DK174973B1 - Tyggelige kapsler - Google Patents

Description

DK 174973 B1

Den foreliggende opfindelse angår kapsler og navnlig gelatinekapsler og deres indhold.

Der er mange lejligheder, hvor det er en fordel at beholde en aktiv ingrediens i munden i længere tid. Dette er for eksempel tilfældet ved 5 antiseptiske midler, midler mod ondt i halsen, forkølelses- og hostepræparater og tandpræparater. Det er også ofte ønskeligt at administrere farmaceutiske forbindelser af buccal eller sublingual vej når hurtig virkning ønskes med kraftige medikamenter, således at tarmlumen-, tarmvægs- eller lever første passage elimination undgås. Det er kendt at le-10 vere sådanne farmaceutiske forbindelser i enhedsdosisform som et pulver eller en væske inde-holdt i en blød gelatinekapsel, som man bider i for at frigøre medikamentet. Problemet er imidlertid, at kapsel indholdet næsten øjeblikkeligt forsvinder ned i halsen før det har virkning.

En måde at forsøge at løse dette problem på har været at levere 15 bløde gelatinekapsler, hvori gelatinen er gjort tyggelig ved tilsætning af en uopløselig tyggelig komponent. Dette overvinder imidlertid ikke problemet med synkning af indholdet, og en stor blød gelatineskal bliver tilbage i munden.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en løsning på det pro-20 biem at tilvejebringe en enhedsdosisform, i hvilken en tilstrækkelig mængde af den aktive ingrediens kan leveres i kontakt med fluiderne i kindhulen og i en form, som kan tilbageholdes i kindhulen i et virksomt tidsrum.

Opfindelsen tilvejebringer således en hård gelatinekapsel indehol-25 dende en tyggelig sammensætning, der omfatter a) en halvfast sammensætning omfattende en ingrediens til buccal absorption eller med buccal aktivitet i forbindelse med en ikke-toxisk bærer og b) et tygningsfremmende middel, hvilken tyggelige sammensætning er flydende ved en temperatur under 100°C. Den hårde gelatinekapsel indeholder fortrinsvis en tyggelig 30 sammensætning, der omfatter a) en ingrediens til buccal absorption eller med buccal aktititet, b) en ikke- toxisk halvfast bærer og c) et tygningsfremmende middel, hvilken tyggelige sammensætning er flydende ved en temperatur under 100°C.

Bæreren kan for eksempel bestå af et eller flere lipid- eller vand-35 opløselige materialer, for eksempel polymerer, som enten kan være naturlige eller syntetiske eller en blanding af et eller flere sådanne materialer. Bærerens smeltepunkt er fortrinsvis i intervallet fra 36°C-60°C.

DK 174973 B1 2

Egnede polymerer kan for eksempel udvælges blandt spektret af polyethy-lenglycoler (PEG'er) med passende smeltepunkt og hårdhed, blandt "Gelu-cire" spektret af excipienser, der leveres af Gattefosse eller blandt excipienser leveret af Dynamit Nobel såsom "Witepsol" og "Softesan".

5 PEG'en har fortrinsvis en molekylvægt i intervallet fra 200-10.000, men et mere foretrukket interval er 1.000-2.000. En specielt egnet polymer er den, der har en molekylvægt på 1.540.

Som bæreren kan også anvendes andre materialer enten alene eller i kombination med det foregående bærersystem. Blandt sådanne materialer er 10 for eksempel vegetabilske og animalske olier og fedtstoffer, der eventuelt kan være hydrogeneret, carbonhydrider eller fedtalkoholer og -syrer, for eksempel med fra ca. 12 til ca. 18 carbonatomer, og estre og salte deraf.

Når den aktive ingrediens er en væske, udformes den først som en 15 halvfast sammensætning ved anvendelse af en fast bærer. En sådan bærer kan være en kolloidal bærer, såsom for eksempel kolloidal siliciumdi-oxid, eller et cellulosederivat, såsom for eksempel methyl- eller ethyl-cellulose. Andre egnede faste bærere vil let kunne erkendes af fagmanden.

20 Midlet med buccal aktititet kan være et hvilket som helst middel, som det ønskes at tilføre til kindhulen, idet det enten har en lokal virkning, som det for eksempel er tilfældet med dentalt aktive midler eller farmaceutiske midler, der anvendes til behandling af ondt i halsen eller af tilstande, som bevirker ubehag for ganen eller gummerne, eller 25 det kan være beregnet til absorption gennem kindmembranen for at tilvejebringe hurtig lindring af symptomer, såsom dem der optræder hos patienter, der lider af sygdomme, som angriber hjertet.

Specielt er opfindelsen særligt anvendeligt til administrering af cardioaktive medikamenter såsom for eksempel nifedipine, nitroglycerin, 30 isosorbiddinitrat og propanolol. Den er også anvendelig til administrering af anal ges i ske medikamenter såsom buprenorphine, pentazocine og phenzocine, hormoner såsom oxytocin, østrogener og methyl testosteron, sedative medikamenter såsom triaxolam og flurazepam.

Det er muligt at inkorporere op til 95 vægt% af en aktiv ingrediens 35 i sammensætningen til ifyldning i den hårde gelatinekapsel ifølge opfindelsen. Et foretrukket interval vil være op til 20 vægt% aktivt materiale for faste aktive materialers vedkommende.

DK 174973 B1 3

Sammensætningen i kapslen kan indeholde op til 1.000 mg af en aktiv ingrediens og vil typisk indeholde fra 1 /ig til 250 mg.

De sammensætninger der anvendes ifølge opfindelsen kan tilbageholdes i munden i betydelige tidrum, således at den aktive ingrediens får ' 5 lov til at have maksimal virkning. Når kapslen indføres i munden, kan den bides i stykker eller få lov til at gå i opløsning i spytsekret i kindhulen. I begge tilfælde spredes kapselskallen hurtigt og efterlader den tyggelige masse, som let tilbageholdes i munden. Den kan tygges til hurtig spredning, eller den kan placeres under tungen, når mere lang-10 strakt absorption er påkrævet. For at sammensætningen kan tilbageholdes i munden, er det nødvendigt at inkorporere et tyggemiddel i den, som kan være et eller flere af forskellige stabiliserende eller suspenderende midler. Blandt sådanne midler er for eksempel, gummier herunder de naturlige, syntetiske og semi-syntetiske gummier såsom xanthangummierne, 15 tragacantgummier, akaciegummier, guargummi eller johannesbrødgummi, cellulosederivater såsom for eksempel natriumcarboxymethylcel lul ose eller hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC). Blandt andre midler er alginater, gelatine, povidone, pectin og bivoks. En foretrukket gummi er xanthan-gummi som omtales i Martindale. Blandt yderligere komponenter i sammen-20 sætningen kan være geleringsmidler, aromastoffer og medikamentadsorptionsforstærkere.

Ved fremstilling af gelatinekapsler ifølge opfindelsen udvælges den foretrukne bærer blandt polyethylenglycolerne. Mange farmaceutiske forbindelser er opløselige i PEG og frigøres derefter hurtigt, når de brin-25 ges i kontakt med spytfluiderne.

Den aktive ingrediens blandes med bæreren sammen med det tygningsfremmende middel og eventuelle andre ønskede komponenter såsom geleringsmidler eller aromastoffer, og blandingen omrøres og opvarmes efter behov til opnåelse af en homogen blanding. Passende mængder af blandin-30 gen indføres i kapsel skal ler på sædvanlig måde.

Tyggemidlet har den virkning at gøre sammensætningen tyggelig og hjælpe med til retention i kindhulen i et tilstrækkeligt tidsrum til, at den aktive ingrediens kan virke eller blive absorberet.

Det har vist sig, at mængden af stabiliserings- eller suspende-35 ringsmiddel, der kræves for at tilvejebringe acceptable tygnings- og retentionsegenskaber, er kritisk. Op til 25% kan anvendes men i en foretrukket udføre!sesform af opfindelsen indeholder sammensætningen fra 2% 4 DK 174973 B1 til 15% xanthangummi, mest foretrukket ca. 5 vægt%.

For at gøre kapslerne mere acceptable at tygge er det ønskeligt at tilsætte et aromastof for at dække eventuel smag af det aktive materiale eller bærersystemet.

5 Det mest foretrukne aromastof fandtes at være pebermynte i en mæng- * de på 0,2%, da det bedst skjuler smagen af de ved testene anvendte bærersystemer. Aromaen var også tilbøjelig til at sprede sig til kapslen og hjalp med til at tilsløre gelatinesmagen.

Andre egnede aromastoffer er vanille og orangesmag. Når citrus-10 frugtaroma anvendes, foretrækkes det at tilsætte citronsyre for at forstærke aromaen.

Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. Den tyggelige sammensætning til ifyldning i kapsler kan fremstilles ved hjælp af en hvilken som helst af de følgende metoder. Den grundlæggende fremstil-15 lingsmetode indebærer flydendegørelse af bærersystemet efterfulgt af blanding med de andre excipienser. Denne blanding fyldes så i smeltet tilstand i kapsler.

Følgende systemer kan anvendes: 20 1. Blandingen fremstilles i et bæger over et vandbad og håndfyl des i kapsler ved hjælp af en sprøjte.

2. Blandingen fremstilles i et bæger på en varm plade, og en automatisk pumpe af typen "Hibar" fylder kapslerne.

3. En kapsel fyldningsmaskine af typen "Elanco Rotop 8" anvendes i 25 forbindelse med en kapselfyldningsmaskine af typen "Elanco Model 8".

4. Blandingen fremstilles i en med kappe forsynet beholder af rustfrit stål, og en ifyldningsmaskine af typen "Harro Hoflinger KFM" anvendes.

5. En blandebeholder af typen "Guisti" anvendes til fremstilling 30 af blandingen, som fyldes i kapsler under anvendelse af en ifyldningsmaskine af typen "Hoflinger and Karg GKF 1500L".

Oisse metoder kan anvendes til fremstilling af forskellige størrelser af portioner af tyggelige kapsler.

35 DK 174973 B1

Eksempel 1 5

Komponent Vægt Kapselstørrelse f 5 Propranolol 10 mg nr. 4

Xanthangummi 10 mg

Pebermynteolie 0,4 mg PEG 1540 100 mg 10 120,4 mg

Eksempel 2

Nifedipine 6 mg nr. 4 15 Xanhtangummi 5 mg

Orangearoma 0,3 mg

Citronsyre 0,4 mg "Gelucire 44/14" 90 mg 20 101,7 mg

Eksempel 3

Pentazocine 50 mg nr 2 25 HPMC 30 mg

Vanillearoma 1 mg PEG 2000 200 mg 281 mg 30 DK 174973 B1

Eksempel 4 6

Natlysolie 50 mg nr. 00

Kolloidal silicium- 5 dioxid 25 mg \

Xanthangummi 25 mg

Pebermynteolie 2 mg 802 mg 10

Eksempel 5

Thyroxin 25 /xg nr. 4

Pebermynteolie 0,3 mg 15 Tragakantgummi 10 mg PEG 1000 140 mg 150,3 mg 20 Eksempel 6

Acetylsalicylsyre 300 mg nr. 0 "Gelucire 35/10" 300 mg

Lemonaroma 1,2 mg 25 Xanthangummi 20 mg 621,2 mg

Eksempel 7 30

Norethisterone 5 mg nr. 1 PEG 1000 300 mg HPMC 15 mg

Lakridsaroma 6 mg 35 _ 326 mg

Eksempel 8 DK 174973 B1 7

Hyoscinehydro- bromid 300 ^g nr. 1 5 PEG 1540 300 mg

Xanthangummi 15 mg

Kirsebæraroma 3 mg 318,3 mg 10

Claims (14)

1. Hård gelatinekapsel indeholdende en tyggelig sammensætning, kendetegnet ved, at den omfatter a) en halvfast sammensætning omfattende 5 en ingrediens til buccal absorption eller med buccal aktivitet i forbin- ' delse med en ikke-toxisk bærer og b) et tygningsfremmende middel, og at den tyggelige sammensætning er flydende ved en temperatur under 100°C.

2. Hård gelatinekapsel indeholdende en tyggelig sammensætning, 10 kendetegnet ved, at den omfatter a) en ingrediens til buccal absorption eller med buccal aktivitet, b) en ikke-toxisk halvfast bærer og c) et tyggelighedsfremmende middel, og at den tyggelige sammensætning er flydende ved en temperatur under 100°C.

3. Kapsel ifølge krav 1 eller 2 kendetegnet ved, at tyggelighedsmidlet er et stabiliserings- eller suspenderingsmiddel.

4. Kapsel ifølge krav 3 kendetegnet ved, at tyggelighedsmidlet er en gummi. 20

5. Kapsel ifølge krav 4 kendetegnet ved, at gummien er xanthan-gummi.

6. Kapsel ifølge krav 1-5 kendetegnet ved, at bæreren er en 25 polyethylenglycol med en molekylvægt i intervallet fra 200-10.000.

7. Kapsel ifølge krav 1-5 kendetegnet ved, at bæreren er en polyethylenglycol med en molekylvægt i intervallet fra 400-4.000.

8. Kapsel ifølge krav 7 kendetegnet ved, at PEG'en har en molekylvægt i intervallet fra 1000 til 2000.

9. Kapsel ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8 kendetegnet ved, at sammensætningen omfatter op til 95 vægt% aktiv ingrediens. 35

10. Kapsel ifølge krav 9 kendetegnet ved, at sammensætningen omfatter op til 20% af en fast aktiv ingrediens. DK 174973 B1

11. Kapsel ifølge krav 1-10 kendetegnet ved, at den aktive ingrediens er et cardioaktivt medikament eller et analgesisk medikament. * 5

12. Kapsel ifølge krav 1 kendetegnet ved, at ingrediensen til buc cal absorption eller med buccal aktivitet er en væske, og at bæreren et faststof.

13. Kapsel ifølge krav 12 kendetegnet ved, at bæreren er kolloidal 10 siliciumdioxid eller et cellulosederivat.

14. Kapsel ifølge krav 1-13 kendetegnet ved, at den yderligere indeholder et aromastof. 15