DK175841B1

DK175841B1 - Behandling af hypertension

Info

Publication number: DK175841B1
Application number: DK199100726A
Authority: DK
Inventors: R Morris Curtis Jr; Anthony Sebastian
Original assignee: Univ California
Priority date: 1988-10-21
Filing date: 1991-04-19
Publication date: 2005-03-29
Also published as: KR0178033B1; DK72691A; EP0461111B1; DK72691D0; AU4622089A; EP0440738B1; AU635231B2; US5804204A; ZA898017B; HU208923B; KR900701287A; EP0440738A1; CA2001124C; HUT57989A; DE68927519D1; WO1990004403A1; CA2001124A1; EP0720855A3; JP2948247B2; CA2001123C

Description

i DK 175841 B1

Beskrivelse

Denne opfindelse blev foretaget med regeringsstøtte under bevilling nr. M01-RR0079 tildelt af the National Institutes of Health. Den amerikanske regering har 5 visse rettigheder til denne opfindelse.

OPFINDELSENS OMRÅDE

Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af et præparat af kaliumhydrogen-10 carbonat til fremstilling af et medikament til behandling af hypertension i et menneske, hvis kost har et normalt indhold af salt.

OPFINDELSENS BAGGRUND

15 Hypertension er en snigende sygdom, som rammer mange mennesker. Hypertension defineres sædvanligvis som et abnormt forhøjet blodtryk. Den erkendes klinisk som en forhøjelse af det systoliske arterielle blodtryk på 150 mmHg eller mere og/eller en forhøjelse af det diastoliske arterielle blodtryk på 90 mmHg eller mere.

Visse risikofaktorer, fx hypercholesterolemi, diabetes, rygning og forekomst af 20 vaskulære sygdomme i familien, kan sammen med hypertension gøre personer disponeret for arteriosklerose og efterfølgende kardiovaskulær sygelighed og dødelighed.

I de sidste tre årtier er sygelighed og dødelighed som et direkte eller indirekte re-25 sultat af hypertension faldet med udviklingen af effektive farmakologiske midler. Adskillige anti-hypertensive lægemidler, som hovedsageligt indvirker på det perifere sympatiske nervesystem, adrenerge receptorer, autonome ganglier og/eller på renin-angiotensin-systemet, er blevet beskrevet og omfatter fx propranolol, methyldopa, clonidin og prazosin, for blot at nævne nogle få. Diuretika er også ble-30 vet en grundpille i den anti-hypertensive behandling og omfatter thiazider og nært beslægtede phthalimidinderivater, fx chlorthalidon. Andre såsom hydralazin virker som vasodilatorer ved at forårsage direkte afslapning af den arteriolære vaskulære glatte muskel.

1DK 175841 B1 2

Medicinsk behandling af hypertension er imidlertid sædvanligvis forbeholdt de personer, hvis blodtryk ikke kan holdes nede på et acceptabelt niveau ved hjælp af ikke-farmakologiske midler. Blandt de ikke-farmakologiske behandlinger af hypertension er vægttab og begrænsning af indtagelse af salt (natriumchlorid) blevet 5 betragtet som værende de mest vellykkede. Begrænsning af salt i kosten kan, selvom det har en noget begrænset og uforudsigelig effekt, i nogle tilfælde reducere diastolisk blodtryk i et omfang, der er sammenligneligt med det, der kan opnås ved behandling med nogle af de farmakologiske midler.

10 Patienter, hvor det ikke umiddelbart fremgår, hvad der er årsagen til deres hypertension, siges at lide af "essentiel hypertension". Denne gruppe omfatter ca. 95% af de patienter, der behandles for hypertension. Patienter med essentiel hypertension, hvis blodtryk falder med begrænsningen af natriumchlorid i kosten og stiger med efterfølgende tilførsel, betegnes som havende "saltsensitivitet" eller mere 15 præcist "natriumchloridsensitiv hypertension", Fujita et al., Am. 3. Med. (1980) 69:334 og Kurtz et al., N. Engl. 3. Med (1987) 317:1043. Visse grupper af befolkningen har vist sig at være mere saltsensitive end andre og udviser således større ændringer i blodtryk, når de udsættes for forskellige indtagelser af NaCI i kosten (se fx Weinberger, et al., J. Am. Coll. Nutr. 1:139-148, 1982; Luft, et al., Am. J.

20 Med, 72:726-736, 1982, Dunstan, et. al. Am. J. Med. Sci. 295:378-383, 1988; og Sullivan, et al., Am. J. Med. Sci. 295:370-377, 1988.

Det fremherskende synspunkt er, at natriumchlorids evne til at forøge blodtrykket kun afhænger af dets natriumbestanddel, og at alle almindeligt indtagne natrium-25 salte følgelig har denne egenskab (Sodium and Potassium in Foods and Drugs: NAK Conference Proceedings, White and Crocco, red., Amer. Med. Assn., Chicago, 1980; Willis, ed., FDA Drug Bulletin (1983) 13:25). En gængs farmakologisk lærebog, Goodman og Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. udg., 1985, anbefaler, at begrænsning af natrium hos hypertensive patienter bør opmuntres og 30 anvendes som en definitiv terapi, hvis den er virksom.

Nogle undersøgelser har antydet, at anionbestanddelen i et diætetisk natriumsalt kan bestemme, i hvilket omfang dette natriumsalt fremkalder en stigning i blodtrykket. Kurtz et al., Science (1983) 222:1139; Whitescarver et al., Science (1984) 35 223:1430; og Kurtz et al., New Engl. 3. Med., (1987), 317:1043. Disse undersøgel- 3 DK 175841 B1 ser tyder på, at både natrium- og chloridionerne i NaCI er nødvendige for dets evne til at forøge blodtrykket.

Resultaterne af kliniske og epidemiologiske undersøgelser tyder på, at mængden af 5 kalium i kosten også kan være en vigtig bestemmende faktor for blodtrykket hos patienter med hypertension og i nogle tilfælde hos normotensive personer. Det er blevet observeret, at stigende indtagelse af kalium ved administrationen af et kosttilskud af kalium har en tendens til at nedsætte blodtrykket. (Addison, et al.,

Can. Med. Assoc. 18:281-285, 1928; Morgan et al., Clin. Sci. 63:407s-409s, 1982; 10 Holly, et al., Lancet 2: 1384-1387, 1981: Fujita, et al., Hypertension 6:184-192, 1984; MacGregor, et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 6:S244-249, 1984, Siani et al.,

Br. Med. J. 294:1453-1456; og Obel, J. Cardiovasc. Pharmacol. 14:294-296, 1989). Den anti-hypertensive virkning af stigende kaliumindtagelse har imidlertid sædvanligvis været lille og variabel.

15 1 ét eksperimentelt program var den blodtrykssænkende virkning af tilskud af kalium i kosten ubetydelig hos patienter på diæter med moderat begrænset NaCI-ind-hold. Smith, et al., Br. Med. J. (1985) 290:110. Rent faktisk blev der ikke observeret nogen anti-hypertensiv virkning af kalium i undersøgelser foretaget af nogle 20 forskere. Se Richards et al., Lancet (1984) 1:757 og Skrabal et al., Klin.

Wochenschr. (1984) 62:124.

Den mulige anvendelse af et kaliumsalt, der er forskelligt fra kaliumchlorid, nemlig kaliumcitrat, til behandling af hypertension er også blevet foreslået i den tekniske 25 litteratur. Addison, Id. I denne rapport, som er et resumé af forsøg med fem patienter på "saltfattige diæter”, blev det anført, at kaliumcitrat udviser en blodtryks-sænkende virkning. Addison hævdede, at kaliumcitrat var mere virksom end kaliumchlorid hos to ud af tre patienter, for hvilke han sammenlignede den hypotensive virkning af de to kaliumsalte. I ingen af disse to tilfælde beviser de anførte 30 data imidlertid den påstand, at kaliumcitrat var i stand til at reducere blodtrykket bedre end kaliumchlorid. Så vidt vides, er det rent faktisk ikke blevet anbefalet at anvende kaliumcitrat som behandling for hypertension i nogen publikation i den medicinske litteratur i de tres år, der er gået siden Addison-artiklen.

H DK 175841 B1 Η

Det, der stadigvæk er behov for, er en effektiv metode til behandling af essentiel hypertension, hvilken metode benytter en kaliumforbindelse, som kan administre-res hensigtsmæssigt, fortrinsvis som et kosttilskud, som undgår samtidig admini-stration af chlorid, som er relativt let af massefremstille, og som kan gores til-M 5 gængeligt ved relativt lave omkostninger. Den foreliggende opfindelse opfylder H disse og andre beslægtede behov.

H SAMMENFATNING AF OPFINDELSEN

H 10 Den foreliggende opfindelse angår fremstilling af et medikament til en hidtil ukendt fremgangsmåde til at formindske eller forhindre hypertension hos mennesker, der lider af eller er disponeret for hypertension, hvilken fremgangsmåde omfatter ad-ministration af en terapeutisk eller profylaktisk virksom mængde af et præparat af et farmaceutisk acceptabelt kaliumsalt, hvor anionbestanddelen ikke er et chlorid H 15 eller andet halogenid. Kaliumsaltet er kaliumhydrogencarbonat.

H Det ikke-halogenide kaliumsalt kan administreres for at lindre eller forhindre H hypertension i en hvilken som helst af adskillige terapeutisk eller profylaktisk ac- H ceptable former og ad en række forskellige veje. Præparaterne kan hensigtsmæs- 20 sigt formuleres og administreres som et kosttilskud. En effektiv dosis af kalium- hydrogencarbonat er typisk ca. 50-250 mmol pr. 70 kg kropsvægt pr. dag.

I I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse er det særligt foretrukkent at I administrere det ikke-halogenide kaliumsalt som et kosttilskud til patienter på er- I 25 næringsmæssigt tilstrækkelige fuldkostdiæter, som har "normalt" saltindhold (NaCI) (ca. 75-300 mækv Na pr. dag). Det har vist sig, at administration af kalium- saltet på denne måde er særligt effektiv til at formindske hypertension.

Desuden menes det, at administration af det ikke-halogenide kaliumsalt formind- 30 sker stigninger i blodtrykket, der ellers ville blive fremkaldt af NaCI i kosten hos I saltsensitive personer. Den ikke-halogenide kaliumbehandling beskytter således I saltsensitive personer mod ekstreme stigninger i blodtryk, som ellers kunne fore- I komme, når de er på diæter med højt saltindhold.

I 35 5 DK 175841 B1

BESKRIVELSE AF TEGNINGERNE

Fig. 1 er en graf, der viser resultaterne af at administrere 200 mmot kaliumhydro-gencarbonat pr. 70 kg legemsvægt pr. dag i fire orale doser hver dag i 15 dage til 5 to mandlige patienter, der havde essentiel hypertension. På grafen er hver patients gennemsnitlige arterielle tryk (MAP) afsat i forhold til tiden i en kontrolperiode før behandling, en "KHCCV-behandlingsperiode og en restitutionsperiode. Udfyldte i søjler repræsenterer forskellen mellem den gennemsnitlige MAP-kontrolværdi for den 10-dages ligevægtskontrolperiode (angivet ved den vandrette linie) for den 10 ene patient, og ikke-udfyldte søjler angiver dataene for den anden patient. Søjler over nullinien angiver MAP-værdier, der overstiger gennemsnittet for kontrolperioden, og søjler under linien angiver MAP-værdier, der er mindre end gennemsnittet for kontrolperioden; 15 Fig. 2 er en graf svarende til fig. 1 og viser resultaterne af administration af ca.

100 mmol kaliumhydrogencarbonat pr. 70 kg kropsvægt pr. dag i otte dage til fem normotensive mænd. Søjlen for hver dag repræsenterer den gennemsnitlige ændring i MAP-værdien for gruppen i forhold til kontrolperioden; og 20 Fig. 3 er en anden graf svarende til fig. 1 og 2 og indeholdende separate plots af de gennemsnitlige systoliske og diastoliske MAP-værdier i forhold til tid for seks post-menopausale normotensive kvinder.

BESKRIVELSE AF FORETRUKNE UDFØRELSESFORMER 25 I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse tilvejebringes der fremstilling af et medikament til forhindring eller formindskning af hypertension, hvilket omfatter, at der til patienten administreres et kaliumsalt, hvori anionbestanddelen er forskellig fra chlorid eller et andet halogenid, i mængder, der er tilstrækkelige til at 30 tilvejebringe den ønskede fysiologiske virkning, medens man samtidig undgår mængder, der er tilstrækkelige til at fremkalde uønskede toksiske virkninger.

Nar udtrykket "behandling” anvendes i nærværende beskrivelse og krav, angår det enhver behandling af en hypertensiv sygdom og omfatter: (1) at forhindre hyper-35 tension i at forekomme hos en person, som kan være disponeret for sygdommen, I DK 175841 B1 men som endnu ikke er blevet diagnosticeret som havende sygdommen; (2) at hæmme sygdommen, dvs. standse dens udvikling; eller (3) at formindske eller afhjælpe symptomerne på sygdommen, dvs. forårsage regression af den hypertensive tilstand.

Én hypotese for de resultater, der er opnået ifølge den foreliggende behandling, hvilken hypotese skal ses som en forklaring og ikke en begrænsning, er, at forøgelsen af chlorid eller et andet halogenid ved administrationen af kaliumchlorid eller lignende fremkalder fysiologiske ændringer, som antagoniserer eller på anden 10 måde modvirker eller maskerer kaliums anti-hypertensive virkning. Følgelig kan personer, hvis blodtryk ikke sænkes som reaktion på administrationen af kaliumchlorid eller -bromid, reagere på et ikke-halogenidt kaliumsalt, og patienter, der har vist en vis anti-hypertensiv reaktion på kaliumchlorid eller -bromid, kan udvise en væsentlig større reaktion, nir der anvendes et ikke-halogenidt kaliumsalt i ste-15 det for.

De ikke-halogenide kaliumsalte, som kan anvendes i fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er de salte, som udviser evnen til at formindske det systoliske eller diastoliske blodtryk hos et individ uden væsentlige uønskede bivirk -20 ninger. En række farmaceutisk acceptable salte er kendte, af hvilke adskillige er beskrevet i Berg et al., J. Pharmaceut. Sci. (1977) 66:1, hvortil der henvises. Det er kendt, at chloridionen virker som en pressor eller bidrager til pressorvirkningen i formuleringer med natriumchlorid (Kurtz et al., N, Engl. J. Med. (1987) 317:1043, hvortil der henvises). Når denne kendte teknik tages i betragtning, vil det klart 25 ligge inden for en fagmands evner at udvælge og afprøve farmaceutisk acceptable kaliumsalte ud fra deres evne til at nedsætte blodtrykket under anvendelse af velkendte metoder og teknikker. Det foretrækkes især, at der udvælges et kaliumsalt, der er terapeutisk effektivt i mængder, der let kan opnås hos mennesker, samtidig med at de kan tåles relativt godt.

Forskellige salte kan vælges afhængigt af særlige administrationsveje og foretrukne formuleringsmåder. Yderligere kan det foretrækkes at vælge kaliumsalte, som ved administration frembringer en svag systemisk alkalinisering, hvilken alkalini-sering i sig selv kan bidrage til en vasodilatorisk virkning, som forøger en specifik 35 vasodilatorisk virkning fremkaldt af kaliumionen. En hydrogencarbonat-bestanddel t ------ DK 175841 B1 7 eller -metabolit dannet umiddelbart efter administration eller indtagelse af saltet kan således ikke blot alkalinisere blodet, men det kan påvirke fordelingen af væsker mellem de vaskulære og extravaskulære afsnit. pH og hydrogencarbonatni-veauer i blodet kan bestemmes under anvendelse af de accepterede metoder, der 5 er velkendte for fagfolk.

Det kaliumsalt, der kan administreres således, er fortrinsvis kaliumhydrogencarbo-nat (KHC03).

10 Fremstillingen, isoleringen og oprensningen af disse salte er velkendte for fagfolk, eftersom de også almindeligvis anvendes i et terapeutisk miljø til en række forskellige andre anvendelser end dem, der er beskrevet her. Specifikke fremstillingsmetoder for hvert salt er beskrevet i generelle vendinger i Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. udg., 1982, 15 hvortil der henvises.

Administration af et ikke-halogenidt kaliumsalt som en aktiv forbindelse kan ske i form af et farmaceutisk præparat, der er beskrevet i det følgende, og kan ske via en hvilken som helst acceptabel administrationsmåde for midler, som er kendte for 20 at påvirke hypertension. Disse metoder omfatter oral, parenteral og andre former for systemisk administration. Forskellige ikke-halogenide salte kan blandes og administreres samtidigt, eller det kan i nogle tilfælde være en fordel at administrere dem separat og sekventielt.

25 Afhængigt af den påtænkte metode kan præparaterne være i form af faste, halvfaste eller flydende doseringsformer, som fx tabletter, kapsler, piller, pulvere, granuler, krystaller, væsker, suspensioner eller lignende, fortrinsvis i enhedsdosisformer, der er egnede til administration af relativt præcise doser. Præparaterne kan omfatte en konventionel farmaceutisk bærer eller excipiens og kan derudover 30 omfatte andre medicinske midler, farmaceutiske midler, bærere, etc.

Mængden af det ikke-halogenide kaliumsalt, der skal administreres i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse, vil selvfølgelig være afhængig af den person, der skal behandles, sygdommens alvor, administrationsmåden og den ordi-35 nerende læges vurdering. Imidlertid vil en effektiv dosis af kaliumhydrogencarbo-

I DK 175841 B1 I

I 8 I

nat ligge i området 50-300 mmol/70 kg/dag, fortrinsvis 50-250 mmol/70 kg/dag. I

I Doseringer kan justeres ved at måle virkningerne af den administrerede mængde I

og ved at justere efterfølgende mængder tilsvarende. I

5 Mange af de ifølge opfindelsen anvendte kaliumsalte kan administreres i relativt I

I store mængder uden alvorlige bivirkninger, selvom kritikløs anvendelse af kalium- I

I salte kan frembringe toksiske udslag af hyperkaliaemi og irritation af mave-tarm- I

I kanalen. I tilfælde, hvor forbindelsen administreres for at forhindre fremkomsten af I

I hypertension hos normotensive personer, der har tendens til hypertension, eller I

10 hos de personer, der kun lider af en mildere form for hypertension eller grænse- I

tilfælde af hypertension, kan dosen justeres tilsvarende til lavere vedligeholdelses- I

niveauer. I

I For faste præparater kan de ikke-halogenide kaliumsalte såsom kaliumhydrogen- I

I 15 carbonat tilvejebringes separat eller kan blandes med konventionelle ikke-toksiske I

I faste bærere som fx farmaceutiske kvaliteter af mannitol, lactose, stivelse, magne- I

siumstearat, talkum, cellulose, glucose, sucrose, magnesiumcarbonat og lignende. I

Flydende farmaceutisk administrerbare præparater kan fremstilles fx ved at opløse I

saltet såsom kaliumhydrogencarbonat og eventuelle farmaceutiske adjuvanser i en I

I 20 bærer som fx vand, vandig dextrose, glycerol og lignende for derved at danne en I

I opløsning eller suspension. Om ønskeligt kan det farmaceutiske præparat, der skal I

administreres, også indeholde mindre mængder af ikke-toksiske hjælpestoffer så- I

som pH-buffermidler og lignende, fx sorbitanmonolaurat, triethanolamin, natrium- I

I acetat, triethanolaminoleat, etc. Faktiske fremgangsmåder til fremstilling af så- I

I 25 danne doseringsformer er kendte eller vil være åbenbare for fagfolk: se fx I

I Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Penn- I

I sylvania, 16. udg., 1982, hvortil der henvises. Præparatet eller formuleringen, der I

I skal administreres, vil under alle omstændigheder indeholde en mængde af det I

I ikke-halogenide kaliumsalt i en mængde, der kan nedsætte det systoliske og/eller I

I 30 diastoliske blodtryk og lindre eller formindske symptomerne derpå eller forhindre I

I deres fremkomst hos den person, der behandles. I

I Til oral administration dannes et farmaceutisk acceptabelt ikke-toksisk præparat I

I ved inkorporering af en hvilken som helst af de normalt anvendte excipienser, som I

I 35 fx farmaceutiske kvaliteter af mannitol, lactose, stivelse, magnesiumstearat, tal- I

9 DK 175841 B1 cum, cellulose, glucose, sucrose, magnesiumcarbonat og lignende. Sådanne præparater kan være i form af opløsninger, suspensioner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, granuler, krystaller, retardformuleringer og lignende, sådanne præparater kan indeholde ca. 10-100% aktiv bestanddel, fortrinsvis ca. 25-90%. Som et kost-5 tilskud kan kaliumhydrogencarbonat fx tilføres som granuler eller pulver og tilsættes direkte til fødevarer eller opløses i drikkevand som en hensigtsmæssig administrationsmåde.

De præparater, der kan anvendes ved fremgangsmåder ifølge opfindelsen, kan io leveres i beholdere med en trykt brugsvejledning, som forklarer brugeren, hvordan præparaterne skal anvendes i de fremgangsmåder og til de formål, der er beskrevet i nærværende beskrivelse og krav. I overensstemmelse hermed betragtes beholdere med en sådan brugsvejledning som værende omfattet af den foreliggende opfindelse. Brugsvejledningen kan være trykt på beholderen eller på et separat 15 stykke papir, som følger med beholderen. Vejledningen kan blandt andet forklare brugeren, hvordan præparatet anvendes i forbindelse med normal indtagelse af salt i kosten, og kan også angive, at formålet med en sådan fremgangsmåde er at begrænse eller på anden forhindre symptomerne på eller forbundet med hypertension. Instruktionerne kan være henvendt til normotensive personer, som kan være 20 disponeret for hypertension, og/eller personer, der allerede er blevet diagnosticeret som havende essentiel hypertension.

Fremgangsmåderne finder også anvendelse ved diagnosticering af personer, der lider af eller er disponeret for hypertension. Nærmere betegnet bestemmes der 25 typisk først et basislinie-blodtryk for en person, på hvem diagnosen foretages.

Derefter administreres et ikke-halogenidt kaliumsalt, der kan anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, i overensstemmelse med de fremgangsmåder, der er beskrevet i nærværende beskrivelse og krav. Præparatet vil sædvanligvis blive administreret i en mængde og i et tidsrum, der er tilstrækkeligt til at fremkalde en 30 målelig sænkning af blodtrykket hos mennesker, som har hypertension eller er disponeret for at udvikle hypertension, og som i sidste ende kan behandles i overensstemmelse med de terapeutiske fremgangsmåder ifølge opfindelsen. Hvis en person på denne måde er identificeret som havende et fald i blodtrykket i forhold til basislinien, kan lægen derefter vælge enten at påbegynde en hensigtsmæs-35 sig behandling eller overvåge patienten yderligere.

I DK 175841 B1 ίο Følgende eksempler illustrerer nogle af de særligt foretrukne, ikke-begrænsende udførelsesformer af opfindelsen.

5 EKSEMPEL 1

Virknina af kaliumhvdroaencarbonat hos hypertensive patienter 10 Undersøgelser blev udført med to mænd {55 og 57 år gamle), der havde essentiel hypertension, for at påvise, at et ikke-halogenidt salt af kalium, nemlig kalium-hydrogencarbonat, nedsatte blodtrykket. Hos begge patienter blev hypertension bekræftet ved mindst 3 lejligheder ambulant, efter at patienten havde siddet stille i mindst 10 minutter. Hos patient 1 varierede blodtrykket fra 141/85 til 157/94 mg; 15 hos patient 2 varierede det fra 144/93 til 156/100 mmHg. Ingen af patienterne havde kliniske tegn eller symptomer på pheochromocytoma eller nyrearteriesteno* sis, og hverken kliniske undersøgelser eller laboratorieundersøgelser viste tegn på svækket hjerte-, nyre- eller leverfunktion. Urinanalyse og serumkoncentrationerne af creatinin, natrium og kalium lå inden for de normale grænser hos begge perso-20 ner.

Al tildeling af medicin blev standset for hver person i mindst 4 uger inden påbegyndelsen af undersøgelsen. Begge patienter forblev indlagt på hospitalet under undersøgelsen, hvor fysisk aktivitet kun bestod af daglige gåture. Under hele 25 undersøgelsen spiste hver patient en konstant mængde af en ernæringsmæssigt tilstrækkelig fuldkostdiæt, der havde et lavt indhold af natriumchlorid (ca. 10 mmol NaCI/70 kg kropsvægt/dag). Et natriumchloridtilskud blev tilføjet i en mængde, der var tilstrækkelig til at forøge den samlede natriumindtagelse til 140 mækv/dag/70 kg. Pr. 70 kg/dag gav diæten også ca. 55 mmol kalium, 375 mg 30 calcium og 820 mg phosphor.

Hos hver patient blev det totale antal tildelte kalorier bestemt ud fra den anslåede mængde energi, der var nødvendig for at holde en konstant kropsvægt. Diæten indeholdt, udtrykt som antal procent af totalt antal kalorier, 35% fedt, 56% 11 DK 175841 B1 kulhydrat og 9% protein. De specifikke bestanddele af hvert måltid var konstante under hele undersøgelsen. Væskeoptagelse var fastsat til 3150 ml/70 kg/dag.

En 10-dages ligevægtskontrolperiode gik forud for forsøgsperioden. Under hele 5 forsøgsperioden tog begge patienter en vandig opløsning indeholdende kalium-hydrogencarbonat, 1,0 mmol/ml opløsning; hver patient indtog 200 mmol kali-umhydrogencarbonat/70 kg/dag opdelt i tre doser sammen med måltider på hver dag i undersøgelsen i i alt 15 dage.

10 Blodtrykket blev målt i den ikke-dominerende arm kl. 8, kl. 12, kl. 16, kl. 20 og kl.

22 hver dag med et automatiseret oscillometrisk apparat (Dinamap, 1846P). På denne måde blev observatørpartiskhed undgået. Ved hver måleperiode, efter at patienten havde ligget på ryggen i 10 minutter, blev der foretaget fem målinger af systolisk og diastolisk tryk og hjertefrekvens, og gennemsnittet af de fire sidste 15 målinger blev beregnet. Målingerne blev gentaget med patienten i opretsiddende stilling ved hver måling. Gennemsnittet af målingerne blev beregnet for at give værdier for dagligt systolisk og diastolisk blodtryk. Gennemsnitligt arterielt tryk blev beregnet som (systolisk tryk - diastolisk tryk)/3 + diastolisk tryk.

20 Resultaterne af undersøgelsen er vist i fig. 1. Figuren viser forskellen mellem hver dags gennemsnitlige arterielle tryk (MAP) og det gennemsnitlige MAP for hele kontrolperioden repræsenteret ved den vandrette nullinie. Søjler, der går op over nullinien, angiver MAP-værdier, der overstiger kontrolperiodens gennemsnit og omvendt. Udfyldte søjler repræsenterer den ene patient, ikke-udfyldte søjler repræ-25 senterer den anden patient.

Begge patienter havde signifikante fald i systolisk, diastolisk og gennemsnitligt arterielt tryk, hvilke fald indtraf omgående ved påbegyndelsen af behandlingen med kaliumhydrogencarbonat (dag 1) og varede ved i behandlingsperioden på 30 15 dage. Hjertefrekvensen steg under kaliumhydrogencarbonatbehandlingen.

Patient 1 udviste en signifikant rebound-effekt på blodtrykket, da indtagelsen af kaliumhydrogencarbonat ophørte, og patient 2 udviste en lignende tendens tidligt i restitutionsperioden. Der blev ikke observeret nogen negative virkninger af kalium-hydrogencarbonatadministrationen hos nogen af patienterne.

35

II

DK 175841 B1 EKSEMPEL 2

Virkning af kaliumhvdroQencarbonat hos normotensive personer I en undersøgelse udført på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1 blev virkningen af kaliumhydrogencarbonat på blodtrykket hos normotensive personer bestemt. Gruppen bestod af fem mænd i alderen 40-53 år. Ækvilibrerings- eller kontrolperioden varede 7 dage, behandlingen med kaliumhydrogencarbonat 8 dage 10 og restitutionsperioden yderligere 8 dage. Hver person indtog et dagligt tilskud af kaliumhydrogencarbonat på 100 mækv/70 kg/dag, hvorved den totale kaliumindtagelse udgjorde ca. 150 maekv/70 kg/dag. Patienterne fik en diæt med et lavt , indhold af natriumchlorid (mindre end 10 mækv natrium og chlorid/dag/70 kg

i I

I kropsvægt) og et normalt kaliumindhold (52 mækv/dag/70 kg kropsvægt). Et i 15 natriumchloridtilskud blev tilsat, der var tilstrækkeligt til at forøge den totale ! natriumindtagelse til 140 mækv/70 kg/dag.

Resultaterne af undersøgelsen af normotensive personer er vist i fig. 2. Søjlen for hver dag repræsenterer gruppens gennemsnitlige ændring i gennemsnitligt arterielt 20 tryk i forhold til kontrolværdien for den dag. Som for de hypertensive personer resulterede administrationen af kaliumcarbonat i signifikant fald i gennemsnitligt arterielt blodtryk, hvilke fald indtraf straks ved påbegyndelsen af behandlingen med kaliumhydrogencarbonat og varede ved i hele behandlingsperioden. Reduktionen i gennemsnitligt arterielt tryk manifesterede sig også under en del af resti-25 tutionsperioden. Kaliumhydrogencarbonat viste sig således at være i stand til at kunne sænke blodtrykket hos normotensive personer og kan let finde profylaktisk anvendelse ved at forhindre indtræden af hypertension hos mennesker, der er blevet identificeret som værende disponeret for tilstanden.

30 35 13 DK 175841 B1 EKSEMPEL 3

Virkning af kaliumhvdroaencarbonat hos normotensive post-menopausale kvinder 5 Hos seks post-menopausale kvinder (i alderen 52-65 år), som ikke var hypertensive, blev kaliumhydrogencarbonat administreret i en mængde på 120 mmol pr. kg kropsvaegt i 18 dage. Resultatet var en signifikant og vedvarende reduktion i både systolisk og diastolisk blodtryk (se fig. 3).

10 Blodtrykket blev målt uden observatørpartiskhed ved at anvende en automatisk blodtryksaflæser/skriver, som derudover gav en forbedret nøjagtighed ved at udføre firdobbelt aflæsninger ved hver måling.

Undersøgelserne blev udført, medens patienterne var indlagt på the University of 15 California General Clinical Research Center (Moffitt Hospital). Under hele opholdet fik patienterne en konstant diæt af kendt sammensætning omfattende (pr. 60 kg legemsvægt) 546 mg calcium, 948 mg phosphor, 60 mækv natrium og 56 mækv kalium. Der blev givet et tilskud af natriumchlorid på 60 mmol/dag, så den totale natriumindtagelse var 120 mækv pr. 60 kg legemsvægt pr. dag. Væskeindtagelsen 20 var fastsat.

Der blev afsat 10 dage til at få bragt patienternes krop i ligevægt og tilpasset den faste diæt. Umiddelbart derefter og følgende efter hinanden fulgte en 12-dages kontrolperiode (KONTROL) inden påbegyndelsen af KHCCh-administrationen, en 25 18-dages periode med KHC03-administration og en 12-dages restitutionsperiode, efter at tildelingen af KHC03 var ophørt.

Fig. 3 viser ændringerne i systolisk blodtryk (øvre halvdel) og diastolisk blodtryk (nedre halvdel). For hver patient blev den gennemsnitlige værdi for systolisk 30 blodtryk i hele kontrolperioden blev trukket fra hver dags systoliske blodtryk, hvorved der frembragtes en "forskel i forhold til kontrol"-værdi for hver dag af undersøgelsen, herunder de individuelle kontroldage. For hver dag i undersøgelsen blev gennemsnittet af de daglige værdier for "forskelle i forhold til kontrol" beregnet for hele gruppen på seks patienter, og disse blev aftegnet på figuren som

Claims

10 De resultater, der er opnået i dette eksperiment, viser, at KHC03 nedsætter blodtrykket hos normotensive post-menopausale kvinder. Ud fra det foregående er det klart, at den foreliggende opfindelse tilvejebringer fremgangsmåder, som effektivt formindsker/forhindrer hypertension hos menne-15 sker. Da mange af de ikke-halogenide kaliumsalte, såsom kaliumhydrogencar-bonat, er naturligt forekommende og let tilgængelige, giver deres anvendelse som et kosttilskud eller andet en mulighed for en ren ernæringsmæssig indfaldsvinkel til hypertension, hvorved ulemperne ved traditionel farmakologisk indgriben undgås. 20 Selv om den foreliggende opfindelse er blevet beskrevet detaljeret ved hjælp af illustrationer og eksempler for klarhedens og forståelsens skyld, vil det være klart, at visse ændringer og modifikationer kan praktiseres inden for omfanget af de nedenstående krav. 25 ! .

1. Anvendelse af et kaliumhydrogencarbonatpræparat til fremstilling af et medikament til behandling af hypertension hos en person, der får en kost med normalt 30 saltindhold.

2. Anvendelse ifølge krav 1 til behandling af hypertension hos en hypertensiv person eller en normotensiv person, der har tendens til hypertension, med kalium-hydrogencarbonat. 35 15 DK 175841 B1

3. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kaliumhydrogencarbonatet er en vigtig aktiv bestanddel til behandling af hypertension.

4. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kaliumhydrogencarbonatet administreres som et kosttilskud. !

5. Anvendelse ifølge krav 1, lOkendetegnet ved, at kaliumhydrogencarbonatet administreres i en mængde, der er tilstrækkelig til at forårsage en målelig sænkning af blodtrykket hos den person, der behandles, på grund af forekomsten af kaliumhydrogencarbonat, men ikke i en mængde, der indeholder uønskede toksiske virkninger.

6. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kaliumhydrogencarbonatet administreres i en mængde på ca. 50-200 mmol/70 kg tegems-vægt/24 timer.

7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, 20 kendetegnet ved, at det kaliumhydrogencarbonatholdige præparat omfatter en farmaceutisk acceptabel bærer.

8. Anvendelse af kaliumhydrogencarbonat til fremstilling af et medikament til forhindring af fremkomst af hypertension hos en normotensiv person, der har tendens 25 til hypertension, og som får en kost, der har et normalt saltindhold, hvor kaliumhydrogencarbonatet administreres i en mænge, der er tilstrækkelig til at sænke • denne persons arterielle blodtryk. 1 I DK 175841 B1 KONTROL KHC03 RESTITUTION -X O s1 ρπ|11· -U-d I," J-l r-ί -J2 “ d ^0 - Liggende .μ μ “I6~ på ryggen i—I I 1" ! 1 " i.. 1 +J -Ή WC- :· . |S ;rV^lpi ~ Siddende ”12” oprejst ΙΛ ' O r Æ n 1 Λ Λ ' ' I t I Γ" I 1 Γ I I I I II I I| , -0-8-6 -4 -2 0 2 4 6 θ 10 12 14 16 18 20 22 24 28 28 f FIG r fe. I—i " 1 — I ££ KONTROL K.H003 RESTITUTION -p a —--- o ----— 31 13- 0. i—I •Ή -p U -P 4-? — Φ r- 1! s? .« ® 1 I g? -3- pi Γ I B -4- S -5- p<0p0l -fi 0 4 δ 12 16 DAGE FJG__2. DK 175841 B1 NORMOTENSIVE POSTMENOPAUSALE KVINDER KONTROL KHG03 RESTITUTION 6 : 1 ': Ih ‘j^7||||||'||||||||rl|,"|liri"'Vi «”Systolisk _ p <0,004 _ 2. li o; ^™™ρ·ιη „'Diastolisk -6-j_ p< 0,016 _ -12-10-8-6-4-20 2 4 6 8 10 12 14 16 18202224262830323436 DAGE FIG__3.