DK175968B1

DK175968B1 - Farmaceutiske præparater til anvendelse til behandling eller forebyggelse af sygdomme i mavetarmkanalen

Info

Publication number: DK175968B1
Application number: DK198801276A
Authority: DK
Inventors: Geoffrey Place
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1987-03-09
Filing date: 1988-03-09
Publication date: 2005-10-03
Also published as: US5403830A; EP0282132B1; KR960016582B1; EP0282132A2; DK127688D0; AU621286B2; JP2648327B2; HK94496A; IE880664L; NZ223773A; AU660956B2; KR880010768A; ATE81011T1; DE3874917T2; JPS63290830A; AU1279488A; DK127688A; DE3874917D1; AU1030392A; EP0282132A3

Description

DK 175968 B1

Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater til anvendelse 5 til behandling eller forebyggelse af sygdomme i mavetarmkanalen. Disse præparater omfatter et bismuthholdigt middel og et histamin-2-receptorblokerende, anti-sekretorisk middel.

Faktorer, som påvirker funktionen af mavetarmkanalen hos mennesker i 10 uheldig retning, er overordentlig varierede i deres natur. Sådanne sygdomme kan opstå i den øvre eller nedre del af mavetarmkanalen eller i begge. Der eksisterer et bredt område af årsager til sygdomme i mavetarmkanalen, inklusive genetiske, fysiologiske, miljø og psykogene faktorer. Diagnose og styring af disse sygdomme kan følgelig være meget vanskelig. En detaljeret 15 beskrivelse af mavetarmkanalens funktioner, sygdomme, årsager og behandlinger er beskrevet af Spiro, Clinical Gastroenterology (3. udgave, 1983).

Blandt de kroniske sygdomme i den øvre del af mavetarmkanalen er de, som 20 falder ind under de almindelige kategorier af gastritis og mavesår. Gastritis er pr. definition typisk for inflammation af mavens slimhinde. I praksis manifesterer sygdommen sig imidlertid ved en lang række dårligt definerede og hidtil utilstrækkeligt behandlede symptomer, såsom fordøjelsesbesvær, | halsbrand, dyspepsi og mange opstød. En generel omtale af gastritis er ' 25 beskrevet af B. J. Marshall og J. R. Warren, “Unidentified Curved Bacilli in the Stomach of Patients with Gastritis and Peptic Ulceration”, The Lancet.

(1984), pg. 1311-1315, og af R. Greenlaw et. al., " Gastroduodenitis, A Broader Concept of Peptic Ulcer Disease”, Digestive Diseases and Sciences. bind 25(1980) pg. 660-672.

30 I DK 175968 B1

I I

Mavesår er læsioner i foringen i mavetarmkanalen karakteriseret ved tab af I

I væv på grund af virkning af fordøjelsessyrer og pepsin. Det er generelt blevet I

opfattet, at mavesår forårsages af enten gastrisk hypersekretion eller (oftere) I

af mindsket resistens af den gastriske føring mod fordøjelsessyrer og pepsin. I

5 Den medicinske litteratur er fyldt med fremgangsmåder til behandling af I

mavesår, inklusive modifikation af kosten, kirurgisk fjernelse af læsionerne og I

H anvendelse af medikamenter. Sådanne medikamenter omfatter: antacida, I

I som fungerer ved at modvirke overskydende gastriske sekretioner, anti- I

cholinerge midler, som reducerer syresekretion, Ha-antagonister, som også I

I 10 blokerer frigørelse af gastriske syrer, prostaglandiner, som øger den I

I gastriske forings modstandsdygtighed over for fordøjelsesvæsker og, som I

også hæmmer syresekretionen, prokinetiske midler, som øger motiuiteten i I

I mavetarmkanalen og sammensætninger, som danner beskyttende barrierer I

I mod gastriske læsioner. Recept- og ikke-receptmedikamentterapier er I

15 beskrevet generelt i Garnet, “Antacid Products", Handbook of Non- I

I prescription Drugs. 7. udgave (1982), kapitel 3. I

I På trods af den bestemte medikamentsammensætning, som anvendes ved I

I behandling af sygdomme i mavetarmkanalen, såsom gastritis eller mavesår, I

I 20 er behandlingen ofte unøjagtig og ufuldstændig. Virkelige “helbredelser'’, dvs. I

I vellykket behandling medførende fuldstændig remission af sygdommen, I

I bevirkes oftest ikke, jvf. A. J. McLean et al., “Cyto-protective Agents and I

I Ulcer Relapse”, 142 The Medical Journal of Australia. Special Supplement I

I S25-S28 (1985). Mange traditionelle behandlinger gør endvidere individet I

I 25 hypochlorhydridjsk (dvs., med lave niveauer af saltsyre i maven), hvilket kan I

I prædisponere dem for andre sygdomme, f.eks. infektion i mavetarmkanalen, I

I halitosis og gastriske carcinomer. I

I Behandling og profylakse af sygdomme i mavetarmkanalen med bismuth- I

I 30 holdige midler er velkendt inden for fagområdet. Det er f.eks. blevet vist, at I

I bismuthsalicylat (aktiv bestanddel i Pepto-Bismol®, som sælges af The I

3 DK 175968 B1

Procter & Gamble Company) er anvendelig til beskyttelse mod ulcusdannelse (Gastroeriteroloqy. 69, pg. 636-640 (1975)). Bismuthsubcitrat (den aktive bestanddel i DeNol®, som sælges af Gist-Brocades, N.V.) er også blevet beskrevet til at være effektiv til behandling af ulcus (Gut, 21, pg.

5 329-333 (1980)). Desuden er bismuthsubcitrat (Aust. and N.Z. J. of Medicine.

14, p. 907 (1984)) og bismuthsubsalicylat (Gastroenterology. 90, p. 1547 (1986)) blev anvendt til at behandle gastritis i patienter med Campylobacter pyloridis-infektion.

10 Behandling af sygdomme i mavetarmkanalen med histamin-2 (i det følgende “hVJ-receptorblokerende, anti-sekretoriske midler er velkendt inden for fagområdet. F.eks. er cimetidin (markedføres under varemærket Tagamet®,

Smith Kime & French Laboratories, Philadelphia, PA) et hfe-receptorblokerende, anti-sekretorisk middel, som er meget anvendt ved 15 behandling af mavesår. Denne forbindelse samt andre af denne type menes at virke ved at blokere histaminreceptorerne i mavens slimhinde (mærkede Ffe-receptorer for at skelne fra andre histaminreceptorer, som almindeligvis er forbundet med allergisk svar), hvorved histaminmolekyleme forhindres i at give mavecelleme tegn til at secernere syre. H2-receptorblokerende midler, 20 som enten er mere potente og/eller længerevirkende end cimetidin (f.eks. renitidin), er også velkendte. (Jvf. C&E News. 12. april 1982, pg. 24-26). Selv om H2-receptorblokerende, anti-sekretorske midler har udvist effektivitet med hensyn til behandling af sygdomme i mavetarmkanalen og derfor er meget ordineret til dette formål, drages der imidlertid tvivl om deres anvendelighed 25 på grund af det dårlige langtidsresultat, som er forbundet med deres anvendelse (f.eks. stort recidiveringsomfang forbundet med cimetidinbehandling af mavesår, jvf. The Lancet. 1. september 1984, pg. 525-526).

Nyere undersøgelser har beskrevet en forbindelse mellem gastritis, mavesår 30 og tilstedeværelse af Campylobacter pvloridis og campylobacterlignende organismer (The Lancet. 16. juni 1984, pg. 1311-1315). Dette har ført til DK 175968 B1 spekulation over, om det høje recidiveringsomfang, der observeres, når mavesår behandles med cimetidin, skyldes at cimetidin tillader heling, men efterfølgende påvirker mavetarmkanalens evne til at modstå ulcerogen virkning af et patogent middel i uheldig retning (The Lancet. 1. september 5 1984, pg. 525-526). Efterfølgende undersøgelse har imidlertid indikeret, at

cimetidin hæmmer Campylobacter pvloridis-vækst ved lave koncentrationer I

(Z. Antimicrob. Antineoplast. Chemother.. 4 (2), pg. 45-49 (1986), J.

Antimicrob. Chemother,. 4(2), pg. 309-314 (1986)). Foreløbige opdagelser I

støtter ydermere det begreb, at campylobacterlignende organismer ikke har I

10 betydning i ætiologien af duodenale mavesår (Gastroenterology. 88 (5 del 2), I

I pg. 1462 (1985)). Det er følgeligt ikke tydeligt, hvorvidt det høje I

recidiveringsomfang, som er forbundet med cimetidinbehandling, faktisk I

I skyldes en uheldig virkning på mavetarmkanalens evne til at modstå I

I patogene midler. I

I 15

I Der eksisterer derfor stadig et fortsat behov for at identificere nye I

I sammensætninger, som er effektive ved behandling og forebyggelse af I

I sygdomme i mavetarmkanalen. Ifølge den foreliggende opfindelse I

I tilvejebringes der sådanne nye farmaceutiske præparater omfattende I

I 20 bismuthholdige midler og hh-receptorblokerende, anti-sekretoriske midler til I

I behandling og forebyggelse af sygdomme i mavetarmkanalen. I

I Da H2-receptorblokerende, anti-sekretoriske midler og bismuthholdige 15 I

I midler, som anført ovenfor, individuelt er kendt til behandling og/eller I

25 forebyggelse af sygdomme i mavetarmkanalen, vil traditionel viden med I

I hensyn til deres anvendelse pålægge, at disse midler ikke er kompatible til I

co-indgivelse, som det beskrives ifølge nærværende opfindelse. Dette I

I skyldes, at almindelig forståelse af bismuthholdige midlers virkeevne I

I forbinder disse midlers aktivitet med bismuths evne til at præcipitere på I

I 30 væggene i mavetarmkanalen i det lave pH (dvs, sure) -miljø i I

I mavetarmkanalen. H2-receptorblokerende anti-sekretoriske midler, som er I

5 DK 175968 B1 kendt for at neutralisere pH i mavetarmkanalen, betragtes derfor som virkende mod hensigten med henblik på effektiv udnyttelse af de bismuthholdige midler. I modsætning til traditionel lærdom kombinerer de utraditionelle sammensætninger og fremgangsmåder ifølge den foreliggende 5 opfindelse disse to midler i præparater og ved fremgangsmåder, som er effektive ved behandling og forebyggelse af sygdomme i mavetarmkanalen.

Det er derfor et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe hidtil ukendte farmaceutiske præparater omfattende bismuthholdige midler og H2-10 receptorblokerende, anti-sekretoriske midler. Et yderligere formål er at tilvejebringe præparater som har forbedret evne til at behandle og forhindre gastritis og sår i mavetarmkanalen, og at forbedre langtidsresultatet af mavesårsbehandlinger. Det er endeligt et formål med den foreliggende opfindelse at reducere forekomsten af gastritis efter ulcusbehandling med H2-15 receptorbloke-rende, anti-sekretoriske midler og/eller reducere ulcusrecidiveringsomfanget, som observeres efter ulcusbehandling med H2-receptorblokerende antisekretoriske midler.

Disse og andre formål vil fremgå af den efterfølgende, detaljerede 20 beskrivelse.

Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater til anvendelse til behandling eller forebyggelse af sygdomme i mave-tarmkanalen. Disse præparater omfatter et bismuthholdigt middel, navnlig et bismuthholdigt 25 middel, som effektivt hæmmer campylobacterlignende organismer (f.eks. j bismuthsubsalicylat, bismuthsubcitrat) og et H2-receptorblokerende, anti- 1 sekretorisk middel (f.eks. cimetidin, rantidin) og en farmaceutisk acceptabel bærer.

30

Bismuthholdige midler DK 175968 B1

De farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse omfatter essentielt et bismuthholdigt middel, fortrinsvis i form af et farmaceutisk acceptabelt salt. Sådanne bismuthholdige midler omfatter f.eks.

5 bismuthaluminat, bismuthsubcarbonat, bismuthsubcitrat, bismuthcitrat, trikaliumdicitratobismuthat, bismuthsubgalat, bimuthsubnjtrat, bismuthtartrat, bismuthsubsalicylat og blandinger heraf. Bismuthcitrat, bismuthsubcitrat, I trikaliumdicitratobismuthat, bismuthtartrat, bismuthsubsalicylat og blandinger heraf er foretrukne bismuthsalte til anvendelse i forbindelse med den 10 foreliggende opfindelse. Mere foretrukne er bismuthsubcitrat og bismuthsub- H salicylat, hvor bismuthsubsalicylat er den mest foretrukne.

Disse midler er velkendte inden for fagområdet og er kommercielt opnåelige.

I Deres formulation og anvendelse i kommercielle sammensætninger er også 15 velkendte og sælges f.eks. som DeNol (bismuthsubcitrat, som sælges af I Gist-Brocades, N.V.), Noralac (indeholdende bismuthaluminat, alginsyre og I magnesiumcarbonat, fremstilles af North American Pharmaceuticals), Roter I bismuth (indeholdende bismuthsubnitrat, sælges af Roter Laboratories), I Fensobar Polvo (indeholdende bismuthsubcarbonat blandt flere materialer, I 20 fremstilles af USV Pharmaceutical Corporation), og Pepto-Bismol (indeholdende bismuthsubsalicylat, sælges af The Procter & Gamble I Company).

I I forbindelse med den foreliggende opfindelse foretrækkes især 25 campylobacterhæmmende, bismuthholdige midler. Med udtrykket “campy- I lobacterhæmmende, bismuthholdigt middel”, som det anvendes i I nærværende beskrivelse, menes en hver naturligt forekommende, syntetisk 1 I eller semisyntetisk bismuthholdig forbindelse eller sammensætning eller blanding heraf, som er ufarlig for mennesker, når det anvendes i I 30 præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse, men er virkningsfuld med I henblik på at dræbe eller i det væsentlige hæmme vækst af DK 175968 B1 7 campylobacterlignende organismer, f.eks. Campylobacter pvloridis. når det anvendes i præparaterne ifølge opfindelsen. Sådanne campylobacterlignende organismer omfatter de, der er beskrevet af J. R.

Warren and B. J. Marshall, "Unidentified Curved Bacilli on Gastric Epithelium 5 in Active Chronic Gastritis", The Lancet, pg. 1273-1275 (1983), og G. Kasper og N. Dickgiesser, Isolation from Gastric Epithelium of Campylobacter-like Bacteria that are Distinct from Campylobacter pyloridis”, The Lancet, py. HI-112 (1985), som begge medtages heri ved denne henvisning. De bismuthholdige midlers effektivitet til at dræbe eller væsentlig hæmme vækst 10 af campylobacterlignende organismer kan vises under anvendelse af forskellige in vitro eller in vivo-analvser. som er kendt af fagfolk inden for området. Effektiviteten af det foretrukne bismuthsubcjtrat og bismuthsubsalicylat med henblik på hæmning af campylobacterlignende organismer er f.eks. beskrevet af Hislop et al., “Histological Improvement of 15 Active Chronic Gastritis im Patients Treated with De-ΝοΓ, Aust. and N.Z. J. of Medicine. 14, p. 907 (1984), og McNulty et al., “Successful Therapy of Campylobacter Pvloroids”, Gastroenterology. 90, p. 1547 (1986), som alle medtages heri ved denne henvisning.

20 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen omfatter almindeligvis fra ca.

0,1% til ca. 99,8% bismuthholdigt middel, fortrinsvis fra 0,1% til ca. 75% og mest fortrinsvist fra ca. 1 % til ca. 50%.

Hg-receptorblokerende. antisekretoriske midler. I

25 1

Ud over ovennævnte bismuthholdige middel omfatter de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen også et H2-receptorblokerende, antisekretorisk middel. De H2-receptorblokerende, antisekretoriske midler, som kan anvendes i forbindelse med den foreliggende opfindelse, omfatter cimetidin, 30 rantidin, burimamid, metaiamid, tiotidin og oxometidin samt forbindelser med formlen: j i i I DK 175968 B1 I' I -,~a, ^ iV-ia

I nH Η N CH

ft I > Jl lT JSCHjCH NH HH, (hh2>jC - n^sJ 2 2 y-y 2

I s-N

I N. 0 I <NH2>2C * ηΑΓ]Γ CHSCH2CH2fNH2 I NS02NU2 ^1 H.N u i jn yv (ch3) jUCH/N Jl >*«<

"H2SCH2CH2NH

I Q-^^X ~"xX

I N—/ och2ch2ch2nh N NH2 I 5 Ovennævnte strukturer er velkendte inden for fagområdet tøvf. C&E News.

I 12. april 1982 pg. 24-26), som medtages heri ved denne henvisning. Der kan I også anvendes blandinger af ovennævnte H2-receptorblokerende,

I antisekretoriske midler. De mest foretrukne af disse forbindelser er cimetidin, I

I ranitidin og blandniger heraf, hvor cimetidin især foretrækkes.

I 10 DK 175968 B1 g

Fremstilling og anvendelse af ovennævnte H2-receptorblokerende, anti-sekretoriske midler er velkendte inden for fagområdet. Fremstilling og anvendelse af cimitidin er f.eks. beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.950.333, udstedt 13. april 1976 til Durant et al., Brimblecombe et al., J. Int.

5 Med. Res.. 3, 86 (1975), Brimblecombe et al., Brit. J. Pharmacol.. 53, 435 (1975) og Brogden et al., Drugs. 15, 93-131 (1978), som alle medtages heri ved denne henvisning. Fremstilling og anvendelse af ranitidin er også beskrevet i f.eks. beskrivelsen til US patent nr. 4.128.658, udstedt 5. december 1978 til Price et al., Bradshaw et al., Brit. J. Pharmacol.. 66, 464 10 (1979), Daly et al., Gut, 21 408 (1980), Berstad et al., Scand. J.

Gastroenterol.. 15, 637 (1980) og Walt et al., Gut, 22, 49 (1981), som alle medtages heri ved denne henvisning.

De farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse omfatter 15 almindeligvis fra ca. 0,1% til ca. 99,8% af det H2-receptorblokerende, anti-sekretoriske middel, fortrinsvis fra ca. 0,1% til ca. 75% og mest fortrinsvis fra ca. 1 % til ca. 50%.

Farmaceutisk acceptable bærere.

20

Ud over det campylobactorhæmmmende, anti-mikrobielle middel og det H2-receptorblokerende, anti-sekretoriske middel, som er beskrevet ovenfor, kan de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen også i det væsentlige indeholde en farmaceutisk acceptabel bærer. Ved udtrykket "farmaceutisk 25 acceptabel bærer”, som det anvendes heri, menes et eller flere kompatible faste- eller væskeformige fortyndingsfyldmidler eller indkapslende forbindelser, som er egnede til indgivelse til et menneske eller lavere stående dyr. Med udtrykket “kompatibel”, som det anvendes heri, menes, at bestanddelene af det farmaceutiske præparat er i stand til at blive blandet 30 med det bismuthholdige middel og det H2-receptorblokerende, anti-sekretoriske middel og med hinanden på en sådan måde, at der ikke er nogen

I DK 175968 B1 I

I I

vekselvirkning, som væsentlig vil reducere den farmaceutiske virkning af det I

farmaceutiske præparat under almindelige anvendelsessituationer. I

Farmaceutisk acceptable bærere må selvfølgelig være af tilstrækkelig høj I

renhed og med tilstrækkelig lav toxicitet til at gøre dem egnede til indgivelse I

5 til et menneske eller laverestående dyr, som skal behandles. I

I Der kan inkluderes en lang række farmaceutisk acceptable bærere alt I

I afhængig af den særlige anvendte dosisform. Der kan anvendes forskellige I

orale dosisformer, inklusive sådanne faste former som tabletter, kapsler, I

I 10 granuler og bulkpulvere. Tabletter kan være sammenpressede I

tablettriturater, enterobelagte, sukkerbelagte, filmbetagte eller multiple I

I sammenpressede, indeholdende egnede bindemidler, smøremidler, I

fortyndigsmidler, disintegreringsmidler, farvemidler, smagsmidler, I

I strømningsinducerende midler og smeltemidler. Væskeformige, orale I

I 15 dosisfomner omfatter vandige opløsninger, emulsioner, suspensioner, I

I opløsninger og/eller suspensioner, der er rekonstitueret fra ikke*bru$ende I

I granuler og brusende præparater, der er rekonstitueret fra brusende I

I granuler, indeholdende passende opløsningsmidler, konserveringsmidler, I

I emulgeringsmidler, suspensionsmidler, fortyndingsmidler, sødemidler, I

I 20 smeltemidler, farvemidler og smagsmidler. En væskeformig, oral I

I sammensætning omfatter almindeligvis vand og suspensionsmidler, såsom I

I magnesiumaluminiumsilicat (f.eks. Veegum, fremstillet af R. T. Vanderbilt I

I Company, Inc.) som del af den farmaceutisk acceptable bærer. I

I 25 Nogle eksempler på forbindelser, som kan tjene som farmaceutisk 30 I

I acceptable bærere, er sukkerarter, såsom lactose, glucose og saccharose, I

I stivelser, såsom majsstivelse og kartoffelstivelse, cellulose og derivater I

I heraf, såsom natriumcarboxymethylcellulose, ethylcellulose, celluloseacetat, I

I pulverformigt tragacanth, malt, gelatine, talkum, stearinsyre, I

I 30 magnesiumstearat, calciumsulfat, vegetabilske olier, såsom jordnøddeolie, I

I bomuldsfrøolie, sesamolie, olivenolie, majsolie og teobroniaolie, polyoler, I

11 DK 175968 B1 såsom propylenglycol, glycerin, sorbitol, niannitol og polyethylenglycol, agar, alginsyre, pyragenfrit vand, isoton saltopløsning og phosphatpuffer-opløsninger samt andre ikke-toxiske kompatible forbindelser, der anvendes i farmaceutiske formulationer. Befugtningsmidler og smøre-midler, såsom 5 natriumlaurylsulfat samt farvemidler, smagsmidler, excipienser, tabletteringsmidler, stabiliseringsmidler, antioxidanter og konserveringsmidler kan også være til stede. Andre kompatible, farmaceutiske tilsætningsmidler og aktive midler (f.eks. NSAI-medikamenter, smertestillende midler, muskelrelakserende midler) kan indbefattes i den farmaceutisk acceptable 10 bærer til anvendelse i præparatemne ifølge den foreliggende opfindelse.

Specifikke eksempler på farmaceutisk acceptable bærere, som kan anvendes til formulering af orale dosisformer ifølge den foreliggende opfindelse, er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.903.297, udstedt 2.

15 september 1975 til Robert, som medtages heri ved denne henvisning. Fremgangsmåder og sammensætninger til fremstilling af dosisformer, som er anvendelige i forbindelse med den foreliggende opfindelse, er beskrevet i følgende referencer, som alle medtages heri ved denne henvisning: 7 Modem Pharmaceuticals, kapitlerne 9 og 10 (Banker og Rhodes, Ed., 1979), 20 Lieberman, et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981), og Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (2. udgave, 1976).

Valg af en farmaceutisk acceptabel bærer, som skal anvendes sammen med kombinationen af det bismuthholdige middel og det H2-receptor-blokerende, 25 anti-sekretoriske middel ifølge opfindelsen, bestemmes basalt af den måde, hvorpå præparatet skal indgives. Den foretrukne indgivelsesmåde for præparatemne ifølge den foreliggende opfindelse er oralt. Den foretrukne enhedsdosisform er derfor tabletter, kapsler og lignende omfattende en ufarlig men virkningsfuld mængde af kombinationen af det bismuthholdige 30 middel og det H2-receptorblokerende, anti-sekretoriske middel ifølge den foreliggende opfindelse. Farmaceutisk acceptable bærere, som er egnede til I DK 175968 B1

fremstilling af enhedsdosisformer til oral indgivelse, er velkendte inden for I

fagområdet. Deres udvælgelse vil afhænge af sekundære overvejelser, I

såsom smag, udgift, lagerstabilitet, hvilket ikke er kritisk for formålene med I

den foreliggende opfindelse, og kan uden vanskelighed gøres af en fagmand I

5 inden for fagområdet. I

Den farmaceutisk acceptable bærer, som benyttes sammen med kombina- I

I tionen af det bismuthholdige middel og det hk-receptorblokerende, anti- I

sekretoriske middel ifølge den foreliggende opfindelse, anvendes i en I

I 10 koncentration, som er tilstrækkelig til at tilvejebringe et praktisk forhold I

I mellem størrelse og dosis. De farmaceutisk acceptable bærere kan ialt I

udgøre fra ca. 0,1% til ca. 99,8 vægtprocent af de farmaceutiske præparater I

ifølge den foreliggende opfindelse, fortrinsvis fra ca. 25 til ca. 99,8 I

I vægtprocent og mest fortrinsvis fra ca. 50 til ca. 99 vægtprocent. I

I 15 I

Anvendelse af et bismuthholdiqt middel oq et Hg-receptorblokerende anti- I

I ' sekretorisk middel til fremstilling af et medikament til behandling eller I

I forebvQaelse af sygdomme i mave-tarmkanalen I

I 20 Et andet aspekt af den foreliggende opfindelse angår anvendelse af et I

bismuthholdiot middel og et hb-receptorblokerende anti-sekretorisk middel til I

fremstilling af et medikament til behandling eller forebyggelse af sygdomme i I

I mavetarmkanalen hos et menneske eller laverestående dyr, hvor det I

bismuthholdige middel er i en mængde på fra 50 mg til 5000 mg bismuth og I

I 25 det H^receptorblokemede anti-sekretoriske middel er i en ufarlig men I

I virkningsfuld mængde. I

Med udtrykket “indgivelse" som det anvendes heri, refereres til enhver I

metode, som inden for sund medicinsk praksis afgiver det bismuthholdige I

I 30 middel og det H2-receptorblokerende, anti-sekretoriske middel til det individ, I

I som skal behandles, på en sådan måde, at det er effektivt med hensyn til I

13 DK 175968 B1 behandling af sygdommen i mave-tarmkanalen. Begge disse midler indgives . fortrinsvis oralt.

Med udtrykket “sygdom i mavetarmkanar, som anvendes i nærværende 5 beskrivelse, menes enhver sygdom eller anden lidelse i den øvre del af mavetarmkanalen hos et menneske eller et laverestående dyr. Udtrykket “øvre del af mave-tarmkanalen”, som det anvendes i nærværende beskrivelse, er defineret til at omfatte spiserør, mave, duodenum og jejunum.

Sådanne sygdomme i mavetarmkanalen omfatter f.eks.: sygdomme, som 10 ikke manifesterer sig ved tilstedeværelse af ulcus i gastrisk slimhinde (heri ”ikke-ulcerative gastrointestinale sygdomme"), inklusive kronisk eller atrofisk gastritis, ikke-ulcusdyspepsi, esofagrefluxsygdom og gastrisk motilitetssygdomme, samt “peptisk ulcussygdom", dvs. gastriske, duodenale og jejunale ulcus. Sygdomme i mavetarmkanalen refererer navnlig til 15 sådanne sygdomme i den øvre mavetarmkanal, som traditionelt behandles med H2-receptor-blokerende, anti-sekretoriske midler alene.

Med udtrykket "ufarlig men virkningsfuld mængde”, som det anvendes heri, menes en mængde af et bismuthholdigt middel eller IVreceptor-blokerende, 20 anti-sekretorisk middel, når de anvendes i kombination med hinanden ifølge præparaterne og fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, som er stor nok til i væsentlig grad at modificere den tilstand, som skal behandles, positivt, men lav nok til at undgå alvorlige bivirkninger (et rimeligt forhold mellem fordel og risiko), som ligger inden for rækkevidden af fornuftig 25 medicinsk vurdering. Den ufarlige men virkningsfulde mængde af midlerne ifølge den foreliggende opfindelse vil variere med den bestemte tilstand, som skal behandles, patientens alder og fysiske tilstand, og tilstandens sværhed, behandlingens varighed, naturen af samtidig terapi, de specifikke anvendte midler, den bestemte anvendte farmaceutisk acceptable bærer og lignende 30 faktorer, som ligger inden for den behandlende læges viden og ekspertise.

I DK 175968 B1 I

I I

I Anvendelse af de farmaceutiske præparater til behandling af mennesker eller I

H laverestående dyr omfatter typisk 20 indgivelse af det bismuthholdige middel I

i en mængde på fra ca. 50 mg til ca. 5.000 mg bismuth pr. dag. (Som det I

I anvendes i nærværende beskrivelse, er mængden af de bismuthholdige I

5 midler, som skal indgives, anført ved vægten af bismuth som grundstof, som I

er til stede i dosen af det bismuthholdige middel. Den faktiske vægt af en I

H dosis af det bismuthholdige middel vil således være større end den anførte I

bismuthmængde). Der indgives fortrinsvis fra ca. 500 mg til ca. 1.500 mg I

I bismuth pr. dag. Mest fortrinsvis er det bismuthholdige middel I

I 10 bismuthsubcitrat og navnlig bismuthsubsalicylat. I

I laverestående dyr involverer typisk indgivelse af det H2-receptorblokerende, · I

I anti-sekretoriske middel i en mængde på fra ca. 1 mg til ca. 10 g pr. dag. I

I 15 Fortrinsvis indgives fra ca. 50 mg til ca. 5.000 mg, mere fortrinsvis fra ca. 100 I

mg til ca. 1.500 mg, mest fortrinsvis fra ca. 400 mg til ca. 1.200 mg cimetidin I

I pr. dag. I

Fremgangsmåderne ifølge den foreliggende opfindelse omfatter indgivelse af I

I 20 det bismuthholdige middel og det H2-receptorblokerende, anti-sekretoriske I

I middel enten sideløbende. I

I Med udtrykket “sideløbende”, som det anvendes heri, menes co-indgivelse af I

I midlerne ved at indgive et præparat ifølge den foreliggende opfindelse. I

I 25 I

I laverestående dyr hvorved midlerne indgives sideløbende, omfatter ethvert I

I dosisregime, hvorved en del eller hele doseringen af midlerne udføres I

I sideløbende. Sideløbende dosering af midlerne omfatter således f.eks. 14 I

I 30 dages indgivelse af et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen. I

15 DK 175968 B1

Hvis præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse indgives, vil varigheden af indgivelsen af midlerne under sideløbende dosering af midlerne variere i overensstemmelse med den specifikke sygdom i mavetarmkanalen, som behandles, men vil typisk ligge inden for fra ca. 1 til ca. 60 dage. Ved 5 behandling af ikke-ulcerative sygdomme i mavetarmkanalen vil varigheden af behandlingen imidlertid omfatte indgivelse af midlet i fra ca. 3 til ca. 21 dage.

Ved fremgangsmåder til behandling af peptisk ulcus vil behandlingens varighed udgøre indgivelse af midlerne i fra ca. 14 til ca. 56 dage.

Nedenstående eksempler vil yderligere beskrive og vise de foretrukne 10 udførelsesformer, som ligger inden for rækkeviden af den foreliggende opfindelse. Eksemplerne er kun anført med det formål at illustrere og har ikke til hensigt at begrænse den foreliggende opfindelse, idet det er muligt at udføre mange variationer heraf uden at afvige fra opfindelsens omfang og rækkevidde.

15

Eksempel I

Farmaceutiske præparater på tabletform.

20 Der blev fremstillet tabletter ved traditionelle fremgangsmåder, såsom ved blanding og direkte sammenpresning, og med følgende formulation:

Bestanddele Mg pr. tablet

Bismuthsubsalicylat 300 mg bismuth 25 Cimetidin 300

Mikrokrystallinsk cellulose 100

Natriumstivelsesglycolat 30

Magnesiumstearat 3 30 Når en tablet blev indgivet 4 gange dagligt i 14 dage, forbedrede ovennævnte præparater væsentligt tilstanden hos en patient, der led af gastritis. Der blev

I DK 175968 B1 I

også opnået en væsentlig langvarig fordel ved daglig indgivelse i 28 dage (4 I

tabletter dagligt) af denne sammensætning til en patient, der led af mavesår. I

Der blev opnået tilsvarende resultater med tabletter formuleret som ovenfor I

5 men ved at erstatte bismuthsalicylat med bismuthsubcitrat, bismuthcitrat, I

trikaliumdicitratobismuthat, bismuthtartrat eller en blanding af I

bismuthsubsalicylat og bismuthsubcitrat. Der blev også opnået tilsvarende I

resultater med tabletter formuleret som ovenfor, men ved at erstatte cimetidin I

med ranitidin, eller med en blanding af cimetidin og ranitidin. I

Eksempel II I

Farmaceutiske præparater på kapselform. I

15 Der bliver fremstillet kapsler ved traditionelle fremgangsmåder og omfattende I

følgende: I

Bestanddele Mq/kapsel I

Bismuthsubcitrat 300 mg bismuth I

20 Cimetidin 300 I

Lactose Til udfyldning af kapslens volumen I

En af ovennævnte kapsler, som blev indgivet oralt 4 gange dagligt i 21 dage, I

reducerede væsentligt symptomerne hos en patient med mavesår. Der blev I

25 opnået tilsvarende resultater med kapsler formuleret som ovenfor men ved at I

erstatte bismuthsubcitrat med subsalicylat eller ved at erstatte cimetidin med I

ranitidin. I

Eksempel III I

Farmaceutiske præparater på væskeform I

r~ — --- - ™ DK 175968 B1 17

Der blev fremstillet en sammensætning ifølge den foreliggende opfindelse omfattende følgende: 5 Bestanddel På basis af vægten

Bismuthsubsalicylat 1,7500

Cimetidin 1,0000

Magnesiumaluminiumsilicat1 0,9850

Methylcellulose 1,0790 10 FD&C Red 3 farvestof 0,0104

Salicylsyre 0,0706

Natriumsalicylat 0,0598

Smagsmiddel 0,0881

Natriumsaccharin 0,0608 15 Vand Resten i 1) Veegum, fremstillet af R. T. Vanderbilt Company, Inc.

Der blev fremstillet en batch-sammensætning bestående af ovennævnte ved 20 først at blande Veegum med en mængde vand, fulgt af tilsætning af methylcellulose. Suspensionssystemet blev derpå blandet i ca. 30 minutter. Bismuthsubsalicylat og cimetidin blev tilsat som en opslæmning af ca. 9% i vand og iblandet i ca. 25 minutter. FD&C Red 3 farvestoffet blev derpå tilsat, og produktet blev blandet i ca. 10 minutter. FD&C Red 40 farvestoffet blev 25 tilsat og iblandet i ca. 20 minutter. Salicylsyre, natriumsalicylat, smagsmiddel og natriumsaccharin blev derpå tilsat og iblandet i ca. 9 minutter. Batch-pro-duktet blev derpå fyldt i individuelle flasker.

To spiseskefulde af denne væske indgivet oralt 4 gange dagligt i 10 dage til 30 en patient med gastritis forårsaget af Campylobacter pyloridis-infektion forbedrede patientens tilstand væsentligt. i

Claims

1. Farmaceutiske præparater til anvendelse til behandling eller forebyggelse I af sygdomme i mavetarmkanalen, kendetegnet ved, at de omfatter: I I 5 i H a) et bismuthholdigt middel, I b) et H2-receptorblokerende, anti-sekretorisk middel, og I c) en farmaceutisk acceptabel bærer. I H 10

2. Farmaceutiske præparater til anvendelse til behandling eller forebyggelse I I af sygdomme i mavetarmkanalen ifølge krav 1, k e n d e t e g n et ved, at det I bismuthholdige middel er udvalgt fra gruppen bestående af bismuthaluminat, I bismuthsubcarbonat, bismuthsubcitrat, bismuthcitrat, I I trikaliumdicitratobismuthat, bismuthsubgalat, bismuthsubnitrat, bismuthtartrat, I I 15 bismuthsubsalicylat og blandinger heraf. I

3. Farmaceutiske præparater til anvendelse til behandling eller forebyggelse I af sygdomme i mavetarmkanalen ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet I I ved, at det bismuthholdige middel er et campylobactertiæmmende, I I 20 bismuthholdigt middel. I

4. Farmaceutiske præparater til anvendelse til behandling eller forebyggelse I I af sygdomme i mavetarmkanalen ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, I kendetegnet ved, at det campylobacterhæmmende, bismuthholdige I I 25 middel er udvalgt fra gruppen bestående af bismuthsubsalicylat, I I bismuthsubcitrat og blandinger heraf. I

5. Farmaceutiske præparater til anvendelse til behandling eller forebyggelse I I af sygdomme i mavetarmkanalen ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, I I 30 kendetegnet ved, at det H2-receptorblokerende, anti-sekretoriske I I middel er udvalgt fra gruppen bestående af cimetidin, ranitidin og blandinger I I heraf. I DK 175968 B1

6. Farmaceutiske præparater til anvendelse til behandling eller forebyggelse af sygdomme i mavetarmkanalen ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det bismuthholdige middel er bismuthsubsalicylat, og at det H2-receptorblokerende, anti-sekretoriske middel er cimetidin. 5

7. Anvendelse af et bismuthholdigt middel og et H2 receptorblokerende anti- $ sekretorisk middel til fremstilling af et medikament til behandling eller forebyggelse af sygdomme i mavetarmkanalen hos mennesker eller laverestående dyr, kendetegnet ved, at det bismuthholdige middel er i 10 en mængde på fra 50 mg til 5.000 mg bismuth, og at det H2-receptorblokerende anti-sekretoriske middel er i en ufarlig men virkningsfuld mængde.

8. Anvendelse ifølge krav 7 af et bismuthholdigt middel, kendetegnet 15 ved, at det bismuthholdige middel er udvalgt fra gruppen bestående af bismuthaluminat, bismuthsubcarbonat, bismuthsubcitrat, bismuthcitrat, trikaliumdicitratobismuthat, bismuthsubgalat, bismuthsubnitrat, bismuthtartrat, bismuthsubsalicylat og blandinger heraf, og et H2-receptorblokerende, anti-sekretorisk middel, som er udvalgt fra gruppen bestående af cimetidin, 20 ranitidin og blandinger heraf.

9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 7-8 af et bismuthholdigt middel og et H2 receptorblokerende anti-sekretorisk middel, kendeteg-n e t ved, at det bismuthholdige middel er bismuthsubsalicylat. 25

10. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 7-8 af et bismuthholdigt middel og et H2 receptorblokerende anti-sekretorisk middel, kendeteg-n e t ved, at det bismuthholdige middel er trikaliumdicitratobismuthat.

11. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 7-10 af et . bismuthholdigt middel og et H2 receptorblokerende anti-sekretorisk middel, k ende- tegnet ved, at det H2-receptorblokerende, anti-sekretoriske middel er cimetidin. I DK 175968 B1 I 20 I

12. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 7-11 af et I I bismuthholdigt middel og et H2 receptorblokerende anti-sekretorisk middel, k I 5 ende-tegnet ved, at sygdommen i mavetarmkanalen er en ikke- I I ulcerativ sygdom. I

13. Anvendelse et hvilket som helst af kravene 7-11 af et bismuthholdigt I middel og et H2 receptorblokerende anti-sekretorisk middel, kendeteg- I 10. e t ved, at sygdommen i mavetarmkanalen er peptisk ulcus. I

14. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 7-13 af et I I bismuthholdigt middel og et H2 receptorblokerende, anti-sekretorisk middel, k I I en- detegnet ved, at det H2-receptorblokerende, antisekretoriske I 15 middel indgives i en mængde på fra 1 mg til 10 mg pr. dag. I

15. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 7-14 af et I bismuthholdigt middel og et H2-receptorblokerende, anti-sekretorisk middel, k I I en- detegnet ved, at det H2-receptorblokerende, anti-sekretoriske I 20 middel er ranitidin. I