DK174624B1 - Sprøjteklare, vandige, alkaliske injektionsopløsninger af torasemid og fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents
Sprøjteklare, vandige, alkaliske injektionsopløsninger af torasemid og fremgangsmåde til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK174624B1 DK174624B1 DK198703602A DK360287A DK174624B1 DK 174624 B1 DK174624 B1 DK 174624B1 DK 198703602 A DK198703602 A DK 198703602A DK 360287 A DK360287 A DK 360287A DK 174624 B1 DK174624 B1 DK 174624B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- torasemide
- solution
- injection
- buffer
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 239000000243 solution Substances 0.000 title claims abstract description 79
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 43
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940086673 canrenoate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 1
- PBKZPPIHUVSDNM-WNHSNXHDSA-M canrenoate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 PBKZPPIHUVSDNM-WNHSNXHDSA-M 0.000 claims 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 abstract 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- PBKZPPIHUVSDNM-WNHSNXHDSA-N canrenoic acid Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 PBKZPPIHUVSDNM-WNHSNXHDSA-N 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- -1 (4m-toluidino-3-pyridyl) -sulfonyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960002823 canrenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000011224 negative regulation of urine volume Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- RCOUWKSZRXJXLA-UHFFFAOYSA-N propylbarbital Chemical compound CCCC1(CCC)C(=O)NC(=O)NC1=O RCOUWKSZRXJXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- DLFCAVBMDSKMEY-UHFFFAOYSA-M sodium;4-chloro-2-(furan-2-ylmethylamino)-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound [Na+].C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C([O-])=O)=C1NCC1=CC=CO1 DLFCAVBMDSKMEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Ink Jet (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
Description
i DK 174624 B1
Oen foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte sprøjteklare vandige, alkaliske injektionsopløsninger af torasemid, som er stabile og veneforligelige, samt fremgangsmåde til fremstilling deraf.
5 pyridinderivater med betændelseshæmmende og diuresefremmende egenskaber kendes fra DE-A 2516025.2. Ifølge denne literatur, , administreres disse forbindelser som drageer tabletter, kaps ler eller stikpiller i doser på 50 til 300 mg virksomt stof.
I mellemtiden anses den mest interessante forbindelse i denne gruppe for at vare l~isopropyl-3-((4m-toluidino-3-pyridyl)-sulfony1)uri nstof, der har fremragende diuretiske egenskaber. Stoffet har fået det generiske navn "torasemid"
Selvom langvarig medicinsk behandling med sådane stoffer, sæd-15 vanligvis foregår i form af faste praparater, er det ønskeligt, især til den kliniske anvendelse, også at have en inji-cerbar tilberedningsform til rådighed. For at man ikke stadig ved anvendelsen skal være henvist til at blande bestanddelene med hinanden, bør en sådan opløsning være "sprøjteklar", 20 d.v.s. at alle nødvendige komponenter allerede er forenet i det rigtige blandingsforhold i en ampul. Forsøg på at fremstille torasemid i sædvanlige injicerbare præparater slog overraskende fejl. Sådanne præparater er enten ikke veneforligelige eller ikke stabile nok således, at især ved længere 25 tids lagring omkrystalliserer opløsningerne eller nedbrydningsprodukter udskilles, som udelukker en anvendelse til injektionsformål .
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at ti 1 veje-30 bringe en fremstillingsform, hvorved torasemid i den nødven dige koncentration fra 2 til 40 mg pr. ml, kan bringes i en acceptabel lagerstabil injicerbar opløsning.
Opfindelsens formål opnås ved hjælp af det i kravene definere-35 de*
Torasemids opløslighed som natrium- eller kaliumsalt er i vand ca. 250 mg pr. ml, idet der indstiller sig en pH-værdi på ca.
DK 174624 B1 2 9,5, da torasemid er en relativt svag syre. Denne opløslighed burde i for sig være fuldstændigt tilstrækkelig for at tilvejebringe injektionsopløsninger, der kun skal indeholde ca. 2 til 40 mg/ml torasemid.
5
Det er nævnt ovenfor, at sådanne opløsninger imidlertid ved henstand udskiller krystaller, således at de er uegnede som sprøjteklare injektionsopløsninger. En forhøjelse af opløsnin- r gens pH-værdi til en værdi på over 10, forhindrer ganske vist 10 en udkrystallisering af torasemidet, men medfører at opløsningen bliver veneufor1igelig. Derudover danner der sig efter et tidsrum svært opløselige nedbrydningsprodukter, som ligeledes udfælder og som må fjernes før anvendelsen af opløsningen. Derudover forringes indholdet af aktivt virksomt stof i opløsningen langsomt. Opløsningen bliver således totalt ubrugelig for injektionsformål.
Det har nu overraskende vist sig, at man opnår stabile, partikelfri, venefor 1igelige injektionsopløsninger, når man på den ene side tilsætter opløsningen en fysiologisk acceptabel alka- 20 lisk puffer med en pH-værdi på mellem 9,3 og 9,9, og på den anden side tilsætter et organisk opløsningsmiddel, valgt blandt polyethylenglycol, polypropylenglycol, glycerol, propy- lenglycol, ethanol og proponal. En tilstrækkelig veneforlige- lighed sikres, når pufferkapaci teten holdes under 0,1 val/1 og 2 5 mængden af opløsningsmiddel i et område på 5 til 20 vægt%. Mængden af virksomt stof og tilsætninger tilpasses således, at der så vidt muligt opnås isotoniske opløsninger. For så vidt, at dette ikke allerede er sikret ved de ovenfor beskrevne bestanddele, kan der derudover tilsættes andre anvendelige stof-30 fer for dette formål, såsom natriumchlorid, fructose, glucose o.s.v. til indstilling af isotonien.
Som opløsningsmidler er polyethylenglycoler med en molvægt mellem 100 og 1500, især en molvægt fra 200 til 600 særligt 35 foretrukkne. De øvrige ovenfor nævnte stoffer kan også anvendes, selvom der ved anvendelse af disse, efter længere tids lagring kan iagttages en ubetydelig partikeldannelse. Opløs-ningensmidlet bør sædvanligvis tilsættes i en mængde på ca. 5 til 20 vægt%, idet en tilsætning på ca. 10% foretrækkes.
3 DK 174624 B1
Oet har yderligere vist sig væsentligt ifølge opfindelsen, at befri de anvendte opløsningsmidler i stor udstrækning for deres indhold af aldehyder og ketoner, idet et aldehydindhold bør være på under 30 ppm, fortrinsvis under 10 ppm. Ved anven-5 delse af ellers sædvanlige opløsningsmidler med et ikke nærmere defineret aldehydindhold, har det vist sig, at torasemid ved længere tids lagring i opløsning nedbrydes delvis til forskellige forbindelser, og at disse nedbrydningsprodukter påny omsættes med de i opløsningen tilstedeværende aldehyder eller 10 ketoner til særlige tungt opløselige forbindelser, der fælder ud af opløsningen som små partiker. For at forebygge disse processer anvendes der fortrinsvis sådanne opløsningsmidler, hvis aldehydindhold ligger indenfor de ovenfor nævnte grænser.
Den injicerbare opløsning af torasemid bør maksimalt have et 15 samlet a 1dehydindhold på 30 ppm. Begrebet "aldehyd" betegner såvel formaldehyd som også de højre homologealdehyder, der kan dannes ved oxidation eller nedbrydning af de som organiske opløsningsmidler anvendte alkoholer.
2q Sædvandiigvis foregår rensningen af opløsningsmidlet, der er på tale, ved en passende destillation, imidlertid er tilsætning af egnede reduktionsmidler, f.eks. metalhydrider eller metaller, såsom lithium, natrium eller kalium, selvsagt også mulig, især da de derved dannede a 1ka1 imeta1 hydroxider deref-25 ter kan tjene til opløsning af torasemidet.
For at undgå en efterfølgende dannelse af sådanne aldehyder eller ketoner, fremstilles og lagres injektionsopløsningerne i oxygenfri atmosfære, f.eks. under nitrogen. Også tilsætningen af små mængder fysiologisk acceptabelt reduktionsmiddel, 30 f.eks. ascorbinsyre kan være hensigtmæssigt til dette formål.
Som fysiologisk acceptable puffer, kommer især natrium-, kalium- eller ammoniumsalte af svagere syrer, f.eks. carbonat, phosphat, glycinat, arginat, N-methylglucosaminat eller andre 35 aminosyrer på tale, imidlertid kan der også med fordel anvendes f . eks. den godt forligelige tr i s-{hydroxymethyl)-ami nom-ethan {Trometamol). Et særtilfælde med hensyn til puffer, kan også bestå i tilsætningen af et puffervirkende yderligere DK 174624 B1 4 virksomt stof, f.eks. ved tilsætning af canrenoat eller furo-semid-natrium- eller kaliumsalte. Da torasemidet i injektionsopløsningen, er indeholdt i en mængde på ca. 0,01 til 0,2 mol/1, har en puffermængde på 0,01 til 0,1 val/1 vist sig som 5 særlig gunstig. Dette område kombinerer en tilstrækkelig puffervirkning med en god venefor 1igelighed, som især ved højere pufferkoncentrationer ikke mere fås.
Fremstillingen af en injektionopløsning ifølge opfindelsen, φ foregår fortrinsvis således, at man suspenderer det virksomme stof i det organiske opløsningsmiddel sammen med en del af det nødvendige vand, og ved tilsætning af vandig alkali eller ammoniak bringer det virksomme stof i opløsning. Derefter tilsættes pufferen og øvrige hjælpestoffer, og ved tilsætning af , - mindre mængder syrer eller alkali instilles til den ønskede pH-værdi på 9,3 til 9,9.
Selvsagt kan torasemidsaltet i sig selv alternativt også direkte anvendes.
20 Den således opnåede opløsning filtreres fra eventuelle tilstedeværende partikler og steriliseres. Til sterilisationen har en opvarmning på 100 til 130eC vist sig særlig hensigtmæssigt, da denne er mindre besværlig end en sterilfiltrering. Før varmesteri 1 i seri ngen, fyldes der sædvanligvis allerede på am-25 puller, idet ampulstørrelser på 5 til 20 ml med indhold af virksomt stof på 10 til 200 mg virksomt stof pr. ampul har vist sig særlig hensigtmæssigt. Ampullerne påfyldes på sædvanlig måde under nitrogen, og har vist sig ved stuetemperatur at være lagringsdygtige i mindst 3 år, uden at der fremkommer 30 uklarheder eller at det virksomme stof ændres kemisk i signifikant målestok.
På grund af den ringe pufferkapacitet forårsager opløsningerne ikke signifikante pH-værdiændringer ved injektionsstedet, så-35 ledes at en ufortyndet applikation er mulig. Opløsningerne ifølge opfindelsen kan imidlertid også være blandet med en isotonisk glucose- eller kogesaltopløsning og infunderes.
DK 174624 B1 5
Til fremstilling af isotoniske og/eller injicerbare opløsninger, er det også muligt først at fremstille sådanne opløsninger, der har en højere pufferkapacitet end 0,1 val/1 og derefter bringe disse ved tilsætning af en passende syre, f.eks.
5 saltsyre, til en pH-værdi 7,0 til 7,5, fortrinsvis dog til blodets pH-værdi på 7,4, idet der samtidig ved den foretagende fortyndning af opløsningen opnås isotone sprøjteklare injektionsopløsninger.
Injektionsopløsningerne ifølge opfindelsen kan selvsagt også indeholde de sædvanlige hjælpe- og tilsætningsstoffer, der er egnet til applikationen, f.eks tensider, mineralstoffer, vitaminer o.s.v.
I de efterfølgende eksempler belyses opfindelsen nærmere uden 1 s derved at begrænse den.
EKSEMPEL 1
Torasemid 20 mq/4 ml in.iektionsopløsninq 20 I en steril med omrøring forsynet 50 1 V2A-dobbeltvægsbeholder anbringes 30 1 vand til injektionsformål og 4,5 kg polyethy-lenglycol 400 og 16,0 g natriumhydroxid opløses under nitrogen, lysbeskyttelse og omrøring. Deri suspenderes under kraftig omrøring 200 g microniseret torasemid og opløses delvis.
2 5
Med 8 g natronlud i 200 ml vand til injektionsformål, opløses resten af torasemidet og pH-værdien indstilles til 9,6-9,8.
Der tilsættes 5 g tr i s-{hydroxymethyl)-aminomethan og opløses under omrøring. Portionen fyldes med vand til injektionsformål indtil et slutvolumen på 40 1 og omrøres. Opløsningen steril- 30 filtreres over membranfilter 0,2 μπ» porestørrelse. Den steril-filtrerede opløsning fyldes indtil 4,2 ml i 5 ml ampuller. Ampullerne steriliseres ved 121*0 i 20 minutter i autoklave. Man opnår således en klar sprøjteklar injektionsopløsning, der er holdbar mindst i 3 år uden uklarhedsdannelse og nedbrydning.
Denne opløsnings pH-værdi er 9,5, tritreringbasiciteten svarer til 9,7 ml 0,1 normal saltsyre, som pr. ampul er nødvendig for at sænke pH-værdien fra 9,5 til 7,4.
35 EKSEMPEL 2 DK 174624 B1 6
Torasemid 200 mg/20 ml injektionsopløsning i form af torase-midnatrium__ 5 I en steril 200 1 V2A-dobbeltvægsbeholder udstyret med omrører anbringes 150 1 vand til injektionsformål og 22,5 kg poly- , ethylenglycol 400, og 198 g natriumhydroxid opløses under nitrogen, lysbeskyttelse og omrøring. Deri suspenderes under kraftig omrøring 2 kg microniseret torasemid og opløses del-10 vis. Med 40 g natriumhydroxid i 1000 ml vand til injektionsformål, opløses resten af torasemidet og pH-værdien indstilles til 9,6-9,8. 15 g trinatriumphosphat tilsættes og opløses under omrøring. Portionen fyldes med vand til injektionsformål indtil et slutvolumen på 200 1 og omrøres og steri 1fi 1treres 15 over membranfilter med porestørrelse 0,2 pm. Den steri 1filtre-rede opløsning fyldes op til 20,5 ml i ampuller og steriliseres ved 121°C i 20 minutter i autoklave.
Man opnår således en klar sprøjteklar injektionsopløsning, der 20 er holdbar i mindst 3 år uden uklarhedsdannelse og nedbryd ning. pH-værdien af injektionsopløsningen er 9,5. Titrerings-basiciteten svarer til 19,4 ml 0,1 normal saltsyre, som er nødvendig pr. ampul til at sænke pH-værdien fra 9,5 til 7,4.
25 EKSEMPEL 3
Torasemid 100 mg/10 ml injektionsopløsning i form af torase-midkalium_ 1 en steril 100 1 VlA-dobbeltvægsbeholder udstyret med omrører 30 anbringes 75 1 vand til injektionsformål og 10 1 ethanol og 150 g kaliumhydroxid opløses under nitrogen, lysbeskyttelse og omrøring. Deri suspenderes under kraftig omrøring 1 kg microniseret torasemid og opløses delvis. Med 62 g kaliumhydroxid i 500 ml vand til injektionsformål, opløses resten af torasemid-35 et og pH-værdien indstilles på 9,6-9,8. 5 g kaliumcarbonat til sættes og opløses under omrøring. Portionen fyldes med vand til injektionsformål indtil et slutvolumen på 100 1 og omrøres og sterilfiltreres over membranfilter med porestørrelse 0,2 DK 174624 B1 7 μιη. XO, 5 ml af den ster i 1 f Π trerede opløsning fylded og steriliseres ved 12l*c i 20 minutter i autoklave. Man opnår således en klar sprøjteklar injektionsopløsning, der er holdbar i mindst 3 år uden uklarhedsdannelse og nedbrydning. Injektion-5 sopløsningens pH-værdi er 9,5. Ti trer ingsbasici teten svarer til 9,8 ml 0,1 normal saltsyre, som er nødvendig pr. ampul til at sænke pH-værdien fra 9,5 til 7,4.
EKSEMPEL 4 10 Torasemid 100 mg/10 ml injektionsopløsning i form af torase-midkalium og aroinin som puffer_ I en steril 100 1 V2A-dobbeltvægsbeholder udstyret med omrører anbringes 75 1 vand til injektionsformål og 10 1 ethanol og 15 150 g kaliumhydroxid opløses under nitrogen, lysbeskyttelse og omrøring. Deri suspenderes under kraftig omrøring 1 kg micro-niseret torasemid og opløses delvis. Resten af torasemidet opløses med 62 g kaliumhydroxid i 500 ml vand til injektionsformål og pH-værdien indstilles på 9,6-9,8. 5 g arginin tilsættes 20 og opløses under omrøring. Portionen omrøres og filtreres over et membranfilter med porestørrelse på 0,2 pm. Den filtrerede opløsning fyldes på ampuller med 10,5 ml pr. ampul og steriliseres ved 121eC i 20 minutter i autoklave.
25 Man opnår således en klar sprøjtefærdig injektionsopløsning, der er holdbar i mindst 3 år uden uklarhedsdannelse og nedbrydning. Injektionsopløsningens pH-værdi er 9,5. Titrerings-basiciteten svarer til 9,8 ml 0,1 normal saltsyre, som er nødvendige pr. ampul til at sænke pH-værdien fra 9,5 til 7,4.
30 35 8 DK 174624 B1
EKSEMPEL S
Partikelmålinger i torasemid-injektionsopløsninger til sammen-1 iqn i ng__ 5 Receptur
Sammensætning 86/1 86/2 86/3 86/4 86/5
Torasemid 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 10 Trometamol 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg
NaOH 23,8 mg 23,8 mg 23,8 mg 23,8 mg 23,8 mg PEG 400 2,0 ml -- -- -- 1,0 ml
Ethanol -- 2,0 ml -- -- 1,0 ml
Propylenglycol -- -- 2,0 ml 15 Vand til injek- 20,0 ml 20,0 ml 20,0 ml 20,0 ml 20,0 ml tion ad.
Partikeltal let bestemmes ifølge britisk Pharmakopoe II, 1980, side 578 eller US Pharmakopoe XXI, 1985, 1258. Oer måles partikler med diameter større end 2 pm og partikler større end 25 20 pm, som henholdsvis er anført over hinanden i den følgende tabel .
Parti kel må ligninger 25 Forsøqsnr. efter 24 t efter 1 uge efter 4 uger efter 8 uger 86/l 164 108 134 67 0 0 0 0 86/2 234 287 647 626 1 1 1 10 30 86/3 310 470 682 658 2 4 4 43 86/4 444 898 1297 2460 3 2 23 35 86/5 181 203 390 420 0 13 7 35 DK 174624 B1 9 EKSEMPEL 6
Kompinat ionspræparatet med 200 mg furoserid og 10 mg torase-tm'd/10 ml iniektionsopløsning__________ 5 I 6 1 vand til injektionsformål suspenderes 144,48 g furosemid og opløses ved tilsætning af 5%-ig kalilud. Derefter suspenderer man 8 g torasmid i denne opløsning og indstiller med 5%-ig kalilud pH-værdien til 11,0. Derefter tilsætter man 18,4 g na-triumcarbonat, 0,8 1 polyethylenglycol 400 (PEG. 400) samt ad 10 8 1 vand til i njekt ionsformå 1, rører kraftigt og instiiler pH-værdien endnu en gang med kalilud til 11,0. Opløsningen sterilfiltreres over membranfilter med 0,2 pm porestørrelse. Den sterilfiltrerede opløsning fyldes på ampuller indtil 10,2 ml i 10 ml ampuller. Ampullerne steriliseres ved 121®C i 20 minut-15 ter i autoklave. Man opnår således en klar, sprøjteklar injektionsopløsning, der er holdbar i 3 år uden uklarhedsdannelse og nedbrydning. Denne opløsnings pH-værdi ligger mellem 10,8 og 11,2. Titreringsbasiciteten svarer til 5,8 ml 0,1 n saltsyre, som er nødvendig pr. ampul til at sænke pH-værdien fra 20 11,0 til 7,4.
EKSEMPEL 7
Kompinationspræparatet med 200 mg ka1iumcanronat og 10 mg 2 5 torasemid/10 ml i niekt i onsopløsning_____ 1 6 1 vand til injektionsformål suspenderes 144,48 g canreno- insyre og opløses ved tilsætning at 5%-ig kalilud. Derefter suspenderer man 8 g torasmid i denne opløsning og indstiller med 5%-ig kalilud pH-værdien til 11,0. Derefter tilsætter man 30 18,4 g natriumcarbonat, 0,8 1 polyethylenglycol 400 samt ad 8 1 vand til injektionsformål, omrører kraftigt og instiller pH-værdien endnu en gang med kalilud til 11,0. Opløsningen sterilfiltreres over membranfilter med 0,2 pm porestørrelse. Den steri 1fi 1 trerede opløsning fyldes på ampuller indtil 10,2 ml i 35 10 ml ampuller. Ampullerne steriliseres ved 121°C i 20 minutter i autoklave. Man opnår således en klar, sprøjteklar injektionsopløsning, der er holdbar i mindst 3 år uden uklarheds- « 10 DK 174624 B1 dannelse og nedbrydning. Denne opløsnings pH-værdi ligger mellem 10,8 og 11,2. Titreringsbasiciteten svarer til 5,8 ml 0,1 n saltsyre, som pr. ampul er nødvendig til at sænke pH-værdien fra 11,0 til 7,4.
5 EKSEMPEL 8
Torasemid 10 mq/2 ml iniektionsopløsni na j I en steril 100 1 V2A-dobbeltvægsbeholder med omrører anbrin-10 ges 50 1 vand til injektionsformål, 2 kg polyethylenglycol 400, 1 kg ethanol og 1,5 propylenglycol og 16,0 g natriumhydroxid opløses under nitrogen, lysbeskyttelse og omrøring.
Deri suspenderes under kraftigt omrøring 200 g microniseret torasemid og opløses delvis. Med 8 g natronlud i 200 ml vand 15 til injektionsformål, opløses resten af torasemidet og pH-vær-dien indstilles fra 9,6 til 9,8. 5 g tri s-{hydroxymethyl)- aminomethan tilsættes og opløses under omrøring. Portionen fyldes med vand til injektionsformål indtil et slutvolumen på 80 1 og omrøres. Opløsningen sterilfiltreres over membranf i 1-20 ter med 0,2 pm porestørrelse. Den steriIf i 1 trerede opløsning fyldes på ampuller indtil 2,2 ml i 2 ml ampuller. Ampullerne steriliseres ved 121eC i 20 minutter i autoklave. Man opnår således en klar sprøjteklar injektionsopløsning, der er holdbar i mindst 3 år uden uklarhedsdannelse og nedbrydning. pH-25 værdien af denne opløsning er 9,5, tritreringsbasiciteten svarer til 4,8 ml 0,1 n saltsyre, som til sænkning af pH-vær-dien fra 9,5 til 7,4 er nødvendig pr. ampul.
30 35
Claims (12)
1. Sprøjteklare, vandige, alkaliske, injektionsopløsninger af g torasemid, kendetegnet ved, at de indeholder en fysiologisk acceptabel alkalisk puffer med en pH-værdi fra 9,3 til 9,9 og en pufferkapacitet på indtil o,i val/1, og et organisk opløsningsmiddel i en mængde på 5-20 vægt%, valgt blandt polyethylenglycoler med en molvægt fra 100 - 1500, polypropy- 10 lenglycol med en molvægt fra 50 - 1000, glycerol, propylengly-col, ethanol og propanol, idet torasemidet er indeholdt i en koncentration på 2 - 40 mg/ml,
2. Injektionsopløsning ifølge krav l, kendetegnet ved, at det organiske opløsningsmiddel indeholder mindre end 15 30 ppm, fortrinsvis mindre end 10 ppm aldehyd.
3. Injektionsopløsning ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at pufferen er natrium-, kalium- eller ammo-niumcarbonat, -phosphat, -glycinat eller -arginat, N-methyl- 20 glucosaminat eller en anden aminosyrepuffer og/eller trishy-droxymethylami nornethan.
4. Injektionsopløsning ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at den yderligere indeholder et fysiologisk acceptabelt 25 tensid eller et reduktionsmiddel.
5. Injektionsopløsning ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at den yderligere indeholder midler til tilvejebringelse af en isotonisk koncentration. 30
6. Injektionsopløsning ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at den indeholder et yderligere farmakologisk virksomt stof, især et diuretikum og særlig foretrukket canrenoat og/eller furosemid i en mængde på indtil 100 mg/ml. 35
7. Injektionsopløsning ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den som midler til indstilling af en isotonisk koncentration indeholder natriumchlorid, fruktose, lactose eller g 1ucose. DK 174624 B1
8. Injektionsopløsning ifølge krav 1-7, kendetegnet ved, at der som organisk opløsningsmiddel anvendes polyethy-lenglycoler med en molvægt fra 200 - 600, især på 400.
^ 9. Fremgangsmåde til fremstilling af injektionsopløsninger ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at man suspenderer torasemidet i organisk opløsningsmiddel valgt blandt polyethylenglycoler med en molvægt fra 100 - 1500, polypropy-lenglycoler med en molvægt fra 50 - 1000, glycerol, propylen-glycol, ethanol og propanol, bringer torasemidet i opløsning ved til sætni ng af vandig alkali, ti Isætter pufferen og de øvrige hjælpestoffer, indstiller pH-værdien på fra 9,3 til 9,9 ved tilsætning af syrer eller alkali, frafiltrerer uopløste partikler og steriliserer. 15
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at man steriliserer ved opvarmning til 100-130°C.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 9 eller 10, kendetegnet ved, at man fylder opløsningen på ampuller og opbevarer 20 under nitrogen.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 9-11, kendetegnet ved, at torasemidet anvendes med en partikelstørrelse på under 10 μπ>, fortrinsvis under 2 μηο. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3623620 | 1986-07-12 | ||
| DE19863623620 DE3623620A1 (de) | 1986-07-12 | 1986-07-12 | Spritzfertige, waessrige, alkalische injektionsloesungen von torasemid und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK360287D0 DK360287D0 (da) | 1987-07-10 |
| DK360287A DK360287A (da) | 1988-01-13 |
| DK174624B1 true DK174624B1 (da) | 2003-07-28 |
Family
ID=6305087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198703602A DK174624B1 (da) | 1986-07-12 | 1987-07-10 | Sprøjteklare, vandige, alkaliske injektionsopløsninger af torasemid og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4861786A (da) |
| EP (1) | EP0253226B1 (da) |
| JP (1) | JPS6323818A (da) |
| KR (1) | KR950010158B1 (da) |
| AT (1) | ATE53296T1 (da) |
| AU (1) | AU578562B2 (da) |
| CA (1) | CA1302278C (da) |
| DE (2) | DE3623620A1 (da) |
| DK (1) | DK174624B1 (da) |
| ES (1) | ES2016306B3 (da) |
| FI (1) | FI87993C (da) |
| GR (1) | GR3000534T3 (da) |
| NZ (1) | NZ221026A (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5486530A (en) * | 1991-04-27 | 1996-01-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Use of torasemide for the treatment of brain oedemas |
| DE4126984A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, gut vertraeglichen arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| JP3028171B2 (ja) * | 1993-08-31 | 2000-04-04 | 日本ピラー工業株式会社 | 複合ガスケット |
| US5763491A (en) * | 1994-12-09 | 1998-06-09 | The Regents Of The University Of California | Method for enhancing outflow of aqueous humor in treatment of glaucoma |
| US6228873B1 (en) | 1994-12-09 | 2001-05-08 | The Regents Of The University Of California | Method for enhancing outflow of aqueous humor in treatment of glaucoma |
| US5585401A (en) * | 1994-12-09 | 1996-12-17 | The Reents Of The University Of California | Method for enhancing outflow of aqueous humor in treatment of glaucoma |
| JP2003527319A (ja) | 1999-08-11 | 2003-09-16 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | トルセミド多形体 |
| SK14802002A3 (sk) | 2000-03-20 | 2003-05-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nový spôsob prípravy medziproduktu torsemidu |
| MXPA04006875A (es) * | 2002-01-18 | 2004-12-06 | Control Delivery Sys Inc | Sistema de gel polimerico para suministro controlado de cofarmacos. |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| CN100372534C (zh) * | 2006-04-20 | 2008-03-05 | 南京海辰药业有限公司 | 托拉塞米冻干制剂及制备方法 |
| US20100053852A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-04 | Cheng Uei Precision Industry Co., Ltd. | Display Device |
| CN103371967A (zh) * | 2012-04-17 | 2013-10-30 | 上海禾丰制药有限公司 | 呋塞米注射液及其制剂工艺 |
| US9884039B2 (en) | 2013-04-05 | 2018-02-06 | Scpharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical formulations for subcutaneous administration of furosemide |
| FR3077984B1 (fr) * | 2018-02-16 | 2020-02-21 | Vetoquinol Sa | Composition multiusage de torasemide |
| CA3128033A1 (en) * | 2019-01-31 | 2020-08-06 | Scpharmaceuticals Inc. | Concentrated liquid pharmaceutical formulations of furosemide and methods of administering the same |
| CN110606826B (zh) * | 2019-05-23 | 2021-06-01 | 上海勋和医药科技有限公司 | 托拉塞米钠一水合物、其晶型及组合物 |
| CN112168776B (zh) * | 2020-10-30 | 2022-05-03 | 康普药业股份有限公司 | 一种低杂质高稳定的托拉塞米注射液和制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE185374C (da) * | ||||
| DE30681C (de) * | R.W. traylor in Richmond, County of Henrico State of Virginia, V. St. A | Gufsform aus Glimmer | ||
| DK138974B (da) * | 1974-02-19 | 1978-11-27 | Ciba Geigy Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af vandige oxytetracyclinopløsninger til parenteral, peroral og lokal anvendelse. |
| DE2950832C2 (de) * | 1979-12-18 | 1983-03-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Spritzfertige injizierbare wäßrige Lösungen der Alkalisalze von Canrenoinsäure und Furosemid |
| DE3241765A1 (de) * | 1982-11-11 | 1984-05-17 | Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk, 1000 Berlin | Stabile zubereitungen fuer injektionszwecke enthaltend hydrochlorothiazid |
| DE3446873A1 (de) * | 1984-12-21 | 1986-07-10 | Merckle Gmbh | Fluessige diclofenac-zubereitungen |
| DE3529529A1 (de) * | 1985-08-17 | 1987-02-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid |
-
1986
- 1986-07-12 DE DE19863623620 patent/DE3623620A1/de active Granted
-
1987
- 1987-06-30 CA CA000540941A patent/CA1302278C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 EP EP87109562A patent/EP0253226B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 DE DE8787109562T patent/DE3763010D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 ES ES87109562T patent/ES2016306B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 AT AT87109562T patent/ATE53296T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-08 US US07/071,201 patent/US4861786A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-08 AU AU75355/87A patent/AU578562B2/en not_active Ceased
- 1987-07-09 JP JP62169941A patent/JPS6323818A/ja active Granted
- 1987-07-10 NZ NZ221026A patent/NZ221026A/xx unknown
- 1987-07-10 DK DK198703602A patent/DK174624B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 FI FI873059A patent/FI87993C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-11 KR KR1019870007506A patent/KR950010158B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-07 GR GR90400207T patent/GR3000534T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE53296T1 (de) | 1990-06-15 |
| FI87993B (fi) | 1992-12-15 |
| DK360287D0 (da) | 1987-07-10 |
| FI87993C (fi) | 1993-03-25 |
| DE3623620C2 (da) | 1991-02-28 |
| DK360287A (da) | 1988-01-13 |
| GR3000534T3 (en) | 1991-07-31 |
| EP0253226B1 (de) | 1990-06-06 |
| CA1302278C (en) | 1992-06-02 |
| FI873059A0 (fi) | 1987-07-10 |
| US4861786A (en) | 1989-08-29 |
| JPH055810B2 (da) | 1993-01-25 |
| DE3763010D1 (de) | 1990-07-12 |
| DE3623620A1 (de) | 1988-01-21 |
| JPS6323818A (ja) | 1988-02-01 |
| AU7535587A (en) | 1988-01-14 |
| EP0253226A1 (de) | 1988-01-20 |
| AU578562B2 (en) | 1988-10-27 |
| KR880001294A (ko) | 1988-04-22 |
| FI873059L (fi) | 1988-01-13 |
| NZ221026A (en) | 1989-09-27 |
| KR950010158B1 (ko) | 1995-09-11 |
| ES2016306B3 (es) | 1990-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4861786A (en) | Composition for a stable vein compatible injectable solution of torasemide process for the preparation and method of use | |
| US5589491A (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
| AU2002356899B2 (en) | Bicarbonate-based solutions for dialysis therapies | |
| KR960005705B1 (ko) | 플로르페니콜의 약제학적 조성물 | |
| EP1154770B1 (en) | Parenteral formulation of piperacillin | |
| CA2290461A1 (en) | Antiseptic composition | |
| US6211185B1 (en) | Concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution, and a suspending agent | |
| US5814623A (en) | Parenteral solutions containing 7-halo-1,2,3,4-tetrahydro-3-aryl-6-quinazoline sulfonamides | |
| JPH04275222A (ja) | 安定性を強化したピロキシカム溶液、およびその製造方法 | |
| JPH07502544A (ja) | 眼内組織潅注用および眼内外科処置中の瞳孔散大維持用組成物 | |
| JP3954115B2 (ja) | 注射剤および注射剤キット | |
| JP3720262B2 (ja) | 安定化したカルベジロール注射溶液 | |
| IE840047L (en) | 1,3,5-triazin-2,4,6-trione agent for coccidiosis | |
| US3856964A (en) | Concentrate for infusion purposes containing 5,5-diphenylhydantoin sodium | |
| JPH0283318A (ja) | 安定な点眼剤 | |
| CZ252897A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| SK3322003A3 (en) | Infusion of ciprofloxacin having reduced acid content and being stable in storage | |
| EP0029668B1 (en) | Pharmaceutical injectable composition and two-pack container for said composition | |
| RU2157698C1 (ru) | Способ приготовления препарата пенсулин сс суспензии инсулина для картриджа | |
| JPH0366617A (ja) | 静脈内投与用フエニトインナトリウム製剤 | |
| US5684009A (en) | Parenteral solutions containing 7-halo-1,2,3,4-tetrahydro-3-aryl-6-quinazoline sulfonamides | |
| US4988722A (en) | Parenteral compositions | |
| KR102927247B1 (ko) | 이부프로펜 및 포스페이트 완충액을 포함하는 비경구 투여용 약학 조성물 | |
| RU2218185C2 (ru) | Средство "делансаль" для дезинфекции и стерилизации материалов, инструментов и оборудования медицинского назначения и способ его приготовления | |
| DK159957B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en til intravenoes indgivelse bestemt vandig oploesning af et sulfonamid sulfonamidpotentiator |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |