EA007793B1 - Производные 5-(пиридин-3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]октана, их получение и применение в терапии - Google Patents
Производные 5-(пиридин-3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]октана, их получение и применение в терапии Download PDFInfo
- Publication number
- EA007793B1 EA007793B1 EA200400770A EA200400770A EA007793B1 EA 007793 B1 EA007793 B1 EA 007793B1 EA 200400770 A EA200400770 A EA 200400770A EA 200400770 A EA200400770 A EA 200400770A EA 007793 B1 EA007793 B1 EA 007793B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- nvg
- azabicyclo
- groups
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- DOGNRXAZCRIVQB-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical class C1N(CCC2)CCC21C1=CC=CN=C1 DOGNRXAZCRIVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IUWAKXRZLXYGPG-UHFFFAOYSA-N 5-(6-bromopyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical group C1=NC(Br)=CC=C1C1(C=CC2)CN2CC1 IUWAKXRZLXYGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 claims description 2
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 abstract description 9
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1CC2 ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AACCVYABMZVBPY-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromopyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1(O)C1=CC=C(Br)N=C1 AACCVYABMZVBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQJRQJGXRNIBHK-UHFFFAOYSA-N 3-(6-phenylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1(O)C(C=N1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OQJRQJGXRNIBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMXQTYMLJYGPMA-UHFFFAOYSA-N 5-(6-phenylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(CC=C2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CMXQTYMLJYGPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRNGIODVYLTUKH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-phenylpyridine Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PRNGIODVYLTUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710195183 Alpha-bungarotoxin Proteins 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N methyllycaconitine hydrochloride Natural products C1CC(OC)C2(C3C4OC)C5CC(C(C6)OC)C(OC)C5C6(O)C4(O)C2N(CC)CC31COC(=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)CC(C)C1=O XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N α-bungarotoxin Chemical compound C(/[C@H]1O[C@H]2C[C@H]3O[C@@H](CC(=C)C=O)C[C@H](O)[C@]3(C)O[C@@H]2C[C@@H]1O[C@@H]1C2)=C/C[C@]1(C)O[C@H]1[C@@]2(C)O[C@]2(C)CC[C@@H]3O[C@@H]4C[C@]5(C)O[C@@H]6C(C)=CC(=O)O[C@H]6C[C@H]5O[C@H]4C[C@@H](C)[C@H]3O[C@H]2C1 LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC(B(O)O)=C1 BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical class C1C2CCN1CCC2 STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical group C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical class C1NC2CNC1C2 UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEBISEBFMRTWLL-UHFFFAOYSA-N 5-(6-phenylpyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(CCC2)CCC21C(C=N1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UEBISEBFMRTWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 7-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1N2 SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- TULZLAZZLHSONL-UHFFFAOYSA-N Br.Br.C1(=CC=CC=C1)C1=NC=C(C=C1)C12C=CCN(CC1)C2 Chemical compound Br.Br.C1(=CC=CC=C1)C1=NC=C(C=C1)C12C=CCN(CC1)C2 TULZLAZZLHSONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 101100109216 Caenorhabditis elegans apy-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940027564 cytisine Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical class CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000004562 water dispersible granule Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к соединениям, имеющим общую формулу (I), где R обозначает атом галогена, фенильную группу, которая замещена одной или более чем одной группой, выбранной из атомов галогенов и групп (С-С)алкил, (С-С)алкокси, нитро, амино, трифторметил, циано, гидрокси, ацетил или метилендиокси, пиридинильную группу, тиенильную группу, индолильную группу или пиримидинильную группу, которая возможно замещена одной или более чем одной (С-С)алкоксигруппой. Кроме того, из двух углерод-углеродных связей, обозначенных как, одна является простой, а другая может быть простой или двойной. Соединения по изобретению являются лигандами никотиновых рецепторов.
Description
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются лигандами никотиновых рецепторов и которые полезны в лечении или предупреждении нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, в частности на уровне центральной нервной системы.
В документах предшествующего уровня техники ранее были упомянуты соединения, проявляющие аффинность к никотиновым рецепторам. Так, \¥О 00/34279 относится к производным 1,4-диазабицикло [3.3.3]нонана, и \¥О 00/34284 касается производных 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана. В И8 5817679 раскрыты производные 7-азабицикло[2.2.1]-гептана и -гептена.
Теперь авторы изобретения продемонстрировали, что производные 1-азабицикло [3.2.1] октана обладают высокой аффинностью к никотиновым рецепторам.
Соединения по настоящему изобретению соответствуют общей формуле (I)
где К представляет атом галогена или (С3-С6)циклоалкильную группу, или фенильную группу, замещенную одной или более чем одной группой, выбранной из атома галогена или группы (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, нитро, амино, (С1-С3)диалкиламино, трифторметил, трифторметокси, циано, гидрокси, ацетил или метилендиокси, или группу пиперидинил или морфолин-4-ил, или пирролидин-1-ил, или азетидин-1-ил, или азепин-1-ил, или пиридинил, или хинолинил, или тиенил, или пиразинил, или фурил, или бензофурил, или бензотиенил, или индолил, или пиримидинил, или изоксазолил, или феноксазинил, или феноксатиинил, или дибензотиенил, или дибензофурил, или пирролил, или нафтил, где каждая из этих групп может быть возможно замещена одной или более чем одной группой, выбранной из атомов галогенов, группы (С3-С6)алкил, (С3-С6)алкокси, трифторметокси, трифторметил, нитро, циано, гидрокси, амино, (С3-С3)диалкиламино или (С3-С8)циклоалкиламино, при условии, что соединение не представляет собой 5-(2-бромпиридин-5-ил)-1 -азабицикло[3.2.1]окт-3-ан, 5-(2-хлорпиридин-5-ил)- 1-азабицикло[3.2.1] окт-3-ан или 5-(2-фторпиридин-5-ил)-1-азабицикло[3.2.1]окт-3-ан.
Из числа двух углерод-углеродных связей, изображенных как —, одна является простой, а другая может быть простой или двойной. Кроме того, атом углерода в положении 5 является асимметрическим и, следовательно, соединения могут существовать в форме двух энантиомеров или их смесей.
Соединения по изобретению могут существовать в форме оснований или солей, полученных присоединением кислот.
Подгруппой предпочтительных соединений является подгруппа соединений общей формулы (I), где К либо представляет собой атом галогена или фенильную группу, замещенную одной или более чем одной группой, выбранной из атомов галогена и групп (С3-С6)алкил, (С3-С6)алкокси, нитро, амино, трифторметил, циано, гидрокси, ацетил или метилендиокси, либо представляет собой пиридинильную группу или тиенильную группу, или индолильную группу, или пиримидинильную группу, возможно замещенную одной или более чем одной (С3-С6)алкоксигруппой.
Соединения общей формулы (I) можно получить способом, изображенным на следующей схеме. 3Оксо-1,4-азабицикло[2.2.2]октан формулы (II) подвергают взаимодействию с производным пиридина общей формулы (III), где К такой, как определено выше, а представляет собой атом галогена.
Также можно осуществить реакцию конденсации между 3-оксо-1-азабицикло[2.2.2]октаном и литированным производным соединений общей формулы (III), полученным обменом галоген-металл с алкиллитиевым производным.
В результате этого получают соединения общей формулы (IV), при обработке которых нагреванием в кислой среде получают соединения общей формулы (I), где одна из двух углерод-углеродных связей, изображенных как —, является двойной. Каталитическое гидрирование этой двойной связи дает соединения общей формулы (I), где все связи азабициклооктанового кольца являются насыщенными.
3-Оксо-1-азабицикло[2.2.2]октан имеется в продаже.
Соединения общей формулы (III) имеются в продаже или их можно получить способами, описанными в литературе.
- 1 007793
Схема
Для некоторых соединений заместители К отсутствуют в исходном соединении общей формулы (III); в зависимости от их природы эти заместители можно ввести в конечное соединение общей формулы (I). Так, например, соединения общей формулы (I), где К представляет собой арильную группу, можно получить, начиная с соответствующих соединений, в формуле которых К представляет собой атом галогена, используя любой из известных способов, таких как сочетание Сузуки в присутствии бороновой кислоты и палладиевого катализатора, например тетракис(трифенилфосфин)палладия, или сочетание Стилле с соответствующими реагентами.
Следующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений по изобретению. Элементные микроанализы и ИК (инфракрасные) и ЯМР (ядерный магнитный резонанс) спектры подтверждают структуры полученных соединений.
Числа, указанные в скобках в заголовках примеров, соответствуют числам в первой колонке таблицы, приведенной ниже.
В названиях соединений дефис - является частью слова, тогда как символ подчеркивания является просто разрывом в конце строки, и его следует удалять при отсутствии разрыва и не следует заменять стандартным дефисом или пробелом.
Пример 1 (соединение №1). Гидробромид 5-(2-фенилпиридин-5-ил)-1-азабицикло[3.2.1]окт-3-ена (2:1).
1.1. 5-Бром-2-фенилпиридин.
г (0,127 моль) 2,5-дибромпиридина в виде суспензии в 100 мл толуола, 15,4 г (0,127 моль) фенилбороновой кислоты, 4,4 г (0,0038 моль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, 90 мл 2 М водного раствора карбоната натрия и 4 мл этанола вводят последовательно в трехгорлую колбу емкостью 500 мл и смесь нагревают при 90°С в течение 22 ч.
Смесь декантируют, органическую фазу промывают 100 мл воды и сушат и концентрируют при пониженном давлении, а остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 30/70 циклогексана и дихлорметана. В результате получают 22,4 г кристаллов.
Точка плавления: 69-72°С.
1.2. 3-Гидрокси-3-(2-фенилпиридин-5-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан.
2,5 г (0,0107 моль) 5-бром-2-фенилпиридина в виде раствора в 40 мл этилового эфира вводят в трехгорлую колбу емкостью 100 мл и реакционную смесь охлаждают до -60°С, затем добавляют по каплям в течение 10 мин 5,6 мл (0,0139 моль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексане, температуру поддерживают при -70°С в течение 1 ч.
В течение 10 мин добавляют 1,34 г (0,0107 моль) 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-она в виде раствора в 20 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 30 мин при -70°С, а затем при температуре окружающей среды в течение 4 ч.
Реакционную смесь гидролизуют путем добавления 100 мл метанола и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и водную фазу экстрагируют хлороформом. Органические фазы сушат и концентрируют при пониженном давлении, а остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 90/10/1 хлороформа, метанола и аммиака. В результате получают 0,8 г кристаллов.
Точка плавления: 214°С.
- 2 007793
1.3. Гидробромид 5-(2-фенилпиридин-5-ил)-1-азабицикло[3.2.1]окт-3-ена (2:1).
0,8 г (2,85 ммоль) 3-гидрокси-3-(2-фенилпиридин-5-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октана и затем 10 мл метансульфоновой кислоты вводят в трехгорлую колбу емкостью 25 мл и смесь нагревают до 180°С в течение 24 ч.
Смесь выливают на лед и подщелачивают добавлением концентрированного водного раствора гидроксида натрия, водную фазу экстрагируют хлороформом, и органическую фазу сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 98/2/0,2 хлороформа, метанола и аммиака.
В результате получают 0,25 г продукта, дигидробромид которого получают, добавляя 5,7 М раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте.
В результате получают 0,22 г дигидробромида.
Точка плавления: 273-274°С.
Пример 2 (соединение № 2). Гидробромид 5-(2-фенилпиридин-5-ил)-1-азабицикло[3.2.1]октана (2:1).
0,14 г (0,33 ммоль) дигидробромида 5-(2-фенилпиридин-5-ил)-1-азабицикло[3.2.1]окт-3-ена в виде раствора в 20 мл метанола вводят в сосуд Парра емкостью 250 мл и добавляют 0,14 г палладия 10%, адсорбированного на углероде. На реакционную смесь затем воздействуют давлением водорода 0,35 МПа при перемешивании в течение 5 ч.
Катализатор отделяют фильтрованием через диатомовую землю, и растворитель концентрируют при пониженном давлении.
В результате получают 0,058 г продукта.
Точка плавления: 272-277°С.
Пример 3 (соединение № 8). Этандиоат 5-[2-(3-метилфенил)пиридин-5-ил)-1-азабицикло[3.2.1 ]октана (1:1).
3.1. 3-Гидрокси-3 -(2-бромпиридин-5 -ил)- 1-азабицикло [2.2.2] октан.
27,6 г (0,116 моль) 2,5-дибромпиридина в 1000 мл этилового эфира вводят в трехгорлую колбу емкостью 2000 мл, реакционную смесь охлаждают до -67°С и в течение 10 мин добавляют по каплям 56 мл (0,140 моль) 2,5 М раствора бутиллития в гексане. Смесь перемешивают при -67°С в течение 45 мин, затем добавляют 14,5 г (0,116 моль) 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-она в виде раствора в 150 мл этилового эфира за 45 мин и смесь перемешивают при -67°С в течение 3 ч. Добавляют 300 мл насыщенного водного раствора аммония хлорида, затем 200 мл концентрированного водного раствора натрия гидроксида, водную фазу экстрагируют хлороформом, а органические фазы сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 95/5/0,5, затем смесью 80/15/1,5 хлороформа, метанола и аммиака. В результате получают 19,7 г продукта в форме аморфного твердого вещества.
3.2. 5-(2-Бромпиридин-5-ил)-1-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен.
9,4 г (0,033 моль) 3-гидрокси-3-(2-бромпиридин-5-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октана и 35 мл концентрированной серной кислоты вводят в трехгорлую колбу емкостью 100 мл, и смесь нагревают при 190°С в течение 1 ч 45 мин.
Смесь охлаждают и выливают на 400 мл ледяного водного раствора гидроксида натрия, водную фазу экстрагируют хлороформом, органические фазы сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 90/10/1 хлороформа, метанола и аммиака.
В результате получают 3,9 г продукта в форме бледно-желтого твердого вещества.
Точка плавления: 73-75°С.
3.3. Этандиоат 5-[2-(3-метилфенил)пиридин-5-ил)-1-азабицикло[3.2.1]окт-3-ена (1:1).
0,2 г (0,75 ммоль) 5-(2-бромпиридин-5-ил)-1-азабицикло[3.2.1]окт-3-ена, 3 мл толуола, 0,7 мл 2 М водного раствора карбоната натрия, 0,147 г (1,05 ммоль) 3-метилбензолбороновой кислоты, 0,042 г (0,04 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 0,7 мл этанола вводят последовательно в пробирку емкостью 10 мл, и смесь нагревают при 100°С в течение 15 ч.
Водную фазу удаляют декантацией, а неочищенный продукт экстрагируют на колонке со смолой Эо\усх®. промывая последовательно метанолом, а затем хлороформом, элюируя затем раствором аммиака. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 90/10/1 хлороформа, метанола и аммиака. В результате получают 0,167 г продукта в виде масла, которое растворяют в 2 мл изопропилового спирта с образованием этандиоата при добавлении 0,051 г (0,057 ммоль) этандиовой кислоты в виде раствора в изопропиловом спирте. В результате получают 0,188 г кристаллического продукта.
Точка плавления : 173-174°С.
Пример 4 (соединение № 26).
Гидробромид 5-[2-(3-фторфенил)пиридин-5-ил)-1 -азабицикло [3.2.1 ]октана 2:1.
0,18 г (0,51 ммоль) этандиоата 5-[2-(3-фторфенил)пиридин-5-ил)-1-азабицикло[3.2.1]окт-3-ена в виде раствора в 20 мл метанола вводят в сосуд Парра емкостью 200 мл и добавляют 0,36 г палладия, 10%,
- 3 007793 адсорбированного на углероде, и на реакционную смесь воздействуют давлением водорода 0,42 МПа при перемешивании при 45°С в течение 6 ч. Катализатор отделяют фильтрованием на диатомовой земле, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток переносят в 10 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия, и водную фазу экстрагируют хлороформом, неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 80/20/2 хлороформа, метанола и аммиака. В результате получают 0,085 г продукта, дигидробромид которого получают добавлением 0,107 мл 33%-ного раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. В результате получают 0,097 г кристаллов.
Точка плавления: 98-100°С.
В таблице, которая следует ниже, показаны химические структуры и физические свойства некоторых соединений по изобретению. В колонке К символ (+) обозначает правовращающий энантиомер, а символ (-) -левовращающий энантиомер; соединения без примечаний в этой колонке являются рацематами. В = колонке указанное число соответствует положению двойной связи в случае 1азабициклооктена, символ - обозначает насыщенный гетероцикл. В колонке соль символ - указывает на то, что соединение находится в форме основания, НВг обозначает гидробромид, и окс. обозначает оксалат. Указаны соответствующие молярные соотношения кислота:основание. В колонке Т.пл. (°С), (р) указывает точку плавления с разложением.
Таблица см (ΐ)
| № | К | = | Соль | Т.пл. (°С) |
| 1 | с6н5 | 3 | НВг 2:1 | 273-274 |
| 2 | С6Н5 | - | НВг 2:1 | 272-277 |
| 3 | С6Н5 | 2 | НВг 2:1 | 297-305 |
| 4 | 2,4-(ОСНз)2-5-пиримидинил | 2 | НВг 2:1 | 340 (р) |
| 5 | 3,4-(ОСНз)2-С6Н3 | 3 | НВг 2:1 | 261-262 |
| 6 | 3,4-(ОСНз)2-С6Нз | - | НВг 2:1 | 234-236 |
| 7 | 2-Е-С6Н4 | 3 | окс. 1:1 | 157-158 |
| 8 | 3-СНз-С6Н4 | 3 | окс. 1:1 | 173-174 |
| 9 | 3-Р-С6Н4 | 3 | окс. 1:1 | 163-164 |
| 10 | 3-Ν02-06Η4 | 3 | окс. 1:1 | 183-184 |
| 11 | 3-СРз-С6Н4 | 3 | окс. 1:1 | 156-157 |
| 12 | 4-СНз-С6Н4 | 3 | окс. 1:1 | 213-215 |
| 13 | З-Тиенил | 3 | окс. 1:1 | 189-190 |
| 14 | 3,4-ОСН2О-СбН3 | 3 | окс. 1:1 | 201-202 |
| 15 | 4-С1-С6Н4 | 3 | окс. 1:1 | 201-203 |
| 16 | з-сн3со-с6н4 | 3 | окс. 1:1 | 155-156 |
| 17 | З-Пиридинил | 3 | окс. 1:1 | 183-184 |
| 18 | 5-Индолил | 3 | окс. 1:1 | 253-254 |
| 19 | 4-СН3О-С6Н4 | 3 | окс. 1:1 | 205-207 |
| 20 | 3,5-(СНз)2-С6Нз | 3 | окс. 1:1 | 192-193 |
| 21 | 4-Пиридинил | 3 | окс. 1:1 | 172-174 |
| 22 | 4-СН3О-С6Н4 | - | НВг 2:1 | 246-247 |
| 23 | 4-СН3-С6Н4 | - | НВг 2:1 | 295-297 |
- 4 007793
| № | К | = | Соль | Т.пл. (°С) |
| 24 | з-сн3-с6н4 | - | НВг 2:1 | 284-287 |
| 25 | 3,5-(СНз)2-С6Нз | НВг 2:1 | 250-254 | |
| 26 | з-е-с6н4 | НВг 2:1 | 98-100 | |
| 27 | З-Тиенил | НВг 2:1 | 193-196 | |
| 28 | 3,4-ОСН2О-С6Н3 | НВг 2:1 | 260-263 | |
| 29 | 2-Е-С6Н4 | НВг 2:1 | 266-269 | |
| 30 | З-Пиридинил | НВг 3:1 | 256-260 | |
| 31 | 4-Пиридинил | НВг 2:1 | 249-253 | |
| 32 | 3-Ν02-06Η4 | НВг 3:1 | 264-267 | |
| 33 | 3-СР3-С6Н4 | НВг 2:1 | 218-221 | |
| 34 | Вг | 3 | НВг 2:1 | 234-236 |
| 35 | Вг | 2 | НВг 2:1 | >350 |
| 36 | 4-Пиперидинил | НВг 3:1 | 289-292 | |
| 37 | З-Пиперидинил | НВг 3:1 | 261-265 | |
| 38 | 4-СН3О-С6Н4 (+) | - | 125-129 | |
| 39 | 4-СНзО-С6Н4(-) | - | 125-129 | |
| 40 | 3-Е-С6Н4 (+) | - | 68-70 | |
| 41 | 3-Е-С6Н4(-) | - | 68-70 | |
| 42 | 2-Тиенил | НВг 2:1 | 251 (р) | |
| 43 | 2-Тиенил | 3 | НВг 2:1 | 246-247 |
| 44 | 5-СН3-2-тиенил | 3 | НВг 2:1 | 237-238 |
| 45 | 5-СНз-2-тиенил | 3 | НВг 2:1 | 210-211 |
| 46 | 5-С1-2-тиенил | 3 | НВг 2:1 | 248-250 |
| 47 | 5-С1-2-тиенил | 3 | НВг 2:1 | 258-259 |
| 48 | 2-Фурил | 3 | НВг 2:1 | 262-264 |
| 49 | 2-Фурил | - | НВг 2:1 | 182 (р) |
| 50 | 5-Индолил | - | оке. 1:1 | 268-269 |
| 51 | 2-Бензофурил | 3 | - | 145-146 |
| 52 | 2-Бензофурил | - | НВг 2:1 | 303-305 |
| 53 | 2-Пирролил | 3 | НВг 2:1 | 265-266 |
| 54 | 2-Пирролил | - | оке. 1:1 | 95-97 |
- 5 007793
| N2 | Й | = | Соль | Т.пл. (°С) |
| 55 | 2-Бензотиенил | 3 | - | 165-166 |
| 56 | 2-Бензотиенил | - | НВг 2:1 | 311-313 |
| 57 | 3-Фур ил | 3 | НВг 2:1 | 291-294 |
| 58 | 3-Фур ил | - | НВг 2:1 | 313-315 |
| 59 | 4-СНз-З-пиридинил | - | НВг 2:1 | 268-270 |
| 60 | 3,5-(СНз)2-1 ,2-оксазол | - | НВг 2:1 | 116-117 |
| 61 | 3,5-(СН3)2-1,2-оксазол | 3 | НВг 2:1 | 250-252 |
| 62 | 2,4-(СН3О)2-пиримидин-5-ил | - | оке. | 70-72 |
| 63 | 4-СНз-2-тиенил | - | НВг 2:1 | 336-338 |
| 64 | 4-СН3-2-тиенил | 3 | НВг 2:1 | 284-285 |
| 65 | 1-Дибензофурил | - | НВг 2:1 | 188-189 |
| 66 | 1-Дибензофурил | 3 | НВг 2:1 | 302-304 |
| 67 | 1-Феноксатиинил | 3 | НВг 2:1 | 292-293 |
| о о | 1 1Г>- л . и | ΟΛΛ НПО | ||
| оо | ι -ч'еникса ι иинки ι | ПСИ 1. 1 | ζυυ-^υο | |
| 69 | 8-Хинолеинил | - | НВг 2:1 | 206-208 |
| 70 | 8-Хинолеинил | 3 | НВг 2:1 | 309-310 |
| 71 | З-Бензотиенил | - | НВг 2:1 | 222-223 |
| 72 | З-Бензотиенил | 3 | оке. 1:1 | 80-82 |
Соединения по изобретению исследовали на их сродство по отношению к никотиновым рецепторам, содержащим α4β2 субъединицу, используя методы, описанные Апйегзоп и Лгпепс в Еиг. .1. Рйагшасо1. (1994), 253. 261 и На11 е! а1. в Бгаш Кез. (1993), 600, 127. Самцов крыс 8ргадие Эа^1еу массой от 150 до 200 г обезглавливают, и быстро целиком извлекают мозг, гомогенизируют в 15 объемах 0,32 М раствора сахарозы при 4°С и затем центрифугируют при 1000 д в течение 10 мин. Осадок удаляют, а супернатант центрифугируют при 20000 д в течение 20 мин при 4°С. Осадок отделяют и гомогенизируют при помощи Ро1у1гоп™ мельницы в 15 объемах дважды дистиллированной воды при 4°С, затем центрифугируют при 8000 д в течение 20 мин. Осадок удаляют, а супернатант и верхнюю пленку (лейкоцитную пленку) центрифугируют при 40000 д в течение 20 мин, осадок отделяют и суспендируют в 15 мл дважды дистиллированной воды и снова центрифугируют при 40000 д, затем хранят при -80°С. В день эксперимента ткань медленно размораживают и суспендируют в 3 объемах буфера. 150 мкл этой мембранной суспензии инкубируют при 4°С в течение 120 мин в присутствии 100 мкл 1 нМ [3Н]-цитизина в конечном объеме 500 мкл буфера, в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения. Реакцию останавливают фильтрацией через ^йа1шап СЕ/В™ фильтры, предварительно обработанные полиэтиленимином, фильтры дважды промывают, каждый раз 5 мл буфера при 4°С, и радиоактивность, оставшуюся на фильтре, измеряют при помощи жидкостной сцинтиграфии. Определяют неспецифическое связывание в присутствии 10 мкМ (-)-никотина; неспецифическое связывание составляет от 75 до 85% общего связывания, выявленного на фильтре. Для каждой концентрации исследуемого соединения определяют процент ингибирования специфического связывания [3Н]-цитизина, и затем рассчитывают значение 1С50, концентрацию соединения, которая ингибирует 50% специфического связывания.
Значения 1С50 для соединений по изобретению, обладающих самым высоким сродством, находятся в интервале от 0,01 до 10 мкМ.
Соединения по изобретению также изучали на их сродство по отношению к никотиновым рецепторам, содержащим α7 субъединицу, используя методы, описанные Магк апй СоШпз в 1. Рйагшасо1. Ехр. Тйег. (1982), 22, 564 и Магк е! а1. в Мо1. Рйагшасо1. (1986), 30, 427.
Самцов ОЕА крыс массой от 150 до 200 г обезглавливают, и целый мозг быстро удаляют, гомогенизируют в 15 объемах 0,32 М раствора сахарозы при 4°С и затем центрифугируют при 1000 д в течение 10 мин. Осадок отделяют, а супернатант центрифугируют при 8000 д в течение 20 мин при 4°С. Осадок отделяют и гомогенизируют при помощи Ро1у1гоп™ мельницы в 15 объемах дважды дистиллированной воды при 4°С, затем центрифугируют при 8000 д в течение 20 мин. Осадок удаляют, а супернатант и
- 6 007793 верхнюю пленку (лейкоцитную пленку) центрифугируют при 40000 д в течение 20 мин, осадок отделяют и суспендируют в 15 мл дважды дистиллированной воды и снова центрифугируют при 40000 д, затем хранят при -80°С. В день эксперимента ткань медленно размораживают и суспендируют в 5 объемах буфера. 150 мкл этой мембранной суспензии предварительно инкубируют при 37°С в течение 30 мин в темноте в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения. Мембраны затем инкубируют в течение 60 мин при 37°С в темноте в присутствии 50 мкл 1 нМ [3Н]а-бунгаротоксина в конечном объеме 250 мкл 20 мМ НЕРЕ8 (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) буфера, 0,05% полиэтиленимина. Реакцию останавливают фильтрованием через \У11а1тап СЕ/С™ фильтры, предварительно обработанные в течение 3 ч 0,05%-ным полиэтиленимином. Фильтры дважды промывают, каждый раз 5 мл буфера при 4°С, и радиоактивность, оставшуюся на каждом фильтре, измеряют жидкостной сцинтиграфией. Определяют неспецифическое связывание в присутствии 1 мкМ α-бунгаротоксина; неспецифическое связывание представляет собой приблизительно 60% общего связывания, выявленного на фильтре. Для каждой концентрации исследуемого соединения определяют процент ингибирования специфического связывания [3Н] α-бунгаротоксина и затем рассчитывают значение 1С50, концентрации соединения, которая ингибирует 50% специфического связывания.
Значения 1С50 для соединений по изобретению, обладающих самым высоким сродством, находятся в интервале от 0,005 до 20 мкМ.
Приведенные выше результаты свидетельствуют о том, что соединения по изобретению являются лигандами никотиновых рецепторов. Некоторые из них селективны в отношении рецепторов, содержащих α- субъединицы, другие имеют смешанный характер в отношении рецепторов α4β2 и α- типов.
Результаты тестов свидетельствуют о возможности применения данных соединений для лечения или предупреждения нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, в частности на уровне центральной нервной системы.
Эти нарушения включают в себя неблагоприятные когнитивные изменения, более конкретно неблагоприятные изменения памяти, а также неблагоприятные изменения внимания, связанные с болезнью Альцгеймера, с патологическим старением (ассоциированное со старением ухудшение памяти, адеа88ОС1а1еб тетогу 1тра1гтеп1, ΑΑΜΙ), с синдромом Паркинсона, с трисомией 21 (синдром Дауна), с алкогольным синдромом Корсакова или с сосудистыми деменциями (мультиинфарктная деменция, тиШ1пГагс( бетепйа, ΜΌΙ).
Соединения по изобретению также могут быть полезны в лечении моторных нарушений, наблюдаемых при болезни Паркинсона или других неврологических заболеваниях, таких как хорея Хантингтона, болезнь Туретта, поздняя дискинезия и гиперкинезия.
Соединения по изобретению могут также являться составной частью терапевтического или симптоматического лечения острых нейродегенеративных патологий, таких как инсульты и случаи церебральной гипоксии, и хронических нейродегенеративных патологий, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Их можно применять в случаях психиатрической патологии: шизофрении, депрессии, тревоги, панических состояний или компульсивного или обсессивного поведения.
Они могут предупреждать симптомы синдрома отмены табака или алкоголя или различных вызывающих привыкание веществ, таких как кокаин, ЛСД (лизергиновой кислоты диэтиламид), марихуана, бензодиазепины.
В настоящем изобретении соответственно также предложены фармацевтические композиции, содержащие эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по изобретению в форме основания или соли, или фармацевтически приемлемого сольвата, или в виде смеси с подходящими эксципиентами, если целесообразно.
Выбор указанных эксципиентов зависит от желательного пути введения и конкретной фармацевтической формы.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть предназначены для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, внутритрахеального, интраназального, чрескожного, ректального или внутриглазного введения.
Примерами возможных единичных форм введения являются таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, порошки, растворы или суспензии для перорального приема или инъекционного введения, чрескожных пластырей или суппозиториев. Для местного введения можно предусмотреть мази, лосьоны и примочки.
Указанные единичные формы дозируют таким образом, чтобы обеспечить суточное введение от 0,01 до 20 мг действующего начала на кг массы тела в зависимости от фармацевтической лекарственной формы.
Для приготовления таблеток к действующему началу добавляют следующие вещества в микронизированной или немикронизированной форме: фармацевтический носитель, который может состоять из разбавителей, таких как лактоза, крахмал или микрокристаллическая целлюлоза, или вспомогательные средства для приготовления лекарственной формы, такие как связывающие вещества (поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллолоза и тому подобное), скользящие агенты, такие как диоксид крем
- 7 007793 ния, смазывающие вещества, такие как магния стеарат, стеариновая кислота, глицерола трибегенат, натрия стеарилфумарат. Также можно добавлять увлажняющие или поверхностно-активные агенты, такие как натрия лаурилсульфат.
Возможными способами получения является прямое таблетирование, сухое гранулирование, влажное гранулирование или горячий расплав. Таблетки могут быть непокрытыми, покрытыми сахаром, например сахарозой, или покрытыми различными полимерами или другими подходящими веществами. Они могут быть предназначены для обеспечения возможности немедленного, отсроченного или замедленного высвобождения действующего начала при помощи полимерных матриц или определенных полимеров, используемых в оболочке.
Для приготовления желатиновых капсул действующее начало смешивают с сухими фармацевтическими носителями (простое смешивание, сухое или влажное гранулирование, или горячее плавление) или жидкими или полутвердыми фармацевтическими носителями. Желатиновые капсулы могут быть твердыми или мягкими и могут иметь тонкое пленочное покрытие для того, чтобы обладать немедленной, замедленной или отсроченной активностью (например для энтеросолюбильной формы).
Композиция в форме сиропа или эликсира или для введения в форме капель может содержать действующее начало вместе с подсластителем, предпочтительно бескалорийным подсластителем, метилпарабеном или пропилпарабеном в качестве антисептика, корригентом и красителем.
Водно-диспергируемые гранулы и порошки могут содержать действующее начало в смеси с диспергирующими или увлажняющими агентами, или диспергирующими агентами, такими как поливинилпирролидон, а также с подсластителями и корригентам.
Для ректального введения применяют суппозитории, приготовленные со связывающими веществами, которые тают при ректальной температуре, например маслом какао или полиэтиленгликолями.
Для парентерального введения применяют водные суспензии, изотонические солевые растворы или инъецируемые стерильные растворы, содержащие фармакологически совместимые диспергирующие агенты и/или увлажняющие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Действующее начало также может быть приготовлено в форме микрокапсул, возможно с одним или более чем одним носителем или добавками, или же с полимерной матрицей или с циклодекстрином (чрескожные пластыри или формы с замедленным высвобождением).
Местные композиции по изобретению содержат среду, совместимую с кожей. Их можно предусмотреть, в частности, в форме водных, спиртовых или водных/спиртовых растворов, гелей, эмульсий вода-в-масле или масло-в-воде, имеющих вид крема или геля, микроэмульсий или аэрозолей, или в форме пузырьковых дисперсий, содержащих ионные и/или неионные липиды. Эти фармацевтические лекарственные формы получают способами, традиционными в соответствующих областях.
Наконец, фармацевтические композиции по изобретению могут содержать, в дополнение к соединению общей формулы (I), другие действующие начала, которые можно применять в лечении нарушений и заболеваний, указанных выше.
Claims (4)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение в форме чистого энантиомера или в форме смеси энантиомеров, соответствующее общей формуле (I) где В представляет атом галогена или фенильную группу, замещенную одной или двумя группами, выбранными из атома галогена или группы (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, ацетил или метилендиокси, или группу пиперидинил, или морфолин-4-ил, или пирролидин-1-ил, или азетидин-1-ил, или азепин-1-ил, или пиридинил, или хинолинил, или тиенил, или пиразинил, или фурил, или бензофурил, или бензотиенил, или индолил, или пиримидинил, или изоксазолил, или феноксазинил, или феноксатиинил, или дибензотиенил, или дибензофурил, или пирролил или нафтил, где каждая из этих групп возможно может быть замещена одной или двумя группами, выбранными из атомов галогенов, групп (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, трифторметокси, трифторметил, нитро, гидрокси, и где из двух углерод-углеродных связей, изображенных как -—, одна является простой, а другая может быть простой или двойной, в форме основания или соли, полученной присоединением кислоты, при условии, что соединение не представляет собой 5-(2-бромпиридин-5-ил)-1-азабицикло[3.2.1]окт-3-ан, 5-(2-хлорпиридин-5-ил)-1азабицикло[3.2.1]окт-3-ан или 5-(2-фторпиридин-5-ил)-1-азабицикло[3.2.1] окт-3-ан.- 8 007793
- 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К либо представляет собой атом галогена или фенильную группу, замещенную одной или двумя группами, выбранными из атомов галогенов и групп (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, нитро, трифторметил, ацетил или метилендиокси, либо представляет собой пиридинильную группу, или тиенильную группу, или индолильную группу, или пиримидинильную группу, возможно замещенные одной или двумя (С1-Сб)алкоксигруппами.
- 3. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно состоит из соединения по п.1.
- 4. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение по п.1 вместе с эксципиентом.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0200109A FR2834511B1 (fr) | 2002-01-07 | 2002-01-07 | Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2003/000004 WO2003057697A1 (fr) | 2002-01-07 | 2003-01-03 | Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo [3.2.1] octane, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400770A1 EA200400770A1 (ru) | 2004-12-30 |
| EA007793B1 true EA007793B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=8871176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400770A EA007793B1 (ru) | 2002-01-07 | 2003-01-03 | Производные 5-(пиридин-3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]октана, их получение и применение в терапии |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7223750B2 (ru) |
| EP (1) | EP1465893B1 (ru) |
| JP (1) | JP4402957B2 (ru) |
| KR (1) | KR100977332B1 (ru) |
| CN (2) | CN1276921C (ru) |
| AR (2) | AR038098A1 (ru) |
| AT (1) | ATE355290T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003216777B2 (ru) |
| BR (1) | BR0306707A (ru) |
| CA (1) | CA2471628C (ru) |
| CO (1) | CO5590914A2 (ru) |
| CY (1) | CY1106580T1 (ru) |
| DE (1) | DE60312123T2 (ru) |
| DK (1) | DK1465893T3 (ru) |
| EA (1) | EA007793B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP045176A (ru) |
| ES (1) | ES2281631T3 (ru) |
| FR (1) | FR2834511B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20040617B1 (ru) |
| IL (2) | IL162524A0 (ru) |
| IS (1) | IS2470B (ru) |
| MA (1) | MA27165A1 (ru) |
| ME (2) | ME00213B (ru) |
| MX (1) | MXPA04006630A (ru) |
| NO (1) | NO329309B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ533793A (ru) |
| PL (1) | PL216665B1 (ru) |
| PT (1) | PT1465893E (ru) |
| RS (1) | RS50921B (ru) |
| SI (1) | SI1465893T1 (ru) |
| TN (1) | TNSN04120A1 (ru) |
| TW (1) | TWI336703B (ru) |
| UA (1) | UA77229C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003057697A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200405002B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11884666B2 (en) | 2017-11-03 | 2024-01-30 | Alcon Inc. | Azabicyclo and diazepine derivatives |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9902007D0 (en) * | 1999-01-30 | 1999-03-17 | Thomas Carpentry Services Limi | Improvements relating to door frames |
| FR2834511B1 (fr) * | 2002-01-07 | 2004-02-13 | Sanofi Synthelabo | Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2889701B1 (fr) * | 2005-08-12 | 2007-10-05 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation en therapeutique. |
| FR2889847B1 (fr) * | 2005-08-18 | 2007-10-05 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octave, leur preparation en therapeutique. |
| FR2912404B1 (fr) * | 2007-02-09 | 2009-04-10 | Sanofi Aventis Sa | Derives d'azabicycloalkane,leur preparation et leur application en therapeutique. |
| KR101925971B1 (ko) * | 2011-01-28 | 2018-12-06 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| KR101928505B1 (ko) | 2011-01-28 | 2018-12-12 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5817679A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
| WO2000034279A1 (fr) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Sanofi-Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2000034284A1 (fr) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Sanofi-Synthelabo | Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995003306A1 (en) | 1993-07-22 | 1995-02-02 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Arthropodicidal azacyclic heterocycles |
| FR2834511B1 (fr) * | 2002-01-07 | 2004-02-13 | Sanofi Synthelabo | Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2002
- 2002-01-07 FR FR0200109A patent/FR2834511B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-31 TW TW091138055A patent/TWI336703B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-03 DE DE60312123T patent/DE60312123T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-03 NZ NZ533793A patent/NZ533793A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 CA CA2471628A patent/CA2471628C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-03 CN CNB038019876A patent/CN1276921C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-03 ME MEP-2008-244A patent/ME00213B/me unknown
- 2003-01-03 PT PT03712202T patent/PT1465893E/pt unknown
- 2003-01-03 AR ARP030100009A patent/AR038098A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-03 JP JP2003558012A patent/JP4402957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-03 KR KR1020047010566A patent/KR100977332B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-03 ES ES03712202T patent/ES2281631T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-03 BR BR0306707-6A patent/BR0306707A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-01-03 AT AT03712202T patent/ATE355290T1/de active
- 2003-01-03 AU AU2003216777A patent/AU2003216777B2/en not_active Ceased
- 2003-01-03 WO PCT/FR2003/000004 patent/WO2003057697A1/fr not_active Ceased
- 2003-01-03 EP EP03712202A patent/EP1465893B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-03 EA EA200400770A patent/EA007793B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 US US10/500,015 patent/US7223750B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-03 PL PL370065A patent/PL216665B1/pl unknown
- 2003-01-03 CN CNA2006101091747A patent/CN1911928A/zh active Pending
- 2003-01-03 IL IL16252403A patent/IL162524A0/xx unknown
- 2003-01-03 SI SI200330774T patent/SI1465893T1/sl unknown
- 2003-01-03 DK DK03712202T patent/DK1465893T3/da active
- 2003-01-03 ME MEP-244/08A patent/MEP24408A/xx unknown
- 2003-01-03 RS YUP-599/04A patent/RS50921B/sr unknown
- 2003-01-03 HR HRP20040617AA patent/HRP20040617B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 MX MXPA04006630A patent/MXPA04006630A/es active IP Right Grant
- 2003-03-01 UA UA20040605056A patent/UA77229C2/ru unknown
-
2004
- 2004-06-14 IL IL162524A patent/IL162524A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-16 IS IS7322A patent/IS2470B/is unknown
- 2004-06-24 ZA ZA200405002A patent/ZA200405002B/en unknown
- 2004-06-29 EC EC2004005176A patent/ECSP045176A/es unknown
- 2004-06-30 TN TNP2004000120A patent/TNSN04120A1/fr unknown
- 2004-07-01 MA MA27759A patent/MA27165A1/fr unknown
- 2004-07-01 CO CO04062934A patent/CO5590914A2/es active IP Right Grant
- 2004-07-05 NO NO20042846A patent/NO329309B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-05 US US11/696,993 patent/US7585974B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-10 CY CY20071100641T patent/CY1106580T1/el unknown
-
2012
- 2012-05-28 AR ARP120101864A patent/AR086573A2/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5817679A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
| WO2000034279A1 (fr) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Sanofi-Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2000034284A1 (fr) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Sanofi-Synthelabo | Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11884666B2 (en) | 2017-11-03 | 2024-01-30 | Alcon Inc. | Azabicyclo and diazepine derivatives |
| US12247028B2 (en) | 2017-11-03 | 2025-03-11 | Alcon Inc. | Azabicyclo and diazepine derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8524706B2 (en) | 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| US7585974B2 (en) | Derivatives of 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, their preparation and their therapeutic application | |
| US6844337B2 (en) | 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane-phenylisoxazole derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| WO2003024976A2 (en) | Tricyclic indole derivatives as 5-ht ligands | |
| KR101517629B1 (ko) | 아자바이시클로알칸 유도체, 이의 제조법 및 이의 치료 용도 | |
| US8557819B2 (en) | Derivatives of 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| JP2005514422A6 (ja) | ５−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体類、それらの製造と治療におけるそれらの適用 | |
| BRPI0614623A2 (pt) | derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo[3,2,1] octano, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica | |
| HK1066547B (en) | Derivatives of 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo (3.2.1) octane, the preparation thereof and the application of same in therapeutics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC1A | Change in name of an applicant in a eurasian application | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |