EA005209B1 - Гликозидирование индолкарбазола с применением межфазного катализа - Google Patents

Гликозидирование индолкарбазола с применением межфазного катализа Download PDF

Info

Publication number
EA005209B1
EA005209B1 EA200300525A EA200300525A EA005209B1 EA 005209 B1 EA005209 B1 EA 005209B1 EA 200300525 A EA200300525 A EA 200300525A EA 200300525 A EA200300525 A EA 200300525A EA 005209 B1 EA005209 B1 EA 005209B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
aryl
group
Prior art date
Application number
EA200300525A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300525A1 (ru
Inventor
Дэниел Е. Петрилло
Стивен А. Вайссман
Кай Россен
Соуити Хирага
Нобуя Сатаке
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк., Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA200300525A1 publication Critical patent/EA200300525A1/ru
Publication of EA005209B1 publication Critical patent/EA005209B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому способу гликозидирования для получения промежуточных соединений, пригодных для изготовления производных индолпирролкарбазола, ингибирующих рост опухолевых клеток и, следовательно, пригодных для лечения злокачественных опухолей млекопитающих и им подобных.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу гликозидирования для получения промежуточных соединений, пригодных для изготовления производных индолпирролкарбазола, ингибирующих рост опухолевых клеток и следовательно пригодных для лечения злокачественных опухолей млекопитающих и им подобных.
В области химиотерапии рака уже применяется большое количество соединений в качестве противоопухолевых агентов. Однако существует потребность в дальнейшей разработке более эффективных соединений, действующих против различных новообразований (смотри Труды 47-го Совещания Японского Онкологического Общества, стр. 12-15 (1988)). Эта потребность привела к разработке производных индолкарбазола (см. патенты США № 4487925; 4552842; 4785085; 5591842 и 5922860; патент Японии № 20277/91; 1оигпа1 о1' ΆηΐίΗοΐίοδ, νο1.44, стр. 723-728 (1991); международные патентные заявки Ж') 91/18003; Ж') 98/07433; и Европейскую патентную заявку ЕР 0545195 А1). Показано, что такие соединения действуют как ингибиторы топоизомеразы и следовательно пригодны для лечения злокачественных опухолей (Сапсег СйешоШег. Рйагшасо1. 34 (§ирр1): 841-845 (1994)).
Успех в лечении большого количества онкологических заболеваний такими соединениями неизбежно влечет за собой разработку усовершенствованных методов для их синтеза (см. Вюогд. & Меб. Сйеш. ЕеПетб 2000, 10, 419; Те1гайебгоп 1997, 53, 5937; Те1гайебгоп 1997, 53, 585; и 8упШе818 1976, 414). Однако ранее известные методы имеют различные недостатки, такие, например, как применение неудобных растворителей, солей ртути или серебра, низкую эффективность и образование нежелательных побочных продуктов, требующих кропотливых или продолжительных этапов очистки.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание нового подхода к синтезу промежуточных соединений, пригодных для получения противоопухолевых препаратов производных индолпирролкарбазола, в котором преодолены проблемы, свойственные ранее известным способам синтеза.
Настоящее изобретение является новым способом гликозидирования для получения промежуточных соединений, пригодных для получения производных индолпирролкарбазола, подобных соединению формулы I, приведенной ниже, ингибирующих рост опухолевых клеток и следовательно пригодных для лечения злокачественных опухолей млекопитающих и им подобных.
Реализация настоящего изобретения показана на примере способа приготовления соединения формулы I
в которой С) является О, Ν-К, 8, или СН2;
X1 и X2 независимо выбираются из
1) Н,
2) галогена,
3) ОН,
4) СН
5) НС,
6) СР3,
7) (С=О)НО2,
8) (С=О)С1-С6 алкила,
9) (с=о)оС1-С6 алкила,
10) ОСН2ОСН2СН281(СН3)3,
11) ΝΟ2,
12) 9-флуоренилметилкарбонила,
13) ΝΕ5Κ6,
14) ОС1-С6 алкила,
15) С1-С6 алкила,
16) С1-С6 алкиленарила и
17) ОС1-С6 алкиленарила;
К и К1 являются независимо
1) Н,
2) (С=О)С1-С6 алкилом,
3) (С=О)СР3,
4) (с=о)оС1-С6 алкилом,
5) 9-флуоренилметилкарбонилом,
6) группой фуранозы или
7) группой пиранозы, пока при условии, что один из К и К1 является группой фуранозы или группой пиранозы;
К2 и К3 являются независимо ОН или Н, или К2 и К3 вместе обозначают оксо-группу;
К4 является
1) Н,
2) С1-С10 алкилом,
3) СНО,
4) (С=О)С1-С10 алкилом,
5) (с=о)оС1-С10 алкилом,
6) С0-С10 алкиленарилом или
7) С0-С10 алкилен-НК/К6;
К5 и К6 независимо являются
1) Н,
2) (С1-С8 алкил)-(К7)2,
3) (С=О)О(С1-С8 алкилом),
4) 9-флуоренилметилкарбонилом,
5) ОСН2ОСН2СН281(СНз)з,
6) (С=О) (С1-С8 алкилом) ,
7) (С=О)СРз или
8) (С2-С8 алкенилом) - (К7)2, или
К5 и Кб совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют Ν-фталимидогруппу;
К7 является
1) Н,
2) ОН,
3) ОС1-Сб алкилом или
4) арилом, причем указанный арил необязательно замещен, с числом замещающих групп до двух, выбранных из ОН, О(С1-Сб алкила) и (С1-Сз алкилен)-ОН;
который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие фуранозы или пиранозы с активирующим реагентом для получения активированного сахара и (б) присоединение активированного сахара к соединению формулы IV
где К1а является Н, если С) является О, 8, СН2, или Ν-К и К не является Н, иначе К1а выбирают из К1;
в присутствии водного раствора гидроксида щелочного металла и межфазного катализатора в двухфазной системе с получением соединения формулы I.
Другой реализацией является способ, описанный выше, в котором К и К1 независимо выбираются из группы фуранозы формулы 11А или группы пиранозы формулы ΙΙΒ, когда К или К1 определены как группа фуранозы или группа пиранозы соответственно
ПА ПВ
К8 независимо выбирается из
1) водорода,
2) С1-Сб алкила,
3) он,
4) галогена,
5) О(С1-Сб алкила) ,
6) О(С1-Сб алкилен)арила,
7) О8О2(С1-Сб алкила),
8) О8О2 арила,
9) ОСН2ОСН2СН281(СНз)з,
10) О(С=О) (С1-Сб алкила),
11) О(С=О)СРз,
12) азидо или
13) ЯК5Кб, или два К8 на одном атоме углерода вместе образуют для обозначения оксогруппу, Ν-К5 или Ν-К': и фураноза или пираноза на стадии (а) являются фуранозой формулы ΙΙΙΑ или пиранозой формулы ΙΙΙΒ, соответственно;
В другой реализации активирующий реагент на стадии (а) выбирают из галогенангидрида, сульфоната, фосфата, сульфата, бората или ацетата, и двухфазная система на стадии (Ъ) состоит из органических растворителей, выбранных из углеводорода, нитрила, простого эфира, галогенированного углеводорода, кетона, или неполярного апротонного растворителя.
Еще одной реализацией является способ, описанный выше, в котором активирующий реагент выбран из 8ОС12 или оксалилхлорида.
Еще одной реализацией является способ, описанный выше, в котором двухфазная система составлена из метил-трет-бутилового эфира, дихлорметана или трифтортолуола.
В еще одной реализации межфазным катализатором на этапе (б) является (Ка)4М+А-;
Ка независимо является Н или С1-С18 алифатическим углеводородом;
М является N или Р и
А является ОН, Р, Вг, С1, Ι, Н8О4, СН Ме8Оз или РНСН2СО2.
Предпочтительной реализацией является способ, описанный выше, в котором межфазным катализатором является трикаприлметиламмоний хлорид.
Другой предпочтительной реализацией является способ, согласно приведенному выше описанию, в котором водный раствор гидроксида щелочного металла на стадии (б) имеет концентрацию от примерно 5 до примерно 95% мас./мас. и гидроксид щелочного металла выбран из гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида цезия.
Также предпочтительным является способ, в котором водный раствор гидроксида щелочного металла имеет концентрацию от примерно 45 до примерно 50% мас./об. и гидроксид щелочного металла является гидроксидом калия или гидроксидом натрия.
Более предпочтительной реализацией является способ для приготовления соединения формулы V π4 I
в которой К4 является
1) Н,
2) С1-С10 алкилом,
3) СНО,
4) (С=О)С1-С10 алкилом,
5) (с=о)оС1-С10 алкилом,
6) С0-С10 алкиленарилом или
7) С0-С10 алкилен-ЫК5К6;
К5 и К6 являются независимо
1) Н,
2) (С1-С8 алкил)-(К7)2,
3) (С=О)О(С1-С8 алкилом),
4) 9-флуоренилметилкарбонилом,
5) ОСН2ОСН2СН281 (СНз)з,
6) (С=О) (С1-С8 алкилом),
7) (С=О)СБз или
8) (С2-С3 алкенил) - (К7) 2, или
К5 и К6 совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют Ν-фталимидогруппу;
К7 является
1) Н,
2) ОН,
3) ОС1-С6 алкилом или
4) арилом, причем указанный арил необязательно замещен, с числом замещающих групп до двух, выбранных из ОН, О(С1-С6 алкила) и (С1-С3 алкилен)-ОН;
К9 является
1) Н,
2) С1-С6 алкилом,
3) (С1-С6 алкилен)арилом,
4) 8О2 (С1-С6 алкилом),
5) 8О2 арилом,
6) СН2ОСН2СН281(СНз)з,
7) (С=О) (С1-С6 алкилом) или
8) (С=О)СБз;
который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие производного сахара формулы VI с хлорангидридом с получением активированного сахара и
(б) присоединение активированного сахара к соединению формулы VII
νπ в присутствии водного раствора гидроксида щелочного металла и трикаприлметиламмоний хлорида в трет-бутилметиловом эфире с получением соединения формулы V.
Еще одной предпочтительной реализацией является способ получения соединения формулы VIII
который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие производного сахара формулы IX с тионилхлоридом с получением активированного сахара
(б) присоединение активированного сахара к соединению формулы X
в присутствии водного раствора гидроксида калия или гидроксида натрия и трикаприлметиламмоний хлорида в трет-бутилметиловом эфире с образованием гликозидированного соединения XI
(в) удаление защитных групп из гликозилированного продукта XI путем проведения реакции на палладиевом катализаторе в присутствии газообразного водорода с образованием гликозидированного продукта XII с удаленной защитой
(г) взаимодействие гликозидированного продукта XII с удаленной защитой с водным раствором гидроксида щелочного металла с об-
(д) взаимодействие ангидрида XIII с 2гидразин-1,3-пропандиолом с получением соединения формулы VIII.
Также предпочтительным является описанный выше способ получения соединения формулы V, в котором стадию (а) проводят в трет-бутилметиловом эфире или тетрагидрофуране при температуре от примерно -10°С до примерно 30°С и стадию (б) проводят при температуре от примерно 0°С до примерно 40°С.
И последняя реализация является описанным выше способом, в котором гидроксид калия или гидроксид натрия на стадии (б) добавляется перед трикаприламмоний хлоридом.
Соединения настоящего изобретения могут иметь ассиметричные центры, хиральные оси и хиральные плоскости (как это описано в: Е.Ь. Е11е1 апб 8.И. \\'11еп, 81егеосйеш181гу о£ СагЬоп Сошроипбз, .1о11п \\'11еу & 8опз. Хе\\ Уогк. 1994, стр.1119-1190) и присутствовать в настоящем изобретении как рацематы, рацемические смеси и как отдельные диастереомеры со всеми возможными изомерами и их смесями, включая оптические изомеры. К тому же, описанные здесь соединения могут существовать как таутомеры, и подразумевается, что обе формы таутомеров входят в объем настоящего изобретения, даже если описана только одна таутомерная структура.
Когда любая переменная (например, X1, X2, К8, К9 и т.д.) встречается более чем один раз в любом компоненте, ее определение в каждом случае является независимым от любого другого случая. Также, комбинации заместителей и переменных являются допустимыми только в тех случаях, если такие комбинации представляют устойчивые соединения. Линии, проведенные от заместителей групп внутрь кольцевых систем, показывают, что указанная химическая связь может быть образована с любым из кольцевых атомов углерода, способным к замещению. Если кольцевая система полициклична, подразумевается, что химическая связь образуется с любым из подходящих атомов углерода только ближайшего кольца.
Ясно, что специалистом в данной области техники могут быть выбраны заместители и способы замещения в соединениях настоящего изобретения для получения химически стабильных соединений, легко синтезируемые способами, известными в данной области техники, равно как и способами, приведенными ниже, из широко доступных исходных материалов.
В данной работе подразумевается, что алкил используется для обозначения разветвленных, линейных и циклических насыщенных алифатических углеводородных групп, имеющих указанное число атомов углерода. Например, С1-С6, в С1-С6 алкил обозначает группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, расположенные в линейном, разветвленном или циклическом порядке. Например, С1-С6 алкил более точно включает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и т.д., также как и циклоалкилы, такие как циклопропил, метилциклопропил, диметилциклобутил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и т.д. Алкильные заместители могут быть незамещенными или замещенными с числом заместителей от одного до трех, выбранных из галогена, С1-С6 алкила, ОН, ОС1-С6 алкила, О(С=О)С1-С6 алкила, О(С=О)ОС1-С6 алкила, амино, амидо, СО2Н, СХ, ΝΟ2, Ν3, С1-С6 перфтороалкила и ОС1-С6 перфтороалкила. Алкокси обозначает алкильную группу с указанным количеством атомов углерода, соединенных через кислородный мостик.
Термин алкенил обозначает неароматический углеводородный радикал, линейный, разветвленный или циклический, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и по крайней мере одну двойную связь углерод-углерод. Предпочтительно наличие одной двойной связи углеродуглерод и возможно наличие до четырех неароматических двойных связей углерод-углерод. Так, С2-С6 алкенил означает алкенил радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы включают этенил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил. Линейные, разветвленные или циклические части алкениловых групп могут содержать двойные связи и могут быть замещенными, если указаны замещенные алкенильные группы.
В определенных случаях, заместители могут быть определены с числами углеродных атомов, включающими ноль, как, например, (С0С6) алкилен-ЫК5К.6. Если К5 и К6 являются Н, то в этом случае такое определение может включать ΝΗ2, также как и -СН2ЫН2, -СН2СН2ЫН2, СН(СН3)СН2СН(СНз)ЫН2, -СН2СН (ЯН2) СН3 и т.д. В таких случаях подразумевается, что заместители на бивалентных радикалах могут быть присоединены в любой точке и не ограничены терминальной позицией.
В данной работе подразумевается, что арил используется для обозначения замещенных и незамещенных фенила или нафтила. В случае замещенного арила, число заместителей может быть от одного до трех, выбранных из галогена, С1-С6 алкила, ОН, ОС1-С6 алкила, О(С=О)С1-С6 алкила, О(С=О)ОС1-С6 алкила, амино, амидо, СО2Н, С^ ΝΟ2, Ν3, С1-С6 перфторалкила и ОС1-С6 перфторалкила.
Как это принято специалистами в данной области техники, применяемые в настоящей работе термины гало или галоген обозначают хлор, фтор, бром и йод.
При использовании таких определений, как (С1-С8 алкил)-(К7)2, подразумевается, что переменная К7 присоединяется в любом месте алкильной цепи. Следовательно, если К7 определяется как ОН, то в этом случае определение может включать следующее: СН2ОН, СН2СН2ОН, СН(СН3)СН(ОН)СН3, СН(СН3)СН(ОН) СН2-СН(ОН)СН3 и т.д.
Термины алкилен и алкенилен являются простой ссылкой соответственно на алкильную или алкенильную группы, определенные выше, содержащие указанное количество атомов углерода и являющиеся двухвалентными. Например, С1-С4 алкилен включает -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)СН2- и т.д.
Определения К и К1 включают производные сахаров фуранозы и пиранозы. Предпочтительными производными сахаров являются пиранозы с защищенным кислородом, такие как Όглюкопираноза; 6-дезокси-6,6-дифтор-О-глюкопираноза; 6-дезокси-6-азидо-Э-глюкопираноза; 6-амино-6-дезокси-О-глюкопираноза; 6-азидоΌ-глюкопираноза; 6-амино-О-глюколираноза; 4дезокси-4,4-дифтор-6-дезокси-6-азидо-О-глюкопираноза; 2-фтор-Э-глюкопираноза; Ό-галактопираноза; 4-дезокси-Э-галактопираноза; 4-дезокси-О-глюкопираноза; и 4-метокси-Э-глюкопираноза (см., например, АО 97/07433, включенное по ссылке). Предпочтительные фуранозы включают ксилофуранозу, арабинофуранозу, рибофуранозу, аллофуранозу и 2-дезоксирибофуранозу.
В общем случае К9 может быть любой известной, защищающей кислород группой. Примеры таких защитных групп включают, но не ограничены следующими: бензил, паранитробензил, толил и им подобные. Более предпочтительной защитной группой является бензил (Вп), т.е. СН2Рй. Другие подходящие защитные группы должны быть известны специалистам в данной области техники, примеры могут быть найдены в РгсИссБус Огоирк ίη Огдаше 8уп111С515 Ьу Рс1сг О. М. Аиб апб Тйеобога А. Огеепе; 1о1т Айеу & 8опк, 3гб еб. (1999).
В данной работе подразумевается, что двухфазная система используется для обозначения двухфазной системы растворителя, состоящей из водной фазы и органической фазы.
Реагент, активирующий сахар для присоединения, может быть без труда выбран специалистом в данной области техники. Примеры таких реагентов включают галогенангидриды (такие как 8ОС12, РОС13, 8ОВг2, РОВг3, РВг3 и оксалилхлориды), сульфонилгалогенид и т.п. Предпочтительными реагентами являются тионилхлорид и оксалилхлорид. Наиболее предпочтительным является тионилхлорид. Другие применяемые реагенты активации включают трифенилфосфин/12 и трифенилфосфин/азидодикарбоксилат.
Подходящий растворитель для применения в реакции активирования сахара может быть определен любым квалифицированным химиком. Предпочтительными растворителями являются углеводороды (например, толуол, ксилол, гептан и гексан), нитрилы (например, ацетонитрил), эфиры (например, третбутилметиловый эфир и тетрагидрофуран), галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид, тетрахлорметан, хлороформ, трифтортолуол и дихлорбензол), кетоны (например, метилизобутилкетон и ацетон) и неполярные апротонные растворители (например, Ν,Ν-диметилформамид и 1-метил-2-пирролидинон). Наиболее предпочтительным растворителем является трет-бутилметиловый эфир.
Реакция активации может проходить при температурах в пределах от примерно -50°С до примерно 200°С. Предпочтительной является температура от примерно -10°С до примерно 30°С.
Также, специалист в данной области техники сможет легко подобрать подходящий растворитель для использования в двухфазной реакции присоединения. Подходящие растворители включают углеводороды (такие как толуол, ксилол, гептан и гексан), нитрилы (такой как ацетонитрил), эфиры (такие как третбутилметиловый эфир и тетрагидрофуран), галогенированные углеводороды (такие как метиленхлорид, тетрахлорметан, хлороформ, трифтортолуол и дихлорбензол), кетоны (такие как метилизобутилкетон и ацетон) и неполярные апротонные растворители (такие как Ν,Νдиметилформамид и 1-метил-2-пирролидинон). Наиболее предпочтительными растворителями являются трет-бутилметиловый эфир, дихлорметан, трифтортолуол.
Реакция присоединения может проходить при температуре в пределах от примерно -50°С до примерно 200°С. Наиболее предпочтительной является температура от примерно 0°С до примерно 40°С.
Предпочтительными основаниями для реакции присоединения являются гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксиды лития, натрия, калия и цезия. Наиболее предпочтительными являются гидроксид калия и гидроксид натрия. Концентрация основания в воде может изменяться от примерно 5% мас./мас. до примерно 95% мас./мас. Более предпочтительными концентрациями являются от примерно 45 до примерно 50% мас./мас.
Предпочтительными межфазными реагентами в реакции присоединения являются реагенты с общей формулой (Ка) 4М+А-, где Ка независимо Н или С1-С18 алифатический углеводород; М является N или Р; и А является ОН, Г, Вг, С1, I, Н8О4, СН Ме8О3 или РЪСН2СО2. Предпочтительным межфазным катализатором является трикаприлметиламмоний хлорид. Другие подходящие межфазные катализаторы включают, но не ограничивается трис-[2-(2метоксиэтокси) этил] амин (ΤΌΑ-1) ; Вп1Т3\СТ; и (Ви) 3ΝΗ+Η8θ4-.
Краткое описание схем
Схема А иллюстрирует один из возможных обобщенных подходов к получению гликозидированного субстрата А-6. В данной области техники известны другие подходы, некоторые из них описаны Κο_|ίπ и другими в патентной заявке США № 5922860 (поданной 13 июля 2000 г.) и включенной здесь по ссылке. Схема В показывает гликозидирование А-6 с использованием межфазного катализа с целью получения промежуточных соединений типа В-3. Схемы С и Ό показывают возможные дальнейшие модификации для получения соединений, известных в качестве ингибиторов топоизомеразы.
СХЕМА А к4
К1 является Н или О является Ν-Η
СХЕМА В
СХЕМА С
СХЕМА ϋ
ней по каплям в течение часа добавлялось 3 л раствора ТГФ, содержащего 340 г 2,3-дибромΝ-метилимида малеиновой кислоты. После окончания добавления полученная смесь перемешивалась в течение 15 мин при 0°С. Реакционная смесь выливалась в 10 л 2н. соляной кислоты и экстрагировалась 30 л этилацетата. Органический слой был промыт насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушен и упарен. Полученный осадок был перекристаллизован из метанола с получением требуемого соединения 1. МС высокого разрешения (т/ζ): найдено 410,0292, вычислено 410,0266 [как С20Н15^ОэВг] ИК (КВг, см-1): 3330, 3318, 1762, 1701, 1606, 1511, 1450, 1165, 1135, 1041, 794. 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13, δ м.д.): 8,60 (1Н, шир.с), 7,96 (1Н, д, 1=8,1 Гц),
7,94 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,33-7,47 (5Н, м), 7,00 (1Н, дд, 1=2,5, 8,8 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 5,13 (2Н, с), 3,16 (3Н, с) .
Пример 2. Получение соединения, представленного формулой 2
Вос
Примеры
Представленные примеры предназначены для того, чтобы дополнительно облегчить понимание изобретения. Конкретные используемые материалы, типы и состояния предназначены для дополнительной иллюстрации изобретения, а не с целью ограничения его объема.
Промежуточное вещество 5, используемое в реакции гликозидирования согласно настоящему изобретению, может быть получено способом, описанным Ксд1г1 и другими в патентной заявке США № 5922860 (поданной 13 июля 2000 г.), включенной здесь по ссылке. В общих чертах эта процедура описана ниже в примерах с 1 по 5.
Пример 1. Получение соединения, представленного формулой 1
284 г бензилоксииндола было растворено в 3 л ТГФ (тетрагидрофуран) и к этому добавлено 2,7 л гексаметилдисилазида лития (как 1М раствор в ТГФ). Затем смесь перемешивалась в атмосфере азота при -10°С в течение 45 мин и к
1,00 г соединения 1, полученного в примере 1, 637 мг ди-трет-бутилдикарбоната и 3 мг 4Ν,Ν-диметиламинопиридина было растворено в 200 мл ТГФ, и этот раствор перемешивался при комнатной температуре в течение часа. Затем реакционная смесь была упарена, полученный остаток был перекристаллизован из этилацетатгексана с получением требуемого соединения (2). ИК (КВг, см-1): 1740, 1714, 1614, 1527, 1487, 1443, 1373, 1227, 1153. МС высокого разрешения (т/ζ): найдено 510,0771, вычислено 510,0791 [как С25Н2ЖО5Вг] 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13, δ м.д.): 8,10 (1Н, с), 7,91 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,34-7,50 (5Н, м) , 7,03 (1Н, дд, 1=2,3, 8,5 Гц), 5,16 (2Н, с), 3,18 (3Н, с), 1,68 (9Н, с).
Пример 3. Получение соединения, представленного формулой 3
Вос
218,4 мг 6-бензилоксииндола было растворено в 20 мл ТГФ и к этому добавлено 2,35 мл гексаметилдисилазида лития (как 1М раствор
ТГФ). Затем смесь перемешивалась в атмосфере азота при 0°С в течение 15 мин, к ней по каплям в течение 10 мин добавлялось 10 мл раствора ТГФ, содержащего 500 мг соединения (2), полученного в примере 2. После завершения добавления полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционная смесь выливалась в 100 мл 2н. соляной кислоты и экстрагировалась 400 мл этилацетата. Органический слой был промыт водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушен и упарен. Полученный осадок был перекристаллизован из толуолгексана с получением требуемого соединения (3). МС высокого разрешения (т/ζ): найдено 653,2556, вычислено 653,2526 [как С40Н35Ы3О6] ИК (КВг, см-1): 1740, 1701, 1646, 1623, 1543, 1445, 1155. 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13, δ м.д.):
8,41 (1Н, шир.с), 7,97 (1Н, с), 7,84 (1Н, шир.с),
7,68 (1Н, шир.с), 7,16-7,43 (10Н, м) , 6,98 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 6,85 (1Н, шир.с), 6,74 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 6,58 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 6,52 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 5,05 (2Н, с), 5,02 (2Н, с), 3,19 (3Н, с), 1,67 (9Н, с).
Пример 4. Получение соединения, представленного формулой 4
СНз
мг соединения (3), полученного в примере 3, было растворено в 10 мл метиламина (как 40% раствор в метаноле), и этот раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционная смесь была упарена, полученный осадок был перекристаллизован из смеси дихлорметан-ацетон-гексан с получением 68,6 мг требуемого соединения (4). МС высокого разрешения (т/ζ): найдено 553,1982, вычислено 553,2002 [как С35Н27Ы3О4] ИК (КВг, см-1): 3419, 3350, 1759, 1697, 1620, 1533, 1454, 1383, 1292, 1167. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6, δ м.д.): 11,48 (2Н, с), 7,62 (2Н, с),
7,28-7,45 (10Н, м), 6,95 (2Н, д, 1=1,2 Гц), 6,70 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 6,39 (2Н, дд, 1=1,2, 8,7 Гц), 5,04 (4Н, с), 3,03 (3Н, с).
Пример 5. Получение соединения, представленного формулой 5
1,01 г соединения (4), полученного в примере 4, и 456,1 мг 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4 бензохинона были растворены в 50 мл толуола, и этот раствор перемешивался при 110°С в течение 40 мин. После остывания реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимые вещества были отфильтрованы и промыты 30 мл метанола. Остаток был перекристаллизован из диметилсульфоксид-дихлорметанметанола с получением требуемого соединения (5). МС высокого разрешения (т/ζ): найдено 551,1829, вычислено 551,1845 [как С35Н25Ы3О4] ИК (КВг, см-1): 3257, 1740, 1675, 1620, 1571, 1402, 1246, 1178. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ м.д.): 11,46 (2Н, с), 8,79 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,53 (4Н, д, 8,5 Гц), 7,35-7,44 (8Н, м), 7,02 (2Н, дд, 8,5, 0,8 Гц), 5,25 (4Н, с), 3,13 (3Н, с).
Пример 6. Получение соединения, представленного формулой 6
Этап 1
100 г (185 ммолей) 2,3,4,6-О-тетрабензилЭ-глюкопиранозы (6-1) было смешано с 360 мл Ν,Ν-диметиформамида при 23°С и затем охлаждено до 9°С. Тионилхлорид (16,2 мл; 222 моль) добавлялся медленно в течение 15 мин, за это время температура поднялась до 20°С. Раствор был нагрет до примерно 30°С и выдержан в течение часа. Затем раствор был охлажден до -10°С и к нему был добавлен 10% мас./мас. КОН (около 150 мл), в течение этого времени температура не превышала 0°С. Раствор был нагрет до 22°С. Водный слой был экстрагирован третбутилметиловым эфиром (МТБЭ) (1x300 мл). Затем все органические слои были промыты соляным раствором (1x150 мл) и водой (1x200 мл). Раствор был упарен при пониженном давлении до 350 мл и использовался на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2 г (131 ммоль) соединения 5 из примера 5 было растворено в 600 мл МТБЭ и перемешивалось в течение 10 мин при 23°С. Затем был добавлен раствор 6-2, приготовленный на стадии 1, и через 10 мин был добавлен 45% мас./мас. водный раствор КОН (300 мл). По истечении 10 мин медленно в течение 22 мин был добавлен 40% мас./мас. АНциа!® 336 (72 г в 110 г МТБЭ). Айциа!® 336 является торговой маркой трикаприлметиламмоний хлорида, поставляемого АИпсй Сйет1са1 Со., 1пс., ίη Мй^аикее, Аь (1Н, т, 1=4,0 Гц), 5,33 (1Н, Д, 1=4,9 Гц), 5,12 (1Н, д, 1=4,3 Гц), 4,94 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 4,02 (1Н, дд,
1=3,0, 10,7 Гц), 3,94 (1Н, м), 3,78 (1Н, м), 3,52 (2Н, м), 3,16 (3Н, с).
Пример 8. Получение соединения, представленного формулой 8 сонант Раствор был выдержан при 23°С в течение 6 ч, затем было добавлено 350 мл воды и в течение 5 мин проводилось пассивное перемешивание. Слои были разделены и водный слой промыт МТБЭ (1x300 мл). Все органические слои были затем промыты 10% мас./мас. лимонной кислотой (1x300 мл) и водой (1x300 мл). Органический слой перемешивался при 22°С в течение ночи, в этот период началась кристаллизация продукта (6-3). Затем раствор был упарен при атмосферном давлении (точка кипения 55°С) до 625 мл. На этой фазе раствор был охлажден до 23°С, и медленно в течение 1 ч добавлялся метанол (225 мл). Затем суспензия была охлаждена до -5°С и выдержана в течение 45 мин. Сухой остаток был отделен и промыт охлажденным 1:1 метанол/МТБЭ (2x400 мл). После сушки в вакууме при 25-40°С был получен продукт 6-3 с чистотой более 99%, определенной методом жидкостной хроматографии.
Следующий пример, заимствованный из патентной заявки США Корп и другие № 5922860 и ранее включенной по ссылке, иллюстрирует применение продуктов гликозидирования в синтезе известного ингибитора топоизомеразы (9).
Пример 7. Получение соединения, представленного формулой 7
100 мг соединения 6-3 было растворено в 6 мл хлороформ-метанола (2:1) и к этому раствору была добавлена палладиевая чернь в количестве, необходимом для катализа. Эта смесь перемешивалась в течение 2 ч в атмосфере водорода. Затем катализатор был отфильтрован, фильтрат был упарен. Полученный осадок был кристаллизован из метанол-ацетон-этилацетатгексана, производства 8еρйаάеx БН-20, элюирован при помощи хлороформ-метанол-этанолтетрагидрофурана (5:2:2:1) и перекристаллизован из ацетон-метанол-гексана для получения требуемого соединения (7). МС высокого разрешения (т/ζ): найдено 533,1429, вычислено 533,1434 [как С27Н23Ы3О9] ИК (КВг, см-1): 3328, 1733, 1683, 1678, 1540, 1417, 1126, 1081, 611. 1НЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6, δ м.д.): 11,20 (1Н, с),
9,76 (1Н, с), 9,74 (1Н, с), 8,88 (1Н, д, 1=8,6 Гц),
8,80 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=2,1, 8,6 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=2,1, 8,6 Гц), 5,97 (1Н, 1=8,9 Гц), 5,86
1,2 г соединения (7) было растворено в 40 мл 10% водного раствора гидроксида калия и этот раствор перемешивался в течение часа при комнатной температуре. Реакционная смесь была нейтрализована путем добавления 40 мл 2н. соляной кислоты и затем экстрагирована 1 л метилэтилкетона. Органический слой был промыт насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушен и упарен. Полученный осадок был перекристаллизован из ацетон-гептана для получения требуемого соединения (8). МС высокого разрешения (т/ζ): найдено 520,1147, вычислено 520,1118 [как С26Н20Ы2О10] ИК (КВг, см-1): 3311, 1810, 1739, 1652, 1626, 1558, 1405, 1091, 611. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ м.д.):
11,4 (1Н, с), 9,95 (1Н, с), 9,92 (1Н, с), 8,69 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 8,63 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 6,90 (1Н, дд, 1=1,5, 7,7 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=1,5, 7,7 Гц), 6,06 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 5,95 (1Н, т, 1=4,6 Гц), 5,38 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,16 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 4,99 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 3,30-4,10 (6Н, м).
Пример 9. Получение соединения, представленного формулой 9
500 мг соединения 8 было растворено в 50 мл Ν,Ν-диметилформамида, к этому было добавлено 152 мг 2-гидразин-1,3-пропандиола. Эта смесь перемешивалась при 80°С в течение 1 ч. Затем реакционная смесь была упарена, полученный осадок был очищен при помощи 8еρйаάеx БН-20 (хлороформ-метанол-этанолвода=5:2:2:1) с получением требуемого соеди нения 9. МС высокого разрешения (т/ζ): найдено 609,1816, вычислено 609,1833 [как θ29Η28Ν4θιι] ИК (КВг, см-1): 3415, 3353, 1749, 1652, 1575, 1540, 1375, 1197, 609. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-06, δ м.д.): 11,20 (1Н, с), 9,78 (1Н, с), 9,75 (1Н, с), 8,87 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,79 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 5,97 (1Н, 1=8,3 Гц), 5,86 (1Н, д, 1=3,8 Гц), 5,55 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 5,32 (1Н, д, 1=4,6 Гц), 5,11 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 4,91 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,53 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 4,02 (1Н, м),
3,85-3,95 (2Н, м), 3,78 (1Н, м), 3,40-3,60 (6Н, м),
3,20-3,30 (1Н, м).

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы I в которой 9 является О, Ν-К, 8 или СН2;
    X1 и X2 независимо выбираются из
    1) Н,
  2. 2) галогена,
  3. 3) ОН,
  4. 4) ΟΝ,
  5. 5) ΝΟ,
  6. 6) сг3,
  7. 7) (С=О)^2,
  8. 8) (С=О)С1-С6алкила,
  9. 9) (С=О)ОС1-С6алкила,
  10. 10) ОСН2ОСН2СН281(СН3)3,
  11. 11) Ν^,
  12. 12) 9-флуоренилметилкарбонила,
  13. 13) ΝΚ5Κ6,
  14. 14) ОС1-С6алкила,
  15. 15) С1-С6алкила,
  16. 16) С1-С6алкиленарила и
  17. 17) ОС1-С6алкиленарила;
    К и К1 являются независимо
    1) Н,
    2) (С=О)С1-С6алкилом,
    3) (С=О)СГ3,
    4) (С=О)ОС1-С6алкилом,
    5) 9-флуоренилметилкарбонилом,
    6) группой фуранозы или
    7) группой пиранозы, пока при условии, что один из К и К1 является группой фуранозы или группой пиранозы;
    К2 и К3 являются независимо ОН или Н, или К2 и К3 вместе обозначают оксогруппу;
    К4 является
    1) Н,
    2) С1-С10алкилом,
    3) СНО,
    4) (С=О)С1-С10алкилом,
    5) (С=О)ОС1-С10алкилом,
    6) С0-С10алкиленарилом или
    7) С0-С10алкилен-МК5К6;
    К5 и К6 независимо являются
    1) Н,
    2) (С1-С8алкил)-(К7)2,
    3) (С=О)О(С1-С8алкилом),
    4) 9-флуоренилметилкарбонилом,
    5) ОСН2ОСН2СН281(СН3)3,
    6) (С=О)(С1-С8алкилом),
    7) (С=О)СГ3 или
    8) (С2-С8алкенил)-(К7)2 или
    К5 и К6 совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют Νфталимидогруппу;
    К7 является
    1) Н,
    2) ОН,
    3) ОС1-С6алкилом или
    4) арилом, причем указанный арил необязательно замещен, с числом замещающих групп до двух, выбранных из ОН, О(С1-С6алкила) и (С1-С3алкилен)-ОН;
    который включает следующие стадии:
    (а) взаимодействие фуранозы или пиранозы с активирующим реагентом для получения активированного сахара и (б) присоединение активированного сахара к соединению формулы IV где К1а является Н, если является О, 8, СН2 или Ν-К и К не является Н, иначе К1а выбирают из К1;
    в присутствии водного раствора гидроксида щелочного металла и межфазного катализатора в двухфазной системе с получением соединения формулы I.
    2. Способ по п.1, в котором К и К1 независимо выбираются из группы фуранозы формулы 11А или группы пиранозы формулы ΙΙΒ, когда К или К1 определены как группа фуранозы или группа пиранозы соответственно
    К8 независимо выбирается из
    1) водорода,
    2) С1-С6алкила,
    3) ОН,
    4) галогена,
    5) О(С1-С6алкила),
    6) О(С1-С6алкилен)арила,
    7) О8О2(С1-С6алкила),
    8) О8О2арила,
    9) ОСН2ОСН2СН281(СНз)з,
    10) О(С=О)(С1-С6алкила),
    11) О(С=О)СР3,
    12) азидо или
    13) ЫК5К6 или два К8 на одном атоме углерода вместе образуют оксогруппу, =Ν-Κ5 или =Ν-Κ7; и фураноза или пираноза на стадии (а) являются фуранозой формулы IIIА или пиранозой формулы ΙΙΙΒ соответственно
    ΠΙΑ ШВ.
    3. Способ по п.2, в котором активирующий реагент на стадии (а) выбирают из галогенангидрида, и двухфазная система на стадии (Ь) включает органический растворитель, выбранный из углеводорода, нитрила, простого эфира, галогенированного углеводорода, кетона или неполярного апротонного растворителя.
    4. Способ по п.3, в котором активирующий реагент выбирают из 8ОС12 или оксалилхлорида.
    5. Способ по п.3, в котором двухфазная система составляется из метил-трет-бутилового эфира, дихлорметана или трифтортолуола.
    6. Способ по п.3, в котором межфазным катализатором на стадии (б) является (Ка)4М+А-;
    Ка независимо является Н или С1-С18алифатическим углеводородом;
    М является N или Р; и
    А является ОН, Р, Вг, С1, I, Н8О4, ΟΝ, Ме8О3 или РйСН2СО2.
    7. Способ по п.6, в котором межфазным катализатором является трикаприлметиламмоний хлорид.
    8. Способ по п.3, в котором водный раствор гидроксида щелочного металла на стадии (б) имеет концентрацию от примерно 5 до примерно 95% мас./мас. и гидроксид щелочного металла выбран из гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида цезия.
    9. Способ по п.8, в котором водный раствор гидроксида щелочного металла имеет концентрацию от примерно 45 до примерно 50% мас./об. и гидроксид щелочного металла является гидроксидом калия или гидроксидом натрия.
    10. Способ получения соединения формулы V в котором К4 является
    1) Н,
    2) С1-С10алкилом,
    3) СНО,
    4) (С=О)С1-С10алкилом,
    5) (С=О)ОС1-С10алкилом,
    6) С0-С10алкиленарилом или
    7) С -С· алкилен-ЖА;
    К5 и К6 являются независимо
    1) Н,
    2) (С1-С8алкил)-(К7)2,
    3) (С=О)О(С1-С8алкилом),
    4) 9-флуоренилметилкарбонилом,
    5) ОСН2ОСН2СН281(СНз)з,
    6) (С=О)(С1-С8алкилом),
    7) (С=О)СР3 или
    8) (С2-С8алкенил)-(К7)2, или
    К5 и К6 совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют Νфталимидогруппу;
    К7 является
    1) Н,
    2) ОН,
    3) ОС1-С6алкилом или
    4) арилом, причем указанный арил необязательно замещен, с числом замещающих групп до двух выбранных из ОН, О(С1-С6алкила) и (С1-С3алкилен)-ОН;
    К9 является
    1) Н,
    2) С1-С6алкилом,
    3) (С1-С6алкилен)арилом,
    4) 8О2(С1-С6алкилом),
    5) 8О2арил,
    6) СН2ОСН2СН281(СНз)з,
    7) (С=О)(С1-С6алкилом) или
    8) (С=О)СР3;
    который включает следующие стадии:
    (а) взаимодействие производного сахара формулы VI с хлорангидридом с получением активированного сахара и (б) присоединение активированного сахара к соединению формулы VII νπ в присутствии водного раствора гидроксида щелочного металла и трикаприлметиламмоний хлорида в трет-бутилметиловом эфире с получением соединения формулы V.
    11. Способ получения соединения формулы VIII который включает следующие стадии:
    (а) взаимодействие производного сахара формулы IX с тионилхлоридом с получением активированного сахара;
    (б) присоединение активированного сахара к соединению формулы X в присутствии водного раствора гидроксида калия или гидроксида натрия и трикаприлметиламмоний хлорида в трет-бутилметиловом эфире с образованием гликозидированного соединения XI (в) удаление защитных групп из гликозидированного продукта XI путем проведения реакции на палладиевом катализаторе в присутствии газообразного водорода с образованием гликозидированного продукта XII с удаленной защитой о
    (г) взаимодействие гликозидированного продукта XII с удаленной защитой с водным раствором гидроксида щелочного металла с образованием ангидрида XIII; и (д) взаимодействие ангидрида XIII с 2гидразин-1,3-пропандиолом с получением соединения формулы VIII.
    12. Способ по п.10, в котором стадию (а) проводят в трет-бутилметиловом эфире или тетрогидрофуране при температуре от примерно -10 до примерно 30°С и стадию (б) проводят при температуре от примерно 0 до примерно 40°С.
    13. Способ по п.12, в котором на стадии (б) перед добавлением трикаприламмоний хлорида добавляют гидроксид калия или гидроксид натрия.
EA200300525A 2000-10-31 2001-10-26 Гликозидирование индолкарбазола с применением межфазного катализа EA005209B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24467500P 2000-10-31 2000-10-31
PCT/US2001/047603 WO2002036601A2 (en) 2000-10-31 2001-10-26 Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300525A1 EA200300525A1 (ru) 2003-08-28
EA005209B1 true EA005209B1 (ru) 2004-12-30

Family

ID=22923680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300525A EA005209B1 (ru) 2000-10-31 2001-10-26 Гликозидирование индолкарбазола с применением межфазного катализа

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6555677B2 (ru)
EP (1) EP1333826A2 (ru)
JP (1) JP3554560B2 (ru)
KR (1) KR100813086B1 (ru)
CN (1) CN1240380C (ru)
AU (2) AU2002228945B2 (ru)
BG (1) BG107737A (ru)
BR (1) BR0115036A (ru)
CA (1) CA2426815A1 (ru)
CZ (1) CZ20031209A3 (ru)
EA (1) EA005209B1 (ru)
HU (1) HUP0302923A3 (ru)
IL (1) IL155543A0 (ru)
IS (1) IS6791A (ru)
MX (1) MXPA03003871A (ru)
NO (1) NO20031922L (ru)
NZ (1) NZ525398A (ru)
PL (1) PL365574A1 (ru)
WO (1) WO2002036601A2 (ru)
ZA (1) ZA200303198B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6555677B2 (en) * 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
BRPI0419345B8 (pt) 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc uso do (2’r)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-c-metil nucleosídeo e de uma composição farmacêutica que o compreende
EP1666485A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel indolopyrrolocarbazole derivative with antitumor activity
WO2005116044A1 (ja) * 2004-05-28 2005-12-08 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd インドロピロロカルバゾール誘導体の製造法
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
MX2007003085A (es) 2004-09-14 2007-08-02 Pharmasset Inc Preparacion de 2'-fluoro-2'-alquilo sustituido u otras ribofuranosil pirimidinas y purinas opcionalmente sustituidas y sus derivados.
US7537774B2 (en) * 2005-12-23 2009-05-26 Orion Therapeautics, Llc Therapeutic formulation
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
TW201026715A (en) 2008-12-23 2010-07-16 Pharmasset Inc Nucleoside phosphoramidates
JP6104504B2 (ja) 2008-12-23 2017-03-29 ギリアド ファーマセット エルエルシー ヌクレオシド類似体
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
CL2011000716A1 (es) 2010-03-31 2012-04-20 Gilead Pharmasset Llc Formas cristalinas 1 6 de (s)-isopropil-2-(((s)-(((2r.3r.4r.5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metil tetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato; composicion y combinacion farmaceutica; y su uso para tratar una infeccion por el virus de la hepatitis c.
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
WO2012075140A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmasset, Inc. Compounds
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
JP2016529293A (ja) 2013-08-27 2016-09-23 ギリアド ファーマセット エルエルシー ２つの抗ウイルス化合物の組合せ製剤

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808613A (en) 1986-11-21 1989-02-28 Bristol-Myers Company Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition
GB8818430D0 (en) * 1988-08-03 1988-09-07 Tate & Lyle Plc Process
US5591842A (en) 1991-11-29 1997-01-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazole derivatives
US5437996A (en) 1992-11-24 1995-08-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Microtetraspora strain for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives
NZ245203A (en) 1991-11-29 1997-07-27 Banyu Pharma Co Ltd 5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione derivatives substituted in position-13 by a pentose or hexose group; corresponding indolo-furano(anhydride)intermediates
US5668271A (en) 1991-11-29 1997-09-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazole derivatives
US5589365A (en) 1991-11-29 1996-12-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing glycosylated indolopyrrolocarbazole derivatives by culturing certain microorganisms
US5468872A (en) 1993-09-16 1995-11-21 Cephalon, Inc. K-252a functional derivatives potentiate neurotrophin-3 for the treatment of neurological disorders
EP0675125A1 (en) 1994-03-18 1995-10-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. A therapeutic agent for thrombocytopenia and indolocarbazole derivatives
US5922860A (en) * 1994-05-09 1999-07-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
US5804564A (en) 1994-05-09 1998-09-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
FR2750135B1 (fr) * 1996-06-20 1998-08-14 Ceca Sa Acides fluoroalkyl glycosides uroniques et lactones-6(3) correspondantes, preparation et utilisations
JP2000516250A (ja) 1996-08-22 2000-12-05 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー インドロピロロカルバゾールの細胞毒性アミノ糖および関連する糖誘導体
US6555677B2 (en) * 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole

Also Published As

Publication number Publication date
NO20031922L (no) 2003-06-27
US20040024196A1 (en) 2004-02-05
HUP0302923A3 (en) 2005-02-28
NO20031922D0 (no) 2003-04-29
JP2004513131A (ja) 2004-04-30
EP1333826A2 (en) 2003-08-13
US6555677B2 (en) 2003-04-29
KR20030082545A (ko) 2003-10-22
WO2002036601A3 (en) 2002-11-28
WO2002036601A2 (en) 2002-05-10
HUP0302923A2 (hu) 2003-12-29
PL365574A1 (en) 2005-01-10
CN1240380C (zh) 2006-02-08
KR100813086B1 (ko) 2008-03-17
MXPA03003871A (es) 2003-07-28
AU2894502A (en) 2002-05-15
CZ20031209A3 (cs) 2003-10-15
IL155543A0 (en) 2003-11-23
NZ525398A (en) 2004-12-24
BR0115036A (pt) 2004-02-25
JP3554560B2 (ja) 2004-08-18
CA2426815A1 (en) 2002-05-10
HK1064053A1 (en) 2005-01-21
BG107737A (bg) 2004-01-30
IS6791A (is) 2003-04-16
AU2002228945B2 (en) 2006-02-02
US20020058803A1 (en) 2002-05-16
CN1482908A (zh) 2004-03-17
ZA200303198B (en) 2004-04-23
EA200300525A1 (ru) 2003-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1491542B1 (en) Intermediate compounds for the preparation of imidazo-pyridine-derivatives
JP3554560B2 (ja) 相間移動触媒を用いたインドロカルバゾールのグリコシド化
EP1501848A1 (en) Synthesis of locked nucleic acid derivatives
AU2005300311A1 (en) Methods for preparing indazole compounds
AU2002228945A1 (en) Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
JPH0421691A (ja) ホスファチジルコリン誘導体の製造方法
KR20150066777A (ko) 광학활성 인돌린 유도체 및 이의 제조방법
NO146862B (no) Jodbenzenderivater for anvendelse som roentgenkontrastmidler
KR20010086449A (ko) 리토나비르의 합성 방법
JPH04103589A (ja) ３′―アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体
CN111943893A (zh) 4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法
JP2008515883A (ja) アルキルホスフィン酸の新しい製造方法
RU2203284C1 (ru) Способ получения n-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов
Failla et al. Oxycarbanilinio derivatives of aralkyloxy-1-methylarylphosphonates. Synthesis and characterization
JPS59134796A (ja) ６−アミノペニシラン酸のテトラアルキルアンモニウム塩を用いる６−アミノペニシラン酸エステルの製造法
US4059592A (en) Arylsulfonyl tetrazoles
GB2096596A (en) 8-quinolinesulfonyl derivatives and their synthesis and use as coupling agents in nucleotide chemistry
JPH07252293A (ja) デオキシリボヌクレオシド誘導体およびその製造方法
JPH02172967A (ja) 炭酸エステルの製造方法
PL164173B1 (pl) Sposób wytwarzania optycznie czynnego Izomeru 2-/tetrahydroplran-2-yloksy/-1 -propanolu PL PL PL
JPH02200664A (ja) スルホニウム化合物の製法
HK1071139B (en) Intermediate compounds for the preparation of imidazo-pyridine-derivatives
HU194160B (en) Process for producing 9-carbamoyl-fluorene derivatives
JP2000072741A (ja) ハロゲン化合物の製造方法
JPH02124870A (ja) スルホニウム化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU