JPH09512559A

JPH09512559A - 分子内環化によるカンプトテシン誘導体の製造

Info

Publication number: JPH09512559A
Application number: JP7528482A
Authority: JP
Inventors: ジェラルドファング，フランシス; マクドナルドヒュー，エドワード; ツァイ，シピン; エル．カミンズ，ダニエル
Original assignee: グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド; ノース、カロライナ、ステイト、ユニバーシティー
Priority date: 1994-05-03
Filing date: 1995-05-02
Publication date: 1997-12-16
Also published as: DE69534029T2; ES2188661T3; EP0758333A1; US6063923A; AU2465195A; DE69532634T2; EP1254908B9; EP0758335B1; WO1995029917A2; ATE260919T1; AU2381695A; DE69528762D1; ES2219661T3; HK1052687A1; JPH09512558A; DE69528762T2; DE69534029D1; EP1254908B1; ATE289608T1; US5840898A

Abstract

(57)【要約】本発明はカンプトテシンおよびカンプトテシン類似化合物の製造方法、並びにこの製造で用いられる新規中間体に関する。特に、本発明は、化学名”７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン”で知られる式（I′）のカンプトテシン誘導体の製造法あって、式（II′）の化合物（式中、Ｘはハロゲン、特にクロロ、ブロモ、またはヨードである）を環化し、そして式（I′）の化合物が光学対掌体の混合物として得られるときは、混合物を分割して所望の光学対掌体を得てもよく；および／または、所望ならば、得られた式（I′）の化合物もしくはその塩を生理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物に変えることを含む上記の方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】分子内環化によるカンプトテシン誘導体の製造発明分野本発明は、カンプトテシンおよびカンプトテシン類似化合物の製造方法、並びにその製造に用いられる新規中間体に関する。発明の背景カンプトテシンおよび多くのカンプトテシン類似化合物、すなわち誘導体は、有効な細胞毒性を有することが見いだされており、従って、有効な抗腫瘍薬となる。これらの化合物に共通のカンプトテシン部分は２０位置にキラル中心を有する。現在、臨床試験で、この位置のまわりの配置が、カンプトテシンおよびその誘導体の抗腫瘍活性にとって重要であることが明らかにされている。カンプトテシンおよびその誘導体は当業界で公知のいくつかの方法、例えば、米国特許第４，８９４，４５６号；米国特許第４，３９９，２８２号；米国特許第４，３９９，２７６号；米国特許第４，９４３，５７９号；１９８９年６月２１日公開のヨーロッパ特許出願第０３２１１２２Ａ２号；米国特許第４，４７３，６９２号；１９８９年７月２６日公開のヨーロッパ特許出願第０３２５２４７Ａ２号；１９９３年８月２５日公開のヨーロッパ特許出願第０５５６５８５Ａ２号；米国特許第４，９８１，９６８号；米国特許第５，０４９，６６８号；米国特許第５，１６２，５３２号；米国特許第５，１８０，７２２号；および１９９３年５月５日公開のヨーロッパ特許出願第０５４００９９Ａ１号に記載の方法を用いて製造することができる。発明の概要本発明の１つの態様は、化学名”７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）− １０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン”で公知の式（I′）のカンプトテシン誘導体を製造することであって、式（II′）の化合物（式中、Ｘはハロゲン、特にクロロ、ブロモ、またはヨードである）を環化することを含む。本発明の具体的な態様は、２０位置のまわりの配置が（Ｓ）である、スキーム１に示すような式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供することである。本発明の別の態様は、式（II′）の、特に式（II）の中間体、並びにここに示す式（II′）および(II)の化合物の合成の際に用いる新規中間体を提供することである。発明の詳細な説明本発明の化合物は、光学対掌的配置、すなわち”Ｒ”および”Ｓ”配置を形成する１つ以上の非対称炭素原子を有する。本発明は全ての光学対掌形およびこれらの形のいかなる組み合わせをも包含する。簡略化のため、構造式に配置が特に記載されていない場合、両方の光学対掌形およびこれらの混合物を表しているものと理解すべきである。断りがなければ、命名法の”（Ｒ）”および”（Ｓ）” は、それぞれ本質的に光学的に純粋なＲおよびＳ光学対掌体を示す。本発明はまた、化合物の他の形、例えば溶媒和物、水和物、各種多形等も包含する。許容される塩は、例えば、これらに限定されないが、無機酸の酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩；または有機酸との酸付加塩、例えば酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルモエート(palmoate)、サリチル酸塩、シュウ酸塩、およびステアリン酸塩である。適用しうる場合は、水酸化ナトリウムまたはカリウムのような塩基からの塩も本発明の範囲内に入る。生理学的に許容される塩のそれ以上の例は”Pharmaceutical Salts”,J．Pharm．Sci.，66(1),1(1977)を参照するとよい。式(I′)の化合物を分子内ヘック法によって式（II′）の化合物から製造する環化法は、酢酸パラジウム（II）のようなパラジウム触媒の存在下、塩基性条件の下、例えば炭酸カリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で行いうる。テトラアルキルアンモニウムハライドのような相転移触媒、例えば塩化テトラ −ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、またはヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを含めてもよい。パラジウム触媒のためのリガンドには、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、またはトリ−ｐ−トリルホスフィンを含めてもよい。特に、反応は不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴン下で行いうる。反応混合物は、例えば約５０−約１１０℃に約１−約２４時間加熱するのが適している。これらの条件の変更については、ヘック反応に関する文献から明らかである。例えば、R.Grigg et al.,Tetrahedron 46,4003-4008(1990)参照。あるいは、環化プロセスは遊離ラジカル環化反応によって行ってもよい。反応はトルエンのような溶媒中、水素化トリ−ｎ−ブチルスズのようなスズ水素化物およびラジカル開始剤の存在下、高温、例えば約５０−約１００℃で行うのが適している。式（I′）の化合物が光学対掌体の混合物として得られるとき、環化プロセスに続いて、当業界で周知の慣用技術を用いる分割工程を行って、所望の光学対掌体を得てもよい。さらに、式（I′）の化合物が遊離塩基またはその塩として得られるとき、環化プロセスに続いて、得られた式（I′）の化合物を生理学的に許容される塩またはその溶媒和物に変える一般的な工程を行ってもよい。式（II）の化合物はスキーム２によって製造しうる。スキーム２の工程１では、ＷＩ５３２３３、ミルウォーキー、ウエストセントポールアベニュー１００１のアルドリッチケミカル社から入手しうる式（VI II）の化合物、１，４−ベンゾジオキサン−６−アミンを、フリーデルークラフツ(Friedel-Crafts)アシル化でアシル化し、ハロメチルケトンを６位置に結合して、式（VII）のハローケトンを生成する（March，Advanced Organic Chemistry ，484-487,496-97(1985)参照）。アシル化はジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、三塩化硼素のようなルイス酸、クロロアセトニトリルのようなアシル化剤、および塩化アルミニウムまたは塩化ガリウムのような別のルイス酸の存在下で行うことができる。混合物は約３０−約４０℃に加熱する。当業者にとって、これらの条件についての変更は、アニリンのフリーデル−クラフツアシル化に関する文献から明らかであろう。工程２では、式（VII）のハローケトンを２工程、単一容器反応（Ｎ−アシル化、次いで塩基によるアルドール縮合）で反応させて、式（VI）のハロメチルキノロンを生成する。反応はアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基、およびアルキルマロニル塩化物のようなアシル化剤、例えば塩化エチルマロニルの存在下、約０−約３０℃で行い、その後、メタノール中のナトリウムメトキシドまたはトリエチルアミンのような塩基をさらに加える。工程３では、式（VI）のハロメチルキノロンを、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤を用いて、式（Ｖ）のハロキノリンに変える。反応はハロゲン化剤の存在下で行い、１，２−ジクロロエタンのような追加補助溶媒を約５０−約１２０℃で約２−約２４時間用いてもよい。工程４では、式（Ｖ）の化合物を、式（IV）の中間体化合物の単離を含んでいてもよい２工程法によって、式（III）の化合物に変える。式（Ｖ）の化合物はジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒に溶解し、トリエチルアミンまたはＮ−メチルピペラジンのようなアミン塩基の存在下、ほぼ室温ないし約８０℃で約１−約１２時間、Ｎ−メチルピペラジンで処理する。式（IV）の中間体化合物はこの時点で単離してもよい。特に、必要ならば、反応溶媒をジクロロメタンに変え、アルミニウム水素化物のような還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムを、ほぼ室温（２０−３０℃）ないし約３７℃で撹拌しながら約１−１２時間加える。工程５では、式（III）の化合物を、ミツノブ反応（O．Mitsunobu et al.,Syn thesis 1(1981)参照）を用いて、式（IX）の化合物と反応させて式（II）の化合物を得る。この反応はジアルキルアゾジカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、式（IX）のピリドン（下記スキーム３参照）および式（III）のアルコール、およびトリアリール−またはトリアルキルホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンの、非プロトン性溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、クロロホルム、メチルt−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、または特にジクロロメタン中の混合物へ、約０−約４０℃で約１−約１２時間加えることによって行う。これらの条件についての変更は、ミツノブ反応に関する文献から明らかである。式（II′）の光学対掌体の混合物は同様な方法で製造してもよく、これらは式（I′）の光学対掌体の混合物の製造に用いうる。あるいは、所望ならば、式（I I′）の光学対掌体の混合物を分割して、式（II）の化合物を得、その後、スキーム１に示すように環化して式(Ｉ)の化合物を得てもよい。式（IX）の化合物はスキーム３のプロセスによって製造しうるスキーム３の工程１では、ＷＩ５３２３３、ミルウォーキー、ウエストセントポールアベニュー１００１のアルドリッチケミカル社から入手しうる式（XI V）の化合物、２−メトキシピリジンを、順次ホルミル化およびハロゲン化して式（XIII）のハロピリジンカルボキシアルデヒドを得る。ホルミル化は、ｔ−ブチルリチウムのような塩基を用い、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル溶媒とペンタンまたはヘプタンのような炭化水素溶媒との混合物中、約−７８℃ないし約−６０℃にて、ピリジン環の３位置で脱プロトン化することによって行い得る。次に、３−リチウム化ピリジン中間体をＮ− ホルミル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンのようなホルミル化剤で、約−６０℃ないし約−１０℃にてアルキル化する。中間体アミノアルコキシ成分をｎ−ブチルリチウムのような塩基を用いて、Ｃ−４位置でさらに脱プロトン化する。次に、Ｃ−４リチウム化ピリジン中間体は、中間体を、ヨウ素または臭素の極性または非極性有機溶媒中の溶液と、特に約−７８℃ないし約−４５℃で混合することによってハロゲン化することができる。D．Comins and M．K illpack，J．Org．Chem.,55,68-73(1990)を参照。工程２では、式（XIII）の化合物を還元し、次いでアルキル化して、式（XII ）のエーテルを得る。反応はトリフルオロ酢酸のようなプロトン性の酸中、クロチルアルコールのようなアルコールおよびトリアルキルシランのような還元剤、例えばトリメチルシランまたはトリエチルシランの存在下、約０−約３０℃で行う。あるいは、反応はテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中、硼水素化ナトリウムのような還元剤およびメタノールのようなアルコールの存在下、約０− 約３０℃で行い、その後、アミド塩基のような塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジド、および臭化クロチルのようなアルキル化剤を約０−約３０℃で加えてもよい。工程３の転位は、２段階、すなわち、工程３ａおよび３ｂで行ってもよい。工程３ａでは、式（XII）の化合物を、分子内ヘック反応によって環化して式（XI ）の化合物を形成しうる。反応はパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムの存在下、塩基性条件の下、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド、または極性プロトン性溶媒、例えばｎ−プロパノール、ｉ− プロパノールまたはｔ−ブタノール中で行いうる。特に極性非プロトン性溶媒を用いるとき、テトラアルキルアンモニウムハライド塩、例えば塩化テトラ−ｎ− ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、またはヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような相転移触媒を含めてもよい。パラジウム触媒のためのリガンドには、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、またはトリ−ｐ−トリルホスフィンも含まれる。異性化触媒、例えばトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリドも含まれていてもよい。反応は不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴンガス中で、約５０−約１１０℃にて約１−約２４時間行うべきである。式（XIa ）の中間体は単離しうるが、これは必ずしも必要ではない。これらの条件についての変更は、ヘック反応に関する文献から明らかである。例えば、R.Grigg et a l.,Tetrahedron 46,4003-4008(1990)参照。工程３ｂでは、式（XI）の化合物を、得られたジオールのi）触媒非対称ジヒドロキシル化を用いるジヒドロキシル化およびii）酸化によって式（Ｘ）の化合物へ転位しうる。ジヒドロキシル化反応はオスミウム触媒、例えばオスミウム（ VI）酸カリウム二水和物、オスミウム酸塩化物水和物またはオスミウム四酸化物、キラル第３アミン触媒、例えば２，５−ジフェニル−４，６−ビス（９−Ｏ− ジヒドロキニジル）ピリミジンのようなキナアルカロイドの誘導体、化学量論的酸化試薬、例えばフェリシアン化カリウム、過酸化水素またはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、および第１アミド、例えばメタンスルホンアミドの存在下、塩基性条件下、例えば炭酸カリウムの存在下、極性プロトン性溶媒、例えばｔ −ブタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−プロパノールを含む水性混合物中で行う。反応は約０−約２５℃で約４８時間行うことができる。K．B．Sharpless,et a l．Org．Chem．58,3785-3786(1993)参照。中間体ジオールの酸化は酸化試薬、例えばヨウ素の存在下、極性プロトン性媒質、例えば水性メタノール、水性ｔ−ブタノールまたは水性ｎ−プロパノール中、塩基、例えば炭酸カルシウムの存在下、約０−約２５℃で行うことができる。工程４では、式（Ｘ）のメトキシピリジンを、水のような極性プロトン性溶媒中、塩酸のようなプロトン性の酸の存在下、約２５−約１００℃にて約１−約６時間で、式（IX）のピリドンに変えうる。あるいは、式（Ｘ）の（IX）への変換は、アセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化トリメチルシリルのようなトリアルキルシリルハライドの存在下、約２５−約８５℃で約１−約２４時間行いうる。実施例以下の実施例は本発明の様々な態様を説明するものであり、本発明を限定するものではない。下記の記号、常法および命名法は特に記載がなければ、現代の化学文献、例えばJournal of the American Chemical Societyで用いられているものである。断りがなければ、全ての出発物質は市販のものであり、それ以上精製することなく用いた。酸素および水分に敏感な化合物に関する反応は全て、乾燥Ｎ₂雰囲気下で行った。中間体１４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（式(XIII)）５リットル三つ口丸底フラスコにオーバーヘッド機械撹拌機を取り付け、窒素下、フラスコにテトラヒドロフラン（１Ｌ）を入れ、−７８℃に冷却する。この撹拌溶液に、カニューレによってｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、８００ｍＬ、１．３６mol）を、次いで２−メトキシピリジン（１３２．２ｇ、１．２１mol）を−７８℃で加える。混合物を１時間−７８℃で撹拌する。混合物に、Comins，D．L.;Baevsky，M．F.;Hong，H．J．Am．Chem．Soc.，1992，114,1 0972 に記載のような−７８℃のＮ−ホルミル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１７６ｍＬ、１．３７mol）を滴加する。反応混合物を約３０分間−７８℃で撹拌し、その後、−２３℃に約３０分間温める。−２３℃の混合物に、エチレングリコールジメチルエーテル（１Ｌ）、次いでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８００ｍＬ、２．０mol）を加える。得られた混合物を約２時間撹拌すると、この間に、反応混合物は濃い緑色に変わる。１２リットル四つ口丸底フラスコにオーバーヘッド機械撹拌機を取り付け、窒素下、１２リットルフラスコにヨウ素（５７１ｇ、２．２５mol）およびエチレングリコールジメチルエーテル（２Ｌ）を入れ、得られた溶液を−７８℃に冷却する。５リットルフラスコの内容物をカニューレによって、−７８℃の１２リットルフラスコ中のヨウ素とエチレングリコールジメチルエーテルとの混合物に移す。添加完了後、反応混合物をさらに１時間−７８℃で撹拌する。冷却浴を除き、混合物を約０℃に温め、次に、２Ｌの水および２Ｌの１Ｎ塩酸で処理する。メチルｔ−ブチルエーテル（２Ｌ）を加え、層を分離する。水性層を２×１Ｌのメチルｔ−ブチルエーテルで抽出する。まとめた有機抽出物を１．２Ｌの飽和チオ硫酸ナトリウムで、次いで１．２Ｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粘稠なスラリーが得られる。このスラリーに１Ｌのヘキサンを加えると、さらに沈殿物が生じる。混合物を氷／水浴中で約３０分間冷却し、次に濾過すると、４−ヨード−２−メトキシ− ピリジン−３−カルボアルデヒドが得られる。濾液を再濃縮してスラリーにし、ヘキサンで処理すると追加の沈殿物が生じて、４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボアルデヒドが再び得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、分析試料が鮮黄色固体として得られる：融点９８−９９℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）１７１０，１５６０，１４７０，１３８０，１３０５，１２６０，１０２５ｃｍ^-1；元素分析：Ｃ₇Ｈ₆ＮＯ₂ Ｉとして計算された理論値：Ｃ３１．９７％，Ｈ２．３０，Ｎ５．３２，Ｉ４８．２５；実測値：Ｃ３２．０６％，Ｈ２．３５，Ｎ５．２５，Ｉ４８．３５。中間体２３−（ブト−２−エニルオキシメチル）−４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン（式(XII)）５００ｍＬ三つ口丸底フラスコにオーバーヘッド機械撹拌機を取り付け、窒素下、フラスコに４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（中間体１、７５．０ｇ、０．２９mol）、クロチルアルコール（７５ｍＬ、０．８８mol）およびトリエチルシラン（７０ｍＬ、０．４４mol）を入れる。０℃の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸（１７５ｍＬ、２．２７mol）を添加漏斗によって滴加する。得られた溶液を約２２℃で約１２時間撹拌する。反応混合物を、急速撹拌飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｌ）へゆっくり注ぐ。混合物を３×５００ｍＬのヘキサンで抽出する。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると油状物が得られる。この油状物を真空蒸留（約０．４ｍｍＨｇ、約１２０−１３０℃）によって精製すると、３−（ブト−２−エニルオキシメチル）−４−ヨード−２−メトキシ−ピリジンが淡黄色油状物として得られる。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９４８，２８５９，１５６１，１４５９，１３８１，１３６１，１３０１，１２３３，１１６９，１０９４，１０５２ｃｍ^-1；元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＮＯ₂Ｉとして計算された理論値：Ｃ４１．４０％，Ｈ４．４２，Ｎ４．３９，Ｉ３９．７６；実測値：Ｃ４１．３１，Ｈ４．４５，Ｎ４．３７，Ｉ３９．７１。中間体３ａ）４−エチリデン−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４ −ｃ］ピリジン（式(XIa)）；ｂ）４−エチル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン（式(XI)）；ｃ）３（Ｒ）−４（Ｓ）−４−エチル−８− メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４− ジオール；ｄ）４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，４ −ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（式（Ｘ））５リットル三つ口丸底フラスコにオーバーヘッド機械撹拌機を取り付け、窒素下、フラスコに１−プロパノール（１．０Ｌ）、炭酸カリウム（４５．０ｇ、０．３３mol）、３−（ブト−２−エニルオキシメチル）−４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン（中間体２、４９．４１ｇ、０．１６mol）、および酢酸パラジウム(II)（１．４２ｇ、６．３３mmol）を入れる。得られたスラリーを約２時間還流加熱する。この間、反応混合物の色は暗褐色、次いで淡いグレーに変わる。１５０ｍＬアリコートの反応混合物を取り出し、４−エチリデン−８−メトキシ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジンおよび４−エチル− ８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジンであることを確認する。このアリコートを２００ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、濾過し、真空中で濃縮すると、無色油状物が得られる。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５％酢酸エチル：ヘキサン）で４−エチル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジンが得られる。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）：Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ₂として計算された理論値：１９１．０９４６、実測値：１９１．０９５２。ＩＲ（ニート）３４５０，２９６２，１７３１，１６０２，１５８１，１４５４，１３９０，１３６２，１３１３，１２６７ｃｍ^-1 。さらに溶離すると４−エチリデン−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ −ピラノ［３，４−ｃ］ピリジンが得られる：¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）１９１（Ｍ⁺）。反応混合物をフェリシアン化カリウム（１３０ｇ、０．４０mol）、炭酸カリウム（５５．４ｇ、０．４０mol）、２，５−ジフェニル−４，６−ビス（９− Ｏ−ジヒドロキニジル）ピリミジン（１．１６ｇ、１．３２ミリモル）、水（０．８５Ｌ）およびメタンスルホンアミド（１２．５ｇ、０．１３mol）でさらに処理する。混合物を０℃に冷却した後、オスミウム（VI）酸カリウム二水和物（９７ｍｇ、０．２６mmol）を加え、混合物を２日間０℃で撹拌する。３００ｍＬアリコートの反応混合物を３（Ｒ）−４（Ｓ）−４−エチル−８− メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４− ジオールの確認のために取り出す。アリコートを１５０ｍＬの水で希釈し、３× ５０ｍＬの塩化メチレンで抽出する。まとめた有機層を２Ｎ水酸化カリウムで洗浄する。水性層を１００ｍＬの塩化メチレンで抽出する。まとめた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られる。この物質を５％メタノール：塩化メチレンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、３（Ｒ）−４（Ｓ）−４−エチル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４−ジオールの分析試料を得る：融点１０６−１０７℃（分解）；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ３４５０，２９４８，２３７５，２３６０，１６０４，１５８０，１４５９，１４０３，１３６８，１２６７ｃｍ^-1；Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＮＯ₄として計算された理論値：５８．６６％Ｃ，６．７１％Ｈ，６．２２％Ｎ；実測値：５８．７５％Ｃ，６．７５％Ｈ，６．２６％Ｎ；［α］Ｄ²²＝−５９．２［ｃ．０．６２，ＣＨＣｌ₃］。反応混合物をヨウ素（２８０ｇ、１．１０mol）および炭酸カルシウム（５４ｇ、０．５４mol）でさらに処理し、２日間約２２℃で撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム（１５０ｇ、１．１９mol）を加える。スラリーをセライト５４５（登録商標）に通して濾過した後、濾液を塩化メチレン（３ ×２００ｍＬ）で抽出し、まとめた抽出物をブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮すると、油状物が得られる。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、３％メタノール／塩化メチレン）にかけると、４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンがコハク色の油状物として得られる：¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ₄ として計算された理論値：Ｃ５９．１９，Ｈ５．８７，Ｎ６．２７；実測値：Ｃ５９．１１，Ｈ５．９１，Ｎ６．１６；ＩＲ（ニート）３４８０，２９７７，２９５２，２３６０，１７４４，１６０３，１５９２，１４５７，１３７８，１３７９ｃｍ^-1；［α］Ｄ²²＝＋８５．９７°［ｃ０．６７７，ＣＨＣｌ₃］。光学純度は、キラルＨＰＬＣ：３％エタノール／ヘキサン、２６℃、１ｍＬ／分、λ＝３００ｎｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤカラム２５０×４．６ｍｍ同上により、Ｓ／Ｒ比１０：１と測定される。中間体４１−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−クロロ−エタノン（式(VII)）四つ口１２Ｌ丸底フラスコに機械撹拌機および水冷凝縮器を取り付ける。窒素下、フラスコに塩化メチレン中の１Ｍ三塩化硼素（４Ｌ、４．００mol）を入れる。溶液を−２０℃に冷却し、次に、ＷＩ５３２３３、ミルウォーキー、ウエストセントポールアベニュー１００１のアルドリッチケミカル社から入手しうる１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（５００ｇ、３．３１mol）を塩化メチレン溶液（２５０ｍｌ）として３０分間かけて加える。添加中に温度は１０℃ に上がり、その後−１０℃に再冷却する。クロロアセトニトリル（２５０ｍＬ、３．９５mol）を５分かけて加え、その後、塩化アルミニウム（４８５ｇ、３．６４mol）を加える。得られた黒ずんだ混合物を２４時間還流加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、各１０Ｌの水を含む２つの２０Ｌ分液漏斗へ移す。２．５時間撹拌した後、有機層を分離し、水性層を塩化メチレン（４×４Ｌ）で抽出する。まとめた有機層をブライン（４Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。得られた粘稠な褐色スラリーを６００ｍＬの塩化メチレンおよび２Ｌのヘキサンで連続処理する。混合物を０℃で３０分間撹拌する。沈殿物を濾過によりブフナー漏斗に集め、ヘキサン（１Ｌ）で洗浄し、真空中、３０℃で乾燥すると、１−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−クロロ−エタノンが黄色粉末として得られる。逆層ＨＰＬＣ（ＳｐｈｅｒｉｓｏｒｂＯＤＳ−２５ミクロン、１：１ＭｅＣＮ −Ｈ₂Ｏ）から純度が９１％であることが分かる。ＣＨ₂Ｃｌ₂から再結晶して分析試料を黄色結晶質固体として得る：融点１３０℃（分解）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ４．２４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₃として計算された理論値：Ｃ５２．７６，Ｈ４．４３，Ｎ６．１５。実測値：Ｃ５２．６２，Ｈ４．４２，Ｎ６．１２。中間体５９−クロロメチル−７−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（式(VI)）四つ口１２Ｌ丸底フラスコに機械撹拌機および５００ｍＬ添加漏斗を取り付ける。窒素下、フラスコに１−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−クロロ−エタノン（中間体４、５９５ｇ、２．６１mol）、トリエチルアミン（４７４ｍＬ、３．４０mol）、および無水アセトニトリル（３．５Ｌ）を入れる。溶液を０℃に冷却し、次に、塩化メチルマロニル（３６４ｍＬ、３．４０mol）を３５分かけて加える。冷却浴を除き、混合物を５時間撹拌する。得られたスラリーにメタノール中の２５％ナトリウムメトキシド（５９６ｍＬ、２．６１mol）を１０分かけて加える。周囲温度で２時間撹拌した後、非常に粘稠となったスラリーを水（３Ｌ）で希釈する。沈殿物をブフナー漏斗に集め、水（３Ｌ）で洗浄する。黄色固体を真空中、６０℃で乾燥すると、９−クロロメチル−７−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステルが黄色固体として得られる。この粗生成物をこれ以上精製することなく、次の工程に用いる。ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１）から再結晶して分析試料を得る：融点＞３００ ℃（分解）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ） δ３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₃として計算された理論値：Ｃ５４．２９，Ｈ３．９１，Ｎ４．５２。実測値：Ｃ５３．６８，Ｈ３．８４，Ｎ４．４８。ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）：Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₃として計算された理論値：３０９．０４０４。実測値：３０９．０４０５。中間体６７−クロロ−９−クロロメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（式（Ｖ））四つ口５Ｌ丸底フラスコに機械撹拌機および水冷凝縮器を取り付ける。窒素下、フラスコに９−クロロメチル−７−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（中間体５、３６０ｇ、１．１６mol）をオキシ塩化リン（１．８ｋｇ）中の懸濁物として入れる。混合物を還流加熱すると黒い溶液となる。２０時間還流加熱した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、１８Ｌの氷水を含む２５Ｌ分液漏斗に移す。１．５時間激しく撹拌した後、沈殿物をブフナー漏斗に集め、水（３Ｌ）で洗浄し、真空中、５０℃で乾燥すると７−クロロ−９−クロロメチル−２，３− ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステルが黒ずんだ結晶質固体として得られる：融点１３０−１３２℃。¹Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ４．０５（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，４Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｃｌ₂ＮＯ₄として計算された理論値：Ｃ５１．２４，Ｈ３．３８，Ｎ４．２７。実測値：Ｃ５１．１０，Ｈ３．３４，Ｎ４．３３。中間体７７−クロロ−９−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（式(IV)）四つ口５Ｌ丸底フラスコに機械撹拌機および２５０ｍＬ添加漏斗を取り付ける。窒素下、フラスコに７−クロロ−９−クロロメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（中間体６、３４０ｇ、１．０４mol）、および塩化メチレン（２Ｌ）を入れる。撹拌溶液にＮ−メチルピペラジン（２３７ｍＬ、２．１４mol）を１０分かけて加える。添加完了後、反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌する。反応混合物を水（３Ｌ）に注ぎ、有機層を分離する。水性層は塩化メチレン（３×２Ｌ）で抽出する。まとめた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。得られた粘稠な褐色スラリーを塩化メチレン（３００ｍＬ）およびヘキサン（１．５Ｌ）で連続処理する。混合物を０℃で３０分間かき混ぜる。沈殿物をブフナー漏斗に集め、ヘキサン（１Ｌ）で洗浄し、真空中、３０ ℃で乾燥すると７−クロロ−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステルが黄色粉末として得られる：融点１４３℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４９（ｍ，８Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，４Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₄として計算された理論値：Ｃ５８．２４，Ｈ５．６６，Ｎ１０．７２。実測値：Ｃ５８．０８，Ｈ５．７２，Ｎ１０．６３。中間体８［７−ヨード−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル］−メタノール（式(III)）四つ口５Ｌ丸底フラスコにオーバーヘッド機械撹拌機、水冷凝縮器を取り付け、窒素の流れを維持する。フラスコに７−クロロ−９−（４−メチルピペラジン −１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（中間体７、１９４ｇ、４９５mol）を塩化メチレン１Ｌ中の溶液として入れる。溶液に塩化メチレン中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（２．００Ｌ、２．００mol）を１５分かけて加える。添加中、溶液を加熱還流する。反応を周囲温度に冷却し、４時間撹拌する。反応混合物をロシェル塩の飽和溶液（５Ｌ）を含む１５Ｌ分液漏斗に移す。２．５時間撹拌した後、有機層を分離し、水性層を塩化メチレン（３×２．５Ｌ）で抽出する。まとめた有機層をブライン（３Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。得られた粘稠な褐色スラリーを塩化メチレン（５００ｍＬ）およびヘキサン（１Ｌ）で連続処理する。混合物を０℃で３０分間かき混ぜる。沈殿物をブフナー漏斗に集め、１Ｌのヘキサンで洗浄し、真空中、３０℃で乾燥すると７−クロロ−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）− ２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル］− メタノールが黄色結晶質固体として得られる：融点１７８−１８０℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，４Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₃として計算された理論値：Ｃ５９．４２，Ｈ６．０９，Ｎ１１．５５。実測値：Ｃ５９．４１，Ｈ６．１２，Ｎ１１．４６。三つ口４Ｌ丸底フラスコに機械撹拌機および２５０ｍＬの添加漏斗を取り付ける。窒素下、フラスコに塩化メチレン（８００ｍＬ）を入れ、次に、塩化オキサリル（２８．８ｍＬ、３３０mmol）を加えた。溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（４６．７ｍＬ、６６０mmol）を６分かけて加える。溶液の温度は添加中に−５８℃に上がり、約−７０℃に冷却する。３分間撹拌した後、上記のように製造した［７−クロロ−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル］−メタノール（１００ｇ）２７５mmol）を塩化メチレン１４０ｍＬ中の溶液として加える。黄色スラリーを４５分間撹拌し、次に、無水トリエチルアミン（１５３ｍＬ、１．１０mol）を４分かけて加える。撹拌を１０分間、−７８℃で続け、次いで、冷却浴を除く。反応混合物を−５℃に温め、２Ｌの水に注ぐ。有機層を分離し、水性層を塩化メチレン（３×１．５Ｌ）で抽出する。まとめた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、７−クロロ−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボアルデヒドが黒ずんだ固体として得られる。この粗生成物をそれ以上精製することなく、次の工程に用いる。ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ（５：１）から再結晶して、分析試料を淡黄色固体として得る：融点１４０−１４２℃（分解）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４５，２．５９（ｍ，８Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，４Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＣｌＮ₃ Ｏ₃として計算された理論値：Ｃ５９．７５，Ｈ５．５７，Ｎ１１．６１。実測値：Ｃ５９．７８，Ｈ５．６２，Ｎ１１．６４。四つ口１２Ｌ丸底フラスコに機械撹拌機および水冷凝縮器を取り付ける。窒素下、フラスコに上記のように製造した７−クロロ−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボアルデヒド（１２０ｇ、３４６mmol）、ヨウ化ナトリウム（１．０４ｋｇ、６．９２mmol）および３Ｌのアセトニトリルを入れる。黄色懸濁液に、濃縮塩化水素（５９．７ｍＬ、７２６mmol）を５分かけて加える。白色スラリーを１５時間還流する。溶媒を真空中でのショートパス蒸留によってほとんど除去する。得られた粘稠スラリーを周囲温度に冷却し、２．５Ｌの水および２．５Ｌの塩化メチレンで処理する。有機層を分離し、水性層を塩化メチレン（３×２Ｌ）で抽出する。まとめた有機層をブライン（２．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中、３０℃で濃縮、乾燥すると、７−ヨード−９ −（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボアルデヒドが黄色固体として得られる。この粗生成物をそれ以上精製することなく、次の工程に用いる。ＣＨ₂ Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ（１：１）から再結晶して、分析試料をオフ−ホワイト色の固体として得る：融点１９８−２００℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４３，２．５７（ｍ，８Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，４Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＩＮ₃Ｏ₃として計算された理論値：Ｃ４７．７０，Ｈ４．４５，Ｎ９．２７。実測値：Ｃ４７．７８，Ｈ４．４５，Ｎ９．２６。三つ口２Ｌ丸底フラスコにオーバーヘッド機械撹拌機を取り付け、窒素の流れを維持する。フラスコに上記のように製造した７−ヨード−９−（４−メチル− ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボアルデヒド（１０５ｇ）２３２mmol）を７００ｍＬのメタノール中の懸濁液として入れる。混合物を０℃に冷却し、次に硼水素化ナトリウム（８．７６mmol）を１５分かけて３回に分けて加える。混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌する。溶媒を真空中でほとんど除去し、得られた残留物２．５Ｌの水で処理し、塩化メチレン（４×１．５Ｌ）で抽出する。まとめた有機層をブライン（２．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。得られた固体残留物を３００ｍＬの塩化メチレンおよび３００ｍＬのＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１：１）で連続処理する。混合物を０℃で３０分間、かき混ぜる。沈殿物を吸引濾過し、５００ｍＬのヘキサンで洗浄し、真空中、３０℃で乾燥すると、［７−ヨード−９−（４−メチル−ピペラジン−１− イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン −８−イル］−メタノールがオフ−ホワイト色の粉末として得られる：融点２０１−２０３℃（分解）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，８Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，４Ｈ），４．９３（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₃として計算された理論値：４５５．０７０６。実測値：４５５．０６９９。中間体９４−（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン（式(IX)）１Ｌ三つ口丸底フラスコにオーバーヘッド機械撹拌機および凝縮器を取り付け、窒素下、フラスコに１Ｎ塩酸（６００ｍＬ）および１０１ｇの粗製４（Ｓ）− ４−エチル−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（中間体３）を入れる。得られた溶液を１４時間還流加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して固体にする。固体をメタノール（７５ｍＬ）中で再結晶すると、４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ − ４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオンが得られる：融点２２４−２２６℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）：Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯ₄として計算された理論値：Ｃ５７．４％，Ｈ５．３０％，Ｎ６．７０％。実測値：Ｃ５６．５９％，Ｈ５．２６％，Ｎ６．６６％。ＭＳ（ＥＩ）２０９（Ｍ⁺）；［α］Ｄ²²＝＋１１５．４°［ｃ０．８７７，ＭｅＯＨ］；光学濃度はキラルＨＰＬＣによって測定：１０％エタノール／ヘキサン、２６℃、１ｍＬ／分、１＝３００ｎｍ、Ｃｈｉｒａｃｅ１−ＯＤ２５０×４．６ｍｍ，同上。中間体１０７−ブロモ−９−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩（式（Ｖ））９−クロロメチル−７−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（中間体５、２５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、９０ｍＬ）中の混合物に、オキシ臭化リン（４４ｇ、２ｅｑ）のＤＣＥ（９０ｍＬ）中の溶液を加える。得られた混合物を約４．０時間、還流加熱し、次に、＜１５℃に冷却する。温度を＜２０ ℃に保ちながら、エタノール（９１ｍＬ、２０．０ｅｑ）を加える。次いで、混合物を室温に温め、一晩撹拌する。混合物を濾過し、固体をＤＣＥ（３０ｍＬ）で洗浄する。固体を高真空（約１ｍｍＨｇ）下、室温で一晩乾燥すると、７−ブロモ−９−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩が黄色固体として得られる。ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）：Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｂｒ₂ＮＯ₄として計算された理論値：４２８．９２１１；実測値４２８．９２３８。中間体１１［７−ブロモ−９−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル］−メタノール（式(III)）７−ブロモ−９−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩（中間体１０、１０ｇ、１９．６mmol）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（５．４ｍＬ、３９．２mmol）、次いで、Ｎ−メチルピペラジン（２．７９ｍＬ、２５．５mmol）を加える。３０分撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加え、混合物を１０分撹拌する。層を分離し、水性相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出する。有機相をまとめ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。次に、有機溶液を濃縮すると油状物となる。油状物をＤＭＣ（５０ｍＬ）で希釈し、そして氷浴を用いて反応温度を３０℃以下に保ちつつ、水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中の１．０Ｍ、５３ｍＬ、５３mmol）をゆっくり加えながら撹拌する。反応混合物を１０分間撹拌し、次に、酒石酸カリウムナトリウム四水和物（ロシェル塩）で飽和した水溶液（７５ｍＬ）にゆっくり注ぐ。添加中、氷浴で温度を＜３０℃に保つ。混合物はゲル化し、これを一晩室温で撹拌する。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出する。有機相をまとめ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。次に、有機相を真空下で約２０ｍＬに濃縮し（濃縮中に結晶化が生じる）、残りの生成物をｔ−ブチルメチルエーテルの添加によって晶出させる。スラリーを濾過し、高真空下、室温で一晩乾燥すると、６．８７ｇ（８６％）の［７−ブロモ−９−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３ −ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル］−メタノールが黄褐色固体として得られる。中間体１２１−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−クロロ−エタノン（式VII）１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン、式VIII（１６０ｇ、１．０６mol）をジクロロメタン（ＤＣＭ、２．４Ｌ）に溶解し、氷浴で１０℃以下に冷却する。三塩化硼素ガス（１５０ｇ、１．２７mol、１．２ｅｑ）を０．７５時間かけて加える。次に、得られた褐色のスラリーを室温で一晩撹拌する。次いで、スラリーを氷浴で１０℃に冷却し、クロロアセトニトリル（９４ｍＬ、１．４８mol、１．４ｅｑ）を１回で加える。塩化ガリウム（２０５ｇ、１．１６mol、１．１ｅｑ）をＤＣＭ（３１０ｍＬ）に溶解し、反応に０．５時間かけて加える。得られた褐色のスラリーを一晩還流加熱する（１３−２４時間）。次に、褐色溶液を室温に冷却し、ＤＣＭ（６．４Ｌ）と水（６．４Ｌ）との撹拌混合物に注ぐ。混合物を１．５−２時間撹拌して、固形分を溶解する。次いで、層を分離し、水性相をジクロロメタン（２Ｌ）で抽出する。有機層をまとめ、真空（約１００ｍｍＨｇ）下で約３２０ｍＬに濃縮する。（結晶化が濃縮中に生じる。）ヘプタン（６４０ｍＬ）を１時間かけて加え、スラリーを一晩室温で撹拌する。スラリーを濾過し、ケークをヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄する。次に、ケークを一晩４０ ℃で高真空下（１ｍｍＨｇ）乾燥すると、２０６ｇ（８６％）の１−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−クロロ −エタノンが黄色固体として得られる。中間体１３９−クロロメチル−７−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸エチルエステル（式(VI)）上記中間体１２に記載のように製造した１−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ −ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−クロロ−エタノン（２３０ｇ、１．０１mol）の、アセトニトリル（１．５Ｌ）およびトリエチルアミン（１９７ｍＬ、１．４１mol、１．４ｅｑ）中の混合物に、塩化エチルマロニル（１８０ｍＬ、１．４１mol、１．４ｅｑ）を０．５時間かけて加え、同時に反応温度を氷浴で３０℃以下に保つ。添加完了後、反応を１．５時間、室温で撹拌する。２回目のトリエチルアミン（１４０ｍＬ、１．０１mol、１．０ｅｑ）を加え、反応を４．５時間撹拌する。水（２．１Ｌ）を、次いで濃ＨＣｌ（１１５ｍＬ）をゆっくり加える。スラリーを一晩、室温で撹拌し、濾過し、固体を水（４６０ｍＬ）で洗浄する。次に、固体を高真空（約１ｍｍＨｇ）下、４０℃で乾燥すると、９−クロロメチル−７−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸エチルエステルが黄色固体として得られる。ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）：Ｃ₁₅Ｈ₁₄ＮＯ₅Ｃｌとして計算された理論値：３２３．０５６１；実測値３２３．０５５６。実施例１４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−ヨード−９−（４−メチル −ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン（式(II)）四つ口２Ｌ丸底フラスコに機械撹拌機および水冷凝縮器を取り付ける。窒素下、フラスコに４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ −ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン（中間体９、２６．７ｇ、１２８mmol）、［７−ヨード−９−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル） −２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル］ −メタノール（中間体８、５８．１ｇ、１２８mmol）、トリフェニルホスフィン（３３．５ｇ、１２８mmol）および３１８ｍＬの塩化メチレンを入れる。懸濁液を１５分間撹拌し、次に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２０．１ｍＬ、１２８mmol）を１５分かけて滴加する。添加の間、溶媒のゆるやかな還流が見られる。褐色溶液を周囲温度に冷却し、６．５時間撹拌する。溶媒を真空中で除き、得られた残留物を４００ｍＬのベンゼンで処理し、３分間かき混ぜる。形成された沈殿物を吸引濾過し、５０ｍＬの冷ベンゼンで洗浄する。濾液を濃縮し、得られた固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。ＣＨＣｌ₃中の３−５０％ＭｅＯＨで溶離すると、淡黄色固体が得られ、これを５００ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１００）に溶解する。次に、酢酸エチルを添加することによって再結晶を開始し、吸引濾過し、真空中で乾燥する。再結晶からの濾液をある程度濃縮し、第２の再結晶を行う。同じように第３の再結晶を行うと、酢酸エチルで少し汚染されている４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−ヨード−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオンが得られる：融点１５８−１６３℃（分解）。［α］_D＝＋１．９°（ＭｅＯＨ，ｃ１．２９）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．４９（ｍ，９Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，４Ｈ），５．４６（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１５．４Ｈｚ，Ｄｎ＝９４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６．３Ｈｚ，Ｄｎ＝１１０Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）：Ｃ₂₈Ｈ₃ ₁ Ｎ₄Ｏ₆として計算された理論値：６４６．１２３９。実測値：６４６．１３０４。実施例２７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（式（Ｉ））四つ口３Ｌ丸底フラスコに機械撹拌機および水冷凝縮器を取り付ける。窒素下、フラスコに実施例１のように製造した４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ −７−［７−ヨード−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］ −４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン（３０．０ｇ、４６．４mmol）、酢酸パラジウム（２１３ｍｇ、０．９２８mmol）、無水炭酸カリウム粉末（１２．８ｇ、９２．８mmol）、トリフェニルホスフィン（６．０９ｇ、２３．２mmol）および無水アセトニトリル（１．８Ｌ）を入れる。懸濁液を還流すると、この間に固形分が溶解する。還流を１６時間続けると、生成物が沈殿する。反応混合物を０℃に冷却し、さらに２．５時間撹拌する。沈殿物をガラス濾過器に集め、得られた黄色ケークを１Ｌのクロロホルムで処理する。懸濁液を濾過し、クロロホルム（５×２００ｍＬ）で洗浄し、まとめた濾液を３００ｍＬに濃縮し、３０．０ｇのトリフェニルホスフィンで処理する。周囲温度で３０分間撹拌した後、溶液を１００ｍＬのアセトンで処理する。得られた沈殿物を吸引濾過すると、７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンが淡黄色粉末として得られる。生成物は、５．６ｇのトリフェニルホスフィンを含むＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ （１：１０）２２０ｍＬ中の溶液として撹拌し、次に、５０ｍＬのアセトンで沈殿させることによって、さらに精製する。沈殿物をブフナー漏斗に集め、真空中で乾燥する。この段階で分析するとパラジウムおよびリンを示す。これ以上の精製は、化合物を１６５ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃（１：１０）に溶解し、次に、１５０ｍＬのアセトンで沈殿させ、濾過し、真空中、周囲温度で乾燥することによって行う。分析すると、生成物中のパラジウムおよびリンは検出不可能な量（＜２ｐｐｍ）であることを示した。融点２７５℃（分解）。［α］_D＝＋２２．６°（ＣＨＣｌ₃、ｃ１．０２）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．５９（ｍ，９Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，４Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．５５（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６．２Ｈｚ，Ｄｎ＝１８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）：元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₆として計算された理論値：Ｃ６４．８５，Ｈ５．８３，Ｎ１０．８０。実測値：Ｃ６４．３４，Ｈ５．８３，Ｎ１０．７１。実施例３７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンジヒドロクロリド（式（Ｉ））四つ口１Ｌ丸底フラスコに機械撹拌機および水冷凝縮器を取り付ける。窒素下、フラスコに実施例２で製造したような遊離塩基７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（１４．０ｇ、２７．０mmol）、および３５０ｍＬの６ＮＨＣｌを入れる。懸濁液を３５分間還流する。初期の溶液形成完了後に少量の沈殿物が生じる。冷却せずに、混合物をＳｕｐｏｒ（０．４５ｍ）濾過膜に通して濾過する。熱６ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄して上記沈殿物を溶解する。まとめた濾液を３５℃に冷却する。２０ｍＬの２００プルーフエタノールを加えることによって再結晶を開始する。１時間撹拌後、１５０ｍＬのエタノールをさらに加える。混合物を０℃で２４時間放置する。濾過し、真空中、７０℃で乾燥すると、７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンジヒドロクロリドが黄色粉末として得られる。Ｅｕ（ｈｆｃ）₃で¹Ｈ −ＮＭＲシフトを調べると単一の光学対掌体であることが分かる。融点２８０℃ （分解）。［α］_D＝−６．７２°（Ｈ₂Ｏ、ｃ０．６７）。¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），５．３２（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６．１Ｈｚ，Ｄｎ＝５４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₀ Ｎ₄Ｏ₆・２ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして計算された理論値：Ｃ５５．１８，Ｈ５．６２，Ｎ９．１９，Ｃｌ１１．６３；実測値：Ｃ５５．４１，Ｈ５．７０，Ｎ９．２４，Ｃｌ１１．５２。実施例４４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−ブロモ−９−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン（式（II））４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン（中間体９、２４０ｇ、１．１５mol）、［７−ブロモ−９−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル］−メタノール（中間体１３、６０９ｇ、１．４９mol）、およびトリフェニルホスフィン（３６１ｇ、１．３８mol）の、ジクロロメタン２．０リットル中の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２１７ｍＬ、１．３８mol）を加える。添加の間、反応を温めて還流させる。添加完了後、混合物を５０分間撹拌する。混合物を濾過して固形分を除去する。濾液にｔ−ブチルメチルエーテル（３．１リットル）を撹拌しながら加えると、沈殿物が形成する。得られた混合物を約１℃に冷却し、濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。固体を２．９リットルのジクロロメタンおよび１００ｍＬのメタノールと混合し、１５分間撹拌し、濾過する。濾液に撹拌しながらｔ−ブチルメチルエーテル（５Ｌ）を加えると、沈殿物が形成する。混合物を３℃に冷却し、固体を濾過により集め、ｔ−ブチルメチルエーテルですすぐ。固体を真空乾燥した後、４９２ｇ（７１％）の４（Ｓ） −４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−ブロモ−９−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオンが得られる。融点１８３−１８８℃（分解）。ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）：Ｃ₂₈Ｈ₃₁ＢｒＮ₄Ｏ₆として計算された理論値：５８９．１４２７；実測値５８９．１４４１。実施例５７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（式（Ｉ））窒素でパージした後、アセトニトリル（９Ｌ）中の、実施例４に記載のように製造した４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−ブロモ−９−（４ −メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン（２１６ｇ、０．３６mol）、酢酸パラジウム（II）（４．８５ｇ、０．０２１６mol）、粉末炭酸カリウム（７４．６ｇ、０．５４mol）、およびトリフェニルホスフィン（４７．２ｇ、０．１８mol）を、窒素下、約１２時間還流する。混合物を約０℃に冷却し、濾過し、アセトニトリル（０．２Ｌ）ですすぐ。粗製固体をＤＣＭ（３．２５Ｌ）およびメタノール（５５０ｍＬ）と混合し、約０．５時間撹拌し、濾過し、ＤＣＭ（０．２Ｌ）で洗浄する。濾液をトリフェニルホスフィン（５４ｇ）で処理し、窒素下、約１．５時間撹拌する。アセトン（１．９Ｌ）を撹拌しながら加える（６５ｍＬ／分）と、沈殿物が形成する。混合物を０℃で４時間冷却する。混合物を濾過し、固体をアセトン（０．２Ｌ）で洗浄し、空気乾燥すると、粗生成物（１４６ｇ、７８％）が得られる。粗生成物をＤＣＭ（２．５Ｌ）およびメタノール（０．３Ｌ）に０．５時間溶解する。トリフェニルホスフィン（３６．５ｇ、０．３９ｅｑ）を加え、溶液を窒素下、室温で２．５時間撹拌する。アセトン（１．７Ｌ）を加える（８５ｍＬ／分）と、沈殿物が形成する。得られた混合物を０℃に４時間冷却する。濾過し、アセトン（０．４Ｌ）で洗浄し、３０℃で乾燥すると、粗生成物（１３５ｇ、７２％）が得られる。生成物をＤＣＭ（２Ｌ）およびメタノール（０．３１Ｌ）に溶解する。アセトン（１．６Ｌ）を溶液に滴加すると、沈殿物が形成する。スラリーを約０℃で４時間冷却する。濾過し、アセトン（０．２Ｌ）で洗浄し、３０℃で乾燥すると、粗生成物（１２４．８ｇ、６７％）が得られる。粗生成物をＤＣＭ（１．６Ｌ）およびメタノール（３５０ｍＬ）に溶解する。アセトン（１．４Ｌ）を加える（２８０ｍＬ／分）と、沈殿物が形成する。スラリーを約０℃で３．５時間冷却する。濾過し、アセトン（０．２５体積／重量）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、１１５ｇ（６１％）の７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンが黄色固体として得られる。実施例６４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−クロロ−９−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン（式(II)）０．７１ｇの［７−クロロ−９−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル） −２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル］ −メタノール、３１４ｍｇの上記中間体８に記載のように製造した４（Ｓ）−４ −エチル−４−ヒドロキシ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン、および０．４７ｇのトリフェニルホスフィンの混合物を、０．２８ｍＬのジエチルアゾジカルボキシレートを滴加しながら、窒素下、２ｍＬのジクロロメタン中で撹拌する。混合物を室温で１時間撹拌し、固体を濾過し、２ｍＬのジクロロメタンですすぐ。濾液に３０ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルを撹拌しながら加える。得られた固体を濾過により集め、４ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルですすいで、３８５ｍｇの黄褐色固体を得る。この固体を２ｍＬの１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解し、これに５．５ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルを撹拌しながらゆっくり加える。３０分後、スラリーを０℃ に３０分間冷却し、固体を濾過により集め、５ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄する。乾燥後、２８１ｍｇの４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−７ −［７−クロロ−９−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオンがオフホワイト色の固体として得られる：融点１７９−１８３℃（分解）；質量スペクトルｍ／ｚ＝５５５．３２，５５７（５５５の４０％）；ＩＲ（フィルム）１８００，１６６０，１６２０，１５７０，１５０５ｃｍ^-1。実施例７７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（式（Ｉ））１００ｍｇの４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−クロロ−９ −（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン、４ｍｇの酢酸パラジウム、１９ｍｇのトリフェニルホスフィン、および３７ｍｇの炭酸カリウムの、無水アセトニトリル４ｍＬ中の混合物を、窒素でパージし、１９時間還流する。反応が９９％完了したら（ＨＰＬＣで調べる）、冷却し、得られた固体を濾過により集め、２ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、２ｍＬの１０％メタノール／ジクロロメタンに再懸濁する。次に、固体を濾過により除き、４ｍＬのアセトンを撹拌しながら加える。１時間後、固体を濾過により集め、４ｍＬのアセトンですすぐ。乾燥後、５１ｍｇ（５５％）の７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンが得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＧＭ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ファング，フランシスジェラルドアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブ（番地なし）グラクソ、インコーポレーテッド内 (72)発明者ヒュー，エドワードマクドナルドアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブ（番地なし）グラクソ、インコーポレーテッド内 (72)発明者ツァイ，シピンアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブ（番地なし）グラクソ、インコーポレーテッド内 (72)発明者カミンズ，ダニエルエル. アメリカ合衆国ノースカロライナ州、ケアリ、ウィックロウ、ドライブ、1102

Claims

【特許請求の範囲】１．化学名”７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン”で知られる式（I′）のカンプトテシン誘導体の製造法あって、式（II′）の化合物（式中、Ｘはハロゲン、特にクロロ、ブロモ、またはヨードである）を環化し、そして式（I′）の化合物が光学対掌体の混合物として得られるときは、混合物を分割して所望の光学対掌体を得てもよく；および／または、所望ならば、得られた式(I′)の化合物もしくはその塩を生理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物に変えることを含む、製造法。２．化学名”７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン”で知られる式（Ｉ）のカンプトテシン誘導体の製造法であって、式(II)の化合物（式中、Ｘはハロゲン、特にクロロ、ブロモ、またはヨードである）を環化し、そして、所望ならば、得られた式(Ｉ)の化合物またはその塩を生理学的に許容される塩またはその溶媒和物に変えることを含む、製造法。３．環化プロセスをパラジウム触媒の存在下、塩基性条件下で行う、請求項１または請求項２に記載の方法。４．パラジウム触媒が酢酸パラジウム（II）である、請求項１−３のいずれか一項に記載の方法。５．パラジウム触媒用リガンドの存在下で行う、請求項３または請求項４に記載の方法。６．リガンドがトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィンまたはトリ−ｐ−トリルホスフィンである、請求項５に記載の方法。７．環化プロセスをアルカリ土類金属炭酸塩の存在下で行う、請求項１−６のいずれか一項に記載の方法。８．アルカリ土類金属炭酸塩が炭酸カリウムである、請求項７に記載の方法。９．環化プロセスを極性非プロトン性溶媒中で行う、請求項１−８のいずれか一項に記載の方法。１０．溶媒がアセトニトリルまたはジメチルホルムアミドである、請求項９に記載の方法。１１．相転移触媒の存在下で行う、請求項１−１０のいずれか一項に記載の方法。１２．不活性雰囲気中で行う、請求項１−１１のいずれか一項に記載の方法。１３．不活性雰囲気が窒素またはアルゴンである、請求項1２に記載の方法。１４．反応を高温で行う、請求項１−１３のいずれか一項に記載の方法。１５．反応をラジカル開始剤の存在下、遊離ラジカル環化プロセスによって行う、請求項１または請求項２に記載の方法。１６．反応をトルエンのような溶媒中で行う、請求項１５に記載の方法。１７．反応をスズ水素化物の存在下で行う、請求項１５または請求項１６に記載の方法。１８．反応を高温で行う、請求項１５−１７のいずれか一項に記載の方法。１９．４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−ヨード−９−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオンを環化し、および／または、所望ならば、得られた化合物を生理学的に許容されるその塩に変えることを含む、７ −（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンの製造法。２０．環化を酢酸パラジウム、炭酸カリウム、トリフェニルホスフィンおよびアセトニトリルの存在下で行う、請求項１９に記載の方法。２１．式（II′）の化合物（式中、Ｘはハロゲンである）またはその塩もしくは溶媒和物。２２．Ｘがブロモまたはヨードである、請求項２１に記載の化合物。２３．式(II)の請求項２１または請求項２２に記載の化合物２４．４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−ヨード−９−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン、またばその塩もしくは溶媒和物。２５．４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−ブロモ−９−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン、またはその塩もしくは溶媒和物。２６．４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−クロロ−９−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン、またはその塩もしくは溶媒化物。