UA26123A - Спосіб одержаhhя іh'єкційhої форми еритропоетиhу - Google Patents
Спосіб одержаhhя іh'єкційhої форми еритропоетиhу Download PDFInfo
- Publication number
- UA26123A UA26123A UA4356379A UA4356379A UA26123A UA 26123 A UA26123 A UA 26123A UA 4356379 A UA4356379 A UA 4356379A UA 4356379 A UA4356379 A UA 4356379A UA 26123 A UA26123 A UA 26123A
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- units
- water
- injectional
- solution
- urea
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 4
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 abstract description 11
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 8
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 abstract description 8
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 abstract description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 abstract description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 4
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 abstract description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 abstract 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 abstract 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 abstract 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)(C)C1=CC=CC=C1 HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 abstract 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 abstract 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 6
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229910004709 CaSi Inorganic materials 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 244000208060 Lawsonia inermis Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101150033538 Rala gene Proteins 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- -1 respectively Substances 0.000 description 1
- MEFOUWRMVYJCQC-UHFFFAOYSA-N rimsulfuron Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=NC(OC)=CC(OC)=N1 MEFOUWRMVYJCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Спосіб отримання ін'єкційної форми еритропоетину базується на змішуванні фізіологічно придатного буферу, стабілізуючих речовин, хлористого кальцію як комплексоутворювача, речовин для ізотонії, а також допоміжних речовин, вживаних для ін'єкційних цілей і додаванні до суміші еритропоетину з подальшою стерилізувальною фільтрацією. Як стабілізуючі речовини використовують сечовину і суміш амінокислот, яка містить одну або декілька амінокислот групи: гліцин, аланін, аргінін, 1-лейцин, 1-ізолейцин, 2-фенілаланін, глутамінова кислота і 1-треонін.
Description
зтой цели, однако в равной мере могут использоваться другие совместимье вещества.
Для уменьшения влияния на ЕРО ионов тяжельїх металлов, которье почти неизбежно увлекаются при обработке, например, из используемьх металлических инструментов, далее, оказьшваєется пригодньм добавление раствора 0,01 - 5г/л растворимой кальциевой соли, предпочтительно примерно 0,02 - 0,2г/л, хлорида кальция. Также могут использоваться другие физиологически совместимье комплексообразователи, например, цитрат, ЕДТА, МТА, пантотенат.
В качестве растворителя используют чистую воду для иньекционньх целей, к которой для установления изотонии добавляются еще 0,5 - 10г/л хлорида натрия или соответствующих веществ, как маннит, сорбит и т.д.
Для получения предлагаеємьх согласно изобретению препаратов все вспомогательнье вещества растворяют в необходимом количестве водьі, примешивают ЕРО-препарат, которьій должен иметь активность примерно 100000 - 200000 единиц/мг протеина, стерильно фильтруют в соответствующие ампульі, замораживают и осторожно лиофилизируют при низких температурах. Полученнье препарать! устойчивь! в атмосфере азота в течение 2 - х лет при 0"Сб и в течение 1 года при комнатной температуре. При реконструирований с помощью водь они растворяются за несколько секунд без помутнения и таким образом могут прямо вводиться путем внутривенной или внутримьшечной иньекции или после разбавления изотоническими растворами (например, раствором хлорида натрия) вливаться.
Процессу замораживания придают особое значение. Вспомогательнье вещества по ряду и количеству вьібираются так, чтобьї звтектическая точка замораживаємого раствора находилась между -50 и -3070. С помощью управляемой компьютером программьй оптимизации определялись следующие оптимальнье условия для З фаз лиофилизации: время замораживания: 12 - 14 часов при -4070; основная сушка: температура рассола «102С, давление 10"мбар, время 48 - 60 часов; дополнительная сушка: температура рассола 1202С, давление 10Змбар, время 4 - 6 часов.
При зтом существенньмм является распознавание с помощью измерительного устройства Ар, а также измерение злектропроводимости, когда закончится основная сушка, чтобьї лиофилизируемьй продукт слишком бьістро не нагревался и чтобьі! избегать оттаивания замороженного раствора и связанной с зтим потери активности.
Используемье вспомогательнье вещества вьбираются так, чтобьі осуществлялось образование равномерно структурированного лиофилизируемого замерзшего тела и во время лиофилизации получался пористьій скелет (осадок на фильтре), из которого возможна оптимальная сублимация льда, прежде всего таюке к концу основной сушки. Дополнительная сушка осуществляется, как указано вьіше, только при 2070 в течение 4 - 6 часов. Зта осторожная обработка является важной, так как иначе приводит к потере активности в случае слишком лиофилизированного материала.
Как правило, таким образом лиофилизированнье продуктьь имеют содержание водьі по К. Фишеру примерно 2 - 595. Зто остаточное содержание водь зависит от рода и количества вспомогательньх веществ, которне используются в соответствующей рецептуре.
Воднье растворьї стабилизированного ЕРО можно также непосредственно заливать в ампуль! и без лиофилизации в виде готовой к употреблению формьї использовать. Устойчивость, однако, благодаря зтому, по сравнению с лиофилизатом, сокращаєтся примерно до 1 года при 0"Сб и нескольких месяцев при комнатной температуре.
Пример 1. Сухое вещество для иньекции с 2000 единиц зритропозтина (состав для 35000 ампул)
В стерильном, снабженном мешалкой, емкостью 100л У2А резервуаре с двойной рубашкой растворяют вспомогательнье вещества:
Мочевина 700, Ог (10,Ог/л)
Хлорид натрия 70,Ог (1,Ог/л)
Твин 20 7,Ог (0, 1г/л)
Дигидрофосфат натрия х 1 но 38,4г (0,55г/л)
Динатрийгидрофосфат х 2 но 350,0г (5,0г/л)
Хлорид кальция х 2 Н2О З,4Аг (0,12г/л)
Глицин 105,Ог (1,5г/л)
І-Лейцин 140,Ог (2,Ог/л)
І-Изолейцин 140,Ог (2,Ог/л)
І-Треонин З35,Ог (0,5г/л)
І-Глутаминовая кислота З35,Ог (0,5г/л)
І-Фенилаланин 70,0Ог (1,Ог/л)
Вода для иньекционньх целей До 70,0л
К Збл зтого вспомогательного раствора добавляют 214,3мл сьірьевой загрузки зритропозтина с титром
ЕРО 140000бед/мл, доливают до конечного обьема З5л и перемешивают. С помощью остального раствора вспомогательньїх веществ споласкивают систему фильтрации. Раствор состава стерильно фильтруют через мембранньй фильтр с размером пор 0,2мкм. Стерильно профильтрованньй раствор в асептических условиях заливают в склянки для иньекции емкостью імл и сублимационно вьсушивают в установке для лиофилизации при следующих критериях: время замораживания: 12 - 14 часов при -4070; основная сушка: температура рассола -10"С, давлениє 10" мбар, время 48 - 60 часов; дополнительная сушка: температура рассола «202, давление 10мбар, время 4 - 6 часов.
Получают таким образом обьемистое, с открьтьми порами, сухое вещество для иньекции, которое стабильно по крайней мере 2 года в холодильнике и 1 год при комнатной температуре и в течение нескольких часов растворяеєтся в 2мл водь! для иньекционньх целей без помутнения и лишенное частиц.
Пример 2. Лиофилизат с 200 единицами зритропозтина (состав для 35000 ампул)
Зритропозтин 46,7мл - 7Міо единиц 100000ед/л
Хлорид натрия 100,Ог (1 4Зг/л)
Твин 20 10,Ог (0,14г/л)
Дигидрофосфат натрия х 1нпо 155,0г (2,21г/л)
Динатрийгидрофосфат х 2нго 500,0Ог (7,14г/л)
Хлорид кальция х 2Н20 10,0г (0,14г/л)
Мочевина 1000, Ог (14 29г/л)
І-Лейцин 150,0г (2.14г/л)
І-Треонин 120,0г (1,71г/л)
І-Фенилаланин 165,0г (2,36г/л)
Вода для иньекционньх целей До 70,0л
Вспомогательнье вещества растворяют в 70л водьі для иньекционньїх целей и затем разделяют на 2 порции по З5л. Первье З5л смешивают с необходимьмм количеством ЕРО-биологически активного вещества.
Вторье З5л используют для ополаскивания системьї фильтрации. Раствор состава стерильно фильтруют через мембранньій фильтр с размером пор 0,2мкм. Стерильно профильтрованньй раствор при асептических условиях разливают в склянки для иньекциий емкостью їмл и лиофилизируют при тех же критериях, как указано в примере 1. Получают таким образом белого цвета, пористьій, хорошо растворимьй в 2мл водь! лиофилизат, которьій может храниться без больших потерь активности 2 года в холодильнике или 1 год при комнатной температуре.
Пример 3. Лиофилизат с 1000 единицами зритропозтина (состав для 35000 ампул)
Зритропозтин 233,33мл - З5Міо единиц 500000ед/л
Хлорид натрия 100,Ог (1 4Зг/л)
Твин 20 12,0г (0,17г/л)
Дигидрофосфат натрия х но 140,Ог (2,0г/л)
Динатрийгидрофосфат х 2нго 450,Ог (6,43г/л)
Хлорид кальция х 2Н20 10,0г (0,14г/л)
Мочевина 700,Ог (10, Ог/л)
Глицин 1050,Ог (15, Ог/л)
І-Лейцин 92,О0г (1,31г/л)
І-Глутаминовая кислота 103,0г (1,47г/л)
І-Фенилаланин 115,5г (1 б4г/л)
Вода для иньекционньх целей До 70,0л
Вспомогательнье вещества растворяют в 70л водьі для иньекционньїх целей и затем разделяют на 2 порции по З5л. Первье З5л смешивают с необходимьмм количеством ЕРО-биологически активного вещества.
Вторье З5л используют для ополаскивания системь! для фильтрации. Раствор состава стерильно фильтруют через мембранньій фильтр с размером пор 0,2мкм. Стерильно профильтрованньй раствор при асептических условиях заливают в склянки для иньекции емкостью по їмл и лиофилизуют при тех же критериях, как описано в примере 1. Получают таким образом белого цвета, пористьій, хорошо растворимьй в 2мл водь лиофилизат, которьій может храниться 2 года в холодильнике или 1 год при комнатной температуре, без больших потерь активности.
Пример 4. Лиофилизат с 500 единицами зритропозтина (состав для 35000 ампул)
Зритропозтин 116,67мл - 17,5Міо единиц 250000ед/л
Хлорид натрия 70,Ог (1,Ог/л)
Твин 20 7,Ог (0, 1г/л)
Дигидрофосфат натрия х но 38,5г (0,55г/л)
Динатрий гидрофосфат х 2нго 490,Ог (7 Ог/л)
Хлорид кальция х 2Н20 5,6г (0,08г/л)
Мочевина 840, Ог (12,0г/л)
І-Лейцин 92,4 (1,32г/л)
І-Глутаминовая кислота 105,0г (1,5г/л)
І-Фенилаланин 119,0г (1,7 г/л)
Вода для иньекционньх целей До 70,0л
Вспомогательнье вещества растворяют в 70л водьі для иньекционньїх целей и затем разделяют на 2 порции по З5л. Первье З5л смешивают с необходимьмм количеством ЕРО-биологически активного вещества.
Вторье З5л используют для споласкивания системь! для фильтрации. Раствор состава стерильно фильтруют через мембранньй фильтр с размером пор 0,2мкм. Стерильно профильтрованньій раствор разливают при асептических условиях в склянки для иньекции емкостью по їмл и лиофилизируют при тех же критериях, как указано в примере 1. Получают таким образом белого цвета, пористьій, хорошо растворимьй в 2мл водьї лиофилизат, которьій может храниться без больших потерь, активности 2года в холодильнике или 1год при комнатной температуре.
Пример 5. Лиофилизат с 750 единицами зритропозтина (состав для 35000 ампул)
Зритропозтин 175, 0мл - 26,25Міо единиц 375000ед/л
Хлорид натрия 100,Ог (1 4Зг/л)
Твин 20 12,0г (0,17г/л)
Дигидрофосфат натрия х но 140, Ог (2,Ог/л)
Динатрийгидрофосфат х 2нго 450,Ог (6,43г/л)
Хлорид кальция х 2Н20 10,0г (0,14г/л)
Мочевина 840, Ог (12,0г/л)
Глицин 1250,Ог (17 86г/л)
І-Изолейцин 98,Ог (1 4г/л)
І-Глутаминовая кислота 130,Ог (1 86бг/л)
І-Фенилаланин 145,Ог (2,07 г/л)
Вода для иньекционньх целей До 70,0л
Вспомогательнье вещества растворяют в 70л водьі для иньекционньїх целей и затем разделяют на 2 порции по З5л. Первье З5л смешивают с необходимьмм количеством ЕРО-биологически активного вещества.
Вторье З5л используют для споласкивания системь! для фильтрации. Раствор состава стерильно фильтруют через мембранньй фильтр с размером пор 0,2мкм. Стерильно профильтрованньій раствор разливают при асептических условиях в склянки для иньекций емкостью до їмл и лиофилизируют при тех же критериях, как указано в примере 1. Получают таким образом белого цвета, пористьій, хорошо растворимьй в 2мл водьї лиофилизат, которьій может храниться без больших потерь активности 2 года в холодильнике или 1 год при комнатной температуре.
Пример 6. Для того, чтобьї испьтать зффективность (активность) различньїх стабилизаторов, стандартную рецептуру с 1000ед. ЕРО/мл, которая содержит в качестве основного стабилизатора мочевину, смешивают со смесью поливинилпирролидона с белком, соответственно, различньмми аминокислотами и продукть! лиофилизируют. Результать! представлень! в табл.1.
Стабильность ЕРО после 6 недель хранения лиофилизата при 357С, соответственно, 0"С, в тесте на селезенке мьіши, согласно методике а. Кгузіа! в Ехр. Нетагйо)!., 11, 649 - 660 (1983), определяется следующим образом:
Самкам ВеСзЕї-мьішей весом примерно по 20г (Центральньй Институт для покупателей подопьтньх животньїх, Ганновер) в два последовательньїх дня вводили путем иньекции интраперитонеально бОмг/кг фенилгидразингидрохлорида. Спустя следующие 3 дня извлекали селезенку, клетки селезенки суспендировали в стерильной Котріе-среде (модифицированная Еадіє среда Ошрессо ж- 584,0мг) л І- глутамина «з 0,1ммоль/л 2-меркаптозтанола «з 2095 зародьішевой телячьей сьіворотки) и разбавляли до 4 х 106 ядросодержащих клеток/мл. Суспензию, к которой прежде добавляют тест-вещество, соответственно, ЕРО- стандарт, смотря по ообстоятельствам, в пригодньїх концентрациях, раствореннье в В5А-буфере, распределяют на пластинках для микротитра (0,2мл/углубление). После инкубации (22 часа, 37"7С, воздух х 1595 СО» на углубление добавляют 20мкл ЗН-метил-тимидинового раствора с до и снова инкубируют 2 часа при 37"ФСб. После зтого содержимое опереводят с помощью клеточного Нагмевіїз и промьвают дистиллированной водой. Встроение ЗН-тимидина определяют с помощью р-сцинтилляционного счетчика и оценивают по отношению к стандартньім препаратам.
В качестве рабочего стандарта используют "РООУО-ЕРО-стандарт" Института Генетики, Кембридж,
Массачусетс, США, которьій содержит 112ед. ЕРО мл/ и 50Знг протейина (мл) (уравненньій по отношению к
ЕРО-стандарту МУ ПО "Іпіегпайопа! Неїегепсе: Ргерагайопа! Егуїпгороїєїйп ої Нитап Мгіпагу ог Віоаззау (...евіабіїзпей 1971); стандартнье концентрации находятся в области 10 - 100ту/мл.
Испьіть' вающиеся на ЕРО-активность лиофилизатьі сначала на ампулу, растворяли в 2мл водьї для иньекционньїх целей, осуществляли дальнейшие разбавления также как в случає рабочего стандарта с помощью В5ЗА-буфера (8,75г/Масі, 1,95г СаСі» х 2Н2гО, 1,00г ВА) бьчий сьівороточньй альбумин фирма
Саїіріоснет (вода для иньекционньїх целей до 1л). ЗН-Метил-тимидин (удельная активность: 2 Си/моль) получали от Мем Епдіапа Мисієаг.
Пример 7. Такий же образом, как и в примере 6, несколько измененную штамм/рецептуру смешивали с мочевиной и различньми аминокислотами, соответственно, смесями. Для сравнения исследовали две содержащие маннит рецептурь, которье соответствуют европейскому патенту 178665. Результать представлень! в табл.2.
Таблица 1
Состав, мг/ ампулу і а | б ав 8198920 В'ЯЯЗН ОО 819894 пк
Зритропозтин їбббед її О00бед її 000 вед 1000 ед
Мочевина 100 100 100 300
Хлорид натрия 90 4.0 НА) 10
Твин 20 0 | 0 0 01
ІДигидрофосфат натрия х 2Н.О 055 055 05 055
Ди-Ма-тидрофосфат х 2н.о | 5 | 5 5 5 за, х?но 0.о8 0,08 0,08 08
Коллидон 12 РГ ! 50 - 5.0 -
Галафундин | 10 1,0 - -
Глицин - 15.0 - 150
ІЛейцин - - 20 2.0
І"Изолейцин - - 27.0 24
П-Треовин - - 05 05
І-Глутаминовая кислота - - 05 | 05
І"Фенилапланин - - 10 І 10
Вода ДоіОма | ДоіїбОмл Доїбйма ) Дазбма !
Стабильность при ЗЄС 493 869 934 1125
ІСтабильность при 00С 985 114 1440010
Табпица
Опну вк (яз 896 ва? вов вої во5 0 воБ от | во
Состав, моли | і | : | ! | :
ЕРО, загрузка; ко едоо5О ед. 250 ев зва вд.і259 вд. 250 ед.1750 вд. 120 тд.оз50 ед.і250 ед. 1250 вдо шо зд. 2д.
ІХловид натрий то 10 115 | 12 10 130 14 Таро ! 10 114 ро І з ло ітваич 20 ви во ром Бра пол рама ом рол вл ! в дмпларофосфатмах но 0 055 055 ОББ 3055 0 055 055 055 0855 055 055 | об 055 0 055 055
Ди-Мма-идрофосфаєхоНоО 0 50 0 БО 0 5О 0 5О БО | БО | 50 1 50 | БО 1 50 0 БО | 50 | 50 8
ЇХасрид кальцив х ЗНО і ОО ОВ | пав | пов ої 008 Е оз ав і вав і 0.8 і поз | сов | оо 508 : об
ІМанних ' - - ; т ! т- т- -о -о Н т- | т | т - | т- - : т
Мочевина я за тю - 1 ю м ми ши На п п ЕН
Глицин роїв - ві І: ІНН Бор в ! крово іЛевцян ! І і Я ! і | ! Я (17100 моль) ро - зе 182 роя іде рада я хорма аа я
Низолейцин раза рада я | - рада да | -- Біада фія ня о - ра
Етреонин ря - - ера рамі я яр ра
Глугаминовая кислота 1347 ЗАТ АТ зт я коро ражі рат му му я - і фениааланин ' - рр ох м нн | 15 185 ро 165 нАргининм ре р ала її лиа рала ла | зт аля рамі роя ря
Манмаров х НІЙ рю края ря ми ше кр
Мазнаблх 2НО ря - | ря ех | 2 517 | ВИ Ши
Вода дак иньвкцУй до; ! ібмлізовмліїа ма | таймі 10 ма Е 1ажмд ! 1й ма ! 1 мл ! 10 ми | зма! ми. імлі вх і 14 кл
Схабильность 257 рова ов | тр | 234 | 170 1 529 226 | 226 ж 0205 р о22ї 0 о) 20506
Сувбильность 02 Сова 1 203 0203 0 4у 0 олово 234 0 2320230 0230 367 0220) 296 роавв ої 2ю
Піродсолженияе таба. У
Состав, мг/м | | ! | | і
ЕРО, загрузив: | 250 ед. | оБОєд 100 50 ед. | 250 ед. | 950 «д. | 250 ед, | 750 ед.
Рос?
Хлюрид натрия : 10 : 15 | 14 | то | 19 ! 4 4
Твкн 20 ва сени ших ни ни: я и Я: | 05
Дигидрофосфат Мах НІ 055 : о55 055 | 055 ові ав о ов5
ДиМачнарофоюратхтнОо 1 0008500001000во 50 Вб 5ва001 5000050
Хлоридкальцля хни 0000 о0я 00 вв ба оо оюво0300охв
Маннит : - ! - - - | - | 293 ! 6
Мочавина І - | 10 1 - І 10 - ! - !
Глицин і 15 | х 15 їв і - 10 і - -Лейцин ! | | і (1/100 коле) роза розв 2 | - | - - | - з изапайцин | - ! - ! й ї - І - | я | - ітреонин | 12 | 12 рові - | - - | -
ЕГлутаминовгя кислота І - ' - і Фе : 7 | 7 | т і й вФенилллачим і 185 ! з, | 18 ! - | - | щ ! -
Еврганам | - і - і - ! - ; т і - | т ! манерою х но і - і ' і - ' з ' - ' -
МагнРОг х2НІО ше : - ря | - я - ше
Вода для иніекций до: і 4.0 ма ! їй кл І 10 ма | олова ; 1 ма 18 «я ! 10 ма
Стабильность 2526 І ли | - і 256 | 175 і то їм ! 97
Стабильность 07С пи лиш: и ше: ни Є п Мол НИ
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873729863 DE3729863A1 (de) | 1987-09-05 | 1987-09-05 | Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA26123A true UA26123A (uk) | 1999-06-07 |
Family
ID=6335375
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA5010234A UA26855C2 (uk) | 1987-09-05 | 1988-09-05 | Фармацевтичhа композиція, яка регулює гематопоез |
| UA4356379A UA26123A (uk) | 1987-09-05 | 1988-09-05 | Спосіб одержаhhя іh'єкційhої форми еритропоетиhу |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA5010234A UA26855C2 (uk) | 1987-09-05 | 1988-09-05 | Фармацевтичhа композиція, яка регулює гематопоез |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4992419A (uk) |
| EP (1) | EP0306824B1 (uk) |
| JP (1) | JPH0780782B2 (uk) |
| KR (1) | KR960009929B1 (uk) |
| CN (1) | CN1027224C (uk) |
| AT (1) | ATE77556T1 (uk) |
| AU (1) | AU610636B2 (uk) |
| CA (1) | CA1330301C (uk) |
| CS (1) | CS274681B2 (uk) |
| DD (1) | DD273004A5 (uk) |
| DE (2) | DE3729863A1 (uk) |
| DK (1) | DK174811B1 (uk) |
| ES (1) | ES2051806T3 (uk) |
| FI (1) | FI93517C (uk) |
| GR (1) | GR3005454T3 (uk) |
| HK (1) | HK89495A (uk) |
| HU (1) | HU202761B (uk) |
| IE (1) | IE60310B1 (uk) |
| IL (1) | IL87628A (uk) |
| LV (1) | LV10178B (uk) |
| MX (1) | MX12880A (uk) |
| NO (1) | NO178687C (uk) |
| NZ (1) | NZ225975A (uk) |
| PH (1) | PH25618A (uk) |
| PL (1) | PL157944B1 (uk) |
| PT (1) | PT88417B (uk) |
| RU (2) | RU2043118C1 (uk) |
| UA (2) | UA26855C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA886528B (uk) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5981485A (en) | 1997-07-14 | 1999-11-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| NZ232813A (en) * | 1989-03-10 | 1992-08-26 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | Human fibroblast glycoprotein, cell differentiation, blood vessel endothelial cell growth factor, cellular immunology inforcing factor of 78 or 74 thousand daltons plus or minus two thousand daltons |
| JPH0341033A (ja) * | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 安定なモチリン類含有製剤 |
| DE3939346A1 (de) * | 1989-11-29 | 1991-06-06 | Behringwerke Ag | Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide |
| DE4014654A1 (de) * | 1990-05-08 | 1991-11-14 | Behringwerke Ag | Galenische waessrige formulierungen von erythropoietin und ihre verwendung |
| DE4126983A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| DE4126984A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, gut vertraeglichen arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| US5912015A (en) * | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
| US20030035845A1 (en) * | 1992-06-11 | 2003-02-20 | Zale Stephen E. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
| US5674534A (en) * | 1992-06-11 | 1997-10-07 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
| US5716644A (en) * | 1992-06-11 | 1998-02-10 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
| US5661125A (en) * | 1992-08-06 | 1997-08-26 | Amgen, Inc. | Stable and preserved erythropoietin compositions |
| EP0582933A1 (de) * | 1992-08-11 | 1994-02-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutisches System zur parenteralen Verabreichung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren |
| DE4242919A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen wässrigen pharmazeutischen Zubereitungen von G-CSF |
| US5358708A (en) * | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
| US6372716B1 (en) * | 1994-04-26 | 2002-04-16 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for factor IX |
| FR2719479B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Sanofi Elf | Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage. |
| JP2747979B2 (ja) * | 1994-08-19 | 1998-05-06 | 雪印乳業株式会社 | ヒト由来の糖蛋白質からなる生理活性因子を有効成分とする医薬 |
| IL116085A (en) * | 1994-12-16 | 1999-12-31 | Ortho Pharma Corp | Spray dried erythropoietin |
| ZA966075B (en) * | 1995-07-27 | 1998-01-19 | Genentech Inc | Protein formulation. |
| AU710347B2 (en) * | 1995-08-31 | 1999-09-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition for sustained release of an agent |
| DE19539574A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
| US20030138402A1 (en) * | 1995-12-25 | 2003-07-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dry compositions |
| US5770700A (en) * | 1996-01-25 | 1998-06-23 | Genetics Institute, Inc. | Liquid factor IX formulations |
| TW518219B (en) | 1996-04-26 | 2003-01-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythropoietin solution preparation |
| SI0948358T2 (sl) * | 1996-12-24 | 2012-03-30 | Biogen Idec Inc | Stabilne tekoče formulacije interferona |
| US20030190307A1 (en) * | 1996-12-24 | 2003-10-09 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
| DE19716154A1 (de) * | 1997-04-18 | 1998-10-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Proteine und Nukleinsäuren |
| RU2152206C1 (ru) * | 1997-05-22 | 2000-07-10 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | Таблетированная форма рекомбинантного человеческого эритропоэтина для перорального применения и способ ее получения |
| US6548296B1 (en) * | 1997-07-23 | 2003-04-15 | Roche Diagnostics Gmbh | Methods for identifying human cell lines useful for endogenous gene activation, isolated human lines identified thereby, and uses thereof |
| US6391633B1 (en) * | 1997-07-23 | 2002-05-21 | Roche Diagnostics Gmbh | Production of erythropoietin by endogenous gene activation |
| EP0965349A1 (de) * | 1998-06-18 | 1999-12-22 | Roche Diagnostics GmbH | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von Hämochromatosen |
| AR019025A1 (es) | 1998-04-09 | 2001-12-26 | Roche Diagnostics Gmbh | Uso de eritropoyetina en bajas dosis para producir un preparado farmaceutico para el tratamiento de hemocromatosis, preparado farmaceutico combinadoutilizado segun dicho uso y envase farmaceutico unitario que contiene al referido preparado farmaceutico combinado |
| RU2128517C1 (ru) * | 1998-07-20 | 1999-04-10 | Колобков Сергей Леонидович | Стабилизированный водный раствор эритропоэтина |
| JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
| ATE401908T1 (de) * | 1999-04-09 | 2008-08-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen von erythropoietin |
| US7345019B1 (en) * | 1999-04-13 | 2008-03-18 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Modulation of excitable tissue function by peripherally administered erythropoietin |
| EP1232753B1 (en) * | 1999-09-08 | 2008-03-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stable protein solution filled in a container made from a hydrophobic resin and method of stabilizing the same |
| RU2182141C2 (ru) * | 2000-03-20 | 2002-05-10 | Братский государственный технический университет | Композиция для изготовления легкобетонных изделий |
| JP3967594B2 (ja) * | 2000-05-15 | 2007-08-29 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新しい薬剤組成物 |
| AU2005225151B2 (en) * | 2000-05-15 | 2008-05-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New pharmaceutical composition |
| JP5485489B2 (ja) * | 2000-08-11 | 2014-05-07 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有安定化製剤 |
| US7767643B2 (en) | 2000-12-29 | 2010-08-03 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Protection, restoration, and enhancement of erythropoietin-responsive cells, tissues and organs |
| US20030072737A1 (en) * | 2000-12-29 | 2003-04-17 | Michael Brines | Tissue protective cytokines for the protection, restoration, and enhancement of responsive cells, tissues and organs |
| RU2191594C1 (ru) * | 2001-04-03 | 2002-10-27 | Григорян Седа Суреновна | Средство и способ повышения резистентности к инфекции |
| RU2192882C1 (ru) * | 2001-04-18 | 2002-11-20 | Эпштейн Олег Ильич | Лекарственное средство и способ лечения патологического синдрома, обусловленного нарушением кроветворения |
| EG24184A (en) * | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
| DE10149030A1 (de) | 2001-10-05 | 2003-04-10 | Viscum Ag | Stabile galenische gefriergetrocknete Arzneimittelzubereitung von rViscumin |
| US7425618B2 (en) * | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7132100B2 (en) * | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| SI21257A (sl) * | 2002-07-17 | 2004-02-29 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin |
| DE10234192B4 (de) * | 2002-07-26 | 2009-11-26 | Epoplus Gmbh Co.Kg | Verwendung von Erythropoetin |
| US20040208869A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-10-21 | Medimmune, Inc. | Uses of anti-integrin alphanubeta3 antibody formulations |
| ATE553747T1 (de) * | 2003-06-10 | 2012-05-15 | Lg Life Sciences Ltd | Stabile wässrige lösung von human-erythropoietin, die kein serumalbumin enthält |
| FR2857267B1 (fr) * | 2003-07-09 | 2006-03-10 | Lab Francais Du Fractionnement | Formulation stabilisante et solubilisante pour les proteines cryoprecipitables. |
| KR100560697B1 (ko) * | 2003-08-06 | 2006-03-16 | 씨제이 주식회사 | 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제 |
| JP2007517769A (ja) * | 2003-09-29 | 2007-07-05 | ウォーレン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 敗血症および癒着形成の治療および予防のための組織保護性サイトカイン |
| US7141544B2 (en) * | 2003-10-10 | 2006-11-28 | Baxter International, Inc. | Stabilization of pharmaceutical protein formulations with small peptides |
| EP1537876A1 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-08 | BioGeneriX AG | Erythropoietin solution formulation |
| DE202004020676U1 (de) * | 2004-03-10 | 2005-11-10 | Bioceuticals Arzneimittel Ag | Erythropoietin-Flüssigformulierung |
| US7772182B2 (en) * | 2004-08-05 | 2010-08-10 | Alza Corporation | Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists |
| DE102005033250A1 (de) | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Bioceuticals Arzneimittel Ag | Verfahren zur Reinigung von G-CSF |
| US20120213846A1 (en) * | 2008-08-15 | 2012-08-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Stable Solid Formulation of a GC-C Receptor Agonist Polypeptide Suitable for Oral Administration |
| US8748573B2 (en) * | 2009-08-06 | 2014-06-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Formulations comprising linaclotide |
| HUE034190T2 (en) * | 2009-11-03 | 2018-01-29 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Linaclitaxel for the treatment of chronic constipation |
| US8829163B2 (en) | 2010-01-19 | 2014-09-09 | Hanmi Science Co., Ltd | Liquid formulations for long-acting erythropoietin conjugate |
| WO2011103311A2 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc | Treatments for gastrointestinal disorders |
| HRP20192207T1 (hr) | 2010-08-11 | 2020-02-21 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stabilne formulacije linaklotida |
| HUE032237T2 (en) | 2011-08-17 | 2017-09-28 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Treatments for gastrointestinal disorders |
| EA022327B1 (ru) * | 2013-01-04 | 2015-12-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Рубикон" | Инъекционное ветеринарное средство в форме раствора для борьбы с полиинвазиями животного и способ его получения |
| WO2015150930A1 (en) | 2014-03-29 | 2015-10-08 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Liquid pharmaceutical composition of conjugated erythropoietin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3865801A (en) * | 1973-06-15 | 1975-02-11 | Atomic Energy Commission | Stabilization of urinary erythropoietin using sodium p-aminosalicylate and extracting into phenol |
| JPS6197229A (ja) * | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
| WO1986005096A1 (en) * | 1985-03-06 | 1986-09-12 | Survival Technology, Inc. | Protein absorption enhancing agents |
-
1987
- 1987-09-05 DE DE19873729863 patent/DE3729863A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-08-30 DD DD88319317A patent/DD273004A5/de unknown
- 1988-08-30 DK DK198804831A patent/DK174811B1/da active
- 1988-08-30 NZ NZ225975A patent/NZ225975A/en unknown
- 1988-08-31 MX MX1288088A patent/MX12880A/es unknown
- 1988-08-31 IL IL87628A patent/IL87628A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-09-01 CS CS590188A patent/CS274681B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-09-01 EP EP88114246A patent/EP0306824B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 DE DE8888114246T patent/DE3872334D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 AT AT88114246T patent/ATE77556T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-01 US US07/240,005 patent/US4992419A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 ES ES88114246T patent/ES2051806T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 PL PL1988274485A patent/PL157944B1/pl unknown
- 1988-09-02 AU AU21739/88A patent/AU610636B2/en not_active Expired
- 1988-09-02 IE IE267188A patent/IE60310B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 PH PH37498A patent/PH25618A/en unknown
- 1988-09-02 ZA ZA886528A patent/ZA886528B/xx unknown
- 1988-09-02 FI FI884051A patent/FI93517C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 PT PT88417A patent/PT88417B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 CA CA000577075A patent/CA1330301C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-02 HU HU884536A patent/HU202761B/hu unknown
- 1988-09-02 NO NO883926A patent/NO178687C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-05 RU SU884356379A patent/RU2043118C1/ru active
- 1988-09-05 KR KR1019880011488A patent/KR960009929B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-05 JP JP63220591A patent/JPH0780782B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-05 CN CN88106464A patent/CN1027224C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-05 UA UA5010234A patent/UA26855C2/uk unknown
- 1988-09-05 UA UA4356379A patent/UA26123A/uk unknown
-
1991
- 1991-12-02 RU SU915010234A patent/RU2100032C1/ru active
-
1992
- 1992-08-20 GR GR920401275T patent/GR3005454T3/el unknown
-
1993
- 1993-06-02 LV LVP-93-470A patent/LV10178B/lv unknown
-
1995
- 1995-06-08 HK HK89495A patent/HK89495A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2043118C1 (ru) | Способ получения инъекционной формы эритропоэтина | |
| Murphy | Sulfhydryl group modification of sarcoplasmic reticulum membranes | |
| Sundler et al. | Control of membrane fusion by phospholid head groups I. Phosphatidate/phosphatidylinositol specificity | |
| Tsurudome et al. | Lipid interactions of the hemagglutinin HA2 NH2-terminal segment during influenza virus-induced membrane fusion. | |
| JP3003945B2 (ja) | 細胞特に赤血球の保存及び懸濁のための薬剤 | |
| Hong et al. | Modulation of membrane fusion by calcium-binding proteins | |
| Hong et al. | Synexin facilitates fusion of specific phospholipid membranes at divalent cation concentrations found intracellularly. | |
| EP0909562B1 (en) | Injections containing lipid a analogues and process for the preparation thereof | |
| AU775575B2 (en) | Conductance of improperly folded proteins through the secretory pathway | |
| EP0178665A2 (en) | Stable erythropoietin preparation and process for formulating the same | |
| US5108754A (en) | Orthomolecular method of treating sickle cell disease | |
| EP0208519A2 (en) | Solubilized composition of hardly-soluble pharmaceutical product | |
| Parenti et al. | Sodium and glucose transport across renal brush border membranes of Milan hypertensive rats. | |
| Kanda et al. | Incorporation of a ganglioside and a spin-labeled ganglioside analogue into cell and liposomal membranes | |
| Harris et al. | The stimulation of the release of Ca2+ from mitochondria by sodium ions and its inhibition | |
| Pitotti et al. | Activation by phospholipids of particulate mitochondrial ATPase from rat liver | |
| Rodnight | The effect of chemical agents on the turnover of the bound phosphate associated with the sodium-and-potassium ion-stimulated adenosine triphosphatase in ox brain microsomes | |
| Særmark et al. | Calcium/sodium exchange in purified secretory vesicles from bovine neurohypophyses | |
| Hoskin | The enzymatic hydrolysis products of sarin | |
| Yoshida et al. | Effect of salicylic acid and calcium on mitochondrial functions | |
| Lee et al. | Proton-coupledl-lysine uptake by renal brush border membrane vesicles from mullet (Mugil cephalus) | |
| Hider et al. | The role of the phosphate group for the structure of phosphopeptide products of adenosine 3', 5'-cyclic monophosphate-dependent protein kinase | |
| Wildenthal | Protein breakdown inhibited by insulin to improve heart culture | |
| US5177208A (en) | Orthomolecular method of treating sickle cell disease | |
| Lam et al. | Effects of monovalent cations on the activities associated with coupling site III of rat liver mitochondria |