DK174811B1 - Stabiliserede humanproteinpræparater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents
Stabiliserede humanproteinpræparater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK174811B1 DK174811B1 DK198804831A DK483188A DK174811B1 DK 174811 B1 DK174811 B1 DK 174811B1 DK 198804831 A DK198804831 A DK 198804831A DK 483188 A DK483188 A DK 483188A DK 174811 B1 DK174811 B1 DK 174811B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- human protein
- erythropoietin
- composition according
- preparation
- epo
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 19
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims abstract description 52
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims abstract description 52
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- -1 L-2-phenylalanine Chemical compound 0.000 claims description 6
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 claims description 6
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 5
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 claims description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 7
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 7
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 7
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FABAOYOFJNAVHB-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O FABAOYOFJNAVHB-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010058116 Nephrogenic anaemia Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
DK 174811 B1
Den foreliggende opfindelse angår stabile, ikke-immunogene, fysiologisk godt forligelige, opløste eller frysetørrede galeniske præparater af humanproteiner samt fremgangsmåde til fremstilling heraf, især af erythropoietin.
5 Humanproteiner er legemets egne, kun i ringe mængde forekommende proteiner, som f.eks. vævsplasminogenaktivator (t-PA), streptokinase, urokinase, interferon, forskellige kolonstimulerende faktorer (CSF) eller erythropoietin (EPO). Opfindelsen skal belyses nærmere med EPO som eksempel, idet EPO fortrinsvis anvendes i formuleringen.
10 Erythropoietin (EPO) er et glycoprotein, som stimulerer dannelsen af hæmoglobin eller erythrocytter i knoglemarven. Dette lipoprotein dannes hovedsageligt i nyrerne, findes i meget ringe mængder i serum og udskilles under fysiologiske betingelser delvis i urinen.
15 Såfremt EPO mangler ved nyreinsufficiens, betinger dette en renal anæmi. Ved tilsætning af EPO i fysiologiske mængder, dvs. få mikrogram, i en eller flere doseringer, kan dannelsen af erythrocytter igen anspores i sådanne tilfælde. Da legemet reagerer følsomt allerede på ringe dosisændringer, må doseringen være præcist reproducerbar. Sædvanligvis anvendes EPO som vandig opløsning, injiceret enten i.m. eller i.v. eller 20 som spray over næseslimhinden.
Det er imidlertid kendt, at EPO, nemlig såvel det først fra human urin vundne produkt (Miyake et al, J. Biol. Chem. bind 25, 5558-5564, 1977) som de i mellemtiden genteknologisk frembragte produkter (WO 85-02610) ikke er stabile i vandig opløsning, og at 25 der selv ved en lagring ved -80°C optræder større aktivitetstab. Disse to produkter adskiller sig noget i glycosyleringsmønster og i aktivitet, og en direkte sammenligning med det i serum indeholdte EPO er hidtil ikke kendt.
Disse aktivitetstab kan på den ene side føres tilbage til en ødelæggelse af EPO gennem 30 katalytiske effekter af tungmetalspor på overfladen af de ampuller, der tjener til opbevaring, luftens oxygen etc., men på den anden side også til en tillejring af EPO-moleky- 2 DK 174811 B1 let til beholdervæggen, hvorved der også kan optræde en delvis denaturering. Da der, som nævnt ovenfor, i hver dosisenhed kun er indeholdt få mikrogram, kan tabene ved adsorption være betragtelige allerede efter kort opbevaringstid.
5 I EP-A 178 576 er det derfor blevet beskrevet at inhibere denne tillejring til beholdervæggen ved tilsætning af polymere forbindelser, såsom humant eller bovint serumalbumin, leeitin, dextran, cellulose, polyethylenglyeol etc. og dermed opnå en genfinding af EPO i 75-98%'s tilfælde efter ca. 2 timers lagring ved 20°C i forhold til kun 16%'s uden en sådan tilsætning. Der måltes imidlertid derved kun genfindingen af en radio-10 aktiv markering (14c), således at disse forsøg ikke udsiger noget om EPO's stabilisering mod dekomponering.
Efter de foreliggende opfinderes resultater kan der imidlertid ikke opnås cn langtidsstabilisering med sådanne midler, dvs. EPO-virkningen aftager kraftigt i musetesten, og 15 desuden kan disse midler fremkalde immunogene reaktioner ved injektionen.
Fra EP-A 178 665 kendes endvidere "stabilisatorer", især for frysetørrede EPO-præpa-rater. Ud over de polymere stoffer PEG 4000, gelatine og dextran 40 er nævnt forskellige sukkerarter og sukkeralkoholer, aminosyrer, uorganiske salte og thiolforbindelser.
20 Kombinationer af disse stoffer med humant serumalbumin, gelatine og dextran nævnes ligeledes. Også på dette litteratursted bestemmes kun genfindingen hos de frysetørrede produkter af radioaktiviteterne efter 2 måneders lagring. Disse angives til 87-99%, i forhold til 60% uden tilsætning. Da det lyofiliserede materiale blev anvendt direkte efter fremstillingen som standard, er det ikke angivet, hvor høje aktivitetstabene ved 25 fremstillingen af præparaterne er. Også disse præparater har et højt virkningstab i musetesten.
Formålet med opfindelsen er derfor at tilvejebringe et godt forligeligt EPO-præparat, som er lagringsstabilt, dvs. bevarer in vivo-virkningen, ikke fører til adsorption til am-30 pul- eller sprøjtevægge og let kan bringes i en injicerbar form.
3 DK 174811 B1
Dette opnås på overraskende måde ved hjælp af den i kravene nærmere karakteriserede kombination af forskellige komponenter. Som de foreliggende forsøg har vist, besidder de enkelte stoffer ikke disse egenskaber eller besidder dem kun i ringere omfang.
5 Afgørende for stabiliseringen er tilsætningen af urinstof og forskellige aminosyrer. Urinstof anvendes med 5-50 g/l, fortrinsvis 10-15 g/1. Som aminosyrer kan f.eks. nævnes glycin, L-alanin, L-arginin, L-isoleucin, L-ieucin, L-2-phenylalanin, L-glutaminsy-re eller L-threonin. Blandinger af de forskellige aminosyrer ser ud til at have en særligt fordelagtig effekt. Disse anvendes i mængder på 0,5-50 g/l, fortrinsvis 1-20 g/l, hvor-10 ved den samlede mængde fortrinsvis skal andrage 5-25 g/l.
Desuden er det nødvendigt med en fysiologisk forligelig puffer, der i de for injektionsopløsninger nødvendige ringe koncentrationer (ca. 20-100 mmol/1) indstiller det for EPO nødvendige pH-interval på 6,5-7,4, især 7,0-7,2. Ud over phosphatpuffere kan og-15 så anvendes glycinat, carbonat, citrat og andre, hvorved ud over natriumioner også kalium- eller ammoniumioner kan tjene som modion. Endvidere bevirkes en pufring ved hjælp af de indeholdte aminosyrer.
Vedhæftningen af EPO til ampulvægge og sprøjter reduceres væsentligt ved tilsætning 20 af ringe mængder af en detergent. Da præparatet overvejende skal injiceres, må dette stof være fysiologisk, især intravenøst forligeligt. Koncentrationer på 0,05-5 g/l, især 0,1-0,5 g, har vist sig egnede. Ikke-ionogene befugtningsmidler, såsom de forskellige Polymacrogolarter, især polyethylensorbitanlaurat (Tween 20 eller 80) eller sorbitan-trioleat (Span 35 eller 80) eller glycerololeylsyrepolyglycolethere (Labrafil®) har vist 25 sig egnede til dette formål, men der kan dog ligeledes anvendes andre forligelige stoffer.
For at forringe tungmetalioners indflydelse - der næsten uundgåeligt slæbes ind ved forbearbejdningen, f.eks. ffa de anvendte metalapparater, på EPO, har det endvidere 30 vist sig hensigtsmæssigt til opløsningen også at sætte 0,01-5 g/l af et opløseligt calci- 4 DK 174811 B1 umsalt, fortrinsvis ca. 0,02-0,2 g/1 calciumchlorid. Andre fysiologisk forligelige kom-pleksdannere, f.eks. citrat, EDTA, NTA og panthotenat kan ligeledes anvendes.
Som opløsningsmiddel anvendes rent vand til injektionsformål, som til indstilling af 5 isotoni også tilsættes 0,5-10 g/1 natriumchlorid eller tilsvarende stoffer, såsom mannit, sorbit etc.
Til fremstillingen af præparaterne ifølge opfindelsen opløses alle hjælpestoffer i den nødvendige mængde vand, EPO-præparatet, der skal have en aktivitet på ca. 100.000 til 10 200.000 enheder/mg protein, tilblandes, sterilfiltreres i passende ampuller, indffyses og lyofiliseres skånende ved lave temperaturer. De opnåede præparater er holdbare under nitrogen i over 2 år ved 0°C og over 1 år ved stuetemperatur. Ved rekonstitution med vand opløses de på få sekunder uden at blive uklare og kan således injiceres enten direkte intravenøst eller intramuskul ært eller infunderes efter fortynding med isotoniske 15 opløsninger (f.eks. kogsaltopløsning).
Indfrysningsprocessen har en særlig betydning. Hjælpestofferne vælges efter art og mængde således, at det eutektiske punkt for den opløsning, der skal indfryses, ligger mellem -50 og -30°C. Ved hjælp af et datamatstyret optimeringsprogram fastlages føl-20 gende optimalt betingelsen for de 3 faser af lyofiliseringen:
Indfrysningstid: 12-14 timer ved -40°C Hovedtørring : Saltlagetemperatur + 10°C, tryk 10'' mbar, tid 48-60 timer 25 Eftertørring : Saltlagetemperatur+20°C, tryk 10'3 mbar, tid 4-6 timer
Herved er det væsentligt ved hjælp af en Δρ-måleindretning samt en ledningsevnemåling at erkende, hvornår hovedtørringen er afsluttet, for at det produkt, der skal lyofili-30 seres, ikke opvarmes for hurtigt og der undgås en optøning af den opløsning, der skal indffyses og det dermed forbundne aktivitetstab.
5 DK 174811 B1
De anvendte hjælpestoffer er således udvalgt, at der tilvejebringes et ensartet struktureret til lyofiliserende islegeme, og at der under lyofiliseringen opnås en porøs struktur (kage), ud fra hvilken en optimal sublimering af isen, først og fremmest også mod afslutningen af hovedtørringen, er mulig. Eftertørringen foregår som nævnt ovenfor kun 5 ved +20°C over 4-6 timer. Denne skånende behandling er vigtig, da der ellers sker aktivitetstab hos det gods, som skal lyofiliseres.
I reglen har de således lyofiliserede produkter et vandindhold på ca. 2-5% efter Karl Fischer. Dette restvandindhold afhænger af arten og mængden af hjælpestofferne, der an-10 vendes i den pågældende recept.
De vandige opløsninger af det stabiliserede EPO kan også fyldes direkte i ampuller og uden lyofilisering bringes i handelen som brugsklar form. Holdbarheden er imidlertid i forhold til lyofilisatet forkortet til ca. 1 år ved 0°C og nogle måneder ved stuetempera-15 tur.
De efterfølgende eksempler skal belyse det ovenfor beskrevne nærmere.
Eksempel 1 20
Erythropoietin 2000 enheder iniektionstørstof (Anlæg til 35.000 flasker) I en steril, med røreværk forsynet 100 1 V2A-dobbeltkappebeholder opløstes hjælpe-25 stofferne:
Urinstof 700,0 g
Natriumchlorid 70,0 g
Tween 20 7,0 g 30 Natriumdihydrogenphosphat x 1H20 38,4 g
Dinatriumhydrogenphosphat x 2H20 350,0 g 6 DK 174811 B1
Calciumchlorid x 2H20 8,4 g
Glycin 105,0 g L-leucin 140,0 g L-isoleucin 140,0 g 5 L-threonin 35,0 g L-glutaminsyre 35,0 g L-phenylalanin 70,0 g
Vand til injektionsformål ad 70,0 1 10 Til 30 1 af denne hjælpestofopløsning sættes 214,3 ml af en erythropoietin-råstofcharge med en EPO-titer på 140.000 enheder/ml og opfyldes til et slutvolumen på 35 1 og gen-nemrøres, Filtreringssystemet skylles med den resterende hjælpestofopløsning. Anlægsopløsningen sterilfiltreres over et membranfilter med en porevidde på 0,2 pm. Den sterilfiltrerede opløsning fyldes på 1 ml injektionsflasker under aseptiske betingelser og 15 frysetørres under følgende kriterier i et lyofiliseringsanlæg:
indfrysningstid: 12-14 timer ved -40°C
Hovedtørring : Saltlagetemperatur+10°C, tryk 10'1 mbar, tid 48-60 timer 20 Eftertørring : Saltlagetemperatur+20°C, tryk 10'3 mbar, tid 4-6 timer
Der opnås således et voluminøst, åbenporet injektionstørstof, der er holdbart i mindst 2 år i køleskab og 1 år ved stuetemperatur og som i løbet af nogle timer opløses i 2 ml 25 vand til injektionsformål uden uklarhed og fri for partikler.
Eksempel 2
Ervthropoietinlvofilisat 200 enheder 30 (Anlæg til 35.000 flasker) 7 DK 174811 B1
Erythropoietin 46,7 ml = 7 mill.enh.
Natriumchlorid 100,0 g
Tween 20 10,0 g
Natriumdihydrogenphosphat x 1H20 155,0 g 5 Dinatriumhydrogenphosphat x 2H20 500,0 g
Calciumchlorid x 2H20 10,0 g
Urinstof 1000,0 g L-leucin 150,0 g L-threonin 120,0 g 10 L-phenylalanin 165,0 g
Vand til injektionsformål ad 70,0 1
Hjælpestofferne opløses i 70 1 vand til injektionsformål og opdeles derefter i to portioner på 35 1. De første 35 1 tilsættes den nødvendige mængde virksomt EPO-stof. De an-15 dre 35 I anvendes til skylning af filtreringssystemet. Anlægsopløsningen sterilfiltreres over et membranfilter med en porevidde på 0,2 pm. Den sterilfiltrerede opløsning fyldes i 1 ml injektionsflasker under aseptiske betingelser og lyofiliseres under de samme kriterier som angivet i eksempel 1. Der opnås således et hvidt, porøst, i 2 ml vand godt opløseligt lyoftlisat, der kan lagres i 2 år i køleskab eller 1 år ved stuetemperatur uden 20 stort aktivitetstab.
Eksempel 3
Ervthropoietinlvofilisat 1000 enheder 25 (Anlæg til 35.000 flasker)
Erythropoietin 233,33 ml = 35 mill.enh.
Natriumchlorid 100,0 g
Tween 20 12,0 g 30 Natriumdihydrogenphosphat x 1H20 140,0 g
Dinatriumhydrogenphosphat x 2H20 450,0 g 8 DK 174811 B1
Calciumchlorid x 2H20 10,0 g
Urinstof 700,0 g
Glycin 1050,0 g L-leucin 92,0 g 5 L-glutaminsyre 103,0 g L-phenylalanin 115,5 g
Vand til injektionsformål ad 70,0 1
Hjælpestofferne opløses i 70 1 vand til injektionsformål og opdeles derefter i to portio-10 ner på 35 1. De første 35 1 tilsættes den nødvendige mængde virksomt EPO-stof. De andre 35 1 anvendes til skylning af filtreringssystemet. Anlægsopløsningen sterilfiltreres over et membranfilter med en porevidde på 0,2 pm. Den sterilfiltrerede opløsning fyldes i 1 ml injektionsflasker under aseptiske betingelser og lyofiliseres under de samme kriterier som angivet i eksempel 1. Der opnås således et hvidt, porøst, i 2 ml vand godt 15 opløseligt lyofilisat, der kan lagres i 2 år i køleskab eller 1 år ved stuetemperatur uden stort aktivitetstab.
Eksempel 4 20 Erythropoietinlvofilisat 500 enheder (Anlæg til 35.000 flasker)
Erythropoietin 116,67 ml = 17,5 mill.enh.
Natriumchlorid 70,0 g 25 Tween 20 7,0 g
Natriumdihydrogenphosphat x 1H20 38,5 g
Dinatriumhydrogenphosphat x 2H20 490,0 g
Calciumchlorid x 2H20 5,6 g
Urinstof 840,0 g 30 L-leucin 92,4 g L-glutaminsyre 105,0 g 9 DK 174811 B1 L-phenylalanin 119,0 g
Vand til injektionsformål ad 70,0 1
Hjælpestofferne opløses i 70 1 vand til injektionsformål og opdeles derefter i to portio-5 ner på 35 1. De første 35 1 tilsættes den nødvendige mængde virksomt EPO-stof. De andre 35 1 anvendes til skylning af filtreringssystemet. Anlægsopløsningen sterilfiltreres over et membranfilter med en porevidde på 0,2 pm. Den sterilfiltrerede opløsning fyldes i 1 ml injektionsflasker under aseptiske betingelser og lyofiliseres under de samme kriterier som angivet i eksempel 1. Der opnås således et hvidt, porøst, i 2 ml vand godt 10 opløseligt lyofilisat, der kan lagres i 2 år i køleskab eller 1 år ved stuetemperatur uden stort aktivitetstab.
Eksempel 5 15 Ervthropoietinlvofilisat 750 enheder (Anlæg til 35.000 flasker)
Erythropoietin 175,0 ml = 26,25 mill.enh.
Natri umchlorid 100,0 g 20 Tween 20 12,0 g
Natriumdihydrogenphosphat x 1H20 140,0 g
Dinatriumhydrogenphosphat x 2H20 450,0 g
Calciumchlorid x 2H20 10,0 g
Glycin 1250,0 g 25 L-isoleucin 98,0 g L-glutaminsyre 130,0 g L-phenylalanin 145,0 g
Vand til injektionsformål ad 70,0 I
30 Hjælpestofferne opløses i 70 1 vand til injektionsformål og opdeles derefter i to portioner på 35 1. De første 35 1 tilsættes den nødvendige mængde virksomt EPO-stof. De an- 10 DK 174811 B1 dre 35 1 anvendes ti! skylning af fdtreringssystemet. Anlægsopløsningen sterilfiltreres over et membranfilter med en porevidde på 0,2 pm. Den sterilfiltrerede opløsning fyldes i 1 ml injektionsflasker under aseptiske betingelser og lyofiliseres under de samme kriterier som angivet i eksempel 1. Der opnås således et hvidt, porøst, i 2 ml vand godt 5 opløseligt lyofilisat, der kan lagres i 2 år i køleskab eller 1 år ved stuetemperatur uden stort aktivitetstab.
Eksempel 6 10 For at teste virkningen af forskellige stabilisatorer tilsattes en standardrecept med 1000 enheder EPO/ml, der som hovedstabilisator indeholdt urinstof, polyvinylpyrrolidon/æg-gehvide eller forskellige aminosyrer, og produkterne lyofiliseredes, Resultaterne er sammenfattet i tabel 1.
15 Stabiliteten af EPO blev bestemt som følger efter 6 ugers lagring af lyofilisatet ved 35°C, henholdsvis 0°C i muse-milt-testen ifølge forskriften fra G. Krystal in Exp. He-matol. 11,649-660(1983): B6C3Frhunmus med en vægt på ca. 20 g (Zentralinstitut fur Versuchstierkunde, Han-20 nover) far på to på hinanden følgende dage i.p. injiceret 60 mg/kg phenylhydrazinhy-drochlorid. Efter yderligere 3 dages forløb udtages milten, og miltcelleme suspenderes 1 sterilt kompletmedium (Dulbecco Modified Eagle's Medium + 584,0 mg/1 L-glutamin + 0,1 mmol/I 2-mercaptoethanol + 20% føtalt kalveserum) og fortyndes til 4 x l O6 ker-neholdige celler/ml. Suspensionen, som i forvejen fik tilsat forsøgsstoffet eller 25 EPO-standarden i egnede koncentrationer, opløst i BSA-puffer, fordeles i mikrotiter-plader (0,2 ml/fordybning). Efter inkubation (22 timer/37°C, luft + 15% C02) tilsættes 20μ13H-methyl-thymidinopløsning med 1 pCi pr. fordybning, og der inkuberes på ny i 2 timer ved 37°C. Derefter overføres indholdet ved hjælp af en cellehøster og vaskes med destilleret vand. Indbygning af 3H-thymidin bestemmes med en β-scintillationstæl- 30 ler og vurderes mod standardpræparateme.
11 DK 174811 B1
Som arbejdsstandard anvendtes "P009-EPO-standard" fra Genetics Institute, Cambridge, Massachusetts, USA, der indeholdt 112 enheder EPO/ml (og 503 ng protein/ml) (afbalanceret mod EPO-referencestandarden fra WHO "International Reference Preparation of Erythropoietin, Human, Urinary for Bioassay (2nd I.R.P. established 1971)".
5 Standardkoncentrationeme lå i intervallet 10-100 millienhedcr/ml.
De lyofilisater, der skulle testes for EPO-aktivitet, blev først opløst i ampuller med hver 2 ml vand til injektionsformål, og de efterfølgende fortyndinger foregik - ligesom ved arbejdsstandarden - med BSA-puffer (8,75 g NaCl, 1,95 g CaCl2 x 2H20, 1,00 g BSA 10 (bovint serumalbumin fra Fa. Calbiochem), vand til injektionsformål ad 1 1). 3H-me-thyl-thymidin (specifik aktivitet 2 Ci/mmol) blev opnået fra New England Nuclear.
Eksempel 7 15 På samme måde som i eksempel 6 tilsattes en noget ændret stamrecept urinstof og forskellige aminosyrer eller blandinger. Til sammenligning afprøvedes også to man-nit-holdige recepter, der svarer til EP 178 665. Resultaterne er sammenfattet i tabel 2.
Tabel 1 20
Sammensætning lab ab
mg/flasker_819892 G 819893 Η 819894 1 819895 K
Erythropoietin 1000 U 1000 U 1000U 1000U
Urinstof 10,0 10,0 10,0 10,0 25 Natriumchlorid 9,0 4,0 9,0 1,0
Tween 20 0,1 0,1 0,1 0,1
Na-dihydrogenphos- phat x H20 0,55 0,55 0,55 0,55
Di-Na-hydrogenphos- 30 phat x 2H20 5,0 5,0 5,0 5,0
CaCl2 x 2H20 0,08 0,08 0,08 0,08 12 DK 174811 B1
Koliidon 12 PF 5,0 - 5,0
Gelafundin 1,0 1,0
Glycin — 15,0 — 15,0 L-leucin -- — 2,0 2,0 5 L-isoleucin — — 2,0 2,0 L-threonin - — 0,5 0,5 L-glutaminsyre — - 0,5 0,5 L-phenylalanin -- — 1,0 1,0
Vand ad 1,0 ml ad 1,0 ml ad 1,0 ml ad 1,0 ml 10 Stabilitet 25°C 493 869 934 1 128
Stabilitet 0°C 985 1114 1144 1205 U = enheder 13 DK 174811 B1 i
3 rH
tn oo in r* to £ •n oo i- moo η n m o cn o o m «·-*·> * m - .. * ot m σι njr-oomoi ι ,— i τ- i <— «— i i tM ^ (n n 3 r-t m oo cn 'τ Ξ 04 o o T- m o o o 04 r~ o to o o m ' ~ o ·* * * '0401 o οι α o m o l <-l r~ i — l i «- <n i >- n <n — ~ ~
in co ot tf S
»- OO^-moO n 04 O' 0004 o m - ~ - m- ' - -0401 σ> (N «- o o m o ι ι τ— τ— ι «— i i «- 04 i *-04oj 3 r-4 m oo 04 n 5 O O O r- m O o ΓΟΟΙ O' O Cl Ν’ 0 Ltl * » » ' - o '* ' ' 04 ro σι 04 — o o 1/1 o I «- I 1 *— *— I I — 04 I — 04 04 3 <-4 m od 04 t Ξ cn OOr-moo m o) o- o o oo <n in'·»»"·» m '' ' 'O-o CO 04 1“ O O in O I t *— I ·— I I »—04 I I— 04
3 <H
m CO 04 O- tf £ co oor-moo n n o» o o n 04 01 m » ·> - * o ' ' '' 'γον· 00 o4.-ooino 1 «- i *- 1 1 <— 1 r- i— 1 »- oj cn 3 <-* m 00 04 O' n £ o- 00«— moo 01 N· θ' ο ο η σι η ' ' ' ' ' m ' ' ' 'mo CO 04 τ- ο Ο in Ο·. I I »— Τ— ι I ι— | r* | | *— ι— 04 00 3 <-< m CO 04 θ' Ν’ £ Γ; ιο ο ο ι— m ο ο οι ττ θ' ο ο m οι
Jr σι m ' ' ' ' ' ο ' ' ' ' 'οοο ^ 00 04 ι~ ο ο m ο ι >- ι ι '— ι -— t ’— '— ι ·— '— 04 Η _ Ή Ε m αο 04 ο- Ν m ο ο τ— moo ο οι -τ ο> ο ο ν· οι σι ιη'''»' ' * « « 'Οοο co 04*-oomoi ι m i— ι»— .— ι<— i— .—
“ I
O
» 04 O = 04 S 04 xx Τ' O « <-1 4J il 04 *2 E ftJ ns = o
>C XL E
^ o* α 04 E
E O' ui w O OOX Ei = = s:
-H O .C -C O CJ U
04¾ Q4O4O O (DC (SO O o *? CC-h O c-H oxiflmo ^ H 0)0)14 τ- >> C 04 Ol •Hoo cn cn o -v. c conj χο4·
c CT> H O O I—I τ" Ή C C *—i -HjJ4J
Cii4j: ; ~· υ -Η -H cfl. c X x . d, Φ cftiHJUOOTJU ·*η C 3 ^ S ι~ι' o. 4j 4-1 tn [5 ^ E (N >, > £ o -H<DOn3>>C rr ττ -H ^
® 2 --i C -Η I -Η H OT -H 3 o C C 0) bO fl, fi, -η -H
, (N S D ΰ -° ~ zg-υν i oicraro r? Pi ^ 3 «J Ή « ti i“ r4 I ' I I I I fl |J « jJ ^ DK 174811 B1 14 3 p—4
m αο B
fN o o r- m c o o m co »— t/5 » ·« I p. v 1/1 * « p« r-
οι (N >- O Q ιΛ o I I 1— I I | i l Ir— i·— «-{N
3 m
m 05 B
«- o O T- m o o in in o om-n· «— in ' ~ ' · ·» om %*,*. •»mm a\ <Ni— oomo J >— — fMcstoor- i i i p— cn cn _ - m ej (N m ε o o o r- m o o m (n io o o r— i/l··*»*^^ O " » *. H · o\ m»— oornol p— l p— i p— |<— i*— i·— icn 3 m m ao cn m e C\ O O r- in O O m fN lp o r- T-· o m ***... m*· · *»
<3> CN — o O m O I 1 I 1— I I— I I
3 -H
m oo cn m E
co o o *- m o o m cn io OioO
o tn * · ·» ^ ^ o ·* * » ·» ·—
05 CNT-OQmO|t-J I »- p- l i- I ·- t p- CN CN
3 m
m co cn m C
i'* o o *— m o o m cn io om as o m » * * > ·» m *» » 'Oao 05 <N«-OOmOl i *— I p- »- I P- t I I 1— CN — -u - ......- — — - " — ’— - "·*~ — — 0 3 m
to m ao cn mm E
-u io o o p— m o o m ·ρ?· io o oo p— L o m *»···< ·» o » »·* « m οι o οι <N*-oomo I T- i i i »— p— i i m r- cn cn (m ____ __ _ _ 3 r-t
^ m o cn mm E
ΙΛ 3 O ΙΛ O O m ^*V0 O Γ— o hH O UH % **. Ni 1 fvj
03 05 CN — Ο O m O I 11— <— 1 |p— I— I 1 Γ» p- CN CN
« —.— ---—— -3 H 3 ε m ao cn r'in .
rf o O <” m O o m -pj· io o m r-· o m » - - « ' o * *» -Ονο 05 (N p— O O m O 1 »— I I r- l »— r— i | m p~ (N ·- o
CN
o. X
CN
x cn X X — .
o 5- r-i 4J 4J CN ft) ε <o co s ^
N J= JC O
bO G. CL, cn H
ε r* tn tn C 00X E s s s s ; r< C Æ Æ O ου
£.Ό Op a Ό O cue cn η O
«3 -4 g C -Η O Z -η O X <d in O
C"UCJOiJ >- ·>, c cn c\l c mi ? ? ° ^ c £ § XCN.™
* c ~ m O O r-t *- -H C C r-t Ή *j 4J
C« ΛϋΟΑτΙη "Γ O -H -rt CO - C x x * cu « ^ <=3CEir^-.H c- m m
Ηΐπη5Ν O CL) O CO >, C N-N· -H
O O m a> +> c m O O m-H
® £ T’Omim-miom^oGDCUUjCi-o, m m £g*tc(WO«10Cc0(UwÆmx:c. cn X ό jo -n
1 2HC-rl NJpH^Uae!; CN C CO CO
o ra a <c 3 ιβ m tf ed s. m i j , , , , tf <o ca m u b-rtuJZ&ZQUXzi 15 DK 174811 B1 -l-> CCS p -t
'Ί iTl CD E ρ» cO
^ m C in m o o o (j, t-f". in *> > * » o - o ι/i cn tt o o m o m | I l I ι I l i l l»-
C*-H
--j ——- “ '
cm in od E
10 O T- in O O o rj· (N
^ Γ" in " - · » o o 'nr*' ω *n oj-q-ooinotNi'-iliiltii'-*-!-
XI
03 t--- - - -——--
P -I
m co E
cm o o *— '/ι o o o o m 05 u") - ' * - * o * (Ί ci <n CM T~ O O in Ο I T- I I I ι I I I r- I T- 1— ί ο ni
O bM
CN
P CM
XX z e 2 2 - o \ -C SZ ri
00 ft CL (N
er* « « o oox H O £Z SZ Or, ft ft Ό O ω c 50 Ή C C Ή O l-h O P <0 °
C ·* )-i 0> 05 W «- Γ, £ fN LPlO
Ηβ;ο O' t? 0 >*. c „ rt P CM · 00 ^ C —ι 0 o >~4 '“•HCCrH.
C M « -S O -O £ O c. c ^ Ϊ ^ * '.S * * ft « i β £6§Ν££§4,2 o* d* S3
” p ^C^JI-H-MW-naotbCJOlOftCu ,H -H
^ 0 <15 co x: ,π χ: ι* cn p -o .o x> o ε p -u 05 i z r* c ? >, J .H x> w> o. ro P cm E ^ «j tu ιαΟίίοϊια-^ΐΒία^,-Ηΐ ι i , t i flifltCjjjj ^UZE^ZCCJS^OP'JJXl 'JJ Z2>^co
Claims (12)
1. Forligeligt, lagringsstabilt humanproteinpræparat, indeholdende et humanprotein, 5 fysiologisk forligelige puffere samt eventuelt kompleksdannere, isotoniindstillende midler, calciumchlorid og andre til injektionsformål sædvanlige stoffer, kendetegnet ved, at der i injektionsformen er indeholdt: 5 - 50 g/1 urinstof 1 - 50 g/1 aminosyre 10 0,05 - 5 g/1 ikke-ionogent befugtningsmiddel.
2. Humanproteinpræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at aminosyren er en blanding, der indeholder glycin, L-alanin, L-arginin, L-leucin, L-isoleucin, L-2-phenylala-nin, L- glutaminsyre og/eller L-threonin. 15
3. Humanproteinpræparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der som befugtningsmiddel anvendes polyethylensorbitanlaurat.
4. Humanproteinpræparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3, kendetegnet 20 ved, at præparatet foreligger i lyofiliseret form.
5. Humanproteinpræparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at præparatet foreligger i flydende, sprøjtefærdig form.
6. Humanproteinpræparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at der pr. injektionsdosisenhed på I ti! 5 ml er indeholdt 100-1.000.000 enheder humanprotein.
7. Humanproteinpræparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6, kendetegnet 30 ved, at humanproteinet er erythropoietin. DK 174811 B1
8. Humanproteinpræparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at der pr. injektionsdosisenhed på 1-5 ml er indeholdt 100-20.000 enheder erythropoietin.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af forligelige, lagringsstabile, humanproteinpræpa-5 rater indeholdende et humanprotein, fysiologisk forligelige puffere samt eventuelt kompleksdannere, isotoniindstillende midler, calciumchlorid og andre til injektionsformål sædvanlige stoffer, kendetegnet ved, at man først fremstiller en opløsning af 5-50 mg/1 urinstof, 1-50 g/1 aminosyre og 0,05-5 g/1 ikke-ionogene befugtningsmiddel, til denne opløsning sætter sædvanlige hjælpestoffer og derefter iblander humanproteinet. 10
10. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge krav 9, kendetegnet ved, at humanproteinet er erythropoietin.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af et erythropoietinpræparat ifølge krav 9 eller 10, 15 kendetegnet ved, at alle hjælpestoffer først opløses i vand, erythropoietinet tilsættes, blandingen sterilfiltreres i ampuller og lyofiliseres skånende ved under -20°C.
12. Fremgangsmåde til fremstilling af et erythropoietinpræparat ifølge krav 9 eller 10, kendetegnet ved, at alle hjælpestoffer først opløses i vand, erythropoietinet tilsættes og 20 blandingen fyldes i ampuller.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3729863 | 1987-05-09 | ||
| DE19873729863 DE3729863A1 (de) | 1987-09-05 | 1987-09-05 | Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK483188D0 DK483188D0 (da) | 1988-08-30 |
| DK483188A DK483188A (da) | 1989-03-06 |
| DK174811B1 true DK174811B1 (da) | 2003-12-01 |
Family
ID=6335375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198804831A DK174811B1 (da) | 1987-09-05 | 1988-08-30 | Stabiliserede humanproteinpræparater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4992419A (da) |
| EP (1) | EP0306824B1 (da) |
| JP (1) | JPH0780782B2 (da) |
| KR (1) | KR960009929B1 (da) |
| CN (1) | CN1027224C (da) |
| AT (1) | ATE77556T1 (da) |
| AU (1) | AU610636B2 (da) |
| CA (1) | CA1330301C (da) |
| CS (1) | CS274681B2 (da) |
| DD (1) | DD273004A5 (da) |
| DE (2) | DE3729863A1 (da) |
| DK (1) | DK174811B1 (da) |
| ES (1) | ES2051806T3 (da) |
| FI (1) | FI93517C (da) |
| GR (1) | GR3005454T3 (da) |
| HK (1) | HK89495A (da) |
| HU (1) | HU202761B (da) |
| IE (1) | IE60310B1 (da) |
| IL (1) | IL87628A (da) |
| LV (1) | LV10178B (da) |
| MX (1) | MX12880A (da) |
| NO (1) | NO178687C (da) |
| NZ (1) | NZ225975A (da) |
| PH (1) | PH25618A (da) |
| PL (1) | PL157944B1 (da) |
| PT (1) | PT88417B (da) |
| RU (2) | RU2043118C1 (da) |
| UA (2) | UA26855C2 (da) |
| ZA (1) | ZA886528B (da) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5981485A (en) * | 1997-07-14 | 1999-11-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| NZ232813A (en) * | 1989-03-10 | 1992-08-26 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | Human fibroblast glycoprotein, cell differentiation, blood vessel endothelial cell growth factor, cellular immunology inforcing factor of 78 or 74 thousand daltons plus or minus two thousand daltons |
| JPH0341033A (ja) * | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 安定なモチリン類含有製剤 |
| DE3939346A1 (de) * | 1989-11-29 | 1991-06-06 | Behringwerke Ag | Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide |
| DE4014654A1 (de) * | 1990-05-08 | 1991-11-14 | Behringwerke Ag | Galenische waessrige formulierungen von erythropoietin und ihre verwendung |
| DE4126984A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, gut vertraeglichen arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| DE4126983A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| US5912015A (en) * | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
| US5716644A (en) * | 1992-06-11 | 1998-02-10 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
| US20030035845A1 (en) * | 1992-06-11 | 2003-02-20 | Zale Stephen E. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
| US5674534A (en) * | 1992-06-11 | 1997-10-07 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
| US5661125A (en) * | 1992-08-06 | 1997-08-26 | Amgen, Inc. | Stable and preserved erythropoietin compositions |
| EP0582933A1 (de) * | 1992-08-11 | 1994-02-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutisches System zur parenteralen Verabreichung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren |
| DE4242919A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen wässrigen pharmazeutischen Zubereitungen von G-CSF |
| US5358708A (en) * | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
| US6372716B1 (en) * | 1994-04-26 | 2002-04-16 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for factor IX |
| FR2719479B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Sanofi Elf | Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage. |
| JP2747979B2 (ja) * | 1994-08-19 | 1998-05-06 | 雪印乳業株式会社 | ヒト由来の糖蛋白質からなる生理活性因子を有効成分とする医薬 |
| IL116085A (en) * | 1994-12-16 | 1999-12-31 | Ortho Pharma Corp | Spray dried erythropoietin |
| ZA966075B (en) * | 1995-07-27 | 1998-01-19 | Genentech Inc | Protein formulation. |
| WO1997007788A2 (en) * | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition for sustained release of an agent |
| DE19539574A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
| US20030138402A1 (en) * | 1995-12-25 | 2003-07-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dry compositions |
| US5770700A (en) * | 1996-01-25 | 1998-06-23 | Genetics Institute, Inc. | Liquid factor IX formulations |
| TW518219B (en) * | 1996-04-26 | 2003-01-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythropoietin solution preparation |
| TR199901968T2 (xx) * | 1996-12-24 | 1999-12-21 | Biogen, Inc. | Sabit s�v� interferon form�lleri. |
| US20030190307A1 (en) | 1996-12-24 | 2003-10-09 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
| DE19716154A1 (de) * | 1997-04-18 | 1998-10-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Proteine und Nukleinsäuren |
| RU2152206C1 (ru) * | 1997-05-22 | 2000-07-10 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | Таблетированная форма рекомбинантного человеческого эритропоэтина для перорального применения и способ ее получения |
| PT986644E (pt) * | 1997-07-23 | 2007-01-31 | Roche Diagnostics Gmbh | Preparação de eritropoietina por activação genética endógena com promotores virais |
| US6548296B1 (en) * | 1997-07-23 | 2003-04-15 | Roche Diagnostics Gmbh | Methods for identifying human cell lines useful for endogenous gene activation, isolated human lines identified thereby, and uses thereof |
| AR019025A1 (es) * | 1998-04-09 | 2001-12-26 | Roche Diagnostics Gmbh | Uso de eritropoyetina en bajas dosis para producir un preparado farmaceutico para el tratamiento de hemocromatosis, preparado farmaceutico combinadoutilizado segun dicho uso y envase farmaceutico unitario que contiene al referido preparado farmaceutico combinado |
| EP0965349A1 (de) * | 1998-06-18 | 1999-12-22 | Roche Diagnostics GmbH | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von Hämochromatosen |
| RU2128517C1 (ru) * | 1998-07-20 | 1999-04-10 | Колобков Сергей Леонидович | Стабилизированный водный раствор эритропоэтина |
| JP2000247903A (ja) * | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
| CA2369444C (en) * | 1999-04-09 | 2009-08-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical compositions of erythropoietin |
| US7345019B1 (en) * | 1999-04-13 | 2008-03-18 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Modulation of excitable tissue function by peripherally administered erythropoietin |
| AU6875900A (en) | 1999-09-08 | 2001-04-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Protein solution preparation and method of stabilizing the same |
| RU2182141C2 (ru) * | 2000-03-20 | 2002-05-10 | Братский государственный технический университет | Композиция для изготовления легкобетонных изделий |
| AU2005225151B2 (en) * | 2000-05-15 | 2008-05-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New pharmaceutical composition |
| ME00673B (me) * | 2000-05-15 | 2011-12-20 | Hoffmann La Roche | Nova farmaceutska smjesa |
| JP5485489B2 (ja) * | 2000-08-11 | 2014-05-07 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有安定化製剤 |
| US20030072737A1 (en) * | 2000-12-29 | 2003-04-17 | Michael Brines | Tissue protective cytokines for the protection, restoration, and enhancement of responsive cells, tissues and organs |
| US7767643B2 (en) | 2000-12-29 | 2010-08-03 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Protection, restoration, and enhancement of erythropoietin-responsive cells, tissues and organs |
| RU2191594C1 (ru) * | 2001-04-03 | 2002-10-27 | Григорян Седа Суреновна | Средство и способ повышения резистентности к инфекции |
| RU2192882C1 (ru) * | 2001-04-18 | 2002-11-20 | Эпштейн Олег Ильич | Лекарственное средство и способ лечения патологического синдрома, обусловленного нарушением кроветворения |
| EG24184A (en) * | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
| DE10149030A1 (de) | 2001-10-05 | 2003-04-10 | Viscum Ag | Stabile galenische gefriergetrocknete Arzneimittelzubereitung von rViscumin |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US7425618B2 (en) * | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| SI21257A (sl) * | 2002-07-17 | 2004-02-29 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin |
| DE10234192B4 (de) * | 2002-07-26 | 2009-11-26 | Epoplus Gmbh Co.Kg | Verwendung von Erythropoetin |
| US20040208869A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-10-21 | Medimmune, Inc. | Uses of anti-integrin alphanubeta3 antibody formulations |
| EP1641486B1 (en) * | 2003-06-10 | 2012-04-18 | LG Life Sciences Ltd. | Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin |
| FR2857267B1 (fr) * | 2003-07-09 | 2006-03-10 | Lab Francais Du Fractionnement | Formulation stabilisante et solubilisante pour les proteines cryoprecipitables. |
| KR100560697B1 (ko) * | 2003-08-06 | 2006-03-16 | 씨제이 주식회사 | 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제 |
| WO2005032467A2 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-14 | Warren Pharmaceuticals, Inc. | Tissue protective cytokines for the treatment and prevention of sepsis and the formation of adhesions |
| US7141544B2 (en) * | 2003-10-10 | 2006-11-28 | Baxter International, Inc. | Stabilization of pharmaceutical protein formulations with small peptides |
| EP1537876A1 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-08 | BioGeneriX AG | Erythropoietin solution formulation |
| DE202004020676U1 (de) * | 2004-03-10 | 2005-11-10 | Bioceuticals Arzneimittel Ag | Erythropoietin-Flüssigformulierung |
| US7772182B2 (en) * | 2004-08-05 | 2010-08-10 | Alza Corporation | Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists |
| DE102005033250A1 (de) | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Bioceuticals Arzneimittel Ag | Verfahren zur Reinigung von G-CSF |
| PE20110543A1 (es) * | 2008-08-15 | 2011-08-04 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formulacion solida oral que comprende linaclotida, cation de calcio y leucina |
| CA2770077A1 (en) * | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Formulations comprising linaclotide |
| US20130059797A1 (en) * | 2009-11-03 | 2013-03-07 | Forest Laboratories Holdings Limited | Linaclotide for the Treatment of Chronic Constipation |
| BR112012017982A2 (pt) * | 2010-01-19 | 2016-05-03 | Hanmi Science Co Ltd | formulações líquidas para conjugado de eritropoietina de longa ação |
| UA108636C2 (xx) | 2010-02-17 | 2015-05-25 | Пептид | |
| EP2603232B1 (en) | 2010-08-11 | 2019-09-25 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations of linaclotide |
| MX347354B (es) | 2011-08-17 | 2017-04-24 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Tratamientos para trastornos gastrointestinales. |
| EA022327B1 (ru) * | 2013-01-04 | 2015-12-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Рубикон" | Инъекционное ветеринарное средство в форме раствора для борьбы с полиинвазиями животного и способ его получения |
| US10052361B2 (en) | 2014-03-29 | 2018-08-21 | Intas Pharmaceuticals Ltd | Liquid pharmaceutical composition of conjugated erythropoietin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3865801A (en) * | 1973-06-15 | 1975-02-11 | Atomic Energy Commission | Stabilization of urinary erythropoietin using sodium p-aminosalicylate and extracting into phenol |
| JPS6197229A (ja) * | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
| EP0214281B1 (en) * | 1985-03-06 | 1992-09-09 | Survival Technology, Inc. | Protein absorption enhancing agents |
-
1987
- 1987-09-05 DE DE19873729863 patent/DE3729863A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-08-30 NZ NZ225975A patent/NZ225975A/en unknown
- 1988-08-30 DD DD88319317A patent/DD273004A5/de unknown
- 1988-08-30 DK DK198804831A patent/DK174811B1/da active
- 1988-08-31 IL IL87628A patent/IL87628A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-31 MX MX1288088A patent/MX12880A/es unknown
- 1988-09-01 ES ES88114246T patent/ES2051806T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 US US07/240,005 patent/US4992419A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 EP EP88114246A patent/EP0306824B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 DE DE8888114246T patent/DE3872334D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 CS CS590188A patent/CS274681B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-09-01 AT AT88114246T patent/ATE77556T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-01 PL PL1988274485A patent/PL157944B1/pl unknown
- 1988-09-02 PT PT88417A patent/PT88417B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 CA CA000577075A patent/CA1330301C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-02 PH PH37498A patent/PH25618A/en unknown
- 1988-09-02 ZA ZA886528A patent/ZA886528B/xx unknown
- 1988-09-02 FI FI884051A patent/FI93517C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 HU HU884536A patent/HU202761B/hu unknown
- 1988-09-02 NO NO883926A patent/NO178687C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 AU AU21739/88A patent/AU610636B2/en not_active Expired
- 1988-09-02 IE IE267188A patent/IE60310B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-05 CN CN88106464A patent/CN1027224C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-05 JP JP63220591A patent/JPH0780782B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-05 RU SU884356379A patent/RU2043118C1/ru active
- 1988-09-05 UA UA5010234A patent/UA26855C2/uk unknown
- 1988-09-05 UA UA4356379A patent/UA26123A/uk unknown
- 1988-09-05 KR KR1019880011488A patent/KR960009929B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-02 RU SU915010234A patent/RU2100032C1/ru active
-
1992
- 1992-08-20 GR GR920401275T patent/GR3005454T3/el unknown
-
1993
- 1993-06-02 LV LVP-93-470A patent/LV10178B/lv unknown
-
1995
- 1995-06-08 HK HK89495A patent/HK89495A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174811B1 (da) | Stabiliserede humanproteinpræparater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| JP4789698B2 (ja) | 因子ｉｘ用処方 | |
| DK167048B1 (da) | Stabilt interferonkompleks, farmaceutisk praeparat indeholdende dette samt fremgangsmaade til fremstilling af interferonkomplekset | |
| AU2010321225B2 (en) | Formulation for hGH and rhIGF-1 combination | |
| KR20100061868A (ko) | 아연을 전혀 포함하지 않거나 소량의 아연만을 포함한 개선된 안정성을 가지는 인슐린 제형 | |
| JP5253501B2 (ja) | 安定化トロンビン組成物 | |
| JP2010189433A (ja) | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ｉｘ処方 | |
| WO2000072873A1 (fr) | Preparations lyophilisees de hgf | |
| CA2528988C (en) | Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin | |
| JP2003504346A (ja) | 成長ホルモン製剤 | |
| KR100560697B1 (ko) | 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제 | |
| EP0612530A2 (en) | Pharmaceutical preparations containing tumor cytotoxic factor | |
| CN102233130B (zh) | 稳定的含有胸腺肽1衍生物的药物制剂 | |
| ES2292103T3 (es) | Formulacion liquida de eritropoyetina. | |
| US20130149293A1 (en) | Stable compositions of factor ix | |
| JPH0352821A (ja) | 安定化された粉末状カルシトニン類医薬組成物 | |
| WO2016059593A1 (en) | Stable injectable composition of protein drugs and process for its preparation | |
| HK1093012B (en) | Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin |