RS57035B1

RS57035B1 - Farmaceutska kombinacija

Info

Publication number: RS57035B1
Application number: RS20180319A
Authority: RS
Inventors: Martin Friedrich Stefanic; Frank Hilberg; Rolf Kaiser; David Shapiro
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2008-06-06
Filing date: 2009-06-04
Publication date: 2018-05-31
Also published as: ES2552238T3; US20130237549A1; TW201002690A; DK2293795T3; AU2009254554A1; DK2985025T3; CY1116877T1; KR20110025172A; HK1152640A1; IL208953B; MX2010012937A; RS54293B1; EA201001853A1; CY1120505T1; HUE037291T2; NZ588957A; JP5993573B2; US20180243308A1; HRP20180602T1; JP2011522008A

Description

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kombinaciju koja sadrži jedinjenje 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona (jedinjenje A) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedinjenje N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il) etil]benzoil]-L-Glutaminske kiseline (jedinjenje B) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku lečenja malignog pleuralnog ili peritonealnog mezotelioma. Takoÿe, pronalazak se odnosi na jedinjenje 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku lečenja malignog pleuralnog ili peritonealnog mezotelioma koji obuhvata primenu na pacijenta kome je to potrebno efikasne količine navedenog jedinjenja pre, posle ili istovremeno sa efikasnom količinom jedinjenja N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-Glutaminske kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Stanje pronalaska

[0002] Jedinjenje 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon (jedinjenje A) je inovativno jedinjenje koje ima vredne farmakološke osobine, naročito za lečenje onkoloških oboljenja, imunoloških jedinjenja ili patoloških stanja koja obuhvataju imunološku komponentu, ili fibrotična oboljenja.

[0003] Hemijska struktura jedinjenja je prikazana u nastavku kao formula A.

[0004] Bazni oblik jedinjenja je opisan u WO 01/27081, monoetansulfonatni oblik soli je opisan u WO 2004/013099 i razni drugi oblici soli su predstavljeni u WO 2007/141283. Primena ovog molekula za lečenje imunoloških oboljenja ili patoloških stanja koje obuhvataju imunološku komponentu je opisano u WO 2004/017948, primena za lečenje onkoloških oboljenja je opisana u WO 2004/096224, a primena za lečenje fibrotičnih oboljenja je opisano u WO 2006/067165.

[0005] Monoetansulfonatni oblik soli ovog jedinjenja predstavlja osobine koje čine ovu so naročito pogodnim za razvoj medikamenta. Hemijska struktura 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinonmonoetansulfonata je prikazan u nastavku kao Formula A1.

[0006] Prekliničke studije su pokazale da je ovo jedinjenje jako snažni, oralni biovailabilni inhibitor vaskularnih endotelijalnih receptora faktora rasta (VEGFRs), receptora faktora rasta iz trombocita (PDGFRs) i receptori faktora rasta fibroblasta (FGFRs) koji potiskuju rast tumora kroz mehanizme inhibicije tumora neovaskularizacijom. Dalje je prikazano da ovo jedinjenje inhibira signalizaciju u endotelijalnim i glatkim mišićnim ćelijama i pericita, i redukuje gustinu tumorskog suda.

[0007] Dalje, ovo jedinjenje pokazuje in vivo anti-tumornu efikasnost u svim modelima koji su do sada testirani u dobro tolerisanim dozama. Sledeća tabela prikazuje rezultate in vivo anti-tumorne efikasnosti koji su testirani u ksenograftnim modelima i u singeneinskom modelu tumora pacova.

[0008] Ovo jedinjenje je prema tome pogodno za lečenje oboljenja gde je angiogeneza ili proliferacija ćelija obuhvaćena.

[0009] Jedinjenje N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il) etil] benzoil]-L-Glutaminske kiseline (jedinjenje B) je antifolat koji inhibira de novo DNK put sinteze i pokazao je klinički benefit kod pacijenata sa naprednim malignim pleuralnim mezoteliomom (u kombinaciji sa cisplatinom) čija je bolest neoperabilna ili koja nije podobna za lečenje. Ovo jedinjenje je takoÿe pokazalo sličnu efikasnost u poreÿenju sa docetakselom kod pacijenata koji boluju od naprednog ili metastatskog kancera ne malih ćelija pluća (NSCLC) koji su propustili jednu prethodnu hemoterapiju prvog reda. Pirolopirimidin bazni nukleus jedinjenja vrši svoju antineoplastičnu aktivnost tako što prekida folat-zavisni metabolički proces bitan za ćelijsku replikaciju. In vitro data je pokazala da ovaj molekul inhibira timidilat sintazu (TS), dihidrofolat reduktazu (DHFR), i glicinamid ribonukleotidnu formiltransferazu (GARFT). Svi ovi enzimi su enzimi zavisni od folata koji su uključeni u de novo biosintezu timidina i purinskih nukleotida.

[0010] Struktura jedinjenja N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) etil] benzoil]-L-Glutaminske kiseline je prikazana u nastavku kao Formula B. Ovo jedinjenje je opisano na primer u EP 00432677, i dalje poznat kao pemetreksed.

[0011] Pemetreksed je odobren još od 2004 u USA u njegovom dinatrijumovom obliku soli za primenu u kombinaciji sa cisplatinom za lečenje pacijenata sa malignim pleuralnim mezoteliomom a od 2005 za lečenje druge linije NSCLC pacijenata. Komercijalizovan je pod trgovačkim imenom Alimta®.

[0012] Dozvoljen aktivni sastojak pemetreksid dinatrijum heptahidrat ima hemijski naziv N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) etil] benzoil]-L-Glutaminska kiselina, dinatrijumova so, heptahidrat i prikazan je u nastavku kao Formula B1. To je bela do skoro bela čvrsta supstanca sa molekulskom formulom C20H19N5Na2O6•7H2O i molekulskom težinom od 597.49.

[0013] Alimta® se isporučuje kao sterilni liofilizovani prah za intravenoznu infuziju dostupnu u bočicama sa jednom dozom. Proizvod je bela ili svetlo žuta ili zeleno-žuta liofilizirana čvrsta supstanca. Svaka 500-mg posuda Alimta® sadrži pemetreksed dinatrijum ekvivalent do 500 mg pemetrekseda i 500 mg manitola. Hlorovodonična kiselina i/ili natrijum hidroksid mogu biti dodati kako bi se podesila pH.

[0014] Cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska kombinacija za lečenje bolesti koja uključuje proliferaciju ćelija ili uključuje migraciju ili apoptozu ćelija mieloma ili angiogenezu na bazi gore pomenutih jedinjenja. Tako specifična farmaceutska kombinacija nije poznata iz stanja tehnike. Njegove prednosti su potencijal za poboljšani klinički benefit za pacijente sa kancerom tretirane ovim farmaceutskim kombinacijama olakšanim sa jednim ili više sledećih mehanizama:

• Aditivni ili sinergistički antitumorni efekat pomoću kombinacije dva različita antikancerna načela i ciljnih struktura;

• Aditivni ili sinergistički antitumorni efekat pomoću povećane dostupnosti jedinjenja B1 u karcinomskim lezijama spuštanjem intratumurnog pritiska sa jedinjenjem A1;

• Sprečavanje pro-angiogenskog obnavljanja nakon hemoterapeutske intervencije sa jedinjenjem B1 sa ili bez terapije zračenjem;

• Održavanje tumorskog odgovora ili stabilizacije tumora postignuto kombinacijom oba jedinjenja A1 i B1, ili sa jedinjenjem A1 samo nakon kombinacije jedinjenja A1 i B1, ili sa jedinjenjem B1 samo uz naknadno lečenje sa jedinjenjem A1. Efekat lečenja jedinjenjem A1 može prevladati i nakon smanjenja doze usmerene na toksičnost iz maksimalno tolerisane doze kod pojedinačnih pacijenata.

[0015] Postupak korišćenja pemetrekseda za proizvodnju medikamenta za lečenje mezotelijoma je opisan u WO 01/14379. WO 2004/096224 otkriva farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata nintedanib monoetansulfonat i druge terapeutske agense za primenu u postupku lečenja malignog mezotelioma. WO 2005/070469 opisuje metod za lečenje malignih mezotelioma kod životinja sa kombinacijom antisens oligonukleotida i pemetrekseda. Kombinacija Polo-slične kinaze inhibitora sa nintedanib monoetansulfonatom ili sa pemetreksedom za lečenje malignog mezotelioma je opisana u WO 2006/018182. Kombinacija L-alanozina sa pemetrekseda je testirana u ćelijskim linijama tumora iz mezotelioma (US 2006/0041013).

Kratak opis pronalaska

[0016] Prvi predmet ovog pronalaska jeste farmaceutska kombinacija koja sadrži jedinjenje 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksi karbonil-2-indolinon ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so, poželjno monoetansulfonatni oblik soli, i jedinjenje N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il) etil] benzoil]- L-Glutaminske kiseline ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, poželjno dinatrijumov oblik soli za primenu u postupku lečenja malignog pleuralnog ili peritonealnog mezotelioma.

[0017] Drugi predmet ovog pronalaska jeste prethodno navedena farmaceutska kombinacija, koja je dalje u obliku kombinovanog preparata za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu.

[0018] Drugi predmet ovog pronalaska jeste prethodno navedena farmaceutska kombinacija za prethodno navedenu primenu, koja je dalje prilagoÿena za istovremeno lečenje sa terapijom zračenja.

[0019] Dalji predmet ovog pronalaska jeste jedinjenje 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, poželjno monoetansulfonatni oblik soli, za primenu u lečenju malignog pleuralnog ili peritonealnog mezotelioma koji obuhvata primenu na pacijenta kome je potrebno efikasne količine navedenog jedinjenja pre, posle ili istovremeno sa efikasnom količinom jedinjenja N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il) etil] benzoil]-L-Glutaminske kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno dinatrijumov oblik soli.

Opis Slika

[0020]

Slika 1 : Procena zapremine tumora tokom vremena Kalu-6 NSCLC Ksenografti bez lečenja (T/C vrednost kontrolne tretirane grupe jednako 100% na kraju eksperimenta), posle lečenja sa jedinjenjem A1 (T/C vrednost 33%), posle lečenja sa jedinjenjem B1 (T/C vrednost 46%) i posle lečenja sa kombinacijom jedinjenja A1 i jedinjenja B1 (T/C vrednost 15%).

Slika 2 : % promene telesne težine kod životinja tokom lečenja kao što je prikazano na Slici 1.

Detaljan opis pronalaska

[0021] Kao što je već pomenuto ovde, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kombinaciju koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so i efikasnu količinu jedinjenja N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) etil] benzoil]-L-Glutaminske kiseline ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0022] Kombinovana terapija predmetnog pronalaska kao što je ovde definisano može se postići putem istovremene, sekvencijalne ili zasebne primene pojedinačnih komponenti pomenutog lečenja. Kombinovano lečenje kao što je ovde definisano može se primeniti kao jedina terapija ili može uključiti operaciju ili terapiju zračenjem ili dodatni hemoterapeutski ili ciljani agens pored kombinovanog lečenja pronalaska. Hirurgija može sadržati korak parcijalne ili potpune resekcije tumora, pre, tokom ili nakon primene kombinovanog lečenja kako je ovde opisano.

[0023] Prema drugom aspektu predmetnog pronalaska, efekat postupka lečenja predmetnog pronalaska se očekuje da bude bar ekvivalentna na dodatak efekata svake od komponenti navedenog lečenja koje su korišćene same, to jest, svakog jedinjenja i jonizujućeg zračenja koji se koristi sam.

[0024] Prema drugom aspektu predmetnog pronalaska, efekat postupka lečenja predmetnog pronalaska se očekuje da bude veći nego dodatak efekata svake komponente navedenog lečenja koji se koristi sam, to jest, svakog jedinjenja i jonizujućeg zračenja koji se koristi sam.

[0025] Prema drugom aspektu predmetnog pronalaska, efekat postupka lečenja predmetnog pronalaska se očekuje da bude sinergistički efekat. Kombinovano lečenje je definisano kao što daje sinergistički efekat ako je efekat terapeutski superiorniji, kao što je izmereno sa, na primer, obimom odgovora, trajanjem odgovora, brzinom odgovora, brzinom stabilizacije, trajanjem stabilizacije, vreme do progresije bolesti, preživljavanje bez progresije ili ukupni opstanak, na to što se može postići na doziranju jedne ili druge komponente kombinovanog lečenja u njegovoj konvencionalnoj dozi. Na primer, efekat kombinovanog lečenja je sinergistički ako je efekat terapeutski superiorniji u odnosu na efekat postignut sa samo jednom komponentom. Dalje, efekat kombinovanog lečenja jeste sinergistički ako je beneficijalna efikasnost dobijena u grupi pacijenata koji ne odgovaraju (ili slabo odgovaraju) na samo jednu komponentu. Dodatno, efekat kombinovanog lečenja je definisan kao postizanje sinergističke efikasnosti ako je jedna od komponenti dozirana njegovom uobičajenom dozom, a druga(e) komponenta(e) je/ili dozirana u smanjenoj dozi i terapeutski efekat, kao što je izmereno sa, na primer, produženim odgovorom, trajanjem odgovora, brzinom odgovora, brzinom stabilizacije, trajanjem stabilizacije, vremena progresije bolesti, preživljavanje bez progresije ili ukupni opstanak, je ekvivalentan tome što se može postići na doziranje konvencionalnih količina komponenti kombinovanog lečenja.

[0026] Naročito, sinergija se smatra prisutnom ako se konvencionalna doza jedne od komponenti može smanjiti bez štete na jedan ili više opsega odgovora, trajanje odgovora, brzine odgovora, brzine stabilizacije, trajanje stabilizacije, vreme do progresije bolesti, preživljavanje bez progresije ili ukupan opstanak, naročito bez štetnog trajanja odgovora, ali sa nekoliko i/ili manje problematičnih neželjenih efekata od onih koji se javljaju kada se koriste konvencionalne doze svake komponente.

[0027] Kao što je prethodno navedeno kombinovana lečenja predmetnog pronalaska kao što je ovde definisano su od interesa za njihove antiangiogene i/ili vaskularne permeabilne efekte.

Angiogeneza i/ili povećanje vaskularne permeabilnosti je prisutna u širokom spektru stanja bolesti, uključujući kancer (uključujući Kaposi’s sarkoma, leukaemija, multiple mijeloma i limfoma), dijabetes, psorijaza, reumatoidni artritis, hemangiom, akutne i hronične nefropatije, ateroma, arterijska restenoza, autoimunske bolesti, akutna upala, astma, limfedem, endometrioza, disfunkcionalno krvarenje materice, fibroza, ciroza i bolesti očiju sa proliferacijom retinalnog suda uključujući makularnu degeneraciju. Kombinovana lečenja predmetnog pronalaska se očekuju da budu posebno korisne u profilaksiji i lečenju bolesti kao što su kancer i Kaposi’s sarkoma. Naročito takva kombinovana lečenja se očekuju da uspore povoljno rast primarnih i recidivnih čvrstih tumora, na primer, debelog creva, pankreasa, mozga, bešike, jajnika, dojke, prostate, pluća i kože. Kombinovano lečenje predmetnog pronalaska se očekuju da uspori povoljno rast tumora kod kancera pluća, uključujući maligni pleuralni mezoteliom, karcinom pluća malih-ćelija (SCLC) i karcinom pluća nemalih-ćelija (NSCLC), kancer glave i vrata, kancer raka dojke, rak želuca, kolorektalni kancer, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), pankreasni kancer, hepatocelularni karcinom, kancer raka dojke, rak renalnih ćelija i kancer urinarnog trakta, kancer prostate, kancer jajnika, tumori mozga, sarkomi, karcinom kože i hematološka neoplazija (leukemije, mieledplazija, mieloma, limfomi).

[0028] Preciznije, takva kombinovana lečenja pronalaska se očekuju da inhibiraju bilo koji oblik karcinoma povezanog sa VEGF-om, uključujući leukemiju, višestruki mijelom i limfom, kao i, na primer, da inhibiraju rast onih primarnih i recidivnih čvrstih tumora koji su povezani sa VEGF-om, naročito oni tumori koji značajno zavise od VEGF-a za njihov rast i širenje, uključujući na primer, neke tumore debelog creva (uključujući rektum), pankreasa, mozga, bubrega, hepatocelularnog karcinoma, bešike, jajnika, dojke, prostate, pluća, vulve, kože i naročito maligni pleuralni mezoteliom i NSCLC. Posebno kombinovano lečenje prema ovom pronalasku se očekuje da usporavaju povoljno rast tumora kod malignih pleuralnih mezotelioma. Posebno kombinovano lečenje prema ovom pronalasku se očekuje da usporava povoljno rast tumora kod karcinoma pluća nemalih-ćelija (NSCLC).

[0029] U drugom aspektu predmetnog pronalaska, očekuje se da kombinacija inhibira rast onih primarnih i recidivnih čvrstih tumora koji su povezani sa VEGF-om, posebno onim tumorima koji su značajno zavisni od VEGF-a za njihov rast i širenje.

[0030] Prednosti predmetnog pronalaska su potencijal za poboljšani klinički benefit za pacijente koji boluju od raka lečeni sa ovom farmaceutskom kombinacijom koja obuhvata jedan ili više sledećih mehanizama:

• Aditivni ili sinergistički antitumorski efekat posredovan kombinacijom dva različita antikancerna principa i ciljnih struktura: Jedinjenje A1 je antiangiogensko jedinjenje koje cilja tumorsku vaskulaturu (endotelijalne ćelije, periciti, i ćelije glatkog mišića) sa supresijom tumora (re-)rast i metastatičko širenje; jedinjenje B1 je citotoksični agens koje reaguje sa de novo DNK putem sinteze. Za razliku od normalnih ćelija, ćelije raka su genetski nestabilne, izazivajući ih da se netačno reprodukuje. Kako tumor raste, ova genetička nestabilnost dovodi do podpolupacija ćelija tumora sa različitim biološkim karakteristikama. Antitumorno lečenje kao što je jedinjenje B1 može prekinuti čak i većinu tumorskog tkiva, meÿutim, na kraju, neki klonovi ćelija će postati refraktorni. Nakon što su ubijene ćelije osetljive na lečenje, otporne ćelije se mogu brzo ponovo podeliti da bi se obnovio tumor koji je svojstveno otporan na terapiju. Stoga, simultano ciljanje različitih principa koji podstiču rast raka i širenje sa opisanom kombinacijom jedinjenja A1 i jedinjenja B1 smanjuje rizik od primarne i sekundarne tumorske otpornosti i takoÿe ispuštanja kancera. Validnost takvih pristupa je demonstrirana za kombinaciju i multimodalno lečenje u raznim čvrstim i hematološkim malignim slučajevima, ali ne za kombinaciju predmeta ovog pronalaska, odn. kombinaciju jedinjenja A1 i jedinjenja B1. Od značaja u kontekstu ovog pronalaska može biti činjenica da jedinjenje A1 prvenstveno deluje na genetički stabilne ćelije tumora vaskulature koje su manje sklone spontanoj mutaciji i razvoju otpornosti u poreÿenju sa malignim ćelijama.

• Aditivni ili sinergistički antitumorski efekat pomoću povećane dostupnosti jedinjenja B1 u lezijama karcinoma spuštanjem intratumurnog pritiska sa jedinjenjem A1. Lečenje sa jedinjenjem A1 može značajno umanjiti gustinu suda i permeabilnost i time doprineti povećanje u perfuziji mreže tumora i redukciju intratumornog pritiska. Ovaj postupak može voditi do povećane sposobnosti molekula kao što je jedinjenje B1 unutar tumorne lezije.

• Prevencija pro-angiogenskog skoka sa jedinjenjem A1 posle hemoterapeutske intervencije sa jedinjenjem B1 sa ili bez terapije zračenja. Konvencionalna hemoterapija sa jedinjenjem B1 ili sa terapijom zračenja može biti praćena sa takozvanim proangiogenskim odbijanjem rastvorljivih proangiogenskih faktora i cirkulišućih endotelijalnih ćelija izvedenih iz koštane srži koje mogu umanjiti terapeutski efekat i pomoći tumoru da nadoknaÿuje oštećenje koje je izazvalo jedinjenje B1 ili zračenje. Eliminisanje ovog faktora tokom perioda pauze bez jedinjenja B1 ili zračenja sa nastavljenom terapijom sa jedinjenjem A1 može obuhvatati ovaj robusni postupak i voditi povećanja i mnogo održivijim antitumornim efektom.

• Održavanje tumorskog odgovora ili stabilizacije tumora postignuto sa kombinacijom oba jedinjenja A1 i B1, ili samo sa jedinjenjem A1 nakon kombinacije jedinjenja A1 i B1, ili samo sa jedinjenjem B1 sa naknadnim tretmanom sa jedinjenjem A1.

• Uprkos dokazanim zaslugama, lečenje konvencionalnim hemoterapeuticima kao što je sa jedinjenjem B1 je ograničeno uglavnom zbog njene neizbežne toksičnosti na podeli zdravih tkiva i često relativno brze pojave tumorske rezistencije i naknadnog ponovnog tumora ili progresije. Stoga, pristup održavanja korisnosti postignuto sa hemoterapijom, ovde sa jedinjenjem B1, je od velike važnosti i vrednosti za pacijenta sa kancerom. Lečenje sa jedinjenjem A1 kao dodatak za lečenje sa jedinjenjem B1, a takoÿe i nakon završetka lečenja sa jedinjenjem B1 ima potencijal da postigne ovaj cilj, što se može proceniti produžavanjem trajanja tumorskog odgovora ili stabilizacije tumora, preživljavanje bez progresije, i ukupan opstanak. Sledeći podaci o kliničkoj fazi II o održavanju terapije samo sa jedinjenjem A1 koji su prikupljeni kod pacijenata sa ponovnom pojavom raka jajnika nakon završetka hemoterapije dalje podržavaju koncept održavanja lečenja.

Rezultati pre kliničke studije

[0031] Da bi se analizirali anti-tumorski efekti kombinovanja inhibicije tumorske angiogeneze mešanjem sa VEGFR signalizacijom kaskade sa utvrÿenim modalitetom anti-proliferativnog lečenja NSCLC sa jedinjenjem B1, izvršen je sledeći in vivo eksperiment. Miševi bez dlake koji nose uspostavljeni potkožni Calu-6 ksenograft (humana NSCLC tumorska ćelijska linija) su nasumice odabrani i lečeni bilo samo sa jedinjenjem B1 ili sa jedinjenjem A1 ili sa kombinacijom oba leka. Nakon 38 dana lečenja tumori na kontrolisano tretiranim miševima su dostigli krajnju tačku i bili su u proseku ~1400 mm<3>u zapremini. Rezultati Slike 1 pokazuju da kombinacija suboptimalnih doza jedinjenja A1 i jedinjenja B1 rezultira poboljšanom efikasnošću antitumora sa T/C vrednošću od 15% u poreÿenju sa terapijama sa jednim agensom (T/C vrednost od 33% i 46 %, respektivno).

[0032] Rezultati prikazani na Slici 2 pokazuju da doze koje su primenjene tokom ovog tumorskog eksperimenta nisu dovele do gubitka težine kod lečenih miševa. Povećanje telesne težine miševa u grupama lečenja u poreÿenju sa težinom kontrolnih miševa je smanjeno, ali ipak dobro podnošljivo.

Rezultati Faze I studije

[0033] Uraÿena je još jedna studija, odnosno Faza I, otvorena studija eskalacije doze za ispitivanje kombinacije jedinjenja A1 zajedno sa standardnom dozom jedinjenja B1 kod prethodno lečenih pacijenata sa površnim naprednim stadijumom NSCLC. Potencijalni aditivi ili sinergistički efekti novih terapijskih režima mogu napraviti kombinaciju ovih agenasa posebno atraktivni za lečenje pacijenata sa naprednim NSCLC u poreÿenju sa pojedinačnim agensom.

Primarni ciljevi ovog ispitivanja bili su da se odredi bezbednost, tolerancija, maksimalno tolerisana doza (MTD) i farmakokinetika jedinjenja A1 u kombinaciji sa standardnom dozom jedinjenja B1.

Metode

[0034] Pacijenti sa naprednim stadijumom NSCLC, PS 0-1, koji su ranije bili lečeni sa jednom šemom hematoterapije baziranom na platini, su bili kvalifikovani za ovo ispitivanje. Ispitivanje je otvoreno, dizajn eskalacije doze sa jedinjenjem A1 kod početne doze od 100 mg bid, uzetih u danima 2-21, u kombinaciji sa standardnim doznim jedinjenjem B1 (500 mg/m<2>) data kao 10-minutna intravenozna infuzija na dan 1 od 21 dana ciklusa. Pacijenti se mogu lečiti najmanje četiri i maksimalno šest ciklusa kombinovane terapije, uz opciju jedinjenja A1 monoterapije koja prati završetak kombinacijske faze. Jedinjenje A1 je eskaliralo pri dozama od 50 mg po grupi dok nije utvrÿena MTD doza. MTD je definisan kao doza jedinjenja A1 koja je bila jedna doza kohorta ispod doze na kojoj su dva ili više od šest pacijenata doživeli dozno ograničenje toksičnosti (DLT) u prvom ciklusu lečenja. Procene tumora su izvedene na skriningu i nakon svakog drugog ciklusa lečenja prema RECIST (Kriterijumi za procenu odgovora u čvrstim tumorima (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)).

Rezultati

[0035] Dvadeset šest pacijenata (13 muškaraca, 13 žena, srednja starost 61,5 godina) ukupno i 12 u MTD-u su lečeni u ovoj studiji. MTD doza jedinjenja A1 je odreÿena kao 200 mg bid (dva puta dnevno) u kombinaciji sa standardnom dozom jedinjenja B1. Generalno, kombinacije jedinjenja A1 i jedinjenja B1 su dobro tolerisane. Tokom prvog terapijskog tretmana, 7 pacijenata je razvilo Doznu Ograničavajuću Toksičnost (Dose Limiting Toxicity (DLT)): 1 od 6 pacijenata na 100 mg jedinjenja A1 bid, 1 od 6 pacijenata na 150 mg jedinjenja A1 bid, 3 od 12 pacijenata na 200 mg jedinjenju A1 bid, i 2 od 2 pacijenta na 250 mg jedinjenja A1 bid. Ovi DLT su uključivali povišene enzime jetre, gastrointestinalne dogaÿaje uključujući povraćanje i mučninu, zamor i konfuziju i svi su bili CTC (Zajednički kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za zdravlje (Common Toxicity Criteria of the National Institute of Health)) Ocene 3. Ovi dogaÿaji su se rešili nakon prekida studijskog leka. Tokom studije nije se dogodio ni jedan CTC ocene 4. Najbolji odgovori RECIST su uključeni (20 procenjenih za odgovor) 1 Kompletan odgovor (CR) i 13 pacijenata sa Stabilnom bolesti (SD). Pacijent sa CR je održan na jedinstvenoj monoterapiji A1 tokom perioda od preko 63 nedelje. Polovina od 26 lečenih pacijenata imalo je Stabilnu bolest (SD) kao najbolji ukupni odgovor prema procenama istražitelja, sa maksimalno tolerisanom doznom (MTD) grupom koja je imala 58,3% SD kao najbolji ukupni odgovor. Srednje opterećenje bez progresije (PFS) za sve pacijente iznosilo je 5.4 meseca.

Zaključak

[0036] Kombinacija jedinjenja A1 i jedinjenja B1 u prethodno tretiranim pacijentima NSCLC je pokazala da je sigurna i dobro tolerisana u ovoj studiji. Maksimalna tolerisana doza (MTD) doza jedinjenja A1 je bila 200 mg bid (dva puta dnevno) kada je data sa jedinjenjem B1 pri dozi od 500 mg/m<2>(preporučena doza pemetrekseda za lečenje NSCLC). Znaci kliničke efikasnosti primećeni su kod malog broja pacijenata koji su bili lečeni tokom ovog ispitivanja. Jedan pacijent je na potpunom odgovoru od tri godine.

Rezultati Faze II studije

Faza II probe kod pacijenata sa naprednim ne-malim ćelijama karcinoma pluća

[0037] Ova studija je sprovedena kao Faza II dvostruko slepa, nasumično odabrana studija dve različite doze oralno datog jedinjenja A1 kod pacijenata sa naprednim ne-malim ćelijama karcinoma pluća kod kojih nije uspeo bar jedan prethodni režim hemoterapije. Primarne procenjene krajnje tačke efikasnosti su bile brzina odgovora i vreme do progresije. Važne sekundarne krajnje tačke su bile preživljavanje i podnošljivost jedinjenja A1.

Metode

[0038] Pacijenti su bili nasumično dodeljeni da primaju jedinjenje A1 u dozi od 250 mg dvaput dnevno ili 150 mg dvaput dnevno. Doza jedinjenja A1 može se postepeno smanjiti na nižu od 100 mg dvaput dnevno u slučaju nepotrebne toksičnosti koja bi spriječila hronično lečenje. Pacijenti su lečeni dok se nedijagnozira progresija osnovnog oboljenja raka pluća. Progresivna bolest, za analizu primarne krajnje tačke, je definisana kao radiološki dokaz tumorske progresije prema RECIST kriterijumima.

Rezultati

[0039] Ova nasumično odabrana studija upisala je ukupno 73 pacijenta, 36 pacijenata pri dozi od 250 mg dvaput na dan i 37 pacijenata pri dozi od 150 mg dvaput dnevno.

Rezultati ocene performanse ECOG je skala od 0 do 5 sa kriterijumima koji koriste lekari i istraživači da procene kako bolest bolesnika napreduje, ocenjuju kako bolest utiče na dnevne sposobnosti pacijenta i utvrÿuju odgovarajuće lečenje i prognozu (Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982). Vreme preživljavanja bez progresije (PFS) je definisano kao dužina vremena tokom i nakon lečenja u kojem pacijent živi sa oboljenjem koja se ne pogoršava. Vreme Opšteg preživljavanja (OS) je definisano kao dužina vremena kada pacijent živi nakon što mu je dijagnostikovana ili lečena bolest.

Jedinjenje A1 po 150 mg dvaput dnevno i 250 mg dvaput dnevno bili su ekvivalentni u odnosu na prosečno vreme preživljavanja bez progresije (PFS) (48 vs.53 dana). Odgovarajuća vremena opšteg preživljavanja (OS) su bila 144 dana za pacijente koji primaju 150 mg doza i 208 dana za pacijente koji primaju 250 mg doze. Kada se razmatraju pacijenti sa baznom linijom ECOG od 0 ili 1, srednji PFS je veći u poreÿenju sa svim pacijentima; kao i kod svih pacijenata, srednji PFS je bio nezavisan od doze (150 mg dvaput dnevno: 81 dana, 250 mg dvaput dnevno: 85 dana). U podgrupi sa ECOG 0 ili 1, klinički benefit je ostvaren skoro 60% pacijenata; jedan od 17 pacijenata sa baznom linijom ECOG od 2 imao je stabilnu bolest. Jedan pacijent tretiran sa 250 mg jedinjenja A1 dvaput dnevno, održao je 74% redukciju (parcijalni odgovor) u veličini tumora tokom 9 meseci. Srednji ukupni opstanak (OS) svih pacijenata je bio 153 dana. (ECOG 0-2) i pacijenti sa ocenom ECOG od 0-1 imaju srednji OS od 264 dana.

Zaključak

[0040] Jedinjenje A1 pokazuje ohrabljujuće znake efikasnosti kod pacijenata koji boluju od ne malih ćelija raka pluća sa ECOG rezultatom performance od 0 do 1. Nije bilo dokaza o razlici u efikasnosti izmeÿu dve doze jedinjenja A1.

Faza II održavanje probe kod pacijenata sa naprednim rakom jajnika

[0041] Dvostruko slepa, nasumično odabrana proba Faze II je izvedena kako bi se procenila efikasnost i sigurnost jedinjenja A1 kao terapija održavanja kod populacije pacijenata koji su rano doživeli (< 12 meseci nakon prethodne hemoterapije, što ukazuje na relativnu refraktornost standardne terapije zasnovane na platini) ponovno vraćanje raka jajnika. Terapija sa jedinjenjem A1 je trebalo da počene kao održavanje nakon postizanja kliničke korisnosti na citotoksično indukciono lečenje povraćaja. Cilj probe jeste da se istraži terapeutski potencijal jedinjenja A1 kada se poredi sa placebo, odn. da li jedinjenje A1 pokazuje znake održavanja kliničke korisnosti (objektivni odgovor ili stabilizacija tumora) na ponovljenu terapiju izazvanu odmah pre citotoksičnog režima. Primarna krajnja tačka efikanosti ove probe jeste Stopa preživljavanja bez progresije (Progression Free Survival Rate (PFSR)) 9 meseca posle početka lečenja sa jedinjenjem A1. Kao druga krajnja tačka stope PFS 3 meseca i 6 meseca, respektivno, i vreme do sledećeg anti-tumornog lečenja su procenjene.

Metode

[0042] Pacijenti su nasumično dodeljeni da primaju jedinjenje A1 u dozi od 250 mg dvaput dnevno ili odgovarajući placebo. Doza jedinjenja A1 ili odgovarajući placebo se može smanjiti postepeno na nižu od 100 mg dvaput dnevno u slučaju nepotrebne toksičnosti koja bi sprečila hronično lečenje. Pacijenti su lečeni do dijagnoze napredovanja osnovne bolesti raka jajnika. Progresivna bolest, za analizu primarne krajnje tačke, definisana je ili radiološkom progresijom ili progresijom tumorskog markera (CA-125).

Rezultati

[0043] Ukupno, 84 pacijenta je ušlo u probu.44 pacijenta je nasumično odabrano kako bi primilo jedinjenje A1 u dozi od 250 mg dva puta dnevno, i 40 pacijenata kako bi primilo odgovarajući placebo. Jedan pacijent je morao da bude isključen iz analize u složenoj grupi jedinjenja A1. Sve u svemu, karakteristike pacijenta bile su dobro izbalansirane izmeÿu leka za tretiranje, ako uopšte postoji pristrasnost prema pacijentima sa lošijim prognozama u složenoj grupi jedinjenja A1 (više pacijenata sa metastazama, naročito sa metastazama jetre, višom srednjom vrednošću CA-125, viši procenat pacijenata sa kasnijim linijama terapije [2 ili više prethodnih terapija]).

Na osnovu preliminarnih podataka iz 19 Nov 2008, PFS stopa u 9 mesecu (36 nedelja) je bila 16.5% u grupi jedinjenja A1, i 6.4% u placebo grupi. PFS stopa u 6 mesecu (24 nedelje) je bila 28.3% u grupi jedinjenja A1 arm, i 19.2% u placebo grupi. PFS stopa nije bila različita izmeÿu grupa u 3 mesecu (12 nedelja; prva tačka rutinskog slikanja). Sve u svemu, verovatnoća da ostanu bez progresije veća je za pacijente tretirane sa jedinjenjem A1. Svih pet pacijenata koji su ostali na lečenju do završetka studijskog perioda od 9 meseci su bili lečeni u grupi jedinjenja A1.

Progresivna bolest može se dijagnostikovati samo zbog porasta tumorskog markera ("progresija tumorskog markera"). Na osnovu radioloških podataka, bez obzira na napredovanje tumorskog markera, medijano vreme do progresije bilo je 143 dana (95% CI 82-175 dana) za pacijente lečene sa jedinjenjem A1 i 85 dana (95% CI 78-89 dana) za placebo. Vreme izmeÿu progresije markera tumora i radiološke progresije takoÿe je bilo duže u grupi jedinjenja A1.

Zaključak

[0044] Analiza ispitivanja sugeriše da jedinjenje A1 koje je dato kao lečenje dužeg perioda može biti aktivno u održavanju kliničke koristi postignute sa hemoterapijom time što se odlaže dalja progresija tumorskog oboljenja pod lečenjem. Redukcije toksično voÿene doze do ne niže od 100 mg dva puta dnevno su prikladne.

Druga rešenja

[0045] Druge farmacutske prihvatljive soli jedinjenja kombinacije prema predmetnom pronalasku nego oni koji su već ranije ovde opisani mogu, na primer, ukljućivati kiselinsko adicione soli. Takve adicione kiselinske soli obuhvataju, na primer, soli sa neorganskim ili organskim kiselinama dajući farmaceutske prihvatljive anjone kao što je sa hidrogen halidima ili sa sumpornom ili fosfornom kiselinom, ili sa trifluorosirćetnom ili maleinskom kiselinom. Dodatno, farmaceutski prihvatljive soli mogu biti obrazovane sa neorganskim ili organskim bazama koje daju farmaceutski prihvatljive katjone. Takve soli sa neorganskim ili organskim bazama obuhvataju na primer soli alkalnih metala, kao što je natrijumova ili kalijumova so i zemno alkalnih metala kao što je kalcijumova ili magnezijumova so.

[0046] Prema predmetnom pronalasku, jedinjenja kombinacije mogu biti formulisana korišćenjem jednog ili više farmaceutskih prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača, kao prikladno. Pogodne formulacije za oba jedinjenja A1 i B1 su već ranije opisane u literaturi i u patentnim prijavama koje se odnose na ova jedinjenja. Ove formulacije su inkorporirane ovde sa referencama.

[0047] Formulacija za jedinjenje formule A1 može biti lipidna suspenzija aktivne supstance koja sadrži poželjno lipidni nosač, zgušnjivač i glidant/agens za rastvaranje, najpoželjnije gde je lipidni nosač odabran izmeÿu glicerida kukuruznog ulja, dietilenglikol monoetil etar, etanol, glicerol, glikofurol, makrogol glicerol kaprilokaprat, makrogol glicerol linoleat, delimični gliceridi srednjeg lanca, trigliceridi srednjeg lanca, polietilen glikol 300, polietilen glikol 400, polietilen glikol 600, polioksil ricinus, polioksil hidrogenovani ricinus, propilen glikol monokaprilat, propilen glikol monolaurat, rafinisano ulje soje, triacetin, trietil citrat, ili njihove smeše, zgušnjivač je odabran izmeÿu oleogel obrazujućeg ekscipijensa, kao što je Colloidal Silica ili Bentonit, ili lipofilni ili amfifilni ekscipijensi visoke viskoznosti, kao što je polioksil hidrogenovani ricinus, hidrogenovano biljno ulje makrogol glicerol hidroksistearata, makrogol glicerol ricinoleata ili tvrdih masti, a glidant/rastvorljivi agens je odabran izmeÿu lecitina, opciono dalje obuhvatajući jedan ili više makrogol glicerola, poželjno odabrani izmeÿu makrogol glicerol hidroksistearata ili makrogol glicerol ricinoleata. Formulacija lipidne suspenzije koja je poznata iz literature, odn. mešanjem sastojaka na prethodno odreÿenoj temperaturi po prethodno odreÿenom redu u cilju da se dobije homogenizovana suspenzija.

[0048] Prethodno navedena formulacija poželjno može biti inkorporirana u farmaceutsku kapsulu, poželjno meku želatinizovanu kapsulu, okarakterisanu time što će kapsula sadržati npr. glicerol kao plastifikujući agens, ili tvrd želatin ili kapsulu hidroksi propil metil celuloze (HPMC), opciono uz zatvaranje ili vezivanje. Kapsulni farmaceutski dozni oblik se može dobiti uobičajenim postupcima proizvodnje kapsula koji su poznati u literaturi. Meka želatinizovana kapsula se može dobiti uobičajenim postupcima dobijanja mekih želatinizovanih kapsula koji su poznati u literaturi, kao što je na primer "postupak rotacije", opisan na primer u Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol.2, str 269 ff or in Lachmann et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2nd Edition, strane 404-419, 1976, ili drugim postupcima, kao što su oni opisani na primer u Jimerson R. F. et al., "Soft gelatin capsule update", Drug Dev. Ind. Pharm., Vol.12, Br.8-9, str.1133-44, 1986.

[0049] Prethodno definisana formulacije ili prethodno definisana kapsula može se koristiti u doznom režimu od 0.1 mg do 20 mg aktivne supstance / kg telesne težine, poželjno 0.5 mg do 4 mg aktivne supstance / kg telesne težine.

[0050] Prethodno definisane kapsule mogu biti pakovane u pogodne staklene posude ili fleksibilne plastične posude, ili u aluminijmusku kesicu ili dvostruku poli kesu.

[0051] Sledeći primeri nosećeg sistema (formulacije), meke želatinizovane kapsule, materijal za pakovanje materijala, i postupak proizvodnje su ilustracije predmetnog pronalaska i neće se ni na koji način tumačiti kao ograničenje njegovog obima.

Primeri nosećih sistema (formulacije), meke želatinozovane kapsule, materijal za pakovanje materijala, i postupka proizvodnje za dobijanje lipidne suspenzijske formulacije jedinjenja A1

[0052] Aktivna supstanca u svim Primerima 1 do 10 je 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-Nmetil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat (jedinjenje A1).

Primer 1

[0053] Noseći sistem zasnovan na lipidu

Primer 2

[0054] Noseći sistem zasnovan na lipidu sa dodatnom površinski aktivnom supstancom

Primer 3

[0055] Hidrofilni noseći sistem

Primer 4

[0056] Meka želatinizovana kapsula koja sadrži 50 mg aktivne supstance

Primer 5

[0057] Meka želatinizovana kapsula koja sadrži 100 mg aktivne supstance

Primer 6

[0058] Meka želatinizovana kapsula koja sadrži 125 mg aktivne supstance

Primer 7

[0058] Meka želatinizovana kapsula koja sadrži 150 mg aktivne supstance

Primer 8

[0058] Meka želatinizovana kapsula koja sadrži 200 mg aktivne supstance

Primer 9

[0061] Materijali za pakovanje materijala mekih želatinizovanih kapsula prethodno navedenih primera 1 do 4 mogu biti aluminijumske kesice ili dvostruke poli kese.

Primer 10

[0062] U nastavku su opisani postupci proizvodnje za pripremu formulacije lipidne suspenzije aktivne supstance i postupka za inkapsulaciju.

a: ývrsta mast i delovi triglicerida srednjeg lanca su prethodno izmešani u procesnoj jedinici. Posle toga dodaje se lecitin, ostatak triglicerida srednjeg lanca i aktivna supstanca. Suspenzija je izmešana, homogenizovana, deaereisana i konačno propuštena kako bi se dobila formulaciju (Smeša za punjenje).

b. Masene komponente na bazi želatina se mešaju i rastvaraju na povišenoj temperaturi. Zatim se dodaju i mešaju odgovarajuće boje i dodatna voda, čime se dobija Obojena Želatenizovana Masa.

c. Nakon podešavanja mašine za inkapsulaciju, Smeša za punjenje i Obojena Želatenizovana Masa su obraÿene u meke želatenizovane kapsule koristeći rotacijski postupak. Ovaj postupak je npr. opisan u Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol.2, str 269 ff.

d. Posle inkapsulacije, tragovi lubrikanta triglicerida srednjih lanaca se uklanjaju sa površine kapsule, koristeći etanol denaturisan sa acetonom, koji sadrži male količine Phosal® 53 MCT, koji je ovde korišćen kao agens protiv zgušnjavanja.

e. Početno sušenje se vrši pomoću rotacionog sušača. Za završni korak sušenja, kapsule se stavljaju na poslužavnike. Sušenje se izvodi na 15 - 26°C i niske relativne vlažnosti. f. Nakon 100% vizuelne kontrole kapsula za odvajanje od deformisanih ili propuštenih kapsula, kapsule su sortirane i dalje isprane korišćenjem etanola denaturisan sa acetonom. g. Na kraju, kapsule su obeležene, koristeći tehnologiju Offset štampanja ili tehnologiju štampanja Ink-jet. Alternativno, obeležavanje kapsule se može napraviti koristeći tehnologiju za štampanje trake, tehnologije u kojoj su trake želatina obeležene pre koraka inkapsulacije c.

[0063] Jedinjenje B1 (pemetreksed) se može primenjivati prema poznatoj kliničkoj praksi. Na primer u NSCLC, preporučena doza pemetreksed je 500 mg/m<2>data sa 10 minutom intravenoznom infuzijom, primenjena prvi dan svakog ciklusa od 21 dan.

[0064] Doziranje i rasporedi mogu varirati u zavisnosti od odreÿenog stanja bolesti i ukupnog stanja pacijenta. Doziranje i rasporedi se takoÿe mogu razlikovati ako, pored kombinovanog lečenja prema predmetnom pronalasku, koristi/e se jedan ili više dodatnih hemoterapeutskih sredstava. Planiranje može biti odreÿeno od strane lekara koji leči bilo kog odreÿenog pacijenta.

[0065] Terapija zračenjem se može primenjivati prema poznatim praksama u kliničkoj radioterapiji. Doze jonizujućeg zračenja će biti one koje su poznate za upotrebu u kliničkoj radioterapiji.

Korišćena terapija zračenja će obuhvatiti, na primer, korišćenje Ȗ-zraka, rendgenskih zraka i / ili usmerene isporuke zračenja iz radioizotopa. Ostali oblici faktora koji oštećuju DNK su takoÿe uključeni u ovaj pronalazak, kao što su mikrotalasi i UV zračenje. Na primer, rendgenski snimci mogu biti dozirani u dnevnim dozama od 1.8-2.0 Gy, 5 dana nedeljno tokom 5-6 nedelja.

Uobičajeno je da ukupna frakcionisana doza leži u opsegu od 45-60 Gy. Pojedine veće doze, na primer 5-10 Gy, mogu se primenjivati kao deo kursa radioterapije. Pojedinačne doze mogu se primenjivati intraoperativno. Može se koristiti hiperfrakcionisana radioterapija u kojoj se male doze X zraka redovno primenjuju tokom odreÿenog vremenskog perioda, na primer 0.1 Gy po satu tokom nekoliko dana. Dozirni opsezi za radioizotope variraju široko, i zavise od poluživota izotopa, jačine i tipa emitovanog zračenja, i od uzimanja ćelija.

[0066] Veličina doze svake terapije koja je potrebna za terapeutski ili profilaktički tretman odreÿenog stanja bolesti nužno će varirati u zavisnosti od tretiranog domaćina, načina primene i težine bolesti koja se leči. Shodno tome, optimalna doza može biti odreÿena od strane lekara koji leči odreÿenog pacijenta. Na primer, može biti potrebno ili poželjno smanjiti gore navedene doze komponenti kombinovanog lečenja kako bi se smanjila toksičnost.

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kombinacija koja sadrži jedinjenje 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so i jedinjenje N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d] pirimidin-5-il) etil] benzoil]-L-Glutaminske kiseline ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku lečenja malignog pleuralnog ili peritonealnog mezotelioma.

2. Farmaceutska kombinacija za primenu prema zahtevu 1, gde je farmaceutska kombinacija za primenu u postupku lečenja malignog pleuralnog mezotelioma.

3. Farmaceutska kombinacija za primenu prema zahtevu 1 ili 2, gde farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon je njegov monoetan-sulfonatni oblik soli.

4. Farmaceutska kombinacija za primenu prema zahtevu 1 ili 2, gde farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il) etil] benzoil]- L-Glutaminske kiseline je njegov dinatrijumov oblik soli.

5. Farmaceutska kombinacija za primenu prema zahtevu 1 ili 2, koja sadrži monoetansulfonatni oblik soli jedinjenja 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metilamino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona i dinatrijumov oblik soli jedinjenja N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d] pirimidin-5-il) etil] benzoil]- L-Glutaminske kiseline.

6. Farmaceutska kombinacija za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, koja je u obliku kombinovanog peparata za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu.

7. Farmaceutska kombinacija za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, koja je dalje prilagoÿena za istovremenu primenu sa terapijom zračenja.

8. Jedinjenje 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u postupku lečenja malignog pleuralnog ili peritonealnog mezotelioma koja obuhvata primenu na pacijenta kome je potrebno efikasne količine navedenog jedinjenja pre, posle ili istovremeno sa efikasnom količinom jedinjenja N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d] pirimidin-5-il) etil] benzoil]- L-Glutaminske kiseline ili njegove farmaceutski pihvatljive soli.

9. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 8, gde je jedinjenje za primenu u postupku lečenja malignog pleuralnog mezotelioma.

10. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 8 ili 9, gde farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon je njegov monoetan-sulfonatni oblik soli.

11. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 8 ili 9, gde farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il) etil] benzoil]- L-Glutaminske kiseline je njegov dinatrijumov oblik soli.