ES2281631T3 - Derivados de 5-(piridin-3-il)-1-azabiciclo(3.2.1)octano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de 5-(piridin-3-il)-1-azabiciclo(3.2.1)octano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. Download PDF

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Abstract

Un compuesto, en forma de enantiómero puro o en forma de mezcla de enantiómeros, que responde a la fórmula general (I) en la que R representa un átomo de halógeno; un grupo cicloalquilo (C3-C6); un grupo fenilo substituido por uno o varios grupos escogidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, amino, dialquilamino (C1-C3), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, acetilo o metilendioxi; un grupo piperidinilo; morfolin-4-ilo; pirrolidin-1-ilo; azetidin-1-ilo; azepin-1-ilo; piridinilo; quinoleinilo; tienilo; pirazinilo; furilo; benzofurilo; benzotienilo; indolilo; pirimidinilo; isoxazolilo; fenoxazinilo; fenoxatiinilo; dibenzotienilo; dibenzofurilo; pirrolilo o naftilo, pudiendo estar cada uno de estos grupos eventualmente sustituido por uno o varios grupos escogidos entre los átomos de los halógenos y los grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, dialquilamino (C1-C3) o cicloalquilamino (C3-C8), de manera que, de entre los dos enlaces carbono-carbono representados por uno de ellos es sencillo y el otro puede ser sencillo o doble, en estado de base o de sal de adición de un ácido; estando excluidos los compuestos siguientes:

Description

Derivados de 5-(piridin-3-il)-1-azabiciclo(3.2.1)octano, su preparación y su aplicación en terapéutica.
La presente invención tiene como objeto compuestos que son ligandos de receptores nicotínicos y que son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con una disfunción de los receptores nicotínicos, especialmente a nivel del sistema nervioso central.
Los compuestos de la presente invención responden a la fórmula general (I)
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en la que R representa un átomo de halógeno; un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); un grupo fenilo substituido por uno o varios grupos escogidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, amino, dialquilamino (C_{1}-C_{3}), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, acetilo o metilendioxi; un grupo piperidinilo; morfolin-4-ilo; pirrolidin-1-ilo; azetidin-1-ilo; azepin-1-ilo; piridinilo; quinoleinilo; tienilo; pirazinilo; furilo; benzofurilo; benzotienilo; indolilo; pirimidinilo; isoxazolilo; fenoxazinilo; fenoxatiinilo; dibenzotienilo; dibenzofurilo; pirrolilo o naftilo, pudiendo estar cada uno de estos grupos eventualmente sustituido por uno o varios grupos escogidos entre los átomos de los halógenos y los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, dialquilamino (C_{1}-C_{3}) o cicloalquilamino (C_{3}-C_{8}); estando excluidos los compuestos
siguientes:
-
5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ano
-
5-(2-cloropiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ano
-
5-(2-fluoropiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ano.
Los compuestos anteriormente excluidos se describen en el documento WO95/03306 como compuestos artropodicidas.
De entre los dos enlaces carbono-carbono representados por \biequal, uno de ellos es sencillo y el otro puede ser sencillo o doble. Por otra parte, el átomo de carbono de la posición 5 es asimétrico, de manera que los compuestos pueden existir en forma de dos enantiómeros o de mezclas de estos últimos.
Los compuestos de la invención pueden existir en estado de bases o de sales de adición a ácidos.
Un subconjunto de compuestos preferidos es el de los compuestos de fórmula general (I) en los que R representa bien un átomo de halógeno o un grupo fenilo substituido por uno o varios grupos escogidos entre los átomos de los halógenos y los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, amino, trifluorometilo, ciano, hidroxi, acetilo o metilendioxi, o bien un grupo piridinilo, un grupo tienilo, un grupo indolilo, o un grupo pirimidinilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}).
Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse mediante un procedimiento ilustrado por el esquema que se da más adelante.
Se hace reaccionar 3-oxo-1,4-azabiciclo [2.2.2] octano, de fórmula (II), con un derivado de piridina de fórmula general (III), en la que R es como se ha definido anteriormente y W representa un átomo de halógeno.
Se puede así efectuar una reacción de condensación entre el 3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]octano y el derivado litiado de los compuestos de fórmula general (III), obtenidos por intercambio halógeno - metal con un derivado de alquil-litio.
Se obtienen compuestos de fórmula general (IV), que cuando se tratan en medio ácido y caliente conducen a los compuestos de fórmula general (I), en la que uno de los dos enlaces carbono-carbono representados por \quimic es doble. La hidrogenación catalítica del doble enlace conduce a los compuestos de fórmula general (I), en los que todos los enlaces del ciclo de azabiciclooctano son saturados.
El 3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]octano se encuentra disponible en el comercio.
Los compuestos de fórmula general (III) se encuentran disponibles comercialmente o son accesibles mediante los métodos descritos en la bibliografía.
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Esquema
2
Para ciertos compuestos, los sustituyentes R no están presentes en el compuesto de partida de fórmula general (III); según su naturaleza, estos sustituyentes pueden introducirse en el compuesto final de fórmula general (I). Así, por ejemplo, compuestos de fórmula general (I) en la que R representa un grupo arilo pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes, en la fórmula de los cuales R representa un átomo de halógeno, según todos los métodos conocidos, tales como un acoplamiento de tipo Suzuki en presencia de un ácido borónico y de un catalizador de paladio, por ejemplo, tetraquistrifenilfosfina paladio, o un acoplamiento de Stille con los reactivos apro-
piados.
Los ejemplos que aparecen a continuación ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Los microanálisis elementales, y los espectros I.R. y R.M.N. confirman las estructuras de los compuestos obte-
nidos.
Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de la 1ª columna de la tabla que se da más adelante.
En los nombres de los compuestos, el guión "-" forma parte de la palabra, y el guión "_" no sirve más que para el corte al final de la línea; dicho guión debe suprimirse en ausencia de corte y no debe reemplazarse ni por un guión normal ni por un espacio.
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Ejemplo 1
(Compuesto nº 1)
Hidrobromuro de 5-(2-fenilpiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (2:1) 1.1. 5-Bromo-2-fenil-piridina
En un matraz de tres bocas de 500 mL se introducen, sucesivamente, 30 g (0,127 mol) de 2,5-dibromopiridina en suspensión en 100 mL de tolueno, 15,4 g (0,127 mol) de ácido fenilborónico, 4,4 g (0,0038 mol) de tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio, 90 mL de una disolución acuosa de carbonato de sodio 2M y 4 mL de etanol, y se calienta la mezcla a una temperatura de 90ºC durante 22 h.
Se decanta la mezcla, se lava la fase orgánica con 100 mL de agua, se seca, se concentra a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyéndose con una mezcla 30/70 de ciclohexano y diclorometano.
Se obtienen 22,4 g de cristales.
Punto de fusión: 69-72ºC.
1.2. 3-hidroxi-3-(2-fenilpiridin-S-il)-1-azabiciclo-[2.2.2]octano
En un matraz de tres bocas de 100 mL se introducen 2,5 g (0,0107 mol) de 5-bromo-2-fenil-piridina en disolución en 40 mL de éter etílico y se enfría el medio de reacción a una temperatura de -60ºC para añadir, gota a gota, durante 10 min, 5,6 mL (0,0139 mol) de una disolución de n-butil-litio 2,5 M en hexano, y se mantiene a una temperatura de -70ºC durante 1 h.
Se añaden, en 10 min, 1,34 g (0.0107 mol) de 1-azabiciclo [2.2.2] octan-3-ona en disolución en 20 mL de tetrahidrofurano, se agita la mezcla durante 30 min a una temperatura de -70ºC y seguidamente durante 4 h a temperatura ambiente.
Se hidroliza el medio de reacción por adición de 100 mL de metanol y se concentra a presión reducida. Se trata el residuo con 100 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae la fase acuosa con cloroformo. Se secan las fases orgánicas, se concentran a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyéndose con una mezcla 90/10/1 de cloroformo, metanol y amoniaco. Se obtienen 0,8 g de
cristales.
Punto de fusión: 214ºC.
1.3. Hidrobromuro de 5-(2-fenilpiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (2:1)
En un matraz de tres bocas de 25 mL se introducen 0,8 g (2,85 mmol) de 3-hidroxi-3-(2-fenilpiridin-5-il)-1-azabiciclo[2.2.2]octano y a continuación 10 mL de ácido metanosulfónico, y se calienta la mezcla a una temperatura de 180ºC durante 24 h.
Se vierte dicha mezcla sobre hielo, se alcaliniza por adición de una disolución acuosa concentrada de hidróxido de sodio, se extrae la fase acuosa con cloroformo, se seca la fase orgánica y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyéndose con una mezcla 98/2/0,2 de cloroformo, metanol y amoniaco.
Se obtienen 0,25 g de producto, del que se prepara el dihidrobromuro por adición de una disolución de ácido bromhídrico 5,7 M en ácido acético.
Se obtienen 0,22 g de dihidrobromuro.
Punto de fusión: 273-274ºC.
Ejemplo 2
(Compuesto nº 2)
Hidrobromuro de 5-(2-fenilpiridin-5-il)-1-azabiciclo [3.2.1]octano (2:1)
En un frasco de Parr de 250 mL se introducen 0,14 g (0,33 mmol) de dihidrobromuro de 5-(2-fenilpiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno en disolución en 200 mL de metanol y se añaden 0,14 g de paladio adsorbido al 10% sobre carbono. Seguidamente, se somete el medio de reacción a una presión de 0,35 Mpa de hidrógeno, bajo agitación y durante 5 h.
Se recupera el catalizador por filtración sobre tierra de infusorios y se concentra el disolvente a presión redu-
cida.
Se obtienen 0,058 g de producto.
Punto de fusión: 272-277ºC.
Ejemplo 3
(Compuesto nº 8)
Etanodioato de 5-[2-(3-metilfenil)piridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (1:1) 3.1. 3-Hidroxi-3-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[2.2.2]octano
En un matraz de tres bocas de 2000 mL se introducen 27,6 g (0,116 mol) de 2,5-dibromopiridina en 1000 mL de éter etílico, se enfría el medio de reacción a una temperatura de -67ºC y se añaden 56 mL (0,140 mol) de una disolución de butil-litio 2,5 M en hexano, gota a gota, durante 10 min. Se deja agitar el medio de reacción a una temperatura de -67ºC durante 45 min antes de añadir, en 45 min, 14,5 g (0,116 mol) de 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona en disolución en 150 mL de éter etílico, y se deja agitar a una temperatura de -67ºC durante 3 h.
Se añaden 300 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y seguidamente 200 mL de una disolución acuosa concentrada de hidróxido de sodio, se extrae la fase acuosa con cloroformo, se secan las fases orgánicas y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyéndose con una mezcla 95/5/0,5 y después 80/15/1,5 de cloroformo, metanol y amoniaco.
Se obtienen 19,7 g de producto en forma de sólido amorfo.
3.2. 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
En un matraz de tres bocas de 100 mL se introducen 9,4 g (0,033 mol) de 3-hidroxi-3-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[2.2.2]octano y 35 mL de ácido sulfúrico concentrado, y se calienta la mezcla a una temperatura de 190ºC durante 1 h 45.
Se enfría la mezcla, se vierte sobre una disolución acuosa y helada de hidróxido de sodio, se extrae la fase acuosa con cloroformo, se secan las fases orgánicas y se evaporan a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyéndose con una mezcla 90/10/1 de cloroformo, metanol y amoniaco.
Se obtienen 3,9 g de producto en forma de un sólido amarillo pálido.
Punto de fusión: 73-75ºC.
3.3. Etanodioato de 5-[2-(3-metilfenil)piridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (1:1)
En un tubo de 10 mL se introducen, sucesivamente, 0,2 g (0,75 mmol) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-eno, 3 mL de tolueno, 0,7 mL de una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M, 0,147 g (1,05 mmol) de ácido 3-metilbenzenoborónico, 0,042 g (0,04 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 0,7 mL de etanol, y se calienta la mezcla a una temperatura de 100ºC durante 15 h.
Se elimina la fase acuosa por decantación y se extrae el producto crudo en una columna de resina Dowex®, mediante lavados sucesivos con metanol y a continuación con cloroformo, antes de eluir con una disolución de amoniaco. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyéndose con una mezcla 90/10/1 de cloroformo, metanol y amoniaco. Se obtienen así 0,167 g de producto en forma de aceite, que se disuelven en 2 mL de alcohol isopropílico para formar un etanodioato por adición de 0,051 g (0,057 mmol) de ácido etanodióico en disolución de alcohol isopropílico. Se obtienen 0,188 g de producto cristalizado.
PF: 173-174ºC.
Ejemplo 4
(Compuesto nº 26)
Hidrobromuro de 5-[2-(3-fluorofenil)piridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano 2:1
En un frasco de Parr de 250 mL se introducen 0,18 g (0,51 mmol) de etanodioato de 5-[2-(3-fluorofenil)piridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno en disolución en 20 mL de metanol, se añaden 0,36 g de paladio adsorbido al 10% sobre carbono y se somete el medio de reacción a una presión de 0,42 Mpa de hidrógeno, con agitación y a una temperatura de 45ºC durante 6 h. Se recoge el catalizador por filtración sobre tierra de infusorios®, se concentra el filtrado a presión reducida, se dispone el residuo en 10 mL de una disolución acuosa de hidróxido de sodio N, se extrae la fase acuosa con cloroformo y se purifica el producto crudo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyéndose con una mezcla 80/20/2 de cloroformo, metanol y amoniaco. Se obtienen 0,085 g de producto, del que se prepara el dihidrobromuro por adición de 0,107 mL de una disolución al 33% de ácido bromhídrico en ácido acético. Se obtienen 0,097 g de cristales.
Punto de fusión: 98-100ºC.
La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la invención. En la columna "R", "(+)" designa el enantiómero dextrógiro y "(-)" el enantiómero levógiro; los compuestos sin mención en esta columna son los racematos. En la columna "=", el número indicado corresponde a la posición del doble enlace en el caso de un 1-azabiciclo-octeno, y "-" designa un heterociclo saturado. En la columna "Sal", "-" designa un compuesto en estado de base, "Hbr" designa un hidrobromuro y "ox." designa un oxalato. Las relaciones molares ácido:base se indican a continuaci. En la columna "F(ºC)", "(d)" designa un punto de fusión con descompo-
sición.
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TABLA
3
4
5
Los compuestos de la presente invención se han estudiado con respecto a su afinidad por los receptores nicotínicos que contienen la subunidad \alpha_{4}\beta_{2}, según los métodos descritos por Anderson y Arneric en Eur. J. Pharmacol. (1994), 253, 261 y por Hall y col. en Brain Res. (1993), 600, 127. Se decapitan ratas macho Sprague Dawley de 150 a 200 g y se extrae rápidamente la totalidad del cerebro, se homogeneiza en 15 volúmenes de una disolución de sacarosa 0,32 M a una temperatura de 4ºC y seguidamente se centrifuga a 1000 G durante 10 min. Se elimina el precipitado y se centrifuga el sobrenadante a 20.000 G durante 20 min a una temperatura de 4ºC. Se recupera el precipitado y se homogeneiza mediante un triturador Polytron^{TM} en 15 volúmenes de agua bidestilada a una temperatura de 4ºC, centrifugándose seguidamente a 8.000 G durante 20 min. Se elimina el precipitado y se centrifuga el sobrenadante y la capa leuco-plaquetaria (buffy coat) a 40.000 G durante 20 min, se recupera el precipitado, se vuelve a poner en suspensión en 15 mL de agua bidestilada y se centrifuga una vez más a 40.000 G antes de conservarlo a -80ºC. El día del experimento se descongela lentamente el tejido y se pone en suspensión en 3 volúmenes de tampón. Se incuban 150 \muL de esta suspensión membranaria a una temperatura de 4ºC durante 120 min en presencia de 100 \muL de [^{3}H]-citisina 1 nM en un volumen final de 500 \muL de tampón, en presencia o en ausencia de compuesto a ensayar. Se detiene la reacción por filtración sobre filtros Whatman GF/B^{TM} previamente tratados con poli(etilenimina), se lavan los filtros dos veces con 5 mL de tampón a 4ºC, y se mide la radioactividad retenida en el filtro por centelleografía líquida. Se determina la unión no específica en presencia de (-)-nicotina 10 \muM; la unión no específica representa 75 a 85% de la unión total recuperada en el filtro. Para cada concentración de compuesto estudiado se determina el porcentaje de inhibición de la unión específica de [^{3}H]-citisina, y a continuación se calcula la CI_{50}, concentración de compuesto que inhibe el 50% de la unión específica.
Las CI_{50} de los compuestos de la invención más afines se sitúan entre 0,01 y 10 \muM.
Los compuestos de la invención se han estudiado también con respecto a su afinidad por los receptores nicotínicos que contienen la subunidad \alpha_{7}, según los métodos descritos por Mark y Collins en J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 22, 564 y por Marks y col. en Mol. Pharmacol. 1986, 30, 427.
Se decapitan ratas macho OFA de 150 a 200 g, se extrae rápidamente la totalidad del cerebro, se homogeneiza mediante un triturador Polytron^{TM} en 15 volúmenes de una disolución de sacarosa 0,32 M a una temperatura de 4ºC y seguidamente se centrifuga a 1000 G durante 10 min. Se elimina el precipitado y se centrifuga el sobrenadante a 8000 G durante 20 min a una temperatura de 4ºC. Se recupera el precipitado y se homogeneiza mediante un triturador Polytron^{TM} en 15 volúmenes de agua bidestilada a 4ºC, centrifugándose a continuación a 8000 G durante 20 min. Se elimina el precipitado y se centrifuga el sobrenadante y la capa leuco-plaquetaria ("buffy coat") a 40.000 G durante 20 min. Se recupera el precipitado, se vuelve a poner en suspensión con 15 volúmenes de agua bidestilada a 4ºC y se centrifuga una vez más a 40.000 G durante 20 min antes de conservarlo a una temperatura de
-80ºC.
El día del experimento se descongela lentamente el tejido y se pone en suspensión en 5 volúmenes de tampón. Se preincuban 150 \muL de esta suspensión de membrana a 37ºC durante 30 min, en oscuridad, en presencia o ausencia del compuesto que se va a ensayar. A continuación, se incuban las membranas durante 60 min a una temperatura de 37ºC, en la oscuridad, en presencia de 50 \muL de [^{3}H]-\alpha-bungarotoxina 1 nM en un volumen final de 250 \muL de tampón HEPES 20 mM, poli(etilenimina) al 0,05%. Se detiene la reacción por filtración sobre filtros Whatman GF/C™ previamente tratados durante 3 h con poli(etilenimina) al 0,05%. Se lavan los filtros con dos veces 5 mL de tampón a 4ºC y se mide la radioactividad retenida en cada filtro por centelleografía líquida. Se determina la unión no específica en presencia de \alpha-bungarotoxina 1\muM final; la unión no específica representa aproximadamente el 60% de la unión total recuperada en el filtro. Para cada concentración de compuesto estudiado se determina el porcentaje de inhibición de la unión específica de [^{3}H]-\alpha-bungarotoxina, calculándose a continuación la CI_{50}, concentración de compuesto que inhibe el 50% de la unión específica.
Las CI_{50} de los compuestos de la invención más afines se sitúan entre 0,005 y 20 \muM.
Los resultados precedentes demuestran que los compuestos de la invención son ligandos de los receptores nicotínicos. Algunos son selectivos para los receptores que contienen las subunidades \alpha_{7} y otros son mixtos para los receptores del \alpha_{4}\beta_{2} y \alpha_{7}.
Los resultados de los ensayos sugieren la utilización de los compuestos en el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con una disfunción de los receptores nicotínicos, especialmente a nivel del sistema nervioso central.
Estos trastornos comprenden alteraciones cognitivas, más específicamente mnésicas, pero también de atención, ligadas a la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento patológico (Age Associated Memory Impairment, AAMI), al síndrome Parkinsoniano, a la trisomia 21 (Síndrome de Down), al síndrome alcohólico de Korsakoff y a las demencias vasculares (multi-infarct dementia, MDI).
Los compuestos de la invención también podrían ser útiles en el tratamiento de los trastornos motores observados en la enfermedad de Parkinson o en otras enfermedades neurológicas, tales como la enfermedad de Huntington, el síndrome de Tourette, la disquinesia tardía y la hiperquinesia.
\newpage
Los compuestos de la invención pueden igualmente constituir un tratamiento curativo o sintomático de las patologías neurodegenerativas agudas, tales como los accidentes vasculares cerebrales y los episodios hipóxicos cerebrales, así como de las patologías neurodegenerativas crónicas, tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en el caso de patologías psiquiátricas: esquizofrenia, depresión, ansiedad, ataques de pánico, comportamientos compulsivos y obsesivos.
Los compuestos de la invención pueden prevenir los síntomas debidos a la abstinencia al tabaco, al alcohol y a las diferentes sustancias que inducen dependencia, tales como cocaína, LSD, cannabis y benzodiazepinas.
Por estas razones, la presente invención tiene también como objetivo composiciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, en el estado de base, de sal o de solvato farmacéuticamente aceptable, y en mezcla, eventualmente, con excipientes convenientes.
Dichos excipientes se escogen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden destinarse, por tanto, a la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal e intraocular.
Las formas unitarias de administración pueden ser, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones orales o inyectables, parches transdérmicos ("patch") y supositorios. Para la administración tópica se pueden preparar pomadas, lociones y colirios.
Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg; <de peso corporal, según la forma galénica.
Para preparar comprimidos, se añaden al principio activo, micronizado o no, un vehículo farmacéutico, que puede estar compuesto por diluyentes como, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o almidón, y por adyuvantes de formulación, como aglutinantes (poli(vinilpirrolidona), hidroxipropil metil celulosa, etc), agentes fluidificantes, tales como sílice, lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, tribehenato de glicerol y estearilfumarato de sodio. Se pueden añadir también agentes humectantes o tensioactivos, tales como laurilsulfato de
sodio.
Las técnicas de realización pueden ser las de compresión directa, granulación seca, granulación húmeda o fusión en caliente.
Los comprimidos pueden ser sin revestimiento, en forma de grageas, por ejemplo, mediante el uso de sacarosa, o revestidos con diversos polímeros u otros materiales apropiados. Pueden concebirse para permitir una liberación rápida, retardada o prolongada del principio activo, gracias a matrices poliméricas o a polímeros específicos utilizados en el revestimiento.
Para preparar cápsulas, se mezcla el principio activo con vehículos farmacéuticos secos (mezcla simple, granulación seca o húmeda, o bien, fusión en caliente), líquidos o semi-sólidos.
Las cápsulas pueden ser duras o blandas, revestidas o no, de manera que tengan una actividad rápida, prolongada o retardada (por ejemplo para una forma entérica).
Una composición en forma de jarabe, de elixir o para la administración en forma de gotas puede contener el principio activo conjuntamente con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparabén o propilparabén como antiséptico, un agente saborizante y un colorante.
Los polvos y granulados dispersables en agua pueden contener el principio activo mezclado con agentes de dispersión o agentes humectantes, con agentes dispersantes, tales como poli(vinilpirrolidona), e igualmente con edulcorantes y agentes correctores del sabor.
Para la administración rectal, se recurre a supositorios preparados con aglutinantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo, manteca de cacao o poli(etilenglicoles).
Para una administración parenteral, se utilizan suspensiones acuosas, disoluciones salinas isotónicas o disoluciones estériles inyectables que contienen agentes de dispersión y/o humectantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo, propilenglicol o butilenglicol.
El principio activo puede formularse igualmente en forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o varios soportes o aditivos, o bien, con una matriz polimérica o con una ciclodextrina (parches transdérmicos, formas de liberación prolongada).
Las composiciones tópicas según la invención comprenden un medio compatible con la piel. Dichas composiciones tópicas se pueden presentar principalmente en forma de soluciones acuosas, alcohólicas o hidroalcohólicas, de geles, de emulsiones agua-en-aceite o aceite-en-agua que tienen el aspecto de una crema o de un gel, de microemulsiones, de aerosoles, o también en forma de dispersiones vesiculares que contienen lípidos iónicos y/o no iónicos. Estas formas galénicas se preparan según los métodos habituales de los campos considerados.
Finalmente, las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener, además de un compuesto de fórmula general (I), otros principios activos que pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos y enfermedades indicados anteriormente.

Claims (6)

1. Un compuesto, en forma de enantiómero puro o en forma de mezcla de enantiómeros, que responde a la fórmula general (I)
6
en la que R representa un átomo de halógeno; un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); un grupo fenilo substituido por uno o varios grupos escogidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, amino, dialquilamino (C_{1}-C_{3}), trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, acetilo o metilendioxi; un grupo piperidinilo; morfolin-4-ilo; pirrolidin-1-ilo; azetidin-1-ilo; azepin-1-ilo; piridinilo; quinoleinilo; tienilo; pirazinilo; furilo; benzofurilo; benzotienilo; indolilo; pirimidinilo; isoxazolilo; fenoxazinilo; fenoxatiinilo; dibenzotienilo; dibenzofurilo; pirrolilo o naftilo, pudiendo estar cada uno de estos grupos eventualmente sustituido por uno o varios grupos escogidos entre los átomos de los halógenos y los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, dialquilamino (C_{1}-C_{3}) o cicloalquilamino (C_{3}-C_{8}), de manera que, de entre los dos enlaces carbono-carbono representados por \biequal uno de ellos es sencillo y el otro puede ser sencillo o doble,
en estado de base o de sal de adición de un ácido; estando excluidos los compuestos siguientes:
-
5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ano
-
5-(2-cloropiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ano
-
5-(2-fluoropiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ano.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R representa bien un átomo de halógeno o un grupo fenilo substituido por uno o varios grupos escogidos entre los átomos de los halógenos y los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, amino, trifluorometilo, ciano, hidroxi, acetilo o metilendioxi, o bien un grupo piridinilo, un grupo tienilo, un grupo indolilo, o un grupo pirimidinilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}).
3. Un compuesto según la reivindicación 1, elegido entre los compuestos siguientes:
- Hidrobromuro de 5-[2-(2,4-dimetoxi-5-pirimidinil)-piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(3,4-dimetoxifenil)piridini-5-il]-1-azabiciclo [3.2.1]oct-3-eno (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(3,4-dimetoxifenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo [3.2.1]octano (2:1);
- Etanodioato de 5-[2-(2-fluorofenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (1:1);
- Etanodioato de 5-[2-(3-metilfenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (1:1);
- Etanodioato de 5-[2-(3-fluorofenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (1:1);
- Etanodioato de 5-[2-(3-nitrofenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (1:1);
- Etanodioato de 5-[2-(3-trifluorometilfenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3eno (1:1);
- Etanodioato de 5-[2-(4-metilfenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (1:1);
- Etanodioato de 5-[2-(3-tienil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (1:1);
- Etanodioato de 5-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (1:1);
- Etanodioato de 5-[2-(4-clorofenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (1:1);
- Etanodioato de 1-{3-[5-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-5-il)piridin-2-il]fenil}etanona (1:1);
- Etanodioato de 5-[2-(3-piridinil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (1:1);
- Etanodioato de 5-[2-(5-indolil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (1:1);
- Etanodioato de 5-[2-(4-metoxifenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (1:1);
- Etanodioato de 5-[2-(3,5-dimetilfenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (1:1);
- Etanodioato de 5-[2-(4-piridinil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (1:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(4-metoxifenil)piridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(4-metilfenil)piridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(3-metilfenil)piridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(3,5-dimetilfenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(3-fluorofenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(3-tienil)piridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1] octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(2-fluorofenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(3-piridinil)piridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (3:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(4-piridinil)piridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(3-nitrofenil)piridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (3:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(3-trifluorofenil)piridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-bromopiridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-bromopiridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(4-piperidinil)piridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (3:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(3-piperidinil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (3:1);
- (+)-5-[2-(4-metoxifenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano;
- (-)-5-[2-(4-metoxifenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano;
- (+)-5-[2-(3-fluorofenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano;
- (-)-5-[2-(3-fluorofenil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano;
- Hidrobromuro de 5-[2-(2-tienil)piridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(2-tienil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(5-metil-2-tienil)-piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(5-metil-2-tienil)piridin-5-il]-1- azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(5-cloro-2-tienil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(5-cloro-2-tienil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(2-furil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(2-furil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Etanodioato de 5-[2-(5-indolil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (1:1);
- 5-[2-(2-benzofuril)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno;
- Hidrobromuro de 5-[2-(2-benzofuril)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(2-pirrolil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (2:1);
- Etanodioato de 5-[2-(2-pirrolil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (1:1);
- 5-[2-(2-benzotienil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno;
- Hidrobromuro de 5-[2-(2-benzotienil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(3-furil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(3-furil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(4-hidroxi-3-piridinil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- 5-[2-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano;
- Hidrobromuro de 5-[2-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-piridin-5-il]-1-azabiciclo [3.2.1]oct-3-eno (2:1);
- Etanodioato de 5-[2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (1:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(4-metil-2-tienil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(4-metil-2-tienil)-piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(1-dibenzofuril)piridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(1-dibenzofuril)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(1-fenoxatiinil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(1-fenoxatiinil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (1:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(8-quinoleinil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(8-quinoleinil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (2:1);
- Hidrobromuro de 5-[2-(3-benzotienil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (2:1);
- Etanodioato de 5-[2-(3-benzotienil)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano (1:1).
4. Un compuesto elegido entre los siguientes compuestos:
- Hidrobromuro de 5-(2-fenilpiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (2:1);
- Hidrobromuro de 5-(2-fenilpiridin-5-il)-1-azabiciclo [3.2.1]octano (2:1);
- Hidrobromuro de 5-(2-fenilpiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno (2:1).
5. Un medicamento caracterizado porque consiste en un compuesto según la reivindicación 1.
6. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene una dosis eficaz de al menos un compuesto según la reivindicación 1, en estado de base, de sal o de solvato farmacéuticamente aceptable, y mezclado, eventualmente, con excipientes convenientes.
ES03712202T 2002-01-07 2003-01-03 Derivados de 5-(piridin-3-il)-1-azabiciclo(3.2.1)octano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. Expired - Lifetime ES2281631T3 (es)

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