EA020046B1 - Фармацевтическая комбинация - Google Patents
Фармацевтическая комбинация Download PDFInfo
- Publication number
- EA020046B1 EA020046B1 EA201001853A EA201001853A EA020046B1 EA 020046 B1 EA020046 B1 EA 020046B1 EA 201001853 A EA201001853 A EA 201001853A EA 201001853 A EA201001853 A EA 201001853A EA 020046 B1 EA020046 B1 EA 020046B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cancer
- treatment
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 144
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 28
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 25
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 25
- -1 (4-methylpiperazin-1yl) methylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 17
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 14
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 11
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005282 malignant pleural mesothelioma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 claims description 5
- JJCVYMJAZLMUST-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-3h-indole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC)C(=O)CC2=C1 JJCVYMJAZLMUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- ZRQBMWBNSPOXOR-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].N1=CN=CC=C1 Chemical compound [Na].[Na].N1=CN=CC=C1 ZRQBMWBNSPOXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 abstract 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 abstract 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 230000004044 response Effects 0.000 description 30
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 14
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 13
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 13
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 10
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 10
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 10
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 10
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 9
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 9
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 9
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 7
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical group C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 6
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 4
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 2
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 102000006933 Hydroxymethyl and Formyl Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108010072462 Hydroxymethyl and Formyl Transferases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012662 bioavailable inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940044196 bioavailable inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000002358 circulating endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical class [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 231100001156 grade 3 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011419 induction treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007641 inkjet printing Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YFTGUNWFFVDLNM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-1,3-dihydroindole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 YFTGUNWFFVDLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007645 offset printing Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 201000003437 pleural cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
В изобретении описана фармацевтическая комбинация, которую можно использовать для лечения рака. В изобретении описан также способ лечения указанного заболевания, который заключается в том, что эффективные количества специфических активных соединений вводят одновременно, раздельно или последовательно, и/или способ совместного лечения с лучевой терапией в соотношении, которое обеспечивает аддитивное и синергетическое действие, а также комбинированное применение указанных специфических соединений и/или лучевой терапии для получения соответствующих фармацевтических комбинированных препаратов.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, которую можно использовать для лечения рака. Настоящее изобретение относится также к способу лечения указанного заболевания, который заключается в том, что эффективные количества специфических активных соединений вводят одновременно, раздельно или последовательно, и/или к способу совместного лечения с лучевой терапией в соотношении, которое обеспечивает аддитивное и синергетическое действие, а также к совместному применению указанных специфических соединений и/или лучевой терапии для получения соответствующих фармацевтических комбинированных препаратов.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей 3-Ζ-[1 -(4-(Н-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен| -6метоксикарбонил-2-индолинон (соединение А) или его фармацевтически приемлемую соль и Ν-[4-[2-(2амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ь-глутаминовую кислоту (соединение В) или ее фармацевтически приемлемую соль, необязательно в комбинации с лучевой терапией.
Предпосылки создания настоящего изобретения
3-Ζ-[1 -(4-(№((4-Метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1 -фенилметилен] 6-метоксикарбонил-2-индолинон (соединение А) представляет собой новое соединение, характеризующееся ценными фармакологическими свойствами, прежде всего, при лечении онкологических заболеваний, иммунологических заболеваний или патологических состояний, включающих иммунологический компонент, или фиброзных заболеваний.
Химическая структура указанного соединения формулы А показана ниже.
Формула А
Указанное соединение в форме основания описано в заявке \¥О 01/27081, в форме моноэтансульфоната описано в заявке \¥О 2004/013099, а различные другие соли указанного соединения описаны в заявке \¥О 2007/141283. Применение указанного соединения для лечения иммунологических заболеваний или патологических состояний, включающих иммунологическую компоненту, описано в заявке \УО 2004/017948, применение для лечения онкологических заболеваний описано в заявке \УО 2004/096224, а применение для лечения фиброзных заболеваний описано в заявке \¥О 2006/067165.
Моноэтансульфонат указанного соединения характеризуется свойствами, которые, прежде всего, позволяют использовать указанную соль для разработки лекарственного средства. Химическая структура моноэтансульфоната 3 -Ζ-[1 -(4-(№((4-метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1 фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона формулы А1 показана ниже.
о
Формула А1
Результаты доклинических испытаний свидетельствуют о том, что указанное соединение является высокоэффективным перорально биодоступным ингибитором рецепторов эндотелиального фактора роста сосудов (УЕ6РК), рецепторов тромбоцитарного фактора роста (ΡΌ6ΡΚ) и рецепторов фактора роста фибропластов (РСР), который подавляет рост опухоли по механизму подавления реваскуляризации опухоли. Кроме того, было установлено, что указанное соединение подавляет передачу сигнала в эндотелиальных клетках и в клетках гладкой мускулатуры, а также в перицитах и снижает плотность сосудов в опухоли.
Кроме того, указанное соединение проявляет противоопухолевую эффективность ίη νίνο по данным
- 1 020046 испытаний на всех моделях, а также характеризуется достаточно высокой переносимостью. В следующей таблице представлены результаты испытаний ίη νίνο противоопухолевой эффективности, проведенных на моделях ксенотрансплантатов и на модели крысы с сингенным трансплантатом опухоли.
| Рак | Модель | Эффективность |
| Колоректальный | НТ-29 опухоли большого объема НТ-29 | О/К 16%, доза 100 мг/кг/сут уменьшение объема опухоли |
| Глиобластома | Сингенный транстплантат, крыса | О/К 32%, доза 50 мг/кг/сут |
| Головы и шеи | РаОи | О/К 11%, доза 100 мг/кг/сут |
| Легких (немелкоклеточный) | ΝΟΙ-Η460 | О/К 54%, доза 25 мг/кг/сут |
| Са1и-6 | О/К 24%, доза 50 мг/кг/сут | |
| Яичников | 8КОУЗ | О/К 19%, доза 50 мг/кг/сут |
| Предстательной железы (гормонозависимый) | РАС-120 | О/К 34%, доза 100 мг/кг/сут |
| Почек | Сакг-1 | О/К 13%, доза 100 мг/кг/сут |
| Поджелудочной железы (трансгенная мышь) | Йдр-Таё | Препятствует образованию опухоли |
О/К (опухоль/контроль) обозначает уменьшение размера опухоли в % относительно контроля.
Ы-[4-[2-(2-Амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Еглутаминовая кислота (соединение В) представляет собой антифолат, который подавляет пути синтеза ДНК бе ηονο и оказывает (в комбинации с цисплатином) благоприятное клиническое действие на пациентов с диагнозом прогрессирующей злокачественной мезотелиомы плевры, которая является неоперабельной или которая не поддается медикаментозному лечению. Было также установлено, что указанное соединение оказывает одинаковое по эффективности действие по сравнению с доцетакселом на пациентов, страдающих от прогрессирующего немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ) или метастазирующего немелкоклеточного рака легких, которые прошли курс химиотерапевтического лечения первой линии без видимого улучшения. Противоопухолевая активность пирролопиримидинового фрагмента в составе соединения проявляется в результате нарушения фолат-зависимых метаболических процессов, играющих важную роль в репликации клеток. Полученные данные ίη νίίτο свидетельствуют о том, что указанная молекула ингибирует тимидилатсинтазу (ТС), дигидрофолатредуктазу (ДГФР) и глицинамидрибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ). Все указанные ферменты являются фолат-зависимыми и принимают участие в биосинтезе бе ηονο нуклеотидов, тимидина и пурина.
Структура Ы-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]Ь-глутаминовой кислоты формулы В показана ниже. Указанное соединение описано, например, в патенте ЕР 00432677, его другое название - пеметрексед.
Пеметрексед одобрен в США для применения в форме динатриевой соли в комбинации с цисплатином для лечения пациентов с диагнозом злокачественной мезотелиомы плевры начиная с 2004 г., а с 2005 г. утвержден для лечения второй линии пациентов с диагнозом НМКРЛ. Указанное соединение выпускается в виде коммерческого продукта с торговым названием ΛΙίιηΙα®.
Химическое название утвержденного активного ингредиента, гептагидрата динатриевой соли пеметрекседа - гептагидрат динатриевой соли Ы-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ь-глутаминовой кислоты, и указанное соединение формулы В1 представлено ниже. Указанное соединение представляет собой твердое вещество белого или грязно-белого цвета брутто-формулы С2оНиД5№ьО6-7Н2О. а ММ указанного соединения составляет 597,49.
- 2 020046
Η
Формула В1
Продукт ΛΙίιηΙα® выпускается в виде стерильного лиофилизованного порошка для внутривенного вливания, поставляемого в ампулах с однократной дозой. Продукт представляет собой лиофилизованное твердое вещество от белого до светло-желтого или зелено-желтого цвета. Каждая ампула продукта А11ш1а® на 500 мг содержит количество динатриевой соли пеметрекседа, эквивалентное 500 мг пеметрекседа, и 500 мг маннита. Значение рН можно доводить при добавлении соляной кислоты и/или гидроксида натрия.
Цель настоящего изобретения заключается в получении фармацевтической комбинации на основе указанных выше соединений для лечения рака. Указанная специфическая фармацевтическая комбинация не описана в предшествующем уровне техники. Преимущество указанной комбинации заключается в возможности улучшенного клинического благоприятного действия на онкологических пациентов, проходящих курс лечения с использованием указанной фармацевтической комбинацией, причем благоприятное действие происходит по одному или более следующих механизмов:
аддитивное или синергетическое противоопухолевое действие за счет комбинации двух различных противораковых агентов и структур-мишеней;
аддитивное или синергетическое противоопухолевое действие за счет повышенной доступности соединения В1 в опухолевых очагах при снижении давления внутри опухолей соединением А1;
профилактика проангиогенной ответной реакции после химиотерапии с применением соединения В1 в комбинации с лучевой терапией или без нее;
поддерживание ответной реакции опухоли или стабилизации опухоли, которое достигается при введении комбинации соединений А1 и В1, или соединения А1 в отдельности после комбинации соединений А1 и В1, или при введении соединения В1 в отдельности с последующим лечением соединением А1. У отдельных пациентов наблюдается терапевтическое действие соединения А1 даже после снижения максимально переносимой дозы в связи с токсичностью.
Краткое описание сущности изобретения
В первом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, включающая эффективное количество 3-2-[1-(4-(П-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Лметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно моноэтансульфоната, и эффективное количество Ы-[4-[2-(2-амино4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ь-глутаминовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно динатриевой соли.
В другом объекте настоящего изобретения указанная выше фармацевтическая комбинация, кроме того, представлена в форме комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается способ лечения рака, причем указанный способ заключается в том, что эффективное количество 3-2-[1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно моноэтансульфоната, вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, до, после или одновременно с введением эффективного количества Ν-[4-[2-(2амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ь-глутаминовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно динатриевой соли.
В другом объекте настоящего изобретения указанная выше фармацевтическая комбинация или указанный выше способ, кроме того, предназначены для проведения совместного курса лечения с лучевой терапией.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается указанная выше фармацевтическая комбинация или указанный выше способ, которые предназначены для лечения раковых заболеваний.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается указанная выше фармацевтическая комбинация или указанный выше способ, которые предназначены для лечения всех типов рака (включая саркому Капоши, лейкоз, множественную миелому и лимфому).
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается указанная выше фармацевтическая комбинация или указанный выше способ, которые предназначены для лечения немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ), мелкоклеточного рака легких (МКРЛ), злокачественной мезотелиомы плевры или брюшной полости, рака головы и шеи, рака пищевода, рака желудка, колоректального рака, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), рака поджелудочной железы, печеночно-клеточного рака, рака молочной железы, почечно-клеточного рака, рака мочевыводящих путей, рака предстательной
- 3 020046 железы, рака яичников, опухолей головного мозга, саркомы, рака кожи, а также рака кроветворной системы (лейкоза, миелодисплазии, миеломы, лимфомы).
В другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтический набор, включающий первое отделение, в котором содержится 3-2-[1-(4-(М-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ыметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно моноэтансульфонат, и второе отделение, в котором содержится Ν-[4-[2(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ь-глутаминовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно динатриевая соль, и таким образом указанную композицию можно одновременно, раздельно или последовательно вводить пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1 -фенилметилен] -6-метоксикарбонил-2индолинона или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно моноэтансульфоната, в комбинации с №[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ьглутаминовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью, предпочтительно динатриевой солью, для получения фармацевтического комбинированного препарата, необязательного адаптированного для совместного лечения с лучевой терапией человека или другого млекопитающего, для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении рака.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1 -фенилметилен] -6-метоксикарбонил-2индолинона или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно моноэтансульфоната, в комбинации с №[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ьглутаминовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью, предпочтительно динатриевой солью, для получения фармацевтического комбинированного препарата, необязательного адаптированного для подгрупп пациентов, характеризующихся генетическим полиморфизмом структур-мишеней для указанных выше соединений или специфическими профилями экспрессии соответствующих структурмишеней для указанных выше соединений.
Описание фигур
На фиг. 1 представлена зависимость от времени объема опухоли ксенотрансплантатов НМКРЛ Са1и-6 без лечения (значение О/К для контрольной группы при завершении эксперимента составляет 100%), после лечения соединением А1 (значение О/К составляет 33%), после лечения соединением В1 (значение О/К составляет 46%) и после лечения комбинацией соединения А1 и соединения В1 (значение О/К составляет 15%).
На фиг. 2 представлено изменение массы тела в ходе курсов лечения, описанных на фиг. 1.
Подробное описание изобретения
Как упомянуто выше, настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей эффективное количество 3^-[1-(4-(№((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№ метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его фармацевтически приемлемой соли и эффективное количество №[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ь-глутаминовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой соли.
Комбинированное лечение по настоящему изобретению, как определено в данном контексте, можно проводить при одновременном, последовательном или раздельном введении отдельных компонентов указанного курса лечения. Комбинированное лечение, как определено в данном контексте, можно использовать в качестве единственного курса лечения или комбинированное лечение дополнительно включает хирургию или лучевую терапию или применение дополнительного химиотерапевтического агента или агента для доставки в мишень. Хирургия включает стадию частичной или полной резекции опухоли, которую проводят до, в ходе или после комбинированного лечения, как описано в данном контексте.
Согласно другому объекту настоящего изобретения предполагается, что действие способа лечения по настоящему изобретению будет эквивалентно, по крайней мере, аддитивному действию каждого компонента указанного лечения, используемого в отдельности, т.е. суммарному действию каждого соединения и ионизирующего излучения, используемого в отдельности.
Согласно еще одному объекту настоящего изобретения предполагается, что действие способа лечения по настоящему изобретению будет выше аддитивного действия каждого компонента указанного лечения, используемого в отдельности, т.е. суммарного действия каждого соединения и ионизирующего излучения, используемого в отдельности.
Согласно другому объекту настоящего изобретения предполагается, что действие способа лечения по настоящему изобретению представляет собой синергетическое действие. Комбинированное лечение обеспечивает синергетическое действие, если наблюдается более эффективное терапевтическое действие по сравнению с действием, которое достигается при введении стандартной дозы одного или другого компонента комбинированного лечения, причем эффективность лечения определяют, например, по степени ответной реакции, продолжительности ответной реакции, скорости ответной реакции, скорости стабилизации, продолжительности стабилизации, времени до прогрессирования заболевания, выживае
- 4 020046 мости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости. Например, действие комбинированного лечения является синергетическим, если наблюдается более эффективное терапевтическое действие по сравнению с действием после введения одного компонента в отдельности. Кроме того, действие комбинированного лечения является синергетическим, если обеспечивается благоприятное действие на группу пациентов, у которых отсутствует ответная реакция (или наблюдается незначительная ответная реакция) на один компонент в отдельности. Кроме того, действие комбинированного лечения обеспечивает синергетическое действие, если один из компонентов вводят в стандартной дозе, а другой компонент(ы) вводят в более низкой дозе, причем эффективность терапевтического действия оценивают, например, по степени ответной реакции, продолжительности ответной реакции, скорости ответной реакции, скорости стабилизации, продолжительности стабилизации, времени до прогрессирования заболевания, выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости, наблюдается эквивалентное действие по сравнению с действием, которое достигается при введении стандартных доз компонентов комбинированного лечения.
Прежде всего, полагают, что наблюдается синергизм, если стандартную дозу одного из компонентов можно уменьшить без снижения в той или иной степени ответной реакции, продолжительности ответной реакции, скорости ответной реакции, скорости стабилизации, продолжительности стабилизации, времени до прогрессирования заболевания, выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости, прежде всего, без снижения продолжительности ответной реакции, но с незначительными и/или менее серьезными побочными действиями по сравнению с побочными действиями, которые наблюдаются при введении стандартных доз каждого используемого компонента.
Как указано выше, комбинированное лечение по настоящему изобретению, как определено в данном контексте, представляет интерес в связи с антиангиогенным действием и/или влиянием на проницаемость сосудов.
Ангиогенез и/или повышение проницаемости сосудов наблюдается при развитии множества заболеваний, включая рак (включая саркому Капоши, лейкоз, множественную миелому и лимфому). Предполагается, что комбинированное лечение по настоящему изобретению, прежде всего, можно использовать для профилактики и лечения заболеваний, таких как рак и саркома Капоши. Прежде всего, предполагается, что преимущество указанного комбинированного лечения по настоящему изобретению заключается в замедлении роста первичных и рецидивирующих солидных опухолей, например опухолей ободочной кишки, поджелудочной железы, головного мозга, мочевого пузыря, яичников, молочной железы, предстательной железы, легких и кожи. Предполагается, что преимущество комбинированного лечения по настоящему изобретению заключается в замедлении роста опухолей при раке легких, включая злокачественную мезотелиому плевры, мелкоклеточный рак легких (МКРЛ) и немелкоклеточный рак легких (НМКЛ), рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, колоректальный рак, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), рак поджелудочной железы, печеночно-клеточный рак, рак молочной железы, почечно-клеточный рак, рак мочевыводящих путей, рак предстательной железы, рак яичников, опухоли головного мозга, саркомы, рак кожи, а также рак кроветворной системы (лейкоз, миелодисплазию, миелому, лимфому).
Более конкретно, предполагается, что указанное комбинированное лечение по настоящему изобретению подавляет любую форму рака, ассоциированную с УЕСБ. включая лейкоз, множественную миелому и лимфому, а также, например, подавляет рост первичных и рецидивирующих солидных опухолей, которые ассоциированы с УЕСБ, прежде всего, таких опухолей, рост и распространение которых зависят в значительной степени от УЕСБ, включая, например, некоторые опухоли ободочной кишки (включая опухоли прямой кишки), поджелудочной железы, головного мозга, почек, печеночно-клеточный рак, рак мочевого пузыря, яичников, молочной железы, предстательной железы, легких, вульвы, кожи и, прежде всего, злокачественную мезотелиому плевры и НМКРЛ. Более конкретно, предполагается, что преимущество комбинированного лечения по настоящему изобретению заключается в замедлении роста опухолей при злокачественной мезотелиоме плевры. Более конкретно, предполагается, что преимущество комбинированного лечения по настоящему изобретению заключается в замедлении роста опухолей при немелкоклеточном раке легких (НМКРЛ).
В другом объекте настоящего изобретения предполагается, что комбинированное лечение по настоящему изобретению подавляет рост первичных и рецидивирующих солидных опухолей, которые ассоциированы с УЕСБ, прежде всего, таких опухолей, рост и распространение которых в значительной степени зависят от УЕСБ.
Преимущества настоящего изобретения заключаются в возможности улучшения клинического благоприятного действия, оказываемого на онкологических пациентов, проходящих курс лечения указанной фармацевтической комбинацией, по одному или более следующих механизмов.
Аддитивное или синергетическое противоопухолевое действие, опосредованное комбинацией двух различных противораковых агентов и структур-мишеней: соединение А1 представляет собой антиангиогенное соединение, мишенью которого является сосудистая сеть опухоли (эндотелиальные клетки, перициты и клетки гладкой мускулатуры), при этом подавляется рост (повторный рост) опухоли и метастазирование, а соединение В1 представляет собой цитотоксический агент, влияющий на пути синтеза ДНК бе
- 5 020046 ηονο. В отличие от нормальных клеток, раковые клетки являются генетически нестабильными, что приводит к их неадекватной репликации. По мере развития опухоли указанная генетическая нестабильность приводит к образованию субпопуляций опухолевых клеток с различными биологическими признаками. Противоопухолевое лечение, такое как лечение соединением В1, приводит к гибели даже основной части опухолевой ткани, однако, в конечном счете, некоторые клоны клеток приобретают устойчивость. После гибели чувствительных к лечению клеток устойчивые клетки быстро начинают делиться и снова образуется опухоль, которая сама по себе уже является устойчивой к указанному лечению. Следовательно, одновременное воздействие на различные явления, вызывающие рост и распространение рака, с использованием описанной в данном контексте комбинации соединения А1 и соединения В1, снижает риск развития первичной и вторичной устойчивости опухоли, а также риск нечувствительности опухоли к лечению. Эффективность указанных подходов уже была описана для комбинированного и комплексного лечения различных солидных и гематологических злокачественных опухолей человека, но не для комбинации, являющейся объектом настоящего изобретения, т.е. действие комбинации соединения А1 и соединения В1 не описано. Важным объектом настоящего изобретения является тот факт, что соединение А1 в основном действует на генетически стабильные клетки сосудистой сети опухоли, которые в меньшей степени подвергаются спонтанной мутации и развитию устойчивости по сравнению со злокачественными клетками.
Аддитивное или синергетическое противоопухолевое действие за счет повышенной доступности соединения В1 в очагах рака при снижении давления внутри опухоли соединением А1. Лечение соединением А1 значительно снижает плотность и проницаемость сосудов, при этом повышается перфузия сети опухоли и снижается давления внутри опухоли. Указанный процесс приводит к повышенной доступности молекул, таких как соединение В1, в опухолевых очагах.
Профилактика проангиогенной ответной реакции в результате лечения соединением А1 после проведения курса химиотерапии соединением В1 в комбинации с лучевой терапией или без нее. Стандартная химиотерапия соединением В1 или лучевая терапия может сопровождаться так называемой проангиогенной ответной реакцией в виде растворимых проангиогенных факторов и циркулирующих эндотелиальных клеток из костного мозга, которая снижает эффективность терапевтического действия и ускоряет компенсацию повреждений опухоли, вызванных соединением В1 или лучевой терапией. Устранение указанного эффекта в периодах прерывания лечения соединением В1 или лучевой терапией при непрерывном введении соединения А1 может компенсировать указанный активный процесс восстановления и привести к повышенному и более продолжительному противоопухолевому действию.
Поддерживание ответной реакции опухоли или стабилизации опухоли, которое обеспечивается при ведении комбинации соединений А1 и В1, или соединения А1 в отдельности после комбинации соединений А1 и В1, или соединения В1 в отдельности с последующим лечением соединением А1.
Несмотря на доказанные преимущества, лечение стандартными химиотерапевтическими агентами, такими как соединение В1, ограничено главным образом из-за его неизбежного токсического действия на делящиеся здоровые ткани и относительно быстро возникающей в большинстве случаев устойчивости опухоли и последующего рецидива или прогрессирования. В связи с этим подход, заключающийся в поддерживании благоприятного действия после лечения химиотерапевтическими агентами, в данном случае с использованием соединения В1, имеет первостепенное значение для онкологических пациентов. Лечение соединением А1 в качестве дополнительного агента к лечению соединением В1, а также после завершения лечения соединением В1, представляет перспективный подход для достижения указанной цели, как можно оценить по увеличению продолжительности ответной реакции опухоли или стабилизации опухоли, выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости. Следующие данные клинических испытаний в фазе II поддерживающего лечения соединением А1 в отдельности, которые получены с участием пациентов с диагнозом рецидивирующий рак яичников, прошедших курс химиотерапии, дополнительно подтверждают концепцию поддерживающего лечения.
Результаты доклинических испытаний.
Указанный эксперимент проводили ίη νίνο для оценки противоопухолевого действия в результате комбинации подавления ангиогенеза опухоли за счет нарушения сигнального каскада УЕСРВ с известным противоопухолевым лечением НМКРЛ соединением В1. Голых мышей со стабильными подкожными ксенотрансплантатами Са1и-6 (линия опухолевых клеток НМКРЛ человека) рандомизировали в группы и вводили соединение В1 или соединение А1 каждое в отдельности или комбинацию двух лекарственных средств. Через 38 суток лечения опухоли у контрольных испытуемых мышей достигали предельного значения, их средний объем составлял ~1400 мм. Результаты, представленные на фиг. 1, свидетельствуют о том, что комбинирование субоптимальных доз соединения А1 и соединения В1 приводит к повышенной противоопухолевой эффективности, при этом значение О/К составляет 15%, в то время как при лечении одним агентом значение О/К составляет 33 и 46% соответственно.
Результаты, представленные на фиг. 2, свидетельствуют о том, что дозы, используемые при проведении указанного противоопухолевого эксперимента, не приводят к потере массы испытуемых мышей. Масса мышей в группах лечения снижается по сравнению с массой контрольных мышей, но, тем не менее, наблюдается достаточно высокая переносимость.
- 6 020046
Результаты клинических испытаний, фаза I.
Следующие испытания, а именно клинические испытания в фазе I с увеличением дозы с открытой этикеткой, проводили для оценки действия комбинации соединения А1 и стандартной дозы соединения В1 на пациентов с диагнозом рецидивирующий прогрессирующий НМКРЛ, прошедших предварительный курс лечения. Возможный аддитивный или синергетический эффект новых курсов лечения, прежде всего, обусловливают перспективность использования комбинации указанных агентов для лечения пациентов с диагнозом прогрессирующий НМКРЛ по сравнению с применением каждого агента в отдельности.
Главные цели указанного испытания заключались в оценке безопасности, переносимости, в определении максимально переносимой дозы (МПД) и фармакокинетики соединения А1 в комбинации со стандартной дозой соединения В1.
Методы.
В указанных испытаниях участвовали пациенты с диагнозом прогрессирующий НМКРЛ, Р8 0-1, прошедшие один предварительный курс химиотерапии первой линии соединениями на основе платины. Испытание проводили с открытой этикеткой при увеличении дозы соединения А1, начиная с исходной дозы 100 мг, которую вводили два раза в день в дни 2-21, в комбинации со стандартной дозой соединения В1 (500 мг/м2), которую вводили внутривенным вливанием в течение 10 мин в день 1 (21-дневного периода лечения). Пациенты проходили курс комбинированного лечения, включающий минимум четыре и максимум шесть циклов лечения, с необязательным лечением в режиме монотерапии соединением А1 после завершения лечения стадии комбинированного лечения. Для определения МПД дозу соединения А1 увеличивали в каждой когорте пациентов на 50 мг. МПД определяли как дозу соединения А1, которая ниже дозы когорты, в которой у двух или более из шести пациентов наблюдается ограничивающая дозу токсичность (ОДТ) в ходе первого цикла лечения. Оценку опухоли проводили при обследовании и после каждого второго цикла лечения в соответствии с критериями оценки ответной реакции солидных опухолей (КЕС18Т).
Результаты.
В указанных испытаниях в общей сложности принимали участие 26 пациентов (13 мужчин, 13 женщин, средний возраст 61,5 лет) и 12 пациентов принимали участие в испытаниях МПД. МПД соединения А1 составила 200 мг (введение два раза в день) в комбинации со стандартной дозой соединения В1. В основном комбинация соединения А1 и соединения В1 характеризуется достаточно высокой переносимостью. В ходе первого курса лечения у 7 пациентов наблюдалось ОДТ: у 1 из 6 пациентов при введении соединения А1 в дозе 100 мг два раза в день, у 1 из 6 пациентов при введении соединения А1 в дозе 150 мг (введение два раза в день), у 3 из 12 пациентов при введении соединения А1 в дозе 200 мг (введение два раза в день) и у 2 из 2 пациентов при введении соединения А1 в дозе 250 мг (введение два раза в день). Указанные значения ОДТ вызывали повышение уровня печеночных ферментов, желудочнокишечные нарушения, включая рвоту и тошноту, усталость и спутанность сознания, и соответствовали токсичности 3 степени по общим критериям токсичности (ОКТ) национального института здравоохранения. Указанные явления не наблюдались после прерывания испытаний. При проведении указанных испытаний не наблюдались нарушения, соответствующие токсичности 4 степени по ОКТ. Наиболее значительные ответные реакции в соответствии с критериями оценки ответной реакции солидных опухолей (КЕС18Т) включали (исследовали ответную реакцию у 20 пациентов) полную ответную реакцию у 1 пациента и стабилизацию заболевания у 13 пациентов. Пациент, у которого наблюдали полную ответную реакцию, проходил курс монотерапии соединением А1 в течение более 63 недель. Согласно оценкам исследователей, в качестве наиболее значительной общей ответной реакции у половины из 26 пациентов, принимавших участие в испытаниях, наблюдалась стабилизация заболевания, при этом в группе МПД наблюдалось 58,3% случаев стабилизации заболевания. Средняя выживаемость без прогрессирования заболевания для всех пациентов составила 5,4 месяца.
Выводы.
При проведении указанных испытаний было установлено, что комбинация соединения А1 и соединения В1 при лечении пациентов с диагнозом НМКРЛ, прошедших предварительный курс лечения, характеризуется безопасностью и достаточно высокой переносимостью. МПД соединения А1 составила 200 мг (введение два раза в день) при введении в комбинации с соединением В1 в дозе 500 мг/м2 (доза пеметрекседа, рекомендованная для лечения НМКРЛ). Симптомы клинической эффективности наблюдались у незначительного числа пациентов, принимавших участие в указанных испытаниях. У одного пациента наблюдалась полная ответная реакция до 3 лет.
Результаты клинических испытаний, фаза II.
Клинические испытания в фазе II с участием пациентов с диагнозом прогрессирующий немелкоклеточный рак легких.
Указанные испытания проводили рандомизированным двойным слепым методом в фазе II с использованием двух различных доз перорально введенного соединения А1 с участием пациентов с диагнозом прогрессирующий немелкоклеточный рак легких, прошедших по крайней мере один предварительный и неэффективный курс химиотерапии без видимого улучшения. В ходе испытаний оценивали
- 7 020046 первичные критерии эффективности: показатель эффективности и время до прогрессирования. В качестве важных вторичных критериев оценивали выживаемость и переносимость соединения А1.
Методы.
Пациентов рандомизировали в группы, в которых вводили соединение А1 в дозе 250 мг 2 раза в день или в дозе 150 мг 2 раза в день. В случае повышенной токсичности, которая не позволяла проводить дальнейшее введение, дозу соединения А1 постепенно снижали, но до величины не менее 100 мг 2 раза в день. Лечение пациентов продолжали до тех пор, пока не устанавливали прогрессирование исходного заболевания, рака легких. При оценке первичного критерия прогрессирование заболевания определяли по рентгенологическим данным развития опухоли в соответствии с критериями оценки ответной реакции солидных опухолей (КЕС18Т).
Результаты.
В указанном рандомизированном испытании в целом принимали участие 73 пациента, 36 пациентам вводили дозу 250 мг 2 раза в день, а 37 пациентам вводили дозу 150 мг 2 раза в день.
Общее состояние онкологического больного оценивали по пятибалльной шкале ЕСОО (от 0 до 5 баллов) по критериям, используемым врачами и исследователями для оценки прогрессирования заболевания у пациента, оценки влияния заболевания на работоспособность пациента в повседневной жизни и установления соответствующего курса лечения и прогноза (Океп М.М., СгсссН Р.Н.. Тогтеу Э.С.. НоПои I.. Όανίκ Т.Е., МсЕаббеи Е.Т., СатЬоие Р.Р., Тохкйу Аиб Кекроике С’гбепа О£ Тйе Еакйгп Сооретабуе Оисо1оду Отоир, Ат. I. С1т. Оисо1., 5, с. 649-655 (1982)). Время выживаемости без прогрессирования заболевания определяли по периоду курса лечения и периоду после лечения, в течение которых у пациента с диагнозом заболевания не наблюдается ухудшения состояния. Время общей выживаемости определяли по периоду жизни пациента после постановки диагноза или в ходе лечения заболевания.
При введении соединения А1 в дозе 150 мг 2 раза в день и в дозе 250 мг 2 раза в день наблюдались сопоставимые времена средней выживаемости без прогрессирования заболевания (48 и 53 суток соответственно). Соответствующее время общей выживаемости для пациентов, которым вводили дозу 150 мг, составило 144 суток, а для пациентов, которым вводили дозу 250 мг, составило 208 суток. У пациентов с исходным состоянием, характеризуемым значением 0 или 1 баллов по шкале ЕСОО, средняя выживаемость без прогрессирования заболевания повышается по сравнению с другими пациентами, в то время как для всех пациентов средняя выживаемость без прогрессирования заболевания не зависела от дозы (при дозе 150 мг 2 раза в день составляла 81 сутки, при дозе 250 мг 2 раза в день составляла 85 суток). В подгруппе с исходным состоянием 0 или 1 балл по шкале ЕСОО клиническое благоприятное действие достигается приблизительно у 60% пациентов, у 1 из 17 пациентов с исходным состоянием 2 балла по шкале ЕСОО наблюдается стабилизация заболевания. У одного пациента, которому вводили 250 мг соединения А1 2 раза в день, наблюдалось уменьшение объема опухоли на 74% (частичная ответная реакция) в течение 9 месяцев. Средняя общая выживаемость всех пациентов составила 153 суток. Средняя общая выживаемость пациентов с исходным состоянием 0-2 баллов по шкале ЕСОО и пациентов с исходным состоянием 0-1 баллов по шкале ЕСОО составила 264 суток.
Выводы.
У пациентов с диагнозом немелкоклеточный рак легких с исходным состоянием 0-1 баллов по шкале ЕСОО наблюдались обнадеживающие симптомы эффективности лечения соединением А1. Было установлено, что две различные дозы соединения А1 не отличаются по эффективности.
Клинические испытания, фаза II поддерживающего лечения пациентов с диагнозом прогрессирующий рак яичников.
Клинические испытания проводили двойным слепым рандомизированным методом в фазе II для оценки эффективности и безопасности соединения А1 в ходе поддерживающего лечения группы пациентов, у которых наблюдался ранний рецидив рака яичников (<12 месяцев после предварительного курса химиотерапии, что указывает на относительную устойчивость к стандартному лечению соединениями на основе платины). Поддерживающее лечение соединением А1 начинали после достижения клинического благоприятного действия в результате цитотоксического индукционного лечения рецидива. Цель указанных испытаний заключалась в оценке терапевтической эффективности соединения А1 по сравнению с плацебо, т.е. в оценке симптомов клинического благоприятного действия, обеспечиваемого соединением А1 (объективной ответной реакции или стабилизации опухоли), в результате лечения рецидива, индуцированного непосредственно после курса цитотоксического лечения.
Первичным критерием эффективности указанных испытаний являлся коэффициент выживаемости без прогрессирования заболевания через 9 месяцев после начала лечения соединением А1. В качестве вторичных критериев использовали коэффициент выживаемости без прогрессирования заболевания через 3 и 6 месяцев, соответственно, а также период до следующего противоопухолевого лечения.
Методы.
Пациентов рандомизировали в группы и вводили соединение А1 в дозе 250 мг 2 раза в день или соответствующее плацебо. В случае повышенной токсичности, которая не позволяла проводить дальнейшее введение, дозу соединения А1 или соответствующего плацебо постепенно снижали, но до величины не менее 100 мг 2 раза в день. Пациенты проходили курс лечения до тех пор, пока не устанавливали про
- 8 020046 грессирование исходного заболевания, рака яичников. При оценке первичного критерия прогрессирование заболевания определяли по рентгенологическим данным развития опухоли или по увеличению уровня (прогрессии) опухолевого маркера (СА-125).
Результаты.
В общей сложности в испытании принимали участие 84 пациента. 44 пациента рандомизировали в группы и вводили соединение А1 в дозе 250 мг 2 раза в день, а 40 пациентам вводили соответствующее плацебо. В ходе испытаний одного пациента необходимо было исключить из группы лечения соединением А1. В основном, пациентов равномерно распределяли в группы лечения в зависимости от характеристики их состояния, прежде всего, чтобы исключить ошибку в оценке результатов лечения в отношении пациентов с неблагоприятным прогнозом в группе лечения соединением А1 (пациентов с метастазами, прежде всего метастазами в печени, с более высоким исходным средним уровнем СА-125, больший процент пациентов, прошедших более поздние курсы лечения (2 или более предварительных курсов лечения)).
Согласно предварительно полученным данным от 19 ноября 2008 г. через 9 месяцев (36 недель) коэффициент выживаемости без прогрессирования заболевания в группе лечения соединением А1 составлял 16,5%, а в группе плацебо составлял 6,4%. Через 6 месяцев (24 недели) коэффициент выживаемости без прогрессирования заболевания в группе лечения соединением А1 составлял 28,3%, а в группе плацебо составлял 19,2%. Было установлено, что коэффициенты выживаемости без прогрессирования заболевания через 3 месяца (12 недель, первая визуализация опухоли в ходе испытаний) не различаются в различных группах лечения. В целом, вероятность выживаемости без прогрессирования заболевания повышается для пациентов, которым вводили соединение А1. Всем 5 пациентам, которые остались в группе испытаний до завершения испытаний, в течение 9 месяцев вводили соединение А1.
Прогрессирующее заболевание диагностировали только по увеличению уровня опухолевого маркера (прогрессии опухолевого маркера). Полученное на основании рентгенологических данных, без учета прогрессии опухолевого маркера, среднее время до прогрессирования заболевания для пациентов, которым вводили соединение А1, составило 143 суток (82-175 суток с доверительным интервалом 95%), а для пациентов, которым вводили плацебо, составило 85 суток (78-89 суток с доверительным интервалом 95%). Различие времени до прогрессирования по уровню опухолевого маркера и времени до прогрессирования по рентгенологическим данным развития опухоли также составляло более продолжительный период в группе лечения соединением А1.
Выводы.
Данные испытаний свидетельствуют о том, что соединение А1, используемое для продолжительного лечения, обеспечивает эффективное поддерживающее клиническое действие, которое достигается после предварительного курса химиотерапии, т.е. замедляет дальнейшее прогрессирование опухолевого заболевания при лечении. Определяемое токсичностью снижение дозы (но не менее 100 мг при введении 2 раза в день) является приемлемым.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения.
Другие фармацевтически приемлемые соли соединений в составе комбинации по настоящему изобретению в отличие от уже описанных в данном контексте включают, например, кислотно-аддитивные соли. Указанные кислотно-аддитивные соли включают, например, соли неорганических или органических кислот, в состав которых входят фармацевтически приемлемые анионы, такие как соли галогенводородных кислот или серной или фосфорной кислоты, или трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислоты. Кроме того, в качестве фармацевтически приемлемых солей можно использовать соли неорганических или органических оснований, которые включают фармацевтически приемлемый катион. Указанные соли неорганических или органических оснований, включают, например, соль щелочного металла, такую как натриевая или калиевая соль, а также соль щелочно-земельного металла, такую как кальциевая или магниевая соль.
Согласно настоящему изобретению соединения в составе комбинации можно перерабатывать с использованием одного или более пригодных фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей. Пригодные композиции для соединений А1 и В1, которые можно использовать согласно настоящему изобретению, уже описаны в литературе и в заявках на выдачу патента, относящихся к указанным соединениям. Указанные композиции включены в настоящее описание в качестве ссылок.
В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция соединения формулы А1 представляет собой липидную суспензию активного соединения, предпочтительно включающую липидный носитель, загуститель и скользящее вещество/солюбилизирующий агент, в которой липидный носитель более предпочтительно выбирают из глицеридов кукурузного масла, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, этанола, глицерина, гликофурола, каприлокапрата макроголглицерина, линолеата макроголглицерина, частичных глицеридов со средней длиной цепи, триглицеридов со средней длиной цепи, полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгликоля 600, полиоксилированного касторового масла, гидрированного полиоксилированного касторового масла, монокаприлата пропиленгликоля, монолаурата пропиленгликоля, рафинированного соевого масла, триацетина, триэтилцитрата, или их смесей, а загуститель выбирают из эксципиентов, образующих олеогель, таких
- 9 020046 как коллоидный диоксид кремния или бентонит, или липофильных или амфифильных эксципиентов высокой вязкости, таких как гидрированное полиоксилированное касторовое масло, гидрированное растительное масло, гидроксистеарат макроголглицерина, рицинолеат макроголглицерина или твердые жиры, а скользящее вещество/солюбилизирующий агент выбирают из лецитина, необязательно дополнительно включающего один или более макроголглицеринов, предпочтительно выбранных из гидроксистеарата макроголглицерина или рицинолеата макроголглицерина. Композицию липидной суспензии получают стандартными методами получения композиций, т.е. при смешивании ингредиентов при предварительно установленной температуре в предварительно установленном порядке, при этом получают гомогенизированную суспензию.
Указанной выше композицией предпочтительно заполняют фармацевтическую капсулу, предпочтительно мягкую желатиновую капсулу, которая характеризуется тем, что оболочка капсулы включает, например, глицерин в качестве пластификатора, или твердую желатиновую капсулу или капсулу из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), необязательно запаянную или запечатанную. Фармацевтическую лекарственную форму, капсулу, получают стандартными способами получения капсул. Мягкую желатиновую капсулу получают стандартными способами получения мягких желатиновых капсул, такими как, например, переработка на ротационной машине для таблетирования, описанная, например, в книге 8\\агЬпск. Воу1апп, Еисус1ореб1а о£ рйагтасеиИса1 1есйио1о§у, Магсе1 Эскксг. т. 2, с. 269 (1990), или в книге Ьасйтаии и др., Т1е Тйеогу аиб РгасИсе о£ 1иби81па1 Рйагтасу, 2-е изд., с. 404-419 (1976), или с использованием других методик, таких как методики, описанные, например, в статье Лтегкои К..Е. и др., 8ой де1айи сар§и1е ирба!е, Эгид Эсу. 1иб. Рйагт., т. 12, № 8-9, с. 1133-1144 (1986).
Указанную выше композицию или описанную выше капсулу можно использовать в диапазоне доз от 0,1 до 20 мг активного соединения/кг массы тела, предпочтительно от 0,5 до 4 мг активного соединения/кг массы тела.
Описанные выше капсулы можно упаковывать в пригодный стеклянный контейнер или в эластичный контейнер из пластика либо в алюминиевый пакет или в двухслойный полиэтиленовый мешок.
Следующие примеры систем носителя (композиций), мягких желатиновых капсул, материалов для упаковки сыпучих веществ и способа получения представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
Примеры систем носителей (композиций), мягких желатиновых капсул, материалов для упаковки сыпучих веществ и способа получения композиции липидной суспензии соединения А1.
В качестве активного соединения во всех примерах 1-10 использовали моноэтансульфонат 3-Ζ-[1(4-(М-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинона (соединение А1).
Пример 1.
Система носителя на липидной основе.
| Композиция | А | В | С |
| Ингредиенты | (%) | (%) | (%} |
| Активное соединение | 43,48 | 43,48 | 43,48 |
| Триглицериды со средней длиной цепи | 28,70 | 37,83 | 38,045 |
| Твердый жир | 27,39 | 18,26 | 18,26 |
| Лецитин | 0,43 | 0,43 | 0,215 |
| Всего (содержимое капсулы) | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
Пример 2.
Система носителя на липидной основе, включающая дополнительное ПАВ.
| Ингредиенты | (%) |
| Активное соединение | 42,19 |
| Триглицериды со средней длиной цепи | 41,77 |
| Твердый жир | 12,66 |
| Кремофор КН40 | 2,95 |
| Лецитин | 0,42 |
| Всего (содержимое капсулы) | 100,00 |
- 10 020046
Пример 3.
Гидрофильная система носителя.
| Ингредиенты | (%) |
| Активное соединение | 31,75 |
| Глицерин, 85% | 3,17 |
| Очищенная вода | 4,76 |
| Макрогол 600 | 58,10 |
| Макрогол 4000 | 2,22 |
| Всего (содержимое капсулы) | 100,00 |
Пример 4.
Мягкая желатиновая капсула, содержащая 50 мг активного соединения.
| Композиция А | Композиция В | Композиция С | ||
| Ингредиенты | Функция | мг в капсуле | мг в капсуле | мг в капсуле |
| Активное соединение | Активный ингредиент | 60,20 | 60,20 | 60,20 |
| Триглицериды со средней длиной цепи | Носитель | 40,95 | 53,70 | 54,00 |
| Твердый жир | Загуститель | 38,25 | 25,50 | 25,50 |
| Лецитин | Смачивающий агент/скользящее вещество | 0,60 | 0,60 | 0,30 |
| Желатин | Пленкообразующий агент | 72,25 | 72,25 | 72,25 |
| Глицерин, 85% | Пластификатор | 32,24 | 32,24 | 32,24 |
| Диоксид титана | Краситель | 0,20 | 0,20 | 0,20 |
| Оксид железа А | Краситель | 0,32 | 0,32 | 0,32 |
| Оксид железа В | Краситель | 0,32 | 0,32 | 0,32 |
| Общая масса капсулы | 245,33 | 245,33 | 245,33 |
Пример 5.
Мягкая желатиновая капсула, содержащая 100 мг активного соединения.
| Композиция А | Композиция В | Композиция С | ||
| Ингредиенты | Функция | мг в капсуле | мг в капсуле | мг в капсуле |
| Активное соединение | Активный ингредиент | 120,40 | 120,40 | 120,40 |
| Триглицериды со средней длиной цепи | Носитель | 81,90 | 107,40 | 106,8 |
| Твердый жир | Загуститель | 76,50 | 51,00 | 51,00 |
| Лецитин | Смачивающий агент/скользящее вещество | 1,20 | 1,20 | 1,80 |
| Лецитин | Пленкообразующий агент | 111,58 | 111,58 | 111,58 |
| Глицерин, 85% | Пластификатор | 48,79 | 48,79 | 48,79 |
| Диоксид титана | Краситель | 0,36 | 0,36 | 0,36 |
| Оксид железа А | Краситель | 0,06 | 0,06 | 0,06 |
| Оксид железа В | Краситель | 0,17 | 0,17 | 0,17 |
| Общая масса капсулы | 440,96 | 440,96 | 440,96 |
- 11 020046
Пример 6.
Мягкая желатиновая капсула, содержащая 125 мг активного соединения.
| Композиция А | Композиция В | Композиция С | ||
| Ингредиенты | Функция | мг в капсуле | мг в капсуле | мг в капсуле |
| Активное соединение | Активный ингредиент | 150,50 | 150,50 | 150,50 |
| Триглицериды со средней длиной цепи | Носитель | 102,375 | 134,25 | 133,5 |
| Твердый жир | Загуститель | 95,625 | 63,75 | 63,75 |
| Лецитин | Смачивающий агент/скользящее вещество | 1,50 | 1,50 | 2,25 |
| Желатин | Пленкообразующий агент | 142,82 | 142,82 | 142,82 |
| Глицерин, 85% | Пластификатор | 62,45 | 62,45 | 62,45 |
| Диоксид титана | Краситель | 0,47 | 0,47 | 0,47 |
| Оксид железа А | Краситель | 0,08 | 0,08 | 0,08 |
| Оксид железа В | Краситель | 0,22 | 0,22 | 0,22 |
| Общая масса капсулы | 556,04 | 556,04 | 556,04 |
Пример 7.
Мягкая желатиновая капсула, содержащая 150 мг активного соединения.
| Композиция А | Композиция В | Композиция С | ||
| Ингредиенты | Функция | мг в капсуле | мг в капсуле | мг в капсуле |
| Активное соединение | Активный ингредиент | 180,60 | 180,60 | 180,60 |
| Триглицериды со средней длиной цепи | Носитель | 122,85 | 161,10 | 160,20 |
| Твердый жир | Загуститель | 114,75 | 76,50 | 76,50 |
| Лецитин | Смачивающий агент/скользящее вещество | 1,80 | 1,80 | 2,70 |
| Желатин | Пленкообразующий агент | 142,82 | 142,82 | 142,82 |
| Глицерин, 85% | Пластификатор | 62,45 | 62,45 | 62,45 |
| Диоксид титана | Краситель | 0,47 | 0,47 | 0,47 |
| Оксид железа А | Краситель | 0,08 | 0,08 | 0,08 |
| Оксид железа В | Краситель | 0,22 | 0,22 | 0,22 |
| Общая масса капсулы | 626,04 | 626,04 | 626,04 |
- 12 020046
Пример 8.
Мягкая желатиновая капсула, содержащая 200 мг активного соединения.
| Композиция А | Композиция В | Композиция С | ||
| Ингредиенты | Функция | мг в капсуле | мг в капсуле | мг в капсуле |
| Активное соединение | Активный ингредиент | 240,80 | 240,80 | 240,80 |
| Триглицериды со средней длиной цепи | Носитель | 163,30 | 214,80 | 216,00 |
| Твердый жир | Загуститель | 153,50 | 102,00 | 102,00 |
| Лецитин | Смачивающий агент/скользящее вещество | 2,40 | 2,40 | 1,20 |
| Желатин | Пленкообразующий агент | 203,19 | 203,19 | 203,19 |
| Глицерин, 85% | Пластификатор | 102,61 | 102,61 | 102,61 |
| Диоксид титана | Краситель | 0,57 | 0,57 | 0,57 |
| Оксид железа А | Краситель | 0,90 | 0,90 | 0,90 |
| Оксид железа В | Краситель | 0,90 | 0,90 | 0,90 |
| Общая масса капсулы | 868,17 | 868,17 | 868,17 |
Пример 9.
В качестве материалов для упаковки мягких желатиновых капсул, описанных выше в примерах 1-4, использовали алюминиевые пакеты или двухслойные полиэтиленовые мешки.
Пример 10.
Ниже приведено описание способа получения композиции липидной суспензии активного соединения и способа инкапсулирования.
а) Твердый жир и часть триглицеридов со средней длиной цепи предварительно смешивали в соответствующем смесителе. Затем добавляли лецитин, остальное количество триглицеридов со средней длиной цепи и активное соединение. Суспензию перемешивали, гомогенизировали, деаэрировали и в заключении просеивали, при этом получали композицию (содержимое капсулы).
б) Компоненты массы на основе желатина смешивали и растворяли при повышенной температуре. Затем добавляли соответствующие красители, дополнительное количество воды и смешивали, при этом получали окрашенную желатиновую массу.
в) После настройки инкапсулирующего устройства окрашенную желатиновую массу перерабатывали в мягкие желатиновые капсулы в ротационной машине для таблетирования. Указанный способ, описан, например, в книге ЕлтагЬпек. Воу1аии, Еисус1оре61а о£ рйагтасеи11са1 1се1то1оду. Магсе1 Эскксг. т. 2, с. 269 (1990).
г) После инкапсулирования с поверхности капсул удаляли остатки смазывающего вещества (триглицеридов со средней длиной цепи) с использованием этанола, денатурированного ацетоном, содержащего незначительные количества Р1ю5а1® 53 МСТ, используемого в данном случае в качестве агента против слипания.
д) В начальной стадии сушку проводили в ротационной сушилке. На конечной стадии сушки капсулы помещали в поддоны. Сушку проводили при 15-26 °С и низкой относительной влажности.
е) Капсулы осматривали визуально (100%) и отделяли все поврежденные или протекающие капсулы, затем капсулы сортировали по размеру и промывали с использованием этанола, денатурированного ацетоном.
ж) И наконец, капсулы маркировали с использованием офсетной печати или струйной печати. В другом варианте капсулы можно маркировать методом печати на ленте, т.е. перед стадией инкапсулирования в) сначала маркируют желатиновые ленты.
Соединение В1 (пеметрексед) можно вводить в соответствии с известной клинической практикой. Например, при НМКРЛ рекомендованная доза пеметрекседа составляет 500 мг/м2, которую вводят внутривенным вливанием в течение 10 мин в день 1 каждого 21-дневного цикла.
Дозировки и режимы введения можно изменять в соответствии с конкретным патологическим состоянием и общим состоянием пациента. Дозировки и режимы введения также изменяют, если наряду с комбинированным лечением по настоящему изобретению используют один или более дополнительных химиотерапевтических агентов. Режимы введения определяет практикующий врач, лечащий конкретного пациента.
Лучевую терапию проводят в соответствии с известной практикой клинической лучевой терапии.
- 13 020046
Используют дозировки ионизирующего излучения, известные в клинической лучевой терапии. Лучевая терапия включает, например, применение γ-лучей, рентгеновского излучения и/или направленную доставку ионизирующего излучения в виде радиоизотопов. В объем настоящего изобретения включены также другие формы агентов, разрушающих ДНК, такие как микроволновое излучение и УФ-излучение. Например, рентгеновское излучение применяют в суточных дозах 1,8-2,0 Гр в течение 5 дней в неделю в течение 5-6 недель. Обычно суммарная доза фракционированного облучения составляет величину в диапазоне 45-60 Гр. В качестве части курса лучевой терапии можно применять более высокие однократные дозы, например, 5-10 Гр. Однократные дозы можно вводить во время хирургической операции. Можно использовать гиперфракционированное облучение, во время которого в течение некоторого периода времени регулярно применяют небольшие дозы рентгеновского излучения, например, 0,1 Гр/ч в течение нескольких дней. Диапазоны доз радиоизотопов изменяются в широких пределах, и они зависят от периода полураспада изотопа, мощности и типа испускаемого излучения, а также от его поглощения клетками.
Размер дозы каждого типа лечения, которое требуется для лечения или профилактики конкретного патологического состояния, безусловно, изменяется в зависимости от пациента, проходящего курс лечения, способа введения и тяжести заболевания, подлежащего лечению. Соответственно, оптимальную дозировку определяет практикующий врач, лечащий конкретного пациента. Например, для снижения токсичности необходимо или желательно уменьшать указанные выше дозы компонентов комбинированного лечения.
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая комбинация, включающая 3^-[1-(4-(№((4-метилпиперазин-1ил)метилкарбонил) -Ν-метиламино)анилино) -1 -фенилметилен] -6-метоксикарбонил-2 -индолинон или его фармацевтически приемлемую соль и №[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ь-глутаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
- 2. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой фармацевтически приемлемой солью 3-Ζ-[1-(4(Н-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинона является моноэтансульфонат указанного соединения.
- 3. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой фармацевтически приемлемой солью Ν-[4-[2-(2амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ь-глутаминовой кислоты является динатриевая соль указанного соединения.
- 4. Фармацевтическая комбинация по п.1, включающая моноэтансульфонат 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен] -6-метоксикарбонил-2индолинона и динатриевую соль №[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5ил)этил] бензоил] -Ь-глутаминовой кислоты.
- 5. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-4, которая представлена в форме комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения.
- 6. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-4, которая, кроме того, адаптирована для совместного лечения с лучевой терапией.
- 7. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-4, которую используют для лечения рака.
- 8. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-4, которую используют для лечения рака, выбранного из немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ), мелкоклеточного рака легких (МКРЛ), злокачественной мезотелиомы плевры или брюшной полости, рака головы и шеи, рака пищевода, рака желудка, колоректального рака, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), рака поджелудочной железы, печеночно-клеточного рака, рака молочной железы, почечно-клеточного рака, рака мочевыводящих путей, рака предстательной железы, рака яичников, опухолей головного мозга, саркомы, рака кожи, а также рака кроветворной системы.
- 9. Применение 3-Ζ-[1 -(4-(№((4-метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1 фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с №[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ьглутаминовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью для получения фармацевтического комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении рака.
- 10. Применение по п.9, где фармацевтический комбинированный препарат адаптирован для совместного лечения с лучевой терапией.
- 11. Применение по п.9 или 10, где фармацевтический комбинированный препарат предназначен для подгрупп пациентов, характеризующихся генетическим полиморфизмом структур-мишеней для соединений комбинации или характеризующихся специфическими профилями экспрессии соответствующих структур-мишеней для указанных соединений комбинации.
- 12. Фармацевтический набор для лечения рака, который включает первое отделение, содержащее 3Ζ-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6- 14 020046 метоксикарбонил-2-индолинон или его фармацевтически приемлемую соль, и второе отделение, содержащее Ы-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ьглутаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, причем указанный фармацевтический набор можно вводить одновременно, раздельно или последовательно пациенту, нуждающемуся в указанном лечении.
- 13. Фармацевтический набор по п.12, в котором первое отделение содержит моноэтансульфонат 32-[1-(4-(К-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-М-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинона.
- 14. Фармацевтический набор по п.12, в котором второе отделение содержит динатриевую соль N-[4[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ь-глутаминовой кислоты.
- 15. Способ лечения заболевания, который заключается в том, что эффективное количество 3-Ζ-[1- (4-Щ-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинона или его фармацевтически приемлемой соли вводят пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, до, после введения или одновременно с введением эффективного количества №[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ьглутаминовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
- 16. Способ по п.15, где фармацевтически приемлемой солью 3^-[1-(4-Щ-((4-метилпиперазин-1ил)метилкарбонил) -№метиламино)анилино) -1 -фенилметилен] -6 -метоксикарбонил-2 -индолинона является моноэтансульфонат указанного соединения.
- 17. Способ по п.15, где фармацевтически приемлемой солью №[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо1Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Ь-глутаминовой кислоты является динатриевая соль указанного соединения.
- 18. Способ по п.15, который, кроме того, предназначен для совместного лечения с лучевой терапией.
- 19. Способ по любому из пп.15-18, где заболевание выбирают из рака.
- 20. Способ по любому из пп.15-18, где заболевание выбирают из немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ), мелкоклеточного рака легких (МКРЛ), злокачественной мезотелиомы плевры или брюшной полости, рака головы и шеи, рака пищевода, рака желудка, колоректального рака, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), рака поджелудочной железы, печеночно-клеточного рака, рака молочной железы, почечно-клеточного рака, рака мочевыводящих путей, рака предстательной железы, рака яичников, опухолей головного мозга, саркомы, рака кожи, а также рака кроветворной системы.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08157749 | 2008-06-06 | ||
| US7888208P | 2008-07-08 | 2008-07-08 | |
| PCT/EP2009/056891 WO2009147218A1 (en) | 2008-06-06 | 2009-06-04 | Pharmaceutical combination |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201001853A1 EA201001853A1 (ru) | 2011-06-30 |
| EA020046B1 true EA020046B1 (ru) | 2014-08-29 |
Family
ID=40912046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201001853A EA020046B1 (ru) | 2008-06-06 | 2009-06-04 | Фармацевтическая комбинация |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20110178099A1 (ru) |
| EP (2) | EP2985025B1 (ru) |
| JP (2) | JP5993573B2 (ru) |
| KR (1) | KR101760657B1 (ru) |
| CN (1) | CN102056609B (ru) |
| AR (1) | AR072061A1 (ru) |
| AU (1) | AU2009254554B2 (ru) |
| CA (1) | CA2726644C (ru) |
| CO (1) | CO6280488A2 (ru) |
| CY (2) | CY1116877T1 (ru) |
| DK (2) | DK2985025T3 (ru) |
| EA (1) | EA020046B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP10010716A (ru) |
| ES (2) | ES2662824T3 (ru) |
| HR (2) | HRP20151186T1 (ru) |
| HU (2) | HUE037291T2 (ru) |
| IL (1) | IL208953B (ru) |
| LT (1) | LT2985025T (ru) |
| MA (1) | MA32384B1 (ru) |
| ME (1) | ME02273B (ru) |
| MX (1) | MX338047B (ru) |
| MY (1) | MY158929A (ru) |
| NZ (1) | NZ588957A (ru) |
| PE (1) | PE20100084A1 (ru) |
| PL (2) | PL2985025T3 (ru) |
| PT (2) | PT2293795E (ru) |
| RS (2) | RS54293B1 (ru) |
| SI (2) | SI2985025T1 (ru) |
| TW (1) | TWI447113B (ru) |
| UA (1) | UA102258C2 (ru) |
| UY (1) | UY31866A (ru) |
| WO (1) | WO2009147218A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201007594B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| EP2299987B1 (en) | 2008-06-06 | 2018-02-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative |
| UA107560C2 (uk) * | 2008-06-06 | 2015-01-26 | Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону | |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| US20140350022A1 (en) * | 2013-05-10 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment |
| JP6799201B2 (ja) | 2013-07-31 | 2020-12-16 | アヴァリン ファーマ インク． | エアロゾルチロシンキナーゼ阻害剤の化合物、及びその使用 |
| EP3365180B1 (en) * | 2015-10-21 | 2019-12-18 | Capsugel Belgium NV | Printing process for oral dosage forms |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0432677A1 (en) * | 1989-12-11 | 1991-06-19 | The Trustees Of Princeton University | N-(pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives |
| WO2004017948A2 (en) * | 2002-08-16 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of lck inhibitor for treatment of immunologic diseases |
| WO2006067165A2 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indolidone derivatives for the treatment or prevention of fibrotic diseases |
| WO2007057397A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1212325A2 (en) * | 1999-08-23 | 2002-06-12 | Eli Lilly And Company | A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor |
| UA75054C2 (ru) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Замещенные в положении 6 индолиноны, их получение и их применение как лекарственного средства |
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US20040204458A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases |
| US7148249B2 (en) * | 2002-09-12 | 2006-12-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments |
| US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| CA2595573A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | D. James Koropatnick | Methods of treating mesothelioma using an antisense oligonucleotide to thymidylate synthase |
| US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| WO2006023010A1 (en) * | 2004-08-18 | 2006-03-02 | Salmedix, Inc. | Alanosine formulations and methods of use |
| EP1870400A1 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-26 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative |
| KR20090052355A (ko) * | 2006-08-14 | 2009-05-25 | 시코르, 인크. | 순도가 높은 페메트렉세드 이산 및 이의 제조 방법 |
-
2009
- 2009-06-04 MY MYPI2010005701A patent/MY158929A/en unknown
- 2009-06-04 US US12/995,882 patent/US20110178099A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-04 UY UY0001031866A patent/UY31866A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-04 NZ NZ588957A patent/NZ588957A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-06-04 PT PT97575997T patent/PT2293795E/pt unknown
- 2009-06-04 UA UAA201100102A patent/UA102258C2/ru unknown
- 2009-06-04 PL PL15179438T patent/PL2985025T3/pl unknown
- 2009-06-04 ME MEP-2015-165A patent/ME02273B/me unknown
- 2009-06-04 PT PT151794385T patent/PT2985025T/pt unknown
- 2009-06-04 WO PCT/EP2009/056891 patent/WO2009147218A1/en not_active Ceased
- 2009-06-04 JP JP2011512132A patent/JP5993573B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-04 CA CA2726644A patent/CA2726644C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-04 RS RS20150690A patent/RS54293B1/sr unknown
- 2009-06-04 MX MX2010012937A patent/MX338047B/es active IP Right Grant
- 2009-06-04 EP EP15179438.5A patent/EP2985025B1/en active Active
- 2009-06-04 RS RS20180319A patent/RS57035B1/sr unknown
- 2009-06-04 EA EA201001853A patent/EA020046B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-04 KR KR1020107027337A patent/KR101760657B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-04 DK DK15179438.5T patent/DK2985025T3/en active
- 2009-06-04 CN CN2009801211276A patent/CN102056609B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-04 HU HUE15179438A patent/HUE037291T2/hu unknown
- 2009-06-04 PE PE2009000779A patent/PE20100084A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-04 LT LTEP15179438.5T patent/LT2985025T/lt unknown
- 2009-06-04 PL PL09757599T patent/PL2293795T3/pl unknown
- 2009-06-04 ES ES15179438.5T patent/ES2662824T3/es active Active
- 2009-06-04 SI SI200931819T patent/SI2985025T1/en unknown
- 2009-06-04 EP EP09757599.7A patent/EP2293795B1/en active Active
- 2009-06-04 AU AU2009254554A patent/AU2009254554B2/en not_active Ceased
- 2009-06-04 HU HUE09757599A patent/HUE025821T2/en unknown
- 2009-06-04 ES ES09757599.7T patent/ES2552238T3/es active Active
- 2009-06-04 DK DK09757599.7T patent/DK2293795T3/en active
- 2009-06-04 SI SI200931315T patent/SI2293795T1/sl unknown
- 2009-06-04 HR HRP20151186TT patent/HRP20151186T1/hr unknown
- 2009-06-05 AR ARP090102041A patent/AR072061A1/es unknown
- 2009-06-05 TW TW098118817A patent/TWI447113B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-25 ZA ZA2010/07594A patent/ZA201007594B/en unknown
- 2010-10-26 IL IL208953A patent/IL208953B/en active IP Right Grant
- 2010-12-03 CO CO10152525A patent/CO6280488A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-12-06 MA MA33401A patent/MA32384B1/fr unknown
- 2010-12-23 EC EC2010010716A patent/ECSP10010716A/es unknown
-
2013
- 2013-04-24 US US13/869,139 patent/US20130237549A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-10-16 JP JP2014211603A patent/JP2015007143A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-03-05 US US14/639,265 patent/US20150174126A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-03 CY CY20151100977T patent/CY1116877T1/el unknown
-
2016
- 2016-05-06 US US15/147,929 patent/US20160250218A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-04-16 HR HRP20180602TT patent/HRP20180602T1/hr unknown
- 2018-04-17 CY CY20181100403T patent/CY1120505T1/el unknown
- 2018-05-01 US US15/967,607 patent/US20180243308A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0432677A1 (en) * | 1989-12-11 | 1991-06-19 | The Trustees Of Princeton University | N-(pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives |
| WO2004017948A2 (en) * | 2002-08-16 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of lck inhibitor for treatment of immunologic diseases |
| WO2006067165A2 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indolidone derivatives for the treatment or prevention of fibrotic diseases |
| WO2007057397A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20180243308A1 (en) | Pharmaceutical combination | |
| CN103582479A (zh) | 用pi3k抑制剂化合物治疗间皮瘤的方法 | |
| JP2022542725A (ja) | 化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体のがん治療用医薬品の調製における応用 | |
| TW202317134A (zh) | 用於治療癌症的組合療法 | |
| US20190160054A1 (en) | Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer | |
| CN114650816A (zh) | 用于治疗胆管癌的包含帕比司他的联合疗法 | |
| AU2015210337B2 (en) | Pharmaceutical combination | |
| HK1152640B (en) | Pharmaceutical combination | |
| CN121586576A (zh) | Akt抑制剂在制备预防或治疗乳腺癌药物中的用途 | |
| EP3246029A1 (en) | Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer | |
| CN119789871A (zh) | 并用药物 | |
| HK40069821A (en) | Therapeutic combinations of acalabrutinib and capivasertib to treat b-cell malignancies | |
| BRPI0913231A2 (pt) | combinação farmacêutica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ KG MD TJ TM |
|
| NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): AZ |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ BY KZ RU |