EA013116B1 - Эсциталопрамгидробромид, его применение и фармкомпозиция - Google Patents
Эсциталопрамгидробромид, его применение и фармкомпозиция Download PDFInfo
- Publication number
- EA013116B1 EA013116B1 EA200501046A EA200501046A EA013116B1 EA 013116 B1 EA013116 B1 EA 013116B1 EA 200501046 A EA200501046 A EA 200501046A EA 200501046 A EA200501046 A EA 200501046A EA 013116 B1 EA013116 B1 EA 013116B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- disorder
- disorders
- escitalopram
- pharmaceutical composition
- treatment
- Prior art date
Links
- WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N escitalopram hydrobromide Chemical compound Br.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033670 Panic reaction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 abstract description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 abstract 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 abstract 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 abstract 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 18
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001511 high performance liquid chromatography nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение представляет эсциталопрамгидробромид в кристаллической форме, фармацевтическую композицию, содержащую эсциталопрамгидробромид и фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Предложено также применение эсциталопрамгидробромида для получения фармацевтической композиции для лечения депрессии, включая лечение пациентов, в отношении которых попытки использовать общепринятые SSRIs оказались неудачными, невротических расстройств (таких как синдром генерализированной (общей) тревожности, социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное нарушение, посттравматический стресс и острые тревожные состояния с реакцией паники, включающие паническое расстройство, социофобию, специфические фобии и агорафобию), острого стресса, нарушений, связанных с приемом пищи, таких как булимия, анорексия и ожирение, дистимии, предменструального синдрома, когнитивных расстройств, импульсивных нарушений контроля, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и токсикомании.
Description
Настоящее изобретение касается эсциталопрама, являющегося 8-энантиомером хорошо известного антидепрессанта циталопрама, представляющего собой (8)-1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил, в форме гидробромида, а также способа получения указанного соединения.
Обоснование изобретения
Циталопрам является хорошо известным антидепрессантом, поступающим в продажу в течение не скольких последних лет и имеющим следующую структуру:
Это избирательный ингибитор обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-НТ), центрального действия, обладающий, следовательно, антидепрессантными свойствами. Циталопрам впервые описан в патенте ΌΕ 2657013, соответствующем патенту США № 4136193.
Диол, 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 -гидрокси-1 -бутил]-3 -(гидроксиметил)бензонитрил и применение указанного соединения в качестве промежуточного соединения при получении циталопрама описаны, например, в патенте США № 4650884.
8-энантиомер (эсциталопрам) формулы
Г (Щ и антидепрессивное действие указанного энантиомера описаны в патенте США № 4943590. Патентная заявка ЕР № 1200081 описывает применение эсциталопрама для лечения невротических нарушений, а АО 02/087566 описывает применение эсциталопрама для лечения больных депрессией, у которых использование общепринятых 88КИ оказалось неэффективным, и для лечения ряда других нарушений.
Способы получения эсциталопрама описаны в патенте США № 4943590 и ряде других патентных заявок.
Эта заявка также описывает свободное основание эсциталопрама в виде масла, соль эсциталопрама и щавелевой кислоты, кислотно-аддитивную соль эсциталопрама и памовой кислоты и Ь-(+)-винной кислоты. По причине токсичности кислотно-аддитивные соли памовой кислоты не подходят для применения в фармации.
Эсциталопрам выпускается в настоящее время в качестве антидепрессанта, и возникла потребность в альтернативных солях эсциталопрама.
В поиске солей, подходящих для фармацевтической композиции, изучено свыше 30 органических и неорганических кислот в различных системах растворителей и в различных условиях. Эти кислоты дают либо масла, либо аморфные твердые вещества с характеристиками гигроскопичности, изменяющимися от умеренных до высоких. Не было получено негигроскопичных кристаллических твердых веществ с монокарбоновыми органическими кислотами, и эти кислоты образуют большей частью масла. Двух- и трехосновные органические кислоты дают аморфные твердые вещества. Интересно, что соль, образованная с Ь-винной кислотой, является аморфным твердым веществом.
Таким образом, известны очень немногочисленные кристаллические, стабильные, негигроскопич ные соли эсциталопрама.
Попытки получения кристаллических солей с хлористо-водородной кислотой и бромистоводородной кислотой до настоящего времени были безуспешны.
Теперь установлено, что кристаллический эсциталопрамгидробромид может быть получен при использовании газообразного бромистого водорода в условиях отсутствия воды.
- 1 013116
Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается эсциталопрама (8-циталопрам) в форме соответствующей бромисто-водородной соли.
В конкретном варианте осуществления изобретение касается эсциталопрамгидробромида в твердой форме, такой как кристаллическая форма.
В еще более конкретном варианте осуществления изобретение касается эсциталопрамгидробромида в кристаллической форме.
Изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей эсциталопрамгидробромид и один или более фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей.
Наконец, настоящее изобретение касается применения эсциталопрамгидробромида по пп.1, 2 в целях получения фармацевтической композиции для лечения депрессии, включая лечение пациентов, чьи попытки использовать общепринятые 88К15 были неудачными, невротических расстройств (таких как синдром генерализированной тревожности, социальное тревожное расстройство, обсессивнокомпульсивное нарушение, посттравматический стресс и острые тревожные состояния с реакцией паники, включающие паническое расстройство, социофобию, специфические фобии и агорафобию), острого стресса, нарушений, связанных с приемом пищи, таких как булимия, анорексия и ожирение, дистимии, предменструального синдрома, когнитивных расстройств, импульсивных нарушений контроля, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и токсикомании.
Подробное описание изобретения
Установлено, что процесс образования соли очень чувствителен к наличию воды и поэтому получение соли следует проводить в условиях отсутствия воды. Предпочтительно получение соли осуществляют путем растворения эсциталопрама в безводном растворителе, таком как ацетон или кетон с большой молекулярной массой, такой как метилизобутилкетон. Предпочтительно безводным растворителем является такой растворитель, который не легко поглощает воду. Бромисто-водородную кислоту в основном добавляют в виде газа.
Другой способ получения кристаллического эсциталопрамгидробромида включает получение безводного раствора или почти безводного раствора гидробромида в органическом растворителе (таком как изопропиловый спирт) путем барботирования безводного газообразного гидробромида через органический растворитель. Соответствующую аликвоту этого раствора добавляют затем к раствору основания эсциталопрама в органическом растворителе.
Третий способ получения кристаллического эсциталопрамгидробромида включает добавление водного раствора бромисто-водородной кислоты к свободному основанию эсциталопрама для получения соли, после чего воду удаляют известными специалисту в области химии способами (например, сушкой путем азеотропной перегонки с использованием, например, толуола или изопропилового спирта или сушкой с использованием твердого осушителя). Свободное основание эсциталопрама может быть в твердой форме, масляной или в форме раствора.
Примеры
A) Опыт с газообразным раствором НС1.
В круглодонную колбу на 250 мл загружают 5,7 г свободного основания эсциталопрама и 120 мл изопропанола. Смесь перемешивают до получения гомогенного раствора. Смесь охлаждают до 5°С и газообразный раствор НС1 барботируют в течение 20 мин при охлаждении. Смесь помещают на ночь в холодильник. Твердый продукт не образуется. Затем смесь концентрируют в вакууме до масла и маслянистый остаток растворяют в ацетоне при нагревании до 45°С (раствор представляет собой 0,5-молярный раствор в ацетоне). Колбу скребут стеклянной палочкой, чтобы вызвать кристаллообразование, и раствор становится мутным. Раствор охлаждают до 5°С в течение ночи. Рыхлый продукт собирают фильтрованием и переносят в бутыль из желтого стекла и сушат (50°С, глубокий вакуум Н1-УАС) до получения порошка. Образец этого порошка оставляют на воздухе и продукт, как только поглощает из воздуха воду, становится маслом. Предприняты попытки провести перекристаллизацию масла с использованием множества различных растворителей. Ни один из этих опытов не привел к твердому продукту.
B) Эксперимент с газообразным раствором НВг.
Этот эксперимент проводят точно так же, как описано выше, за тем исключением, что газообразный раствор НВг барботируют через раствор в изопропаноле. Твердое вещество в изопропаноле не образуется, но при замене растворителя на ацетон (0,5-молярный раствор) образуется не совсем белый твердый продукт. Твердое вещество собирают, промывают охлажденным ацетоном и получают кристаллический продукт. Кристаллический эсциталопрамгидробромид, как установлено по температуре плавления, ВЭЖХ и протонному ЯМР, обладает хорошей чистотой. Образец вещества оставлен на воздухе и установлено, что данный образец не становится гигроскопичным.
C) Эксперименты с различными растворителями.
Эти эксперименты осуществляют следующим образом. К раствору свободного основания эсциталопрама (около 20 мас./мас.%) в сухом 2-пропаноле добавляют по каплям 0,9-1,0 экв. НВг (в граммах), растворенную в сухом 2-пропаноле. Осаждение твердого вещества обычно происходит за 30 мин. Когда осаждение проводят в растворителе, отличном от 2-пропанола, полученную смесь упаривают при пони- 2 013116 женном давлении и добавляют соответствующий растворитель, упаривают вновь и к смеси еще раз добавляют соответствующий растворитель перед окончательной кристаллизацией.
В таблице приведены результаты с различными растворителями.
Осаждение эсциталопрамгидробромида из различных растворителей
| Растворитель | Выход | Чистота (ВЭЖХ) | Температу ра плавления |
| Толуол | 81% | 99, 1% | 131°С |
| ΜΤΒΕ/ΙΡΑ (200:55) | 72% | 98,3% | 132°С |
| ΙΡΑ | 67% | 99, 4% | 133°С |
| МТВЕ | 93,4% | 99, 2% | 131, 6°С |
| ТГФ | 54,5% | 99,95% | 133, 9°С . |
| Бутанон | 30% | 100% | 133-134°С |
| н-Бутанол | 67% | 99, 9% | 133-134°С |
| изо-Бутанол | 66% | 99, 6% | 133-134°С |
| трет- Бутанол/1РА (4:1) | 82% | 99, 9% | 133-134°С |
| 2-Бутанол | 85% | 100% | 133-134°С |
| ΜΙΒΚ | 75% | 100% | - |
| 2-метил-ТГФ | 84% | 100% | - |
| 1,4-Диоксан | 65% | 100% | - |
| Диэтиловый эфир | 91% | 100% | |
| ЕЕОАс | 88% | 100% |
МТВЕ=метилтретбутиловый эфир; 1РА=изопропанол; М1ВК=метилизобутилкетон; ТНЕ=тетрагидрофуран; ЕЮАе=этилацетат.
Испытаны другие растворители, такие как ацетонитрил, метанол, этанол и пропиленкарбонат, но они не привели к кристаллизации.
Другой подход состоит в растворении основания в 2-пропаноле, добавлении 0,9-1,0 экв. водной бромисто-водородной кислоты, отгонке растворителя и удалении воды двукратными азеотропными перегонками (например, из 2-пропанола и толуола). Эта процедура, похоже, приводит к несколько меньшим выходам.
Claims (3)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Эсциталопрамгидробромид в кристаллической форме.
- 2. Фармацевтическая композиция, содержащая эсциталопрамгидробромид по п.1 и фармацевтически приемлемые носители или разбавители.
- 3. Применение эсциталопрамгидробромида по п.1 для получения фармацевтической композиции для лечения депрессии, включая лечение пациентов, в отношении которых попытки использовать общепринятые 88К18 оказались неудачными, невротических расстройств (таких как синдром генерализированной (общей) тревожности, социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное нарушение, посттравматический стресс и острые тревожные состояния с реакцией паники, включающие паническое расстройство, социофобию, специфические фобии и агорафобию), острого стресса, нарушений, связанных с приемом пищи, таких как булимия, анорексия и ожирение, дистимии, предменструального синдрома, когнитивных расстройств, импульсивных нарушений контроля, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и токсикомании.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200202005 | 2002-12-23 | ||
| PCT/DK2003/000902 WO2004056791A1 (en) | 2002-12-23 | 2003-12-18 | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200501046A1 EA200501046A1 (ru) | 2005-12-29 |
| EA013116B1 true EA013116B1 (ru) | 2010-02-26 |
Family
ID=32668635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501046A EA013116B1 (ru) | 2002-12-23 | 2003-12-18 | Эсциталопрамгидробромид, его применение и фармкомпозиция |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040167209A1 (ru) |
| EP (1) | EP1578738B1 (ru) |
| JP (2) | JP4658613B2 (ru) |
| KR (1) | KR20050086933A (ru) |
| CN (1) | CN100349885C (ru) |
| AR (1) | AR042652A1 (ru) |
| AT (1) | ATE388947T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003287919B2 (ru) |
| BR (1) | BR0317623A (ru) |
| CA (1) | CA2511142A1 (ru) |
| CY (1) | CY1107451T1 (ru) |
| DE (1) | DE60319739T2 (ru) |
| DK (1) | DK1578738T3 (ru) |
| EA (1) | EA013116B1 (ru) |
| EG (1) | EG24729A (ru) |
| ES (1) | ES2298595T3 (ru) |
| IL (1) | IL169125A0 (ru) |
| IS (1) | IS2654B (ru) |
| ME (1) | MEP5808A (ru) |
| MX (1) | MXPA05005772A (ru) |
| MY (1) | MY135468A (ru) |
| NO (1) | NO20053595L (ru) |
| NZ (1) | NZ540281A (ru) |
| PE (1) | PE20040924A1 (ru) |
| PL (1) | PL378275A1 (ru) |
| PT (1) | PT1578738E (ru) |
| RS (1) | RS51092B (ru) |
| TW (1) | TW200501943A (ru) |
| UA (1) | UA80170C2 (ru) |
| UY (1) | UY28148A1 (ru) |
| WO (1) | WO2004056791A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200504109B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050137255A1 (en) * | 2002-12-23 | 2005-06-23 | H. Lundbeck A/S | Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same |
| NZ540281A (en) * | 2002-12-23 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| NZ549100A (en) * | 2004-03-05 | 2010-02-26 | Lundbeck & Co As H | Crystalline composition containing escitalopram oxalate |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| KR20080080094A (ko) * | 2005-10-14 | 2008-09-02 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 에스시탈로프람 및 부프로피온의 저용량 조합물을 이용한중추신경계 장애의 치료 방법 |
| AU2006304889A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-26 | H. Lundbeck A/S | Stable pharmaceutical formulations containing escitalopram and bupropion |
| TW200812993A (en) * | 2006-05-02 | 2008-03-16 | Lundbeck & Co As H | New uses of escitalopram |
| EP2042499B1 (en) * | 2006-07-11 | 2018-06-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Salt of a morpholine compound |
| WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
| FR3006594A1 (fr) * | 2013-06-11 | 2014-12-12 | Sorin Crm Sas | Microsonde implantable de detection/stimulation incorporant un agent anti-inflammatoire |
| CN108976188B (zh) * | 2017-06-05 | 2022-12-06 | 上海奥博生物医药股份有限公司 | 一种艾司西酞普兰双羟萘酸盐新的制备方法 |
| AU2018349284B2 (en) * | 2017-10-09 | 2023-11-16 | 428 Pharma BV. | New salt and solid state forms of escitalopram |
| US20240100012A1 (en) | 2021-01-18 | 2024-03-28 | Mark Hasleton | Pharmaceutical dosage form |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0347066A1 (en) * | 1988-06-14 | 1989-12-20 | H. Lundbeck A/S | New enantiomers and their isolation |
| WO2001003694A1 (en) * | 1999-07-08 | 2001-01-18 | H. Lundbeck A/S | Treatment of neurotic disorders |
| EP1152000A1 (en) * | 2000-05-02 | 2001-11-07 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| WO2002087566A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | H. Lundbeck A/S | The use of enantiomeric pure escitalopram |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US34712A (en) * | 1862-03-18 | James h | ||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| WO2000023431A1 (en) * | 1998-10-20 | 2000-04-27 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| HK1043129B (zh) * | 1999-10-25 | 2004-10-21 | H‧隆德贝克有限公司 | 西酞普蘭的製備方法 |
| JP2002020379A (ja) * | 2000-05-02 | 2002-01-23 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | シタロプラム臭化水素酸塩の結晶およびその結晶化方法 |
| CA2353693C (en) * | 2000-08-10 | 2003-07-22 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| ES2223959T3 (es) * | 2000-12-04 | 2005-03-01 | Westfalia Separator Ag | Procedimiento de pretratamiento de aceites en bruto y grasas en bruto para la produccion de esteres de acidos grasos. |
| AR034612A1 (es) * | 2001-06-25 | 2004-03-03 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram |
| NZ540281A (en) * | 2002-12-23 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| US20050174782A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-08-11 | Chapman Leonard T. | Flashlight |
-
2003
- 2003-12-18 NZ NZ540281A patent/NZ540281A/en not_active Application Discontinuation
- 2003-12-18 JP JP2004561083A patent/JP4658613B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 ME MEP-58/08A patent/MEP5808A/xx unknown
- 2003-12-18 AU AU2003287919A patent/AU2003287919B2/en not_active Ceased
- 2003-12-18 WO PCT/DK2003/000902 patent/WO2004056791A1/en not_active Ceased
- 2003-12-18 PT PT03779759T patent/PT1578738E/pt unknown
- 2003-12-18 EA EA200501046A patent/EA013116B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 ES ES03779759T patent/ES2298595T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 MX MXPA05005772A patent/MXPA05005772A/es active IP Right Grant
- 2003-12-18 EP EP03779759A patent/EP1578738B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 UA UAA200506077A patent/UA80170C2/uk unknown
- 2003-12-18 RS YUP-2005/0487A patent/RS51092B/sr unknown
- 2003-12-18 PL PL378275A patent/PL378275A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-12-18 DK DK03779759T patent/DK1578738T3/da active
- 2003-12-18 KR KR1020057011704A patent/KR20050086933A/ko not_active Ceased
- 2003-12-18 CA CA002511142A patent/CA2511142A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-18 BR BR0317623-1A patent/BR0317623A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 CN CNB2003801063775A patent/CN100349885C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-18 AT AT03779759T patent/ATE388947T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 DE DE60319739T patent/DE60319739T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 AR ARP030104777A patent/AR042652A1/es unknown
- 2003-12-22 MY MYPI20034949A patent/MY135468A/en unknown
- 2003-12-22 TW TW092136380A patent/TW200501943A/zh unknown
- 2003-12-23 UY UY28148A patent/UY28148A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-23 US US10/746,913 patent/US20040167209A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-05 PE PE2004000013A patent/PE20040924A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-05-17 IS IS7848A patent/IS2654B/is unknown
- 2005-05-20 ZA ZA200504109A patent/ZA200504109B/en unknown
- 2005-06-09 IL IL169125A patent/IL169125A0/en unknown
- 2005-06-22 EG EGNA2005000345 patent/EG24729A/xx active
- 2005-07-25 NO NO20053595A patent/NO20053595L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-02 CY CY20081100470T patent/CY1107451T1/el unknown
-
2010
- 2010-10-20 JP JP2010235287A patent/JP2011037893A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0347066A1 (en) * | 1988-06-14 | 1989-12-20 | H. Lundbeck A/S | New enantiomers and their isolation |
| WO2001003694A1 (en) * | 1999-07-08 | 2001-01-18 | H. Lundbeck A/S | Treatment of neurotic disorders |
| EP1152000A1 (en) * | 2000-05-02 | 2001-11-07 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| WO2002087566A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | H. Lundbeck A/S | The use of enantiomeric pure escitalopram |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2011037893A (ja) | 臭化水素酸エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）およびその製造方法 | |
| BR9917368B1 (pt) | mÉtodo para preparaÇço de citalopram. | |
| EP2691381A1 (en) | Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound | |
| IES20010253A2 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| BG107015A (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| JPS6112910B2 (ru) | ||
| SK512004A3 (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram | |
| EA005491B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| JP2010527345A (ja) | エスシタロプラムの調製方法 | |
| TWI225055B (en) | Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans | |
| HK1087708B (en) | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof | |
| WO2000032593A1 (en) | Method of producing paroxetine hydrochloride | |
| DK1988086T4 (en) | Method of dissolving citalopram via its (S) -riched citalopram tartrate compound | |
| US20050137255A1 (en) | Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same | |
| EP1042318A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride | |
| WO2000039123A1 (en) | Process for the preparation of an acetate salt of paroxetine or paroxetine analogues | |
| EP1140911A1 (en) | Process for the preparation of an acetate salt of paroxetine or paroxetine analogues | |
| EP1140910A1 (en) | Process for the preparation of an acetate salt of paroxetine or paroxetine analogues | |
| WO2000039090A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine acetate and analogues thereof | |
| JP2017019727A (ja) | デュロキセチン塩基及びデュロキセチン塩酸塩の製造方法 | |
| CN1444579A (zh) | 用作镇咳药的2,2－二取代的1,3－二氧环戊烷 | |
| DK200000380U1 (da) | 4-phenyl-piperidin-forbindelser |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |