EA013473B1 - Способ получения трициклического кетона - Google Patents
Способ получения трициклического кетона Download PDFInfo
- Publication number
- EA013473B1 EA013473B1 EA200702675A EA200702675A EA013473B1 EA 013473 B1 EA013473 B1 EA 013473B1 EA 200702675 A EA200702675 A EA 200702675A EA 200702675 A EA200702675 A EA 200702675A EA 013473 B1 EA013473 B1 EA 013473B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- producing
- palladium
- solvent
- group
- Prior art date
Links
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 153
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 59
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 57
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 52
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 48
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 29
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 24
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical class COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 16
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- HHCZNCHGYNRIBP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC(O)=CC=C1N HHCZNCHGYNRIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 7
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 abstract description 6
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 abstract description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 abstract description 4
- FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-2,4,6,8,10,14,20-heptaen-18-one Chemical group CC[C@@]1(O)C(=O)OCC2=CN3Cc4cc5ccccc5nc4C3C=C12 FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N 0.000 abstract 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002585 base Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 KPT-11 Chemical compound 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 9
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 9
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 6
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USJPEEICWDPCCR-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-2-yl)-trimethylsilane Chemical compound COC1=CC=CC([Si](C)(C)C)=N1 USJPEEICWDPCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 4
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMVOCSLPMGHXPG-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium Chemical compound [K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O JMVOCSLPMGHXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 4
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(6+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+6].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 2-Buten-1-ol Chemical compound C\C=C\CO WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 3
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N gamma-methylallyl alcohol Natural products CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAVGOGHLNAJECD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=N1 VAVGOGHLNAJECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSWXOANXOQPCFF-UHFFFAOYSA-N 4'-aminopropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 FSWXOANXOQPCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005758 Endo reaction Methods 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 2
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 2
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 2
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910052704 radon Inorganic materials 0.000 description 2
- SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N radon atom Chemical compound [Rn] SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GVQPSSGWDYNZQT-UHFFFAOYSA-M sodium;chloro(trimethyl)silane;iodide Chemical compound [Na+].[I-].C[Si](C)(C)Cl GVQPSSGWDYNZQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 2
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZZOSLBOVQYRIL-UHFFFAOYSA-N (4-iodo-2-methoxy-6-trimethylsilylpyridin-3-yl)methanol Chemical compound COC1=NC([Si](C)(C)C)=CC(I)=C1CO OZZOSLBOVQYRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diiodoethane Chemical compound ICCI GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIAPWMKFHIKQOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(4-fluorophenyl)-oxomethyl]amino]benzoic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 KIAPWMKFHIKQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALLMMMHYOOXWCB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4,6-bis(trimethylsilyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC([Si](C)(C)C)=CC([Si](C)(C)C)=C1C=O ALLMMMHYOOXWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGUMCXMUIMHMDD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methyl-6-trimethylsilylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC([Si](C)(C)C)=CC(C)=C1C=O CGUMCXMUIMHMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDMXFQANQUTCQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methylsulfanyl-6-trimethylsilylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC([Si](C)(C)C)=CC(SC)=C1C=O RNDMXFQANQUTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOCCCN SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACLJPTUSFYVOAN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC([Si](C)(C)C)=CC(Br)=C1C=O ACLJPTUSFYVOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXWBGSHJDMAME-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC([Si](C)(C)C)=CC(Cl)=C1C=O IJXWBGSHJDMAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYYXUYLIHZYOU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=N1 NPYYXUYLIHZYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- FGWGBHNTCORMJL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-iodo-2-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC(Cl)=CC(I)=C1C=O FGWGBHNTCORMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GWASCPVPWZAFBN-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)Cl.I Chemical compound C[Si](C)(C)Cl.I GWASCPVPWZAFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- IVZHSVBWLCIEQE-UHFFFAOYSA-L FC(C(=O)[O-])(F)F.[Ag+].[I+].FC(C(=O)[O-])(F)F Chemical compound FC(C(=O)[O-])(F)F.[Ag+].[I+].FC(C(=O)[O-])(F)F IVZHSVBWLCIEQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000006617 Intramolecular Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- KOLFEOGHVLYIHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile 2-propan-2-yloxypropane hydrate Chemical compound O.CC#N.CC(C)OC(C)C KOLFEOGHVLYIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHRZYCMCDPHTEY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;chloroform;hydrate Chemical compound O.CC#N.ClC(Cl)Cl MHRZYCMCDPHTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical group 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC.CCCCCC JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- MZGOUPQENOEKHJ-UHFFFAOYSA-N indolizine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CN2C=CC=C21 MZGOUPQENOEKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- IMOYXTIJNKLJOW-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethoxyethyl)propanamide Chemical compound CCOCCNC(=O)CC IMOYXTIJNKLJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCYTLYRXLCRDY-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethoxypropyl)acetamide Chemical compound CCOCCCNC(C)=O CGCYTLYRXLCRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UITVKDIXLGYSEM-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethoxypropyl)formamide Chemical compound CCOCCCNC=O UITVKDIXLGYSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFYLIRHOUPKFX-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)acetamide Chemical compound COCNC(C)=O LOFYLIRHOUPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KATSCYNVRMCXQP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-ethoxy-n-methylethanamine Chemical compound CCOCCN(C)CC1=CC=CC=C1 KATSCYNVRMCXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Для эффективного получения камптотецина (КПТ), который является исходным веществом для получения иринотекана гидрохлорида и различных производных камптотецина, с помощью практичного полного синтеза в изобретении предложены методики эффективного получения трициклического кетона, который соответствует кольцевому фрагменту CDE в каркасе камптотецина.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения промежуточного продукта, использующегося для синтеза камптотецинов, обладающих противоопухолевой активностью, и к новому формилирующему реагенту, применяющемуся в методике синтеза. Точнее, оно относится к способу асимметрического синтеза соединения, которое является исходным веществом для получения разных производных камптотецина и содержит трициклический кетонный фрагмент, соответствующий кольцевому фрагменту СЭЕ в каркасе камптотецинов.
Предшествующий уровень техники
Камптотецин (далее обозначается КПТ), выделяемый из коры, корней, плодов, листьев и т.п. Сатр1о111сеа аситша!а, произрастающего в Китае, является пентациклическим алкалоидом и известно, что он обладает противоопухолевой активностью, обусловленной ингибированием синтеза нуклеиновой кислоты. С другой стороны, имеются данные о том, что производные камптотецина приводят к побочным эффектам, таким как диарея (Саи 1о Кадакшуойо (Сапсег & СкетоШегару), 17, р. 115-120, 1990) и нарушения органов пищеварения; поэтому для снижения токсичности, усиления воздействия и т.п. исследованы производные разных типов.
Авторы настоящего изобретения уже сообщали об обладающем пониженной по сравнению с КПТ токсичностью соединении, тригидрате 7-этил-10-[4-(1-пиперидино)-1-пиперидино]карбонилоксикамптотецингидрохлорида (далее обозначается КПТ-11), которое является растворимым в воде полусинтетическим производным КПТ и в настоящее время широко применяется в качестве противоопухолевого средства (родовое название иринотекана гидрохлорид).
Камптотецины, такие как КПТ-11, можно получить химической модификацией КПТ, выделенного из природных материалов.
Однако поскольку количество КПТ, получаемого из природного материала, такого как Сатр1оШеса аситта1а, являющегося сырьем, чрезвычайно мало, понятно, что вследствие все большей потребности в КПТ-11 будет трудно получить достаточное количество КПТ. Кроме того, исследованы методики полного синтеза, но в настоящее время они неэффективны.
Авторы настоящего изобретения синтезировали 4-йод-2-метокси-6-триметилсилилпиридин-3карбальдегид (далее называемый соединением (Ь)), который является промежуточным продуктом для синтеза трициклического кетонного фрагмента, соответствующего циклическому кольцевому фрагменту СОЕ в КПТ, по приведенной ниже схеме (патентная публикация 1)
однако существует возможность того, что в будущем может оказаться затруднительным приобретение 2(диметиламино)этилхлорида, который является исходным веществом для получения Н-метил-Ы-[2(диметиламино)этил] формамида (ЕЬМ), использующегося в этой методике, поскольку он может служить исходным веществом для изготовления химического оружия.
С другой стороны, описаны аналоги алкоксиалкилформамида (формула I), применяющиеся в качестве формилирующих реагентов, соответствующих настоящему изобретению (патентные публикации 2 и 3), но их использовали только в качестве исходных веществ для получения 6-аминопенициллановой кислоты или описывали, как побочный продукт электрохимического синтеза производного бутантетракарбоновой кислоты, и совсем не описано их применение в качестве формилирующих реагентов.
Патентная публикация 1: \¥О 02/066416.
Патентная публикация 2: ΙΡ, В, 51-8955.
Патентная публикация 3: ΙΡ, А, 2004-514786.
Раскрытие изобретения
Задачи, решаемые изобретением.
Задачей настоящего изобретения является эффективное получение КПТ, который является исходным веществом для иринотекана гидрохлорида и различных типов производных камптотецина и аналогов камптотецина, таких как 7-этил-10-гидроксикамптотецин (§N-38), который является важным промежуточным продуктом для синтеза иринотекана гидрохлорида с помощью практически применимой методики полного синтеза.
Средства решения задач.
Для решения указанных выше задач и с целью улучшения способа получения авторы настоящего изобретения разработали новые формилирующие реагенты для производного метоксипиридина, применяющегося при получении (§)-4-этил-3,4,6,7,8,10-гексагидро-4-гидрокси-1Н-пирано[3,4-1]индолизин3,6,10-триона (далее называемого соединением (к)), который соответствует кольцевому фрагменту СОЕ в каркасе КПТ, и установили, что применение формилирующих реагентов позволяет провести форматирование производного метоксипиридина и последующее йодирование с высоким выходом, и таким обра
- 1 013473 зом было осуществлено настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения трициклического кетона (к), описываемого приведенной ниже формулой, предназначенного для синтеза аналогов камптотецина
где Ме означает метильную группу, Рг означает пропильную группу и ΐ-Ви означает трет-бутильную группу, причем способ включает стадию (1) смешивания указанного выше 2-метокси-6-(триметилсилил)пиридина (далее называемого соединением (а)), соединения, описываемого приведенной ниже формулой (I)
К
I (1) сно/Л4'ТТ'ОК где К и К' независимо означают алкил, содержащий 1 или 2 атома углерода, и η является целым числом, равным от 1 до 3, и литиирующего реагента и последующее смешивание с йодирующим реагентом с получением соединения (Ь).
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения трициклического кетона (к), способ дополнительно включает стадию (2) смешивания и перемешивания в растворителе по меньшей мере одного типа палладиевого катализатора, выбранного из группы, включающей хлорид палладия(П), ацетат палладия(П), палладий на угле, гидроксид палладия на угле, бис-(ацетонитрил)палладий(11)дихлорид, бис-(бензонитрил)палладий(11)дихлорид и бис-(дибензилиденацетон)палладий(0), 3-(2бутенилоксиметил)-4-йод-2-метокси-6-(триметилсилил)пиридина (далее называемого соединением (с)), основания и четвертичной аммониевой соли с получением 4-этил-8-метокси-6-триметилсилил-1Нпирано[3,4-с]пиридина (далее называемого соединением (ά)).
Настоящее изобретение относится к способу получения трициклического кетона (к), в котором на стадии (1) используется соединение, описываемое формулой (I), где η равно 2.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения трициклического кетона (к), в котором на стадии (1) литиирующим реагентом является н-бутиллитий.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения трициклического кетона (к), в котором на стадии (2) растворителем является содержащий воду растворитель.
Настоящее изобретение также относится к способу получения трициклического кетона (к), в котором на стадии (2) растворителем является смесь органического растворителя из группы нитрилов с водой.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения трициклического кетона (к), в котором на стадии (2) растворителем является смесь органического растворителя из группы простых эфиров, органического растворителя из группы нитрилов и воды.
Настоящее изобретение относится к применению трициклического кетона (к), полученного указанным выше способом, для получения аналогов камптотецина.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу синтеза аналогов камптотецина, при этом способ включает реакцию трициклического кетона (к), полученного указанным выше способом, с 2'амино-5'-гидроксипропиофеноном.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения формилированных производных метоксипиридина по реакции производных метоксипиридина с соединением (алкоксиалкилформа- 2 013473 мидом), описываемым формулой (I)
где К и К' независимо означают алкил, содержащий 1 или 2 атома углерода, и η является целым числом, равным от 1 до 3.
Настоящее изобретение относится к способу получения формилированных производных метоксипиридина, в котором используется соединение формулы (I), в котором η равно 2. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения формилированных производных метоксипиридина, который проводят в присутствии н-бутиллития.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения формилированных производных метоксипиридина, который является способом получения соединения, описываемого формулой (II)
(II) где К означает галоген, атом водорода или триметилсилильную группу и К' означает галоген, алкильную, триметилсилильную или тиоалкильную группу, и в орто-положении к формильной группе, введенной с помощью указанного выше способа получения, содержится электрофильный заместитель.
Кроме того, настоящее изобретение относится к алкоксиалкилформамидам, описываемым формулой (I)
В
I
где К и К' независимо означают алкил, содержащий 1 или 2 атома углерода, и η является целым числом, равным от 1 до 3, но исключая соединение, в котором η равно 1 и К и К' оба означают метил, и соединение, в котором η равно 2 и К и К' оба означают этил.
Результаты применения изобретения.
Можно не только эффективно использовать алкоксиалкилформамиды [формула (I)], соответствующие настоящему изобретению, в качестве формилирующих реагентов для производного метоксипиридина, но и можно эффективно получить трициклический кетон (к), как промежуточный продукт аналогов камптотецина.
Кроме того, путем применения настоящего изобретения можно эффективно увеличить отношение эндо/экзо для соединения (б), которое является промежуточным продуктом для получения трициклического кетона (к). Путем выбора в качестве палладиевого катализатора для способа по меньшей мере одного соединения из группы, включающей хлорид палладия(П), ацетат палладия(П), палладий на угле, гидроксид палладия на угле, бис-(ацетонитрил)палладий(П)дихлорид, бис-(бензонитрил)палладий(П)дихлорид и бис-(дибензилиденацетон)палладий(0), можно увеличить отношение эндо/экзо и выход.
Наилучший вариант осуществления изобретения.
Получение трициклического кетона (к) проводят по указанной ниже схеме синтеза.
I
ОМе ОМе ОМе ОМе
В приведенных формулах Ме означает метильную группу, Рг означает пропильную группу и ΐ-Ви
- 3 013473 означает трет-бутильную группу. Соединение (а), которое является исходным веществом в указанной выше схеме синтеза, можно синтезировать по схеме Сиггап (1о81еи, Н.; Ко, 8.В.; Вот, Ό.; Сиггап, Ό.Γ., СНет. Еиг. 1. 1998, 4, 67-83, А Сепега1 8уп111ебс Арргоасй (о (Не (208)-Сатр1оШеет ЕатПу оГ АпШитог АдеШк Ьу а Вед1осоп1го11еб Саксабе К.абюа1 С’усП/абоп оГ Агу1 ПопИШек), путем химической модификации аналогов соединения (а) или путем выделения и очистки из различных типов природных материалов и т.п., или можно использовать сам природный материал, содержащий соединение (а).
Предпочтительный способ синтеза трициклического кетона (к) по указанной выше схеме синтеза включает стадию (ί) или стадии (ί) и (ίν) из числа указанных ниже стадий:
(ί) стадия синтеза соединения (Ь) путем смешивания 2-метокси-6-триметилсилилпиридина (соединение (а)) с литиирующим реагентом, алкоксиалкилформамидом [формула (I)] и с йодирующим реагентом, (ίί) стадия синтеза соединения (с) путем смешивания соединения (Ь) с кротиловым спиртом, триэтилсиланом и кислотой с проведением реакции в смеси без растворителя, (ίίί) стадия получения соединения (Ь) путем смешивания 4-йод-3-гидроксиметил-2-метокси-6(триметилсилил)пиридина (далее называемого соединением (с')), который является побочным продуктом на стадии (ίί), с окислительным реагентом и в некоторых случаях с основанием, (ίν) стадия синтеза соединения (б) путем смешивания и перемешивания соединения (с) в присутствии палладиевого катализатора, основания и четвертичной аммониевой соли в растворителе, (ν) стадия синтеза (8)-4-этил-3,4-дигидро-8-метокси-6-триметилсилил-1Н-пирано[3,4-с]пиридин3,4-диола (далее называемого соединением (е)) из соединения (б) с использованием осмиевого катализатора, вспомогательного окислительного реагента, основания, асимметрического реагента и метансульфонамида, (νί) стадия синтеза (8)-4-этил-3,4-дигидро-4-гидрокси-8-метокси-6-триметилсилил-1Н-пирано[3,4с]пиридин-3-она (далее называемого соединением (Г)) путем смешивания соединения (е) с основанием и йодом и нагревания смеси с обратным холодильником в смеси спирт-вода, (νίί) стадия синтеза (8)-4-этил-3,4-дигидро-4-гидрокси-6-йод-8-метокси-1Н-пирано[3,4-с]пиридин3-она (далее называемого соединением (д)) путем смешивания соединения (Г) с десилилирующимйодирующим реагентом, (νίίί) стадия химической очистки соединения (д) путем прибавления водного раствора щелочи, такого как раствор гидроксида натрия, для подщелачивания раствора, промывки органическим растворителем, таким как хлороформ, последующего подкисления водного слоя и экстракции органическим растворителем, таким как хлороформ, (ίχ) стадия получения оптически чистого соединения (д) путем растворения соединения (д) в высокополярном растворителе, таком как хлороформ, прибавления низкополярного растворителя, такого как н-гексан, отфильтровывания полученного осадка и концентрирования фильтрата, (х) стадия получения пропилового эфира (8)-4-этил-3,4-дигидро-4-гидрокси-8-метокси-3-оксо-1Нпирано[3,4-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (далее называемого соединением (Н)) путем смешивания соединения (д) с палладиевым катализатором и основанием и проведения реакции смеси с 1-пропанолом в атмосфере монооксида углерода, (χί) стадия синтеза пропилового эфира (8)-4-этил-3,4,7,8-тетрагидро-4-гидрокси-3,8-диоксо-1Нпирано[3,4-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (далее называемого соединением (ί)) по реакции соединения (Н) с деметилирующим реагентом при комнатной температуре, и (χίί) стадия синтеза 1,1-диметилового эфира (8)-4-этил-3,4,8,10-тетрагидро-4,6-дигидрокси-3,10диоксо-1Н-пирано[3,4-Г]индолизин-7-карбоновой кислоты (далее называемого соединением (])) по реакции соединения (ί) с трет-бутилакрилатом и основанием. Соединение (Г) можно синтезировать из соединения (]) по указанной выше схеме Сиггап.
Кроме того, (χίίί) на стадии получения 8Ν-38 из соединения (к) и 2'-амино-5'гидроксипропиофенона соединение 8Ν-38 предпочтительно можно получить по реакции в атмосфере инертного газа.
Указанные выше 13 стадий обсуждены подробнее ниже.
На стадии (ί) соединение (а) растворяют в растворителе и литиирующий реагент, формилирующий реагент и йодирующий реагент прибавляют к раствору и его перемешивают и получают соединение (Ь). В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, толуол, гексан, гептан и т. п. и с точки зрения растворимости и реакционной способности особенно предпочтительным является ТГФ.
В качестве литиирующего реагента с успехом можно использовать любой, если его обычно используют. Конкретные примеры литиирующего реагента включают н-бутиллитий, к-бутиллитий, третбутиллитий, диизопропиламид лития (ГПА) и бис-(триметилсилил)амид лития (ЫНМО8), и в особенности с точки зрения легкости применения и реакционной способности предпочтительно можно использовать н-бутиллитий.
Количество литиирующего реагента можно определить в соответствии с реагентом и в случае, если используют н-бутиллитий, оно составляет от 0,5 до 10 экв. в расчете на 1 экв. соединения (а), предпочти
- 4 013473 тельно от 1 до 5 экв.
Температура реакции литиирования является постоянной и находится в диапазоне от -78 до 25°С, предпочтительно от -78 до 0°С, особенно предпочтительно от -30 до 0°С.
Конкретные примеры формилирующего реагента, применяющегося в настоящем изобретении, включают Ы-метоксиметил-Н-метилформамид (ТММ), Ы-метоксиэтил-Ы-метилформамид (ΤΜΘ), Νэтоксиэтил-Ы-метилформамид (ТЕО), Ν-метоксиэтил-Ы-этилформамид (ΕΕΆ), Ν-этоксиэтил-Ыэтилформамид (ТЕЕ) и Ν-этоксипропил-Ы-метилформамид (ТЕР) и с учетом последующего йодирования предпочтительно можно использовать ТМО, ТЕО, ТЕА или ТЕЕ.
Количество формилирующего реагента, в случае, если используют ТЕО, составляет от 1 до 10 экв. в расчете на 1 экв. соединения (а), предпочтительно от 1 до 3 экв.
Температура реакции формилирования является постоянной и находится в диапазоне от -78 до 25°С, предпочтительно от -78 до 0°С, особенно предпочтительно от -30 до 0°С.
В качестве йодирующего реагента можно использовать йод, Ν-йодсукцинимид (N18). 1,2-дийодэтан и т.п. и с точки зрения экономичности и реакционной способности йод является особенно предпочтительным.
Количество йодирующего реагента составляет от 1 до 10 экв. в расчете на 1 экв. соединения (а), предпочтительно от 1 до 5 экв.
Температура реакции йодирования находится в диапазоне от -78 до 25°С, предпочтительно от -78 до 0°С. Реакцию можно проводить при постоянной температуре или можно проводить при повышении температуры в этих диапазонах.
На стадии (и) соединение (с) получают путем прибавления кротилового спирта, триэтилсилана и кислоты к соединению (Ь) и перемешивания без использования растворителя.
Количество кротилового спирта составляет от 1 до 10 экв. в расчете на 1 экв. соединения (Ь), предпочтительно от 2 до 5 экв.
Количество триэтилсилана составляет от 1 до 10 экв. в расчете на 1 экв. соединения (Ь), предпочтительно от 1 до 4 экв.
В качестве кислоты можно использовать трифторуксусную кислоту (ТФК), серную кислоту, метансульфоновую кислоту, хлористо-водородную кислоту и т.п., и с точки зрения реакционной способности ТФК является особенно предпочтительной.
Количество кислоты в случае, если используют ТФК, составляет от 1 до 20 экв. в расчете на 1 экв. соединения (Ь), предпочтительно от 5 до 15 экв.
На стадии (ш) соединение (Ь) получают путем растворения соединения (с'), которое является побочным продуктом стадии (и), в растворителе, прибавления окислительного реагента и в некоторых случаях основания и перемешивания.
В качестве растворителя предпочтительно можно использовать любой, если его обычно используют. Примеры такого растворителя включают дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, толуол и н-гексан, и с точки зрения реакционной способности толуол и н-гексан являются особенно предпочтительными.
Примеры окислительного реагента включают диоксид марганца, реагент Десса-Мартина (перйодинан Десса-Мартина), реагент Джонса (Να20τ207-Η2§04), РСС, ΡΌΟ, ДМСО-оксалилхлорид-триэтиламин (окисление по Сверну) и ТЕМРО-гипохлорит (ТЕМРО - 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксил); ТЕМРО-гипохлорит является особенно предпочтительным и ТЕМРО-гипохлорит натрия является более предпочтительным.
Количество окислительного реагента, например, в случае ТЕМРО-гипохлорита натрия, для ТЕМРО составляет от 0,001 до 0,1 экв. в расчете на 1 экв. соединения (с'), предпочтительно от 0,005 до 0,02 экв. Гипохлорит натрия используют в количестве, составляющем от 1 до 5 экв., предпочтительно от 1 до 2 экв.
В качестве основания предпочтительно можно использовать любое, если его обычно используют. Примеры такого основания включают гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и триэтиламин, и гидрокарбонат натрия является особенно предпочтительным.
Количество основания, например, в случае гидрокарбоната натрия, гидрокарбонат натрия составляет от 1 до 10 экв. в расчете на 1 экв. соединения (с'), предпочтительно от 2 до 4 экв. Температура реакции в случае, если ТЕМРО-гипохлорит натрия используют в качестве окислительного реагента, находится в диапазоне от -20 до 30°С и для существенного подавления побочной реакции она предпочтительно равна от -20 до 10°С.
Кроме того, длительность проведения реакции в случае, если ТЕМРО-гипохлорит натрия используют в качестве окислительного реагента, находится в диапазоне от 0,1 до 10 ч, предпочтительно от 0,5 до 5 ч.
На стадии (ίν) соединение (4) получают путем растворения соединения (с) в растворителе, прибавления палладиевого катализатора, основания и четвертичной аммониевой соли и нагревания с обратным холодильником.
В качестве растворителя можно использовать растворитель из группы нитрилов, такой как ацетонитрил или пропионитрил, растворитель из группы простых эфиров, такой как тетрагидрофуран (ТГФ),
- 5 013473 диизопропиловый эфир (ИПЭ), диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан, толуол, воду и т.п. В особенности с точки зрения реакционной способности предпочтительно использовать смесь, в которой объединены любой растворитель из группы простых эфиров, растворитель из группы нитрилов и вода, еще более предпочтительной является смесь ИПЭ, ацетонитрила и воды и смесь ацетонитрила и воды.
В качестве палладиевого катализатора предпочтительно можно использовать хлорид палладия(11), ацетат палладия(11), палладий на угле, гидроксид палладия на угле, бис-(ацетонитрил)палладий(11)дихлорид, бис-(бензонитрил)палладий(11)дихлорид, бис-(дибензилиденацетон)палладий(0) и т.п., и с точки зрения реакционной способности хлорид палладия(11) является особенно предпочтительным.
Количество палладиевого катализатора составляет от 0,01 до 1 экв. в расчете на 1 экв. соединения (с), предпочтительно от 0,05 до 0,2 экв.
В качестве основания предпочтительно можно использовать любое, если его обычно используют. Примеры такого основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, триэтиламин (ТЭА), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ДИПЭА), гидроксид натрия и гидроксид калия и особенно предпочтительно можно использовать ТЭА и ДИПЭА.
Количество основания, например, в случае ТЭА составляет от 1 до 20 экв. в расчете на 1 экв. соединения (с), предпочтительно от 5 до 10 экв.
В качестве четвертичной аммониевой соли предпочтительно можно использовать любую, если ее обычно используют. Примеры таких четвертичных аммониевых солей включают тетрабутиламмонийгалогенид и бензилтриэтиламмонийгалогенид, и тетрабутиламмонийбромид является особенно предпочтительным.
Количество четвертичной аммониевой соли, например, в случае тетрабутиламмонийбромида составляет от 0,1 до 3 экв. в расчете на 1 экв. соединения (с), предпочтительно от 0,5 до 1,5 экв.
Кроме того, длительность проведения реакции в случае, если используют смесь ацетонитрила, ИПЭ и воды, находится в диапазоне от 0,1 до 10 ч, предпочтительно от 0,5 до 5 ч.
На стадии (ν) соединение (е) получают путем растворения соединения (ά) в смеси спирта с водой, прибавления осмиевого катализатора, вспомогательного окислительного реагента, асимметрического реагента, основания и метансульфонамида, и перемешивания.
Конкретные примеры спирта включают метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол (ΙΡΑ), 1-бутанол, 2-бутанол и трет-бутиловый спирт. С точки зрения реакционной способности трет-бутиловый спирт является особенно предпочтительным.
В качестве осмиевого катализатора предпочтительно можно использовать тетраоксид осмия, осмат(У1) калия и т.п., и с точки зрения легкости применения осмат(У1) калия является особенно предпочтительным.
Количество осмиевого катализатора составляет от 0,001 до 0,1 экв. в расчете на 1 экв. соединения (ά), предпочтительно от 0,002 до 0,01 экв.
В качестве вспомогательного окислительного реагента предпочтительно можно использовать гексацианоферрат(Ш) калия, 4-метилморфолин-№оксид (ΝΜΟ) и т.п., и с точки зрения реакционной способности гексацианоферрат(Ш) калия является особенно предпочтительным.
Количество вспомогательного окислительного реагента, например, в случае гексацианоферрата(Ш) калия составляет от 1 до 10 экв. в расчете на 1 экв. соединения (ά), предпочтительно от 2 до 5 экв.
Конкретные примеры асимметрического реагента включают (ΌΗΟΟ)2ΡΥΒ. (ΌΗρΌ)2ΡΗΑΒ и (ΌΗρθ)2ΑρΝ. и с точки зрения выхода оптически чистого соединения (ΌΗρΌ)2ΡΥΚ является особенно предпочтительным.
Количество асимметрического реагента, например, в случае (ΌΗΟΩ)2ΡΥΒ составляет от 0,005 до 0,1 экв. в расчете на 1 экв. соединения (ά), предпочтительно от 0,01 до 0,05 экв.
В качестве основания можно использовать карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., и с точки зрения реакционной способности карбонат калия является особенно предпочтительным.
Количество основания, например, в случае карбоната калия составляет от 1 до 20 экв. в расчете на 1 экв. соединения (ά), предпочтительно от 4 до 10 экв.
Количество метансульфонамида составляет от 0,1 до 5 экв. в расчете на 1 экв. соединения (ά), предпочтительно от 0,5 до 2 экв.
Температура реакции находится в диапазоне от -20 до 30°С, предпочтительно от -10 до 10°С.
На стадии (νί) соединение (ί) получают путем растворения соединения (е) в растворителе, прибавления основания и йода и нагревания с обратным холодильником.
Примеры растворителя включают метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол (ΙΡΑ) и воду, и с точки зрения реакционной способности смесь метанола и воды является особенно предпочтительной.
В качестве основания предпочтительно можно использовать обычно применяющиеся основания. Примеры такого основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, гидроксид натрия и особенно предпочтительными являются гидроксид калия и карбонат кальция.
Количество основания, например, в случае карбоната кальция составляет от 1 до 10 экв. в расчете
- 6 013473 на 1 экв. соединения (е), предпочтительно от 2 до 5 экв.
Количество йода составляет от 1 до 10 экв. в расчете на 1 экв. соединения (е), предпочтительно от 3 до 5 экв.
Кроме того, длительность проведения реакции находится в диапазоне от 0,5 до 20 ч, более предпочтительно от 1 до 5 ч.
На стадии (νίί) соединение (д) получают путем растворения соединения (ί) в растворителе и проведения реакции в присутствии комплекса йод-трифторацетат серебра (далее обозначается, как Ι2СЕ3СООЛд) или комплекса Ν-хлорсукцинимид-йодид натрия (далее обозначается, как ΝΌδ-ΝβΙ).
В качестве растворителя в случае 12-СЕ3СООЛд подходящими являются дихлорметан, тетрахлорид углерода, хлороформ и т.п. и особенно предпочтительным является дихлорметан. В случае NС8-NаI можно использовать уксусную кислоту, ацетонитрил и т.п., и с точки зрения реакционной способности уксусная кислота является особенно предпочтительной.
При использовании 12-СЕ3СООЛд количество 12 составляет от 1 до 10 экв. в расчете на 1 экв. соединения (ί), предпочтительно от 2 до 4 экв. Количество СЕ3СООЛд составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 2 до 4 экв.
При использовании NС8-NаI количество NС8 составляет от 1 до 20 экв. в расчете на 1 экв. соединения (ί), предпочтительно от 5 до 8 экв. Количество №1 составляет от 1 до 20 экв., предпочтительно от 5 до 8 экв.
Температура реакции в случае, если используют 12-СЕ3СООЛд, составляет от 10 до 60°С, предпочтительно от 20 до 40°С. В случае если используют NС8-NаI, она составляет от 20°С до температуры кипения, предпочтительно от 50 до 80°С.
Кроме того, длительность проведения реакции находится в диапазоне от 5 до 48 ч, предпочтительно от 15 до 24 ч.
На стадии (νίίί), например, после прибавления к соединению (д) щелочного растворителя, такого как 0,2 н. водный раствор гидроксида натрия, и перемешивания соединение (д) переходит в форму с раскрытым лактонным кольцом (соединение (I))
НО1 где Ме означает метильную группу, Εΐ означает этильную группу, X означает щелочной металл или щелочно-земельный металл и η равно 1 или 2, и растворяется в водном растворе щелочи. Если этот раствор промыть органическим растворителем, то нейтральные и щелочные вещества переходят в органический слой. После отделения органического слоя водный слой подкисляют кислотой и экстрагируют органическим растворителем и получают обладающее высокой чистотой соединение (д).
Концентрация щелочного растворителя находится в диапазоне от 0,01 до 5 н., предпочтительно от 0,1 до 1 н. Еще более предпочтительно от 0,2 до 0,5 н.
Примеры основания включают гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид натрия, карбонат калия и карбонат натрия, и гидроксид натрия является особенно предпочтительным.
В качестве органического растворителя предпочтительно можно использовать любой, если его обычно используют. Примеры такого растворителя включают дихлорметан, хлороформ, этилацетат, толуол, диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир, и дихлорметан и хлороформ являются особенно предпочтительными.
Примеры кислоты включают хлористо-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, уксусную кислоту, фосфорную кислоту и трифторуксусную кислоту, хлористо-водородная кислота является особенно предпочтительной.
На стадии (ίχ), когда соединение (д) растворяют в высокополярном растворителе и прибавляют низкополярный растворитель, осаждаются кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и фильтрат концентрируют и сушат при пониженном давлении. Полученные кристаллы являются рацемическими и оптически более чистое соединение (д) получают в качестве остатка.
В качестве высокополярного растворителя можно использовать хлороформ, дихлорметан, этилацетат, метанол, этанол, пропанол и т. п., хлороформ является особенно предпочтительным. Количество высокополярного растворителя, например в случае хлороформа, находится в диапазоне от 0,5 до 10 мл в расчете на 1 г соединения (д), предпочтительно от 1 до 5 мл, особенно предпочтительно от 3 до 5 мл.
Примеры низкополярного растворителя включают н-гексан, н-гептан и диэтиловый эфир и н-гексан является особенно предпочтительным.
Отношение высокополярный растворитель: низкополярный растворитель, например в случае смеси хлороформ:н-гексан, находится в диапазоне от 10:1 до 1:20, предпочтительно от 5:1 до 1:5.
- 7 013473
Температура кристаллизации предпочтительно не превышает 30°С, особенно предпочтительно, если она составляет от 0 до 30°С.
На стадии (х) соединение (11) получают путем растворения соединения (д) в 1-пропаноле, прибавления палладиевого катализатора и основания и проведения реакции в атмосфере газообразного монооксида углерода.
В качестве палладиевого катализатора предпочтительно можно использовать ацетат палладия(11), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11), хлорид палладия(11) и т.п. и с точки зрения реакционной способности ацетат палладия(11) является особенно предпочтительным.
Количество палладиевого катализатора составляет от 0,005 до 0,5 экв. в расчете на 1 экв. соединения (д), предпочтительно от 0,01 до 0,1 экв.
В качестве основания предпочтительно можно использовать любое, если его обычно используют. Примеры такого основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, триэтиламин (ТЭА), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ДИПЭА), гидроксид натрия и гидроксид калия, и особенно предпочтительно применять карбонат калия, ТЭА и ДИПЭА. Количество основания, например, в случае карбоната калия составляет от 1 до 20 экв. в расчете на 1 экв. соединения (д), предпочтительно от 4 до 10 экв.
Температура реакции находится в диапазоне от 20°С до температуры кипения, предпочтительно от 50°С до температуры кипения.
На стадии (χί) соединение (1) получают путем растворения соединения (1) в растворителе, прибавления деметилирующего реагента и проведения реакции при комнатной температуре.
В качестве растворителя можно использовать ацетонитрил, хлороформ, дихлорметан, толуол и т.п., и ацетонитрил является особенно предпочтительным.
Конкретные примеры деметилирующего реагента включают комплекс хлор-триметилсилан-йодид натрия, йодтриметилсилан, йодисто-водородную кислоту и бромисто-водородную кислоту и с точки зрения реакционной способности комплекс хлортриметилсилан-йодид натрия является особенно предпочтительным.
При использовании деметилирующего реагента, например, в случае комплекса хлортриметилсиланйодид натрия, содержание и хлортриметилсилана, и йодида натрия находится в диапазоне от 1 до 10 экв. в расчете на 1 экв. соединения (1), предпочтительно от 2 до 5 экв.
На стадии (χίί) соединение (1) растворяют в растворителе, прибавляют основание и перемешивают в атмосфере инертного газа. К полученной смеси по каплям прибавляют трет-бутилакрилат и перемешивают в атмосфере инертного газа и получают соединение (|).
В качестве растворителя предпочтительно можно использовать диметил-сульфоксид (ДМСО), Ν,Νдиметилформамид (ДМФ), Ν,Ν-диметилацетамид (ДМА) и т.п., с точки зрения реакционной способности ДМСО является особенно предпочтительным.
В качестве основания можно использовать карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., и карбонат калия является особенно предпочтительным.
Количество прибавленного основания, например в случае карбоната калия, составляет от 1 до 20 экв. в расчете на 1 экв. соединения (1), предпочтительно от 2 до 5 экв.
В качестве инертного газа можно использовать благородный газ, такой как аргон, гелий, неон, криптон, ксенон или радон, или любой газ, который обладает низкой реакционной способностью, и с точки зрения экономичности предпочтительными являются аргон и азот.
Количество трет-бутилакрилата составляет от 1 до 20 экв. в расчете на 1 экв. соединения (1), предпочтительно от 8 до 12 экв.
Температура реакции находится в диапазоне от 20 до 80°С, предпочтительно от 40 до 60°С.
Кроме того, длительность проведения реакции составляет от 5 до 48 ч и для предотвращения разложения образовавшегося соединения (|) особенно предпочтительно менее 24 ч. Соединение (к) можно синтезировать по указанной выше схеме Сштап из соединения (|).
На стадии (χίίί) 8Ν-38 получают путем растворения соединения (к) и 2'-амино-5'-пропиофенона в растворителе, прибавления кислоты и нагревания и перемешивания в атмосфере инертного газа.
В качестве растворителя можно использовать толуол, уксусную кислоту и т.п., и смесь толуола и уксусной кислоты является особенно предпочтительной.
В качестве инертного газа можно использовать благородный газ, такой как аргон, гелий, неон, криптон, ксенон или радон, или любой газ, который обладает низкой реакционной способностью, и с точки зрения экономичности предпочтительными являются аргон и азот.
В качестве кислоты можно использовать толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту и т.п., и с точки зрения реакционной способности толуолсульфоновая кислота является особенно предпочтительной.
Количество кислоты, например, в случае толуолсульфоновой кислоты составляет от 1 до 100 мг в расчете на 1 г соединения (к), предпочтительно от 10 до 30 мг.
Количество 2'-амино-5'-пропиофенона составляет от 1 до 3 экв. в расчете на 1 экв. соединения (к),
- 8 013473 предпочтительно от 1 до 1,5 экв.
Температура реакции находится в диапазоне от 50°С до температуры флегмы (геДих 1стрсга1игс). предпочтительно в диапазоне от 80°С до температуры флегмы.
Алкоксиалкилформамид [формула (I)]. соответствующий настоящему изобретению. пригоден не только для формилирования соединения (а). его также можно использовать для формилирования обычных производных метоксипиридина и формилированные производные метоксипиридина можно получить с высоким выходом.
Примеры производных метоксипиридина. которые можно формилировать алкоксиалкилформамидом [формула (I)]. соответствующим настоящему изобретению. в дополнение к соединению (а) включают 2-метоксипиридин. 2-хлор-6-метоксипиридин. 2-алкил-6-метоксипиридин. 2метокси-5-(триметилсилил)пиридин. 5-хлор-2-метоксипиридин и 5-алкил-2-метоксипиридин. В этом случае термин алкил означает низший алкил. содержащий от 1 до 5 атомов углерода.
Кроме того. после формилирования производного метоксипиридина с помощью алкоксиалкилформамида [формула (I)]. соответствующего настоящему изобретению. с помощью различных типов электрофилов можно селективно ввести заместитель в орто-положение к введенной формильной группе.
Примеры электрофилов в дополнение к йоду включают метилйодид. хлортриметилсилан. гексахлорэтан. тетрабромметан и диметилдисульфид.
Ниже настоящее изобретение дополнительно подробно иллюстрируется с помощью примеров. но настоящее изобретение не ограничивается ими.
Примеры
Пример 1.
Синтез соединения (Ь) из соединения (а) исследован с использованием алкоксиалкилформамидов [формула (I)]. соответствующих настоящему изобретению.
В сосуде для проведения реакций. заполненном азотом или аргоном. соединение (а) (1.00 г.
5.52 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (примерно 13 мл) и охлаждают до температуры. равной примерно от -30 до -15°С. К полученному раствору по каплям прибавляют н-бутиллитий (1.6 моль/л раствор в н-гексане; 4.8 мл. 7.73 ммоль. 1.4 экв.) и перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч. Затем по каплям прибавляют алкоксиалкилформамид (1.2 экв.). указанный в табл. 2. и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 ч. Часть реакционной смеси отбирают. реакцию останавливают водой и затем экстрагируют этилацетатом. Часть оставшегося органического слоя инжектируют в прибор для ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) и следят за протеканием реакции. Условия проведения ВЭЖХ являются такими же. как в методике количественного определения содержания соединения (Ь).
н-Бутиллитий (1.6 моль/л раствор в н-гексане; 7.0 мл. 11.0 ммоль. 2.0 экв.) по каплям прибавляют к полученной смеси и перемешивают при температуре. равной примерно от -30 до -15°С в течение 3 ч. Затем раствор йода (3.64 г. 14.4 ммоль. 2.6 экв.) в сухом тетрагидрофуране (5.5 мл) по каплям прибавляют при температуре. равной примерно от -60 до -45°С. и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 мин.
К полученной смеси прибавляют водный раствор сульфита натрия (количество. необходимое для устранения обусловленной йодом окраски) и н-гексан (необходимое количество) и перемешивают. затем органический слой отделяют и концентрируют досуха и полученный остаток анализируют с помощью ВЭЖХ. Результаты приведены в табл. 1.
Методика количественного определения содержания соединения (Ь).
Примерно 20 мг исследуемого образца точно отвешивают и растворяют в ацетонитриле с доведением объема точно до 100 мл и таким образом получают раствор образца. Примерно 20 мг стандартного соединения (Ь) (очищенный на колонке продукт известной чистоты) точно отвешивают и растворяют в ацетонитриле с доведением объема точно до 100 мл и таким образом получают раствор стандарта. По 10 мкл растворов образца и стандарта исследуют с помощью жидкостной хроматографии в соответствии с требованиями общей методики исследования Фармакопеи Японии при указанных ниже условиях. Измеряют площади пиков РМ. полученных для растворов образца и стандарта. и содержание определяют по приведенной ниже формуле.
Содержание (%) соединения (Ь)=Л1х^8хР/(Л8х^1).
Л1 - площадь пика РМ. полученного для раствора образца;
Лб - площадь пика РМ. полученного для раствора стандарта;
VI - масса образца исследуемого РМ (мг);
ν - масса образца стандарта РМ (мг);
Р - чистота стандарта РМ (%).
- 9 013473
Условия проведения ВЭЖХ.
Колонка: 1пейы1 ΘΌ8-2, 4,6 мм (внутренний диаметр)х150 мм.
Подвижная фаза: МеСИ-0,01 моль/л КН2РО4 смесь (5:1).
Длина волны, при которой проводят измерения: 254 нм.
Скорость потока: примерно 1 мл/мин.
Температура, при которой проводят измерения: постоянная температура, равная примерно 40°С. Таблица 1
| Опыт Реагент № | Формулирование %ν МТРС | Йодирование %υ | Выхода % | ||
| РМ | ΙΜΤΡ | ||||
| 1 | П.М | 89,9 | 59,7 | 6,5 | 55 |
| 2 | РММ | 74,8 | 5,8 | 15,2 | .3) |
| 3 | РМО | 81,9 | 55,3 | 10,1 | 49 |
| 4 | РЕО | 85,3 | 61,4 | 5,4 | 52 |
| 5 | ЕЕА | 82,0 | 57,7 | 7,8 | 52 |
| 6 | ГЕЕ | 82,8 | 58,2 | 5,0 | 52 |
| 7 | ГЕР | 83,6 | 29,0 | 6,1 | .3) |
11 Площадь пика, % по данным ВЭЖХ.
2) Рассчитано по данным количественного определения с помощью ВЭЖХ.
3) Расчет не проведен.
В приведенной выше табл. 1 РЬМ в опыте 1 означает Ы-метил-М-[2-(диметиламино)этил]формамид, который обычно используют в качестве формилирующего реагента, и аббревиатуры для реагентов, использованных в опытах от 2 до 7, обозначают алкоксиалкилформамиды, указанные в приведенной ниже табл. 2.
Таблица 2
Алкоксиалкилформамиды
| Название соединения | п | К | К’ |
| гмм | 1 | Ме | Ме |
| РМО | 2 | Ме | Ме |
| ГЕО | 2 | Ме | Е1 |
| РЕА | 2 | Е1 | Ме |
| РЕЕ | 2 | Е1 | Εί |
| ГЕР | 3 | Мё | Εί |
Из полученных результатов ясно, что алкоксиалкилформамиды, соответствующие настоящему изобретению, можно эффективно использовать в качестве формилирующего реагента и их эффективность не хуже, чем у обычно использующегося РЬМ.
Пример 2.
Исследована реакция с алкоксиалкилформамидом [формула (I)] при температуре, равной примерно от -15 до 0°С.
н-Бутиллитий (1,6 М в н-гексане, 4,8 мл, 5,52x1,4 ммоль) в атмосфере аргона при температуре от -15 до 0°С (эту температуру поддерживают во время реакции) по каплям прибавляют к раствору 2метокси-6-(триметилсилил)пиридина (МТР, 1,00 г, 5,52 ммоль) в сухом ТГФ (13,2 мл), перемешивают в течение 1 ч и затем по каплям прибавляют раствор РЕО (0,868 г, 5,52x1,2 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Затем по каплям прибавляют н-бутиллитий (1,6 М в н-гексане, 7,0 мл, 5,52x2,0 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч и затем по каплям прибавляют раствор йода (3,64 г, 5,52x2,6 ммоль) в сухом ТГФ (5,5 мл) и перемешивают в течение 30 мин. После повышения температуры до комнатной температуры прибавляют 10% №128О4 (количество, необходимое для удаления йода) и перемешивают в течение 10 мин и затем прибавляют воду, рассол и н-гексан (50 мл). Органический слой отделяют, сушат над №28О4. фильтруют и затем концентрируют досуха (40°С, 15 мм рт.ст.). Остаток (1,80 г, прозрачная желтая жидкость) количественно исследуют с помощью ВЭЖХ и определяют содержание (59,8%) и выход (58%) РМ. Количественное определение с помощью ВЭЖХ проводят по тем же
- 10 013473 методикам и при тех же условиях, что и в примере 1.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ: 0,30 (9Н, 8, ТМС (тетраметилсилан)), 4,05 (3Н, 8, СН3О), 7,67 (1Н, 8, пиридин-Н), 10,19 (1Н, 8, СНО).
ИК (инфракрасная спектроскопия) (пленка жидкости) (см-1): 2955, 1697 (СНО), 1551, 1512, 1331, 1250, 1022, 837.
ИЭ-МС (масс-спектроскопия с ионизацией электрораспылением) (т/ζ): 335 [М]+, 320 (100%).
При использовании алкоксиалкилформамидов [формула (I)] выходы такого же порядка, что и в примере 1, получают при температуре реакции, равной от -15 до 0°С, которая ближе к комнатной температуре.
Пример 3.
Исследовано, можно ли после формилирования алкоксиалкилформамидом, соответствующим настоящему изобретению, ввести в производные метоксипиридина другие заместители при использовании не йода, а других электрофилов.
Реакционные процессы описаны следующим образом.
Синтез 2-метокси-4-метил-6-(триметилсилил)пиридин-3-карбальдегида (Ме-МТРС).
н-Бутиллитий (1,6 М в н-гексане, 2,8 мл, 2,76x1,6 ммоль) в атмосфере аргона при температуре от -15 до 0°С по каплям прибавляют к раствору 2-метокси-6-(триметилсилил)пиридина (МТР, 0,500 г, 2,76 ммоль) в сухом ТГФ (6,6 мл) и перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч и затем при такой же температуре по каплям прибавляют раствор ГЕО (0,434 г, 2,76х 1,2 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) и перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч. Затем при такой же температуре по каплям прибавляют н-бутиллитий (1,6 М в н-гексане, 2,4 мл, 2,76x1,4 ммоль) и перемешивают при такой же температуре в течение 2 ч и затем охлаждают примерно до -70°С и одной порцией прибавляют раствор метилйодида (515 мкл, 2,76x3,0 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) и перемешивают при температуре, равной примерно -70°С, в течение 1 ч. Температуру повышают до комнатной температуры, затем прибавляют воду, рассол и н-гексан (50 мл). Органический слой отделяют, сушат над №ь§О4. фильтруют и затем концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=500:1), необходимые фракции объединяют и концентрируют досуха и получают Ме-МТРС (0,331 г, 1,48 ммоль, 54%) в виде желтоватой прозрачной жидкости.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОСН) δ: 0,30 (9Н, 8, ТМС), 2,56 (3Н, 8, СН3), 4,05 (3Н, 8, СН3О), 6,97 (1Н, 8, ароматический Н), 10,54 (1Н, 8, СНО).
ИК (пленка жидкости) (см-1): 2955, 1670 (СНО), 1547, 1339, 1245, 1092, 841. ИЭ-МС (т/ζ): 223 [М]+, 208 (100%).
Синтез 2-метокси-4,6-бис-(триметилсилил)пиридин-3-карбальдегида (ТМС-МТРС).
н-Бутиллитий (1,6 М в н-гексане, 2,8 мл, 2,76x1,6 ммоль) в атмосфере аргона при температуре от -15 до 0°С (эту температуру поддерживают во время реакции) по каплям прибавляют к раствору 2метокси-6-(триметилсилил)пиридина (МТР, 0,500 г, 2,76 ммоль) в сухом ТГФ (6,6 мл) и перемешивают в течение 1 ч и затем по каплям прибавляют раствор ГЕО (0,434 г, 2,76x1,2 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Затем по каплям прибавляют н-бутиллитий (1,6 М в н-гексане, 2,4 мл, 2,76x1,4 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч и затем по каплям прибавляют раствор хлортриметилсилана (697 мкл, 2,76x2,0 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Температуру повышают до комнатной температуры, затем прибавляют воду, рассол и н-гексан (50 мл). Органический слой отделяют, сушат над №28О4, фильтруют и затем концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем (н-гексан) и необходимые фракции объединяют и концентрируют досуха. ТМС-МТРС (0,305 г, 1,08 ммоль, 39%) получают в виде бесцветной прозрачной жидкости.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 0,30 (9Н, 8, ТМС), 0,31 (9Н, 8, ТМС), 4,06 (3Н, 8, СН3О), 7,37 (1Н, Ц, 1=0,7 Гц, ароматический Н), 10,48 (1Н, Ц, 1=0,7 Гц, СНО).
ИК (пленка жидкости) (см-1): 2955, 1690 (СНО), 1512, 1323, 1250, 841. ИЭ-МС (т/ζ): 281 [М]+, 266 (100%).
Синтез 2-метокси-6-триметилсилил-4-(метилтио)пиридин-3-карбальдегида (Ме§-МТРС).
Проводят процедуру и последующую обработку, аналогичную использованным для синтеза МеМТРС (вместо метилйодида используют диметилдисульфид, 735 мкл, 2,76x3,0 ммоль). Остаток очищают с помощью хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем (после элюирования примесей с помощью н-гексана и смеси н-гексан:этилацетат=500:1), необходимые фракции объединяют и концентрируют досуха и Ме§-МТРС (0,384 г, 1,70 ммоль, 62%) получают в виде желтоватого твердого вещества.
- 11 013473
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ: 0,31 (9Н, 8, ТМС), 2,44 (3Н, 8, Ме8), 4,01 (3Н, 8, МеО), 7,03 (1Н, 8, ароматический Н), 10,50 (1Н, 8, СНО).
ИК (КВг) (см-1): 2959, 1666 (СНО), 1555, 1504, 1339, 1246, 1038, 837. ИЭ-МС (т/ζ): 255 [М]+, 240.
Синтез 4-хлор-2-метокси-6-(триметилсилил)пиридин-3-карбальдегида (С1-МТРС).
Проводят процедуру и последующую обработку, аналогичную использованным для синтеза МеМТРС (вместо метилйодида используют гексахлорэтан, 1,96 г, 2,76x3,0 ммоль). Остаток очищают с помощью хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем (н-гексан№нгексан:этилацетат=500:1 №250:1), необходимые фракции объединяют и концентрируют досуха и С1МТРС (0,285 г, 1,17 ммоль, 42%) получают в виде бледно-желтой прозрачной жидкости.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ: 0,31 (9Н, 8, ТМС), 4,08 (3Н, 8, МеО), 7,17 (1Н, 8, ароматический Н), 10,46 (1Н, 8, СНО).
ИК (пленка жидкости) (см-1): 2955, 1701 (СНО), 1562, 1531, 1339, 1250, 1034, 841.
ИЭ-МС (т/ζ): 245, 243 [М]+ (100%).
Синтез 4-бром-2-метокси-6-(триметилсилил)пиридин-3-карбальдегида (Вг-МТРС).
Проводят процедуру и последующую обработку, аналогичную использованным для синтеза МеМТРС (вместо метилйодида используют тетрабромид углерода, 2,74 г, 2,76x3,0 ммоль). Остаток очищают с помощью хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=500:1), необходимые фракции объединяют и концентрируют досуха и Вг-МТРС (0,499 г, 1,73 ммоль, 63%) получают в виде коричневой прозрачной жидкости.
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 0,31 (9Н, 8, ТМС), 4,07 (3Н, 8, МеО), 7,36 (1Н, 8, ароматический Н), 10,37 (1Н, 8, СНО).
ИК (пленка жидкости) (см-1): 2955, 1701 (СНО), 1558, 1524, 1339, 1250, 1026, 841. ИЭ-МС (т/ζ): 289, 287 [М]+, 274, 272, 197, 182 (100%).
Синтез 4-йод-2-метоксипиридин-3-карбальдегида (ИеТМ8-РМ).
трет-Бутиллитий (1,5 М в н-пентане, 6,9 мл, 9,16x1,1 ммоль) по каплям прибавляют к раствору 2метоксипиридина (1,00 г, 9,16 ммоль) в сухом ТГФ (7,5 мл) при температуре от -75 до -60°С и перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч. При такой же температуре по каплям прибавляют раствор ГЕО (1,44 г, 9,16x1,2 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Температуру повышают примерно до -23°С, прибавляют диметиловый эфир этиленгликоля (ДМЭ, квалификации для органического синтеза, 7,5 мл) и затем при температуре от -15 до -25°С по каплям прибавляют нбутиллитий (1,6 М в н-гексане, 9,9 мл, 9,16x1,7 ммоль) и перемешивают при температуре, равной примерно -23°С, в течение 2 ч. Смесь охлаждают примерно до -70°С, одной порцией прибавляют раствор йода (4,42 г, 9,16x1,9 ммоль) в ДМЭ (10 мл) и перемешивают при температуре, равной примерно -70°С, в течение 30 мин. Температуру повышают до комнатной температуры, прибавляют 10% Ыа28О3 (количество, необходимое для удаления йода) и перемешивают в течение 10 мин, затем прибавляют воду, рассол и этилацетат (50 мл). Органический слой отделяют, сушат над Иа28О4, фильтруют и затем концентрируют досуха. Остаток (коричневое твердое вещество) растворяют в хлороформе и очищают с помощью хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=1000:1 (100:1)). Необходимые фракции концентрируют досуха и ИеТМ8-РМ (1,31 г, 4,98 ммоль, 54%) получают в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 4,05 (3Н, 8, МеО), 7,54 (1Н, 4, 1=5,4 Гц, ароматический Н), 7,85 (1Н, 4, 1=5,4 Гц, ароматический Н), 10,21 (1Н, 8, СНО).
ИК (КВг) (см-1): 2943, 1697 (СНО), 1543, 1458, 1362, 1015. ИЭ-МС (т/ζ): 263 [М]+ (100%).
Синтез 6-хлор-4-йод-2-метоксипиридин-3-карбальдегида (6С1-РМ).
трет-Бутиллитий (1,5 М в н-пентане, 5,2 мл, 6,97x1,1 ммоль) по каплям прибавляют к раствору 6хлор-2-метоксипиридина (1,00 г, 6,97 ммоль) в сухом ТГФ (7,5 мл) при температуре от -75 до -60°С и перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч. При такой же температуре по каплям прибавляют раствор ГЕО (1,10 г, 6,97x1,2 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Температуру повышают примерно до -23°С, прибавляют диметиловый эфир этиленгликоля (ДМЭ, квалификации для органического синтеза, 7,5 мл) и затем при температуре от -15 до -25°С по каплям прибавляют н-бутиллитий (1,6 М в н-гексане, 7,5 мл, 6,97x1,7 ммоль) и перемешивают при температуре, равной примерно -23°С, в течение 2 ч. Смесь охлаждают примерно до -70°С и одной порцией прибавляют раствор йода (3,36 г, 6,97x1,9 ммоль) в ДМЭ (10 мл) и перемешивают при температуре, равной примерно -70°С, в течение 30 мин. Температуру повышают до комнатной температуры, прибавляют 10% №ь8О3 (количество, необходимое для исчезновения йодного окрашивания) и перемешивают в течение 10 мин, затем прибавляют воду, рассол и этилацетат (50 мл). Органический слой отделяют, сушат над Иа28О4, фильтруют и затем концентрируют досуха. Остаток (коричневое твердое вещество) растворяют в хлороформе и очищают с помощью хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем (нгексан:этилацетат=500:1). Необходимые фракции концентрируют досуха и 6С1-РМ (1,17 г, 3,95 ммоль, 57%) получают в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 4,07 (3Н, 8, МеО), 7,58 (1Н, 4, 1=0,5 Гц, ароматический Н), 10,16 (1Н,
- 12 013473 б, 1=0,5 Гц, СНО).
ИК (КВг) (см-1): 2951, 1690 (СНО), 1539, 1350, 1261, 1007. ИЭ-МС (т/ζ): 299, 297 [М]+ (100%).
В положение 4 (К') пиридинового кольца можно ввести алкильную группу, силильную группу, другой галоген, атом серы и т.п.
В случае проведения синтеза других соединений, для которых известно, что они являются промежуточными продуктами синтеза каркаса КПТ (К=Н, К'=! и К=С1, К-Σ), искомые соединения получают с выходами, близкими к выходу при синтезе соединения (Ъ).
Полученные выше результаты показывают, что алкоксиалкилформамиды [формула (I)] обладают универсальной способностью формилировать и вводить заместители в орто-положение к формильной группе.
Пример 4.
На стадии получения соединения (б) из соединения (с) в качестве побочного продукта образуется экзо-форма (б'). Чтобы повысить соотношение продуктов эндо:экзо проведено тщательное исследование условий проведения реакции.
Соединение (с) (0,30 г, 0,767 ммоль) растворяют в растворителе (6,1 мл), указанном в табл. 3, при комнатной температуре прибавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,04 мл, 6,14 ммоль, 8,0 экв.) и ацетат палладия (17 мг, 0,077 ммоль) с прибавлением или без прибавления тетрабутиламмонийбромида (0,25 г, 0,767 ммоль) и нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 10% №ь8О3 (4,8 мл) и н-гексан (50 мл) и затем собирают органические слои (из 3 слоев отбирают верхний и средний). Органические слои дополнительно промывают с помощью 1 н. НС1 (6,1 мл) и затем водой (20 млх2) и затем сушат над безводным №128О4. фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток анализируют с помощью ВЭЖХ и определяют соотношение эндо/экзо и выход. Выход и соотношение эндо/экзо приведены в табл. 3.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 0,26 (9Н, 8, ТМС), 1,12 (3Н, 1, 1=7,3 Гц, СН2СН3), 2,31 (2Н, бф 1=1,0, 7,3 Гц, СН2СН3), 3,94 (3Н, 8, ОСН3), 5,00 (2Н, 8, ОСН2), 6,51 (1Н, 1, 1=1,0 Гц, ОСН=), 6,83 (1Н, 8, пиридинН).
ИК (пленка жидкости) (см-1): 2963, 1634, 1583, 1342, 835. ИЭ-МС (т/ζ): 263 [М+], 248 (100%).
Условия для определения соотношения геометрических изомеров соединения б (ВЭЖХ). Детектор: ИУ спектрометр (254 нм).
Колонка: !пег1811 ΟΌ8-2, 5 мкм, 4,6 мм (внутренний диаметр)х250 мм.
Температура колонки: постоянная температура, равная примерно 40°С.
Подвижная фаза: смесь ацетонитрил/0,01 моль/л дигидрофосфат калия (5:1).
Скорость потока: примерно 1 мл/мин.
Длительность определения: примерно 50 мин.
Инжектируемый объем: 10 мкл, 10 мг/10 мл (ацетонитрил).
Методика количественного определения содержания соединения б.
Примерно 20 мг исследуемого образца точно отвешивают и растворяют в ацетонитриле с доведением объема точно до 50 мл и таким образом получают раствор образца. Примерно 20 мг стандартного соединения (б) (очищенный на колонке продукт известной чистоты) точно отвешивают и растворяют в ацетонитриле с доведением объема точно до 50 мл и таким образом получают раствор стандарта. По 10 мкл растворов образца и стандарта исследуют с помощью жидкостной хроматографии в соответствии с требованиями общей методики исследования Фармакопеи Японии при условиях, необходимых для определения соотношения геометрическим изомеров соединения (б). Измеряют площади пиков соединения (б), полученных для растворов образца и стандарта и содержание определяют по приведенной ниже формуле.
Содержание (%) соединения (б)=Л1х^8хР/(Л8хЖ)
А1 - площадь пика соединения б, полученного для раствора образца.
А8 - площадь пика соединения б, полученного для раствора стандарта.
VI - масса образца исследуемого соединения (б) (мг).
\Ϋ8 - масса образца стандарта соединения (б) (мг).
Р - чистота стандарта соединения (б) (%).
- 13 013473
Таблица 3
Опыт Растворитель пВщЫВг Время реакции Эндо:экзо1' Выход4 № (экв.) (ч) (%)
| 1 | ИПЭ-МеСЫ(4:3) | 0 | 47 | 8,5:1 | 47 (28) |
| 2 | ΗΠ3-ΜθΟΝ(4:3) | 1 | 45 | 17,2:1 | 87 |
| 3 | ТГФ-МеСЫ (4:3) | 1 | 9 | 17,9:1 | 87 |
| 4 | ИПЭ-Н2О(9:1) | 1 | 72 | 9,4:1 | 27 (53) |
| 5 | ΜεΟΝ-Η20 (9:1) | 1 | 0,5 | 10,4:1 | 82 |
| 6 | ТГФ-Н2О (9:1) | 1 | 0,5 | 12,4:1 | 92 |
| 7 | ИПЭ-ДМФ-Н2О (4:3:1) | 1 | 6 | 4,3:1 | 78 |
| 8 | ДМЭ-МеСМ-Н2О (4:3:1) | 1 | 0,5 | 11,4:1 | 89 |
| 9 | ИПЭ-ТГФ-Н2О (4:3:1) | 1 | 1,5 | 11,5:1 | 85 |
| 10 | ТГФ-МеСЫ-Н2О (4:3:1) | 1 | 0,5 | 13,8:1 | 88 |
| 11 | ЕТ20-МеСЫ-Н2О (4:3:1) | 1 | 1 | 18,6:1 | 85 |
| Опыт Растворитель | ηΒυ4ΝΒΓ Время реакции Эндо:экзо | Выход4 | |||
| № | (экв.) | (ч) | (%) |
| 12 | ΗΠ3-Ε10Ν-Η2Ο (4:3:1) СНСЬ-МеСМ-Н2О | 1 | 0,5 | 17,6:| | 88 |
| 13 | 1 | 29 | 24,7:1 | 55 | |
| (4:3:1) | |||||
| 14 | ИПЭ-МеСГФНгО (4:3:1) | 0 | 20 | 14,9:1 | 83 |
| 15 | ИПЭ-МеСЫ-НгО (4:3:1) | 1 | 0,5-2 | 15,1-17,8:1 | 85-91 |
ь Соотношение получено путем коррекции площади, полученной с помощью ВЭЖХ, по интенсивности пика (254 нм).
2) Эндо-форма, количественное определение с помощью ВЭЖХ. Число в скобках - выход соединения (с) (площадь, % по данным ВЭЖХ).
В случае если содержится четвертичная аммониевая соль, реакция ускоряется, и соотношение продуктов также улучшается (опыт 1 по сравнению с опытом 2 и опыт 14 по сравнению с опытом 15).
Наличие воды также приводит к эффективному стимулированию реакции (опыт 2 по сравнению с опытом 15 и опыт 3 по сравнению с опытом 10).
В случае объединения органических растворителей из группы простых эфиров и группы нитрилов (опыты 10, 11, 12 и 15) селективность заметно улучшается и выход является лучшим, чем в случаях, когда их используют по отдельности (опыты 4, 5 и 6) или в других комбинациях (опыты 7 и 9).
Смесь хлороформ-ацетонитрил-вода приводит к хорошему соотношению эндо:экзо, но в качестве побочных продуктов образуются другие примеси и выход является средним.
Пример 5.
Затем исследовано соотношение растворителей (ИПЭ-МеСЫ-вода). Условия проведения реакции являются такими же, как в примере 4. Результаты приведены в табл. 4; в случае, если соотношение растворителей меняется, не происходит значительного изменения соотношения эндо/экзо. Поэтому возможно проведение реакции при различных соотношениях растворителей.
Таблица 4
Опыт Соотношение ИПЭ- Время реакции Эндо^кзо1* Выход (%)4 № МеСЫ-НгО (ч)
| 1 | 6:1:1 | 1 | 13,5:1 | 88 |
| 2 | 5:2:1 | 2 | 14,8:1 | 80 |
| 3 | 4,5:2,5:1 | 2 | 15,6:1 | 83 |
| 4 | 3,5:3,5:1 | 2 | 14,6:1 | 86 |
| 5 | 3:4:1 | 0,5 | 15,1:1 | 90 |
| 6 | 1:6:1 | 0,5 | 14,6:1 | 81 |
11 Соотношение получено путем коррекции площади, полученной с помощью ВЭЖХ, по интенсивности пика (254 нм).
2) Эндо-форма, количественное определение с помощью ВЭЖХ.
Пример 6.
Затем был проведен эксперимент по замене растворителя, катализатора и основания.
Соединение (с) (0,30 г, 0,767 ммоль) растворяют в растворителе (6,1 мл), указанном в табл. 5, при комнатной температуре прибавляют тетрабутиламмонийбромид (0,25 г, 0,767 ммоль), основание (6,14 ммоль) и катализатор (0,077 ммоль) и нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь
- 14 013473 охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, к раствору прибавляют 10% №ь8О3 (4,8 мл) и нгексан (50 мл) и затем собирают органические слои (из 3 слоев отбирают верхний и средний). Органические слои дополнительно промывают с помощью 1 н. НС1 (6,1 мл) и затем водой (20 мл х 2) и затем сушат над безводным №128О4. фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток анализируют с помощью ВЭЖХ и определяют соотношение эндо/экзо и выход. Результаты приведены в табл. 5.
В случае если растворителем является смесь ацетонитрил-вода, катализатором является хлорид палладия(П) и основанием является триэтиламин, получаются очень хорошие результаты (опыт 8) и для выхода (93%), и для соотношения эндо/экзо (29,8:1). Соотношение эндо/экзо скорректировано по отношению интенсивностей пиков в ВЭЖХ (254 нм).
Таблица 5
| Опыт № | Растворитель | Катализатор 10 мол. % | Основание 8 экв. | Время, Выход Эндо:экзое) | ||
| ч | % | |||||
| 1 | МеСИ | Р6(0Ас)2 | |-Рг21\1Е1 | 3 | 79 | 10,9:1,0 |
| 2 | МеСЫ-Н2Оа> | 1 | 82 | 10,4:1,0 | ||
| 3 | ИПЭ-Н2Оа) | 11 | 72 | 27 | 9,4:1,0 | |
| 4 | ИПЭ-МеСИь) | 45 | 87 | 17,2:1,0 | ||
| 5 | ИПЭ-МеСЫ- Н2ОГ- | 1 | 90 | 17,8:1,0 | ||
| 6 | '· | Εί3Ν | 1 | 87 | 19,2:1,0 | |
| 7 | Рс1С12 | 1 | 95 | 26,4:1,0 | ||
| 8 | МеСЫ-Н2Оф | 1 | 93 | 29,8:1,0 | ||
| Сравнительный пример | ДМФ | РО(ОАс)г | к2со? | 1 | 69 | 4,3:1,0 |
Нагревание с обратным холодильником.
а) 9:1, Ь) 4:3, с) 4:3:1, ά) 7:1, е) ВЭЖХ (с коррекцией по отношениям интенсивностей пиков), ί) 4 экв. Пример 7.
Затем был проведен эксперимент по замене катализатора и основания.
Соединение (с) (0,30 г, 0,767 ммоль) растворяют в смеси диизопропиловый эфир-ацетонитрил-вода (4:3:1, 6,1 мл), при комнатной температуре прибавляют тетрабутиламмонийбромид (0,25 г, 0,767 ммоль), триэтиламин (0,85 мл, 6,14 ммоль, 8 экв.) или карбонат калия (0,212 г, 1,53 ммоль, 4 экв.) и катализатор, указанный в табл. 5 (0,077 ммоль), и нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, прибавляют 10% №ьЗО3, (4,8 мл) и н-гексан (50 мл) и затем собирают органические слои (из 3 слоев отбирают верхний и средний). Органические слои дополнительно промывают с помощью 1 н. НС1 (6,1 мл), затем водой (20 млх2), сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток анализируют с помощью ВЭЖХ и определяют соотношение эндо/экзо и выход. Результаты приведены в табл. 6.
Таблица 6
| Опыт № | Катализатор Основание | Время реакции Эндо:экзо’’ (ч) | Выход (%)2' | ||
| 1 | РЭ(ОАс)2 | Ε13Ν | 1 | 19,2:1 | 87 |
| 2 | Рс1(0Ас)2 | К2СО3 | 40 | 10,2:1 | 47 (33) |
| 3 | (РЬ3Р)4Рс1 | Ε(3Ν | 119 | 1:11,1 | -(41) |
| 4 | (ΡΙι3Ρ)2ΡάΟΙ2 Ε(3Ν | 0,5 | 1:2,1 | 40 | |
| 5 | Рс1С12 | Ε(3Ν | 0,5 | 26,4:1 | 95 |
| 6 | (ΜβΟΝ)2ΡόΟ ь | Ε13Ν | 1 | 25,8:1 | 95 |
| 7 | (ΡΚΟΝ)2ΡάΟΙ 2 | ЕЬМ | 1 | 27,0:1 | 93 |
| 8 | (йЬа)2Рс! | Ε(3Ν | 5 | 25,6:1 | 87 |
| 9 | [(аллил)Р<Ю1]2 | Ε^Ν | 91 | 18,5:1 | 50 (36) |
| 10 | (с1рр1)Рс1С12 | Ε^Ν | 1 | 1 :1,3 | 50 |
| 11 | 20%Ρΰ(ΟΗ)2 -С | Ε13Ν | 70 | 16,9:1 | 88 |
| 12 | 10%Р0-С | Ε13Ν | 15 | 16,9:1 | 79 |
1) Соотношение получено путем коррекции площади, полученной с помощью ВЭЖХ, по интенсив- 15 013473 ности пика (254 нм).
2) Эндо-форма, число в скобках - выход соединения (с) (площадь, % по данным ВЭЖХ).
Использование триэтиламина в качестве основания приводит к увеличению соотношения эндо: экзо (опыт 15 в табл. 3 по сравнению с опытом 1 в табл. 6). Катализаторы в опытах 5-8 приводят к дополнительному улучшению селективности и соединение (4) получают с хорошим выходом.
Как указано выше, при использовании смеси (растворитель из группы простых эфиров) - вода или смеси (растворитель из группы простых эфиров) - (растворитель из группы нитрилов) - вода в качестве растворителя, триэтиламина в качестве основания и хлорида палладия(11), ацетата палладия(11), палладия на угле, гидроксида палладия на угле, бис-(ацетонитрил)палладия(11) хлорида, бис-(бензонитрил)палладия(11) хлорида или бис-(дибензилиденацетон)палладия(0) в качестве катализатора в присутствии четвертичной аммониевой соли, соединение (4) получают с лучшим соотношением эндо: экзо и более высоким выходом, чем в сравнительном примере [табл. 5] при известных из литературы условиях.
Сравнительный пример.
Сообщают, что использование комплекса Вилкинсона при внутримолекулярной реакции Хека аналога соединения (С) приводит к улучшению соотношения эндо:экзо (Вапк81оп, Ό.; Тапд, Т.; Нше, Е.; Х1е, 8., 1. Огд. СНет. 1999, 64, 3461-3466). Для соединения (С) (опыт 1) использованы описанные условия и исследованы условия проведения реакции, такие как количество прибавляемого комплекса Вилкинсона, однако не обнаружено ни увеличения соотношения эндо/экзо, ни повышения выхода.
Таблица 7
| Опыт Раствори- Катализа- Добавка* Основание, | пВщЫХ X (кратность содержания в молях) | Температура^' ’С | Время, ч Эндо:зкз 0й | Выход1' % | |||||
| № | тель'1 | тор* 2 3 4 5 6 * * * * * * * * * * * * * * 21 мол. % | мол. % | кратность содержания в молях | |||||
| 1-1 | ДМФ | 2,3 | А (0,8) | КгС0}(2) | 0(0,5) | 21—>85 | 47 | 7,2:1 | 63 |
| 1-2 | ДМФ | 2,3 | А (0,8) | К2СО3(2) | 0(0,5) | 24->90 | 21 | 8,1:1 | 55 |
| 3 | 1-М-Н | 10 | А(3,3) | КгСОз(2) | Вг(1) | 24ч>90 21->температура | 1,5 | 4,8:1 | 69 |
| 4 | 1-М-Н | 10 | А (3,3) | гРцКЕ1(8) | Вг(() | кипения | 1 | 1:1,1 | 55 |
υ I-М-Н=ИПЭ-ΜеСN-вода (4:3:1).
2) Р4(ОАс)2.
3) А=(РЬзР)зКЬС1, В=КЬС13Н2О.
4) (Температура прибавленного реагента)^(Температура проведения реакции).
5) Соотношение получено путем коррекции площади, полученной с помощью ВЭЖХ, по интенсивности пика (254 нм).
6) Эндо-форма.
Способы получения и методы анализа соединений, использованных в приведенных выше примерах, проиллюстрированы ниже.
Синтез N-этоксиэтил-N-метилбензиламина (ВпЕО).
Методика 1. ΝαΗ (предварительно промытый гексаном, 8,78 г, 0,305x1,2 моль) при комнатной температуре в атмосфере аргона прибавляют к раствору Ν-метилбензиламина (39 мл, 0,305 моль) в сухом
ТГФ (300 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин по каплям прибавляют раствор бромэтилэтилового эфира (51 мл, 0,305x1,5 моль) в сухом ТГФ (100 мл) и затем нагревают с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры для растворения нерастворенных веществ осторожно прибавляют воду (350 мл), затем прибавляют этилацетат (350 мл). Органический слой отделяют, дополнительно промывают рассолом (200 мл) и затем концентрируют досуха. Поскольку нерастворимые вещества осаждены в остаточной фракции, их отфильтровывают и промывают этилацетатом и фильтрат повторно концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью перегонки в вакууме (собирают фракцию при давлении от 1,0 до 1,1 кПа и температуре от 95 до 110°С) и получают ВпЕО (49,73 г, 0,257 моль, 84%) в виде бесцветной прозрачной жидкости.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 1,21 (3Н, ΐ, 1=7,1 Гц, СН3), 2,27 (3Н, 8, СН3), 2,62 (2Н, 1, 1=6,1 Гц, СН2),
3,49 (2Н, квартет, 1=7,1 Гц, СН2), 3,57 (2Н, 8, СН2), 3,57 (2Н, ΐ, 1=6,1 Гц, СН2), 7,22-7,34 (5Н, т, ароматический Н).
ИК (пленка жидкости) (см-1): 3028, 2866, 1454, 1111 (эфир), 737 (монозамещенный бензол), 698 (монозамещенный бензол). ИЭ-МС (т/ζ): 193 [М]+, 134 (100%).
Методика 2. Бромэтилэтиловый эфир (1,3 мл, 7,76x1,3 ммоль) при комнатной температуре прибавляют к раствору Ν-метилбензиламина (1,0 мл, 7,76 ммоль) в метаноле (5 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры остаток, полученный путем концентрирования досуха, смешивают с водой и насыщенным раствором NаΗСО3 до щелочной реакции (по индикаторной бумаге для определения рН) и экстрагируют хлороформом (2 раза). Объединенные органические слои сушат над безводным ^^О^ фильтруют и затем концентрируют досуха. Оста- 16 013473 ток очищают с помощью хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем (нгексан:этилацетат=4:1), искомую фракцию концентрируют досуха и получают ВпЕО (0,907 г, 4,69 ммоль, 61%) в виде бледно-желтой прозрачной жидкости.
Синтез Ы-этоксиэтил-М-метилформамида (РЕО).
10% Ρά-С (производства компании Ка^акеп Рше Сйеткак, Со. Ь1б., М, сухой, влажность 1,7%, 2,24 г) и муравьиную кислоту (43 мл, 0,223x5 моль) в атмосфере аргона прибавляют к раствору ВпЕО (43,11 г, 0,223 моль) в метаноле (430 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры Ρά-С удаляют фильтрованием через слой целита, промывают метанолом и фильтрат концентрируют досуха. К остатку прибавляют толуол (430 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч, образующуюся в качестве побочного продукта воду удаляют с помощью ловушки Дина-Штарка. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют К2СО3 (90 г, 0,223x3 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием, промывают толуолом и затем фильтрат концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью перегонки в вакууме с помощью фракционирующей колонки УЦтеих (15 см) (собирают фракцию при давлении от 0,5 до 0,7 кПа и температуре от 78 до 80°С) и получают РЕО (24,36 г, 0,186 моль, 83%) в виде бесцветной прозрачной жидкости.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 1,18, 1,19 (3Н, все 1, все 1=7,1 Гц, СН3), 2,92, 3,04 (3Н, все 8, СН3), 3,363,57 (6Н, т, СН2х3), 8,06 (1Н, 8, СНО).
ИК (пленка жидкости) (см-1): 2974, 2866, 1678 (СНО), 1396, 1119 (эфир). ИЭ-МС (т/ζ): 131 [М+], 85, 72 (100%).
Синтез Ы-метоксиэтил-Ы-метилбензиламина (ВпМО).
Синтез ВпМО проводят аналогично синтезу ВпЕО (методика 2) с использованием Νметилбензиламина (15 мл, 0,116 моль), бромэтилметилового эфира (12 мл, 0,116x1,1 ммоль) и этанола (200 мл) в качестве растворителя. ВпМО (12,09 г, 67,46 ммоль, выход 58%) получают в виде бледножелтой прозрачной жидкости.
Очистку проводят на колонке среднего давления с силикагелем (этилацетат).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 2,27 (3Н, 8, СН3), 2,61 (2Н, 1, 1=5,9 Гц, СН2), 3,34 (3Н, 8, СН3), 3,52 (2Н, 1, 1=5,9 Гц, СН2), 3,56 (2Н, 8, СН2), 7,22-7,33 (5Н, т, ароматический Н).
ИК (пленка жидкости) (см-1): 3028, 2874, 1454, 1119 (эфир), 737 (монозамещенный бензол), 698 (монозамещенный бензол). ИЭ-МС (ιη/ζ):179 [М]+, 134, 91 (100%).
Синтез Ы-метоксиэтил-Ы-метилформамида (РМО).
Синтез РМО проводят аналогично синтезу РЕО с использованием ВпМО (10,00 г, 55,79 ммоль). РМО (3,60 г, 30,70 ммоль, выход 55%) получают в виде бесцветной прозрачной жидкости. (При очистке с помощью перегонки в вакууме собирают фракцию при давлении 4,2 кПа и температуре от 47 до 54°С.)
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 2,86, 2,98 (3Н, все 8, СН3), 3,00, 3,00 (3Н, все 8, СН3), 3,34-3,52 (4Н, т, СН2СН2), 8,00, 8,01 (1Н, все 8, СНО).
ИК (пленка жидкости) (см-1): 2928, 2878, 1674 (СНО), 1396, 1119 (эфир). ИЭ-МС (т/ζ): 117 [М]+, 85, 72 (100%).
Синтез Ν-этил-Ы-метоксиэтилбензиламина (ВпЕА).
Синтез ВпЕА проводят аналогично синтезу ВпЕО (методика 2) с использованием Νэтилбензиламина (15 мл, 0,101 моль), бромэтилметилового эфира (0,101x1,2 моль) и этанола (100 мл) в качестве растворителя. ВпЕА (9,17 г, 47,46 ммоль, выход 47%) получают в виде желто-оранжевой прозрачной жидкости [очистку проводят с помощью хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=3:2)].
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 1,07 (3Н, 1, 1=7,1 Гц, СН3), 2,59 (2Н, квартет, 1=7,1 Гц, СН2), 2,68 (2Н, 1, 1=6,3 Гц, СН2), 3,33 (3Н, 8, СН3), 3,48 (2Н, 1, 1=6,3 Гц, СН2), 3,65 (2Н, 8, СН2), 7,22-7,38 (5Н, т, ароматический Н).
ИК (пленка жидкости) (см-1): 3028, 2970, 2812, 1454, 1123 (эфир), 733 (монозамещенный бензол), 698 (монозамещенный бензол). ИЭ-МС (т/ζ): 193 [М]+, 148 (100%).
Синтез Ν-этил-Ы-метоксиэтилформамида (РЕА).
Синтез РЕА проводят аналогично синтезу РЕО с использованием ВпЕА (5,57 г, 28,82 ммоль). РЕА (2,45 г, 18,66 ммоль, выход 65%) получают в виде бесцветной прозрачной жидкости (при очистке с помощью перегонки в вакууме собирают фракцию при давлении от 0,9 до 1,0 кПа и температуре от 85 до 86°С).
Ή-ЯМР (400 МГц,СИС13) δ: 1,14, 1,19 (3Н, все 1, все 1=7,1 Гц, СН3), 3,34, 3,35 (3Н, все 8, СН3), 3,373,55 (6Н, т, СН2х3), 8,03, 8,10 (5Н, т, ароматический Н).
ИК (пленка жидкости) (см-1): 2936, 2878, 1670 (СНО), 1431, 1119 (эфир). ИЭ-МС (т/ζ): 131 [М]+, 99, 86 (100%).
Синтез Ν-этоксиэтил-Ы-этилбензиламина (ВпЕЕ).
Синтез РЕА проводят аналогично синтезу ВпЕО (методика 2) с использованием Ν-этилбензиламина (15 мл, 0,101 моль), бромэтилэтилового эфира (17 мл, 0,101x1,5 моль) и этанола (100 мл) в качестве рас
- 17 013473 творителя. ВпЕЕ (12,79 г, 61,69 ммоль, выход 61%) получают в виде бледно-желтой прозрачной жидкости [очистку проводят с помощью хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем (этилацетат :н-гексан=4:1)].
1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 1,08 (3Н, ΐ, 1=7,1 Гц, СН3), 1,21 (3Н, 1, 1=7,1 Гц, СН3), 2,61 (2Н, квартет, 1=7,1 Гц, СН2), 2,71 (2Н, 1, 1=6,6 Гц, СН2), 3,49 (2Н, квартет, 1=7,1 Гц, СН2), 3,54 (2Н, 1, 1=6,6 Гц, СН2), 3,67 (2Н, к, СН2), 7,24-7,38 (5Н, т, ароматический Н).
ИК (пленка жидкости) (см-1): 3028, 2970, 1454, 1115 (эфир), 733 (монозамещенный бензол), 698 (монозамещенный бензол). ИЭ-МС (т/ζ): 207[М]+, 148 (100%).
Синтез №этоксиэтил-И-этилформамида (ГЕЕ).
Синтез ГЕЕ проводят аналогично синтезу ГЕО с использованием ВпЕЕ (10,00 г, 48,23 ммоль). ГЕЕ (4,80 г, 33,03 ммоль, выход 68%) получают в виде бесцветной прозрачной жидкости (при очистке с помощью перегонки в вакууме собирают фракцию при давлении от 0,8 до 0,9 кПа и температуре от 91 до 92°С).
1Н-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ: 1,13, 1,17, 1,17, 1,19 (6Н, все 1, 1=7,1 Гц, СН3х2), 3,34-3,56 (8Н, т, СН2х4), 8,03, 8,09 (1Н, все к, СНО).
ИК (пленка жидкости) (см-1): 2974, 2870, 1674 (СНО), 1431, 1119 (эфир). ИЭ-МС (т/ζ): 145 [М]+, 99, 86 (100%).
Синтез №метоксиметил-И-метилформамида (ГММ).
ΝηΗ (предварительно промытый н-гексаном, 6,71 г, 0,254x1,1 моль) в атмосфере аргона при охлаждении в бане со льдом прибавляют к раствору Ν-метилформамида (15,00 г, 0,254 моль) в сухом ТГФ (150 мл) и перемешивают в течение 30 мин. В атмосфере аргона при такой же температуре по каплям прибавляют раствор хлорметилметилового эфира (24,54 г, 0,254x1,2 моль) в сухом ТГФ (20 мл) и затем перемешивают в течение 2 ч и после этого перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После охлаждения в бане со льдом к реакционной смеси прибавляют н-гексан (100 мл) и перемешивают в течение 1 ч и затем нерастворимое вещество удаляют фильтрованием через слой целита. Остаток, полученный путем концентрирования фильтрата досуха (40°С, 15 мм рт.ст.), очищают с помощью перегонки в вакууме (собирают фракцию при давлении 1,6 кПа и температуре от 66 до 68°С) и получают ГММ (7,90 г, 76,61 ммоль, 30%) в виде бесцветной прозрачной жидкости.
1Н-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ: 2,92, 2,98 (3Н, все к, СН3), 3,25, 3,29 (3Н, все к, СН3), 4,63, 4,77 (2Н, все к, СН2), 8,19 (1Н, к, СНО).
ИК (пленка жидкости) (см-1): 2936, 1674 (СНО), 1400, 1099 (эфир). ИЭ-МС (т/ζ): 103 [М]+, 88 (100%).
Синтез №этоксипропил-И-метилформамида (ГЕР).
Муравьиную кислоту (9,4 мл, 0,208x1,2 моль) при комнатной температуре прибавляют к раствору 3-этоксипропиламина (25 мл, 0,208 моль) в толуоле (250 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 17 ч и образующуюся в качестве побочного продукта воду удаляют с помощью ловушки ДинаШтарка. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют К2СО3 (14 г, 0,208x0,5 моль) и перемешивают в течение 90 мин. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, промывают толуолом и фильтрат концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью перегонки в вакууме с помощью фракционирующей колонки У1дгеих (15 см) (собирают фракцию при давлении 0,6 кПа и температуре от 114 до 115°С) и получают №(3-этоксипропил)формамид (21,79 г, 0,166 моль, 80%) в виде бесцветной прозрачной жидкости.
№1Н (предварительно промытый н-гексаном, 2,01 г, 76,24x1,1 ммоль) в атмосфере аргона при охлаждении в бане со льдом прибавляют к раствору №(3-этоксипропил)формамида (10,00 г, 76,24 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) и перемешивают в течение 30 мин. В атмосфере аргона при охлаждении в бане со льдом к реакционной смеси по каплям прибавляют раствор метилйодида (5,7 мл, 76,24x1,2 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) и затем перемешивают в течение 30 мин, и дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. Дополнительно прибавляют №1Н (предварительно промытый нгексаном, 0,20 г, 76,24x0,1 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После охлаждения в бане со льдом к реакционной смеси прибавляют н-гексан (100 мл) и перемешивают в течение 1 ч и затем нерастворимое вещество удаляют фильтрованием через слой целита. Остаток, полученный путем концентрирования фильтрата досуха, очищают с помощью перегонки в вакууме (собирают фракцию при давлении 0,6 кПа и температуре 91°С) и получают ГЕР (4,17 г, 28,68 ммоль, 38%) в виде бледножелтой прозрачной жидкости.
1Н-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ: 1,19, 1,20 (3Н, все 1, все 1=7,1 Гц, СН3), 1,78-2,30 (2Н, т, СН2), 2,86, 2,96 (3Н, все к, СН3), 3,45-3,50 (6Н, т, СН^3), 8,03, 8,09 (1Н, все к, СНО).
ИК (пленка жидкости) (см-1): 2932, 2862, 1678 (СНО), 1397, 1111 (эфир). ИЭ-МС (т/ζ): 145 [М]+, 116, 101, 72 (100%).
- 18 013473
Промышленное применение
С помощью способа синтеза, соответствующего настоящему изобретению, можно синтезировать трициклические кетоны высокой чистоты в короткий период времени и путем использования этих промежуточных продуктов можно эффективно и на практике выполнить полный синтез аналогов КПТ.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения трициклического кетона (к), описываемого приведенной ниже формулой, для синтеза аналогов камптотецина где Ме означает метильную группу, Рг означает пропильную группу и ΐ-Ви означает трет-бутильную группу, при этом способ предусматривает стадию (1) смешивания указанного выше соединения (а), соединения, описываемого формулой (I)КI (1) №ок’ ено/ гТп где К и К' независимо означают алкил, содержащий 1 или 2 атома углерода, и η является целым числом, равным от 1 до 3, и литиирующего реагента и последующее смешивание с йодирующим реагентом с получением соединения (Ь).
- 2. Способ получения трициклического кетона (к) по п.1, дополнительно предусматривающий стадию (2) смешивания и перемешивания в растворителе по меньшей мере одного типа палладиевого катализатора, выбранного из группы, включающей хлорид палладия(П), ацетат палладия(П), палладий на угле, гидроксид палладия на угле, бис-(ацетонитрил)палладий(П)дихлорид, бис-(бензонитрил)палладий(П)дихлорид и бис-(дибензилиденацетон)палладий(0), соединения (с), основания и четвертичной аммониевой соли с получением соединения (б).
- 3. Способ получения трициклического кетона (к) по п.1 или 2, в котором на стадии (1) используется соединение, описываемое формулой (I), где η равно 2.
- 4. Способ получения трициклического кетона (к) по любому из пп.1-3, в котором на стадии (1) литиирующим реагентом является н-бутиллитий.
- 5. Способ получения трициклического кетона (к) по любому из пп.2-4, в котором на стадии (2) растворителем является содержащий воду растворитель.
- 6. Способ получения трициклического кетона (к) по любому из пп.2-5, в котором на стадии (2) растворителем является смесь органического растворителя из группы нитрилов с водой.
- 7. Способ получения трициклического кетона (к) по любому из пп.2-6, в котором на стадии (2) растворителем является смесь органического растворителя из группы простых эфиров, органического растворителя из группы нитрилов и воды.
- 8. Применение трициклического кетона (к), полученного способом по любому из пп.1-7, для получения аналогов камптотецина.
- 9. Способ синтеза аналогов камптотецина, причем этот способ включает реакцию трициклического кетона (к), полученного способом по любому из пп.1-7, с 2'-амино-5'-гидроксипропиофеноном.
- 10. Способ получения формилированного производного метоксипиридина реакцией производного метоксипиридина с соединением (алкоксиалкилформамидом), описываемым формулой (I)- 19 013473 где К и К' независимо означают алкил, содержащий 1 или 2 атома углерода, и п является целым числом, равным от 1 до 3.
- 11. Способ получения форматированного производного метоксипиридина по п.10, в котором используется соединение, описываемое формулой (I), где п равно 2.
- 12. Способ получения формилированного производного метоксипиридина по п.10 или 11, который проводят в присутствии н-бутиллития.
- 13. Способ получения формилированного производного метоксипиридина, который является способом получения соединения, описываемого формулой (II) где К означает галоген, атом водорода или триметилсилильную группу и К' означает галоген, алкильную, триметилсилильную или тиоалкильную группу, и в орто-положении к формильной группе, введенной с помощью способа получения по любому из пп.10-12, содержится электрофильный заместитель.
- 14. Алкоксиалкилформамид, описываемый формулой (I) где К и К' независимо означают алкил, содержащий 1 или 2 атома углерода, и п является целым числом, равным от 1 до 3, но исключая соединение, в котором п равно 1 и К и К' оба означают метил, соединение, в котором п равно 1, К означает метил и К' означает этил, и соединение, в котором п равно 2 и К и К' оба означают этил.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005169346 | 2005-06-09 | ||
| PCT/JP2006/311482 WO2006132296A1 (ja) | 2005-06-09 | 2006-06-08 | 三環性ケトンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200702675A1 EA200702675A1 (ru) | 2008-06-30 |
| EA013473B1 true EA013473B1 (ru) | 2010-04-30 |
Family
ID=37498492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200702675A EA013473B1 (ru) | 2005-06-09 | 2006-06-08 | Способ получения трициклического кетона |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8067595B2 (ru) |
| EP (1) | EP1900740A4 (ru) |
| JP (1) | JP5086804B2 (ru) |
| KR (2) | KR20080047315A (ru) |
| CN (1) | CN101193895B (ru) |
| EA (1) | EA013473B1 (ru) |
| TW (1) | TWI375678B (ru) |
| WO (1) | WO2006132296A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102229614B (zh) * | 2011-07-27 | 2013-08-21 | 河南东泰制药有限公司 | 9-氨基喜树碱的合成制备方法 |
| CN112552307B (zh) * | 2020-12-20 | 2022-11-08 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种三环内酯c20位羟基化的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996031513A1 (en) * | 1995-04-07 | 1996-10-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (cpt-11) and related compounds |
| JPH09512559A (ja) * | 1994-05-03 | 1997-12-16 | グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド | 分子内環化によるカンプトテシン誘導体の製造 |
| JPH11279104A (ja) * | 1998-03-30 | 1999-10-12 | Soda Aromatic Co Ltd | 芳香族アルデヒドの製造法 |
| WO2002066416A1 (fr) * | 2001-02-21 | 2002-08-29 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Procede de synthese de composes se rapportant a la camptothecine (cpt) |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3687954A (en) * | 1963-05-27 | 1972-08-29 | Exxon Research Engineering Co | Certain difluoramino compounds |
| US3957764A (en) * | 1969-11-11 | 1976-05-18 | Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab | 6-aminopenicillanic acid derivatives |
| BE758782A (fr) | 1969-11-11 | 1971-05-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Nouveaux derives d'acide 6-amidino penicillanique leur procede de preparation et leurs applications comme antibiotiques |
| JPH07101956A (ja) * | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ヒドロキシカンプトテシン化合物の製法 |
| SG50747A1 (en) | 1995-08-02 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Comptothecin derivatives |
| JP3332735B2 (ja) * | 1995-08-02 | 2002-10-07 | 田辺製薬株式会社 | カンプトテシン誘導体 |
| US6268375B1 (en) * | 1999-12-29 | 2001-07-31 | Research Triangle Institute | 10, 11-difluoromethylenedioxycamptothecin compounds with topoisomerase I inhibition |
| DE10057888A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Basf Ag | Herstellung von Butantetracarbonsäurederivaten mittels gekoppelter Elektrosynthese |
| JP3839813B2 (ja) * | 2002-04-17 | 2006-11-01 | ファルマシア コーポレイション | カンプトテシン誘導体の調製に有用な化合物 |
| US7595400B2 (en) * | 2003-02-21 | 2009-09-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of hexacyclic compounds |
| US7067666B2 (en) * | 2003-06-27 | 2006-06-27 | Research Triangle Institute | 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for producing the same |
| DE602006009901D1 (de) | 2005-02-07 | 2009-12-03 | Fermion Oy | Verfahren zur herstellung von 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin |
-
2006
- 2006-06-06 TW TW095120091A patent/TWI375678B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-06-08 JP JP2007520151A patent/JP5086804B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-08 EA EA200702675A patent/EA013473B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-08 CN CN200680020477XA patent/CN101193895B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-08 KR KR1020077029616A patent/KR20080047315A/ko not_active Abandoned
- 2006-06-08 EP EP06757154A patent/EP1900740A4/en not_active Withdrawn
- 2006-06-08 US US11/921,776 patent/US8067595B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-08 KR KR1020137025469A patent/KR20130115395A/ko not_active Ceased
- 2006-06-08 WO PCT/JP2006/311482 patent/WO2006132296A1/ja not_active Ceased
-
2011
- 2011-10-21 US US13/278,579 patent/US8466287B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09512559A (ja) * | 1994-05-03 | 1997-12-16 | グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド | 分子内環化によるカンプトテシン誘導体の製造 |
| WO1996031513A1 (en) * | 1995-04-07 | 1996-10-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (cpt-11) and related compounds |
| JPH11279104A (ja) * | 1998-03-30 | 1999-10-12 | Soda Aromatic Co Ltd | 芳香族アルデヒドの製造法 |
| WO2002066416A1 (fr) * | 2001-02-21 | 2002-08-29 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Procede de synthese de composes se rapportant a la camptothecine (cpt) |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| M. FINKELSTEIN et al., Anodic oxidation of N-Methylformamide and N-Methylacetamide, Tetrahedron, 1972, Vol. 28, pages 4497-4502 * |
| Sidney D. ROSS et al., Reactions of N-Formyloxymethyl-Nmethylformamide. A useful electrophilic reagent, The Journal of Organic Chemistry, 1966, Vol. 31, No. 1, pages 133-137 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8466287B2 (en) | 2013-06-18 |
| KR20130115395A (ko) | 2013-10-21 |
| TW200716649A (en) | 2007-05-01 |
| US20090023927A1 (en) | 2009-01-22 |
| WO2006132296A1 (ja) | 2006-12-14 |
| KR20080047315A (ko) | 2008-05-28 |
| TWI375678B (en) | 2012-11-01 |
| EA200702675A1 (ru) | 2008-06-30 |
| US20120041204A1 (en) | 2012-02-16 |
| EP1900740A1 (en) | 2008-03-19 |
| JP5086804B2 (ja) | 2012-11-28 |
| CN101193895A (zh) | 2008-06-04 |
| CN101193895B (zh) | 2011-06-01 |
| HK1118555A1 (en) | 2009-02-13 |
| EP1900740A4 (en) | 2010-04-21 |
| JPWO2006132296A1 (ja) | 2009-01-08 |
| US8067595B2 (en) | 2011-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4805967B2 (ja) | カンプトテシン関連化合物の合成方法 | |
| CN109422737B (zh) | 咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途 | |
| Yuan et al. | Selectfluor-mediated construction of 3-arylselenenyl and 3, 4-bisarylselenenyl spiro [4.5] trienones via cascade annulation of N-phenylpropiolamides with diselenides | |
| US8466287B2 (en) | Process for producing tricyclic ketone | |
| RU2450007C2 (ru) | Производные камптотецина с противоопухолевой активностью | |
| Sánchez-Sancho et al. | Stereoselective conjugate addition of metallated 2-methylpyridine to functionalized α, β-Unsaturated carbonyl compounds | |
| EP4269388A1 (en) | Dipyrromethene-1-one compound and preparation method therefor | |
| Suzanne et al. | General synthesis of: 5‐substituted‐3‐acyl‐4‐carbethoxypyrazoles 3, 6‐subslituted‐5‐carbethoxy‐4 (h) pyridazinones and 3, 7‐substitutedpyrazoio [3, 4‐d] pyridazine‐4 (5h) ones via reactions between 2‐hydroxy, methoxy, and acetoxy‐3 (2h) furanones and hydrazine | |
| CN110437264B (zh) | 高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法 | |
| HK1118555B (en) | Process for producing tricyclic ketone | |
| CN101337900B (zh) | 喜树碱相关化合物的合成方法 | |
| PL246178B1 (pl) | Rozgałęzione pochodne dibenzo[b,f]oksepiny i sposób ich otrzymywania | |
| EP0915073A1 (en) | Process for producing optically active isomers of tricyclic compounds | |
| W'Giorgis | Approach to the Synthesis of Aza-Analogues of Narciclasine through an Intramolecular Heck Reaction | |
| CN112824404A (zh) | 一种n-乙酰基依诺沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| Tang et al. | Synthesis of o‐[N‐(Substituted benzoyl)‐N‐methylamino] phenyl Disulfides by the Spontaneous Coupling of N‐Methyl‐2‐mono (substituted phenyl) benzothiazolines in Solution and Their VEGF Inhibitory Activities | |
| Bonsignore et al. | One-step synthesis of new 3-oxa-or 3-azabicyclo [3.2. 0] hept-5-en-2, 7-dione and 5, 9-dioxa-or 5, 9-diazabicyclo [5.3. 0] dec-1-en-3-methyliden-6, 8-dione derivatives | |
| IMADA et al. | Spirocyclopropane Compounds. V.“One-Step Synthesis of 5-Acetyl-spiro [benzofuran-2 (3H), 1'-cyclopropan]-3-one | |
| WO2011089507A1 (en) | A new series of artemisinin derivatives and process for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |