EA010656B1 - Тетрагидрохинолиноны и их применение в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов - Google Patents

Тетрагидрохинолиноны и их применение в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA010656B1
EA010656B1 EA200601556A EA200601556A EA010656B1 EA 010656 B1 EA010656 B1 EA 010656B1 EA 200601556 A EA200601556 A EA 200601556A EA 200601556 A EA200601556 A EA 200601556A EA 010656 B1 EA010656 B1 EA 010656B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
quinolin
dihydro
dimethyl
oxo
alkyl
Prior art date
Application number
EA200601556A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601556A1 (ru
Inventor
Кристофер Грахам Рафаэль Парсонс
Айгарс Йиргенсонс
Иева Яунземе
Иварс Калвиньш
Маркус Хенрих
Максимс Ванейевс
Таня Вайль
Валерьянс Каусс
Войцех Даныш
Original Assignee
Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа filed Critical Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Publication of EA200601556A1 publication Critical patent/EA200601556A1/ru
Publication of EA010656B1 publication Critical patent/EA010656B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным тетрагидрохинолинона, а также их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение относится также к способу получения указанных соединений. Соединения настоящего изобретения представляют собой антагонисты mGluR I группы и, следовательно, применимы для контроля и профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств.

Description

Настоящее изобретение относится к новым антагонистам метаботропных глутаматных рецепторов (тС1иК), способам их синтеза и лечению и/или профилактике неврологических расстройств.
Нейронные сигналы возбуждения проводятся центральной нервной системой (ЦНС) посредством взаимодействия нейротрансмиттеров, высвобождаемых нейроном, когда нейротрансмиттер обладает специфическим воздействием на нейрорецептор другого нейрона.
Считается, что Ь-глутаминовая кислота представляет собой основной возбуждающий нейротрансмиттер в ЦНС млекопитающих, следовательно, играет важную роль в большом количестве физиологических процессов. Глутаматзависимые рецепторы возбуждения подразделяются на две основные группы. Первая группа включает лиганд-контролируемые ионные каналы, в то время как вторая включает метаботропные глутаматные рецепторы (тС1иК). Метаботропные глутаматные рецепторы представляют собой подсемейство С-белок-связанных рецепторов (ОРСК).
В настоящее время известны восемь различных представителей тС1иК. На основании структурных параметров, таких как гомология последовательности, система вторичного мессенджера, используемая этими рецепторами, и их различное сродство к низкомолекулярным соединениям, эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три группы: тС1иК1 и тС1иК5 принадлежат к группе I, они связываются с фосфолипазой С, и их активация приводит к внутриклеточной мобилизации иона кальция. тС1иК2 и тС1иК3 принадлежат к группе II, тС1иК4. тС1иК6. тС1иК7 и тС1иК8 принадлежат к группе III, они связываются с аденилциклазой, и их активация приводит к снижению сАМР вторичного мессенджера, а также ослаблению нейронной активности.
Было показано, что присутствие антагонистов тС1иК I группы приводит к снижению предсинаптического высвобождения нейротрансмиттерного глутамата и, как следствие, к снижению глутаматпроводимого нейронного возбуждения посредством постсинаптических механизмов. Поскольку считается, что различные патофизиологические процессы и болезненные состояния, воздействующие на ЦНС, ответственны за избыточное глутамат-индуцируемое возбуждение, антагонисты тС1иК I группы могли быть терапевтически полезными в лечении заболеваний ЦНС.
Следовательно, антагонисты тС1иК I группы могут вводиться для обеспечения нейрозащиты при острых и хронических патологических состояниях, таких как слабоумие, связанное со СПИД, болезнь Альцгеймера, синдром Крейтцфельда-Якоба, бычья губкообразная энцефалопатия (Ьоуше кропдгГогш спеср11а1ора111у - ВЕЕ) или другие прионсвязанные инфекции, заболевания, затрагивающие митохондриальную дисфункцию, заболевания, затрагивающие β-амилоид и/или тауропатию ДаигораШу), такие как синдром Дауна, печеночная энцефалопатия, болезнь Хантингтона, заболевания двигательного нейрона, такие как боковой амиотрофический склероз (атуо1горЫс 1а1ега1 кДегокщ - АЬЕ), рассеянный склероз (тиШр1е 5с1его515 - МЕ), оливопонтоцеребеллярная атрофия, послеоперационное нарушение познавательной функции (ро81-орегайуе содшйуе бейсйе РОСИ), болезнь Паркинсона, слабоумие сосудистого генеза и деменция фронтальной лобной доли, травмы глаз, глазные болезни (например, глаукома, ретинопатия), травмы/повреждения головного и спинного мозга, гипогликемия, гипоксия (например, перинатальная), ишемия (например, в результате остановки сердца, приступа, операций шунтирования или введения трансплантата), припадки/судороги/эпилепсия, глиома и другие опухоли, повреждение внутреннего уха (например, шум в ушах, повреждение, вызванное звуком или лекарственными средствами), Ьдопа-индуцированная и поздняя дискинезия, болезнь Вильсона-Коновалова.
Другие показания в данном контексте включают симптоматическое воздействие при следующих расстройствах: зависимость (никотиновая, алкогольная, опийная, кокаиновая, амфетаминовая, ожирение и др.), боковой амиотрофический склероз (АЬЕ), расстройства, связанные с состоянием беспокойства и панического страха, расстройство дефицита внимания, вызванного гиперактивностью (айепДоп беПсй ЬурегасДуйу Лкогбег - ΑΌΗΌ), синдром усталых ног и синдром гиперактивности у детей, аутизм, припадки/судороги/эпилепсия, слабоумие (например, при болезни Альцгеймера, синдроме Корсакова, слабоумие сосудистого генеза, слабоумие при ВИЧ-инфекции, синдроме Дауна), депрессия (включая депрессию, вызванную заражением вирусом Борна) и биполярное маниакально-депрессивное расстройство, толерантность к лекарственному средству, например, опиоидам, дискинезия (например, Ь-допаиндуцированная, поздняя дискинезия или дискинезия при болезни Хантингтона), синдром хрупкой Xхромосомы, хорея Хантингтона, синдром раздраженной толстой кишки (1гл!аЬ1е Ьо\те1 купбгоше - Ш8), мигрень, рассеянный склероз, мышечные спазмы, боль (хроническая и острая), болезнь Паркинсона, посттравматическое стрессовое расстройство, шизофрения, спастичность, звон в ушах, синдром Туретта, недержание мочи и тошнота, болезнь Вильсона-Коновалова.
Заявителями изобретения было установлено, что некоторые тетрагидрохинолоны являются антагонистами тС1иК I группы. Следовательно, данные соединения могут быть терапевтически полезными при лечении состояний, в которые вовлечено избыточное глутамат-индуцированное возбуждение ЦНС. Такие вещества предпочтительно вводятся в форме фармацевтической композиции, где они присутствуют вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями или наполнителями.
Тетрагидрохинолиноны описаны в научной литературе. Например, в публикации КаДдаекЫ, 81юц; ЕЫгака^а, ЕЫпкике; ИМиДа, Ак1ко; ИодисЫ, МкЫЫко, СкетМгу Ехргезз (1991), 6(7), 527-30 (СОИЕИ:
- 1 010656
СНЕХЕи Ι88Ν:0911-9566. САЫ 115:135894 ΑΝ 1991:535894 САРЬИЗ) описывается 2-бензилсульфанил7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил. Однако это соединение не показало активности в качестве антагониста тО1иВ I группы. 2-Бензилсульфанил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин3-карбонитрил; 2-(2-метоксифенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он; 2-бензилокси-7,8-дигидро-6Нхинолин-5-он; 3-нитро-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он были описаны в публикациях: 1ойп №уе1й апб Вго1йег Иб.. ик (№0 9521825); 1С1 Аи81га11а Ыб., АизйаИа; Аизй-айап 1п8(Пи1с οί Маппе 8с1епсе (№0 8802251); Каго Βίο АВ. 8\геб. (№0 2004037792); Ноесйз1-Вои88е1 Рйагтасеийсак 1пс., И8А (ЕР 489379); №атег-ЕатЬег1 Сотрапу, И8А (№0 9834921); Тйе Нопд Копд Ишуегайу οί 8с1епсе апб Тесйпо1оду, Нопд Копд (И8 6472408); ОоЦепко. У.У. е1 а1. Еаз1-икга1шап Ыабопа1 итуегайу, Ьийапкк, икгаше, Кнкыап Сйетка1 Вц11ебп (2002), 51(8), 1556-1561; Мойпа, Ребго е1 а1. Рас. Ошт., Ищу. Мцгаа, Мцгаа, 8рат, Те1гайебгоп (1995), 51(4), 1265-76; Виба, Магсиз С. е1 а1. Каго Вю АВ, 8\\ό6., Не1егосусйс Соттишсайопз (2003), 9(6), 571-574; Сагйег, Раи1 В. е1 а1. Нопд Копд Иптуегзйу οί 8с1епсе апб Тесйпо1оду, Ко^1ооп, Нопд Копд, Апде\уапб1е Сйет1е, 1п1егпайопа1 Ебйюп (2000), 39(10), 1775-1777; Ипк, Эау|б М. е1 а1. НоесйШ Вои88е1 Рйагтасеийса18 1пс., 8отегу111е, И8А, 1оита1 οί Меб1сша1 Сйетщйу (1995), 38(18), 3645-51; Магсоих, 1еап-Ргапсо18 е1 а1. Мегск & Со., Вайгау, N1, И8А, 1оита1 οί 0гдашс СйетЩгу (2001), 66(12), 41944199; Нойтап, 1асоЬ М. е1 а1. Мегск 8йагр апб Эойте Вез. ЬаЬ., №е51 Рот!, И8А, 1оита1 οί 0гдашс СйетΪ8ΐιγ (1984), 49(1), 193-5. Однако для этих соединений не было продемонстрировано никакой метаботропной активности.
Задачей настоящего изобретения является создание новых фармацевтически активных соединений, которые представляют собой тетрагидрохинолоновые антагонисты тО1иВ I группы и их фармацевтические композиции. Настоящее изобретение также относится к новому способу лечения, устранения, а также облегчения, смягчения или улучшения состояния при нежелательных ЦНС расстройствах, в которые вовлечено избыточное глутамат-индуцированное возбуждение ЦНС, с помощью соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения активного тетрагидрохинолонового действующего вещества. Другие предметы настоящего изобретения станут понятны из представленного далее описания, а некоторые другие предметы будут очевидны для квалифицированного специалиста данной области техники.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1А
где В2 представляет собой С2-6алкил, циклоС3-12алкил, циклоС3-12алкил-С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, биарил, арилгетероарил, гетероарилгетероарил, гетероариларил, арил-С1-6алкил, арилС2-6алкенил, арил-С2-6алкинил, гетероарил, гетероарил-С1-6алкил, гетероарил-С2-6алкенил, гетероарилС2-6алкинил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, С2-6алкокси, гидрокси-С2-6алкокси, циклоС3-12алкокси, циклоС3-12алкил-С1-6алкокси, арилокси, арил-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкил, С1-6алкилтио, С4-6алкенилтио, циклоС3-12алкилтио, циклоС3-12алкил-С1-6алкилтио, циклоС3-12алкил-С3-6алкенилтио, С1-6алкокси-С1-6алкилтио, С1-6алкокси-С3-6алкенилтио, арил-С3-6алкенилтио, гетероарил-С1-6алкилтио, С1-6алкилсульфонил, циклоС3-12алкил-С1-6алкилсульфонил, арил-С1-6алкилсульфонил, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, циклоС3-12алкиламино, С1-6алкоксициклоС3-12алкиламино, циклоС3-12алкил-С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино-С1-6алкил, С1-6алкокси-С2-6алкиламино, ариламино, арил-С1-6алкиламино, Ы-циклоС3-12алкилЫ-С1-6алкиламино, Ы-арил-Ы-С1-6алкиламино, Ы-арилС1-6алкил-Ы-С1-6алкиламино, 2-инданиламино,
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, тетрагидрофурил, пирролидино, пиперидино, 4-арилпиперидино, 4гетероарилпиперидино, морфолино, пиперазино, 4-С1-6алкилпиперазино, 4-арилпиперазино, гексаметиленимино, бензазепинил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил, гетероарил-С1-6алкокси, гетероариламино, гетероарил-С1-6алкиламино, -ЫНС(=0)-В11, -ЫН802-В11, -ЫНС(=0)0В11, -С(=0)ЫН-В11 или -С1-6алкилС(=0)ЫН-В11, где циклоС3-12алкил является необязательно ненасыщенным и где один атом углерода в циклоС3-12алкильном фрагменте может быть заменен на атом кислорода или ЫВ12-фрагмент;
В3 представляет собой водород, циано, нитро, галоген, С1-6алкил, СР3, гетероарил, 2,3-дигидро-1Нинденил, гидрокси, С1-6алкокси, пирролидино, пиперидино или морфолино;
В4 представляет собой водород, галоген, нитро, С1-6алкокси или гидрокси-С2-6алкокси;
В5 и В6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, С1-6алкил; циклоС3-12алкил, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкил, С1-6алкилтио, С3-6алкенилтио, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, циклоС3-12алкиламино, диС1-6алкиламиноС1-6алкил, арил-С1-6алкиламино, арил, арил-С1-6алкил или арил-С2-6алкенил;
или один из В5 и В6 и один из В7 и В8 вместе представляют собой -(СН2)п-, где п равно 3, 4 или 5, в то время как другой из В5 и В6, а также другой из В7 и В8, оба, представляют собой водород;
В7 и В8, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой
- 2 010656 водород, С1-6алкил, циклоС3.12алкил, С2-6алкенил, циклоС3_12алкил-С1_балкил, арил, арил-С1-6алкил, гетероарил или гетероарил-С1-6алкил;
или В7 и В8 могут вместе образовывать -(СН2)т-, где т равно 4, 5 или 6;
В9 и В10, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил, гидрокси или С1-6алкокси;
В11 представляет собой водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, арил, арил-С1-6алкил, арил-С2-6алкенил, гетероарил, гетероарил-С1-6алкил, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, циклоС3-12алкиламино, диС1-6алкиламино-С1-6алкил, ариламино, арил-С1-6алкиламино, арил-С2-6алкениламино, М-арил-Ы-С1-6алкиламино, пирролидино, пиперидино, морфолино, гексаметиленимино, бензазепинил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил, циклоС3-12алкил или циклоС3-12алкил-С1-6алкил, где циклоС3-12алкил является необязательно ненасыщенным и где один атом углерода в циклоС3-12алкильном фрагменте может быть заменен на атом кислорода или Ж|2-фрагмент;
В12 представляет собой водород, С1-6алкил, арил, гетероарил, арил-С1-6алкил или гетероарилС1-6алкил;
где термин «С1-6алкил» означает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью; термин «С2-6алкенил» означает алкенильные группы с прямой или разветвленной цепью; термин «С2-6алкинил» означает алкинильные группы с прямой или разветвленной цепью;
термин «циклоС3-12алкил» означает моноциклические, бициклические или трициклические алкильные группы, в том числе циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло [2.2.1] гептил и адамантил;
термин «арил» означает фенил или нафтил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, цианометила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, пиперидинила, морфолинила и пиридила;
термин «биарил» означает бифенилен, предпочтительно 4,4'-бифенилен, где один или оба фенильных кольца могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, пиперидинила, морфолинила и пиридила;
термин «гетероарил» означает ароматическое 5-6-членное кольцо, включающее в себя от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, и 5-6-членное бициклическое кольцо, включающее в себя от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, конденсированное с бензольным кольцом или 5-6-членным кольцом, включающим в себя от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, где гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, пиперидинила, морфолинила, пиридила и арила; гетероарил может представлять собой, например, фурил, тиофенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидил, бензофурил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил и изохинолил; и термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод;
и их оптические изомеры, полиморфы и фармацевтически приемлемые кислотно- и основноаддитивные соли, гидраты и сольваты;
причем В2 может не являться незамещенным фенилом или нафтилом;
В2 может не представлять собой замещенный фенил, содержащий по меньшей мере один ортозаместитель, отличный от водорода, сходный с тетрагидрохинолиновым циклом формулы ΙΑ, к которому присоединен фенил;
В2 может не являться диметиламиногруппой;
если один из В5 и В6 и один из В7 и В8, вместе, представляют собой -(СН2)П-, где η равно 3, 4 или 5, в то время как другой из В5 и В6 и другой из В7 и В8, оба, представляют собой водород, тогда В2 может также представлять собой галоген;
если В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9 и В10, все одновременно, представляют собой водород, тогда В2 может не являться С2-6алкилом;
если В3 представляет собой цианогруппу, тогда В2 может не являться метилтио- или этилтиогруппой;
В7 и В8 могут не являться фурилом;
и соединение формулы ΙΑ может не представлять собой
2-бензилокси-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2-фенокси-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2-(1Н-индол-3-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2-(1Н-индол-3-ил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2-тиофен-2-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
- 3 010656
2-этокси-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
7,7-диметил-2-(6-метил-пиридин-3-илметилсульфанил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
2-(1Н-бензимидазол-2-илметилсульфанил)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
2-(4-метоксифенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-фторфенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-изопропилфенил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил или 2-циклогексил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он;
такое соединение формулы ΙΑ, в котором К3 представляет собой водород, циано или нитрогруппу; такое соединение формулы ΙΑ, в котором К4 представляет собой водород;
такое соединение формулы ΙΑ, где К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил, и К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил или циклоС3-12алкил, или в котором один из К5 и К6 и один из К7 и К8, вместе, представляют собой -(СН2)П-, где η равно 3, 4 или 5, в то время 5 6 7 8 7 8 как другой из К5 и К6, а также другой из К7 и К8, оба, представляют собой водород, или в котором К7 и К8 могут вместе образовывать -(СН2)т-, где т равно 4, 5 или 6;
такое соединение формулы ΙΑ, где К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, метил или этил;
такое соединение формулы ΙΑ, где К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, метил или циклогексил;
такое соединение формулы ΙΑ, в котором один из К5 и К6 и один из К7 и К8, вместе, представляют собой -(СН2)П-, где η равно 4, в то время как другой из К5 и К6, а также другой из К7 и К8, оба, представляют собой водород;
такое соединение формулы ΙΑ, в котором К7 и К8, вместе, представляют собой -(СН2)т-, где т равно 5 или 6;
такое соединение формулы ΙΑ, где К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил;
такое соединение формулы ΙΑ, где К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или метил;
такое соединение формулы ΙΑ, в котором К2 представляет собой С1-6алкилтио, С4-6алкенилтио или циклоС3-12алкилтио; К3 представляет собой водород или циано; К4 представляет собой водород, галоген, нитро или С1-6алкокси; К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил; К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил или циклоС3-12алкил или К7 и К8 могут вместе представлять собой -(СН2)т-, где т равно 4, 5 или 6; и К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил;
такое соединение формулы ΙΑ, в котором К2 представляет собой С2-6алкокси, циклоС3-12алкокси, циклоС3-12алкил-С1-6алкокси, арилокси, арил-С1-6алкокси или С1-6алкокси-С1-6алкил; К3 представляет собой водород или циано; К4 представляет собой водород, галоген, нитрогруппу или С1-6алкокси; К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил; К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил или циклоС3-12алкил или К7 и К8 могут вместе представлять собой -(СН2)т-, где т равно 4, 5 или 6; и К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил;
такое соединение формулы ΙΑ, в котором К2 представляет собой С1-6алкиламино, ди С1-6алкиламино, циклоС3-12алкиламино, циклоС3-12алкил-С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино-С1-6алкил, С1-6алкокси-С2-6алкиламино, ариламино, арил-С1-6алкиламино, М-циклоС3-12алкил-Ы-С1-6алкиламино, Νарил-Ы-С1-6алкиламино, №арил-С1-6алкил-№С1-6алкиламино, где арильные фрагменты могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из метокси, циано, галогена, гидрокси, метила, пиридила, морфолинила и пиперидинила; К3 представляет собой водород или циано; К4 представляет собой водород, галоген, нитро или С1-6алкокси; К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил; К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил или циклоС3-12алкил, или К7 и К8 могут вместе представлять собой -(СН2)т-, где т равно 4, 5 или 6; и К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил;
такое соединение формулы ΙΑ, в котором К2 представляет собой С2-6алкил, циклоС3-12алкил, циклоС3-12алкил-С1-6алкил, С2-6алкенил или арил-С1-6алкил; К3 представляет собой водород, циано, нитро или морфолино; К4 представляет собой водород, галоген, нитро или С1-6алкокси; К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил; К7 и К8, ко
- 4 010656 торые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил или циклоС3.12алкил, или К7 и К8 могут вместе представлять собой -(СН2)т-, где т равно 4, 5 или 6; и К9 и Я10, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил;
такое соединение формулы ΙΑ, в котором К2 представляет собой арил-С2-6алкинил или гетероарилС2-6алкинил, где арильный фрагмент может быть незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из метокси, циано, галогена, гидрокси и метила, и гетероарильный фрагмент может быть незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила, метокси, циано, галогена, гидрокси и метила; К3 представляет собой водород, циано или нитро; К4 представляет собой водород; К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил; К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил или циклоС3-12алкил или К7 и К8 могут вместе образовывать -(СН2)т-, где т равно 4, 5 или 6; и К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил;
такое соединение формулы ΙΑ, в котором К2 представляет собой биарил или гетероариларил, где арильные фрагменты могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран метокси, циано, галогена, гидрокси и метила; К3 представляет собой водород, циано или нитро; К4 представляет собой водород; К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил; К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил или циклоС3-12алкил, или К7 и К8 могут вместе представлять собой -(СН2)т-, где т равно 4, 5 или 6; и К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил;
такое соединение формулы ΙΑ, в котором К2 представляет собой арилгетероарил или гетероарилгетероарил, где арильные фрагменты и гетероарильные фрагменты, которые не являются непосредственно присоединенными к тетрагидрохинолиновому кольцу формулы ΙΑ, могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из метокси, циано, галогена, гидрокси, метила, пиридила, морфолинила и пиперидинила; К3 представляет собой водород, циано или нитро; К4 представляет собой водород; К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил; К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил или циклоС3-12алкил или К7 и К8 могут вместе представлять собой -(СН2)т-, где т равно 4, 5 или 6; и К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил;
такое соединение формулы ΙΑ, в котором К2 представляет собой галоген, арил, гетероарил, ариламино, арил-С1-6алкиламино, циклоС3-12алкил, пиперидино, 4-арилпиперидино, морфолино, пиперазино, 4С1-6алкилпиперазино или 4-арилпиперазино, где арильные фрагменты и гетероарильные фрагменты могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из метокси, циано, галогена, гидрокси и метила; один из К5 и К6 и один из К7 и К8, вместе, представляют -(СН2)П-, где η равно 3, 4 или 5, в то время как другой из К5 и К6, а также другой из К7 и К8, оба, представляют собой водород; К3 представляет собой водород, циано или нитро; К4 представляет собой водород; и К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения состояния животного, включая человека, связанное с глутамат-индуцированным возбуждением ЦНС, включающему введение животному тС1иК антагониста, выбранного из соединений формулы ΙΑ
где К2 представляет собой С1-6алкил, циклоС3-12алкил, циклоС3-12алкил-С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, биарил, арилгетероарил, гетероарилгетероарил, гетероариларил, арил-С1-6алкил, арилС2-6алкенил, арил-С2-6алкинил, гетероарил, гетероарил-С1-6алкил, гетероарил-С2-6алкенил, гетероарилС2-6алкинил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, С1-6алкокси, гидрокси-С2-6алкокси, циклоС3-12алкокси, циклоС3-12алкил-С1-6алкокси, арилокси, арил-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкил, С1-6алкилтио, С4-6алкенилтио, циклоС3-12алкилтио, циклоС3-12алкил-С1-6алкилтио, циклоС3-12алкил-С3-6алкенилтио, С1-6алкоксиС1-6алкилтио, С1-6алкокси-С3-6алкенилтио, арил-С1-6алкилтио, арил-С3-6алкенилтио, гетероарилС1-6алкилтио, С1-6алкилсульфонил, циклоС3-12алкил-С1-6алкилсульфонил, арил-С1-6алкилсульфонил, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, циклоС3-12алкиламино, С1-6алкоксициклоС3-12алкиламино, циклоС3-12алкил-С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино-С1-6алкил, С1-6алкокси-С2-6алкиламино, ариламино,
- 5 010656 арил-С1-6алкиламино, Ы-циклоС3-12алкил-Н-С1-6алкиламино, Ы-арил-Ы-С1-6алкиламино, Ы-арилС1-6алкилЫ-С1-6алкиламино, 2-инданиламино, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, тетрагидрофурил, пирролидино, пиперидино, 4-арилпиперидино, 4-гетероарилпиперидино, морфолино, пиперазино, 4-С1-6алкилпиперазино, 4-арилпиперазино, гексаметиленимино, бензазепинил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил, гетероарил-С1-6алкокси, гетероариламино, гетероарил-С1-6алкиламино, -ЫНС(=О)-К11, -ΝΗ8Ο2-Ρ. -ЫНС(=О)ОК11, -С(=О) ΝΗ-К11 или -С1-6алкил-С(=О)ЫН-К11, где циклоС3-12алкил является необязательно ненасыщенным и где один атом углерода в циклоС3-12алкильном фрагменте может быть замещен на атом кислорода или ЫК12-фрагментом;
К3 представляет собой водород, циано, нитро, галоген, С1-6алкил, СЕ3, гетероарил, 2,3-дигидро-1Нинденил, гидрокси, С1-6алкокси, пирролидино, пиперидино или морфолино;
К4 представляет собой водород, галоген, нитро, С1-6алкокси или гидрокси-С2-6алкокси;
К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, С1-6алкил; циклоС3-12алкил, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкил, С1-6алкилтио, С3-6алкенилтио, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, циклоС3-12алкиламино, диС1-6алкиламиноС1-6алкил, арил-С1-6алкиламино, арил, арил-С1-6алкил или арилС2-6алкенил;
или один из К5 и К6 и один из К7 и К8, вместе, представляют собой -(СН2)П-, где η равно 3, 4 или 5, в то время как другой из К5 и К6, а также другой из К7 и К8, оба, представляют собой водород;
К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил, циклоС3-12алкил, С2-6алкенил, циклоС3-12алкил-С1-6алкил, арил, арил-С1-6алкил, гетероарил или гетероарил-С1-6алкил;
или К7 и К8 могут вместе представлять -(СН2)т-, где т равно 4, 5 или 6;
К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил, гидрокси или С1-6алкокси;
К11 представляет собой водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, арил; арил-С1-6алкил, арил-С2-6алкенил, гетероарил, гетероарил-С1-6алкил, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, циклоС3-12алкиламино, диС1-6алкиламино-С1-6алкил, ариламино, арил-С1-6алкиламино, арил-С2-6алкениламино, Ы-арил-Ы-С1-6алкиламино, пирролидино, пиперидино, морфолино, гексаметиленимино, бензазепинил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил, циклоС3-12алкил или циклоС3-12алкил-С1-6алкил, где циклоС3-12алкил является необязательно ненасыщенным и где один атом углерода в циклоС3-12алкильном фрагменте может быть замещен на атом кислорода или ЫК12-фрагменом;
К12 представляет собой водород, С1-6алкил, арил, гетероарил, арил-С1-6алкил или гетероарил-С1-6алкил;
где термин «С1-6алкил» означает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью; термин «С2-6алкенил» означает алкенильные группы с прямой или разветвленной цепью; термин «С2-6алкинил» означает алкинильные группы с прямой или разветвленной цепью;
термин «циклоС3-12алкил» означает моноциклические, бициклические или трициклические алкильные группы, в том числе циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло [2.2.1] гептил и адамантанил;
термин «арил» означает фенил или нафтил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, цианометила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, пиперидинила, морфолинила и пиридила;
термин «биарил» означает бифенилен, предпочтительно 4,4'-бифенилен, где одно или оба фенильных кольца могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, пиперидинила, морфолинила и пиридила;
термин «гетероарил» означает ароматическое 5-6-членное кольцо, включающее в себя от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, и бициклическое кольцо, включающее 5-6-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, конденсированное с бензольным кольцом или 5-6-членным кольцом, включающим в себя от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, где гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, пиперидинила, морфолинила, пиридила и арила; гетероарил может представлять собой, например, фурил, тиофенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидил, бензофурил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил и изохинолил; и термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод;
причем если один из К5 и К6 и один из К7 и К8, вместе, представляют собой -(СН2)П-, где η равно 3, 4 или 5, в то время как другой из К5 и К6, а также другой из К7 и К8, оба, представляют собой водород, тогда К2 может также представлять собой галоген;
- 6 010656 и их оптических изомеров, полиморфов и фармацевтически приемлемых кислотно- и основноаддитивных солей, гидратов и сольватов в количестве, которое эффективно для облегчения состояния;
такому способу, при котором соединение вводится в форме фармацевтической композиции, включающей соединение в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями или носителями;
такому способу, когда состояние, связанное с избыточным глутамат-индуцированным возбуждением ЦНС, выбрано из группы, включающей слабоумие, связанное со СПИД, болезнь Альцгеймера, синдром Крейтцфельда-Якоба, бычью губкообразную энцефалопатию (В8Е) или другие прионсвязанные инфекции, заболевания, затрагивающие митохондриальную дисфункцию, заболевания, затрагивающие β-амилоид и/или тауропатию (1аигора1йу), такие как синдром Дауна, печеночная энцефалопатия, болезнь Хантингтона, заболевания, связанные с двигательным нейроном, такие как боковой амиотрофический склероз (АЬ8), рассеянный склероз (М8), оливопонтоцеребеллярная атрофия, послеоперационное нарушение познавательной функции (РОСИ), болезнь Паркинсона, слабоумие сосудистого генеза и деменция фронтальной лобной доли, травмы глаз, глазные болезни (например, глаукома, ретинопатия), травмы/повреждения головного и спинного мозга, гипогликемию, гипоксию (например, перинатальную), ишемию (например, в результате остановки сердца, приступа, операций шунтирования или введения трансплантата), припадки/судороги/эпилепсию, глиому и другие опухоли, повреждение внутреннего уха (например, шум в ушах, повреждение, вызванное звуком или лекарственными средствами), Ь-допаиндуцированную и позднюю дискинезию, болезнь Вильсона-Коновалова;
такому способу, при котором состояние, связанное с избыточным глутамат-индуцированным возбуждением ЦНС, выбрано из группы, включающей зависимость (никотиновую, алкогольную, опийную, кокаиновую, амфетаминовую, ожирение и другие), боковой амиотрофический склероз (АЬ8), расстройства, связанные с состоянием беспокойства и панического страха, расстройство дефицита внимания, вызванное гиперактивностью (АЭНИ), синдром усталых ног и синдром гиперактивности у детей, аутизм, припадки, судороги, эпилепсия, слабоумие (например, при болезни Альцгеймера, синдроме Корсакова, слабоумие сосудистого генеза, слабоумие при ВИЧ-инфекции, синдроме Дауна), депрессию (включая депрессию, вызванную заражением вирусом Борна) и биполярное маниакально-депрессивное расстройство, толерантность к лекарственному средству, например, опиоидам, дискинезию (например, Ь-допаиндуцированную, позднюю дискинезию или дискинезию при болезни Хантингтона), синдром хрупкой Х-хромосомы, хорею Хантингтона, синдром раздраженной толстой кишки (1В8), мигрень, рассеянный склероз, мышечные спазмы, боль (хроническую и острую), болезнь Паркинсона, посттравматическое стрессовое расстройство, шизофрению, спастичность, звон в ушах, синдром Туретта, недержание мочи и тошноту, болезнь Вильсона-Коновалова.
Далее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями или разбавителями соединение, выбранное из соединений формулы 1А
где В2 представляет собой С2-балкил, циклоС3-12алкил, циклоС3-12алкил-С1-балкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, биарил, арилгетероарил, гетероарилгетероарил, гетероариларил, арил-С1-6алкил, арил-С2-6алкенил, арил-С2-6алкинил, гетероарил, гетероарил-С1-6алкил, гетероарил-С2-6алкенил, гетероарил-С2-6алкинил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, С2-6алкокси, гидрокси-С2-6алкокси, циклоС3-12алкокси, циклоС3-12алкил-С1-6алкокси, арилокси, арил-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкил, С1-6алкилтио, С4-6алкенилтио, циклоС3-12алкилтио, циклоС3-12алкил-С1-6алкилтио, циклоС3-12алкил-С3-6алкенилтио, С1-6алкокси-С1-6алкилтио, С1-6алкокси-С3-6алкенилтио, арил-С3-6алкенилтио, гетероарил-С1-6алкилтио, С1-6алкилсульфонил, циклоС3-12алкил-С1-6алкилсульфонил, арил-С1-6алкилсульфонил, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, циклоС3-12алкиламино, С1-6алкоксициклоС3-12алкиламино, циклоС3-12алкил-С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино-С1-6алкил, С1-6алкокси-С2-6алкиламино, ариламино, арил-С1-6алкиламино, Х-циклоС3-12алкил-ЛС1-6алкиламино, Х-арил-Х-С1-6алкиламино, Х-арил-С1-6алкил-Х-С1-6алкиламино, 2-инданиламино, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-ил, тетрагидрофурил, пирролидино, пиперидино, 4-арилпиперидино, 4гетероарилпиперидино, морфолино, пиперазино, 4-С1-6алкилпиперазино, 4-арилпиперазино, гексаметиленимино, бензазепинил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил, гетероарил-С1-6алкокси, гетероариламино, гетероарил-С1-6алкиламино, -ΝΗί’(=Ο)-Ρ. -ΝΗ8Ο2-Β11, -ΝΗί’(=Ο)ΟΡ. -ί’(=Ο)ΝΗ-Ρ или -С1-6алкилС(=О)ХН-КП, где циклоС3-12алкил является необязательно ненасыщенным и где один атом углерода в циклоС3-12алкильном фрагменте может быть заменен на атом кислорода или ХВ12-фрагмент;
В3 представляет собой водород, циано, нитро, галоген, С1-6алкил, СЕ3, гетероарил, 2,3-дигидро-1Нинденил, гидрокси, С1-6алкокси, пирролидино, пиперидино или морфолино;
В4 представляет собой водород, галоген, нитро, С1-6алкокси или гидрокси-С2-6алкокси;
- 7 010656
К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, С1_6алкил; циклоС3_12алкил, С2-6алкенил, С1_6алкокси, С1_6алкокси-С1_6алкил, С1-6алкилтио, С3-6алкенилтио, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, циклоС3-12алкиламино, диС1-6алкиламиноС1-6алкил, арил-С1-6алкиламино, арил, арил-С1-6алкил или арил-С2-6алкенил;
или один из К5 и К6 и один из К7 и К8, вместе, представляют -(СН2)П-, где η равно 3, 4 или 5, в то время как другой из К5 и К6, а также другой из К7 и К8, оба, представляют собой водород;
К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил, циклоС3-12алкил, С2-6алкенил, циклоС3-12алкил-С1-6алкил, арил, арил-С1-6алкил, гетероарил или гетероарил-С1-6алкил;
или К7 и К8 могут вместе представлять -(СН2)т-, где т равно 4, 5 или 6;
К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил, гидрокси или С1-6алкокси;
К11 представляет собой водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, арил; арил-С1-6алкил, арил-С2-6алкенил, гетероарил, гетероарил-С1-6алкил, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, циклоС3-12алкиламино, диС1-6алкиламино-С1-6алкил, ариламино, арил-С1-6алкиламино, арил-С2-6алкениламино, М-арил-М-С1-6алкиламино, пирролидино, пиперидино, морфолино, гексаметиленимино, бензазепинил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил, циклоС3-12алкил или циклоС3-12алкилС1-6алкил, где циклоС3-12алкил является необязательно ненасыщенным и где один атом углерода в циклоС3-12алкильном фрагменте может быть заменен на атом кислорода или Ж|:-фрагмент;
К12 представляет собой водород, С1-6алкил, арил, гетероарил, арил-С1-6алкил или гетероарилС1-6алкил;
где термин «С1-6алкил» означает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью;
термин «С2-6алкенил» означает алкенильные группы с прямой или разветвленной цепью;
термин «С2-6алкинил» означает алкинильные группы с прямой или разветвленной цепью;
термин «циклоС3-12алкил» означает моноциклические, бициклические или трициклические алкильные группы, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и адамантанил;
термин «арил» означает фенил или нафтил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, цианометила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, пиперидинила, морфолинила и пиридила;
термин «биарил» означает бифенилен, предпочтительно 4,4'-бифенилен, где одно или оба фенильных кольца могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, пиперидинила, морфолинила и пиридила;
термин «гетероарил» означает ароматическое 5-6-членное кольцо, включающее в себя от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, и бициклическое кольцо, включающее 5-6-членное кольцо, содержащее в себе от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, конденсированное с бензольным кольцом или 5-6-членным кольцом, включающим в себя от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, где гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, пиперидинила, морфолинила, пиридила и арила; гетероарил может представлять собой, например, фурил, тиофенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидил, бензофурил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил и изохинолил; и термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод;
и их оптических изомеров, полиморфов и фармацевтически приемлемых кислотно- и основноаддитивных солей, гидратов и сольватов;
причем
К2 может не являться незамещенным фенилом или нафтилом;
К2 может не представлять собой замещенный фенил, содержащий по меньшей мере один ортозаместитель, отличный от водорода, сходный с тетрагидрохинолиновым циклом формулы ΙΑ, к которому присоединен фенил;
К2 может не являться диметиламиногруппой;
если один из К5 и К6 и один из К7 и К8, вместе, представляют собой -(СН2)П-, где η равно 3, 4 или 5, в то время как другой из К5 и К6, и другой из К7 и К8, оба, представляют собой водород, тогда К2 может также представлять собой галоген;
если К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К10, все одновременно, представляют собой водород, тогда К2 может не являться С2-6алкилом;
если К3 представляет собой цианогруппу, тогда К2 может не являться метилтио- или этилтиогруп
- 8 010656 пой;
В7 и В8 могут не являться фурилом;
и соединение формулы ΙΑ может не представлять собой
2-бензилокси-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2-фенокси-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2-(1Н-индол-3-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(1Н-индол-3-ил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-тиофен-2-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-этокси-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
7.7- диметил-2-(6-метил-пиридин-3-илметилсульфанил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
2-(1Н-бензимидазол-2-илметилсульфанил)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
2-(4-метоксифенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-фторфенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-изопропилфенил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил или 2-циклогексил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
Конкретными соединениями формулы ΙΑ, которые включены в объем настоящего изобретения, но без ограничения приведенными примерами, являются
7.7- диметил-2-(2-метилаллилсульфанил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-изопропилсульфанил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
7.7- диметил-5-оксо-2-пропилсульфанил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(2-метилаллилсульфанил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-бутилсульфанил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
7.7- диметил-5-оксо-2-пиперидин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-бензиламино-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
7.7- диметил-2-фенетил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексилокси-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-изобутокси-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-он, 2-изобутилсульфанил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-бензиламино-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензилокси-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[2-(2-метоксифенил)этил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-адамантан-1-ил-6-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 7-фенил-2-пиридин-2-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензилокси-7-(4-хлорфенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-адамантан-1-ил-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-адамантан-1-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-изобутокси-7-фенил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-фенокси-7-фенил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2-фенетил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензилокси-7,7-пентаметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-адамантан-1-ил-7,7-пентаметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-этокси-7,7-пентаметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(2-гидроксиэтокси)-1-ил-7,7-пентаметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-изопропил-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензилокси-7-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 7-(4-диметиламинофенил)-2-гексил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексил-7-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-метоксифенил)-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, цис,транс-6-этил-2-(4-метоксифенил)-цис,транс-6,8-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолик-5-он, 2-(3-метоксифенил)-6-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенил)-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-адамантан-1-ил-6-этил-8-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-этокси-7-фуран-2-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-адамантан-1-ил-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, (цис,транс)-2-адамантан-1-ил-6-этил-8-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и 2-адамантан-1-ил-8-этил-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, цис,транс-6-этил-2-гексил-6,8-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
- 9 010656
2-циклогексилметил-7,7-тетраметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-гексил-7-фенил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексил-7-изопропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексил-6-этил-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенил)-6,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, цис,транс-6-этил-2-(3-метоксифенил)-8-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и 8-этил-2-(3-метоксифенил)-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, цис-2-(3-метоксифенил)-6,8-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенил)-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-гексил-цис,транс -6,8 -диметил-7,8 -дигидро -6Н-хинолин-5-он, 2-гексил-7-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
6- этил-2-гексил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-гексил-6,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-гексил-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, цис,транс-8-этил-2-гексил-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и цис,транс-6-этил-2-гексил-8-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-гексил-7-изопропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенил)-7,7-тетраметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-метоксифенил)-6-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенил)-6-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-метоксифенил)-6,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-метоксифенил)-7,7-тетраметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-гексил-7-(3-метоксифенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-гексил-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-7,7-тетраметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-6-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-6-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-7-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
7- этил-2-(4-метоксифенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-метоксифенил)-6,8-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-метоксифенил)-8-метил-6-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-6,6,8-триметил-7,8 -дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-7-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, (цис,транс)-2-бензил-6-этил-8-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и 2-бензил-8-этил-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексилметил-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексилметил-7-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексилметил-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексилметил-6-этил-7,8 -дигидро-6Н-хинолин-5-он, 7-изопропил-2-пиридин-3-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 5-оксо-2-фенилэтинил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-бифенил-4-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-гексиламино-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(4-метоксифениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
7.7- диметил-5-оксо-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
2-циклопентиламино-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(2-метоксиэтиламино)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(бензилметиламино)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 5-оксо-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-циклогексиламино-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 5-оксо-2-[(пиридин-2-илметил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-азепан-1-ил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(циклогексилметиламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-фениламино-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2- (циклогексилметиламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(бензилметиламино)-7,7-диметил-5-оксо-5, 6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
7.7- диметил-5-оксо-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
7.7- диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3 -карбонитрил, 2-азепан-1-ил-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
- 10 010656
2-фенилэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
7.7- диметил-2-( 1 -фенилэтиламино)-7,8 -дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3,5-диметоксибензиламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3,5-дифторбензиламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бифенил-4-ил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 5-оксо-2-(5-фенилтиофен-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 5-оксо-2-(1-фенилэтиламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
2- (3-фторбензиламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
3- [(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иламино)метил]бензонитрил, 2-фениламино-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он, 2-(1-фенилэтиламино)-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он, 2-(циклогексилметиламино)-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он, 2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он, гидрохлорид 6-этил-2-(2-метоксифенил)-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-она, 2-бензил-7,8 -дигидро -6Н -хинолин-5-он,
7.7- диметил-2-стирил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-пиридин-3-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-м-толилэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-гидроксифенилэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенилэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-фторфенилэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-хлорфенилэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2- (3-бромфенилэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
3- (5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-илэтинил)бензонитрил, 2-тиазол-5-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-оксазол-5-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метокси-4-пиридин-3-илфенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метокси-4-пиридин-2-илфенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-фенилэтинил-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он, 2-бром-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он,
2- хлор-3-фтор-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он,
3- (5-оксо-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидробензо[д]хинолин-2-ил)бензонитрил, 2-пиридин-3-ил-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он,
2- пиперидин-1-ил-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он,
4- хлор-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
4-бром-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
4-метокси-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 4-этокси-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 4-гидроксиметокси-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 4-гидроксиметокси-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3- карбонитрил,
4-этокси-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 4-метокси-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
4-хлор-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 4-бром-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 4-бром-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 4-хлор-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 4-метокси-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
4-этокси-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
4-(2-гидроксиэтокси)-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
3- хлор-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 3-бром-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 3-фтор-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 3-метокси-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
7.7- диметил-3-нитро-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
7.7- диметил-3-нитро-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5 -он, 3-фтор-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперазин-1 -ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 3-бром-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперазин-1 -ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
- 11 010656
3-хлор-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперазин-1 -ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 3-метокси-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(5-м-толилтиазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-гидроксифенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фторфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-хлорфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2- [5-(3-бромфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
3- [2-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)тиазол-5-ил]бензонитрил, 2-[5-(3,5-диметоксифенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[2-(3,5-диметоксифенил)винил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2- [5-(3-фтор-5-метилфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
3- фтор-5-[2-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)тиазол-5-ил]бензонитрил, 2-[5-(3-фтор-5-метоксифенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиридин-2-илфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиридин-3-илфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-адамантан-1-ил-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он,
7.7- диметил-2-пиридин-3 -илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
7.7- диметил-2-м-толилэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-гидроксифенилэтинил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенилэтинил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-фторфенилэтинил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-хлорфенилэтинил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2- (3-бромфенилэтинил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
3- (7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-илэтинил)бензонитрил,
7.7- диметил-2-тиазол-5-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
7.7- диметил-2-оксазол-5-илэтинил-7,8 -дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метокси-4-пиридин-3-илфенил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метокси-4-пиридин-2-илфенил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиридин-4-илфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-Фтор-5-морфолин-4-илфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиперидин-1-илфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
7.7- диметил-2-(5-м-толилтиазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-гидроксифенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фторфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-хлорфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2- [5-(3-бромфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
3- [2-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)тиазол-5-ил]бензонитрил, 2-[5-(3,5-диметоксифенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[2-(3,5-диметоксифенил)винил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2- [5-(3-фтор-5-метилфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
3- [2-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)тиазол-5-ил]-5-фторбензонитрил, 2-[5-(3-фторфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-метоксифенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиридин-2-илфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиридин-3-илфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиридин-4-илфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиперидин-1-илфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(5-м-толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(5-м-толилоксазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(1-м-толил-1Н-имидазол-4-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(5-м-толилизоксазол-3-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фторфенил)оксазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[1-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2- [5-(3-фторфенил)изоксазол-3-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
3- [2-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)оксазол-5-ил]бензонитрил, 3-[1-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]бензонитрил,
- 12 010656
3-[3-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)изоксазол-5-ил]бензонитрил,
3-[2-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)оксазол-5-ил]бензонитрил, 3-[1-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]бензонитрил, 3-[3-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)изоксазол-5-ил]бензонитрил, 3-[2-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)оксазол-5-ил]-5-фторбензонитрил, 3-[1-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-5-фторбензонитрил, 3-[3-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)изоксазол-5-ил]-5-фторбензонитрил,
7.7- диметил-2-(5-пиридин-3-илтиазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(5-пиридин-3-илтиазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2-(3-метокси-4-пиридин-2-илфениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метокси-4-пиридин-3-илфениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-фтор-4-пиридин-2-илфениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
7.7- диметил-2-(пиридин-2-иламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(индан-2-иламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
7.7- диметил-5-оксо-2-фениламино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(4-метоксифениламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(4-метоксифениламино)-7,7-диметил-3-нитро-7, 8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(адамантан-1-иламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
7.7- диметил-3-морфолин-4-ил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, [4-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иламино)-2-метоксифенил]ацетонитрил, 2-(3-фтор-4-пиридин-3-илфениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, [4-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иламино)-2-фторфенил]ацетонитрил, 2-(3-метокси-4-пиридин-2-илфениламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метокси-4-пиридин-3-илфениламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, [2-метокси-4-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иламино)фенил]ацетонитрил, 2-(3-фтор-4-пиридин-2-илфениламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-фтор-4-пиридин-3-илфениламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, [2-фтор-4-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иламино)фенил]ацетонитрил,
7.7- диметил-2-(пиридин-3-иламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
7.7- диметил-2-(пиридин-4-иламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
5-оксо-2-(5-фенилтиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(3-метокси-4-пиридин-2-илфениламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3- карбонитрил,
2-(3-метокси-4-пиридин-3-илфениламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
7.7- диметил-5-оксо-2-(пиридин-4-иламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
7.7- диметил-3-нитро-2-(пиридин-4-иламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3,5-диметоксифениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензилсульфанил-7,7-диметил-3-нитро-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2- бензилсульфанил-3-хлор-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
7.7- диметил-3-нитро-2-пиперидин-1-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
3- хлор-7,7-диметил-2-пиперидин-1 -ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2- циклопентиламино-7,7-диметил-3-нитро-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
3- хлор-2-циклопентиламино-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 3-хлор-2-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1 -ил] -7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-7,7-диметил-3-нитро-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
7.7- диметил-5-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
2-[4-(4-метоксифенил)пиперидин-1-ил]-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
2-[1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
7.7- диметил-5-оксо-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламино)-5,6,7,8тетрагидрохинолин-3 -карбонитрил,
2-(4-метоксициклогексиламино)-7,7-диметил-3-нитро-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-метоксициклогексиламино)-7,7-диметил-3-нитро-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-метоксициклогексиламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
2- (4-метоксициклогексиламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
3- [3-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)изоксазол-5-ил]бензонитрил,
- 13 010656
2-бензилсульфанил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
2-(2-метоксифенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензилокси-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-фенил-7,7-пентаметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(2-метоксифенил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
6-этил-2-фенил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, цис,транс-6-этил-2-(2-метоксифенил)-8-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и цис,транс-8-этил-2-(2-метоксифенил)-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 6,6,8-триметил-2-фенил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метоксибензил)-6,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 6-этил-2-(2-метоксифенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(2-метоксифенил)-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид 6,6-диметил-2-фенил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-она и 2-бензилсульфанил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
Подробное описание изобретения
В описании настоящего изобретения содержание атомов углерода в различных углеродсодержащих фрагментах обозначено префиксом, указывающим минимальное и максимальное количество атомов углерода во фрагменте, т.е. префикс С1-3 означает фрагмент, содержащий от «ί» до <ф> атомов углерода включительно. Следовательно, например, термин «(С1-3)алкил» означает алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода включительно (т. е. метил, этил, пропил и изопропил), его прямые и разветвленные формы.
В данном описании и в формуле изобретения, за исключением особо оговоренных случаев, термин «С1-6алкил» означает алкильные группы с прямыми или разветвленными цепями, содержащими 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода;
термин «С2-6алкенил» означает алкенильные группы с прямыми или разветвленными цепями, содержащими 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода;
термин «циклоС3-12алкил» означает моноциклические, бициклические или трициклические алкильные группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и адамантанил;
термин «арил» означает фенил или нафтил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, пиперидинила, морфолинила и пиридила;
термин «биарил» означает бифенилен, предпочтительно 4,4'-бифенилен, где одно или оба фенильных кольца могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, пиперидинила, морфолинила и пиридила;
термин «гетероарил» означает ароматическое 5-6-членное кольцо, включающее в себя от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, и бициклическое кольцо, включающее 5-6-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, конденсированное с бензольным кольцом или 5-6-членным кольцом, включающим в себя от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, где гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, пиперидинила, морфолинила, пиридила и арила; гетероарил может представлять собой фурил, тиофенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидил, бензофурил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил и изохинолил; и термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.
Соединения настоящего изобретения названы в соответствии с номенклатурой ШРАС или СА8. Могут использоваться аббревиатуры, которые хорошо известны специалистам данной области техники (например, Рй для фенила, Ме для метила, Εί для этила, й для часа или часов и г! для комнатной температуры).
Термин «аналог» или «производное» используется в описании в традиционном фармацевтическом значении и относится к молекуле, которая структурно сходна с указанной молекулой (такой как 1аминоциклогексан), но модифицирована заданным или контролируемым образом с заменой одного или нескольких конкретных заместителей в указанной молекуле альтернативным заместителем, при этом образуя молекулу, структурно подобную данной молекуле. Синтез и скрининг аналогов (например, с использованием структурного и/или биохимического анализа) для идентификации незначительно измененных вариантов известного соединения, которые могут обладать улучшенными или измененными характеристиками (такими как более высокая эффективность и/или селективности на специфическом целе
- 14 010656 вом типе рецепторов, большая способность проходить гематоэнцефалические барьеры в организмах млекопитающих, меньшее количество побочных эффектов и т.д.), является хорошо известным в фармацевтической химии подходом разработки и идентификации новых соединений.
Кроме того, с применением способов, известных квалифицированным специалистам в данной области техники, могут быть открыты аналоги и производные соединений изобретения, которые обладают улучшенной терапевтической эффективностью в отношении контроля слабоумия, т. е. более высокой результативностью и/или селективностью на специфическом типе рецепторов, более высокой или меньшей способностью проходить сквозь гематоэнцефалические барьеры в организмах млекопитающих (например, более высокой или более низкой скоростью прохождения через гематоэнцефалический барьеры), меньшим количеством побочных эффектов и т.д.
Фраза «фармацевтически приемлемый», используемая в контексте описания композиций согласно изобретению, относится к указанным молекулам и другим ингредиентам таких композиций, которые физиологически хорошо переносятся и не вызывают нежелательных реакций при введении млекопитающему (например, человеку). Предпочтительно, термин «фармацевтически приемлемый», используемый в данном описании, означает одобренный Федеральным или государственным управляющим агентством или приведенный в перечне Фармакопеи США для применения млекопитающим, в частности, людям.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться в форме фармацевтически приемлемых солей. Фраза «фармацевтически приемлемые соли» относится к таким солям, которые обладают биологической эффективностью и свойствами исходного соединения и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Природа соли или изомера не является определяющим фактором при условии, что соль или изомер является нетоксичной(ым) и по существу не влияет на желательную фармакологическую активность.
Квалифицированному специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения настоящего изобретения, содержащие хиральный центр, могут существовать и могут быть выделены в оптически активной и рацемической формах. Некоторые соединения могут проявлять полиморфизм. Следует представлять, что настоящее изобретения включает любую рацемическую, оптически активную, полиморфную, таутомерную или стереизомерную форму соединений настоящего изобретения или их смесь, которая обладает полезными свойствами, описанными в изобретении.
На приведенных далее схемах 1-2 описано получение соединений формулы ΙΑ настоящего изобретения. Все исходные вещества получены в соответствии с методиками, описанными на схемах, в соответствии с методиками, хорошо известными квалифицированному специалисту в области органической химии, или могут быть коммерчески доступными. Все целевые соединения настоящего изобретения получены в соответствии с методиками, описанными на схемах, или в соответствии с методиками, хорошо известными квалифицированным специалистам в области органической химии. Все переменные, приведенные на схемах, определены ниже или в формуле изобретения.
Соединения общей формулы ΙΑ были получены, как показано на схеме 1, взаимодействием подходящим образом функционализованных производных 1 циклогексан-1,3-диона с Ν,Ν-диметилфорамиддиметилацеталем и, последовательно, 2-цианотиоцетамидом с получением соответствующего 5-оксо-2тиоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрила 3.
Алкилирование 3 с помощью алкилгалогенидов в основных условиях приводит к получению 2алкилсульфанил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрилам формулы ΙΑ. Введение аминозаместителя достигается взаимодействием 2-метилсульфанил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрилов 4 с первичным или вторичным аминопроизводным с получением аминозамещенных производных формулы ΙΑ.
- 15 010656
Схема 1
Синтез 3-цианозамещенных 7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-онов
РОС1Э
2
Методика синтеза с целью получения 3-незамещенных 7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-онов общей формулы ΙΑ приведена на схеме 2. Взаимодействие подходящим образом функционализированных производных циклогексан-1,3-диона 1 с ацетатом аммония/уксусной кислотой в бензоле приводит к получению соответствующих производных 5 3-аминоциклогекс-2-енона. Соединение 5 затем подвергается взаимодействию с этилпропиолатом, и циклизация осуществляется при повышенных температурах с получением хинолин-2,5-диона 6. Последующее взаимодействие с фосфорилхлоридом приводит к получению 2-хлорзамещенного производного хинолин-5-она 7. Замещение хлорзаместителя алкоксидом или первичным амином приводит к получению соединений формулы ΙΑ, содержащих мостик аминогруппы или простой эфирной группы. Альтернативно, соединение 5 может также подвергаться обработке подходящими функционализованными пропенонами в присутствии Рй/С с получением дополнительных 3замещенных соединений, соответствующих общей формуле ΙΑ.
- 16 010656
Схема 2
Синтез 3-незамещенных 7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-онов
О
5
Квалифицированному специалисту в данной области техники будет понятно, что описанные методики синтеза являются только типичными примерами, показывающими природу синтеза, и что альтернативные способы синтеза известны любому специалисту в области органической химии.
Экспериментальная часть
Соединения и их получение согласно настоящему изобретению станут более понятными в сочетании с представленными далее примерами, которые предназначены для иллюстрации, но не для органичения области настоящего изобретения.
Далее, термин «ДМФА» означает Ν,Ν-диметилфорамид, «НС1» означает хлористо-водородную кислоту или соляную кислоту, «ДМСО» означает диметилсульфоксид и «ТМС» означает тетраметилсилан.
Получение 1. 7,7-Диметил-5-оксо-2-тиоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в публикации АЬи-8йапаЬ, Р. А.; Кебйоике, Α.Ό.; ТНотрюп. !К.; ^акейе1б, БД. БупШеА. 1995, 557, в виде твердого вещества желтого цвета с 52% выходом.
Получение 2. 5-Оксо-2-тиоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают с 52% выходом из циклогексан-1,3-диона в соответствии с методикой, описанной для синтеза 7,7-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3карбонитрила.
- 17 010656
Получение 3. 7,7-Диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, 7,7-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1,2,5,6,7,8гексагидрохинолин-3-карбонитрил обрабатывают йодметаном, получая указанное в заголовке соединение с 89% выходом.
Физические характеристики:
1Н ЯМР (СПС13, ТМС) δ: 1,12, 2,54, 2,68, 3,03, 8,32.
Получение 4. 3-Амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-он.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в публикации Вага1й1, Р. 6.; 81тош, Ό.; МапГгей1ш, 8.; 8уп111С515 1983, (11) 902-903, в виде твердого бесцветного вещества с 76% выходом.
Получение 5. 7,7-Диметил-7,8-дигидро-1Н,6Н-хинолин-2,5-дион.
Н
В соответствии с методикой, описанной в публикации Рейй, 6.К.; Г1еттд, \У.С; Раи11, Κ.Ό. 1. Огд. С11ст. 1968, 33 (3) 1089-1092, 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-он подвергают взаимодействию с этилпропиолатом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светлокоричневого цвета с 78,5% выходом.
Физические характеристики:
1Н ЯМР (СПС13, ТМС) δ: 1,14, 2,42, 2,82, 6,47 и 8,04.
Получение 6. 2-Хлор-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в публикации 8йапа7агоу, Α.Κ.; Ки/оукт, ν.Α.; СЫк^акоу, ν.ν.; Сгашк, ν.6. КЫт. Се1его151к1. 8оейт. 1991, (1) 86-92, 7,7-диметил-7,8-дигидро-1Н,6Н-хинолин-2,5дион обрабатывают фосфорилхлоридом (РОС13) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества серого цвета с 60% выходом.
Физические характеристики:
1Н ЯМР (СБС1з, ТМС) δ: 1,11, 2,54, 3,01, 7,30 и 8,30.
Получение 7. 3-Амино-5-этилциклогекс-2-ен-1-он.
В соответствии с методикой, описанной в публикации Вага1й1, Р.6.; 81тош, Ό.; МапГгей1ш, 8.; 8уп111е515 1983, (11) 902-903, 5-этилциклогексан-1,3-дион подвергают взаимодействию с ацетатом аммония с получением указанного в заголовке соединения.
Физические характеристики:
1Н ЯМР (СПС13, ТМС) δ: 0,93 (т, 6,5 Гц, 3Н); 1,42 (м, 2Н); 1,88-2,44 (м, 5Н); 4,62 (уш.с, 2Н) и 5,23 м. д. (с, 1Н).
Получение 8. 3-Амино-6-пропилциклогекс-2-ен-1-он.
В соответствии с методикой, описанной в публикации Вага1й1, Р.6.; 81тош, Ό.; МапГгей1ш, 8.; 8уп111С515 1983, (11) 902-903, 4-пропилциклогексан-1,3-дион подвергают взаимодействию с ацетатом аммо
- 18 010656 ния с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, ТМС) δ: 0,91 (м, 7 Гц, 3Н); 1,25-1,90 (м, 5Н); 1,98-2,18 (м, 2Н); 2,35 (т, 6 Гц, 2Н); 4,50 (уш.с, 2Н) и 5,19 м.д. (с, 1Н).
Получение 9. 3-Амино-5-изопропилциклогекс-2-ен-1-он.
В соответствии с методикой, описанной в публикации Вага1б1, Р.С.; 81тош, Ό.; МапГгебш1, 8.; 8уп111е515 1983, (11) 902-903, 5-изопропилциклогексан-1,3-дион подвергают взаимодействию с ацетатом аммония с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Ή ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,91 (д, 6,5 Гц); 1,48-1,65 (м, 1Н); 1,84-2,39 (м, 5Н); 5,04 (уш.с, 2Н) и 5,22 м.д. (с, 1Н).
Получение 10. 3-Амино-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-он.
В соответствии с методикой, описанной в публикации Вага1б1, Р.С.; 81тош, Ό.; МапГгебш1, 8.; 8уп111С515 1983, (11) 902-903, 4,4-диметилциклогексан-1,3-дион подвергают взаимодействию с ацетатом аммония с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 153-154°С;
Ή ЯМР (ПМСО-П6, ТМС) δ: 0,94 (с, 6Н); 1,64 (т, 6,5 Гц, 2Н); 2,28 (т, 6,5 Гц, 2Н); 4,79 (с, 1Н) и 6,58 м.д. (уш.с, 2Н).
Получение 11. 3-Амино-6-этил-6-метилциклогекс-2-ен-1-он.
В соответствии с методикой, описанной в публикации Вага1б1, Р.С.; 81тош, Ό.; МапГгебш1, 8.; 8уп111С515 1983, (11) 902-903, 4-этил-4-метилциклогексан-1,3-дион подвергают взаимодействию с ацетатом аммония с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Ή ЯМР (СПС13, ТМС) δ: 0,83 (т, 6,5 Гц, 3Н); 1,06 (с, 3Н); 1,40-1,80 (м, 3Н); 1,85-2,00 (м, 1Н); 2,35 (т, 6,5 Гц, 2Н); 4,31 (уш.с. 2Н) и 5,14 м.д. (с, 1Н).
Получение 12. 3-Амино-5-фенилциклогекс-2-ен-1-он.
В соответствии с методикой, описанной в публикации Вага1б1, Р.С.; 81тош, Ό.; МапГгеб1ш, 8.; 8уп111С515 1983, (11) 902-903, 5-фенилциклогексан-1,3-дион подвергают взаимодействию с ацетатом аммония с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Ή ЯМР (СБС1з, ТМС) δ: 2,40-2,75 (м, 4Н); 3,28-3,45 (м, 1Н); 4,58 (уш.с, 2Н); 5,34 (с, 1Н) и 7,23-7,42 м.д. (м, 5Н).
Получение 13. 3-Амино-4,6,6-триметилциклогекс-2-ен-1-он.
В соответствии с методикой, описанной в публикации Вага1б1, Р.С.; 81тош, Ό.; МапГгебш1, 8.; 8уп111С515 1983, (11) 902-903, 4,4,6-триметилциклогексан-1,3-дион подвергают взаимодействию с ацетатом аммония с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
- 19 010656
Физические характеристики:
1Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 1,10 (с, 6Н); 1,20 (д, 6 Гц, 3Н); 1,60-1,79 (м, 2Н); 2,60-2,80 (м, 1Н); 4,60 (уш.с, 2Н) и 5,10 м.д. (с, 1Н).
Получение 14. 7-Фенил-7,8-дигидро-1Н,6Н-хинолин-2,5-дион.
В соответствии с методикой, описанной в публикации РсШ1. 6.В.; Иеттд, \У.С.; Раи11, Κ.Ό. 1. Огд. СЬет. 1968, 33 (3) 1089-1092, 3-амино-5-фенилциклогекс-2-ен-1-он подвергают взаимодействию с этилпропиолатом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 273-274°С;
1Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 2,68-3,95 (м, 2Н); 3,17 (д, 8 Гц, 2Н); 3,40-3,60 (м, 1Н); 6,46 (д, 9 Гц, 1Н); 7,25-7,42 (м, 5Н) и 8,07 м.д. (д, 9 Гц, 1Н);
элементный анализ (С15Н^О2) (%): С 74,9; Н 5,5; N 5,8.
Получение 15. 2-Хлор-7-фенил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в публикации ЗЬапа/агоу, А.К.; Κυ/ονΚίη, ν.Α.; СЬ181)акоу, ν.ν.; Сгапк, ν.Ο. КЫт. Се1его151к1. 8оект. 1991, (1) 86-92, 7-фенил-7,8-дигидро-1Н,6Н-хинолин-2,5дион обрабатывают фосфорилхлоридом (РОС13) с получением после очистки хроматографией указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
1Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 2,80-3,00 (м, 2Н); 3,20-3,60 (м, 3Н); 7,25-7,45 (м, 6Н); 8,27 м.д. (д, 8 Гц, 1Н).
Получение 16. 3-Амино-5-(4-диметиламинофенил)циклогекс-2-ен-1-он.
В соответствии с методикой, описанной в публикации Вага1к1, Р.6.; 81тош, Ό.; МапГтеФш, 8.; 8уп111е515 1983, (11) 902-903, 5-(4-диметиламинофенил)циклогексан-1,3-дион подвергают взаимодействию с ацетатом аммония с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного веще ства.
Физические характеристики:
1Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 2,35-2,70 (м, 4Н); 2,93 (с, 6Н); 3,18-3,34 (м, 1Н); 4,77 (уш.с, 2Н); 5,32 (1с, Н); 6,71 (д, 9 Гц, 2Н) и 7,12 м.д. (д, 9 Гц, 2Н).
Получение 17. 9-Аминоспиро[4.5]дец-8-ен-7-он.
О
В соответствии с методикой, описанной в публикации Вага1к1, Р.6.; 81тош, Ό.; МапГтеФш, 8.; 8уп111е515 1983, (11) 902-903, спиро[4.5]декан-7,9-дион подвергают взаимодействию с ацетатом аммония с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
1Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 1,45-1,70 (м, 8Н); 2,25 (с, 2Н); 2,28 (с, 2Н); 4,61 (уш.с, 2Н) и 5,22 м.д. (с, 1Н).
- 20 010656
Получение 18. 4-Аминоспиро[5.5]ундец-3-ен-2-он.
В соответствии с методикой, описанной в публикации Вага1й1, Р.6.; 81тош, Ό.; МапГгейтк 8.; 8уп111С515 1983, (11) 902-903, спиро [5.5]ундекан-2,4-дион подвергают взаимодействию с ацетатом аммония с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
1Н ЯМР (СБС13, ТМС) δ: 1,46-1,68 (м, 8Н); 2,25 (с, 2Н); 2,28 (м, 1Н); 4,61 (уш.с, 2Н) и 5,22 м.д. (с, 1Н).
Получение 19. 7,7-Пентаметилен-7,8-дигидро-1Н,6Н-хинолин-2,5-дион.
В соответствии с методикой, описанной в публикации Ре!1й, 6.К.; Е1еттд, \У.С; Раи11, Κ.Ό. 1. Огд. С11ст. 1968, 33 (3) 1089-1092, 4-амино-спиро[5.5]ундец-3-ен-2-он подвергают взаимодействию с этилпропиолатом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 273-274°С;
1Н ЯМР (СБС1з, ТМС) δ: 1,49 (м, 10Н); 2,52 (с, 2Н); 2,84 (с, 2Н); 6,47 (д, 9 Гц, 1Н); 8,01 (д, 9 Гц, 1Н) и 12,80 м.д. (уш.с, 1Н);
элементный анализ (С14Н^О2) (%): С 72,1; Н 7,4; N 5,9.
Получение 20. 3-Амино-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-нафталин-1-он.
В соответствии с методикой, описанной в публикации Вага1й1, Р.6.; 81тош, Ό.; МапГгейтк 8.; 8уп111С515 1983, (11) 902-903, гексагидронафталин-1,3-дион (полученный из 1-циклогекс-1-этил-этанона в соответствии с методикой, описанной в публикации Сйиапд; Т1еп. С11ет. Вег. 1936; 69; 25-29) подвергают взаимодействию с ацетатом аммония с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 208-210°С;
1Н ЯМР (ПМСО-П6, ТМС) δ: 0,75-1,35 (м, 4Н); 1,4-1,9 (м, 5Н); 1,9-2,3 (м, 3Н); 4,88 (с, 1Н); 6,43 (уш.с, 2Н).
Получение 21. 6,7,8,9,9а,10-Гексагидро-1Н,5аН-бензо[д]хинолин-2,5-дион.
В соответствии с методикой, описанной в публикации Ре!1й, 6.К.; Е1еттд, \У.С; Раи11, Κ.Ό. 1. Огд. С11ет. 1968, 33 (3) 1089-1092, 3-амино-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-нафталин-1-он подвергают взаимодействию с метилпропиолатом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 301-303°С;
1Н ЯМР (ПМСО-П6, ТМС) δ: 1,0-1,3 (м, 4Н); 1,6-1,65 (м, 4Н); 2,04 (дт, 1Н); 2,17 (д, 1Н); 2,62-2,72 (м, 2Н); 6,21 (д, 1Н); 7,73 (д, 1Н); 11,92 (уш. с. 1Н).
Получение 22. 2-Хлор-2,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидро-1Н-бензо[д]хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в публикации 8йапа/агоу, А.К.; Ки/оукт, ν.Α.; СЫ§1)акоу,
Υ.Υ.; Сгашк, ν.Ο. КЫт. СеЮгоЫкк 8оейт. 1991, (1) 86-92, 6,7,8,9,9а,10-гексагидро-1Н,5аН
- 21 010656 бензо[д]хинолин-2,5-дион обрабатывают фосфорилхлоридом (РОС13) с получением после разделения хроматографией указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 111-113°С;
Ή ЯМР (ПМСО-Э6, ТМС) δ: 1,10-1,35 (м, 4Н); 1,65-1,92 (м, 4Н); 2,20 (д, 1Н); 2,33 (дт, 1Н); 2,85-3,00 (м, 2Н); 7,47 (д, 1Н); 8,14 (д, 1Н).
МС 236 (М+1).
Пример 1. 2-Бутилсульфанил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
К раствору 7,7-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрила (0,5 г, 2,2 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют 10% водный раствор гидроксида калия (1,23 мл), с последующим добавлением по каплям 1-бромбутана (0,24 мл, 2,2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем добавляют воду (12 мл). Полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир - этилацетат, 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,41 г, 59%) в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 50-52°С;
Ή ЯМР (СЭС13, ТМС) δ: 0,97, 1,12, 1,49, 1,74, 2,53, 3,01, 3,32 и 8,31;
элементный анализ, найдено (С16Н20Ы2О8-1,5Н2О) (%): С 61,0; Н 7,0; N 8,5.
Пример 2. 7,7-Диметил-5-оксо-2-пропилсульфанил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, 7,7-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1,2,5,6,7,8гексагидрохинолин-3-карбонитрил обрабатывают 1-бромопропаном с получением указанного в заголовке соединения с 91% выходом.
Физические характеристики:
Т.пл. 100-102°С;
Ή ЯМР (СЭС13, ТМС) δ: 1,07, 1,12, 1,78, 2,53, 3,01, 3,30 и 8,31; элементный анализ, найдено (^5Ηι8Ν20δ) (%): С 65,7; Н 6,6; N 10,2. Пример 3. 2-Изопропилсульфанил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, 7,7-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1,2,5,6,7,8гексагидрохинолин-3-карбонитрил обрабатывают 2-бромпропаном с получением указанного в заголовке соединения с 21% выходом.
Физические характеристики:
Т.пл. 135-136°С;
Ή ЯМР (СЭС13, ТМС) δ: 1,12, 1,46, 2,53, 3,01, 4,20 и 8,31; элементный анализ, найдено (^5Η18Ν20δ) (%): С 65,5; Н 6,7; N 9,8.
Пример 4. 7,7-Диметил-2-(2-метилаллилсульфанил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, 7,7-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1,2,5,6,7,8гексагидрохинолин-3-карбонитрил обрабатывают 3-хлор-2-метилпропеном с получением указанного в заголовке соединения с 21% выходом.
Физические характеристики:
Т.пл. 78-79°С,
Ή ЯМР (СЭС13, ТМС) δ: 1,12, 1,86, 2,54, 3,01, 4,02, 4,93, 5,10 и 8,32;
- 22 010656 элементный анализ, найдено ^16Η18Ν2Οδ) (%): С 67,1; Н 6,3; N 9,8.
Пример 5. 2-Изобутилсульфанил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, 7,7-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1,2,5,6,7,8гексагидрохинолин-3-карбонитрил обрабатывают 1-бром-2-метилпропаном с получением указанного в заголовке соединения с 42% выходом.
Физические характеристики:
Т.пл. 75-76°С;
1Н ЯМР (СИС13, ТМС) δ: 1,07, 1,12, 2,00, 2,52, 2,99, 3,23 и 8,31; элементный анализ, найдено ^16Η20Ν2Ο8) (%): С 66,5; Н 7,0; Ν 9,7. Пример 6. 2-(2-Метилаллилсульфанил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
1, 5-оксо-2-тиоксо-1,2,5,6,7,8В соответствии с гексагидрохинолин-3-карбонитрил обрабатывают 3-хлор-2-метилпропеном с получением указанного в заголовке соединения с 89% выходом.
Физические характеристики:
Т.пл. 85-86°С;
1Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 1,85, 2,19, 2,68, 3,12, 4,00, 4,92, 5,10, 8,34;
элементный анализ ^14Η14Ν2Ο8) (%): С 64,8; Н 5,5; Ν 10,8.
Пример 7. 7,7-Диметил-5-оксо-2-пиперидин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
Раствор 7,7-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрила (0,25 г, 1 ммоль) и пиперидина (0,32 мл, 4 ммоль) в сухом этаноле (3 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 36 ч. Затем полученную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (хлороформ - метанол, 50:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 28%) в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 99-100°С;
1Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 1,08, 1,73, 2,45, 2,79, 3,91 и 8,33; элементный анализ, найдено (^7Η21Ν3Ο) (%): С 71,6; Н 7,5; Ν 14,4.
Пример 8. 2-Бензиламино-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, гидрохлорид.
Раствор 7,7-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрила (0,25 г, 1 ммоль), бензиламина (0,13 г, 1,2 ммоль) и ацетата натрия (0,41 г, 3 ммоль) в сухом этаноле (3 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 60 ч. Полученную смесь затем упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (хлороформ - метанол, 30:1) и обрабатывают сухим раствором НС1 в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,072 г, 21%) в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 163-164°С;
1Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 1,11, 2,48, 2,95, 4,88, 7,38 и 8,38;
элементный анализ, найдено (ί’19Η19Ν3Ο·ΗΟ) (%): С 66,7; Н 5,9; Ν 12,3.
- 23 010656
Пример 9. 2-Циклогексилокси-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
К раствору циклогексанола (0,2 г, 2,0 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляют натрий (0,035 г, 1,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем добавляют 2-хлор-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он (0,21 г, 1,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 30°С в течение 24 ч. Добавляют воду (12 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2x10 мл).
Органическую фазу промывают водой (10 мл) и сушат над сульфатом магния, затем фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир - этилацетат, 10:1) с последующей обработкой сухим 0,5М раствором НС1 в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 47%) в виде твердого бесцветного веще ства.
Физические характеристики:
Т.пл. 126-127°С;
1Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 1,14, 1,3-2,1, 2,53, 3,45, 5,1-5,3, 6,96 и 8,53; элементный анализ, найдено (С17Н23ЫО2-НС1-0,5Н2О) (%): С 64,4; Н 7,5; N 4,4. Пример 10. 2-Изобутокси-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
В соответствии с методикой, описанной в примере 9, 2-хлор-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин5-он обрабатывают изобутиловым спиртом с получением указанного в заголовке соединения с 35% выходом.
Физические характеристики:
Т.пл. 157-158°С;
Ή ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 1,12, 1,15, 2,28, 2,56, 3,52, 4,32, 7,06, 8,64 и 9,0-9,5; элементный анализ, найдено (С15Н2^О2-НС1) (%): С 64,0; Н 7,8; N 4,9. Пример 11. 2-Бензилокси-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
В соответствии с методикой, описанной в примере 9, 2-хлор-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин5-он обрабатывают бензиловым спиртом с получением указанного в заголовке соединения с 33% выхо дом.
Физические характеристики:
Т.пл. 87-88°С;
Ή ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 1,15, 2,55, 3,50, 5,70, 7,07, 7,30-7,60 и 8,58; элементный анализ, найдено (С|8НИУО2-НС.Т0.33Н2О): С 66,8; Н 6,2; N 4,5.
Пример 12. 2-Бензиламино-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
2-Хлор-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он (0,315 г, 1,5 ммоль) и карбонат калия (0,83 г, 6 ммоль) добавляют к раствору бензиламина (0,2 г, 1,8 ммоль) в сухом ацетонитриле (4 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 48 ч. К смеси добавляют ДМСО (3 мл) и гидрид натрия (0,05 г) и кипячение продолжают в течение дополнительных 5 ч. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют хлороформом (2x10 мл). Полученный экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (хлороформ - метиловый спирт, 40:1), затем обрабатывают сухим раствором НС1 в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 21%) в виде твердого бесцветного вещества.
- 24 010656
Физические характеристики:
Т.пл. 215-216°С;
1Н ЯМР (СБС13, ТМС) δ: 1,14, 2,48, 3,08, 4,60, 6,64, 7,3-7,4, 8,23 и 9,67; элементный анализ, найдено (С18Н20Ы2О-НС1) (%): С 68,4; Н 6,7; N 8,5.
Пример 13. 7,7-Диметил-2-фенетил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
Смесь молекулярный сит 4А (140 мг), 5-фенилпент-1-ен-3-она (Магйп, К.; Котеа, Р.; Теу, С.; υτρί, Е.; Уйаггака, 1.; 8упЬей. 1997, (12) 1414-1416) (0,22 г, 1,4 ммоль), 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1она и 10% Рй/С (14 мг) в толуоле (4 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 ч.
Смесь фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении.
Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (хлороформ - метанол, 30:1), затем обрабатывают сухим раствором НС1 в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, 45%) в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 173-175°С;
1Н ЯМР (СБС13, ТМС) δ: 1,18, 2,63, 3,24, 3,62, 3,70, 7,15-7,30, 7,37 и 8,61;
элементный анализ, найдено (С19Н21ЫО-НС1) (%): С 71,6; Н 7,0; N 4,4.
Пример 14. 2-Бензил-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-он подвергают взаимодействию с 1-фенилбут-3-ен-2-оном (полученным в соответствии с методикой публикации Магйп, К.; Котеа, Р.; Теу, С.; υτρί, Е.; Уйаггака, 1.; 8упЬей. 1997, (12) 1414-1416) с получением указанного в заголовке соединения с 33% выходом.
Физические характеристики:
Т.пл. 202-204°С;
1Н ЯМР (СБС13, ТМС) δ: 1,19, 2,63, 3,65, 4,80, 7,30-7,45, 7,45 и 8,64; элементный анализ, найдено (С18Н19ЫО-НС1) (%): С 70,9; Н 6,7; N 4,3. Пример 15. 2-Бензил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 3-аминоциклогекс-2-ен-1-он подвергают взаимодействию с 1-фенилбут-3-ен-2-оном с получением указанного в заголовке соединения с 50% выходом.
Физические характеристики:
Т.пл. 185-187°С;
1Н ЯМР (СБС13, ТМС) δ: 2,30 (м, 2Н); 2,78 (т, 6,5 Гц, 2Н); 3,76 (т, 6,0 Гц, 2Н); 4,75 (с, 2Н); 7,20-7,50 (м, 5Н); 7,50 (д, 8,0 Гц, 1Н) и 8,65 м,д, (д, 8,0 Гц, 1Н);
элементный анализ, найдено (С16Н15НО-НС1): (%) С 70,3; Н 5,9; N 5,1.
Пример 16. 2-Фенетил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 3-аминоциклогекс-2-ен-1-он подвергают взаимодействию с 5-фенилпент-1-ен-3-оном с получением указанного в заголовке соединения с 33% выходом.
Физические характеристики:
Т.пл. 200°С (дек);
1Н ЯМР (СБС13, ТМС) δ: 2,10-2,40 (м, 2Н); 2,79 (т, 6,6 Гц, 2Н); 3,24 (т, 7,4 Гц, 2Н); 3,60-3,80 (м, 4Н);
- 25 010656
7,20-7,40 (м, 5Н); 7,35 (д, 9,0 Гц, 1Н) и 8,62 м.д. (д, 7,8 Гц, 1Н); элементный анализ (С9Н2АО-НС1-0,5Н2О): (%) С 68,9; Н 6,2; N 4,5. Пример 17. 2-[2-(2-Метоксифенил)этил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 3-аминоциклогекс-2-ен-1-он подвергают взаимодействию с 5-(2-метоксифенил)пент-1-ен-3-оном (полученным в соответствии с методикой публикации МагНп, К.; Котеа, Р.; Теу, С.; Игр1, Р.; Уйаггака, 1.; 8упйей. 1997, (12) 1414-1416) с получением указанного в заголовке соединения с 33% выходом.
Физические характеристики:
Т.пл. 160-162°С;
1Н ЯМР (СПС13, ТМС) δ: 2,29, 2,79, 3,22, 3,66, 3,76, 3,78, 6,84, 7,16, 7,32 и 8,59; элементный анализ (ί’18Η19Ν02·ΗΟ): (%) С 67,7; Н 6,3; N 4,2.
Пример 18. 7,7-Диметил-2-стирил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-он подвергают взаимодействию с 1-фенилпента-1,4-диен-3-оном (полученным в соответствии с методикой публикации Майш, К.; Котеа, Р.; Теу, С.; Игр1, Р.; Уйаггака, 1.; 8упйей. 1997, (12) 1414-1416) с получением указанного в заголовке соединения с 19% выходом.
Физические характеристики:
Т.пл. 218-220°С;
1Н ЯМР (СПС13, ТМС) δ: 1,06, 2,58, 3,08, 7,49, 7,30-7,55, 7,70-7,80, 7,75, 7,92 и 8,28;
элементный анализ, найдено (^8Η19Ν0·ΗΟ·0,33Η20): С 71,4; Н 6,5; N 4,2.
Пример 19. 2-(Адамантан-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 3-аминоциклогекс-2-ен-1-он подвергают взаимодействию с 1-адамантан-1-илпропеноном (полученным в соответствии с методикой публикации 81ерапоте, Ρ.Ν.; Мугыпа, ΚΑ. 1. Огд. Сйет. И88К (Епд1. Тгап§1.) 1966, 2, 644-647; Ζ11. Огд. КЫт. 1966, 2 (4) 644-648) с получением указанного в заголовке соединения с 12% выходом.
Физические характеристики:
Т.пл. 214-216°С;
Ή ЯМР (СБС1з, ТМС) δ: 1,80, 1,93, 2,10-2,45, 2,78, 4,05, 1,61 и 8,78;
элементный анализ, найдено (С19Η2зNО·ΗС1): (%) С 71,5; Н 7,6; Ν 4,3.
Пример 20. 2-(Адамантан-1-ил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-он подвергают взаимодействию с 1-адамантан-1-илпропеноном с получением указанного в заголовке соединения с 32% выходом.
Физические характеристики:
Т.пл. 210-212°С;
элементный анализ, найдено (С21Η27NО·1,5ΗС1): (%) С 69,3; Н 7,9; Ν 3,7.
Ή ЯМР (СБС13, ТМС) δ: 1,18, 1,79, 1,93, 2,23, 2,37, 2,62, 3,90, 7,68 и 8,76.
- 26 010656
Пример 21. 2-Адамантан-1-ил-6-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 22. 2-Бензилокси-7-(4-хлорфенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 9, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 23. 2-Изобутокси-7-фенил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
О НС1
В соответствии с методикой, описанной в примере 8, 2-хлор-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин5-он обрабатывают изобутиловым спиртом с получением указанного в заголовке соединения с 35% выходом.
Физические характеристики:
Т.пл. 157-158°С;
Ή ЯМР ^С13, ТМС) δ: 1,12, 1,15, 2,28, 2,56, 3,52, 4,32, 7,06, 8,64 и 9,0-9,5; элементный анализ, найдено (С15Н2^О2-НС1) (%): С 64,0; Н 7,8; N 4,9. Пример 24. 2-Фенокси-7-фенил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
*НС1
В соответствии с методикой, описанной в примере 9, 2-хлор-7-фенил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он обрабатывают фенолом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 134-135°С;
Ή ЯМР ^С13, ТМС) δ: 2,82 (дд, 17 и 12 Гц, 1Н); 2,97 (дд, 17 и 4 Гц, 1Н); 3,15-3,25 (м, 2Н); 3,403,60 (м, 1Н); 6,78 (д, 8,5 Гц, 1Н); 7,13-7,48 (м, 10Н) и 8,30 м.д. (д, 8,5 Гц, 1Н).
Пример 25. 2-Бензилокси-7,7-пентаметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид
О
К раствору 7,7-пентаметилен-7,8-дигидро-1Н,6Н-хинолин-2,5-диона (0,116 г, 0,5 ммоль) в бензоле (4 мл) добавляют карбонат серебра (0,055 г, 0,2 ммоль) и бензилбромид (0,09 мл, 0,78 ммоль). Смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 ч, затем разбавляют бензолом, фильтруют и упаривают досуха. Остаток обрабатывают сухим раствором НС1 в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 55%) в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 276-277°С;
Ή ЯМР ^С13, ТМС) δ: 1,47 (м, 10Н); 2,61 (с, 2Н); 3,46 (с, 2Н); 5,66 (с, 2Н); 6,98 (д, 9 Гц, 1Н); 7,37,5 (м, 5Н); 7,90 (уш.с, 1Н) и 8,45 м.д. (д, 9 Гц, 1Н);
- 27 010656 элементный анализ, найдено (С21Н23ЫО2-НС1) (%): С 69,8; Н 6,8; N 3,8.
Пример 26. 5-Оксо-2-(5-фенилтиофен-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
К раствору 2-хлор-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрила (300 мг, 1,46 ммоль) и 5фенилтиофен-2-илбороновой кислоты (446 мг, 2,19 ммоль) в диоксане (3 мл) в атмосфере аргона добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (85 мг, 0,073 ммоль) и 2М водного раствора К2СО3 (0,7 мл). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником до полного расходования (ТСХ; гексанЕЮЛс, 2:1) 2-хлор-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрила. Затем добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Экстракт концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12-гексан, 1:1), затем кипятят с обратным холодильником в этиловом спирте и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 46%) в виде твердого вещества темно-желтого цвета.
Физические характеристики:
Т.пл. 221-224°С;
Ή ЯМР (ЭМСО-Э6, ТМС) δ: 2,13 (м, 2Н); 2,68 (т, 2Н); 3,14 (т, 2Н); 7,40 (т, 1Н); 7,47 (т, 2Н); 7,70 (д, 1Н); 7,77 (д, 2Н); 8,25 (д, 1Н); 8,54 (с, 1Н).
Пример 27. 2-Адамантан-1-ил-7,7-пентаметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 4-аминоспиро[5.5]ундец-3-ен-2-он подвергают взаимодействию с 1-адамантан-1-илпропеноном с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 221-222°С;
Ή ЯМР (СЭС13, ТМС) δ: 1,47 (уш.с, 10Н) 1,70-2,00 (м, 6Н); 2,22 (уш.с, 3Н); 2,36 (уш.с, 6Н); 2,70 (с, 2Н); 3,97 (с, 2Н); 7,66 (д, 7,5 Гц, 1Н) и 8,72 м.д. (д, 7,5 Гц, 1Н);
элементный анализ, найдено (С24Н3^О-НС1-2Н2О) (%): С 68,3; Н 8,3; N 3,1.
Пример 28. 2-Этокси-7,7-пентаметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 25, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 29. 2-(2-Гидроксиэтокси)-1-ил-7,7-пентаметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 9, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 30. 2-Изопропил-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 28 010656
Пример 31. 2-Бензилокси-7-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 25, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 32. 7-(4-Диметиламинофенил)-2-гексил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он дигидрохлорид.
-амино -5-(4 - диметиламино фенил)циклогекс-2-ен-1-он подвергают взаимодействию с нон-1-ен-3-он с получением указанного в заголовке соединения.
Физические характеристики:
Т.пл. 195-196°С;
1Н ЯМР (СПС13, ТМС) δ: 0,87 (т, 6 Гц, 3Н); 1,20-1,45 (м, 6Н); 1,75-1,95 (м, 2Н); 3,08 (м, 2Н); 3,18 (с, 6Н); 3,30-3,40 (м, 2Н); 3,55-3,80 (м, 2Н); 4,25-4,45 (м, 1Н); 7,49 (уш.с, 2Н); 7,67 (д, 7 Гц, 1Н); 7,82 (уш.с, 2Н); 8,77 (д, 7 Гц, 1Н);
элементный анализ, найдено (С23Н30Ы2О-2НС1-Н2О) (%): С 62,0; Н 7,7; N 5,8.
Пример 33. 2-Циклогексил-7-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 34. 2-(4-Метоксифенил)-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 3-амино-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-он подвергают взаимодействию с 1-(4-метоксифенил)пропеноном с получением указанного в заголовке со единения.
Физические характеристики:
Т.пл. 158-159°С;
Ή ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 1,24 (с, 6Н); 2,05 (т, 6 Гц, 2Н); 3,21 (т, 6 Гц, 2Н); 3,87 (с, 3Н); 7,00 (д, 8,8 Гц, 2Н); 7,64 (д, 8 Гц, 1Н); 8,03 (д, 8,8 Гц, 2Н) и 8,30 м.д. (д, 8 Гц, 1Н);
элементный анализ, найдено (С.’18Н19,ХО) (%): С 76,9; Н 6,7; N 4,7.
Пример 35. цис,транс-6-Этил-2-(4-метоксифенил)-цис,транс-6,8-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 29 010656
Пример 36. 2-(3-Метоксифенил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со со со
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 37. 2-(3-Метоксифенил)-6-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 38. 2-(3-Метоксифенил)-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 39. 2-Адамантан-1-ил-6-этил-8-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он гидрохлорид дигидрат.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 3-амино-6-этил-6-метилциклогекс-2-ен-1-он подвергают взаимодействию с 1-адамантан-1-илпропеноном с получением указанного в заголовке соединения.
Физические характеристики:
Т.пл. 131-132°С;
Ή ЯМР (СПС13, ТМС) δ: 0,90 (т, 6,5 Гц, 3Η); 1,21 (с, 3Η); 1,55-2,10 (м, 10Η); 2,22 (с, 3Η); 2,36 (с, 6Н); 3,80-4,15 (м, 2Н); 7,66 (д, 8 Гц, 1Н); 8,80 м.д. (д, 8 Гц, 1Н);
элементный анализ, найдено Ή22Η29Ν0·ΗΟ·2Η20) (%):С 67,0; Н 8,7; N 3,3.
Пример 40. 2-Этокси-7-фуран-2-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 9, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 41. 2-Адамантан-1-ил-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он гидрохлорид.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 3-амино-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-он подвергают взаимодействию с 1-адамантан-1-илпропеноном с получением указанного в заголовке со
- 30 010656 единения.
Физические характеристики:
Т.пл. 203-204°С,
Ή ЯМР (СЭС13, ТМС) δ: 1,25 (с, 6Н); 1,56 (м, 1Н); 1,70-2,00 (м, 6Н); 2,10 (м, 1Н); 2,24 (уш.с, 3Н); 2,38 (уш.с, 6Н); 3,85-4,15 (м, 2Н); 7,66 (д, 6 Гц, 1Н); 8,78 м.д. (д, 6 Гц, 1Н);
элементный анализ, найдено (С21Н27ЫО-2НС1) (%): С 65,5; Н 7,5; N 3,2.
Пример 42. (цис,1ранс)-2-Адамантан-1-ил-6-этил-8-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и (цис,транс)-2-адамантан-1-ил-8-этил-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 43. цис,транс-6-Этил-2-гексил-6,8-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 44. 2-Циклогексилметил-7,7-тетраметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 45. 2-Гексил-7-фенил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
О
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 46. 2-Циклогексил-7-изопропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 31 010656
Пример 47. 2-Циклогексил-6-этил-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 49. цис,транс-6-Этил-2-(3-метоксифенил)-8-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и цис,транс-8-этил-2-(3-метоксифенил)-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 50. цис-2-(3-Метоксифенил)-6,8-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 51. 2-(3-Метоксифенил)-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 52. 2-Гексил-цис,транс-6,8-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 32 010656
Пример 53. 2-Гексил-7-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 54. 6-Этил-2-гексил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
примере 13, указанное в заголовке соединение получают
В соответствии с методикой, описанной в со значительным выходом.
Пример 55. 2-Гексил-6,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 3-амино-4,6,6-триметилциклогекс-2-ен-1-он подвергают взаимодействию с нон-1-ен-3-оном с получением указанного в заголовке соединения.
Физические характеристики:
Т.пл. 199-200°С;
Ή ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,86 (т, 6,5 Гц, 3Н); 1,17 (с, 3Н); 1,29 (с, 3Н); 1,23-1,55 (м, 6Н); 1,75-1,90 (м, 3Н); 1,88 (д, 6,5 Гц, 3Н); 2,21 (дд, 14,5 и 6 Гц, 1Н); 3,30-3,70 (м, 2Н); 3,83-3,97 (м, 1Н); 7,61 (д, 8 Гц, 1Н) и 8,72 м.д. (д, 8 Гц, 1Н);
элементный анализ, найдено (С18Н27NО·НС1) (%): С 69,6; Н 9,3; N 4,4.
Пример 56. 2-Гексил-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 57. цис,транс-8-Этил-2-гексил-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и цис,транс-6-этил-2гексил-8-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 58. 2-Гексил-7-изопропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 33 010656
Пример 59. 2-(3-Метоксифенил)-7,7-тетраметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 9-аминоспиро[4.5]дец-8-ен-7-он подвергают взаимодействию с 1-(3-метоксифенил)пропеноном с получением указанного в заголовке соединения.
Физические характеристики:
Т.пл. 233-234°С;
1Н ЯМР (СИС13, ТМС) δ: 1,45-1,95 (м, 8Н); 2,77 (с, 2Н); 4,04 (с, 5Н); 7,20 (д, 8 Гц, 1Н); 7,40-7,65 (м, 2Н); 7,85-8,05 (м, 2Н) и 8,70-8,87 м.д. (м, 1Н);
элементный анализ, найдено ^20Η21ΝΟ2·ΗΟ) (%): С 69,0; Н 6,4; Ν 3,7.
Пример 60. 2-(4-Метоксифенил)-6-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 3-амино-6-пропилилциклогекс-2-ен-1-он подвергают взаимодействию с 1-(4-метоксифенил)пропеноном с получением указанного в заголовке соединения.
Физические характеристики:
Т.пл. 212-213°С;
1Н ЯМР (СИС13, ТМС) δ: 0,97 (т, 6,6 Гц, 3Η); 1,35-1,65 (м, 3Η); 1,80-2,15 (м, 2Н); 2,30-2,73 (м, 2Н); 3,57-3,82 (м, 1Н); 3,90 (с, 3Η); 4,29 (дт, 19 и 6 Гц, 1Н); 7,12 (д, 8 Гц, 2Н); 7,91 (д, 8 Гц, 1Н); 8,28 (д, 8 Гц, 2Н) и 8,74 м.д. (д, 8 Гц, 1Н);
элементный анализ, найдено (^9Η2ιΝΟ2·1,5ΗΟ) (%): С 64,9; Н 6,4; Ν 3,7.
Пример 61. 2-(3-Метоксифенил)-6-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со со со
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 62. 2-(4-Метоксифенил)-6,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 63. 2-(4-Метоксифенил)-7,7-тетраметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
- 34 010656
Пример 64. 2-Гексил-7-(3-метоксифенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 65. 2-Гексил-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 66. 2-Бензил-7,7-тетраметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 9-аминоспиро[4.5]дец-8-ен-7-он подвергают взаимодействию с 1-фенилбут-3-ен-2-оном с получением указанного в заголовке соединения.
Физические характеристики:
Т.пл. 202-203°С;
Ή ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 1,45-1,90 (м, 8Н); 2,72 (с, 2Н); 3,71 (с, 2Н); 4,78 (с, 2Н); 7,31-7,47 (м, 6Н) и 8, 62 м.д. (д, 8 Гц, 1Н).
Пример 67. 2-Бензил-6-пропил-7, 8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное значительным выходом.
Пример 68. 2-Бензил-6-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
заголовке соединение получают со со
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное значительным выходом.
Пример 69. 2-Бензил-7-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
заголовке заголовке соединение получают
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное значительным выходом.
Пример 70. 7-Этил-2-(4-метоксифенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, гидрохлорид.
соединение получают
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, 3-амино-5-этилциклогекс-2-ен-1-подвергают
- 35 010656 взаимодействию с 1-(4-метоксифенил)пропеноном с получением указанного в заголовке соединения.
Физические характеристики:
Т.пл. 232-233°С;
1Н ЯМР (СБС1з, ТМС) δ: 1,06 (т, 7,4 Гц, 3Н); 1,45-1,80 (м, 2Н); 2,20-2,40 (м, 1Н); 2,48 (дд, 16 и 12 Гц, 1Н); 2,93 (д, 16 Гц, 1Н); 3,32 (дд, 18 и 9 Гц, 1Н); 3,91 (с, 3Н); 4,40-4,58 (д, 18 Гц, 1Н); 7,13 (д, 8,5 Гц, 2Н); 7,90 (д, 8 Гц, 1Н); 8,29 (д, 8,5 Гц, 2Н) и 8,72 м.д. (д, 8 Гц, 1Н);
элементный анализ, найдено (С18Н19ЫО2-НС1) (%): С 67,7; Н 6,3; N 4,3.
Пример 71. 2-(4-Метоксифенил)-6,8-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 72. 2-(4-Метоксифенил)-8-метил-6-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в значительным выходом.
Пример 73. 2-Бензил-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
заголовке соединение получают со со
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в значительным выходом.
Пример 74. 2-Бензил-6,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в значительным выходом.
Пример 75. 2-Бензил-7-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
заголовке заголовке заголовке соединение получают соединение получают соединение получают
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в значительным выходом.
Пример 76. (цис,транс)-2-Бензил-6-этил-8-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и (цис,транс)-2бензил-8-этил-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 36 010656
Пример 77. 2-Циклогексилметил-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 78. 2-Циклогексилметил-7-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
О
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 79. 2-Циклогексилметил-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 80. 2-Циклогексилметил-6-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 81. 2-(3-Метоксибензил)-6,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 82. 7-Изопропил-2-пиридин-3-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он гидрохлорид.
Смесь молекулярных сит 4А (200 мг) и 1-пиридин-3-илпроп-2-ен-1-ола (270 мг, 2 ммоль), 3-амино5-изопропилциклогекс-2-енона (150 мг, 1 ммоль) и 10% Рб/С (20 мг) в толуоле (4 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником с продувкой воздуха через раствор в течение 37 ч. Смесь фильтруют через слой целита и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смеси: дихлорметан-метанол), затем обрабатывают сухим раствором НС1 в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 130-133°С;
Ή ЯМР ^С13, ТМС) δ: 1,04 и 1,05 (оба д, 6,5 Гц, 6Н); 1,76 (м, 6,5 Гц, 1Н); 2,01-2,23 (м, 1Н); 2,48 (дд, 16,5 и 13 Гц, 1Н); 2,88 (д, 16,5 Гц, 1Н); 2,99 (дд, 16,5 и 13 Гц, 1Н); 3,33 (д, 16,5 Гц, 1Н); 7,88 (д, 6,5 Гц, 1Н); 8,06 (м, 1Н); 8,47 (д, 6,5 Гц, 1Н); 8,82 (уш.с, 1Н); 9,09 (д, 6,5 Гц, 1Н) и 9,60 м.д. (уш. с, 1Н).
- 37 010656
Пример 83. 2-Фенилэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
О
К раствору 2-хлор-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-она (0,2 г, 1,1 ммоль) и этинилбензола (0,17 г, 1,6 ммоль) в триэтиламине (7 мл) в атмосфере аргона добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,02 г, 0,062 ммоль).
Полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, 15%).
Физические характеристики:
Т.пл. 121-122°С;
Ή ЯМР (СБС1з, ТМС) δ: 2,20 (м, 2Н); 2,68 (т, 2Н); 3,17 (т, 2Н); 7,22-7,38 (м, 3Н); 7,46 (д, 1Н); 7,60 (д, 2Н); 8,24 (д, 1Н); МС 248 (М+1).
Пример 84. 2-Бифенил-4-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 85. 2-Гексиламино-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
Н
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 86. 2-(4-Метоксифениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
К раствору 2-хлор-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-она (0,35 г, 1,67 ммоль) и 4метоксифениламина (0,267 г, 2,2 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере аргона добавляют трет-амилат натрия (0,22 г, 2,0 ммоль) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий (0,043 г, 0,084 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,096 г, 19%) в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 149-150°С;
Ή ЯМР (СПС13, ТМС) δ: 1,08 (с, 6Н); 2,42 (с, 2Н); 2,72 (с, 2Н); 3,81 (с, 3Н); 6,49 (д, 1Н); 6,76 (уш.с, 1Н); 6,91 (д, 2Н); 7,24 (д, 2Н); 8,01 (д, 1Н); МС 297 (М+1).
Пример 87. 7,7-Диметил-5-оксо-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 38 010656
Пример 88. 2-Циклопентиламино-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
Раствор 2-хлор-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрила (0,25 г, 1,06 ммоль), циклопентиламина (0,136 г, 1,6 ммоль) и триэтиламина (0,154 мл, 0,11 г, 1,1 ммоль) в этиловом спирте (3 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном. Экстракт концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12 гексан, 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,145 г, 48%).
Физические характеристики:
Т.пл. 154-156°С;
Ή ЯМР (1)\1СО-1>.. ТМС) δ: 1,00 (с, 6Н); 1,50-65 (м, 4Н); 1,65-75 (м, 2Н); 1,9-2,0 (м, 2Н); 2,40 (с, 2Н); 2,80 (с, 2Н); 4,48 (м, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 6,91 (д, 2Н); 8,13 (д, 1Н).
Пример 89. 2-(2-Метоксиэтиламино)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
со со со
В соответствии с методикой, описанной в примере 88, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 90. 2-(Бензилметиламино)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 88, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 91. 5-Оксо-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 88, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 92. 2-Циклогексиламино-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
Раствор 2-хлор-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрила (0,154 г, 0,75 ммоль), циклогексиламина (0,15 г, 1,5 ммоль) и триэтиламина (0,115 мл, 0,083 г, 0,82 ммоль) в этиловом спирте (3 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем добавляют воду (10 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 59%).
Физические характеристики:
Т.пл. 143-145°С;
Ή ЯМР (ДМСО-Э6, ТМС) δ: 1,14 (т, 1Н); 1,31 (кв., 2Н); 1,43 (кв., 2Н); 1,61 (д 1Н); 1,73 (д, 2Н); 1,82 (д, 2Н); 2,00 (м, 2Н); 2,50 (м, 2Н); 2,86 (т, 2Н); 3,90 (т, 4Н); 4,10 (м, 1Н); 7,34 (уш.с, 1Н); 8,14 (с, 1Н).
- 39 010656
Пример 93. 5-Оксо-2-[(пиридин-2-илметил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 88, указанное в заголовке соединение получают
Раствор 2-хлор-5-оксо-5,6,7, 8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрила (0,07 г, 0,34 ммоль), азепана (0,07 г, 0,7 ммоль) и триэтиламина (0,052 мл, 0,07 г, 0,07 ммоль) в этиловом спирте (3 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем добавляют воду (10 мл) добавляют и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта с получением указанного в заголовке соединения (0,035 г, 38%).
Физические характеристики:
Т.пл. 76-78°С;
Ή ЯМР (ДМСО-Э6, ТМС) δ: 1,52 (уш.с, 4Н); 1,80 (уш.с, 4Н); 2,02 (м, 2Н); 2,50 (м, 2Н); 2,86 (т, 2Н); 3,90 (т, 4Н); 8,16 (с, 1Н).
Пример 95. 2-(Циклогексилметиламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 96. 2-Фениламино-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 97. 2-(Циклогексилметиламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 98. 2-(Бензилметиламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
Раствор 2-хлор-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрила (0,22 г, 0,94 ммоль), бензил(метил)амина (0,17 г, 1,4 ммоль) и триэтиламина (0,14 мл, 0,1 г, 1,0 ммоль) в этиловом спирте
- 40 010656 (3 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем добавляют воду (20 мл) и полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Экстракт концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12 - гексан, 1:1). Полученный продукт перекристаллизовывают из этилового спирта с получением указанного в заголовке соединения (0,145 г, 48%).
Физические характеристики:
Т.пл. 97-99°С;
Ή ЯМР (ДМСО-Э6, ТМС) δ: 1,00 (с, 6Н); 2,43 (с, 2Н); 2,80 (с, 2Н); 3,23 (с, 3Н); 5,03 (с, 2Н); 7,257,30 (м, 3Н); 7,32-7,37 (м, 2Н); 8,21 (с, 1Н).
Пример 99. 7,7-Диметил-5-оксо-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 98, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 100. 7,7-Диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил.
Раствор 2-хлор-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрила (0,22 г, 0,94 ммоль), 1-фенилпиперазина (0,23 г, 1,4 ммоль) и триэтиламина (0,14 мл, 0,1 г, 1,0 ммоль) в этиловом спирте (3 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем добавляют воду (20 мл) и полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Экстракт концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12 - гексан, 1:2). Полученный продукт перекристаллизовывают из этилового спирта с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, 62%).
Физические характеристики:
Т.пл. 167-170°С;
Ή ЯМР (ДМСО-Э6, ТМС) δ: 1,00 (с, 6Н); 2,45 (с, 2Н); 2,84 (с, 2Н); 3,33 (уш.с, 4Н); 4,02 (уш.с, 4Н); 6,80 (т, 1Н); 6,97 (д, 2Н); 7,23 (т, 2Н); 8,25 (уш.с, 1Н).
Пример 101. 2-Азепан-1-ил-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 102. 2-(4-Фенилпиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 100, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 41 010656
Пример 103. 5-Оксо-2-фенилэтинил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 104. 7,7-Диметил-2-(1-фенилэтиламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 98, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 105. 2-(3,5-Диметоксибензиламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
О
/О
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 107. 2-Бифенил-4-ил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 108. 5-Оксо-2-(1-фенилэтиламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 98, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 109. 2-(3-Фторбензиламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
О
- 42 010656
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 110. 3-[(5-Оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иламино)метил]бензонитрил.
О
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 111. 2-Фениламино-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он.
К раствору 2-хлор-2,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидро-1Н-бензо[д]хинолин-5-она (0,4 г, 1,7 ммоль) и анилина (0,204 г, 2,2 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере аргона добавляют трет-амилат натрия (0,223 г, 2,2 ммоль) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий (0,043 г, 0,085 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 6%) в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 214-216°С;
1Н ЯМР (ДМСО-Э6, ТМС) δ: 1,1-1,9 (м, 8Н); 2,0-2,3 (м, 2Н); 2,6-2,9 (м, 2Н); 6,73 (д, 1Н); 6,98 (т, 1Н); 7,30 (т, 2Н); 7,74 (д, 2Н); 7,86-7,94 (м, 1Н); 9,51 (уш.с, 1Н); МС 293 (М+1).
Пример 112. 2-(1-Фенилэтиламино)-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он.
К раствору 2-хлор-2,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидро-1Н-бензо[д]хинолин-5-она (0,4 г, 1,7 ммоль) и 1фенилэтиламина (0,266 г, 2,2 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере аргона добавляют трет-амилат натрия (0,223 г, 2,03 ммоль) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий (0,043 г, 0,084 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 24%) в виде твердого бесцветного вещества.
Физические характеристики:
Т.пл. 156-158°С;
1Н ЯМР (ДМСО-Э6, ТМС) δ: 1,0-1,1 (м, 1Н); 1,2-1,3 (м, 2Н); 1,44 (д, 3Н); 1,65-1,85 (м, 4Н); 2,00 (т, 2Н); 2,20 (д, 1Н); 2,50-2,72 (м, 2Н); 5,18 (м, 1Н); 6,39 (д, 1Н); 7,19 (т, 1Н); 7,29 (т, 2Н); 7,36 (д, 2Н) ; 7,70 (д, 1Н); 7,77 (уш.д, 1Н); МС 321 (М+1).
Пример 113. 2-(Циклогексилметиламино)-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он.
Смесь из 2-хлор-2,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидро-1Н-бензо[д]хинолин-5-она (0,29 г, 1,23 ммоль) и циклогексил(метил)амина (1,39 г, 12,3 ммоль) перемешивают при 110°С в течение 9,5 ч (контроль ТСХ; гексан-Е1ОЛс, 2:1). Затем смесь разделяют колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, 52%) в виде бесцветного масла.
Физические характеристики:
Ή ЯМР (ДМСО-Э6, ТМС) δ: 1,00-1,86 (м, 18Н); 2,04 (дт, 2Н); 2,21 (д, 1Н); 2,60-2,75 (м, 2Н); 2,93 (с, 3Н); 4,43 (м, 1Н); 6,57 (д, 1Н); 7,82 (д, 1Н); МС 313 (М+1).
- 43 010656
Пример 114. 2-(4-Фенилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он.
Смесь из 2-хлор-2,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидро-1Н-бензо[д]хинолин-5-она (0,29 г, 0,123 ммоль) и 1фенилпиперазина (2,0 г, 12,3 ммоль) перемешивают при 100°С в течение 1 ч (контроль с помощью ТСХ; гексан-ЕΐОΑс, 2:1). Затем смесь разделяют колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 25%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Физические характеристики:
Т.пл. 164-166°С;
Ή ЯМР (ДМСОЮ6, ТМС) δ: 1,2-1,3 (м, 4Н); 1,7-1,9 (м, 4Н); 2,10 (м, 1Н); 2,24 (м, 1Н); 2,67-2,80 (м, 2Н); 3,25 (м, 4Н); 3,85 (м, 4Н); 6,77-6,83 (м, 2Н); 6,98 (д, 2Н); 7,24 (т, 2Н); 7,88 м.д. (д, 1Н); МС 362 (М+1).
Пример 115. 2-Пиридин-3-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 8 3, указанное в заголовке со значительным выходом.
Пример 116. 2-м-Толилэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
соединение получают
со соединение получают
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке со
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке значительным выходом.
Пример 118. 2-(3-Метоксифенилэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
соединение получают
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке значительным выходом.
соединение получают
- 44 010656
Пример 119. 2-(3-Фторфенилэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
О
Р заголовке соединение получают
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в со
соединение получают со
соединение получают со значительным выходом.
Пример 122. 3-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-илэтинил)бензонитрил.
О
0Ν
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 123. 2-Тиазол-5-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 45 010656
Пример 124. 2-Оксазол-5-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
О
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 125. 2-(2-Фенилоксазол-5-илэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 126. 2-(2-Фенилтиазол-5-илэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере: 83, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 127. 2-(3-Метокси-4-пиридин-3-илфенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 128. 2-(3-Метокси-4-пиридин-2-илфенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 46 010656
Пример 129. 2-Фенилэтинил-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 131. 2-Пиридин-3-ил-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 132. 2-Пиперидин-1-ил-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 114, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 133. 4-Хлор-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 134. 4-Бром-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или 12, указанное в заголовке соединение по- 47 010656 лучают со значительным выходом.
Пример 135. 4-Метокси-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 136. 4-Этокси-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбони1рил. СН,
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке со единение получают со значительным выходом.
Пример 137. 4-Этокси-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 138. 4-Метокси-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке со единение получают со значительным выходом.
Пример 139. 4-Хлор-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке со- 48 010656 единение получают со значительным выходом.
Пример 140. 4-Бром-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке со единение получают со значительным выходом.
Пример 141. 4-Бром-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 142. 4-Хлор-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке со единение получают со значительным выходом.
Пример 143. 4-Метокси-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке со единение получают со значительным выходом.
- 49 010656
Пример 144. 4-Этокси-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке со единение получают со значительным выходом.
Пример 145. 4-(2-Гидроксиэтокси)-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3 -карбонитрил.
О О
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 146. 3-Хлор-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 147. 3-Бром-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 148. 3-Фтор-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке со- 50 010656 единение получают со значительным выходом.
Пример 149. 3-Метокси-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 150. 7,7-Диметил-3-нитро-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 151. 7,7-Диметил-3-нитро-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 152. 3-Фтор-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 153. 3-Бром-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 51 010656
Пример 154. 3-Хлор-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 155. 3-Метокси-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 156. 2-[4-(4-Метоксифенил)пиперазин-1-ил]-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3 -карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 157. 2-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 158. 2-(5-м-Толилтиазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 52 010656
Пример 159. 2-[5-(3-Гидроксифенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со со со со со со
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 160. 2-[5-(3-Метоксифенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 161. 2-[5-(3-Фторфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 162. 2-[5-(3-Хлорфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 163. 2-[5-(3-Бромфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 164. 3-[2-(5-Оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)тиазол-5-ил]бензонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 165. 2-[5-(3,5-Диметоксифенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают
- 53 010656 со значительным выходом.
Пример 166. 2-[2-(3,5-Диметоксифенил)винил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 167. 2-[5-(3-Фтор-5-метилфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 168. 3-Фтор-5-[2-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)тиазол-5-ил]бензонитрил.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 169. 2-[5-(3-Фтор-5-метоксифенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 170. 2-[5-(3-Фтор-5-пиридин-2-илфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 171. 2-[5-(3-Фтор-5-пиридин-3-илфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
- 54 010656
Пример 172. 2-Адамантан-1-ил-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 173. 7,7-Диметил-2-пиридин-3-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 174. 7,7-Диметил-2-м-толилэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 175. 2-(3-Гидроксифенилэтинил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 176. 2-(3-Метоксифенилэтинил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 177. 2-(3-Фторфенилэтинил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают
- 55 010656 со значительным выходом.
Пример 178. 2-(3-Хлорфенилэтинил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 179. 2-(3-Бромфенилэтинил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 180. 3-(7,7-Диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-илэтинил)бензонитрил.
СМ
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 181. 7,7-Диметил-2-тиазол-5-илэтинил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 182. 7,7-Диметил-2-оксазол-5-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 83, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 56 010656
Пример 183. 2-(3-Метокси-4-пиридин-3-илфенил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 184. 2-(3-Метокси-4-пиридин-2-илфенил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 185. 2-[5-(3-Фтор-5-пиридин-4-илфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
Р
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 186. 2-[5-(3-Фтор-5-морфолин-4-илфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
Р
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 187. 2-[5-(3-Фтор-5 -пиперидин-1-илфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5 -он.
Р
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 188. 7,7-Диметил-2- (5-м-толилтиазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 57 010656
Пример 189. 2-[5-(3-Гидроксифенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро -6Н-хинолин-5 -он.
ОН
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 190. 2-[5-(3-Метоксифенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 191. 2-[5-(3-Фторфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
О
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 192. 2-[5-(3-Хлорфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 193. 2-[5-(3-Бромфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 194. 3-[2-(7,7-Диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)тиазол-5-ил]бензонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 195. 2-[5-(3,5-Диметоксифенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 58 010656
Пример 196. 2-[2-(3,5-Диметоксифенил)винил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 197. 2-[5-(3-Фтор-5-метилфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 198. 3-[2-(7,7-Диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)тиазол-5-ил]-5-фторбензонитрил.
Р
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 199. 2-[5-(3-Фторфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
О
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 200. 2-[5-(3-Фтор-5-метоксифенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 201. 2-[5-(3-Фтор-5-пиридин-2-илфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Нхинолин-5-он.
Р
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 59 010656
Пример 202. 2-[5-(3-Фтор-5-пиридин-3-илфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Нхинолин-5-он.
Р
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 203. 2-[5-(3-Фтор-5-пиридин-4-илфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Нхинолин-5-он.
Р
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 204. 2-[5-(3-Фтор-5-морфолин-4-илфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Нхинолин-5-он.
Р
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 205. 2-[5-(3 -Фтор-5-пиперидин-1-илфенил)тиазол-2-ил] -7,7-диметил-7,8-дигидро-6Нхинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 206. 2-(5-м-Толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 207. 2-(5-м-Толилоксазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 208. 2-(1-м-Толил-1Н-имидазол-4-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
О
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают
- 60 010656 со значительным выходом.
Пример 209. 2-(5-м-Толил-изоксазол-3-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 210. 2-[5-(3-Фторфенил)оксазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 211. 2-[1-(3-Фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 212. 2-[5-(3-Фторфенил)изоксазол-3 -ил] -7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 213. 3-[2-(5-Оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)оксазол-5-ил]бензонитрил.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 214. 3-[1-(5-Оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]бензонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 61 010656
Пример 215. 3-[3-(5-Оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)изоксазол-5-ил]бензонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 217. 3-[1-(7,7-Диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]бензонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 86 указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 218. 3-[3-(7,7-Диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)изоксазол-5-ил]бензонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 219. 3-[2-(7,7-Диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)оксазол-5-ил]-5-фторбензонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 220. 3-[1-(7,7-Диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-5фторбензонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 62 010656
Пример 221. 3-[3-(7,7-Диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)изоксазол-5-ил]-5-фторбензонитрил.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 222. 7,7-Диметил-2-(5-пиридин-3-илтиазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 223. 2-(5-Пиридин-3-илтиазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 224. 2-(3-Метокси-4-пиридин-2-илфениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 225. 2-(3-Метокси-4-пиридин-3-илфениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 226. 2-(3-Фтор-4-пиридин-2-илфениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
- 63 010656 со
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 227. 7,7-Диметил-2-(пиридин-2-иламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 228. 2-(3-Метоксифениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 229. 2-(Индан-2-иламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 230. 7,7-Диметил-5-оксо-2-фениламино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 231. 2-(4-Метоксифениламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 232. 2-(4-Метоксифениламино)-7,7-диметил-3-нитро-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают
- 64 010656 со значительным выходом.
Пример 233. 2-(1,3-Дигидроизоиндол-2-ил)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 234. 2-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 235. 2-(Адамантан-1-иламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 236. 7,7-Диметил-3-морфолин-4-ил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 7 или в примере 12, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 237. 2-(3-Фтор-4-пиридин-3-илфениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 238. 2-(3-Метокси-4-пиридин-2-илфениламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
- 65 010656 со
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 239. 2-(3-Метокси-4-пиридин-3-илфениламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 240. 2-(3-Фтор-4-пиридин-2-илфениламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 241. 2-(3-Фтор-4-пиридин-3-илфениламино)-7,8 -дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 242. 7,7-Диметил-2-(пиридин-3-иламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 243. 7,7-Диметил-2-(пиридин-4-иламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
- 66 010656
Пример 244. 5-Оксо-2-(5-фенилтиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 26, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 245. 2-(3-Метокси-4-пиридин-2-илфениламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3 -карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 246. 2-(3-Метокси-4-пиридин-3-илфениламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3 -карбонитрил.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 247. 7,7-Диметил-5-оксо-2-(пиридин-4-иламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 248. 7,7-Диметил-3-нитро-2-(пиридин-4-иламино)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 249. 2-(3,5-Диметоксифениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 86, указанное в заголовке соединение получают
- 67 010656 со значительным выходом.
Пример 250. 2-Бензилсульфанил-7,7-диметил-3-нитро-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
Указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом в соответствии с методиками, представленными на схеме 1.
Пример 251. 2-Бензилсульфанил-3-хлор-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
Указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом в соответствии с методиками, представленными на схеме 1.
Пример 252. 7,7-Диметил-3 -нитро-2-пиперидин-1 -ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 253. 3-Хлор-7,7-диметил-2-пиперидин-1 -ил-7,8-дитидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 254. 2-Циклопентиламино-7,7-диметил-3-нитро-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 255. 3-Хлор-2-циклопентиламино-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 256. 3 -Хлор-2-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 68 010656
Пример 257. 2-[4-(4-Метоксифенил)пиперазин-1 -ил]-7,7-диметил-3 -нитро-7,8-дигидро-6Н-хинолин5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 258. 7,7-Диметил-5-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3 -карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 259. 2-[4-(4-Метоксифенил)пиперидин-1-ил]-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3 -карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 260. 2-[1-(4-Метоксифенил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3 -карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 13, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Пример 261. 7,7-Диметил-5-оксо-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогелтен-7-иламино)-5,6,7,8тетрагидрохинолин-3 -карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
- 69 010656
Пример 262.
со со
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 263. 2-(4-Метоксициклогексиламино)-7,7-диметил-3-нитро-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он.
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 264. 2-(4-Метоксициклогексиламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.
со
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают значительным выходом.
Пример 265. 2-(4-Метоксициклогексиламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил.
В соответствии с методикой, описанной в примере 94, указанное в заголовке соединение получают со значительным выходом.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов соединений настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с известными методиками. Диастереомеры могут быть разделены методами физического разделения, такими как селективная кристаллизация и методы хроматографического разделения, например, жидкостной хроматографией с использованием хиральных неподвижных фаз. Энантиомеры могут быть разделены селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереоизомерные формы также могут быть выделены из соответствующей чистой стереоизомерной формы подходящих исходных веществ при условии стереоселективного осуществления реакции. Очевидно, что стереоизомерные формы формулы 1А включены в область настоящего изобретения.
Аддитивные соли
Подходящими для терапевтического применения солями соединений формулы 1А являются соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении и для очистки фармацевтически приемлемых соединений. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или не являются таковыми, включены в объем настоящего изобретения. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли, описанные выше, включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы, которые способны образовывать соединения формулы 1А. Последние могут быть получены стандартным методом обработкой основной формы подходящими кисло тами, такими как неорганические кислоты, например, галогенводородными кислотами, такими как соля- 70 010656 ная кислота, бромисто-водородная и т. п. кислоты; серной кислотой; азотной кислотой; фосфорной кислотой и т. п.; или органические кислоты, такими как уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2гидроксипропановая, оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфоновая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2гидроксибензойная и т.п. кислоты. И наоборот, солевые формы могут превращаться в форму свободного основания обработкой щелочью.
Фармацевтические композиции
Активные ингредиенты настоящего изобретения вместе с одним или несколькими стандартными адъювантами, носителями или разбавителями могут быть включены в состав фармацевтических композиций и быть использованы в форме стандартной дозы, и в такой форме могут применяться в виде твердых веществ, таких как покрытые оболочкой или не покрытые оболочкой таблетки или заполненные капсулы, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или капсулы, заполненные указанными жидкостями - для перорального применения; в форме свечей или капсул для ректального введения или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального (включая внутривенное или подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их лекарственные формы в виде стандартной дозы могут включать традиционные или новые ингредиенты в обычных или специфических соотношениях с дополнительными активными соединениями или началами или без них и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с подразумеваемым интервалом суточных доз, которые предназначены для введения пациенту. Соответственно, типичными примерами стандартных лекарственных форм являются таблетки, содержащие от 1 до 100 мг активного ингредиента или, в более широком смысле, от 0,5 до 500 мг на таблетку.
Термин «носитель», применяемый в отношении фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, относится к разбавителю, наполнителю или растворителю, в который введено активное соединение. Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода, солевые растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина и масла, включая нефтяные, животные, растительные или синтетические масла, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т. п. Подходящие фармацевтические носители описаны в публикации Е. Майш, Кеттдоп'к Рйагтасеийса1 Заепсек, 18'1' Εάίΐίοη.
Способ лечения
Активные начала настоящего изобретения вследствие высокой активности и низкой токсичности, которые вместе составляют наиболее благоприятный терапевтический показатель, могут вводиться субъекту, например, в организм животного (включая человека), нуждающемуся в лечении, облегчении, улучшении, смягчении или устранении симптома или состояния, которые чувствительны к ним, или представленного показания или упомянутого выше в описании состояния или показания, предпочтительно совместно, одновременно или вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями или разбавителями, особенно и предпочтительно в форме их фармацевтической композиции, перорально, ректально или парентерально (включая внутривенное и подкожное введения) или в некоторых случаях даже местным способом - в эффективном количестве. Подходящими интервалами дозировок являются дозировки от 1 до 1000 мг в сутки, предпочтительно от 10 до 500 мг в сутки и особенно предпочтительно от 50 до 500 мг в сутки в зависимости от обычного конкретного способа введения, формы введения, показания, против которого направлено введение, субъекта, подлежащего лечению, и массы тела субъекта, подлежащего лечению, и предпочтения и практического опыта лечащего врача.
Термин «терапевтически эффективная(ое)», применяемый в отношении дозы или количества, означает такое количество соединения или фармацевтической композиции, которое является достаточным для получения желательной активности при введении в организм животного, который нуждается в нем(ней).
Активные ингредиенты настоящего изобретения могут вводиться перорально, местно, парентерально или через слизистую оболочку (например, трансбуккально, ингаляцией или ректально) в стандартных лекарственных формах, содержащих стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Обычно желательно применять пероральный способ введения. Активные ингредиенты могут вводиться перорально в форме капсулы, таблетки и т.п. (см. Кеттдоп'к Рйагтасеийса1 Заепсек, Маск 5 РиЫкЫпд Со., Еайоп, РА). Перорально вводимые лекарственные средства могут вводиться в форме носителя с контролируемым во времени высвобождением действующего вещества, включая диффузные системы с контролируемым высвобождением действующего вещества, осмотических устройств, матриц с контролируемым высвобождением действующего вещества и разлагаемых/способных к разложению матриц.
Для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный компонент лекарственного средства может объединяться с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как связующие вещества (например, предварительно желатинированный кукурузный крахмал, поливилинпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, сахароза, глю
- 71 010656 коза, маннит, сорбит и другие восстанавливающиеся и невосстанавливающиеся сахара, микрокристаллическая целлюлоза, сульфат кальция или гидрофосфат кальция); вещества, облегчающие скольжение (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния, стеариновая кислота, натрийстеарилфумарат, глицерилбегенат, стеарат кальция и т.п.); дезинтегранты (например, картофельный крахмал или натрийкрахмалгликолят); или смачивающие агенты (например, натрийлаурилсульфат), красители и вкусовые агенты, желатин, подслащивающие вещества, природные и синтетические смолы (такие как акация, трагакант или альгинаты), буферные соли, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Для перорального введения в жидкой форме лекарственные компоненты могут объединяться с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными носителями (например, этанолом, глицерином, водой), суспендирующими агентами (например, сиропом сорбита, производными целлюлозы или гидрированными пищевыми жирами), эмульгирующими агентами (например, лецитином или акацией), неводными растворителями (например, миндальным маслом, маслянистыми сложными эфирами, этиловым спиртом или фракционированными растительными маслами), консервантами (например, метил- или пропил-пгидроксибензоатами или сорбиновой кислотой) и т. п. Для стабилизации лекарственных форм могут также добавляться стабилизирующие агенты, такие как антиоксиданты (ВНА, ВНТ, пропилгаллат, аскорбат натрия, лимонная кислота).
Таблетки могут покрываться оболочкой способами, хорошо известными в данной области техники. Композиции согласно изобретению могут также вводиться в микросферы или микрокапсулы, например, изготовленные из полигликолевой кислоты/молочной кислоты (РСЬЛ). Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму, например, растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, или могут быть представлены в виде сухого продукта, предназначенного для смешения с водой или другим подходящим разбавителем перед применением. Препараты для перорального введения могут быть введены в подходящий препарат для получения препарата с контролируемым или отложенным высвобождением активного соединения.
Активные лекарственные средства могут также вводиться в форме липосомных систем добавки, таких как небольшие однослойные, крупные однослойные пузырьки или многослойные пузырьки. Липосомы, как известно, могут быть получены из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стериламин или фосфатидилхолины.
Лекарственные средства настоящего изобретения могут также доставляться с применением моноклональных антител в качестве отдельных носителей, с которыми связаны молекулы соединений. Активные лекарственные средства могут также соединяться с растворимыми полимерами в качестве носителей, способных доставлять лекарственное средство к целевому сайту. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимеры пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, активное лекарственное средство может связываться с полимерами, относящимися к классу биологически разлагаемых полимеров, которые применимы для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Для введения ингаляцией терапевтические средства согласно настоящему изобретению могут удобно доставляться в форме аэрозольного спрея из емкостей под давлением или аэрозольного устройства с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением стандартная доза может определяться с помощью установленного клапана для получения дозированного количества. Капсулы или картриджи, например желатиновые, для применения в ингаляторе или инсуфляторе могут быть введены в препарат, содержащий порошкообразную смесь соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Препараты согласно изобретению могут доставляться парентерально, например, внутривенно (ί.ν.), интрацеребровентрикулярно (ί.ο.ν.), подкожно (к.с), интраперитонеально (ί.ρ.), внутримышечно (1.т.), субдермально (к.б.) или интрадермально (ί.ά.), прямой инъекцией посредством, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Препараты для инъекции могут быть представлены в лекарственной форме стандартной дозы, например, в ампулах или контейнерах, содержащих множество доз с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как наполнители, суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных растворителях, и могут содержать добавки, способствующие получению препарата, такие как суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или дисперсанты. Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен в форме порошка для смешения перед применением с подходящим растворителем, например, стерильной, не содержащей пирогена водой.
Композиции настоящего изобретения также могут быть приготовлены для ректального введения, например, в виде свечей или удерживаемых клизм (например, содержащих стандартные основы свечей, такие как масло какао или другие глицериды).
Если необходимо, композиции могут быть представлены в упаковке или дозаторе, которая(ый) мо
- 72 010656 жет содержать одну или несколько стандартных лекарственных доз, содержащих активный ингредиент, и/или может содержать дозировки различных уровней для облегчения деления на меньшие дозы. Упаковка может, например, включать металлическое или пластиковое покрытие, такое как блистерная упаковка. Упаковка или дозатор может снабжаться инструкциями по применению. Композиции согласно изобретению, представленные в препарате с совместимым фармацевтическим носителем, могут также приготавливаться, размещаться в подходящий контейнер и снабжаться маркировкой с указанием по лечению указанного состояния.
Как описано выше, доза компонентов в композициях согласно настоящему изобретению определяется для гарантии того, что доза, вводимая непрерывно или периодически, не превышает количество, определенное после рассмотрения результатов, полученных после исследований, проведенных на опытных животных, и рассмотрения отдельных состояний пациентов. Конкретная доза в действительности изменяется в зависимости от методики дозирования, состояния пациента или животного, такого как возраст, масса тела, пол, восприимчивость, пищевой рацион, период дозировки, одновременно применяемые лекарственные средства, тяжесть заболевания. Подходящая доза и время дозировки при некоторых состояниях могут определяться тестированием, основанным на описанных выше показателях, но может определяться и, в конечном счете, приниматься решение в соответствии с заключением лечащего врача и особенностями конкретного пациента (возраст, общее состояние, тяжесть симптомов, пол и т.д.) согласно стандартным клиническим методам.
Токсичность и терапевтическая эффективность композиций согласно изобретению может определяться в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками на экспериментальных животных, например, определением ЬП50 (дозы, которая является летальной для 50% популяции) и ЕО50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Соотношение терапевтических и токсических доз представляет собой терапевтический индекс, который может быть выражен в виде соотношения ЕП50/ЬП50. Композиции, которые показывают большие значения терапевтических индексов, являются предпочтительными.
Примеры типичных фармацевтических композиций
С помощью обычно применяемых растворителей, вспомогательных добавок и носителей продукты реакции могут подвергаться технологической обработке с получением таблеток, таблеток, покрытых оболочками, капсул, растворов для закапывания, свечей, препаратов для инъекции и вливания и т.п. и могут терапевтически применяться оральным, ректальным, парентеральным и другими способами. Типичные фармацевтические композиции представлены далее.
(a) Таблетки, подходящие для перорального введения, которые содержат активный ингредиент, могут быть получены стандартными методами таблетирования.
(b) Для получения свечей может применяться любая основа для введения в нее стандартным способом активного ингредиента, например, полиэтиленгликоль, который является твердым при обычной комнатной температуре, но плавится при температуре, близкой к температуре тела.
(c) Для парентеральных (включая внутривенные и подкожные) стерильных растворов активный ингредиент смешивается со стандартными ингредиентами, такими как, например, хлорид натрия и дважды дистиллированная вода, в стандартных количествах (ц.з.), и препараты получают в соответствии со стандартной методикой, такой как фильтрация, асептическое заполнение в ампулы или 1У-емкости для получения капель и автоклавирование и стерилизация.
Другие фармацевтические композиции будут очевидны для квалифицированного специалиста.
Примеры препаратов.
Представленные далее примеры также приведены только для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие область настоящего изобретения.
Пример 1. Препарат в форме таблетки.
Подходящим препаратом таблетки, содержащей 10 мг активного ингредиента, является следующий препарат:
Мг
Активный ингредиент 10
Лактоза 61
Микрокристаллическая целлюлоза 25
Тальк 2
Стеарат магния 1
Коллоидный диоксид кремния 1
Пример 2. Препарат в форме таблетки.
Другим подходящим препаратом в форме таблетки, содержащей 100 мг активного ингредиента, является следующий препарат:
- 73 010656
Мг
Активный ингредиент 100
Поливинилпирролидон, поперечно-сшитый 10
Картофельный крахмал 20
Поливинилпирролидон 19
Стеарат магния 1
Микрокристаллическая целлюлоза 50
Пленочное покрытие и краситель
Материал пленочного покрытия состоит из следующих компонентов:
Гипромелоза 10
Микрокристаллическая целлюлоза 5
Тальк 5
Полиэтиленгликоль 2
Красящие пигменты 5
Пример 3. Препарат в форме капсулы.
Подходящим препаратом для капсулы, содержащей 50 мг активного ингредиента, является следующий препарат:
Мг
Активный ингредиент 50
Кукурузный крахмал 26
Двухосновный фосфат кальция 50
Тальк 2
Коллоидный диоксид кремния 2
Препарат вводится в желатиновую капсулу.
Пример 4. Раствор для инъекции.
Подходящим препаратом раствора для инъекций является следующий препарат:
Пример 5. Жидкий препарат для перорального введения.
Подходящим препаратом из расчета на 1 л раствора для перорального введения, содержащим 2 мг активного ингредиента в 1 мл смеси, является следующий препарат:
Мг
Активный ингредиент . 2
Сахароза 250
Глюкоза 300
Сорбит 150
Апельсиновая вкусовая добавка 10
Краситель ч-з.
Очищенная вода До 1000 мл
Пример 6. Жидкий препарат для перорального введения.
Другим препаратом из расчета на 1 л жидкой смеси, содержащим 20 мг активного ингредиента в мл смеси, является следующий препарат:
- 74 010656
Мг
Активный ингредиент 20,00
Трагакант 7, 00
Глицерин 50,00
Сахароза 400,00
Метилпарабен 0,50
Пропилпарабен 0,05
Черносмородиновая вкусовая добавка 10,00
Растворимый красный краситель 0,02
Очищенная вода До 1000 мл
Пример 7. Жидкий препарат для перорального введения.
Еще одним подходящим препаратом из расчета на 1 л жидкой смеси, содержащей 2 мг активного ингредиента в 1 мл смеси, является следующий препарат:
Мг
Активный ингредиент 2
Сахароза 400
Горький настой кожуры апельсина 20
Сладкий настой кожуры апельсина 15
Очищенная вода До 1000 мл
Пример 8. Аэрозольный препарат.
180 г раствора для получения аэрозоля содержат
Г
Активный ингредиент 10
Олеиновая кислота 5
Этанол 81
Очищенная вода 9
Тетрафторэтан 75
мл раствора помещают в алюминиевый контейнер для аэрозоля, закрывают дозирующим клапаном, продувают с давлением 3,0 бар.
Пример 9. ТБ8 препарат.
100 г раствора содержат
Г
Активный ингредиент 10,0
Этанол 57,5
Пропиленгликоль 7,5
Диметилсульфоксид 5,0
Гидроксиэтилцеллюлоза 0,4
Очищенная вода 19,6
1,8 мл раствора помещают на ворсовую ткань, покрытую с обратной стороны клейкой фольгой. Систему закрывают защитным покрытием, которое удаляют перед применением.
Пример 10. Препарат в форме наночастиц.
г наночастиц полибутилцианоакрилата содержат
Г
Активный ингредиент 1,00
Полоксамер 0,10
Бутилцианоакрила т 8,75
Маннит 0,10
Хлорид натрия 0,05
Наночастицы полибутилцианоакрилата получают эмульсионной полимеризацией в смеси вода/0,1 н. НС1/этанол в качестве полимеризационной среды. Наночастицы в суспензии подвергают тон
- 75 010656 кой лиофилизации в вакууме.
Фармакология - резюме
Активные начала настоящего изобретения и их фармацевтические композиции, а также способ лечения с их помощью отличаются уникальными и преимущественными свойствами, характеризующими «предмет изобретения в целом», как заявлено в изобретении, но это не является очевидным. Соединения и их фармацевтические композиции в достоверных стандартных методиках испытаний проявляют следующие ценные свойства и характеристики.
Способы исследования связывания для определения свойств антагонистов МСЬИВ5 [3Н]МРЕР (2-метил-6-(фенилэтинил)пиридин)-связывание с трансмембранными аллостерическими модуляторными сайтами тС1иВ5 рецепторов в кортикальных мембранах.
Приготовление кортикальных мембран крыс.
Самцов крыс 8ргадие-ИаЮеу (200-250 г) обезглавливают и производят быстрое удаление их головного мозга. Кортикальный слой препарируют и гомогенизируют в 20 объемах охлажденной с помощью льда 0,32М сахарозы с использованием стеклянного гомогенизатора ТеГ1оп. Гомогенат центрифугируют при 1000хд в течение 10 мин. Пеллет утилизируют и супернатант центрифугируют при 20000хд в течение 20 мин. Полученный пеллет снова суспендируют в 20 объемах дистиллированной воды и центрифугируют в течение 20 мин при 8000хд. Затем супернатант и лейкоцитную пленку центрифугируют при 48000хд в течение 20 мин в присутствии 50 мМ ТГ18-НС1, рН 8,0. Пеллет затем снова суспендируют и центрифугируют от двух до трех раз при 48000хд в течение 20 мин в присутствии 50 мМ ТГ18-НС1, рН 8,0. Все стадии центрифугирования проводят при 4°С. После повторного суспендирования в 5 объемах 50 мМ ТГ18-НС1, рН 8,0 мембранную суспензию быстро замораживают при -80°С.
В день исследования мембраны оттаивают и промывают четыре раза 50 мМ Тгй-НСк рН 8,0 с получением суспензии и центрифугируют при 48000хд в течение 20 мин и наконец суспендируют 50 мМ ТГ18-НС1, рН 7,4. Количество белка в конечном мембранном препарате (250-500 мкг/мл) определяют в соответствии с методом Лаури (Ьо^гу О.Н. е! а1., 1951, 1. Вю1. СЬет. 193, 256-275).
[3Н]МРЕР исследование.
Инкубирования начинают добавлением (3Н)-МРЕР (50,2 С1/ммоль, нМ, Тосгц) в емкости, содержащие 125-250 мкг белка (общий объем 0,5 мл) и лекарственные средства в различных концентрациях. Инкубирования продолжают при комнатной температуре в течение 60 мин (в указанных условиях достигают равновесного состояния). Неспецифическое связывание определяют добавлением немеченного МРЕР (10 мкМ). Инкубирования завершают с использованием миллипористой фильтровальной системы. Образцы дважды промывают 4 мл охлажденного льдом опытного буфера через фильтры из стекловолокна (8с111е1е11ег&8е1ше11) при постоянном вакууме. После разделения и промывки фильтры помещают в сцинтилляционную жидкость (5 мл ИШта Со1к) и радиоактивность на фильтрах определяют с помощью стандартного жидкостного сцинтилляционного счетчика (НеЮей Раскагк, Ыс.|шк 8сшШ1а!юп Апа1у§ег).
Описание.
Специфическое связывание является предельно высоким, т.е. обычно >85%, и по существу не зависит от буфера (Тгй или НЕРЕ8 50 мМ) и рН (6,8-8,9). Это говорит о четкой зависимости от белка, которая может насыщаться, и выбранная концентрация белка, используемая для последующих исследований (250-500 мкг/мл), находится в линейной части этой зависимости.
Охлажденный МРЕР заменяют теплым лигандом с 1С50 18,8±4,1 нМ. Значение Кк (3Н)-МРЕР, равное 13,6 нМ, определяют анализом Скэтчерда (8са!сЬагк) и используют в соответствии с зависимостью Ченга Пруссофа (СЬепд РгаккоГГ) для вычисления сродства заместителей в виде значений Кк (1С50 охлажденного МРЕР равны Κι 13,7 нМ). Втах составляет 0,56 рт/мг белка. Соединения настоящего изобретения проявляют специфическое сродство в отношении трансмембранных модуляторных сайтов тСЬиВ5 рецепторов в препаратах кортикальных/церебеллярных мембран.
Функциональное исследование МСЬИВ1 рецепторов в церебеллярных невроцит-зернах - радиоактивное исследование изменений в 1Р3 уровнях
Получение церебеллярных невроцит-зерен.
Кортикальные слои мозжечка, полученные из Р8 постнатальных крыс 8ргадие Иает1еу, механически измельчают щипцами на небольшие кусочки и затем переносят в не содержащий Са2+ и Мд2+ солевой буферный раствор Хэнка (Напк'к ЬиГГегек §а1! 8о1икоп -НВ88-СМЕ) на лед. После трех промывок в НВ88СМЕ кусочки ткани инкубируют при 37°С в течение 8 мин в присутствии смеси 0,25% трипсин/0,05% дезоксирибонуклеаза Ι. Реакцию ферментов останавливают смесью 0,016% дезоксирибонуклеаза/0,1% овомукоид (оуотисо1к) перед центрифугированием со скоростью 800 об./мин в течение 5 мин. Супернатант заменяют дважды смесью NаНСОз/НЕРЕ8-сбуферированная основная среда Игла (Ьа§а1 Еад1е тектит - ВМЕ) плюс 20 мМ КС1. Клетки механически диссоциируют в 2 мл ВМЕ тритурированием через три пипетки Пастера, последовательно снижая диаметр кончика, и затем фильтруют через 49 мкМ калибровочный фильтр. Клетки помещают на планшет при плотности 150000 клеток в 50 мкл в каждую лунку из 96-луночного микропланшета, предварительно покрытого поли-Ь-лизином (Еа1соп). Клетки за
- 76 010656 полняют ВЕМ, снабженной 10% фетальной телячьей сывороткой, 2 мМ глутамина (Вюсйгот), 20 мМ КС1 и гентамицином (Вюсйгот) и инкубируют при 36°С с 5% СО2 при 95% влажности. Спустя 24 ч к среде добавляют цитозин-З-Э-арабинофуранозид (Агас, 10 мкМ).
1Р3 исследование с [3Н] миоинозитолом.
После 6 делений (6 Όΐν) культуральную среду полностью заменяют не содержащей инозитола ЭМЕМ (1СЫ), содержащей [3Н] миоинозитол (Регкш Е1тег) в конечной концентрации 0,5 мкС1/100 мкл/лунка и инкубируют в течение дополнительных 48 ч. Культуральную среду в каждой лунке заменяют 10 мкл буфера Локке (Ьоске'к ЬиЕГег) (содержит в (мМ) ЫаС1 (156), КС1 (5,6), ЫаНСО3 (3,6), МдС12 (1,0), СаС12 (1,3), глюкозу (5,6), НЕРЕ8 (10) с добавлением (20 мМ Ь1, рН 7,4) и инкубируют в течение 15 мин при 37°С. Буфер Локке заменяют смесью агонисты/агонисты/предполагаемые тС1иВ1 лиганды в буфере Локка и инкубируют в течение 45 мин. Полученные растворы затем заменяют 100 мкл 0,1М НС1 в каждой лунке и инкубируют в течение дополнительных 10 мин на льду. 96-луночные планшеты могут замораживаться при -20°С на этой стадии до проведения последующего анализа.
Колонки с ионообменной смолой приготавливают следующим образом. Пустые Вю-8рш хроматографические колонки (Вюгаб) набивают фильтровальной бумагой перед заполнением 1,1-1,2 мл смолы (А61-Х8 Вюгаб, 140-14444), суспендированной в 0,1М муравьиной кислоты (24 г смолы на 50 мл кислоты). Муравьиной кислоте дают возможность вытечь перед герметизацией наконечников шприцов и заполнением 200-300 мкл 0,1М муравьиной кислоты, и хранят при 4°С.
В день исследования колонки промывают 1 мл 0,1М муравьиной кислоты с последующей промывкой 1 мл дистиллированной воды. Содержимое каждой исследуемой лунки затем добавляют в одну колонку и промывают 1 мл дистиллированной воды и последующей промывкой 1 мл смеси 5мМ тетрабората натрия/60 мМ формиата натрия. Оставшиеся радиоактивные фосфаты инозитола затем элюируют 2x1 мл смеси формиата аммония/0,1М муравьиная кислота в 24-луночные визуализационные планшеты. В каждую лунку добавляют сцинтилляционную жидкость (1,2 мл иЫтаЕ1о\\· АЕ), планшет герметично закрывают и встряхивают перед определением радиактивности стандартным жидкостным сцинтилляционным подсчетом (МюгоЬе!а, Регкш Е1тег). Все реагенты получают от 81дта, за исключением особо оговоренных случаев.
Соединения настоящего изобретения показывают значения 1С50 в интервале от примерно 0,5 нМ до примерно 100 мкМ (В-1С50).
Выводы
Таким образом, из представленного выше описания понятно, что настоящее изобретение предоставляет новые, ценные и неожидаемые способы применения и использования соединений настоящего изобретения, указанные соединения включают активное начало согласно настоящему изобретению, а также новые фармацевтические композиции на их основе, способы их получения и способы лечения с их помощью, причем все указанные соединения, композиции и способы обладают подробно описанными выше характеристиками и преимуществами.
Более высокий порядок активности активного ингредиента настоящего изобретения и его композиций, как доказано описанными тестами, является показательным для применения с использованием его ценной активности для людей, а также для низших животных. Однако клинические испытания на людях еще не завершены. Следует представлять, что распространению и продаже любого соединения или композиции, составляющих область настоящего изобретения, будет, несомненно, предшествовать одобрение провительственных агентств, таких как Федеральное Агентство США по пищевым продуктам и лекарственным средствам (И.8. Еебега1 Еооб апб Эгид Абтшк!га!юп), которые отвечают за эти вопросы и уполномочены регулировать их.
Представленные производные тетрагидрохинолинонов представляют собой новый класс антагонистов тС1иВ I группы. Вследствие их высокой активности они будут применимы в качестве терапевтических средств для лечения широкого спектра ЦНС заболеваний, в которые вовлечено избыточное глутамат-индуцированное возбуждение.
Соответственно, такие соединения находят применение в лечении следующих расстройств животных, включая человека: слабоумие, связанное со СПИД, болезнь Альцгеймера, синдром КрейтцфельдаЯкоба, бычья губкообразная энцефалопатия (В8Е) или другие прионсвязанные инфекции, заболевания, затрагивающие митохондриальную дисфункцию, заболевания, затрагивающие 8-амилоид и/или тауропатию (!аигораШу), такие как синдром Дауна, печеночная энцефалопатия, болезнь Хантингтона, заболевания, связанные с двигательным нейроном, такие как боковой амиотрофический склероз (АЬ8), рассеянный склероз (М8), оливопонтоцеребеллярная атрофия, болезнь Паркинсона, слабоумие сосудистого генеза и деменция фронтальной лобной доли, травмы глаз, глазные болезни (например, глаукома, ретинопатия), травмы/повреждения головного и спинного мозга, гипогликемия, гипоксия (например, перинатальная), ишемия (например, в результате остановки сердца, приступа, операций шунтирования или введения трансплантата), припадки, глиома и другие опухоли, повреждение внутреннего уха (например, шум в ушах, повреждение, вызванное звуком или лекарственными средствами), Ь-допа-индуцированная и поздняя дискинезия.
- 77 010656
Данные соединения находят также применение в лечении следующих расстройств животных, особенно человека: зависимость (никотиновая, алкогольная, опийная, кокаиновая, амфетаминовая, ожирение и другие), боковой амиотрофический склероз (АЬ8), расстройства, связанные с состоянием беспокойства и панического страха, расстройство дефицита внимания, вызванное гиперактивностью (АЭНО). синдром усталых ног и синдром гиперактивности у детей, аутизм, судороги/эпилепсия, слабоумие (например, при болезни Альцгеймера, синдроме Корсакова, слабоумие сосудистого генеза, слабоумие при ВИЧ-инфекциях), депрессия (включая депрессию, вызванную заражением вирусом Борна) и биполярное маниакально-депрессивное расстройство, толерантность к лекарственному средству, например, опиоидам, дискинезия (например, Ь-допа-индуцированная, поздняя дискинезия или дискинезия при болезни Хантингтона), синдром хрупкой Х-хромосомы, хорея Хантингтона, синдром раздраженной толстой кишки (ΙΒ8), мигрень, рассеянный склероз, мышечные спазмы, боль (хроническую и острую), болезнь Паркинсона, шизофрения, спастичность, звон в ушах, синдром Туретта, недержание мочи и тошнота.
Способ лечения животного с помощью соединения настоящего изобретения для ингибирования прогрессирования или смягчения выбранной болезни представляет собой, как указано выше, любой стандартно приемлемый фармацевтический способ с применением выбранной дозировки, которая эффективна для облегчения конкретного заболевания, облегчение которого желательно.
Применение соединений настоящего изобретения для производства лекарственного средства с целью лечения животного для ингибирования прогрессирования или облегчения выбранных заболеваний или состояний, в частности, заболеваний или состояний, чувствительных к лечению с помощью антагониста тС1иК I группы, проводится обычным образом, включая стадию смешения эффективного количества соединения настоящего изобретения с фармацевтически приемлемым разбавителем, наполнителем или носителем, и стадию обработки фармацевтических композиций, а также применение соединения настоящего изобретения для производства лекарственного средства.
Типичные фармацевтические композиции, полученные смешением активного ингредиента с подходящим фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем, включают таблетки, капсулы, растворы для инъекции, жидкие препараты для перорального введения, аэрозольные препараты, ΤΌ8 препараты и препараты наночастиц, с получением таким образом лекарственных средств для перорального введения, введения инъекцией или для кожного применения, как описано выше.
Объем настоящего изобретения не ограничивается конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения, приведенными в описании. В самом деле, различные модификации изобретения, дополняющие описанные выше, будут очевидны из приведенного выше описания для квалифицированного специалиста в данной области техники.
Все патенты, заявки, публикации, методы анализа, литература и другие источники, цитируемые в описании, введены в него во всей полноте в виде ссылки.

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из соединений формулы ΙΑ где К2 представляет собой С2-6алкил, циклоС3-12алкил, циклоС3-12алкил-С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, биарил, арилгетероарил, гетероарилгетероарил, гетероариларил, арил-С1-6алкил, арил-С2-6алкенил, арил-С2-6алкинил, гетероарил, гетероарил-С1-6алкил, гетероарил-С2-6алкенил, гетероарил-С2-6алкинил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, С2-6алкокси, гидрокси-С2-6алкокси, циклоС3-32алкокси, циклоС3-32алкил-С1-6алкокси, арилокси, арил-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкил, С1-6алкилтио, С4-6алкенилтио, циклоС3-12алкилтио, циклоС3-12алкил-С1-6алкилтио, циклоС3-12алкил-С3-6алкенилтио, С1-6алкокси-С1-6алкилтио, С1-6алкокси-С3-6алкенилтио, арил-С3-6алкенилтио, гетероарил-С1-6алкилтио, С1-6алкилсульфонил, циклоС3-12алкил-С1-6алкилсульфонил, арил-С1-6алкилсульфонил, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, циклоС3-12алкиламино, С1-6алкоксициклоС3-12алкиламино, циклоС3-12алкил-С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино-С1-6алкил, С1-6алкокси-С2-6алкиламино, ариламино, арил-С1-6алкиламино, №циклоС3-32алкил-№С1-6алкиламино, №арил-№С1-6алкиламино, №арилС1-6алкил-№С1-6алкиламино, 2-инданиламино, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, тетрагидрофурил, пирролидино, пиперидино, 4-арилпиперидино, 4-гетероарилпиперидино, морфолино, пиперазино, 4-С1-6алкилпиперазино, 4-арилпиперазино, гексаметиленимино, бензазепинил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил, гетероарил-С1-6алкокси, гетероариламино, гетероарил-С3-6алкиламино, -ΝΉΟ^Ο^Ε.11, -ΝΉδΟ^Κ11, -ΝΉΟ^Ο^Ε.11, -С(=Ο)NН-К11 или -С1-6алкил-С(=Ο)NН-К11, где циклоС3-12алкил является необязательно ненасыщенным и где один атом углерода в циклоС3-12алкильном фрагменте может быть заменен на атом кислорода или NК12-фрагмент;
    К3 представляет собой водород, циано, нитро, галоген, С1-6алкил, СЕ3, гетероарил, 2,3-дигидро-1Н
    - 78 010656 инденил, гидрокси, С1-6алкокси, пирролидино, пиперидино или морфолино;
    К4 представляет собой водород, галоген, нитро, С1-6алкокси или гидрокси-С2-6алкокси;
    К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, С1-6алкил, цикло С3-12алкил, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкил, С1-6алкилтио, С3-6алкенилтио, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, циклоС3-12алкиламино, диС1-6алкиламино-С1-6алкил, арил-С1-6алкиламино, арил, арил-С1-6алкил или арил-С2-6алкенил;
    или один из К5 и К6 и один из К7 и К8, вместе, представляют собой -(СН2)п-, где п равно 3, 4 или 5, в то время как другой из К5 и К6 и другой из К7 и К8, оба, представляют собой водород;
    К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил, циклоС3-12алкил, С2-6алкенил, циклоС3-12алкил-С1-6алкил, арил, арил-С1-6алкил, гетероарил или гетероарил-С1-6алкил;
    или К7 и К8 могут вместе представлять собой -(СН2)т-, где т равно 4, 5 или 6;
    К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил, гидрокси или С1-6алкокси;
    К11 представляет собой водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, арил, арил-С1-6алкил, арил-С2-6алкенил, гетероарил, гетероарил-С1-6алкил, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, циклоС3-12алкиламино, диС1-6алкиламино-С1-6алкил, ариламино, арил-С1-6алкиламино, арил-С2-6алкениламино, №арил-№С1-6алкиламино, пирролидино, пиперидино, морфолино, гексаметиленимино, бензазепинил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил, циклоС3-12алкил или циклоС3-12алкил-С1-6алкил, где циклоС3-12алкил является необязательно ненасыщенным и где один атом углерода в циклоС3-12алкильном фрагменте может быть заменен на атом кислорода или NК12-фрагмент;
    К12 представляет собой водород, С1-6алкил, арил, гетероарил, арил-С1-6алкил или гетероарил-С1-6алкил;
    где алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть с прямой или разветвленной цепью; циклоС3-12алкильные группы могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими алкильными группами, и в том случае, если К2 и К11 являются циклоС3-12алкильной группой, она может быть необязательно ненасыщенной и/или иметь один атом углерода, замененный кислородом или группой ΝΒ12; арил означает незамещенный фенил или нафтил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями К13, выбранными из галогена, трифторметила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, цианометила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, пиперидинила, морфолинила и пиридила; биарил означает бифенилен, где одно или оба фенильных кольца могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями К14, где К14 выбран из галогена, трифторметила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, пиперидинила, морфолинила и пиридила; термин «гетероарил» означает ароматическое 5-6-членное кольцо, включающее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, и 5-6-членное бициклическое кольцо, включающее в себя от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, конденсированное с бензольным кольцом или 5-6-членным кольцом, включающим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, где гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями К15, выбранными из галогена, трифторметила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, пиперидинила, морфолинила, пиридила и арила; галоген означает фтор, хлор, бром и йод;
    при условии, что:
    ί) К2 может не являться незамещенным фенилом или нафтилом;
    ίί) К2 может не представлять собой замещенный фенил, содержащий по меньшей мере один ортозаместитель, отличный от водорода, сходный с тетрагидрохинолиновым циклом формулы ΙΑ, к которому присоединен фенил;
    ϊϊΐ) К2 может не являться диметиламиногруппой;
    ίν) если один из К5 и К6 и один из К7 и К8, вместе, представляют собой -(СН2)п-, где п равно 3, 4 или 5, в то время как другой из К5 и К6 и другой из К7 и К8, оба, представляют собой водород, тогда К2 может также представлять собой галоген;
    ν) если К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К10, все одновременно, представляют собой водород, тогда К2 может не являться С2-6алкилом;
    νί) если К3 представляет собой цианогруппу, тогда К2 может не являться метилтио- или этилтиогруппой;
    νίί) К7 и К8 могут не являться фурилом; и νίίί) соединение формулы ΙΑ может не представлять собой
  2. 2-бензилокси-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    2-фенокси-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    2-(1Н-индол-3-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    2-(1Н-индол-3-ил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    - 79 010656
    2-тиофен-2-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    2-этокси-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    7,7-диметил-2-(6-метилпиридин-3-илметилсульфанил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
    2-(1Н-бензимидазол-2-илметилсульфанил)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
    2-(4-метоксифенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    2-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    2-(4-фторфенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    2-(4-изопропилфенил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    2-циклогексил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    2-этокси-7,8-дигидро-7,7-диметил-6Н-хинолин-5-он, 2-(м-толил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[4-(1-метилэтил)фенил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-хлорфенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и 2-пиридил-2-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, и их оптические изомеры, полиморфы и фармацевтически приемлемые кислотно- и основноаддитивные соли, гидраты и сольваты.
    2. Соединение по п.1, где К3 представляет собой водород, циано или нитрогруппу;
    К4 представляет собой водород;
    К5 и К6 каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил, и К7 и К8 каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил или циклоС3-12алкил, или вместе представляют -(СН2)т, т равно 4, 5, 6; или один из К5 и К6 и один из К7 и К8, вместе, представляют собой -(СН2)п-, где п равно 3, 4 или 5, в то время как другой из К5 и К6, а также другой из К7 и К8, оба, представляют собой водород,
    К9 и К10 каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил.
  3. 3. Соединение по п.2, где один из К5 и К6 и один из К7 и К8, вместе, представляют собой -(СН2)п-, где п равно 4, в то время как другой из К5 и К6, а также другой из К7 и К8, оба, представляют собой водород.
  4. 4. Соединение по п.1, где К2 представляет собой С1-6алкилтио, С4-6алкенилтио или циклоС3-12алкилтио.
  5. 5. Соединение по п.1, где К2 представляет собой С2-6алкокси, циклоС3-12алкокси, циклоС3-12алкилС1-6алкокси, арилокси, арил-С1-6алкокси или С1-6алкокси-С1-6алкил.
  6. 6. Соединение по п.1, где К2 представляет собой С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, циклоС3-12алкиламино, циклоС3-12алкил-С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино-С1-6алкил, С1-6алкокси-С2-6алкиламино, ариламино, арил-С1-6алкиламино, №циклоС3-12алкил-№С1-6алкиламино, №арил-№С1-6алкиламино, Νарил-С1-6алкил-№С1-6алкиламино, где арильные фрагменты могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из метокси, циано, галогена, гидрокси, метила, пиридила, морфолинила и пиперидинила.
  7. 7. Соединение по пп.4-6, где
    К3 представляет собой водород или циано;
    К4 представляет собой водород, галоген, нитро или С1-6алкокси;
    К5 и К6 каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил;
    К7 и К8 каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил или циклоС3-12алкил или К7 и К8 могут вместе образовывать -(СН2)т-, где т равно 4, 5 или 6; и
    К9 и К10 каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил.
  8. 8. Соединение по пп.3-7, где
    К3 представляет собой цианогруппу;
    К4 представляет собой водород.
  9. 9. Соединение по п.1, где К2 представляет собой С2-6алкил, циклоС3-12алкил, циклоС3-12алкил-С1-6алкил, С2-6алкенил или арил-С1-6алкил.
  10. 10. Соединение по п.9, где К2 представляет собой адамантил.
  11. 11. Соединение по п.9 или 10, где
    К3 представляет собой водород, циано, нитро или морфолиногруппу;
    К4 представляет собой водород, галоген, нитро или С1-6алкилокси;
    К5-К10 имеют значения, определенные в п.7.
  12. 12. Соединение по п.11, где
    К3 представляет собой водород, циано или нитрогруппу;
    К4 представляет собой водород.
  13. 13. Соединение по п.1, где К2 представляет собой арил-С2-6алкинил или гетероарил-С2-6алкинил, где арильный фрагмент может быть незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из метокси, циано, галогена, гидрокси и метила, и гетероарильный фрагмент может быть незамещенными или замещенным одним или двумя заместителями, каждый из
    - 80 010656 которых независимо выбран из фенила, метокси, циано, галогена, гидрокси и метила.
  14. 14. Соединение по п.1, где В2 представляет собой биарил или гетероариларил, где арильные фрагменты могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из метокси, циано, галогена, гидрокси и метила.
  15. 15. Соединение по п.1, где В2 представляет собой арилгетероарил или гетероарилгетероарил, где арильные фрагменты и гетероарильные фрагменты, которые ненапрямую присоединены к тетрагидрохинолиновому циклу формулы ΙΑ, могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из метокси, циано, галогена, гидрокси, метила, пиридила, морфолинила и пиперидинила.
  16. 16. Соединение по пп.13-15, где гетероарильный фрагмент выбран из пиридила, пиримидила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила и имидазолила.
  17. 17. Соединение по пп.13-16, где
    В3 представляет собой водород, циано или нитрогруппу;
    В4 представляет собой водород;
    В5-В10 имеют значения, определенные в п.7.
  18. 18. Соединение по п.17, где
    В3 представляет собой водород или цианогруппу;
    В4 представляет собой водород.
  19. 19. Соединение по пп.2-12, где
    В5 и В6 каждый независимо представляет собой водород или метил;
    В7 и В8 каждый независимо представляет собой водород, метил или циклогексил; или вместе могут представлять собой -(СН2)т-, где т равно 5 или 6;
    В9 и В10 каждый независимо представляет собой водород или метил.
  20. 20. Соединение по пп.13-18, где
    В5 и В6 каждый независимо представляет собой водород или метил, и
    В7-В10 имеют значения, определенные в п.19.
  21. 21. Соединение по п.1, где один из В5 и В6 и один из В7 и В8, вместе, представляют собой -(СН2)П-, где η равно 3, 4 или 5, в то время как другой из В5 и В6, а также другой из В7 и В8, оба, представляют собой водород, и где В2 представляет собой галоген, арил, гетероарил, ариламино, арил-С1-6алкиламино, циклоС3-12алкил, пиперидино, 4-арилпиперидино, морфолино, пиперазино, 4-С1-6алкилпиперазино или 4арилпиперазино, где арильные фрагменты и гетероарильные фрагменты могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из метокси, циано, галогена, гидрокси и метила.
  22. 22. Соединение по п.21, где В2 представляет собой фениламино, фенилэтиламино, адамантил, 4фенилпиперидино или 4-фенилпиперазино, где фенильный фрагмент может быть незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из метокси, циано, галогена, гидроксила и метила.
  23. 23. Соединение по п.21 или 22, где η равно 4.
  24. 24. Соединение по пп. 21-23, где
    В3 представляет собой водород, циано или нитро;
    В4 представляет собой водород; и
    В9 и В10 каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил.
  25. 25. Соединение по п.24, где
    В3 представляет собой водород или цианогруппу;
    В9 и В10 каждый независимо представляет собой водород.
  26. 26. Соединение по пп.12-25, где арильный и/или гетероарильный фрагмент замещен в метаположении.
  27. 27. Соединение по п.1, которое выбрано из следующих соединений:
    7.7- диметил-2-(2-метилаллилсульфанил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    2-изопропилсульфанил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    7.7- диметил-5-оксо-2-пропилсульфанил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(2-метилаллилсульфанил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-бутилсульфанил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-изобутилсульфанил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-бензилсульфанил-7,7-диметил-3-нитро-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензилсульфанил-3-хлор-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексилокси-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-изобутокси-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-он, 2-бензилокси-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензилокси-7-(4-хлорфенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-изобутокси-7-фенил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-фенокси-7-фенил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    - 81 010656
    2-бензилокси-7,7-пентаметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-этокси-7,7-пентаметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(2-гидроксиэтокси)-1-ил-7,7-пентаметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензилокси-7-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-этокси-7-фуран-2-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бифенил-4-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бифенил-4-ил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(3-метокси-4-пиридин-3-илфенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и 2-(3-метокси-4-пиридин-2-илфенил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    5-оксо-2-(5-фенилтиофен-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(5-м-толилтиазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-гидроксифенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фторфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-хлорфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-бромфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3,5-диметоксифенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-метилфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-метоксифенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиридин-2-илфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиридин-3-илфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метокси-4-пиридин-3-илфенил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метокси-4-пиридин-2-илфенил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-6-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиридин-4-илфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиперидин-1-илфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    7.7- диметил-2-(5-м-толилтиазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-гидроксифенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фторфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-хлорфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-бромфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3,5-диметоксифенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-метилфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фторфенил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-метоксифенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиридин-2-илфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиридин-3-илфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиридин-4-илфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фтор-5-пиперидин-1-илфенил)тиазол-2-ил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(5-м-толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(5-м-толилоксазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(1-м-толил-1Н-имидазол-4-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(5-м-толилизоксазол-3-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[5-(3-фторфенил)оксазол-2-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[1-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    2- [5-(3-фторфенил)изоксазол-3-ил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и 5-оксо-2-(5-фенилтиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    3- [2-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)тиазол-5-ил]бензонитрил,
    3-фтор-5-[2-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)тиазол-5-ил]бензонитрил,
    3-[2-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)тиазол-5-ил]бензонитрил,
    3-[2-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)тиазол-5-ил]-5-фторбензонитрил,
    3-[2-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)оксазол-5-ил]бензонитрил,
    3-[3-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)изоксазол-5-ил]бензонитрил,
    3-[2-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)оксазол-5-ил]бензонитрил,
    3-[3-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)изоксазол-5-ил]бензонитрил,
    2- [2-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)оказол-5-ил]-5-фторбензонитрил,
    3- [3-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)изоксазол-5-ил]-5-фторбензонитрил,
    7.7- диметил-2-(5-пиридин-3-илтиазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    2- (5-пиридин-3-илтиазол-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    3- [3-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)изоксазол-5-ил]бензонитрил и
    - 82 010656
    7.7- диметил-5-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
    2-фенилэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 5-оксо-2-фенилэтинил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-м-толилэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-гидроксифенилэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенилэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-фторфенилэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-хлорфенилэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-бромфенилэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-фенилэтинил-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он,
    7.7- диметил-2-пиридин-3-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    7.7- диметил-2-м-толилэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-гидроксифенилэтинил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенилэтинил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-фторфенилэтинил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-хлорфенилэтинил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    2- (3-бромфенилэтинил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и
    3- (7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-илэтинил)бензонитрил,
    2- пиридин-3-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    3- (5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-илэтинил)бензонитрил, 2-тиазол-5-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-оксазол-5-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(2-фенилоксазол-5-илэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(2-фенилтиазол-5-илэтинил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    7.7- диметил-2-пиридин-3-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    7.7- диметил-2-тиазол-5-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и
    7.7- диметил-2-оксазол-5-илэтинил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    7.7- диметил-2-фенетил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[2-(2-метоксифенил)этил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-фенетил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексилметил-7,7-тетраметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-7,7-тетраметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-6-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-6-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-7-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-6,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-7-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, (цис,транс)-2-бензил-6-этил-8-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и 2-бензил-8-этил-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексилметил-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексилметил-7-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексилметил-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексилметил-6-этил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-бензил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    7.7- диметил-2-стирил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[2-(3,5-диметоксифенил)винил]-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и 2-[2-(3,5-диметоксифенил)винил]-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3- карбонитрил,
    2-адамантан-1-ил-6-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-адамантан-1-ил-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-адамантан-1-ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-адамантан-1-ил-7,7-пентаметилен-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексил-7-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-адамантан-1-ил-6-этил-8-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-адамантан-1-ил-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, (цис,транс)-2-адамантан-1-ил-6-этил-8-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и 2-адамантан-1-ил-8-этил-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклогексил-7-изопропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    - 83 010656
    2-циклогексил-6-этил-6-метил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он,
    2-изопропил-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 7-(4-диметиламинофенил)-2-гексил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, цис,транс-6-этил-2-гексил-6,8-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-гексил-7-фенил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-гексил-цис,транс-6,8-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-гексил-7-пропил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он,
    6- этил-2-гексил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-гексил-6,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-гексил-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, цис,транс-8-этил-2-гексил-6-метил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он и цис,транс-6-этил-2-гексил-8-метил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-гексил-7-изопропил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-гексил-7-(3-метоксифенил)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-гексил-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    7- фенил-2-пиридин-2-ил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(4-метоксифенил)-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, цис,транс-6-этил-2-(4-метоксифенил)-цис,транс-6,8-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенил)-6-этил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенил)-6-метил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенил)-6,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, цис,транс-6-этил-2-(3-метоксифенил)-8-метил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он и
    8- этил-2-(3-метоксифенил)-6-метил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, цис-2-(3-метоксифенил)-6,8-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенил)-6,6-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенил)-7,7-тетраметилен-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(4-метоксифенил)-6-пропил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифенил)-6-пропил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-метоксифенил)-6,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(4-метоксифенил)-7,7-тетраметилен-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 7-этил-2-(4-метоксифенил)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(4-метоксифенил)-6,8-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(4-метоксифенил)-8-метил-6-пропил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 7-изопропил-2-пиридин-3-ил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил и 2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-гексиламино-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    7.7- диметил-5-оксо-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
    2-(2-метоксиэтиламино)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(бензилметиламино)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 5-оксо-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 5-оксо-2-[(пиридин-2-илметил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(бензилметиламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    7.7- диметил-5-оксо-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    7.7- диметил-2-( 1 -фенилэтиламино)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(3,5-диметоксибензиламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3,5-дифторбензиламино)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 5-оксо-2-(1-фенилэтиламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(3-фторбензиламино)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-бензиламино-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-бензиламино-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-метоксифениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-фениламино-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он,
    2-(3-метокси-4-пиридин-2-илфениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(3-метокси-4-пиридин-3-илфениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(3-фтор-4-пиридин-2-илфениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он,
    7.7- диметил-2-(пиридин-2-иламино)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(3-метоксифениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(индан-2-иламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    7.7- диметил-5-оксо-2-фениламино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    - 84 010656
    2-(4-метоксифениламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    2- (4-метоксифениламино)-7,7-диметил-3-нитро-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    3- [(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иламино)метил]бензонитрил, [4-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иламино)-2-метоксифенил]ацетонитрил, 2-(3-фтор-4-пиридин-3-илфениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, [4-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иламино)-2-фторфенил]ацетонитрил, 2-(3-метокси-4-пиридин-2-илфениламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(3-метокси-4-пиридин-3-илфениламино)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, [2-метокси-4-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иламино)фенил]ацетонитрил, 2-(3-фтор-4-пиридин-2-илфениламино)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(3-фтор-4-пиридин-3-илфениламино)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, [2-фтор-4-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иламино)фенил]ацетонитрил,
    7.7- диметил-2-(пиридин-3-иламино)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он,
    7.7- диметил-2-(пиридин-4-иламино)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(3-метокси-4-пиридин-2-илфениламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3- карбонитрил,
    2-(3-метокси-4-пиридин-3-илфениламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
    7.7- диметил-5-оксо-2-(пиридин-4-иламино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    7.7- диметил-3-нитро-2-(пиридин-4-иламино)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он и 2-(3,5-диметоксифениламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-циклопентиламино-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-циклогексиламино-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(адамантан-1-иламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    2- циклопентиламино-7,7-диметил-3-нитро-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он,
    3- хлор-2-циклопентиламино-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    7.7- диметил-5-оксо-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламино)-5,6,7,8тетрагидрохинолин-3 -карбонитрил,
    2-(4-метоксициклогексиламино)-7,7-диметил-3-нитро-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(4-метоксициклогексиламино)-7,7-диметил-3-нитро-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-(4-метоксициклогексиламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-(4-метоксициклогексиламино)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил, 2-(циклогексилметиламино)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он и 2-(циклогексилметиламино)-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 2-азепан-1-ил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    7.7- диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    2-азепан-1 -ил-7,7-диметил-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он,
    2- (4-фенилпиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он,
    4- хлор-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    4-бром-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    4-метокси-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    4-этокси-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    4-этокси-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    4-метокси-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3- карбонитрил,
    4-хлор-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    4-бром-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    4-бром-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    4-хлор-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    4-метокси-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
    4-этокси-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
    4-(2-гидроксиэтокси)-7,7-диметил-5-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
    3- хлор-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он,
    3-бром-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он,
    3-фтор-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 3-метокси-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он,
    7.7- диметил-3-нитро-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он,
    7.7- диметил-3-нитро-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он, 3-фтор-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперазин-1 -ил)-7,8-дигидро-6Η-хинолин-5-он,
    - 85 010656
    3-бром-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 3-хлор-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 3-метокси-7,7-диметил-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3карбонитрил,
    2- [4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил,
    3- [1-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]бензонитрил, 3-[1-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]бензонитрил, 3-[1-(7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-5-фторбензонитрил,
    7.7- диметил-3-морфолин-4-ил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он,
    7.7- диметил-3-нитро-2-пиперидин-1 -ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 3-хлор-7,7-диметил-2-пиперидин-1 -ил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 3-хлор-2-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1 -ил] -7,7-диметил-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-7,7-диметил-3-нитро-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, 2-[4-(4-метоксифенил)пиперидин-1-ил]-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3- карбонитрил и
    7.7- диметил-5-оксо-2-пиперидин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3 -карбонитрил, 2-фениламино-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он, 2-(1-фенилэтиламино)-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он, 2-(циклогексилметиламино)-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он,
    2- (4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он,
    3- (5-оксо-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидробензо[д]хинолин-2-ил)бензонитрил, 2-пиридин-3-ил-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он, 2-пиперидин-1-ил-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он и 2-адамантан-1-ил-6,7,8,9,9а,10-гексагидро-5аН-бензо[д]хинолин-5-он и их оптических изомеров, полиморфов и фармацевтически приемлемых кислотно- и основноаддитивных солей, гидратов и сольватов.
  28. 28. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из предшествующих пунктов вместе с одним или несколькими фармацевтическими наполнителями или растворителями.
  29. 29. Применение соединения формулы ΙΑ, как определено в п.1, но исключая условия (ί)-(ίίί) и (ν)(νίίί) и сохраняя условие (ίν), что если один из В5 и В6 и один из В7 и В8, вместе, представляют собой -(СН2)П-, где η равно 3, 4 или 5, в то время как другой из В5 и В6, а также другой из В7 и В8, оба, представляют собой водород, тогда В2 также может представлять собой галоген;
    и где В2 может дополнительно представлять метил, метокси или арил-С1-6алкилтио, и его оптических изомеров, полиморфов и фармацевтически приемлемых кислотно- и основноаддитивных солей, гидратов и сольватов для производства лекарственного средства, предназначенного для животного, включая человека, страдающего состоянием, связанным с глутамат-индуцированным возбуждением ЦНС, выбранных из группы, включающей слабоумие, связанное со СПИД, болезнью Альцгеймера, синдромом Крейтцфельда-Якоба, бычью губкообразную энцефалопатию (В8Е) или другие прионсвязанные инфекции, заболевания, затрагивающие митохондриальную дисфункцию, заболевания, затрагивающие β-амилоид и/или тауропатию, печеночная энцефалопатия, болезнь Хантингтона, заболевания, связанные с двигательным нейроном, рассеянный склероз (М8), оливопонтоцеребеллярную атрофию, послеоперационное нарушение познавательной функции (РОСИ), болезнь Паркинсона, слабоумие сосудистого генеза и деменция фронтальной лобной доли, травмы глаз, глазные болезни, травмы и повреждения головного и спинного мозга, гипогликемию, гипоксию, ишемию, припадки, судороги, эпилепсию, глиому и другие опухоли, повреждение внутреннего уха, Ь-допа-индуцированную и позднюю дискинезию, болезнь Вильсона-Коновалова.
  30. 30. Применение по п.29, где состояние, связанное с глутамат-индуцированным возбуждением ЦНС, выбрано из группы, включающей зависимость, боковой амиотрофический склероз (АЬ8), расстройства, связанные с состоянием беспокойства и панического страха, расстройство дефицита внимания, вызванное гиперактивностью (АИНИ), синдром усталых ног и синдром гиперактивности у детей, аутизм, припадки, судороги, эпилепсию, слабоумие, депрессию и биполярное маниакально-депрессивное расстройство, толерантность к лекарственным средствам, дискинезию, синдром хрупкой Х-хромосомы, хорею Хантингтона, синдром раздраженной толстой кишки (ΙΒ8), мигрень, рассеянный склероз, мышечные спазмы, боль, болезнь Паркинсона, посттравматическое стрессовое расстройство, шизофрению, спастичность, звон в ушах, синдром Туретта, недержание мочи, тошноту и болезнь Вильсона-Коновалова.
EA200601556A 2004-02-27 2005-02-25 Тетрагидрохинолиноны и их применение в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов EA010656B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54878804P 2004-02-27 2004-02-27
PCT/GB2005/000717 WO2005082856A2 (en) 2004-02-27 2005-02-25 Tetrahydroquinolinones and their use as antagonists of metabotropic glutamate receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601556A1 EA200601556A1 (ru) 2007-02-27
EA010656B1 true EA010656B1 (ru) 2008-10-30

Family

ID=34911013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601556A EA010656B1 (ru) 2004-02-27 2005-02-25 Тетрагидрохинолиноны и их применение в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7598384B2 (ru)
EP (1) EP1723116B1 (ru)
JP (1) JP4712027B2 (ru)
KR (1) KR100846347B1 (ru)
CN (1) CN1922146A (ru)
AR (1) AR049006A1 (ru)
AT (1) ATE409182T1 (ru)
AU (1) AU2005217199B2 (ru)
BR (1) BRPI0508225A (ru)
CA (1) CA2556653C (ru)
DE (1) DE602005009929D1 (ru)
DK (1) DK1723116T3 (ru)
EA (1) EA010656B1 (ru)
ES (1) ES2315853T3 (ru)
IL (1) IL177524A (ru)
PL (1) PL1723116T3 (ru)
PT (1) PT1723116E (ru)
SI (1) SI1723116T1 (ru)
TW (1) TWI301760B (ru)
UA (1) UA83549C2 (ru)
UY (1) UY28775A1 (ru)
WO (1) WO2005082856A2 (ru)
ZA (1) ZA200606686B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007023242A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP1943247A1 (en) * 2005-08-25 2008-07-16 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
AU2006303037A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Chromenones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
TW200732313A (en) * 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CN102838532A (zh) 2006-11-24 2012-12-26 Ac免疫有限公司 用于治疗与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病的吡唑胺和噻唑胺衍生物
CA2742897A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Astrazeneca Ab Modulators of amyloid beta.
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
UY32622A (es) * 2009-05-12 2010-12-31 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos para el tratamiento de patologías relacionadas con ab(beta)
EP2311823A1 (en) * 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
CA2782950A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mglur5 receptors
KR20120101551A (ko) 2009-12-18 2012-09-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｍｇｌｕｒ５ 수용체의 알로스테릭 조절자로서 바이사이클릭 티아졸
GB0922589D0 (en) * 2009-12-23 2010-02-10 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
WO2012052451A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
BR112013011984A2 (pt) * 2010-11-16 2016-08-30 Ge Healthcare Ltd composto, composição farmacêutica, e, métodos para fabricar um composto, para formação de imagem e para detectar agregados tau in vitro e/ou in vivo
WO2012139876A1 (en) 2011-04-14 2012-10-18 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Enteric formulations of metabotropic glutamate receptor modulators
MX2015002555A (es) * 2012-08-30 2015-06-23 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivado de piridina y medicina.
AU2014211727B2 (en) * 2013-02-04 2018-07-26 Prexton Therapeutics Sa Positive allosteric modulators of mGluR3
CN104513200B (zh) * 2013-09-26 2017-05-03 江苏苏中药业集团股份有限公司 取代丁烯酰胺的马来酸盐及其晶型
TWI713455B (zh) 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
SMT202100286T1 (it) 2015-05-15 2021-07-12 Aurigene Discovery Tech Ltd Composti di tetraidrochinolinone sostituito come modulatori ror-gamma
SG11201803242TA (en) * 2015-10-29 2018-05-30 Effector Therapeutics Inc Isoindoline, azaisoindoline, dihydroindenone and dihydroazaindenone inhibitors of mnk1 and mnk2
WO2017087808A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Effector Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds that inhibit the kinase activity of mnk useful for treating various cancers
WO2017189553A1 (en) * 2016-04-25 2017-11-02 Everon Biosciences, Inc. Removal of senescence-associated macrophages
BR112019016707A2 (pt) 2017-02-14 2020-04-07 Effector Therapeutics Inc inibidores de mnk substituídos por piperidina e métodos relacionados aos mesmos
TWI857981B (zh) 2018-10-24 2024-10-11 美商伊凡克特治療公司 Ｍｎｋ抑制劑的結晶形式
GB2600384A (en) 2020-09-30 2022-05-04 Vaderis Therapeutics Ag Allosteric AKT inhibitors for use in the treatment of hereditary hemorrhagic telangiectasia
US20250241905A1 (en) * 2022-06-23 2025-07-31 The Cleveland Clinic Foundation 3-beta-hsd1 inhibitors and compositions and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002028837A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2003082350A2 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3501479A (en) * 1967-05-19 1970-03-17 American Cyanamid Co Dihydroquinolines and substituted dihydroquinolines and method of preparing the same
DE2001572A1 (de) 1970-01-15 1971-07-22 Agfa Gevaert Ag Spektral sensibilisiertes lichtempfindliches Material
DE2449030A1 (de) 1974-10-11 1976-05-20 Schering Ag Neue pyridin-derivate
WO1988002251A1 (en) 1986-09-26 1988-04-07 Ici Australia Operations Proprietary Limited Sunscreen compositions and compounds for use therein
US5110815A (en) * 1990-12-03 1992-05-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and pharmaceutical use
US5216164A (en) * 1990-12-03 1993-06-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 5-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds
CA2316944A1 (en) * 1998-02-20 1999-08-26 Mitsuru Shiraishi Aminoguanidinehydrazone derivative, production and use thereof
GB0003632D0 (en) 2000-02-16 2000-04-05 Univ Hong Kong Science & Techn Dimeric compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002028837A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2003082350A2 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HAAS, GEORGES ET AL.: "The synthesis of heteroaromatic nitro compounds from 3-nitrochromone", XP002345336, retrieved from STN Database accession no. 1981:497721, RN 78831-09-1, abstract & JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 18, no. 3, 1981, pages 619-622 *
DATABASE CAPLUS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; SCHROEDER, EBERHARD ET AL.: "Nonsteroidal inflammation inhibitor. 3. Substituted azatetralin- and azaindan carboxylic acids with antiinflammatory action", XP002345334, retrieved from STN Database accession no. 1980:110810, RNs 72839-22-6, 72839-23-7, abstract & EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 14, no. 4, 1979, pages 309-315 *
DATABASE CAPLUS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; SHANAZAROV, A. K. ET AL.: "Acetals of lactams and acid amides. 60. N- and O-alkylation of some derivatives of 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyryl. Syntheses of isoxazolo'5,4-f!- and pyrazolo'3,4-f!quinolines", XP002345335, retrieved from STN Database accession no. 1991:514416, RN 135219-83-9, abstract & KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII, vol. 1, 1991, pages 86-92 *
DOTSENKO, V. V. ET AL.: "Anilinomethylidene derivatives of cyclic 1,3-dicarbonyl compounds in the synthesis of new sulfur-containing pyridines and quinolines" RUSSIAN CHEMICAL BULLETIN (TRANSLATION OF IZVESTIYA AKADEMII NAUK, SERIYA KHIMICHESKAYA), 51(8), 1556-1561 CODEN: RCBUEY; ISSN: 1066-5285, 2002, XP002345328, page 1557; example 6c *
PITTS, WILLIAM J. ET AL.: "Structure-activity relationships (SAR) of some tetracyclic heterocycles related to the immunosuppressive agent brequinar sodium" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 8, no. 3, 1998, pages 307-312, XP002345329, L of scheme 2 to form compounds 20 and 21 of table 2 *
SCHOEPP D. D. ET AL.: "Pharmacological agents acting at subtypes of metabotropic glutamate receptors", NEUROPHARMACOLOGY 1999 UNITED KINGDOM, vol. 38, no. 10, 1999, pages 1431-1476, XP002345330, ISSN: 0028-3908, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2556653A1 (en) 2005-09-09
EP1723116A2 (en) 2006-11-22
JP4712027B2 (ja) 2011-06-29
PL1723116T3 (pl) 2009-04-30
US7598384B2 (en) 2009-10-06
SI1723116T1 (sl) 2009-04-30
KR20070001975A (ko) 2007-01-04
CA2556653C (en) 2011-08-16
KR100846347B1 (ko) 2008-07-15
AU2005217199A1 (en) 2005-09-09
IL177524A0 (en) 2006-12-10
EP1723116B1 (en) 2008-09-24
DK1723116T3 (da) 2009-02-02
JP2007524710A (ja) 2007-08-30
TW200534857A (en) 2005-11-01
UA83549C2 (ru) 2008-07-25
UY28775A1 (es) 2005-04-29
WO2005082856A3 (en) 2005-11-24
IL177524A (en) 2012-02-29
PT1723116E (pt) 2009-01-02
BRPI0508225A (pt) 2007-07-17
AU2005217199B2 (en) 2008-06-26
US20050197361A1 (en) 2005-09-08
EA200601556A1 (ru) 2007-02-27
WO2005082856A2 (en) 2005-09-09
CN1922146A (zh) 2007-02-28
ATE409182T1 (de) 2008-10-15
ES2315853T3 (es) 2009-04-01
TWI301760B (en) 2008-10-11
ZA200606686B (en) 2008-01-30
AR049006A1 (es) 2006-06-21
DE602005009929D1 (de) 2008-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010656B1 (ru) Тетрагидрохинолиноны и их применение в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов
JP6856614B2 (ja) １，４−二置換ピリダジン誘導体およびｓｍｎ欠損に関連する状態を処置するためのその使用
TWI399376B (zh) 經取代之吡唑並嘧啶類，製備彼等之方法及彼等作為藥物之用途
JP2863629B2 (ja) 置換ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタピリジンの複素環式ｎ―オキシド誘導体、組成物およびその使用法
JP2026063013A (ja) ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
TW202003430A (zh) 以ＨＩＦ-２-α之抑制劑降低消化系統發炎之方法
CA2889378A1 (en) Benzoxazolinone compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
US20070299113A1 (en) Metabotropic glutamate receptor modulators
JP6786566B2 (ja) ヘテロアリール化合物及びその使用方法
EP3774736B1 (en) Compounds as modulators of tlr2 signaling
KR20080031972A (ko) 테트라히드로퀴놀리논 및 향대사성 글루타메이트 수용체의조절제로서의 이들의 용도
KR20060123452A (ko) 나프티리딘 유도체 및 무스카린 수용체의 조절자로서의이의 용도
RU2727194C2 (ru) Гетероциклические соединения для лечения заболевания
WO2006033318A1 (ja) 環状アミン誘導体又はその塩
JP6838045B2 (ja) 化合物
JPH037257A (ja) ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
RU2393151C2 (ru) 4-циклоалкилзамещенные производные тетрагидрохинолина и их применение в качестве лекарств
JP7340542B2 (ja) １－イミダゾチアジアゾロ－２ｈ－ピロール－５－オン誘導体
EP4501918A1 (en) 3-phenylisoxazole derivative, and pharmaceutical composition for preventing or treating eye disease, containing same as active ingredient
CN106608875A (zh) 一种稠和杂环类衍生物合成及其应用
WO2019163865A1 (ja) 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体
JP5546463B2 (ja) キノロン化合物を含む薬剤
CN101878201A (zh) 稠合茚满化合物
KR20070094949A (ko) 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 및 그것을함유하는 약제학적 조성물
MXPA06009564A (en) Tetrahydroquinolinones and their use as antagonists of metabotropic glutamate receptors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU