JPS59134796A - ６−アミノペニシラン酸のテトラアルキルアンモニウム塩を用いる６−アミノペニシラン酸エステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、６−アミツベニシラン酸テトラアルキルアン
モニウム塩を用いる６−アミンはニジラン酸エステルの
製造法に関する。これらのエステルは、数種の重要な経
口抗菌剤製造の中間体として価値があり、次式（１）で
表わされる。　　□ばれる） さらに、本発明は上記中間体より得られる経口抗菌剤の
製造方法にも関する。詳しくは、該軽口抗菌剤とは、６
−　（Ｄ　Ｈ−α−アミノフェニルアセトアミド〕ハニ
シシン酸（一般名：アンピシリン）のエステル類で、式
（１）の化合物であり、その拓学的に許容される酸付加
塩をも包含する。

上式（ＩＤにはジアステレオマーおよびラセミ混合物も
含まれる。

これらのアンピシリンエステルは経口的に効率よく吸収
されそして生体内でアンピシリンに変換される。アンピ
シリン自体、広範囲な抗菌スはクトルを有する重要な抗
生物質であるが、経口投与では完全には吸収されない。

この経口投与に於ける、吸収効率の悪さを改善するため
に、吸収され易くしかも生体内で加水分解されて、血流
中にアンピシリンを放出する各種のアンピシリンプロド
ラッグの開発研究がなされてきた。

特公昭５３−１７．５９７号（昭和５３年６月９日公告
）は、式（１１）のエステル（式中、Ｒはンピシリン）
及びその製造方法を開示している。

ドイツ特許２，０１２，０２２号は式（Ｉｔ）のエステ
ル（式中、Ｒは−ＣＨ２０ＣＧ（ＣＨ３）３なる基であ
る）１ （一般名：ピバンビシリン）を開示している。

特開昭４８−５７９３号（昭和４８年１月２４日公開）
は、式（１）のエステル（式中、Ｒはこれらアンピシリ
ンエステル中、バカンピシリンは特に価値がある。なぜ
なら、パヵンピシリンは経口吸収性が良く、投与後、生
体内で容易に加水分解され、その際生成したアンピシリ
ンの血中濃度が、相当量のアンピシリンそのものを投与
した場合に得られるアンピシリンの血中濃度よりも高い
。しかも、バカンビシリンは投与した際に副作用がほと
んどなく、Ｉ待に下痢などの胃腸障害を伴わない。

式（Ｖ）のバカンビシリンの一製法は、特公昭５６−１
４５９７号公報に記載されており、次の反応式（５）で
示される。

（１）　　　　　　　　　　（４７）　　　Ｃ”３０上
記の式（２）に於いて、Ａはアミノ基又はアミノ基に変
換されうる官能基であり、−ＣＯＹ　　はアミン基と共
にアミド結合（−ＣＯＮ）（−）を形成可能な基である
。式（■）の化合物の合成について、上記特許公報によ
れば、工業的に入手可能な投ニジリン又（よその塩と式
（Ｖｌ） で表わされるα−クロロジエチルカルボネートとを反応
させる工程及びその結果生成したはニジリンエステルを
文献公知の方法でその６位の側鎖を開裂する工程の二段
階からなる合成法が記載されている。又、同特許公報は
、式（ＩＶ）の化合物又は類似の６−アミツイニシラン
酸エステルが、６−アミンハニシラン酸（以下、１ＳＡ
ＰＡとも略記する）又はその塩と適当なノ・ロゲン化ア
ルキルとを結合させることにより合成できることを教示
している。

しかしながら、例えば式（ｆｌ）の化合物と６−ＡＰＡ
とのエステル化反応の最中に６ＡＰＡの６位−アミノ基
が、該反応を妨害することが充分考えられるし、その場
合、究極的に式（ＩＶ）の生成物の収率が著しく低下す
るだろう。こういう場合、アミン基をエステル化反応に
先立って、適当な保護基で保護し、反応後、保護基を除
去し、遊離のア　　　・ミノ基をうろことが有利である
ことは当業者にとって常識である。

本発明者達は鋭意研究の結果、一般式（１）の６−ＡＰ
Ａエステルの製造法に於いて、６−ＡＰＡのテトラアル
キルアンモニウム塩とアルキル化剤の間で、遊離アミン
基の存在にもかかわらず、°効率よくエステル化反応が
起ることを見い出し本発明を完成した。

本発明の製法は、次の反応式（Ｂ）によって例示される
。

（Ｖｊ）　　　　　　　　　　　　　（冒）（１） 上記の式（■）に於いて、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は同
−又は異なり、各々炭素数１ないし４のアルキル基であ
る。式（■）に於いて、Ｘは式（Ｉ）のエステルに対し
て以前に定義した通りでありそしてＹは容易に脱離し得
る基である。ここで容易に脱離し得ル基トハクロロ、フ
ロモ、ヨード、アルキルスルホニルオキシ、フェニルス
ルホニルオキシ、トリルスルホニルオキシ等である。好
適な化合物はＹがクロロ又はメロモである化合物である
。

従って、本発明によれば、一般式（１）（式中、Ｘ　バ
ーＣＨＯＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＨ２０ＣＧ　（ＯＨ３）　
３゜ｌ　　　　ＩＩ　　　　　　　　　　　　　１１選
ばれる）で表わされる６−アミンはニジラン酸エステル
の製造方法であって、 一般式（■） （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は同−又は異なって各
々炭素数１ないし４のアルキル基である）で表わされる
６−アミノ４ニジラン酸テトラアルキルアンモニウム塩
と 一般式（１）　　　　Ｘ−Ｙ　　　　　（Ｖｌ）（式中
、Ｘは前記と同意義であり、Ｙは容易に脱離し得る基で
ある）の化合物とを反応不活性溶媒中で接触させること
を特徴とする方法が提供される。

この製造法に於いて、好ましくは、Ｒ，、Ｒ２゜Ｒ３，
Ｒ４がすべてノルマルズチル基であるテトラアルキルア
ンモニウム塩が使用される。

式（■）の化合物と式（ｖｉｌｌ）の化合物との間の反
応は通常これらの試薬を反応不活性有機溶媒中で約２０
°ないし約１００Ｃ１好ましくは６０゜ないし７０Ｃの
温度範囲で接触させることによって行なわれる。反応に
使用できる適当な溶媒は、アセトニトリル、アセトン、
クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミビ
、ジメチルスホキシビ、ジオキサン、酢酸エチル、テト
ラヒドロフランであり、アセトニトリル及びクロロホル
ムが好適である。式（■）の化合物１モルに対して少な
くとも１モルの化合物（１）を用いることが、適当であ
るが、最適の収率な得るためには過剰の式（ＶＪＩＩ　
）の化合物、好適には１．５モル量、を使用することが
有利である。反応時間は通常数時間要し、反応終了後、
式（１）のエステルは常法に従って、単離される。この
エステルは、放置スれば比較的不安定であることが見い
出されたので、エステルを更に、次の反応で用いる時、
単離せずに使用することが望まｌ〜い。

本発明の製法は、特公昭５３−１７．５９７号に記載の
６−ＡＰＡとアルキル化剤との直接エステル化反応と比
較すると数々の利点を有する。例えば、本発明の製法に
よれば、遊離アミン基のエステル化反応に対する関与が
避けられ、アミノ基を保護する必要がないので、望まし
い生成物が高収率で得られる。

出発物質である化合物（■）は６−ＡＰＡ又はその塩を
適当な四級アンモニウム塩と反応不活性溶媒中で接触さ
せることにより調製することができる。６−ＡＰＡの塩
類の代表的なものは、ナト　　“リウム又はカリウムの
ようなアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム、バ
リウムのようなアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン
のようなアミン塩が挙げられる。特に好適な金属塩はカ
リウム塩である。適当な四級アンモニウム塩には、水酸
化テトラアルキルアンモニウム、硫酸水素テトラアルキ
ルアンモニウム及びハロゲン化テトラアルキルアンモニ
ウムが含まれる。好適には、水酸化テトラアルキルアン
モニウムと硫酸水素テトラアルキルアンモニウムが用い
られる。

四級アンモニウム塩と（５ＡＰＡとの反応は反応不活性
有機溶媒中、０°ないし４０ｔｌ’、好ましくは１５°
ないし２５Ｃで行われる。適当な不活性溶媒とは、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、
ジメチルスルホキシド８、酢酸エチル、トリクロロエチ
レンである。四級アンモニウム塩と６−ＡＰＡは通常、
実質的に等モルの割合で接触させるが、どちらか一方の
試薬を過剰に用いてもよい。生成物（■）は常法、溶媒
による抽出と溶媒留去、に従って単離されるが、精製す
ることなしに次の工程で使用できる。

式（■）の化合物の製造としては、前記の方法が収率の
面から好ましいが、もう１つの方法によれば、６−ＡＰ
Ａのアルカリ金属塩をハロゲン化テトラアルキルと、化
合物（ｖｌＩ）のイｆ在下、接触させることにより、化
合物（■）を得ることもできる。この方法では、反応系
中に存在する化合物（１）が生成したテトラアルキルア
ンモニウム塩（■）を直接アルキル化するので、反応生
成物としては、式（１）の化合物が得られる。かくして
、６−ＡＰＡのアルカリ金属塩から化合物（１）を一段
階で合成できる。この方法に用いられる反応条件は、反
応式Ｓ）の反応について前述したと同じ条件である。使
用するアンモニウム四級塩はテトラアルキルアンモニウ
ムブロマイド８が好適でアル。６−ＡＰＡ１モルに対し
て必ずしも１モル量のハロゲン化テトラアルキルを用い
る必要はない、なぜなら反応式（Ｂ）の反応が起こる間
にハロゲン化テトラアルキルアンモニウムが再生される
からである、しかしながら少なくとも０．２５モル当量
、（好ましくは０．５モル当量）のハロゲン化テトラア
ルキル−アンモニウムを用いることが望ましい。

本発明は、更に、一般式（Ｉ） で表わされる６−アミノはニジラン酸エステルの製造方
法であって、 ６−アミツベニシラン酸またはその塩を一般式（■） （式中、ｉｔｌ、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は同−又は異なり、
各々炭素数１ないし４のアルキル基である）で表わされ
る６−アミンイニシラン酸テトラアルキルアンモニウム
塩に変換し、次〜・で該アンモニウム塩と ｆｆ式（Ｖｌ、）　　　　Ｘ−Ｙ　　（Ｇｉｌｌ）（式
中、Ｘは前述の定義を有し、Ｙは容易に脱離し得る基で
ある）の化合物とを、反応不活性溶媒中で接触させるこ
とを特徴とする方法を提供する。

本発明のこの製造法の好ましい実施態様は、テトラアル
キルアンモニウム塩（■）を調製後、そのまま反応混合
物に単に、化合物（＠）を加え両試薬を接触させること
である。

式（Ｉ）のエステル類は式（…）の公知の抗菌剤に文献
既知の方法によって導かれる。但し、化合物（Ｉ）（式
中、Ｒがインジル基　−０Ｈ２Ｑ　　である時）は直接
これら公知の軽口抗菌剤に変換できないが、米国特許４
，６２３，４９９号に開示されている次式（式中、Ｒ１
はフェニル又は６−チェニル基であり、Ｒ２は水素又は
ベンジル基である）の製造中間体として、これらの化合
物の合成に用いられることが同米国特許公報に記載され
ている。化合物（Ｘ）（式中、Ｒ２がベンジル基である
）を接触水素添加（例えばＰａ／Ｃ又はＰ　ｄ／Ｇ　ａ
　ＧＯ３上で）すると化合物（Ｘ）（式中、Ｒ２が水素
である）が得られる。この化合物又はその薬理学的に許
容される塩類は抗菌剤として、特にβ−ラクタマーゼを
産出する細菌に対して有効である。これらの抗菌剤は生
体内でＲニジリン類（例えばカルベニシリン）とβ−ラ
クタマーゼ阻害剤（はニジラン酸１６１−ジオキサイビ
）に加水分解される。

本発明はまた、弐〇）の抗菌剤の製造方法をも提供する
。この製法は、 一般式（１１） で表わされる化合物及びその薬理学的に許容される酸付
加塩の製造方法であって、 工程（→： ６−アミンはニジラン酸またはその塩を一般式（■） （式中、Ｒ１，’　Ｒ２＋　Ｒ３＋　Ｒ、ｓ　　は同−
又は異なり、各々炭素数１ないし４のアルキル基である
）で表わされる６−アミンにニジラン酸テトラアルキル
アンモニウム塩に変換すること； 工程（ｂ）： 工程（、）で得られたテトラアルキルアンモニウム塩と 一般式　　Ｒ−Ｙ　　　　（ＸＩ） （式中、Ｒは前述の定義を有し、Ｙは容易に脱離し得る
基である）の化合物とを反応不活性溶媒中で接触させる
ことにより 一般式（■） （式中、Ｒは前述の定義を有する）で表わされる６−ア
ミン４ニジラン酸エステルを生成させること；および 工程（Ｃ）： 工程（ｂ）で得られた該エステルをＤ□−２−デミノー
２−フェニル酢酸の反応活性誘導体と反応不活性溶媒中
で接触させ、所望により、生成した化合物を薬理的に許
容される酸付加塩に変換すること の各工程より成ることを特徴とする方法である。

式（Ｉｔ）で表わされるアンピシリンエステルの薬学的
に許容される酸付加塩類としては、塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル
酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−）ルエン
スルホン酸塩等が挙げられる。これらの酸付加塩ははニ
シリ／化合物についての標準的方法、例えば式（Ｉｆ）
の化合物の適当な溶媒による溶液を適当な酸の化学量論
上の当量を含有する溶液と混合することによって製造さ
れる。

生成した塩はｔ」取されるか、別法として、溶媒の蒸発
によって回収でき、または水溶液のままのときは凍結乾
燥によって回収できる。

工程（ａ）及び（ｂ）は前述の方法で行なわれるが、工
程（Ｃ）は以下に詳述される方法で実施される。典型的
なアシル化反応では、式（Ｄの化合物と約０．５ないし
約６モル等量のＤ−２−アミノ−２−フェニル酢酸の反
応活性誘導体とを不活性溶媒中、約−４０°ないし約３
０ｔ？で接触させる。このアシル化反応に使用される反
応不活性溶媒は、塩素化炭化水素、（例えば、クロロホ
ルム、ジクロルメタン）ジエチルエーテル、テトラヒｒ
ロフランのようなエーテル、酢酸エチルおよび酢酸ブチ
ルのような低分子エステル、アセトンおよびメチルエチ
ルケトンのような低分子脂肪族ケトン、Ｎ、Ｎジメチル
ホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドンのような第三
級アミド、アセトニトリル及びこれらの混合物である。

通常よく使用されるＤ−２−アミノ−２−フェニル酢酸
の反応活性誘導体とは酸ハライドである。この場合、必
須ではないが、アシル化反応を酸結合剤の存在下に行う
のが好ましい。適当な酸結合剤とはトリアルキルアミン
、（例えばトリエチルアミン）Ｎ−メチルモルホリン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の第三級アミン
等である。使用できる酸の反応性誘導体として他に、活
性エステル又は混合無水物等があり、これらは当業者に
周知の方法で製造される。

アシル化反応に先立ち、核酸の反応性誘導体のアミン基
は通常適当な保護基によって保護される。

適当な保護基とはＲニジリン合成の分野で当業者によく
知られているベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基及びアセト酢酸アルキルエ
ステルのようなβ−ジカルｙ１ソニル化合物との縮合に
よって形成されるエナミンである。アシル化反応終了後
、アミン保護基は、常法に従って脱離される。反応性誘
導体として、酸ハライド９、例えば酸クロリドが用いら
れる場合、アミノ基を保護するのに特に便利な方法は塩
形成、例えば塩酸塩の形成である。薬理学的に許容され
る酸付加塩の形成によってアミン基を保護すれば、保護
基を除去する必要なくそのまま、抗菌剤として治療に使
用できる。

アシル化反応完了後、式（ＩＤの化合物は必要ならば、
アミン保護基を除去し、常法により単離、精製される。

所望により、前述のような各種の薬理学的に許容される
酸付加塩に変換することもできる。本発明の式（１）の
抗菌剤の製法に於〜・てレマ、工程（ａ）、（ｂ）で得
られる合成中間体を単離することなく各工程（ａ）、（
ｂ）、（Ｃ）を連続的に実施することが特に好ましい。

以下に実施例をもって本発明をさらに詳細に説明するが
、もとより本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。実施例に於いて、核磁気共鳴（ＮＭ’Ｒ）スは
クトルは６ＱＭＨｚ・で、重水素化クロロホルム溶液中
で測定されており、吸収ピークは内部標準物質テトラメ
チルシランから低磁場側に１００万分の１単位（ｐｐｍ
）で表現されて（・る。ピークの形状を表わすのに次の
ような略号が用いられている。

Ｓ−一重線、ｄ−二重線、を一三重線、ｑ−四重線。

ｍ−多重線、ｂｒ−幅広い線。

川　６−アミンはニジラン酸テじプニをアンモニウム 硫酸水素テトラブチルアンモニウム２６．ＯＦ！（フロ
ミリモル）を１５０プの水に溶解し、これに２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を加えてｐＨをＺ５に調節する。この
溶液に２０８ｍ１のジクロロエタンと６−ＡＰＡ　１６
．２ｇ（７５ミリモル）を加え、さらに２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を加えて溶液のｐＨを８．２とする。無水
硫酸ナトリウム４８ｇを加えて１０分間攪拌する。ジク
ロロメタン層を分取し、減圧下で溶媒を留去すると４０
．ＯＩの目的化合物を得る（収率：９６％）。化合物の
赤外線吸収（ＩＦＩ）スペクトルは（液体フィルムで測
定）１７６０（１７７１’　　にβ−ラクタム環に由来
する吸収を示す。ＮＭＲスイクトルは０．８０〜２．１
０　　（ｍ、３４Ｈ）、２．５０（ｂｒ　　ｓ、２Ｈ，
アミノ基）、６．１０−３．７０　（ｍ、８Ｈ）、４．
２２　（ｓ、ＩＨ）。

４．４３（ｄ、ＩＨ）、と５．６４（ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ
に吸収を示す。

Ａ、参考例で得られる６−アミツイニシラン酸テトラフ
チルアンモニウム４０ｇ（７２ミ！Ｊモ＃）にアルミナ
を通して乾燥したクロロホルムを加ニーＣ２Ｃ２５Ｏの
溶液とする。このクロロホルム溶液の約半量にα−クロ
ロジエチルカルボネート８．６．９　（５７ミＩ）モル
）を加えて、１．５時間還流した後冷却する。溶媒を減
圧下４０Ｃ以下の温度で留去し、得られる油状物質に酢
酸ノルマルブチル５Ｑｍ／を加え、再び４０Ｃ以下の温
度で、残留するクロロホルムを留去する。この濃縮液に
１５０４の酢酸ブチルと１００　ｍｌの水を加え、室温
で５分間攪拌する。これに２％水酸化ナトリウム水溶液
を加え、溶液のｐＨを６．５に調整する。室温で６０分
間放置後、有機相と水相を分離する。有機相を水（５０
ｍＸ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて１０分
間攪拌する。濾過、４０Ｃ以下の温度で溶媒を留去する
と１０．５ｇの目的化合物が油状物質として得られる。

化合物の赤外線吸収（ＩＲ）スはクトル（液状フィルム
）は１７６０ＣｆｒＬ−１にβ−ラクタム環に由来する
吸収を県す。

ＮＭＲス−４！クトルは０．７０〜２．５０　（ｍ、　
１２Ｈ）。

２．１０　（ｂｒ、　ｓ、　２Ｈ）、　４．２６　（ｑ
−２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．３７　（ｓ、　ＩＨ）、　４．６７　（ｄ、　ＩＨ
，Ｊ＝４Ｈｚ　）、　５．５７（ｄ　＋　ｉ　Ｈ−Ｊ　
＝４　Ｈｚ　）と６．８７（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐ
ｐｍ　　に吸収を示す。

Ｂ、上記ａで用いた６−アミノ標ニジラン酸テトシブチ
ルアンモニウムのクロロホルム溶液の残すの半量に対し
、゛〔、α−クロロジエチルヵルボネー）８．６．５’
（５７ミリモル）を加えて、１．５時間還流する。ａで
詳述した分離操作を繰り返し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、ｒ遇すると目的化合物の酢酸ブチル溶液１４０ｍ
１が得られる。

実施例２　ベンジル　６−アミンペニシラネート塩酸塩 硫酸水素テトラブチルアンモニウムｉｓ、ｓｇを６２ｒ
ｎｅの水に溶解し、これに４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１１．４ｍｌを加え中和する。この水溶液に、クロロホ
ルム１８５ｍ１と６−ＡＰＡ１０Ｉ！を加え、さらに攪
拌しながら４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１１．４ｍｌを
加え溶液のｐＨを９５に調節する。有機相を分離して、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下約１２０ｍ１
ＶＣ濃縮する。この濃縮液に、ベンジルクロライド３．
　Ｑ　ｒｎｌ；を加えそして約６０分間加熱還流する。

反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＡ’）を加え
る。有機相を分離し、減圧下、濃縮すると黄色の油状物
質が得られる。この油状物質を１３Ｑｍ／の酢酸エチル
に溶解し、これを水で三回洗浄する。水１００ｍ１を加
えて、そして６Ｎ稀塩酸でｐＨを１．５に調節する。水
相を分離し、有機相を５ｒ：Ｊｍｌの水で洗浄する。合
せた水相を１００ｍノの酢酸エチルで抽出する。有機相
を合せ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下、溶
媒を留去し、元の溶液の約１１５の体積になるまで濃縮
すると、白色のゲル状物質が得られる。ゲル状物質に酢
酸エチル１０Ｍを加えると結晶化が誘起される。結晶を
濾過乾燥すると８．５４ｇの目的化合物の塩酸塩（収率
５ろ、９％）を得る。

ＮＭＲスはクトル（重水素化ＤＭＳＯ）は１．４０（ｓ
　＋　ろＨ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、４．５９（ｓ、
ＩＨ）。

５．１０（ｄ、ＩＨ）、５．２８（７９，２Ｈ）、５．
５９（ｄ。

Ｉ　Ｈ）と７．４７（ｓ、５Ｈ）ｐｐｍに吸収を示す。

Ａ、１’−エトキシカルボニルオキシエチル　６−アミ
ノＲニシラネートの酢酸ブチル溶液１４０ｄを一２５Ｃ
に冷却する。冷却溶液にＮ、Ｎ−ジエチルアニリン３．
６９とＤ←）フェニルクリジルクロライド塩酸塩６．２
ｇを加え、反応混合物を約−２２Ｃ〜−２０ｉＣの温度
で３０分間反応させる。反応混合物に２．５ｇの炭酸水
素ナトリウムと１５０ｍＡ！Ω飽和食塩水を加えて、１
０分間攪拌する。６Ｎ塩酸溶液で反応混合物のｐＨを１
．５に調節し、そして室温で６０分間静置する。有機層
を分離し、水層を酢酸ブチル（１００ｍｌ）で抽出する
。抽出液と有機相を合せ、１５０ｍ１の１５％食塩水で
洗浄し、次いで水（５００ｍｌ）で６回抽出する。抽出
水溶液に１５０ｍ／！の酢酸ブチルを加えた後、攪拌下
、塩化す）　ＩＪウムで飽和させ、室温で静置する。酢
酸ブチル相を分取し、これにセライト（ＣｅＡ’ｉｔｅ
　）　５　ｇを加え１遇する。４０Ｃ以下の温度で溶媒
を減圧留去しｒ液を濃縮すると、表題化合物塩酸塩が白
色結晶として析出する。この結晶な濾過、乾燥すると１
２．４Ｎの該塩酸塩（融点１７１〜１７６Ｃ）が得られ
る。

８、６ＡＰＡカリウム１０．２ｇ（４０ミリモル）とテ
トラゾチルアンモニウム臭化水素塩６．５ｇ（２０ミリ
モル）を５Ｑｍｅのアセトニトリルに懸濁させ、６０ｔ
、’に加熱する。この懸濁液に、１３ｍ１のα−クロロ
ジエチルカルボネートを１０分間以上かけて徐々に滴下
する。滴下終了後、反応温度を６５Ｃに保ち、次いで８
０ｔｌ’に昇温して６０分間、同温度に保つ。反応後、
溶媒を４０Ｃ以下で減圧留去する。残渣に酢酸エチル５
ＯＮと水５０ｙｎｌを加え、１０分間攪拌する。この溶
液に２％水酸化ナトリウム水溶液を加え、溶液のｐＨを
６．５に調節する。静置後、有機相と水相を分離する。

有機相に無水硫酸ナトリウムを加え、１０分間攪拌後、
ｐ遇する。こうして得られる酢酸エチル溶液を約−２０
Ｃ前後に冷却して、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６．
７ｄとＤ　（−）−フェニルグリシルクロライド塩酸塩
８．２１を加えて３０分間攪拌する。反応混合物に炭酸
水素ナトリウム６．５ｇと１０％食塩水１５０プを加え
、さらに６Ｎ塩酸水溶液でｐ、　Ｈを１．５に調節する
。溶液を６０分間、室温で静置し、酢酸エチル層を分取
する。水相を酢酸エチル（２５１１１１）で抽出し、抽
出液と分離した酢酸エチル相を合せて、これを１ＱＱｘ
／の水で６回抽出する。抽出水溶液に活性炭（Ｄｈ、ｒ
ｃｏ　ＫＢＢ）１ｙとスーパーセ／Ｌ／　（５ｕｐｅｒ
ｃｅ１．ｌ　）　１　ｇを加えて、５Ｃで１５分間攪拌
する。濾過後、水溶液に６０ｇの塩化ナトリウムを加え
、溶解後、酢酸メチル１００　ｍｌで２回抽出する。酢
酸ブチル溶液を減圧下で１００　ｍｌに濃縮し、析出す
る結晶をｆ取し、４０Ｃ以下の温度で一夜真空乾燥する
と表題化合物塩酸塩１５．２．！ｉ’（収率、７５％）
が白色結晶として得られる。

特許出願人　台糖ファイザー株式会社 （外４名） 名古屋市南区南陽通１−４８−４０ ２号

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 から選ばれる）で表わされる６−アミノベニシラン酸エ
   ステルの製造方法であって、 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は同−又は異なり、各
   々炭素数１ないし４のアルキル基である）で表わされる
   ６−アミノはニジラン酸テトラアルキルアンモニウム塩
   と 一般式　　Ｘ−Ｙ （式中、Ｘは前述の定義を有し、Ｙは容易に脱離し得る
   基である）の化合物とを反応不活性溶媒中で接触させる
   ことを特徴とする方法。 ２、　　Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４がずべてノルマルブチ
   ルがハロゲンである特許請求の範囲第１項記載の製造方
   法。 ハロゲンである特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ４、一般式 ら選ばれる）で表わされる６−アミツイニシラン酸エス
   テルの製造方法であって、６−アミノ（ニジラン酸また
   はその塩を一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ，は同−又は異なり、各
   々炭素数１ないし４のアルキル基である）で表ゎされる
   ６−アミノＲニジラン酸テトラアルキルアンモニウム塩
   に変換し、次いで該アンモニウム塩と 一般式　Ｘ−Ｙ （式中、Ｘは前述の定義を有し、Ｙは容易に脱離し得る
   基である）の化合物とを、反応不活性溶媒中で接触させ
   ることを特徴とする方法。 ”　　Ｒ１，Ｒ２１Ｒ３，Ｒ４がすべてノルマルメチル
   がハ１コゲンである特許請求の範囲第４項記載の製造方
   法。 ６、　　ｆ？１．Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４がずべて人ルマルブ
   チル基であり、Ｘが−ＣＨ２Ｏなる基であり、Ｙがハロ
   ゲンである特許請求の範囲第４項記載の製造方法。 ７、一般式 れる化合物及びその薬理学的に許容される酸付加塩の製
   造方法であって 工程（ａ）： ６−アミンはニジラン酸またはその塩を一般式（式中、
   Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は同−又は異なり、各々炭素数
   １ないし４のアルキル基である）で表わされる６−アミ
   ツベニシラン酸テトラアルキルアンモニウム塩に変換す
   ること： 工程（ｂ）： 工程（Ｒ３）で得られたテトラアルキルアンモニウム塩
   と 一般式　Ｒ−Ｙ （式中、Ｒは前述の定義を有し、Ｙは容易に脱離し得る
   基である）の化合物とを反応不活性溶媒中で接触させる
   ことにより 一般式 （式中、Ｒは前述の定義を有する）で表わされる６−ア
   ミンはニジラン酸エステルを生成させ９ること；および 工程（Ｃ）： 工程（ｂ）で得られた該エステルなり　（−）　−２−
   アミノ−２−フェニル酢酸の反応活性誘導体と反応不活
   性溶媒中で接触させ、所望により、生成した化合物を薬
   理学的に許容される酸付加塩に変換すること の各工程より成ることを特徴とする方法。 ３、　　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４がすべてノルマルブチ
   ルがハロゲンである特許請求の範囲第７項記載の製遣方
   法。