DK175791B1

DK175791B1 - Antihyperlipidemisk og antiatherosclerotisk virksomme urinstof- og carbamatderivater

Info

Publication number: DK175791B1
Application number: DK198802979A
Authority: DK
Inventors: Bharat Kalidas Trivedi
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1987-06-02
Filing date: 1988-06-01
Publication date: 2005-02-21
Also published as: IE61716B1; DE3873992D1; PT87622B; NZ224670A; FI882588A7; JPS63316761A; NO882406D0; NO167200C; NO882406L; AU1657388A; EP0293880B1; CA1296339C; IE881380L; JP2575183B2; FI882588A0; NO167200B; AU601846B2; PT87622A; GR3006297T3; DK297988D0

Description

DK 175791 B1

Den foreliggende opfindelse angår kemiske forbindelser med farmakologisk aktivitet, farmaceutiske præparater, som indeholder disse forbindelser samt en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser. Nærmere betegnet angår opfindelsen visse substituerede urinstof- og carbamatderivater, der inhiberer 5 enzymet acyl-coenzym A:cholesterol acyl-transferase (ACAT), farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser.

I de senere år har megen opmærksomhed været rettet mod den rolle, som 10 forhøjede blodplasmakoncentrationer af cholesterol spiller for patologiske tilstande hos mennesker. Deponeringer af cholesterol i det vaskulære system har været anført som årsag til en række patologiske tilstande, herunder coronar hjertesygdom.

15 I begyndelsen var studier af dette problem rettet mod at finde terapeutiske midler, der ville være effektive til sænkning af totale serum-cholesterolværdier.

Det vides nu, at cholesterol transporteres i blodet i form af komplekse partikler bestående af en kerne af cholesterolestere plus triglycerider og en kappe bestående primært af phospholipider og en række forskellige proteintyper, der 20 genkendes af specifikke receptorer. For eksempel føres cholesterol til deponeringsstederne i blodkarrene i form af lavdensitet lipo-cholesterol (LDL-cholesterol) og bort fra sådanne deponeringssteder af højdensitet lipoprotein cholesterol (HDL-cholesterol).

25 Efter disse opdagelser blev søgningen efter terapeutiske midler, som kontrollerer serum-cholesterol rettet mod at finde forbindelser, som er mere selektive i deres virkning, det vil sige midler som er effektive til både hævning af blodserumindholdet af HDL-cholesterol og/eller sænkning af indholdet af LDL-cholesterol. Selv om sådanne midler er effektive til moderering af 30 indholdet af serum-cholesterol har de ringe eller ingen virkning på kontrol af den initiale absorption af dietært cholesterol i legemet gennem tarmvæggen.

I DK 175791 B1 I

I 2 I

I I intestinale mucosale celler absorberes dietært cholesterol som frit cholesterol, I

I der skal esterificeres ved indvirkning af enzymet acyl-CoA:cholesterol acyl-

I transferase (ACAT), før det kan pakkes ind i chylomicroneme, der dernæst I

I frigøres i blodbanen. Terapeutiske midler, der effektivt inhiberer virkningen af I

I 5 ACAT, hindrer derfor den intestinale absorption af dietært cholesterol i I

I blodbanen eller reabsorptionen af cholesterol, der forud er frigjort i tarmen ved I

I hjælp af legemets egen regulerende virkning. I

I Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en gruppe af forbindelser med I

I 10 ACAT-inhibitorisk aktivitet med strukturen I

I ? rw.· i

Ar-NH“C-NB-(CH2)n-C*__/

I (CH,) "Ar' I

I hvori Ar er phenyl eller naphthyl. Phenyl- eller naphthylgruppen er I

I 15 usubstituerede eller kan eventuelt være substituerede med alkyl med fra ét til I

seks carbonatomer, hydroxy, alkoxy med fra ét til seks carbonatomer, fluor, I

I chlor, brom, nitro, trifluormethyl eller-NR1R2, hvori Ri og R2 uafhængigt er I

I hydrogen eller alkyl med fra ét til seks carbonatomer. I

I 20 Atomet X er oxygen eller svovl, Y er oxygen eller -NH-, n er nul eller et helt tal I

I fra én til tre, n’ er et helt tal fra to til seks og n" er nul, én eller to. I

I Ar* er udvalgt blandt phenyl, naphthyl, thienyl eller pyridinyl. Ar' er usubstitueret I

I eller kan eventuelt være substitueret med alkyl med fra ét til seks I

I 25 carbonatomer, hydroxy, alkoxy med fra ét til seks carbonatomer, fluor, chlor, I

I brom, nitro, trifluormethyl eller -NR1R2, hvori Ri og R2 uafhængigt er hydrogen I

eller alkyl med fra ét til seks carbonatomer. I

3 DK 175791 B1

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udgør en gruppe af substituerede urinstof-, thiourinstof-, carbamat- og thiocarbamat-derivater med kraftig aktivitet som inhibitorer af enzymet acyl-CoA:cholestenol acyl-transferase (ACAT).

5 I de omhandlede urinstofderivater er det første nitrogenatom mono-substitueret med et aromatisk ringsystem udvalgt blandt phenyl eller naphthyl. Phenylringen er usubstitueret eller er alternativt substitueret med én, to eller tre grupper uafhængigt valgt blandt alkyl med fra ét til seks carbonatomer, alkoxy med fra 10 ét til seks carbonatomer, hydroxy, fluor, chlor, brom, nitro, trifluormethyl eller -NRiR2, hvori Ri og R2 uafhængigt er hydrogen eller alkyl med fra ét til seks carbonatomer. Foretrukne forbindelser er sådanne, hvori det aromatiske ringsystem er phenyl eller substitueret phenyl.

15 I urinstof- og thiourinstofderivateme ifølge opfindelsen er det andet nitrogenatom substitueret med en arylsubstitueret cycloalkylring, som kan være bundet direkte til nitrogenatomet, eller som kan være adskilt fra nitrogenatomet ved hjælp af en brodannende gruppe med indtil tre methylengrupper (dvs.

-CH2-). Cycloalkylringen er cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller 20 cycloheptyl, idet cyclopentyl og cyclohexyl foretrækkes.

Cycloalkylringen er yderligere substitueret ved samme atom, som det hvortil urinstofdelens nitrogen er fastgjort eller ved samme atom som det, hvortil methylenbroen er fastgjort, med en arylgruppe. Denne arylgruppe er 25 usubstitueret phenyl, naphthyl, thienyl eller pyridinyl eller kan alternativt være en af disse aromatiske ringe, som valgfrit er substitueret med én, to eller tre grupper, der er uafhængigt udvalgt blandt alkyl med fra ét til seks carbonatomer, alkoxy med fra ét til seks carbonatomer, hydroxy, fluor, chlor, brom, nitro, trifluormethyl eller -NR1R2, hvori Ri og R2 uafhængigt er hydrogen 30 eller alkyl med fra ét til seks carbonatomer. Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvori det til cycloalkylringen bundne aromatiske ringsystem er thienyl eller usubstitueret phenyl.

!

I DK 175791 B1 I

I 4 I

I Eksempler på forbindelser, som det er hensigten falder inden for opfindelsens I

I rammer, er følgende: I

I N-(2,6-dimethylphenyl)-N'-(1-phenylcyclopentyl)urinstof, I

I 5 N-(2,6-diethylphenyl)-N'-(1-phenylcyclobutyl)urinstof, I

I N-(2,6-diethylphenyl)-N’-(1-phenylcyclopentyl)urinstof, I

I N-(2,6-diethylphenyl)-N'-[(1 -phenylcyclopropyl)methyl]urinstof, I

I N-{1-phenylcyclopentyl)-N,-{2,4,6-trimethoxyphenyl)urinstof, I

I N-(2,6-dimethylphenyl)-N,-[1-(2-thienyl)cyclohexyl]urinstof, I

I 10 N-(2,6-diethylphenyl)-N'-I1-(2-thienyl)cyclohexyl]urinstof, I

I N-[2,6-bis(1 -methylethyl)]-N‘-[1 -(2-thienyl)cyclohexyl]urinstof, I

I N-(2,6-diethylphenyl)-N'-[(1 -phenylcyclohexyl)methyl]urinstof, I

I N-(2,6-dimethylphenyl)-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]urinstof, I

I N-(2l6-dimethylphenyl)-N'-[(1-phenylcyclohexyl)methyl]urinstof, I

I 15 N-(2,6-diethylphenyl)-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]urinstof, I

I N-[2,6-bis(1 -methylethyl)phenyl]-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]urinstof, I

I N-[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-N'-[(1-phenylcyclohexyl)methyl]urinstofl I

I N-[2-methyl-6-(1-methylethyl)phenyl]-N'-[1-(2-thienyl)cyclohexyl]urinstof, I

I N-[2-(1,1-dimethylethyl)-6-methylphenyl]-N,-[1-(2-thienyl)cyclohexyl]urinstof, I

20 N-^-methyl-e-il-methylethylJpheny^-N'-^l-phenylcyclohexylJmethyljurinstof, I

I N-[2-(1,1-dimethylethyl)-6-methylphenyl)-N'-[(1-phenylcyclohexyl)methyl)- I

urinstof, I

I N-[2-ethyl-6-(1-methylethyl)phenyl]-N'-[(1-phenylcyclohexyl)methyl]urinstof, I

I N-[2-methyl-6-(1-methylethyl)phenyl]-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]urinstof, I

I 25 N-[2-(1,1-dimethylethyl)-6-methylphenyl]-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]- I

I urinstof, I

I N-[2-ethyl-6-(1-methylethyl)phenyl]-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]urinstof, I

I N-(2,4-difluorphenyl)-N'-[1-(2-thienyl)cyclohexyl]urinstof, I

I N-(2,4-difluorphenyl)-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]urinstof, I

I 30 N-(2,4-difluorphenyl)-N’-[(1-phenylcyclohexyl)methyl]urinstof eller I

I N-(2,6-dibrom-4-fluorphenyl)-N'-[(1-phenylcyclohexyl)methyl]urinstof. I

DK 175791 B1 5 *

Udtrykket "alkyl" som anvendt igennem beskrivelse og krav skal betegne en forgrenet eller uforgrenet carbonhydridgruppe afledt af et mættet carbonhydrid med fra ét til seks carbonatomer ved fjernelse af et enkelt hydrogenatom.

Eksempler på alkylgrupper, som skal falde inden for opfindelsens rammer, 5 inkluderer methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl og 1,1-dimethylethyl.

Udtrykket "alkoxy" skal betyde en alkylgruppe, som defineret ovenfor, der er bundet til stammolekyldelen gennem et oxygenatom.

10 I de tilfælde, hvor forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse bærer et et i basisk nitrogenatom, som for eksempie når Ar eller Ar’ er substitueret med amino, alkylamino eller dialkylamino, eller når Ad er pyridinyl, er forbindelserne i stand til at danne syreadditionssalte. Disse syreadditionssalte falder også 15 inden for opfindelsens rammer.

Selv om syreadditionssaltene kan afvige fra den frie baseform af forbindelserne med hensyn til visse egenskaber, såsom smeltepunkt og opløselighed, betragtes de som ækvivalente med de frie baseformer, for så vidt angår den 20 foreliggende opfindelses formål.

Syreadditionssaltene kan dannes ud fra de frie baseformer af forbindelserne ved omsætning af sidstnævnte med et ækvivalent af en passende non-toxisk farmaceutisk acceptabel syre efterfulgt af afdampning af det til reaktionen 25 anvendte opløsningsmiddel og om nødvendigt omkrystallisation af saltet. Den frie base kan udvindes fra syreadditionssaltet ved omsætning af saltet som en vandig opløsning af saltet med en passende base såsom natriumcarbonat, natriumbicarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid og lignende.

30 Egnede syrer til dannelse af syreadditionssalte af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter, men er ikke nødvendigvis begrænsede til eddike-, benzo-, benzensulfon-, vin-, hydrogenbromid-, hydrogenchlorid-, citron-,

I DK 175791 B1 I

Η H

I 6 I

I fumar-, glucon-, glucuron-, glutamin-, mælke-, æble-, malein-, methansulfon-, I

I pamoin-, salicyl-, stearin-, rav-, svovl- og vinsyre. Gruppen af syrer, der er I

I egnede til dannelse af non-toxiske farmaceutisk acceptable salte, er velkendte I

I for fagmanden inden for den farmaceutiske formuleringsteknik. (Se fx. Stephen I

I 5 N. Berae. et al.. J. Pharm. Sciences. 66:1-19 (1977)). I

I Endvidere kan forbindelserne ifølge opfindelsen eksistere på såvel non- ' I

solvatiseret som solvatiseret fonn med farmaceutisk acceptable op- I

I løsningsmidler såsom vand, ethanol og lignende. I almindelighed betragtes de I

I 10 solvatiserede former som ækvivalente med de non-solvatiserede former, for så I

I vidt angår den foreliggende opfindelses formål. I

I Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ved hjælp af den i I

I reaktionsskema 1 alment viste fremgangsmåde. Det passende substituerede I

I 15 isocyanat 2 omsættes med den ønskede amin 3 til opnåelse af de I

I substituerede urinstofderivater ifølge opfindelsen. I

I Omsætningen udføres i almindelighed i et polært, aprot organisk I

I opløsningsmiddel såsom ethylacetat ved enhver temperatur mellem I

I 20 stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt, idet stuetemperatur I

I foretrækkes. I

I Omsætningen får lov at forløbe, indtil analyse af blandingen ved hjælp af midler I

såsom kromatografi indicerer, at omsætningen er i det væsentlige fuldstændig. I

I 25 Reaktionstider kan variere mellem ca. to timer og ca. 24 timer afhængigt af de I

I særlige reagenser og reaktionstemperaturen, som anvendes. De som I

I udgangsmaterialer anvendte isocyanater eller thioisocyanater er kendte eller I

kommercielt tilgængelige eller kan , såfremt de ikke er forud kendte, fremstilles I

I ved hjælp af fremgangsmåder, som kendes inden for fremstillingen af de I

I 30 tilsvarende aminderivater. I

I Aminderivateme 3 fremstilles ved hjælp af den almene fremgangsmåde, som I

I er nærmere beskrevet i J. Pro. Chem.. 36(9): 1308 (1971), og som er vist I

7 DK 175791 B1 skematisk i reaktionsskema 2. Idet der henvises til reaktionsskema 2, omsættes phenylacetonitril eller substitueret phenyl-acetonitril 5 med den ønskede alpha-omega dibromalkan 6 i nærværelse af base til dannelse af cycloalkylnitrilen 7. Denne forbindelse 5 REAKTIONSSKEMA 1 -— Ar-N=OX -—_

2a X = O 2b X = S

ί~'(ψ2)η' (~ H2N-(CH2)n-C_y HO-(CH2)n-C_y 3 fCH2)nllAr' ^ i f>H2> n· --to- Ar-NH-C-Y- (CH_ ) -C ^_ / Π ^ ^ (CH2)pWAr·

laX = 0, Y = NH lb X = S, Y = NH lc X ~ O, Y = o ld X = S, Y = O

i

I DK 175791 B1 I

I 8 I

I REAKTIONSSKEMA 2 I

I 6 f~(ca2>n, I

I Ar-CH2-CN -:-:->· Ar-c^ I

I Base CN I

I 7 I

I Pd/C Η, I

I jr I

Η ^ I

I (^fa)n' f~[f2>n· I

I Ar-tj:_y Ar-C—/ I

I C-NH- CH0-NH0 I

o I

I £ θ I

I H2° Βγ2 I

I oh“ I

H

Η H

I Γ~<9Η2>η· I

I Ar-C I

I ^2 I

I ίο I

I 5 I

I reduceres katalytisk ved indvirkning af hydrogen over en ædelmetalkatalysator I

I til dannelse af aryl(aminomethyl)cycloalkan-derivatet 8. Sur hydrolyse af I

I forbindelse 6 giver det tilsvarende aryl(cycloalkyl)carboxamid 9, som dernæst I

underkastes en Hofmannsk nedbrydning (Ber., 14: 2725 (1881)) til dannelse af I

I 10 aryl(cycloalkyl)aminen 10. I

9 DK 175791 B1

Som vist ved hjælp af de i Tabel I nedenfor viste data, er de omhandlede forbindelser kraftige inhibitorer af enzymet acyl-CoA:cholesterol acyl-transferase (ACAT), og de er derfor effektive til inhibering af esterificering og 5 transport af cholesterol over tarmcellevæggen. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er derfor nyttige i farmaceutiske præparater til inhibering af intestinal absorption af dietært cholesterol, reabsorption af cholesterol frigjort i tarmen ved normal kropsvirkning eller modulering af cholesterol.

10

In Vitro Tests

Evnen hos repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen til at inhibere ACAT måltes ved anvendelse af en in vitro test, som er nærmere beskrevet i F. J.

15 Field og R. G. Salone, Biochemica et Biophvsica 712: 557-570 (1982). Denne test undersøger evnen hos en testforbindelse til at inhibere acyleringen af cholesterol med oleinsyre ved at måle mængden af radioaktivt mærket cholesterololeat dannet ud fra radioaktivt mærket oleinsyre i et vævspræparat indeholdende intestinale kaninmicrosomer.

20

Resultaterne fremgår af Tabel I, hvor de er udtrykt som IC50værdier, det vil sige den koncentration af testforbindelse, som kræves for at inhibere 50% expression af enzymet.

^1 I

I DK 175791 B1 I

I 10 I

I Tabel 1 I

I Forbindelse IC50 I

I 5 ifølge eksempel (micromolær) I

I 0,08 I

I 2 0,23 I

I 3 0,12 I

I 10 4 0,088 I

I 5 0,70 I

I 6 0,13 I

I 7 0,048 I

I 8 0,043 I

I 15 9 0,051 I

I 10 0,154 I

I 11 0,081 I

I 12 0,015 I

I 13 0,017 I

I 20 14 0,021 I

I 15 0,23 I

I 16 0,256 I

I 17 0,058 I

I 18 0,054 I

I 25 19 0,020 I

I 20 0,016 I

I 21 0,018 . I

I 22 0,025 I

I 23 0,37 I

I 30 24 1,28 I

I 25 0,79 I

I 26 0,039 I

11 DK 175791 B1

In Vivo Tests

Ved én type in vivo screening kaldet PCC opdeles Sprague-Dawley rotter af 5 hankøn (ca. 200 g legemsvægt) tilfældigt i grupper og får regulært rottefoder ad libidum (Purina nr. 5002, Ralston Purina Co., 711 West Fuesser Road,

Mascoutah, Illinois, 62224, USA) tilsat 5,5% jordnøddeolie, 1,5% cholesterol og 0,3% - 0,5% cholinsyre sammen med 0,05% af testforbindelsen, som blandes i foderet. Efter en uge etheriseres dyrene, og en blodprøve udtages fra hjertetog 10 blandes med 0,14% ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA) til måling af totalt cholesterol. Resultaterne af dette forsøg for repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen fremgår af Tabef II.

Tabel II

15 _

Forbindelse Total blodcholesterol % Ændring ifølge eksempel (mg/dl) 13 61 -73 20 (Kontrol = 224) 8 60 -69 (Kontrol = 181) 25

Til terapeutisk brug som midler til inhibering af intestinal absorption af cholesterol eller som hypolipidemiske eller hypocholesterolemiske midler administreres de i det farmaceutiske fremgangsmådeaspekt af opfindelsen anvendte forbindelser til patienten i dosisniveauer fra 250 til 1000 mg pr. dag.

30 For en normal voksen person med en legemsvægt på ca. 70 kg svarer dette til en dosis på fra 5 til 20 mg/kg legemsvægt pr. dag. De specifikt anvendte doser kan imidlertid variere i afhængighed af patientens behov, alvoren af den

I DK 175791 B1 I

I

tilstand, som behandles, samt aktiviteten af den anvendte forbindelse. I

Bestemmelsen af optimale doser for en bestemt situation er fagmæssig. I

H Til fremstilling af farmaceutiske præparater ud fra forbindelserne ifølge I

.5 opfindelsen kan inerte farmaceutisk acceptable bærere være enten faste eller I

flydende. Faste præparatformer omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare I

granulater, kapsler og oblatkapsler. I

En fast bærer kan være ét eller flere stoffer, der også kan virke som diluenter, I

10 duftstoffer, opløselighedsfremmende midler, smøremidler, suspensionsmidler, I

bindemidler eller tabletdisintegreringsmidler, ligesom der kan være tale om et I

indkapslingsmateriale. I

I pulvere er bæreren et findelt faststof, der er i blanding med den findelte aktive I

I 15 komponent. I tabletter blandes den aktive forbindelse med bæreren, som har I

I de nødvendige bindingsegenskaber i passende forhold, og presses til den I

I ønskede form og størrelse. I

Pulvere og tabletter indeholder fortrinsvis mellem ca. 5 og ca. 70 vægtprocent I

20 af den aktive bestanddel. Egnede bærere er magnesiumcarbonat, I

I magnesiumstearat, talkum, lactose, sukker, pectin, dextrin, stivelse, tragacanth, I

methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, en lavtsmeltende voks, I

I cacaosmør og lignende. I

I 25 Udtrykket "præparat" skal omfatte formuleringen af den aktive forbindelse med I

I indkapslingsmateriale som en bærer til dannelse af en kapsel, hvori den aktive I

I komponent (med eller uden andre bærere) er omgivet af en bærer, der således I

I er i forbindelse dermed. På tilsvarende måde er oblatkapsler også omfattede. I

I 30 Tabletter, pulvere, oblatkapsler og kapsler kan anvendes som faste I

doseringsformer, der er egnede til oral administrering. I

13 DK 175791 B1

Flydende præparatformer omfatter opløsninger, der er egnede til oral administrering eller suspensioner og emulsioner, der er egnede til oral administrering. Vandige opløsninger til oral administrering kan fremstilles ved at opløse den aktive forbindelse i vand og tilsætte passende duftstoffer, 5 farvestoffer, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler efter ønske. Vandige suspensioner til oral brug fremstilles ved at dispergere den findelte aktive komponent i vand sammen med et viskost materiale, såsom naturlige eller syntetiske gummiarter, harpikser, methylcellulose, natriumcarboxymethyl-cellulose og andre suspenderingsmidler, som findes inden for den 10 farmaceutiske formuleringsteknik.

Fortrinsvis er det farmaceutiske præparat på enhedsdosisform. I en sådan form opdeles præparatet i enhedsdoser indeholdende passende mængder af den aktive komponent. Enhedsdosisformen kan være et pakket præparat, hvor 15 pakken indeholder adskilte mængder af præparatet, fx. pakkede tabletter, kapsler og pulvere i hætteglas eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, oblatkapsel eller tablet i sig selv, eller den kan være et passende antal af enhver af disse pakkede former.

20 De følgende præparative eksempler skal sætte fagmanden i stand til at udøve opfindelsen og belyse denne. De skal ikke forstås som begrænsende for opfindelsens rammer som defineret af de efterfølgende patentkrav.

EKSEMPEL 1 25

Fremstilling af N-(2.6-dimethvlDhenvh-N'-(1-Dhenvlcvclopentvhurinstof

Til en opløsning af 1-phenylcyclopentylamin (1,0 g, 0,006 mol) i 30 ml ethylacetat sættes 2,6-dimethylphenylisocyanat (0,91 g, 0,006 mol), og 30 reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 20 timer. Flygtige stoffer fjernes under reduceret tryk, og remanensen udkrystalliseres fra ethylacetat-hexan, hvilket giver 1,65 g N-(2,6-dimethylphenyl)-N’-(1-phenylcyclopentyl)urinstof med et smeltepunkt på 227-229°C.

I DK 175791 B1 I

I

I Analyse beregnet for C20H24N2O I

I C = 77,88; H = 7,84; N = 9,08 I

I Fundet C = 77,72; H = 7,83; N = 9,19 I

I 5 I

I EKSEMPEL 2 I

I Fremstilling af N-fc.e-diethvlDhenvO-N'-d-DhenvIcvcIobutvnurinstof I

I 10 Til en opløsning af 1-phenylcyclobutylamin (1,0 g, 0,0057 mol) i 30 ml I

I ethylacetat sættes 2,6-diethylphenylisocyanat (0,84 g, 0,0057 mol), og I

reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 20 timer. Udfældet fast stof I

I frafiltreres, vaskes med ethylacetat og tørres, hvilket giver 1,46 g N-(2,6- I

I diethylphenyl)-N’-(1-phenylcyclobutyl)urinstof med et smeltepunkt på 227- I

I 15 230°C. I

I Analyse beregnet for C21H26N2O I

I C = 78,22; H = 8,12; N = 8,68 I

I Fundet C = 78,43; H = 8,32; N = 8,89 I

I I

I EKSEMPEL 3 I

I Fremstilling af N-(2.6-diethvlphenv0-N,-(1-DhenvlcvcloDentvl)urinstof I

I 25 Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne I

I fremgangsmåde. Smeltepunkt 215-218eC. I

Analyse beregnet for C22H28N2O I

I C = 78,53; H = 8,38; N = 8,32 I

I Fundet . C = 78,35; H = 8,34; N = 8,19 I

I 30 I

EKSEMPEL 4 15 DK 175791 B1

Fremstilling af N-(2.6-diethvlphenvn-N'-f(1-DhenvlcvcloproDvnmethvl1urinstof 5 Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. Smeltepunkt 166-168°C.

Analyse beregnet for C21H26N2O

C = 78,22; H = 8,12; N = 8,68

Fundet C = 78,13; H=8,28; N = 8,63 10 EKSEMPEL 5

Fremstilling af N-( 1 -DhenvIcvcIopentvO-N'-téAe-trimethoxvDhenvDurinstof 15

Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. Smeltepunkt 193-195°C.

Analyse beregnet for C21H26N2O4 C = 68,09; H = 7,07; N = 7,56 20 Fundet C = 67,75; H = 6,85; N = 7,34 EKSEMPEL 6 25 Fremstilling af N-té.ø-dimethvIphenvn-N'-ri-té-thienvDcvcIohexvriurinstof

Titelforbindelsen fremstilles i henhold ti! den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. Smeltepunkt 220-222°C.

Analyse beregnet for C19H24N2OS

30 C = 69,47; H = 7,36; N = 8,52; S = 9,76

Fundet C = 69,43; H = 7,24; N=8,69; S = 9,87

I DK 175791 B1 I

I 16 I

I EKSEMPEL 7 I

I Fremstilling af N-rø.e-diethvlDhenvn-N'-H-^-thienvOcvcIohexvliurinstof I

I 5 Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne I

fremgangsmåde. Smeltepunkt 208-210°C. I

I Analyse beregnet for C21H28N2OS I

I C = 70,75; H = 7,91; N = 7,85; S = 8,99 I

I Fundet C = 71,02; H = 8,08; N = 7,93; S = 9,08 I

I 10 I

I EKSEMPEL 8 I

I Fremstilling af N^.S-bisn-methvIethvDphenvn-N’-ri-té- I

I 15 thienvllcvclohexvllurinstof I

H Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne I

I fremgangsmåde. Smeltepunkt 170-171 eC. I

I Analyse beregnet for C23H32N2OS I

I 20 C = 71,83; H = 8,38; N = 7,28; S = 8,33 I

Fundet C = 72,18; H = 8,48; N = 7,37; S = 8,64 I

I EKSEMPEL 9 I

I 25 i

Fremstilling af N-(2.6-diethvlDhenvn-Nl-!(1-Dhenvlcvclohexvnmethvl-urinstof I

Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne I

fremgangsmåde. Smeltepunkt 185-186“C. I

30 Analyse beregnet for C24H32N2O I

I c = 79,08; H = 8,84; N = 7,68 I

I Fundet C = 79,42; H = 8,95; N = 7,70 I

17 DK 175791 B1 EKSEMPEL 10

Fremstilling af N-f2.6-dimethylDhenvh-N’-rM -DhenvIcvcIoDentvnmethvnurinstof 5

Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. Smeltepunkt 201-202°C.

Analyse beregnet for C21H26N2O

C = 78,22; H = 8,12; N = 8,68 10 Fundet C = 77,92; H = 8,05; N = 8,64 EKSEMPEL 11 15 Fremstilling af N-te.e-dimethvlohenvD-N’-rf 1 -phenvlcvclohexvhmethvlfurinstof

Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. Smeltepunkt 207-208°C.

Analyse beregnet for C22H28N2O 20 C = 78,53; H = 8,38; N = 8,32

Fundet C = 78,59; H=8,37; N = 8,46 EKSEMPEL 12 25

Fremstilling af N-re.e-diethvIphenvD-N'-rd-DhenvIcvcIopentvDmethvnurinstof

Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. Smeltepunkt 165-167°C.

30 Analyse beregnet for C23H30N2O

C = 78,62; H = 8,62; N = 7,99

Fundet C = 78,54; H = 8,48; N=7,93 i i

I DK 175791 B1 I

I 18 I

I EKSEMPEL 13 I

I Fremstilling af N-r2.6-bis( 1 -methylethvDphenvn-N’-ff 1 -henvicvcIopentvOmethvll- I

I 5 urinstof I

I Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne I

I fremgangsmåde. Smeltepunkt 181-183°C. I

I Analyse beregnet for C25H34N2O I

I 10 C = 79,32; H = 9,05; N=7,39 I

I Fundet C = 79,01; H = 8,97; N = 7,21 I

I EKSEMPEL 14 I

I 15 I

I Fremstilling af N-r2.6-bisf1-methvlethvi)phenvn-N1-ff1-henvlcvclohexvl)methvl1- I

I urinstof I

I Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne I

I 20 fremgangsmåde. Smeltepunkt 168-169°C. I

I Analyse beregnet for C26H36N2O I

C = 79,55; H = 9,24; N = 7,13 I

I Fundet C = 79,31; H = 8,99; N = 7,06 I

I 25 I

I EKSEMPEL 15 I

Fremstilling af N-r2-methvl-6-f1-methvlethvl)Dhenvn-N,-f1-f2-thienvl)cvclohexvl1- I

I urinstof I

I 30 I

Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne I

I fremgangsmåde. Smeltepunkt 230-232°C. I

19 DK 175791 B1

Analyse beregnet for C21H28N2OS

C = 70,74; H = 7,91; N = 7,85; S = 8,99

Fundet C = 70,53; H = 7,88; N = 8,03; S = 8,90 5 EKSEMPEL 16

Fremstilling af Ν-Γ2-Μ .l-dimethvIethviye-methvIphenvIl-N'-H-te-10 thienvhcvclohexvllurinstof

Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. Smeltepunkt 245-246°C.

Analyse beregnet for C22H30N2OS

15 C = 71,31; H = 8,16; N = 7,55; S = 8,65

Fundet C = 71,51; H = 8,19; N = 7,53; S = 8,43 EKSEMPEL 17 20

Fremstilling af N-f2-methvl-6-( 1 -methvIethvIlphenvIl-N'-ff 1 -phenvlcvclohexvnmethvnurinstof

Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne ' fremgangsmåde. Smeltepunkt 158-160°C.

25 Analyse beregnet for C24H32N2O

C = 79,08; H = 8,84; N = 7,68

Fundet C = 78,75; H = 8,89; N = 7,76 ! 30

I DK 175791 B1 I

I I

I EKSEMPEL 18 I

Fremstilling af N^-d.l-dimøthylethvh-e-methvlDhenvn-N-iM- I

I phenvlcvclohexvhmethvllurinstof I

I 5 Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne I

I fremgangsmåde. Smeltepunkt 196-197°C. I

I Analyse beregnet for C25H34N2O I

I C = 79,32; H = 9,05; N = 7,39 I

I Fundet C = 79,11; H = 9,27; N = 7,36 I

I 10 I

I EKSEMPEL 19 I

I Fremstilling af N-^-ethyl-S-d-methylethvnphenvIl-N'-rfl- I

I 15 phenvIcyclohexvnmethvHurinstof I

I Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne I

I fremgangsmåde. Smeltepunkt 178-180°C. I

I Analyse beregnet for C25H34N2O I

I 20 C = 79,32; H = 9,05; N = 7,39 I

I Fundet C = 79,62; H = 9,17; N = 7,47 I

I EKSEMPEL 20 I

1 25 I

I Fremstilling af N^-methvI-e-fl-methvIethvIbhenyn-N'-fM- I

I phenvlcvclopentvl)methvl]urinstof

I Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne I

I 30 fremgangsmåde. Smeltepunkt 157-159°C. I

I Analyse beregnet for C23H30N2O I

I C = 78,81; H = 8,62; N = 7,99 I

I Fundet C = 78,48; H = 8,61; N = 7,93 I

21 DK 175791 B1 9 ί EKSEMPEL 21

Fremstilling af N-i2-( 1.1 -dimethvIethvO-e-methvIphenvn-N'-ff 1 -phenylcyclopentyDmethyllurinstof 5

Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. Smeltepunkt 196-197°C.

Analyse beregnet for C24H32N2O

C = 79,08; H = 8,84; N = 7,68 10 Fundet C = 78,65; H = 9,01; N = 7,58 EKSEMPEL 22 15 Fremstilling af N-f2-ethyl-6-( 1 -methylethyllphenvU-N'-IY 1 -phenvIcvcIopentvDmethvnurinstof

Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. Smeltepunkt 152-154°C.

20 Analyse beregnet for C24H32N2O

C = 79,08; H = 8,84; N = 7,68

Fundet C = 79,17; H = 9,05; N = 7,65 25 EKSEMPEL 23

Fremstilling af N-(2,4-difluorphenvl)-N'-[1 -(2-thienvOcvclohexvnurinstof

Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 1 beskrevne 30 fremgangsmåde. Smeltepunkt 175-177°C.

Analyse beregnet for CuH18N2OSF2 C = 60,70; H = 5,39; N = 8,32; S = 9,53

Fundet C = 60,80; H = 5,50; N = 8,31; S = 9,62

I DK 175791 B1 I

I I

I EKSEMPEL 24 I

B Fremstilling af N-(2.4-difluorDhenvh-N’-IY 1 -phenvIcvcIoDentvnmethvnurinstof I

B 5 Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 1 beskrevne I

B fremgangsmåde. Smeltepunkt 160-161°C. I

B Analyse beregnet for C19H20N2OF2 I

I C = 69,08; H = 6,10; N=8,47; F= 11,49 I

I Fundet C = 68,94; H = 6,09; N = 8,32; F= 11,55 I

I 10 I

I EKSEMPEL 25 I

B Fremstilling af N-(2.4-difluorphenvn-N'-fn -phenvlcvclohexvhmethvllurinstof I

I 15 I

B Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 1 beskrevne I

B fremgangsmåde. Smeltepunkt 163-165°C. I

B Analyse beregnet for C20H22N2OF2 I

B C = 69,75; H = 6,43; N = 8,13; F = 11,03 I

I 20 Fundet C = 69,58; H = 6,56; N = 8,04; F= 10,87 I

I EKSEMPEL 26 I

fl 25 Fremstilling af N-f2.6-dibrom-4-fluorphenvl)-N,-in-Dhenvlcvclohexvhmethvn- I

B urinstof I

B Titelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne I

fremgangsmåde. Smeltepunkt 196-198°C. I

B 30 Analyse beregnet for C2oH2iN2oBr2F I

I C = 49,61; H = 4,37; N = 5,78; Br = 33,0; F = 3,92 I

I Fundet C = 49,66; H = 4,32; N = 5,68; Br = 32,72; F = 3,80 I

Claims

1. Forbindelse med formlen f Ofl >». Ar-NH -C -NH- {CE2) n-C 5 hvori Ar er phenyl, naphthyl, 10 phenyl substitueret med alkyl med fra ét til seks carbonatomer, alkoxy med fra ét til seks carbonatomer, hydroxy, fluor, 15 chlor, brom, nitro, trifluormethyl, eller -NRiR2 hvori

20 R-ι og R2 er uafhængigt hydrogen eller alkyl med fra ét til seks carbonatomer, naphthyl substitueret med 25 alkyl med fra ét til seks carbonatomer, alkoxy med fra ét til seks carbonatomer, j hydroxy, ! i fluor,

24 I DK 175791 B1 I chlor, I brom, I nitro, I trifluormethyl, eller I

5 -NRiR2 hvori I Ri og R2 er uafhængigt hydrogen eller I alkyi med fra ét til seks I carbonatomer, 10. er nul eller et helt tal fra ét til tre, I n’ er et helt tal fra to til seks, og I n" er nul, én eller to, I Ar' er udvalgt blandt I phenyl, I 15 naphthyl, I thienyl, I pyrid inyl, I phenyl valgfrit substitueret med alkyl med fra ét til seks carbonatomer, I 20 alkoxy med fra ét til seks carbonatomer, I hydroxy, fluor, I chlor, I brom, I 25 nitro, I trifluormethyl, eller I -NR^ hvori I Ri og R2 er uafhængigt I hydrogen eller I 30 al kyl med fra ét til seks I carbonatomer, naphthyl valgfrit substitueret med I alkyl med fra ét til seks carbonatomer, I DK 175791 B1 alkoxy med fra ét til seks carbonatomer, hydroxy, fluor, chlor, 5 brom, nitro, trifluormethyl, eller -NR1R2 hvori Ri og R2 er uafhængigt 10 hydrogen eller alkyl med fra ét til seks carbonatomer, thienyl valgfrit substitueret med alkyl med fra ét til seks carbonatomer, 15 alkoxy med fra ét til seks carbonatomer, hydroxy, fluor, chlor, brom, 20 nitro, trifluormethyl, eller -NR1R2 hvori Ri og R2 er uafhængigt hydrogen eller 25 alkyl med fra ét til seks carbonatomer, eller pyridinyl valgfrit substitueret med alkyl med fra ét til seks carbonatomer, alkoxy med fra ét til seks carbonatomer, 30 hydroxy, fluor, chlor, brom, I DK 175791 B1 I I 26 I nitro, I I trifluormethyl, eller I I 'NR1R2 hvori I Ri og R2 er uafhængigt I I 5 hydrogen eller I I alkyl med fra ét til seks I I carbonatomer, eller I et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. I I 10 2. Derivat ifølge krav 1 kendetegnet ved, at Ar· er phenyl eller phenyl, der I I valgfrit er substitueret med I I alkyl med fra ét til seks carbonatomer, I alkoxy med fra ét til seks carbonatomer, I I hydroxy, I I 15 fluor, I I chlor, I I brom, I I nitro, I I trifluormethyl, eller I I 20 -NR1R2 hvori I I R-ι og R2 er uafhængigt I I hydrogen eller I I alkyl med fra ét til seks I I carbonatomer. I I 25 i

3. Derivat ifølge krav 1 kendetegnet ved, at Ar' er udvalgt blandt I I phenyl, eller -I I phenyl valgfrit substitueret med I I alkyl med fra ét til seks carbonatomer, I I 30 alkoxy med fra ét til seks carbonatomer, I I hydroxy, I I fluor, I I chlor, I DK 175791 B1 brom, i nitro, trifluormethyl, eller -NR1R2 hvori

5 Ri og R2 er uafhængigt hydrogen eller al kyl med fra ét til seks carbonatomer.

4. Derivat ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det er N-(2,6-dimethylphenyl)-N’-(1-phenylcyclopentyl)urinstof, N-(2,6-diethylphenyl)-N’-(1-phenylcyclobutyl)urinstof, N-(2,6-diethylphenyl)-N'-(1 -phenylcyclopentyl)urinstof, N-(2,6-diethylphenyl)-N’-[(1-phenylcyclopropyl)methyl]urinstof,

15 N-(1-phenylcyclopentyl)-N,-(2,4,6-trimethoxyphenyl)urinstof, N-(2,6-dimethylphenyl)-N'-[1-(2-thienyl)cydohexyl]urinstof, N-(2,6-diethylphenyl)-N’- [1 -(2-thienyl)cyclohexyl]urinstof, N-[2,6-bis(1-methylethyl)]-N’-[1-(2-thienyl)cyclohexyl]urinstof, N-(2,6-diethylphenyl)-N,-[(1-phenylcyclohexyl)methyl]urinstof,

20 N-(2,6-dimethylphenyl)-N4(1-phenylcyclopentyl)methyl]urinstof, N-(2,6-dimethylphenyl)-N'-[(1 -phenylcyclohexyl)methyl]urinstof, N-(2,6-diethylphenyl)-N'-[(1 -phenylcyclopentyl)methyl]urinstof, N-[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]urinstof, N-[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-N'-[(1-phenylcyclohexyl)methyl]urinstof,

25 N-[2-methyl-6-(1-methylethyl)phenyl]-N'-[1-(2-thienyl)cyclohexyl]urinstof, N-[2-(1,1-dimethylethyl)-6-methylphenyl]-N’-[1-(2-thienyl)cyclohexyl]urinstof, N-[2-methy 1-6-(1 -methylethyl)phenyl]-N'-[(1 -phenylcyclohexyl)methyl]urinstof, N-[2-(1,1-dimethylethyl)-6-methylphenyl]-N'-[(1-phenylcyclohexyl)methyl]- urinstof,

30 N-[2-ethyl-6-( 1 -methylethylJphenylJ-N'-^l -phenylcyclohexyl)methyl]-urinstof, i N-[2-methyl-6-(1-methylethyl)phenyl]-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]-urinstof, N-[2-(1,1 -dimethylethyl)-6-methylphenyl]-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methyljurinstof, I DK 175791 B1 , I I 28 I N-[2-ethyl-6-(1-methylethy!)phenyl]-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methyI]urinstof, I I N-(2,4-difluorphenyl)-N'-[1-{2-thienyl)cyclohexyl]urinstof, I I N-(2,4-difluorphenyl)-N,-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]urinstof, I N-(2,4-difluorphenyl)-N'-[(1-phenylcyclohexyl)methyl]urinstof eller I I 5 N-(2,6-dibrom-4-fluorphenyl)-N'-[(1-phenylcyclohexyl)methyl]urinstof. ' I

5. Farmaceutisk præparat til regulering af cholesterol kendetegnet ved, at I I det omfatter en ACAT-inhibitorisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav I I 1-4 i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer. I I 10 I

6. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1-4 til fremstilling af lægemidler I I til hæmning af optagelse af kolesterol i tarmene eller til regulering af kolesterol. I

7. Fremgangsmåde til fremstilling af lægemidler ved formulering af en aktiv I I 15 forbindelse som defineret i krav 1-4 med en inert farmaceutisk acceptabel I I bærer. I

8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse som defineret i krav 1-4 I kendetegnet ved de trin, at man I I 20 a) omsætter en forbindelse med formlen I I Ar-N=C=X I I hvori Ar og X har den ovenfor anførte betydning med en forbindelse I I med formlen I I ('"‘‘Vn· I V (CH2 >a-C w/ I I {CH2)nWAc* I I 25 I I hvori n, n’, n" og Ar’ har de ovenfor anførte I I betydninger i et polært aprot organisk opløsnings- I I middel ved omgivelsernes temperatur, I DK 175791 B1 b) derefter isolerer forbindelsen fra dette reaktionstrin, og c) om ønsket omdanner det isolerede produkt til et farmaceutisk acceptabelt salt. 5 ‘ _—_ _