RS51092B - Escitalopram bromhidrat i postupak za njegovo pripremanje - Google Patents

Abstract

Escitalopram bromhidrat, naznačen time, što se nalazi u kristalnom obliku.Prijava sadrži još 2 patentna zahteva.

Description

Opis pronalaska

Sadašnji pronalazak se odnosi na pripremanje escitaloprama, koji je S-enantiomer dobro poznatog antidepresantskog leka citaloprama, odnosno (S)-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril, u obliku njegovog bromhidrata kao na postupak njegovog pripremanja.

Stanje tehnike

Citalopram je dobro poznat antidepresantski lek koji je do sada na tržištu već nekoliko godina i ima sledeću strukturu:

On je selektivan, centralno aktivan inhibitor resorbcije serotonina (5-hidroksitriptamin; 5-HT), koji shodno tome ima antidepresantska dejstva. Citalopram je prvo objavljen u DE 2,657,013, koja korespondira sa US 4,136,193.

Diol, 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksi-1 -butil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril, i njegova upotreba kao intermedijarnog proizvoda u pripremanju citaloprama je objavljena u n.pr., US patent br. 4,650,884.

Evropska patentna prijava br. 1152000 otkriva kristale citalopram bromhidrata koji sadrži kristale čija je veličina čestice manja od 5jxm u najvećoj proporciji od 35% kao i postupke pripremanja takvih kristala.

S-enantiomer (escitalopram) formule

i antidepresantsko dejstvo navedenog enantiomera je objavljeno u US

Patent br. 4,943,590. EP patentna prijava br. 1.200.081 opisuje upotrebu escitaloprama za lečenje neurotičnih poremećaja i WO 02/087566 opisuje upotrebu escitaloprama za lečenje depresivnih pacijenata koji ne odgovaraju na konvencionalne SSRI-ove i za lečenja brojnih drugih poremećaja.

Postupci pripremanja escitaloprama su objavljeni u US Patent br. 4,943,590 i u brojnim drugim prijavama.

Ova prijava takođe opisuje slobodne baze escitaloprama u obliku ulja, soli oksalne kiseline, pamoinske kisele i L-(+)-vinske kisele adicione soli escitaloprama. Usled toksičnosti pamoinskih kiselih adicionih soli nisu pogodne da se nalaze u farmaceutskim sredstvima.

Escitalopram je sada razvijen kao antidepresant i pojavljuje se potreba za alternativnim solima escitaloprama..

U potrazi za solima koje su pogodne za farmaceutski sastav više od 30 organskih i neorganskih kiselina je istraženo u različitim rastvaračkim sistemima i pod različitim uslovima. Ove kiseline daju bilo ulja ili amorfne čvrste oblike koji imaju blage do jake higroskopne osobine. Iz monokarbonskih kiselina nije formiranja nijedan ne-hidroskopni čvrsti oblik i ove kiseline u većini slučajeva formiraju ulja. Di- i trifazne organske kiseline daju amorfne čvrste oblike. Interesantno je pomenuti da je so formirana sa L-vinskom kiselinom amorfnog čvrstog oblika.

Tako je poznato vrlo malo kristalnih, stabilnih, ne-higroskopnih kiselina escitaloprama.

Formiranje kristalnih soli sa hlorvodoničnom kiselinom i bromvodoničnom kiselinom je do sada bilo neuspešno.

Sada je pronađeno da kristalni escitalopram bromhidrat može biti formiran upotrebom gasnog bromhidrata pod anhidrovanim uslovima.

Suština pronalaska

Sadašnji pronalazak se odnosi na escitalopram bromhidrat u kristalnom obliku.

Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži escitalopram bromhidrat i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili razredi vača.

Konačno sadašnji pronalazak se odnosi na upotrebu escitalopram bromhidrata prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutskog sastava za lečenje depresije uključujući lečenje pacijenata koji ne odgovaraju na inicajalno lečenje sa konvencionalnim SSRI-ovima, neurotičnih poremećaja (kao što je opšti poremećaj anksioznosti, socijalni poremećaj anksioznosti, opsesivno kompulsivni poremećaj, poremećaj post traumatskog stresa i panični napadi uključujući panični poremećaj, socijalnu fobiju, specifične fobije i angorafobiju), poremećaja akutnog stresa, poremećaja ishrane kao što su bulimija, anoreksija i gojaznost, distimije, post-menstrualnog sindroma, kognitivnih poremećaja, poremećaja kontrole impulsa, poremećaja hiperaktivnosti povezanog sa nedostatkom pažnje i zloupotrebe lekova.

Detaljan opis pronalaska

Pronađeno je da je formiranje soli vrlo osetljivo na prisustvo vode i stoga bi formiranje soli trebalo da se obavi pod anhidrovanim uslovima. Pretpostavljeno se formiranje soli obavlja rastvaranjem escitaloprama u anhidrovanom rastvaraču, kao što je aceton ili keton sa većom molekularnom težinom, kao što je metil-izobutilketon. Pretpostavljeno anhidrovani rastvarač je onaj koji ne sakuplja lako vodu. Bromvodonična kiselina se dodaje na odgovarajući način kao gas.

Sledeći postupak za pravljenje kristalnog escitalopram bromhidrata se sastoji od pripremanja anhidrovanog rastvora ili skor anhidrovanog rastvora bromvodonika u organskom rastvaraču (kao što je/zo-propil alkohol) ključanjem anhidrovanog gasa bromvodonika kroz organski rastvarač. Odgovarajući alikvot ovog rastvora se onda dodaje rastvoru escitalopram baza u organskom rastvaraču.

Treći postupak za pravljenje escitalopram bromhidrata se sastoji od davanja vodenog rastvora bromvodonične kiseline escitalopram slobodnoj bazi da se formira so, sa vodom koja se potom uklanja sredstvima poznatim stručnom hemičaru (na primer sušenje sa azeotropnom destilacijom upotrebom na primer toluena ili /zo-propil alkohola, ili sušenje upotrebom čvrstog sredstva za sušenje). Escitalopram slobodna baza može bitri u čvrstom obliku, ulje ili rastvor.

Primeri

A) Eksperiment sa HCI gasom: balon sa okruglim dnom od 250 ml_ se napuni sa 5,7 g escitalopram slobodne baze i 120 mL izopropanola. Smeša se meša dok se ne dobije homogeni rastvor. Smeša se ohladi do 5 °C i HCI gas ključa unutra 20 minuta sa hlađenjem. Smeša se postavi u frižider preko noći. Nisu se formirali čvrsti oblici. Smeša se onda koncentriše in vacuo do ulja i uljani ostatak se rastvori u acetonu zagrevanjem do 45°C (rastvor je 0,5 molarni rastvor u acetonu). Balon se scratched da se inicira formiranje jezgara kristalizacije i rastvor postaje zamagljen. Rastvor se ohladi do 5°C preko noći. Sitnozrnasti materijal se sakuplja filtriranjem i transferiše u bocu od ćilibarskog stakla radi sušenja (50°C HI-VAC) do pretvaranja u prašak. Uzorak ovog praška se izlaže vazduhu i kako pokupi vodu iz vazduha postaje ulje. Učinjeni su pokušaji da se rekristališe ulje upotrebom mnoštva različitih rastvarača. Ni jedna od ovih proba ne rezultira u čvrstom proizvodu. B) Eksperiment sa HBr gasom: Ovaj eksperiment se obavlja na potpuno isti način kao gornji eksperiment osim što HBr gas ključa u rastvoru uizo-propanolu. Ne formira se čvrsti materijal u /zo-propanolu ali pri prmeni rastvarača u aceton (0,5 molarni rastvor) formira se bledo-beli čvrsti oblik. Čvrsti oblik se sakuplja, opere sa hladnim acetonom da se dobije kristalni materijal. Putem tačke topljenja, HPLC, i proton NMR pronađeno je za kristalni escitalopram bromhidrat da je dobre čistoće. Uzorak materijala se izlaže vazduhu i otkriva se daje ne-higroskopan. C) Eksperimenti sa različitim rastvaračima: Ovi eksperimenti se obavljaju kako dalje sledi: Rastvoru escitalopram slobodne baze (otprilike 20% w/w) u suvom 2-propanolu dodaje se kapljično 0,9-1,0 ekv. HBr (g) rastvoren u suvom 2-propanolu. Normalno se pojavljuje talog čvrstog oblika u roku od 30 minuta. Gde je taloženje obavljeno u rastvaču koji nije 2-propanol, rezultirajuća smeša isparava pod redukovanim pritiskom i dodaje se odgovarajući rastvarač, isparava ponovo i odgovarajući rastvarač se daje još jedanput smeši pre konačne kristalizacije.

U daljem tekstu je tabela koja pokazuje rezultate dobijene od različitih rastvarača:

Taloženje escitalopram bromhidrata iz različitih rastvarača

Pokušano je sa drugim rastvaračima, kao što su acetonitrii, metanol, etanol i propilenkarbonat, ali nije dobijena kristalizacija.

Sledeći pristup je da se rastvori baza u 2-propanolu, doda 0,9-1,0 ekv. vodene b^omvodonične kiseline, destilira rastvarač i ukloni voda ponovljenim azeotropnim destilacijama (n.pr., 2-propanol i toluen). Izgleda da ovaj postupak daje unekoliko niže prinose.

Claims (3)

1. Escitalopram bromhidrat,naznačen time,što se nalazi u kristalnom obliku.

2. Farmaceutski sastav,naznačen time,što sadrži escitalopram bromhidrat prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljive nosače ili razređivače.

3. Upotreba escitalopram bromhidrata prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutskog sastava za lečenje depresije uključujući lečenje pacijenata koji ne odgovaraju na inicajalno lečenje sa konvencionalnim SSRI-ovima, neurotičnih poremećaja (kao što je opšti poremećaj anksioznosti, socijalni poremećaj anksioznosti, opsesivno kompulsivni poremećaj, poremećaj post traumatskog stresa i panični napadi uključujući panični poremećaj, socijalnu fobiju, specifične fobije i angorafobiju), poremećaja akutnog stresa, poremećaja ishrane kao što su bulimija, anoreksija i gojaznost, distimije, post-menstrualnog sindroma, kognitivnih poremećaja, poremećaja kontrole impulsa, poremećaja hiperaktivnosti povezanog sa nedostatkom pažnje i zloupotrebe lekova.