EA005377B1 - ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО [1,2-h][1,7] НАФТИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - Google Patents
ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО [1,2-h][1,7] НАФТИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- EA005377B1 EA005377B1 EA200100315A EA200100315A EA005377B1 EA 005377 B1 EA005377 B1 EA 005377B1 EA 200100315 A EA200100315 A EA 200100315A EA 200100315 A EA200100315 A EA 200100315A EA 005377 B1 EA005377 B1 EA 005377B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- hydroxy
- tetrahydroimidazo
- dimethyl
- naphthyridine
- phenyl
- Prior art date
Links
- PIKFXKSSNMLKLP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine Chemical class C1C=C2C=CC=NC2=C2N1CCN2 PIKFXKSSNMLKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methoxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 4
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229950010338 fencarbamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- LKQXJYDAALZCAF-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical class NC1=CC=CN2C=CN=C12 LKQXJYDAALZCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- VRRUMDUOYBYQPW-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 VRRUMDUOYBYQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024717 negative regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004887 upper abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
В заявке описаны соединения формулы (I)в которых заместители имеют значения, указанные в описании, которые могут применяться для предупреждения и лечения желудочно-кишечных болезней.
Description
Изобретение относится к новым соединениям, которые могут применяться в фармацевтической промышленности в качестве действующих веществ для производства лекарственных средств.
Предпосылки создания изобретения
В патенте И8 4468400 описаны трициклические имидазо [1,2-а]пиридины, имеющие различные кольцевые системы, сконденсированные с исходным имидазопиридиновым скелетом, которые могут применяться для лечения пептических язвенных болезней.
Описание изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы I
К1
где К1 обозначает метил или гидроксиметил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, где К2а или К2Ь, с одной стороны, и К3а или К3Ь, с другой стороны, не могут одновременно обозначать гидрокси, и их солям.
Приемлемые соли соединений формулы I, прежде всего, представляют собой кислотно-аддитивные соли. Особо следует отметить фармакологически переносимые соли неорганических и органических кислот, обычно применяемые в фармации. Такие приемлемые соли представляют собой водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли таких кислот, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, И-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем при получении солей кислоты применяются в эквимолярном или в отличном от него количест венном соотношении в зависимости от того, используется одно- или многоосновная кислота, и от того, какую соль требуется получить.
Фармакологически непереносимые соли, которые могут быть сначала получены в качестве промежуточных продуктов способа, например при получении соединений по изобретению в промышленном масштабе, превращают в фармакологически переносимые соли способами, известными специалисту в данной области.
Как очевидно специалисту в данной области, соединения по изобретению, а также их соли, например, когда их можно выделить в кристаллической форме, могут содержать различные количества растворителей. Поэтому под объем изобретения подпадают все сольваты, и в частности все гидраты соединений формулы I, а также все сольваты, и в частности все гидраты солей соединений формулы I.
Соединения формулы I имеют три хиральных центра. Изобретение относится ко всем восьми возможным стереоизомерам в любом требуемом смесевом соотношении друг с другом, в том числе к чистым энантиомерам, которые представляют собой предпочтительный объект изобретения.
Предпочтительным вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I*
К1
где К1 обозначает метил или гидроксиметил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, эток си, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, эток си, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси,
-1005377 причем К2а или К2Ь, с одной стороны, и К3а или К3Ь, с другой стороны, не могут одновременно обозначать гидрокси, и их соли.
Вариантом осуществления (вариантом осуществления а) изобретения являются соединения формулы I*, в которых
К1 обозначает метил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, и их соли.
Еще одним вариантом осуществления (вариантом осуществления б) изобретения являются соединения формулы I*, в которых
К1 обозначает метил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и их соли.
Следующим вариантом осуществления (вариантом осуществления в) изобретения являются соединения формулы I*, в которых
К1 обозначает метил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и их соли.
И еще одним вариантом осуществления (вариантом осуществления г) изобретения являются соединения формулы I*, в которых
К1 обозначает гидроксиметил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, и их соли.
Следующим вариантом осуществления (вариантом осуществления д) изобретения являются соединения формулы I*, в которых
К1 обозначает гидроксиметил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и их соли.
Также вариантом осуществления (вариантом осуществления е) изобретения являются соединения формулы I*, в которых
К1 обозначает гидроксиметил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и их соли.
Предпочтительными соединениями согласно вариантам осуществления а-е являются соединения, в которых К3Ь обозначает водород.
Особенно предпочтительными соединениями согласно вариантам осуществления а-е являются соединения, в которых К2а и К3Ь обозначают водород.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, представленные в варианте осуществления а, которые описываются формулой I**
СН.
-2005377 где один из заместителей Ка и КЬ обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и их соли.
Особенно предпочтительными соединениями согласно варианту осуществления а являются соединения формулы I**, в которых
Ка обозначает водород и
КЬ обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и их соли.
Среди соединений общей формулы I* специально следует отметить следующие предпочтительные соединения по изобретению, в которых значения заместителей К1, К2а, К2Ь, К3а и К3Ь приведены ниже в табл. 1.
Таблица 1
-3005377
| сн3 | он | н | осн3 | н |
| сн3 | он | н | ОС2Н5 | н |
| сн3 | он | н | ОСН(СН3)2 | н |
| сн3 | он | н | ОСН2СН2ОСН3 | н |
| сн3 | он | н | ОСН2СН2СН2ОСН3 | н |
| сн3 | осн3 | н | ОСН3 | н |
| сн3 | ОС2Н5 | н | ОС2Н5 | н |
| сн3 | 0СН(СН3)2 | н | ОСН(СН3)2 | н |
| сн3 | осн2сн2осн3 | н | ОСН2СН2ОСН3 | н |
| сн3 | осн2сн2сн2осн3 | н | ОСН2СН2СН2ОСН3 | н |
| СН2ОН | осн3 | н | ОН | н |
| СН2ОН | ОС2Н5 | н | ОН | н |
| СН2ОН | ОСН(СН3)2 | н | он | н |
| СН2ОН | 0СН2СН20СН3 | н | он | н |
| сн2он | 0СН2СН2СН20СН3 | н | он | н |
| СН2ОН | он | н | осн3 | н |
| СН2ОН | он | н | ос2н5 | н |
| СН2ОН | он | н | ОСН(СН3)2 | н |
| СН2ОН | он | н | ОСН2СН2ОСН3 | н |
| СН2ОН | он | н | ОСН2СН2СН2ОСН3 | н |
| СН2ОН | осн3 | н | ОСН3 | н |
| СН2ОН | ОС2Н5 | н | ОС2Н5 | н |
| СН2ОН | ОСН(СН3)2 | н | ОСН(СН3)2 | н |
| СН2ОН | ОСН2СН2ОСН3 | н | ОСН2СН2ОСН3 | н |
| СН2ОН | ОСН2СН2СН2ОСН3 | н | ОСН2СН2СН2ОСН3 | н |
И соли этих соединений.
Соединения по изобретению могут быть получены способом, который в качестве иллюстрации описан в приведенных ниже примерах, или с помощью аналогичных стадий способа с использованием соответствующих исходных соединений (см., например, ЕР-А-0299470 или у Каттзкя и др., I. Мей. Сйет., 28, 876-892, 1985). Исходные соединения являются известными или могут быть получены аналогично известным соединениям. Соединения по изобретению могут быть получены, например, с использованием в качестве исходных продуктов Х-защищенных 8-аминоимидазо[1,2-а]пиридинов согласно следующей реакционной схеме:
-4005377
Вышеприведенная схема представляет собой пример энантиоселективного синтеза. Ν-защищенный (Ρίν обозначает обычно применяемую защитную группу, предпочтительно пивалоильную группу) 8аминоимидазо[1,2-а]пиридин, депротонированный в положении 7, подвергают взаимодействию с энантиомерно чистым диоксоланом. Это сначала приводит к получению продукта конденсации, который может быть подвергнут циклизации в сильно кислых условиях с удалением защитных групп. Последующее восстановление кетогруппы с использованием борогидрида натрия приводит к получению конечного указанного 7,8-транс-диола, содержащего более 90% требуемого энантиомера. Последующая этерификация, которую осуществляют согласно известным методам, например, как описано в примерах, приводит к получению конечных продуктов формулы I*, в которых К.2а и К.3Ь обозначают водород. Соответствующее 7,8-цис-соединение получают из маточного раствора, который остается после отделения 7,8транс-соединения, с помощью хроматографической очистки.
Соединения по изобретению выделяют и очищают хорошо известным способом, например, отгоняя растворитель в вакууме и перекристаллизовывая полученный остаток из пригодного растворителя или подвергая его одному из общепринятых способов очистки, такому как, например, хроматография на колонках с использованием пригодного материала носителя.
Соли получают путем растворения свободного соединения в пригодном растворителе, например в хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан или хлороформ, или в алифатическом спирте с низкой молекулярной массой (этанол, изопропанол), который содержит требуемую кислоту или к которому затем добавляют требуемую кислоту. Соли получают путем фильтрации, повторного осаждения, осаждения с осадителем для кислотно-аддитивной соли или путем выпаривания растворителя. Полученные соли могут быть превращены с помощью подщелачивания или подкисления в свободные соединения, которые, в свою очередь, могут быть превращены в соли. Таким образом фармакологически непереносимые соли могут быть превращены в фармакологически переносимые соли.
Чистые энантиомеры, в частности чистые энантиомеры формулы I*, являющиеся предпочтительным объектом изобретения, могут быть получены способом, известным специалисту в данной области, например путем энантиоселективного синтеза (см., например, схему), путем хроматографического разделения на хиральных разделительных колонках, путем дериватизации с использованием хиральных вспомогательных реагентов, последующего разделения диастереомеров и удаления хиральной вспомогательной группы, путем получения солей с хиральными кислотами, последующего разделения солей и выделения требуемого соединения из соли или путем (фракционированной) кристаллизации из пригодного растворителя. Полученные транс-соединения (в которых К.2а и К.3Ь обозначают водород) могут быть превращены (по меньшей мере частично) в соответствующие цис-соединения (в которых К.2Ь и К.3Ь обозначают водород) путем выдерживания в кислых условиях (например, 2 эквивалента кислоты, такой как серная кислота) в соответствующем спирте В2а-ОН. Аналогично этому, полученные цис-соединения могут быть превращены в соответствующие транс-соединения. Цис- и транс-соединения разделяют, например, хроматографией или кристаллизацией.
Следующие примеры служат для цели дальнейшей иллюстрации изобретения, но не ограничивают его объем. Более того, другие соединения формулы I, способ получения которых не описан явным образом, могут быть получены аналогичными методами, известными специалисту в данной области, с использованием общепринятых методов обработки. Сокращение мин обозначает минуту(ы), ч обозначает час(ы), эи обозначает избыток энантиомера.
Примеры
Конечные продукты
1А. (7К,8К,9К.)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.
Вариант а способа.
г (65 ммолей) (7К,8К,9К.)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2й][1,7] нафтиридина растворяют в метаноле (350 мл). Добавляют 13,5 г серной кислоты и раствор перемешивают в течение 48 ч при 50°С. После охлаждения реакционную смесь сливают на 250 мл воды. Значение рН доводят с помощью водного насыщенного раствора бикарбоната натрия до нейтрального. Осадок собирают и очищают на силикагеле (элюент: диэтиловый эфир). Получают 2,5 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, 1пл 164-165° (2-пропанол).
Вариант б способа.
г (32,5 ммоля) (7К,8К,9К.)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,211||1.7| нафтиридина растворяют в 200 мл безводного диметилформамида. Добавляют при комнатной температуре небольшими порциями 1,9 г поступающего в продажу гидрида натрия в парафине (80%). Через 1 ч добавляют 9,1 г (65 ммолей) метилйодида, растворенного в 4 мл диметилформамида, и смесь перемешивают в течение еще 1 ч. Реакционную смесь сливают на холодную воду. Добавляют 20 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония, собирают и отбрасывают осадок желтого цвета. Фильтрат экстрагируют несколько раз этилацетатом, объединенные органические фазы промывают несколько раз водой и растворитель упаривают в вакууме. Твердый остаток очищают на силикагеле (диэтиловый эфир).
-5005377
Получают 2 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, 1пл 164-165° (2пропанол).
1Б. (78,88,98)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.
Указанное в заголовке соединение с 1пл 161-162° получают аналогично описанному в примере 1 варианту а способа, используя в качестве исходного продукта (78,88,98)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо |1.2-Н||1.7| нафтиридин.
2А. (78,8В,9В)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.
г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка с 1пл 108-110° получают после очистки на силикагеле аналогично описанному в примере 1А варианту а способа, используя в качестве исходного продукта (78,8В,9В)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1.7] нафтиридин.
2Б. (7В,88,98)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.
Указанное в заголовке соединение с 1пл 171-172° получают из маточного раствора, используемого в примере 1Б, после очистки на силикагеле (диэтиловый эфир).
3. (7К,8К,9В)-2,3-Диметил-7-этокси-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
500 мг указанного в заголовке соединения получают взаимодействием (7В,8В,9В)-2,3-диметил-7,8дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с этанолом и серной кислотой аналогично описанному в примере 1 варианту а способа, после очистки на силикагеле (диэтиловый эфир), 1пл 188-190°.
4. (78,8В,9В)-2,3-Диметил-7-этокси-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
800 мг указанного в заголовке соединения с 1пл 135-137° получают в виде твердого вещества после дополнительной очистки на силикагеле маточного раствора, используемого в примере 3.
А. (7В,8В,9К.)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
Вариант а способа.
г указанного в заголовке соединения с 1пл 130-131° получают взаимодействием 20 г (7В,8В,9К.)2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с 2-метоксиэтанолом аналогично описанному в примере 1 варианту а способа.
Вариант б способа.
К раствору, содержащему 100 г (7В,8В,9В)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина в 1 л 2-этоксиэтанола, медленно добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 64 г концентрированной серной кислоты. Скорость добавления является такой, чтобы температура смеси не превышала 35°С. После перемешивания в течение еще 15 ч при комнатной температуре раствор зеленоватого цвета сливают на смесь, содержащую 1 кг ледяной крошки и 800 мл дихлорметана. Значение рН реакционной смеси доводят до 7,5, добавляя 10М водный раствор гидроксида натрия, органический слой отделяют, водный слой экстрагируют трижды дихлорметаном (используя каждый раз по 200 мл), дихлорметановые слои вместе промывают 500 мл воды (шестикратно) и затем сушат над сульфатом натрия. После полного выпаривания растворителя при пониженном давлении оставшийся маслянистый остаток обрабатывают 450 мл ацетона, получая 75 г беловатых кристаллов, состоящих из смеси 1:1 указанного в заголовке соединения и его (78,8В,9В)-эпимера. Смесь разделяют препаративной ЖХВР, используя метанол в качестве элюента. После перекристаллизации из этилацетата получают 28 г указанного в заголовке соединения с 1пл 128-129°.
5Б. (78,88,98)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
Указанное в заголовке соединение с 1пл 130-131° получают аналогично описанному в примере 5А варианту а способа, используя в качестве исходного продукта (78,88,98)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.
6А. (78,8К,9В)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
г указанного в заголовке соединения с 1пл 131-132° в виде твердого вещества получают из маточного раствора, используемого в примере 5А, после очистки на силикагеле (диэтиловый эфир).
6Б. (7К.,88,98)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
Указанное в заголовке соединение с 1пл 131-132° получают из маточного раствора, используемого в примере 5Б, после очистки на силикагеле (диэтиловый эфир).
7. (78,8К,9В)-2,3-Диметил-8-гидрокси-9-фенил-7-(2-пропокси)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1.7] нафтиридин.
-6005377 г указанного в заголовке соединения с !пл 168-169° получают взаимодействием 3 г (7К,8К,9К)-2,3диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с 2-пропанолом аналогично описанному в примере 1 варианту а способа.
8. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-7,8-диметокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
г указанного в заголовке соединения с 1пл 155-156° получают взаимодействием 10 г (7К,8К,9К)2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с 1,9 г гидрида натрия (80%) и 9,1 г метилйодида аналогично описанному в примере 1 варианту б способа.
Исходные соединения
А1. 2,3 -Диметил-7-[(2К,38)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1-ил]-8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а] пиридин.
г (0,245 моля) 2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридина растворяют в 1,5 л безводного диэтилового эфира в атмосфере аргона без доступа влаги и охлаждают до -75°С. С помощью гибкой иглы в течение 30 мин по каплям добавляют 408 мл (0,612 моля) раствора трет-бутиллития (1,5М в нпентане) таким образом, чтобы температура не превышала -65°С. Образуется суспензия красного цвета. После завершения добавления суспензию перемешивают при -75°С еще в течение 30 мин. Затем в течение 30 мин при -65°С медленно добавляют по каплям 1/3 раствора, содержащего 145 г метил-(2К,38)-2,3О-изопропилиден-3-фенилпропионата (эи: 99,05%, ЖХВР с использованием сорбента типа Баюе1 СЫгасе1) в 150 мл абсолютного ТГФ. Затем быстро (5 мин) добавляют оставшееся количество, при этом происходит повышение температуры до -60°С. После завершения добавления удаляют охлаждающую баню. После того как внутренняя температура достигает -30°С, добавляют 20 мл метанола, а после того как внутренняя температура станет равной 0°С, добавляют 200 мл дистиллированной воды. Водную фазу отделяют с помощью делительной воронки, органическую фазу промывают 5 раз дистиллированной водой, используя каждый раз по 100 мл, затем органическую фазу трижды экстрагируют серной кислотой 10%-ной крепости (200 мл, 50 мл, 50 мл). Фазы, экстрагированные серной кислотой, объединяют, обрабатывают 200 мл дихлорметана и при охлаждении на льду и интенсивном перемешивании доводят значение рН до 2,3 с помощью 10н. раствора гидроксида натрия. Отделяют органический слой. Водную фазу экстрагируют 30 мл дихлорметана. Объединенные дихлорметановые фазы дважды промывают небольшим количеством дистиллированной воды. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель полностью отгоняют в вакууме. Образуется продукт в виде масла коричневого цвета, который обрабатывают 50 мл диэтилового эфира. После внесения затравки образуются кристаллы, которые отфильтровывают после выстаивания в течение ночи и промывают диэтиловым эфиром. После сушки в вакууме получают 57,7 г (выход 52,5%, эи>99%, ЖХВР, Баюе1 СЫгасе1) указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-желтого цвета с 1пл 76-80°С.
А2. 2,3-Диметил-7-[(28,3В)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1-ил]-8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а] пиридин.
Указанное в заголовке соединение (эи: 89,3%, ЖХВР, Баюе1 СЫтасе1) получают аналогично примеру А1, используя метил-(28,3В)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропионат (эи: 98%, ЖХВР, Баюе1 СЫгасе1) в качестве ацилирующего агента.
Б1. (8К,9К.)-2,3-Диметил-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-он.
10,8 г (24 ммоля) 2,3-диметил-7-[(2К.,38)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1-ил]-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридина (эи>95%, ЖХВР, Баюе1 СЫтасе1) добавляют в течение 4 мин при охлаждении на льду к 50 мл серной кислоты 70%-ной крепости. В процессе этого образуется суспензия, которая через 30 мин превращается в раствор оранжевого цвета. После завершения добавления ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 50 ч реакционный раствор добавляют к ледяной воде, добавляют дихлорметан, после чего значение рН смеси доводят до 8 с помощью 6н. раствора гидроксида натрия и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Отделяют органическую фазу. Водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют и промывают небольшим количеством дистиллированной воды. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме на роторном испарителе. Концентрированный остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 100:1). Основную фракцию концентрируют и обрабатывают этилацетатом, в процессе этого кристаллизуется указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета. Этот осадок отфильтровывают под вакуумом и сушат до постоянной массы в вакуумной сушильной печи при 50°С. В результате получают 4,22 г (57%, эи>95%, ЖХВР, Баюе1 СЫтасе1) указанного в заголовке соединения с 1ш 231-234°С.
Б2. (88,9§)-2,3-Диметил-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-он.
Указанное в заголовке соединение (эи: 94%, ЖХВР, Баюе1 СЫтасе1) получают аналогично примеру Б1, используя в качестве исходного продукта 2,3-диметил-7-[(28,3В)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1-ил]-8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а]пиридин.
В1. (7К.,8В,9В)-2,3-Диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
г (19,52 ммоля) (8К.,9В)-2,3-диметил-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин-7-она (эи>90%, ЖХВР, Баюе1 СЫтасе1) суспендируют в 60 мл метанола и охлаждают до тем
-7005377 пературы в диапазоне от -5 до 0°С в бане метанол-лед. При этой температуре шпателем в течение 0,5 ч добавляют борогидрид натрия (0,81 г, 21,47 ммоля) (выделяется газ). После завершения добавления смесь перемешивают еще в течение 10 мин и затем концентрируют в вакууме на роторном испарителе при температуре бани 40°С. Полученный маслянистый остаток растворяют в дистиллированной воде и трижды экстрагируют хлороформом. Органические фазы объединяют и промывают небольшим количеством воды, затем сушат с использованием безводного сульфата натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме на роторном испарителе и совместно упаривают с ацетоном; в процессе этого кристаллизуется указанное в заголовке соединение. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат до постоянной массы при 50°С в вакуумной сушильной печи. Получают 5,15 г (85,3%, эи>90%, ЖХВР, Όαίοοί Сййасе1) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллов с 1пл 206-209°С.
В2. (78,88,98)-2,3-Диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
Указанное в заголовке соединение, 1пл 207-208°С (эи: 98,7%, ЖХВР, Эа1се1 СЫгасе1), получают аналогично примеру В1, используя в качестве исходного продукта (88,98)-2,3-диметил-8-гидрокси-9-фенил7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7]нафтиридин-7-он.
Г. (78,8К,9К)-2,3-Диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
г маточного раствора, используемого в примере В1, хроматографируют на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол, 19/1), получая 0,35 г указанного в заголовке соединения в виде масла, которое кристаллизуется при добавлении этилацетата. !пл 199-200°С (этилацетат).
Практическое применение
Соединения формулы I и их соли обладают ценными фармакологическими свойствами, которые обусловливают возможность их практического применения. В частности, они обладают выраженным ингибирующим действием в отношении секреции желудочных кислот и высокой защитной активностью в отношении желудка и кишечника теплокровных животных, в частности человека. В этом контексте соединения по настоящему изобретению отличаются высокой избирательностью действия, большой продолжительностью действия, очень хорошей активностью в отношении тонкого кишечника, отсутствием значительных побочных действий и широким спектром терапевтической активности.
В контексте настоящего изобретения понятие защита желудка и кишечника означает предупреждение и лечение желудочно-кишечных болезней, в частности воспалительных болезней и повреждений желудочно-кишечного тракта (например, таких как язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, гастриты, функциональная гастропатия, вызванная повышенной кислотностью или лекарственными средствами), которые могут быть вызваны, например, микроорганизмами (например, НейсоЬас!ег ру1огу), бактериальными токсинами, лекарственными средствами (например, определенными противовоспалительными и противоревматическими средствами), химическими веществами (например, этанолом), желудочной кислотой или стрессовыми ситуациями.
С использованием различных моделей, на которых определяли характеристики противоязвенного действия и ингибирования секреции, неожиданно было установлено, что благодаря своим очень хорошим характеристикам соединения по изобретению значительно превосходят известные в данной области соединения. Принимая во внимание эти характеристики, соединения формулы I и их фармакологически переносимые соли являются чрезвычайно ценными для применения в медицине человека и ветеринарии, где их применяют, в частности, для лечения и/или профилактики болезней желудка и/или кишечника.
Поэтому изобретение также относится к соединениям по изобретению, предназначенным для применения для лечения и/или профилактики вышеуказанных болезней.
Под объем изобретения также подпадает применение соединений по изобретению для приготовления лекарственных средств, которые применяют для лечения и/или профилактики вышеуказанных болезней.
Кроме того, под объем изобретения подпадает применение соединений по изобретению для лечения и/или профилактики вышеуказанных болезней.
Изобретение также относится к лекарственным средствам, которые содержат одно или несколько соединений формулы I и/или их фармакологически переносимых солей.
Лекарственные средства получают хорошо известными способами, которые очевидны специалисту в данной области. В качестве лекарственных средств фармакологически активные соединения по изобретению (действующие вещества) применяют либо индивидуально, либо предпочтительно в сочетании с пригодными фармацевтическими вспомогательными веществами или эксципиентами в форме таблеток, филмтаблеток, капсул, суппозиториев, пластырей (например, в виде ТТ8 (трансдермальной терапевтической проводящей системы)), эмульсий, суспензий или растворов, в которых содержание действующего вещества предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 95%, и при этом путем соответствующего выбора вспомогательных веществ и эксципиентов может быть достигнуто то, что фармацевтическая вводимая форма (например, форма с замедленным высвобождением или форма, предназначенная для кишечника) будет точно соответствовать характеристикам действующего вещества и/или требуемому началу действия.
-8005377
Специалисту в данной области на основе его практического опыта известны вспомогательные вещества или эксципиенты, которые пригодны для требуемой фармацевтической композиции. Помимо растворителей, гелеобразующих агентов, основ для суппозиториев, вспомогательных веществ для таблеток и других носителей для действующего вещества можно использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, корригенты, консерванты, солюбилизаторы, красители или, в частности, вещества, усиливающие проникающую способность, и комплексобразующие агенты (например, циклодекстрины).
Действующие вещества могут вводиться перорально, парентерально или подкожно.
В целом, в медицине человека для достижения требуемого результата в случае перорального введения предпочтительно вводить действующее(ие) вещество(а) в суточной дозе приблизительно от 0,01 до приблизительно 20, предпочтительно от 0,05 до 5, в частности от 0,1 до 1,5 мг/кг массы тела, при необходимости в виде нескольких, предпочтительно от 1 до 4 разделенных доз. В случае парентерального введения могут быть использованы аналогичные или (в частности, в случае внутривенного введения действующих веществ), как правило, меньшие дозы. Оптимальная доза и способ введения действующих веществ, требуемые в каждом случае, легко могут быть определены специалистом в данной области на основе его практического опыта.
Если соединения по изобретению и/или их соли применяют для лечения вышеуказанных болезней, то фармацевтические композиции также могут содержать один или несколько фармакологически активных компонентов из других фармацевтических групп. Примерами, которые следует упомянуть, являются: транквилизаторы (например, из группы бензодиазапинов, например диазепам), спазмолитические средства (например, биетамиверин или камилофин), антихолинергетические средства (например, оксифенциклимин или фенкарбамид), местные анестетики (например, тетракаин или прокаин) и при необходимости также ферменты, витамины или аминокислоты.
В этой связи, в частности, предпочтительной является комбинация соединений по изобретению с лекарственными средствами, которые ингибируют секрецию кислоты, такими как, например, Н2блокаторы (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы Н+/К+ - АТФазы (например, омепразол, пантопразол), или кроме того, с так называемыми периферическими антихолинергетическими средствами (такими как, например, пирензепин, телензепин), и с антагонистами гастрина с целью аддитивного или сверхаддитивного увеличения основного действия и/или устранения или уменьшения побочных действий, или, кроме того, комбинация с веществами, обладающими антибактериальной активностью (такими как, например, цефалоспорины, тетрациклины, пенициллины, макролиды, нитроимидазолы или в альтернативном варианте соли висмута) для борьбы с НейеоЬаеЮг ру1огг Компонентами комбинации, обладающими антибактериальной активностью, которые следует упомянуть, являются, например, мезлоциллин, ампициллин, амоксициллин, цефалотин, цефокситин, цефотаксим, имипенем, гентамицин, амикацин, эритромицин, ципрофлоксацин, метронидазол, кларитромицин, азитромицин и их комбинации (например, кларитромицин+метронидазол).
Фармакология
Чрезвычайно сильное защитное действие в отношении желудка и ингибирующее действие в отношении секреции желудочных кислот соединений по изобретению может быть показано в экспериментах на животных-моделях. Соединения по изобретению, изученные в приведенных ниже экспериментах, имеют номера, которые соответствуют номерам этих соединений в примерах.
Тестирование ингибирующего секрецию действия с помощью перфузии желудка крысы
В приведенной ниже табл. А представлены результаты действия ίη νΐνο после внутривенного введения соединений по изобретению в отношении стимулируемой пентагастрином секреции кислоты в подвергнутом перфузии желудке крысы.
Таблица А
| № | Доза в.в., мкмоли/кг | Ингибирование секреции кислоты, % |
| 1А | 3 | 1 |
| 2А | 3 | 1 |
| 3 | 3 | 100 |
| 4 | 3 | 100 |
| 5А | 3 | 1 |
| 6А | 3 | 1 |
| 7 | 3 | 100 |
| 8 | 3 | 100 |
Методика
Брюшную полость крыс, подвергнутых анестезии (крыса линии СО, самка, 200-250 г; уретан 1,5 г/кг в.м.), вскрывают после трахеотомии путем срединного разреза верхней части брюшной полости и трансорально вводят и фиксируют в пищеводе один катетер из ПВХ, а другой вводят через привратник
-9005377 так, чтобы концы трубки проходили в просвет желудка. Катетер, выходящий из привратника, выводят наружу через боковое отверстие в правой стенке брюшной полости.
После тщательной промывки (приблизительно 50-100 мл) через желудок непрерывно пропускают теплый физиологический раствор ΝηΟΊ при 37°С (0,5 мл/мин, рН 6,8-6,9; Вгаип-ипйа I). Для вытекающей жидкости, которую в каждом случае собирают каждые 15 мин, определяют значение рН (рН-метр 632, стеклянный электрод ЕА 147; 0=5 мм, фирма Μείτοίπη) и путем титрования свежеприготовленным 0,01н. раствором №1С1 до значения рН, равного 7 (ΌοδίιηηΙ 665, Μείτοίπη), определяют концентрацию НС1.
Желудочную секрецию стимулируют путем непрерывной внутривенной инфузии 1 мкг/кг (т.е. 1,65 мл/ч) пентагастрина (левая бедренная вена) приблизительно через 30 мин после окончания операции (т.е. после анализа двух предварительных фракций). Тестируемые соединения вводят внутривенно в виде объемов жидкости 1 мл/кг через 60 мин после начала непрерывной инфузии пентагастрина.
Температуру тела животных поддерживают на постоянном уровне 37-38°С с помощью инфракрасного облучения и обогревающих подушек (автоматический непрерывный контроль с помощью ректального датчика температуры).
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I ! К2а 1 1 5-сн3 'Ν КЗа-А ΝΗ (I) КЗЬ [ где К1 обозначает метил или гидроксиметил, один из заместителей К - 2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей КЗа и КЗЬ обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, причем К2а или К2Ь, с одной стороны, и КЗа или КЗЬ, с другой стороны, не могут одновременно обозначать гидрокси, и его соли.где К1 обозначает метил или гидроксиметил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей КЗа и КЗЬ обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, причем К2а или К2Ь, с одной стороны, и КЗа или КЗЬ, с другой стороны, не могут одновременно обозначать гидрокси, и его соли.
- 3. Соединение формулы I* по п.2, в которомК1 обозначает метил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей КЗа и КЗЬ обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, и его соли.
- 4. Соединение формулы I* по п.2, в которомК1 обозначает метил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси,-10005377 один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и его соли.
- 5. Соединение формулы I* по пп.2, 3 или 4, в котором К3Ь обозначает водород.
- 6. Соединение формулы I* по пп.2, 3 или 4, в котором К2а и К3Ь обозначают водород.
- 7. Соединение по п.1, представленное формулой I** где один из заместителей Ка и КЬ обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и его соли.
- 8. Соединение формулы I** по п.7, в которомКа обозначает водород иКЬ обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и его соли.
- 9. Соединения общей формулы I* где заместители К1, К2а, К2Ь, К3а и К3Ь имеют значения, приведенные в нижеследующей таблице:а также соли этих соединений.
- 10. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина,-11005377 (73.83.93) -2,3-диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]наф- тиридина, (73,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина, (7К,83,93)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина, (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7-этокси-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина, (73,8К,9К.)-2,3-диметил-7-этокси-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина, (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б] [1,7] нафтиридина, (73.83.93) -2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б] [1,7] нафтиридина, (73,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б] [1,7] нафтиридина, (7К,83,93)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7] нафтиридина, (73,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-9-фенил-7-(2-иропокси)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7] нафтиридина, (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-диметокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина, а также их солей.
- 11. Соединение по п.1, представляющее собой (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин, и его соли.
- 12. Лекарственное средство, содержащее соединение по п.1 и/или его фармакологически переносимую соль вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами и/или эксципиентами.
- 13. Применение соединения по п.1 и его фармакологически переносимых солей для приготовления лекарственных средств, предназначенных для предупреждения и лечения желудочно-кишечных болезней.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98117988 | 1998-09-23 | ||
| DE19843504 | 1998-09-23 | ||
| PCT/EP1999/006899 WO2000017200A1 (en) | 1998-09-23 | 1999-09-17 | Tetrahydropyridoethers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200100315A1 EA200100315A1 (ru) | 2001-10-22 |
| EA005377B1 true EA005377B1 (ru) | 2005-02-24 |
Family
ID=26049024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200100315A EA005377B1 (ru) | 1998-09-23 | 1999-09-17 | ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО [1,2-h][1,7] НАФТИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6436953B1 (ru) |
| EP (1) | EP1115725B1 (ru) |
| JP (1) | JP4145492B2 (ru) |
| KR (1) | KR100668400B1 (ru) |
| CN (2) | CN1155598C (ru) |
| AT (1) | ATE231862T1 (ru) |
| AU (1) | AU763463B2 (ru) |
| BG (1) | BG65195B1 (ru) |
| BR (1) | BR9914044A (ru) |
| CA (1) | CA2344251A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ292335B6 (ru) |
| DE (1) | DE69905178T2 (ru) |
| DK (1) | DK1115725T3 (ru) |
| EA (1) | EA005377B1 (ru) |
| EE (1) | EE04677B1 (ru) |
| ES (1) | ES2191464T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20032926B (ru) |
| HK (1) | HK1038360B (ru) |
| HR (1) | HRP20010224A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0102990A3 (ru) |
| ID (1) | ID28896A (ru) |
| IL (2) | IL142063A0 (ru) |
| NO (1) | NO317304B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ510610A (ru) |
| PL (1) | PL193616B1 (ru) |
| PT (1) | PT1115725E (ru) |
| RS (1) | RS50145B (ru) |
| SI (1) | SI1115725T1 (ru) |
| SK (1) | SK285165B6 (ru) |
| TR (1) | TR200100805T2 (ru) |
| WO (1) | WO2000017200A1 (ru) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6436953B1 (en) * | 1998-09-23 | 2002-08-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydropyridoethers |
| DE60002855T2 (de) | 1999-04-17 | 2004-05-06 | Altana Pharma Ag | Haloalkoxy-imidazonaphthyridine |
| CA2721484A1 (en) * | 1999-05-12 | 2000-11-12 | President And Fellows Of Harvard College | Dopamine transporter imaging agents |
| KR100860627B1 (ko) * | 2000-03-29 | 2008-09-29 | 니코메드 게엠베하 | 이미다조피리딘 유도체의 프로드러그 |
| CN1221553C (zh) * | 2000-03-29 | 2005-10-05 | 奥坦纳医药公司 | 三环咪唑并吡啶类化合物及药物组合物 |
| KR20040011423A (ko) * | 2000-10-25 | 2004-02-05 | 알타나 파마 아게 | 위액 분비 억제제로서의 다중치환된 이미다조피리딘 |
| UA80393C2 (ru) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтическая композиция, которая содержит ингибитор фдэ 4, диспергированный в матрице |
| JP2004520422A (ja) * | 2001-03-08 | 2004-07-08 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新しい用途 |
| WO2003014119A1 (en) | 2001-08-02 | 2003-02-20 | Altana Pharma Ag | Tricyclic epoxides |
| EP1419156A1 (en) * | 2001-08-03 | 2004-05-19 | ALTANA Pharma AG | Alkyl-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2003014120A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Altana Pharma Ag | Amino-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal diseases |
| US7314935B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-01-01 | Altana Pharma Ag | Tricyclic n-acyl compounds |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| JP2005528418A (ja) * | 2002-05-07 | 2005-09-22 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 気道疾患を治療するための新規組み合わせ |
| KR20050086584A (ko) | 2002-11-19 | 2005-08-30 | 알타나 파마 아게 | 8-치환 이미다조피리딘 |
| PT1572217E (pt) | 2002-12-12 | 2008-11-28 | Nycomed Gmbh | Medicamento combinado de r,r-formoterol e ciclesonida |
| CA2509882A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Altana Pharma Ag | Silyl ethers |
| PL377581A1 (pl) * | 2003-02-17 | 2006-02-06 | Altana Pharma Ag | Połączenia zawierające imidazopirydyny oraz ich zastosowanie do leczenia chorób zapalnych przewodu pokarmowego |
| DK1606261T3 (da) | 2003-03-10 | 2010-01-18 | Nycomed Gmbh | Hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af roflumilast |
| TW200503783A (en) * | 2003-04-11 | 2005-02-01 | Altana Pharma Ag | Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists |
| SA04250092B1 (ar) * | 2003-05-14 | 2008-05-04 | التانا فاروا ايه جي | مركب وسيط جديد لتحضير مركبات إيميدازوبيريدين imidazopyridines فعالة علاجياً |
| US20060241134A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-10-26 | Altana Pharma Ga | Pharmaceutical combinations of a proton pump inhibitor and a compound which modifies gastrointestinal motility |
| JP2007507425A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-29 | ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 胃腸管運動障害を処置するために有用な組成物 |
| US8371292B2 (en) | 2003-09-16 | 2013-02-12 | Nycomed Gmbh | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases |
| WO2005041961A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Astrazeneca Ab | Imidazo [1,2-a] pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux |
| US7326784B2 (en) | 2003-12-19 | 2008-02-05 | Altana Pharma Ag | Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano-imidazo-pyridines derivatives |
| AR047605A1 (es) * | 2004-02-17 | 2006-01-25 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas triciclicas e intermediarios en la sintesis de las mismas,sus procesos de preparacion,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos. |
| DK1784404T3 (da) | 2004-09-03 | 2012-02-13 | Yuhan Corp | Pyrrolo[2,3-c]pyridinderivater samt fremgangsmåder til deres fremstilling |
| PL1784402T3 (pl) | 2004-09-03 | 2011-12-30 | Yuhan Corp | Pochodne pirolo[3,2-c]pirydyny oraz sposoby ich wytwarzania |
| US7642269B2 (en) | 2004-09-03 | 2010-01-05 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[3,2-B]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| AU2006224619B2 (en) * | 2005-03-16 | 2012-06-07 | Takeda Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| EP2080513A1 (en) | 2008-01-16 | 2009-07-22 | Schraermeyer, Ulrich, Prof. Dr. rer. nat | Tetrahydropyridoethers for treatment of AMD |
| US8648080B2 (en) * | 2009-07-09 | 2014-02-11 | Raqualia Pharma Inc. | Acid pump antagonist for the treatment of diseases involved in abnormal gastrointestinal motility |
| WO2012027240A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Schering Corporation | Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin |
| ES2635067T3 (es) * | 2012-06-15 | 2017-10-02 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Compuesto de sulfamato de fenilalquilo y composición de relajante muscular que comprende el mismo |
| EP3054949A1 (en) | 2013-10-08 | 2016-08-17 | Katairo GmbH | Tetrahydropyridoethers for the treatment of stargardt's disease |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468400A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
| EP0299470A1 (de) * | 1987-07-16 | 1989-01-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Imidazo[1,2-a]pyridine |
| WO1995027714A1 (en) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Astra Aktiebolag | Active compounds |
| WO1998042707A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydropyrido compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0773945A1 (de) * | 1994-07-28 | 1997-05-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Acylimidazopyridine |
| IL131407A0 (en) * | 1997-03-24 | 2001-01-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Tetrahydropyrido compounds medicaments containing the same and the use thereof |
| US6436953B1 (en) | 1998-09-23 | 2002-08-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydropyridoethers |
-
1999
- 1999-09-17 US US09/582,212 patent/US6436953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 CN CNB998112992A patent/CN1155598C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 SI SI9930207T patent/SI1115725T1/xx unknown
- 1999-09-17 SK SK399-2001A patent/SK285165B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 KR KR1020017003553A patent/KR100668400B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 BR BR9914044-6A patent/BR9914044A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-17 DK DK99948776T patent/DK1115725T3/da active
- 1999-09-17 ES ES99948776T patent/ES2191464T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 AU AU61920/99A patent/AU763463B2/en not_active Expired
- 1999-09-17 CA CA002344251A patent/CA2344251A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-17 EP EP99948776A patent/EP1115725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 EA EA200100315A patent/EA005377B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 HU HU0102990A patent/HUP0102990A3/hu unknown
- 1999-09-17 CN CNB2004100384351A patent/CN100506821C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 AT AT99948776T patent/ATE231862T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 IL IL14206399A patent/IL142063A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-17 EE EEP200100172A patent/EE04677B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 CZ CZ20011082A patent/CZ292335B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 RS YUP-214/01A patent/RS50145B/sr unknown
- 1999-09-17 PL PL99346617A patent/PL193616B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 HK HK02100042.6A patent/HK1038360B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 DE DE69905178T patent/DE69905178T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 WO PCT/EP1999/006899 patent/WO2000017200A1/en not_active Ceased
- 1999-09-17 GE GEAP19995786A patent/GEP20032926B/en unknown
- 1999-09-17 NZ NZ510610A patent/NZ510610A/en unknown
- 1999-09-17 HR HR20010224A patent/HRP20010224A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-09-17 ID IDW20010682A patent/ID28896A/id unknown
- 1999-09-17 TR TR2001/00805T patent/TR200100805T2/xx unknown
- 1999-09-17 JP JP2000574109A patent/JP4145492B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 PT PT99948776T patent/PT1115725E/pt unknown
-
2001
- 2001-02-19 BG BG105270A patent/BG65195B1/bg unknown
- 2001-03-12 NO NO20011243A patent/NO317304B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-18 IL IL142063A patent/IL142063A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-25 US US10/103,733 patent/US6696460B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-23 US US10/783,512 patent/US7105676B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-07-27 US US11/493,707 patent/US7393860B1/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468400A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
| EP0299470A1 (de) * | 1987-07-16 | 1989-01-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Imidazo[1,2-a]pyridine |
| WO1995027714A1 (en) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Astra Aktiebolag | Active compounds |
| WO1998042707A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydropyrido compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.J. KAMINSKI ET AL.: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 28, no. 7, 1985, pages 876-92, XP002094814, cited in the application, table IV * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4145492B2 (ja) | テトラヒドロピリドエーテル | |
| RU2136682C1 (ru) | Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| RU2139288C1 (ru) | Алкоксиалкилкарбаматы имидазо[1,2-a]пиридинов и лекарственное средство на их основе | |
| EA002402B1 (ru) | Тетрагидропиридо-соединения | |
| DE60127131T2 (de) | Tricyclische imidazopyridine | |
| AU700730B2 (en) | Imidazopyridine-azolidinones | |
| EA006095B1 (ru) | Производные пирано[2,3-c]имидазо[1,2-a]пиридина для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта | |
| ZA200102107B (en) | Tetrahydropyridoethers. | |
| MXPA01003047A (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| HK1011681B (en) | Alkoxy alkyl carbamates of imidazo (1,2-a) pyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD1A | Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |