DK200100558A - Anvendelse af en somatostatinanlæg til fremstilling af et lægemiddel til behandling af bryskræft - Google Patents

Description

hvor ^ er S eller (CH2)S, hvor s er 0, 1 eller 2; én af X og Z er S, og den anden er S eller CHj; Y er S eller (CH2)t, hvor c er 0, 1 eller 2; hver af ^ og R2 uafhængigt af den anden er C^-alkyl, benzyl, benzyl med én eller to C^_5-alkyl-, halogen-, hydroxy-, amino-, nitro- og/eller C^_5-alkoxysub-stituenter, eller Cj^-alkyl substicueret med en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring; er 3-indolylmethyl, enten usubstitueret eller med - 5' alky 1 -, C^.g-alkoxy- eller halogensubs ti tution ; er Ci.5-alkyl, .j-hydroxyalkyl, benzyl, carboxy-(C^.j-alkyl), amino-(C^_5-alkyl) eller benzyl med en C^.j-alkyl-, halogen-, hydroxy-, amino-, nitro- og/eller C^.j-alkoxysubstituent; R5 er Cj^_5-alkyl, benzyl eller benzyl med en

Ci-5-alkyl-, halogen-, hydroxy-, amino-, nitro-og/eller C^.j-alkoxysubstituent,

forbindelser med formlen IV

IV

hvor A er Cy.j^g-phenylalkyl eller en gruppe med formlen RCO-, hvor i) R er hydrogen, C^.j^-alkyl, phenyl eller Cy.^Q-phenylalkyl, eller ii) RCO- er a) en L- eller D-phenylalaninrest eventuelt ringsubstitueret med F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, C^.g-alkyl og/eller Cj_3-alkoxy, b) resten af en naturlig α-aminosyre forskellig fra den, der er defineret under a) ovenfor, eller af en tilsvarende D-aminosyre, eller c) en dlpeptidrest, i hvilken de individuelle aminosyrerester er ens eller forskellige og er valgt fra dem, der er defineret under a) og/eller b) ovenfor, idet a-amlnogruppen af aminosy-reresterne a) og b) og den N-terminale aminogruppe af dipep-cidresteme c), eventuelt er mono- eller di-C^.^2‘a^^y^eret» A’ er hydrogen eller, nar A er C^.j_2"alhyl eller Cy. ^Q-phenylalkyl, ogsi eller Cy.^Q-phenylalkyl, Υχ og Y2 repræsenterer tilsammen en direkte binding, eller hver af og Y2 er uafhængigt hydrogen eller en gruppe med formlerne (1) til (5)

hvor

Ra er methyl eller ethyl,

Rk er hydrogen, methyl eller ethyl, m er et helt tal fra i til 4, n er et helt tal fra 1 til 5,

Rc er R^ repræsenterer den substituent, der er knyttet til a-carbonatomet af en naturlig a-aminosyre (inklusive hydrogen),

Re er (C1.5)alkyl,

Ra’ og Rfc' er uafhængigt hydrogen, nethyl eller ethyl,

Rg og Rg er uafhængigt hydrogen, halogen, (C^_3)alkyl eller (C^_3)al-koxy, p er 0 eller 1, q er 0 eller 1, og r er 0, 1 eller 2, B er -Phe- eller Tyr, C er(D)-Trp-, D Lys, MeLys eller Lys(t-Me), E er resten af en naturlig α-aminosyre forskellig fra Val,

Ru er hydrogen eller methyl, R,3 er -CH2OH eller repræsenterer substituenten, bundet til σ-carbonatomet af en naturlig α-aminosyre (inklusive hydrogen), og X, er en gruppe med formlen -COOR7, -CH2OR,0 eller

R7 er hydrogen eller C^-alkyl,

Rio er hydrogen eller resten af fysiologisk acceptabel, fysiologisk hydrolyserbar ester, R,4 er hydrogen eller C^-aikyl, og R15 er hydrogen, C1.3-alkyl, phenyl eller C7.10-phenylalkyl, og F er forskellig fra -THrNHj, når E er Thr, hvor resterne B, D og E og resterne i 2- og 7-stillingen har L-konfiguration, og resterne og enhver rest Yi 4) og Y2 4) uafhængigt hver har (L)- eller (D)-konfiguration, eller et derivat deraf, der bærer en sukkerrest, som kan fremstilles ved en Amadori- eller Heyns-omlejring ud fra et naturligt eller syntetisk tilgængeligt mono-, di- eller oligosaccharid,

eller forbindelserne med formlerne V-VIII

i fri form eller farmaceutisk acceptabel saltform eller komplexform til fremstilling af et lægemiddel til behandling af brystkræft.

PATENTKRAV: 1. Anvendelse afen somatostatinanalog med en af formlerne l-lll

hvor W er S eller (CH2)S, hvor s er 0, 1 eller 2; én af X og Z er S, og den anden er S eller CH2; Y er S eller (CH2)t, hvor t er 0, I eller 2; hver af og R2 uafhængigt af den anden er Cj_.5-alkyl, benzyl, benzyl med én eller to C^^-alkyl-, halogen-, hydroxy-, amino-, nitro- og/eller C^.j-alkoxysub-stituenter, eller C^.j-alkyl substitueret med en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring; ^3 er 3-indolyImethyl, enten usubstitueret eller med CL-5-alkyl-, Ci-5-alkoxy- eller halogensubstitution; R4 er C^.5-alkyl, C^.j-hydroxyalkyl, benzyl, carboxy-(0^.5-alkyl), amino-(Cj.j-alkyl) eller benzyl med en C^.^-alkyl-, halogen-, hydroxy-, amino-, nitro- og/eller Cj_5-alkoxysubstituent; R5 er C^.j-alkyl, benzyl eller benzyl med en q.s-alkyl-, halogen-, hydroxy-, amino-, nitro-og/eller C^.j-alkoxysubstituent,

forbindelser med formlen IV

IV

hvor A er _^2-alkyl, Cy.^ø-phenylalkyl eller en gruppe med formlen RCO-, hvor i) R er hydrogen, Cj.^-alkyl, phenyl eller Cy.^ø-phenylalkyl, eller ii) RCO- er a) en L- eller D-phenylalaninrest eventuelt ringsubstitueret med F, Cl, Br, N02, NH2, OH, C^_3-alkyl og/eller Cj^-alkoxy, b) resten af en naturlig α-aminosyre forskellig fra den, der er defineret under a) ovenfor, eller af en tilsvarende D-aminosyre, eller c) en dipeptidrest, i hvilken de individuelle aminosyrerester er ens eller forskellige og er valgt fra dem, der er defineret under a) og/eller b) ovenfor, idet α-aminogruppen af aminosy-reresterne a) og b) og den N-terminale aminogruppe af dipep-tidresteme c), eventuelt er mono- eller di-C^.^-alkyleret, A' er hydrogen eller, når A er C^.j^-alkyl eller C7-iO‘Phenylalkyl også alkyl eller Cy.iø-phenylalkyl,

Yl og Y2 repræsenterer tilsammen en direkte binding, eller hver af Y^ og Y2 er uafhængigt hydrogen eller en gruppe med formlerne (1) til (5)

hvor

Ra er methyl eller ethyl,

Rb er hydrogen, methyl eller ethyl, m er et helt tal fra 1 til 4, n er et helt tal fra 1 til 5,

Rc (C^.gjalkyl,

Rd repræsenterer den substituent, der er knyttet til o-carbonatomet af en naturlig o-aminosyre (inklusive hydrogen),

Re er (q.5)alkyl,

Ra' og Rb' er uafhængigt hydrogen, methyl eller ethyl,

Rg og R9 er uafhængigt hydrogen, halogen, (C^.jJalkyl eller (C^_3>al-koxy, p er O eller 1, q er 0 eller 1, og r er 0, 1 eller 2, B er-Phe-eller Tyr, C er(D)-Trp-, D Lys, MeLys eller Lys(s-Me), E er resten af en naturlig a-aminosyre forskellig fra Val,

F

Ru er hydrogen eller methyl, R13 er -CH2OH eller repræsenterer substituenten bundet til α-carbonatomet af en naturlig α-aminosyre (inklusive hydrogen), og X, er en gruppe med formlen -COOR7, -CH2OR10 eller

R7 er hydrogen eller C^-alkyl, R10 er hydrogen eller resten af fysiologisk acceptabel, fysiologisk hydrolyserbar ester, R14 er hydrogen eller Ci.3-alkyl, og R15 er hydrogen, Ci.3-alkyl, phenyl eller C7.10-phenylalkyl, og F er forskellig fra -THrNH2, når E er Thr, hvor resterne B, D og E og resterne i 2- og 7-stillingen har L-konfiguration, og enhver rest Yt 4) og Y2 4) uafhængigt hver har (L)- eller (D)-konfiguration, eller et derivat deraf, der bærer en sukkerrest, som kan fremstilles ved en Amadori- eller Heyns-omlejring ud fra et naturligt eller syntetisk tilgængeligt mono-, di- eller oligosaccharid,

eller forbindelserne med formlerne V-VIII

i fri form eller farmaceutisk acceptabel saltform eller komplexform til fremstilling af et lægemiddel til behandling af brystkræft.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor F i formlen IV er en gruppe -CONiRnJ-CHfR^J-X,, hvor X·, er -CH2OH.

3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor R13 er -CH(CH3)-OH.

4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor somatostatinanalogen er forbindelsen Iva

i fri form eller farmaceutisk acceptabel saltform eller komplexform.

5. Anvendelse ifølge krav 1, hvor somatostatinanalogen er forbindelsen Ivb

i fri form eller farmaceutisk acceptabel saltform eller komplexform.

6. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1-5 til behandling af hormonafhængig brystkræft.

7. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1-5 til behandling af hormonuafhængig brystkræft.

8. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1-6 til behandling af somatostatinreceptor-positiv brystkræft.

9. Anvendelse ifølge krav 1, hvor lægemidlet yderligere omfatter en dopaminagonist.

10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor dopaminagonisten er N,N-diethyl-N'-[(3a-4aa,10a3)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-hydroxy-1-propyl-3-benzoquinolinyl]-sulfamid, en forbindelse med formlen l'a hvor Ra! er Cm alkyl,

Ra2 er H eller Cm alkyl, og Ra3 er -NHS02N (Cm alkyl)2, eller bromcriptin, på fri baseform eller i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.

11. Anvendelse ifølge krav 5 til fremstilling af et lægemiddel i orale doseringsenheder til behandling af brystkræft og indeholdende fra 0,5 pg til 10 mg Na-[a-glucosyl(1-4)deoxyfructosyl]-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol på fri form eller farmaceutisk acceptabel saltform eller kompleksform.