JPH01501550A - 鼻腔内投与用調製剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 鼻腔的投与用調製剤および製法 本発明は鼻腔的投与に適する新規な薬学的調製剤およびその製法に関する。

［発明の背景］ 非侵入性投薬、たとえば経口または肛門挿入によって薬剤を投与することは患者 にとって疑いもなくもっとも便宜であるが、通常非経口的投薬がもっとも有効と 見做されている。

特に胃腸管内で不活性化されるかまたは吸収され難い薬剤、および経口投与の後 に強力な初回通過肝臓代謝を受ける薬剤は、通常非経口的に投与される。

非経口的投薬は、明かに不便を伴なう、たとえば注射器を滅菌することが必要で あり、反復注射によって苦痛と炎症をおこし、また感染の危険性をはらんでいる 。

従って、非経口的投与と同等に初回通過代謝を防ぐ他の投薬手段が探求されてき た。このような投薬手段のうちで鼻腔的投与が有望と考えられる。しかし非侵入 性投与の他の手段と同様に、鼻腔内に投与した後の薬剤の生物学的有効性は、特 に薬剤の化学的性質によっては、極めて疑問視されている。

プロゲステロンおよびプロプラノロールは鼻腔から吸収されて、静脈内投与とほ ぼ同等な血液レベルを与えることが知られている。

分子量が約１．０００ダルトン以下の薬学的活性物質を鼻腔的投与する他の調製 剤の例が知られている。たとえば、エルゴペプチドアルカロイドをエタノール水 溶液に溶解して含む組成物をエーロゾルとして投与しくスイス特許第６３６．０ １１号）、薬学的活性アミンの塩を脂肪酸とともに投与しくカナダ特許第９８８ ．８５２号）、カテコールアミンを、ポリオキシエチレンで乳化した脂肪酸また はエステルに懸濁させて投与する（欧州特許公開第０１６０５０１号Ａ）。

最近の数十年の間に、主として合成のポリペプチド薬剤が開発されてきた。一般 にポリペプチドは非経口的に投与されている。これは消化管内での吸収が不完全 であり、また消化が不安定なためである。この点が近年ポリペプチドの鼻腔的投 与が特に研究されてきた理由であろう。アミノ酸残基が約１０以下の小さいポリ ペプチドは、単なる水溶性調製剤から鼻腔内で良好に吸収されるが、一般に大き なポリペプチドを鼻腔的投与するとその生物学的有効性が不完全であり、かつ一 定でなく、これは分子量が大きい程顕著であることが判明した。（Ｌ、ｌ１ｌｕ ｓｉ：＾ｒｃｈｉｖ　ｆｏｒ　Ｐｈａｒａ＋ａｃｉ　ｏｇ　Ｃｈｅｓｓｉｅ　９ ４（１９８７）。

１２７〜１３５参照）。

特に大きなポリペプチドを含む鼻腔的投与用組成物に伴なう不利を克服する目的 で、生物的適合性のある多様な吸収促進剤すなわちいわゆる促進剤を付加的に含 ませることが提案されてきた。

この点について、欧州特許公開第０１１１８４１号Ａは胆汁酸の吸収促進効果を 開示し、米国特許第４．４７６、１１６号はＥＤＴＡのようなキレート剤を使用 する。

インシュリン投与に適する鼻腔内投与用の調製剤は、インシュリンが相応に有効 かつ一定に鼻腔から吸収されるならば、インシュリンに依存する糖尿病患者にと って、現在利用できる非経口的投与用の調製剤より高く評価されることは当然で あろう。このような調製剤について、多様な吸収促進剤、主として界面活性剤が 提案されてきた。

イオン性および非イオン性の界面活性促進剤、たとえば胆汁酸塩およびポリオキ シエチレン高級アルコールエーテルが英国特許’２４１．５２７．６０５号に開 示されており、また特殊なポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、すなわ ちポリオキシエチレン−９ラウリルエーテルの使用が、ＲｏＳａｌｚｍａｎら、 Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ、　ｏｆ　Ｍｅｄ、３１２　（１９８５）、　１０ ７８〜１０８４に記載されている。他の促進剤、たとえばタウロジヒドロフシジ ン酸塩が米国特許第４．５４８．９２２号に開示されている。

現在まで知られた促進剤の化学構造は、鼻腔の細胞膜を含む細胞膜の公知の成分 の化学構造とはかなり異質である。このために、これらの促進剤が鼻に炎症をお こし、特に長期投与において鼻の細胞膜に恒久的な損傷を与える傾向が一般にあ ることを説明することができる。これを背景として、生理的に現れる他の界面活 性剤に一層類似した促進剤、たとえばりん脂質を考えることができる。しかし、 上記英国特許第１、５２７．６０５号に開示されたデータによれば、通常得られ る長鎖レシチン混合物中のりん脂質は、インシュリンを含む鼻腔的投与用調製剤 に、検知可能な吸収促進効果を有しない。

中程度のＬ長を有するホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールア ミンが薬学的活性物質、特にポリペプチドの鼻腔内吸収を実質的に促進し、しか も鼻粘膜に損傷または炎症をおこすことがないことを見出したことは驚くべきこ とである。調製剤の鼻腔内吸収は、脂肪油たとえば植物油をりん脂質に混合する ことによってさらに促進される。

〔発明の概要〕

本発明は第１の面において、薬学的活性物質および一般式（式中、Ｒ′およびＲ ＩＪは水素、または水素でないときは、合計して１４個以下の炭素原子を含む、 アルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルカジ ェニルカルボニル、アルカジェニルカルボニル、モジ＜はアルカテトラエニルカ ルボニルを表わし、Ｒ′およびＲａｇは同一または異なっていてもよく、かつＲ ″′は２−（トリメチルアンモニオ）エチル、２−アミノエチル、２−カルボキ シ−２−アミノエチル、２．３−ジヒドロキシプロピルおよびペンタヒドロキシ シクロヘキシルからなる群から選択された親水性基を表わす）のりん脂質の少な くとも１つを含み、こうしてコリンのホスファチジル誘導体（レシチン）、エタ ノールアミン、グリセリン、セリンおよびイノシトールをそれぞれ含む吸収促進 系を含む鼻腔内投与用調製剤を提供する。

この吸収促進系は、任意に脂肪油をりん脂質に加えて含むことができ、これが好 ましい。

本発明は第２の面において、少なくとも一般式■のりん脂質に、任意ではあるが 好ましくは脂肪油を加えて、溶液または粉末状の薬学的活性物質とともに、液体 または固体の希釈剤に分散させる鼻腔内投与用調製剤の製法を提供する。この希 釈剤は補助的にｐＨ−緩衝剤、保存剤および滲透圧制御剤を含むことができる。

〔好ましい実施態様および詳細な説明３式■の化合物の好ましい下分は化合物は 、Ｒ′およびＲＩＪがともにアルキルカルボニルの化合物である。式Ｉの化合物 のさらに好ましい下分は化合物は、Ｒ″′″が２−（トリメチルアンモニオ）エ チルを表わす化合物であり、このような化合物はレシチンとして知られている。

一層好ましい式■の化合物は、Ｒ′およびＲ″′がともに炭素原子を約４個以上 含み、好ましくは１２個より多く含まないアルキルカルボニルまたはアルキルを 表わす化合物である。もっとも好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ′およびＲ″がとも にノニルカルボニルを表わす化合物である。

本発明の好ましい調製剤は、式■の２７のりん脂質の混合物を含むものであり、 その重量比は１：１０〜１０：１が好ましく、１：２〜２：１がさらに好ましい 。これら２つのりん脂質の１つは、Ｒ′およびＲ′″がともにオクタノイル、デ カノイルまたはラウロイルである化合物が便宜である。これら２つのりん脂質の 他の１つは、２つの置換基Ｒ′およびＲ′″の１つが水素であって、２つの置換 基Ｒ′およびＲ″の他の１つがオクタノイル、デカノイルまたはラウロイル（ド デカノイル）である化合物が便宜である。

好ましい式Ｉの化合物を次に例示する。

ジオクタノイルし一α−ホスファチジルコリン、ジオクチル−〇−Ｌ−α−ホス ファチジルコリン、ジデカノイルし一α−ホスファチジルコリン、ジデシル−〇 −Ｌ−α−ホスファチジルコリン、デシル−０−Ｌ−α−リソホスファチジルコ リン、ジラウロイルし一α−ホスファチジルコリン、ラウロイルし一α−リソホ スファチジルコリン、多数の式Ｉの化合物の製法は、たとえばＢ、　Ｃ。

Ｒｏｂｌｅｓ、　Ｄ、　Ｖａｎ　Ｄｅｎ　Ｂｅｒｇ　：　Ｂｉｏｃｈｉａ＋、　 Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　１８７（１９６９）、　５２０−５２６．　Ｈｏ に０Ｍａｎｇｏｌｄ、　Ｆ、Ｐａ１ｔａｕｆ　（編集者）：εｔｈｅｒＬｉｐｉ ｄｓ、　Ｃｈａｐｔｅｒ　３．Ａｃａｄ、　Ｐｒｅｓｓ　１９８３に記載されて いる。他の式■の化合物は類似の方法で調製することができる。

本発明の吸収促進系に任意に加える脂肪油は植物油が好ましく、なかでもダイズ 油、ビーナツツ油、ココナツツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、 またはこれらの混合物である。

本発明の他の好ましい態様において、薬学的活性物質はポリペプチドである。好 ましいポリペプチドの１つの群は、イくは酵素的の方法、またはＤＮＡ組み換え 技術によって変化させたインシュリン、あるいはこれらのインシュリンの混合物 、プロインシュリンおよびグルカゴンである。他の好ましいポリペプチドは副甲 状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン拮抗質、カルシトニン、ヴアソプレシン、レニ ン、プロラクチン、成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、コルチコトロピン、コ ルチコトロピン放出ファクタ、分泌刺激ホルモン、黄体化ホルモン、じゅう毛性 ゴナトロピン刺激ホルモン、アトリアルペプチド、インクフェロン、組織プラズ ミノーゲン活性化剤、ガンマグロブリン、ファクタ■、ファクタ■、成長ホルモ ン放出ホルモン、黄体化ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン３よびコレシス トキニンがある。

本発明の調製剤は、液体たとえばスプレーとして投与に適する液体、または固体 たとえば吸入することができる粉末とすることができる。液体のｇｔｌ剤たとえ ば水性液としてｗ！ｉ製するものは、通常補助剤たとえばＰＨ緩衝系、これはり ん酸塩、くえん酸塩または酢酸塩のような緩衝剤が好ましく、さらに保存剤およ び滲透圧制御剤たとえばグリセリンまたは食塩を含む。粉末の調製剤は、薬学的 活性物質および吸収促進系に、鼻腔に受容可能な粉末希釈剤、たとえばセルロー スまたはセルロースエーテル、もしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム のようなセルロースでん粉、長鎖脂肪酸またはステアリン酸アルミニウムのよう なその塩、有機ポリマーたとえばアクリル酸誘導体、または無機展延剤たとえば タルクもしくはけい藻土を単独または混合して含むことができる。吸水性ポリマ ーたとえばポリエチレングリコールまたはポリビニルピロリドンを補助的に加え て粉末調製剤が鼻粘膜に付着し易くすることが望ましい。

液体調製剤は水を希釈剤とするものが好ましい。

このような調製剤は、薬学的活性物質および補助剤を含む水中に吸収促進系を加 えて、たとえば超音波処理のように懸濁液または乳濁液を作るときに通常使用す る方法によって分散させて調製することができる。水相を中性すなわちｐＨ約６ ．５〜約８に調節するには、通常の方法によって行なうことができる。分散させ た粒子または小滴の大きさが１０ｎｍ程度の微細乳濁液を調製して、鼻粘膜を通 過し易くすることが好ましい。このような微細乳濁液は濾過して滅菌することが できる。

本発明の調製剤中の式Ｉのりん脂質および脂肪油の含量は、それぞれ０．０１〜 １０重量／容量％好ましくは０．５〜５重量／容量％、および０．０１〜５０重 量／容量％好ましくは０．１〜１０重量／容量％が好ましい。プロテアーゼおよ びペプチダーゼが鼻粘膜に取り込まれるので（ＲｏＥ、５ｔｒａｔｆｏｒｄ、　 Ｖ、　Ｉｌ、Ｌ、Ｌｅｅ：　ｉｎｔ。

Ｊ、Ｐｈａｒｏ＋ａｃｅｕｔｉｃｓ　３０　（１９８６）、７３〜８２参照）、 ポリペプチド含有調製剤に、生物学的適合性を有するプロテアーゼおよびペプチ ダーゼの禁止剤を加えることが望ましい。

本発明の調製剤中の薬学的活性物質の濃度は、勿論選択した特定の物質の種類、 その効力、鼻腔内投与と他の投与方法た！ｉｌｉ！製剤の１回の望ましい投与量 と関連する望ましい投与頻度によって異なる。このような薬理学的データは、後 に例示するインシュリンＨｇ剤について評価したインデックス値のように、当業 者が動物実験から日常的に得ることができる。

インシュリンを例にとれば、本発明の調製剤中の濃度を約５〜１．０００１．Ｉ ｌ、（国際単位）／Ｆ、！、好まシ＜ハ５０〜５００１．Ｕ。

／　ｖｉとすることができる。

本発明のインシュリン調製剤はウシ、ブタまたはヒトのインシュリンを含むこと が好ましい。

本発明のインシュリン調製剤を希釈剤を水として調製する方法の例は、インシュ リンたとえば結晶亜鉛インシュリン、たとえば英国特許！　１，２８５．０２３ 号記載の高純度インシュリンを、酸たとえば塩酸の存在で水に溶解する。別に保 存剤たとえばフェノール、またはクレゾールもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸メ チルのようなアルキルフェノールの水溶液を、別に調製し、これに溶液等張剤た とえば食塩またはグリセリン゛も加えて調製する。さらに保存剤溶液は、緩衝剤 たとえばりん酸ナトリウム、くえん酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたはＴＲｌ ５（）リス　ヒドロキシ　メチル　アミノメタン）、およびプロテアーゼ禁止剤 を含むことができる。得られた保存剤溶液は次に酸性インシュリン溶液を混合し 、次に塩基たとえば水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを中性に調節する。式Ｉ のりん脂質は、任意に脂肪油を混合し、式Ｉのりん脂質を水中に溶解または懸濁 させて調製した溶液または乳濁液としてインシュリン溶液に加えることができ、 また必要であればインシュリン溶液と混合する前に懸濁液を超音波処理すること ができる。あるいは所望であれぼりん脂質の溶液または乳濁液が緩衝剤および保 存剤を含むことができる。混合した後に、インシュリン調製剤のｐＨ値を再び中 性に調節することができる。最後に、得られたインシュリン溶液に水を加えて計 算した容量に仕上げる。

本発明の調製剤は、鼻腔内投与に適するどのような投薬分配装置においても使用 することができる。この装置は、計量の正確性を最適にし、かつ構成要素たとえ ば容器、弁および駆動装置が鼻腔内投与調製剤との適合性を最適とするように構 成しなければならず、また機械的ポンプ系たとえば計量投与用噴霧器または加圧 エーロゾル系を利用することができる。

エーロゾル系は鼻腔内投与調製剤に対して不活性な駆動剤を必要とする。適当な 駆動剤はぶつ化炭素、炭化水素、窒素、二窒素酸化物またはこれらの混合物のよ うな気体から選択することができる。

本発明を実施するさらに詳細な説明を次の例によって提供するが、これは本発明 の範囲に対して如何なる限定も加えるものではない。

例１〜１２で使用したインシュリン出発物質は窒素■につき亜鉛線２０〜３ＯＮ を含んでいた。

ダイズ油およびビーナツツ油は、それぞれ米国薬局方ＸｘＩおよび米国薬剤師協 会の国民医薬品集ＸＶＩに対応する純度に精製した。

例■ ヒトインシュリン７７２■を０．０２Ｍ塩９４Ｍに溶解し、無水グリセリン１． ６ｇを加え、さらに蒸留水を加えて８０ｗ１１とし、０．２Ｍ水酸化ナトリウム 溶液でＰＨを７．４に調節した。ジデカノイルし一α−ホスファチジルコリン１ ．０ｇを９６％エタノール２ｉに溶解し、皮下注射器によって蒸留水１０−中に 注入した。生成した濁った溶液を高エネルギー超音波プローブによって１０分間 超音波処理し、得られたコロイド溶液を攪拌しながらインシュリン溶液に加え、 蒸留水を加えて１００ｄとした。この調製剤はインシュリン２００１．１１．／ ｒｊ！を含み、鼻腔内投与に適するスプレーに分配し、１００１１１を雄のニュ ーシーラントラビットの鼻腔内に投与した。

またジデカノイルし一α−ホスファチジルコリンを含まない他は、これと同様な 調製剤をこのラビットに試験した。

所定時間ごとに、血液試料を、耳の周辺静脈から採取し、グルコース濃度をヘキ ソキナーゼ法によって測定した結果を次に示す。

最初の値の百分率で示す血糖値 ジデカノイルし一α−ホスファチジルコリン１００■をダイズ油１００■に溶解 し、この溶液をｐｉを７．４の０．０１Ｍりん酸ナトリウム緩衝液５ｄに加えた 。

この混合物を超音波処理して乳化しこの乳濁液に４００１．Ｕ。

／ｒｎｌのインシュリン溶液２−を加え、ｐ）ｌを７．４に調節し、水を加えて １０ｖｉとした。

この調製剤をラビットの鼻腔内に投与した後、血糖濃度を１２０分間検出した。

各血糖値が最初の値の百分率で表わされている曲線の上方の面積を三角法によっ て評価した。次に次式 ％式％ （式中、Ａは調製剤試料について曲線の上方の面積であり、Ｄは調製剤試料の投 与量であり、係数０．０５３は、迅速に作用するインシュリン調製剤の皮下注射 から経験的に得られた係数である）によって指数を計算した。

この方法で試験した鼻腔内投与用インシュリン乳濁液は指数が２４％であった。

植物油を使用しなかったことの他はこれと同様な調製剤は指数が１２〜１５％で あった。

例３〜１２ 例３〜６，８および１２の調製剤試料は例１で記載した方法と同様な方法で調製 したが、例７および９〜１１の調製剤試料は例２の方法で調製した。次表では、 次の略号を使用した。

ホスファチジルコリン　ＰＣ ジデカノイルホスファチジルコリン　ＤＤＰＣジラウロイルホスファチジルコリ ン　０ＬＰＣまた含量百分率は重量／容量％で表わし、すべての調製剤試料はイ ンシュリン濃度を８０１．［Ｉ、／ｍｆｆ１とした。

これらの数値は、中程度の鎖長を有するアシルまたはアルキル基を有するホスフ ァチジルコリンの優れた吸収促進効果ジデカノイルし一α−ホスファチジルコリ ン１００■をダイズ油１００■に溶解し、この溶液を、グリセリン１６０■を含 む、ｐＨ７，４の０．ＯＩＭりん酸ナトリウム緩衝液５ｄに加えた。この混合物 を超音波処理して乳化した後に、この乳濁液にグルカゴン１００■を加え、ｐｎ を７．４に調節し、水を加えて１０ｍとした。

この調製剤をラビットの鼻腔内に投与した後、耳の周辺の静脈から採取した血液 試料のグルコース濃度をヘキソキナーゼ法によって検知した。

投与後の径過時間に対して、次の血糖値を得た。

国際調査報告 Ｉ雫−セ―鴫１Ａ夛−鉢（１−鴫一・ＰＣＴ／ＤＫａ７１００１５８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．薬学的活性物質、および一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ′およびＲ′′は水素、ま たはＲ′およびＲ′′が水素でないときは、炭素原子を１４個より多く含まない 、アルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルカ ジエニルカルボニル、アルカドリユエルカルボニル、もしくはアルカテトラエニ ルカルボニルを表わし、Ｒ′およびＲ′′は同一または異なっていてもよく、か つＲ′′′は２−（トリメチルアンモニオ）エチル、２−アミノエチル、２−カ ルボキシ−２−アミノエチル、２，３−ジヒドロキジプロピルまたは２，３，４ ，５，６−ペンタヒドロキシシクロヘキシルからなる群から選択された親水性基 を表わす）のりん脂質の少なくとも１つを含む吸収促進系調製剤を含むことを特 徴とする鼻腔内投与用調製剤。 ２．Ｒ′′′が２−（トリメチルアンモニオ）エチルである、請求項１記載の調 製剤。 ３．Ｒ′およびＲ′がともに炭素原子４〜１２個を含むアルキルまたはアルキル カルボニル、好ましくはアルキルカルボニルである、請求項２記載の調製剤。 ４．Ｒ′およびＲ′′がともにノニルカルボニルである、請求項３記載の調製剤 。 ５．Ｒ′またはＲ′′が水素である、請求項２記載の調製剤。 ６．吸収促進系がさらに脂肪油を含む、請求項１記載の調製剤。 ７．脂肪油が植物油、好ましぐはダイズ油、ピーナッツ油、ココナッツ油、トウ モロコシ油、オリーブ油およびヒマワリ油からなる群から選択される植物油であ る、請求項６記載の調製剤。 ８．式Ｉのりん脂質の含量が調製剤の０．０１〜１０重量／容量％、好ましくは ０．５〜５重量／容量％である、請求項１〜７のいずれかに記載の調製剤。 ９．脂肪油の含量が調製剤の０．０１〜５０重量／容量％、好ましくは０．１〜 １０重量／容量％である、請求項６または７記載の調製剤。 １０．薬学的活性物質がポリペプチドである、請求項１〜９のいずれかに記載の 調製剤。 １１．ポリペプチドがインシュリン、インシュリン誘導体、インシュワンおよび 少なくとも１つのインシュリン誘導体の混合物、またはインシュリン誘導体の混 合物である、請求項１０記載の調製剤。 １２．インシュリンの含量が調製剤の１ｍｌにつき５〜１０００国際単位、好ま しくは５０〜５００国際単位である、請求項１１記載の調製剤。 １３．ポリペプチドがグルカゴンである、請求項１０記載の調製剤。 １４．請求項６，７，８もしくは９、またはこれらの請求項のいずれかに従属す る請求項１０，１１，１２もしくは１３の調製剤の製法であって、脂肪油を加え た少なくとも１つのりん脂質を、溶液または粉末状の薬学的活性物質とともに、 液体または固体の希釈剤に分散させ、この希釈剤が補助的なｐＨ緩衝剤、保存剤 および滲透圧制御剤を任意に含むことができる製法。 １５．請求項６，７，８もしくは９、またはこれらの請求項のいずれかに従属す る請求項１０，１１，１２もしくは１３の調製剤の使用法であって、鼻腔内投与 に適する投薬分配装置で投与する使用法。