EA024295B1

EA024295B1 - N-[4-(1H-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРАЗИН-6-ИЛ)ФЕНИЛ]СУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Info

Publication number: EA024295B1
Application number: EA201490662A
Authority: EA
Inventors: Марк Назаре; Нис Халланд; Фридманн Шмидт; Тило Вайсс; Уве Дитц; Армин Хофмайстер; Жан-Кристоф Карри
Original assignee: Санофи
Priority date: 2011-09-19
Filing date: 2012-09-18
Publication date: 2016-09-30
Also published as: MX2014002736A; BR112014006207A2; US20140357640A1; MY179987A; EP2570415A1; HUE026072T2; PL2570415T3; MX342869B; TW201329079A; AR087907A1; EP2570415A8; ES2552836T3; PT2570415E; EP2570415B1; CY1117006T1; EA201490662A1; HRP20151183T1; SI2570415T1; WO2013041502A1; ES2659551T3

Abstract

Изобретение относится к N-[4-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)фенил]сульфонамидам формулы Iв которой Ar, R1, R2 и n обладают значениями, указанными в формуле изобретения. Соединения формулы I являются ценными фармакологически активными соединениями, которые модулируют активность протеинкиназы, точнее активность сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназы (SGK), в частности, изоформы 1 сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназы (SGK-1, SGK1), и являются подходящими для лечения заболеваний, при которых активность SGK является неподходящей, например дегенеративных нарушений суставов или воспалительных процессов, таких как остеоартрит или ревматизм. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I, к их применению в качестве лекарственных средств и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Description

Изобретение относится к И-[4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]сульфонамидам формулы I

где Аг, К1, К2 и η обладают указанными ниже значениями. Соединения формулы I являются ценными фармакологически активными соединениями, которые модулируют активность протеинкиназы, точнее активность сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназы (δΟΚ), в частности изоформы 1 сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназы (δΟΚ-1, δΟΚ1), и являются подходящими для лечения заболеваний, при которых активность δΟΚ является неподходящей, например дегенеративных нарушений суставов или воспалительных процессов, таких как остеоартрит или ревматизм. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I, к их применению в качестве лекарственных средств и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Вследствие своей физиологической значимости, многочисленности и широкой распространенности протеинкиназы стали одними из самых важных и подробно изученных семейств ферментов, применяющихся в биохимических и медицинских исследованиях. В настоящее время известны примерно 500 различных протеинкиназ. Однако, поскольку от 3 до 4% генома человека кодируют образование протеинкиназ, в организме человека могут находиться много тысяч различных и отдельных киназ. Протеинкиназы катализируют фосфорилирование боковой цепи аминокислоты различных белков путем переноса гаммафосфата комплекса АТФ-Мд²' на боковую цепь указанной аминокислоты. Эти ферменты регулируют большинство процессов передачи сигналов внутри клеток и тем самым управляют функционированием, ростом, дифференциацией и уничтожением (апоптозом) клеток путем обратимого фосфорилирования гидроксигрупп сериновых, треониновых и тирозиновых остатков белков. Исследования показали, что протеинкиназы являются основными регуляторами многих функций клеток, включая передачу сигналов, регуляцию транскрипции, подвижность клеток и деление клеток. Также показано, что некоторые онкогены кодируют протеинкиназы, что указывает на роль киназ в онкогенезе. Эти процессы строго регулируются, часто с помощью сложных взаимосвязанных путей, когда каждая киназа сама регулируется одной или большим количеством киназ. Поэтому аберрантная или неподходящая активность протеинкиназы может способствовать усилению патологических состояний, связанных с такой аберрантной активностью киназы.

Семейство ферментов протеинкиназ обычно разделяют на два основных подсемейства, протеинтирозинкиназы, которые фосфорилируют тирозиновые остатки, и протеинсерин/треонинкиназы (ΡδΤΚ), которые фосфорилируют сериновые и треониновые остатки. Подсемейство ΡδΤΚ включает циклические АМФ- и циклические ГМФ-зависимые протеинкиназы, кальций- и фосфолипидзависимую протеинкиназу, кальций- и калмодулин-зависимые протеинкиназы, казеинкиназы, протеинкиназы цикла деления клеток и др. Эти киназы обычно являются цитоплазматическими или связаны с конкретными фракциями клеток, возможно, с помощью якорных белков. Аберрантная активность протеинсерин/треонинкиназ участвует или предположительно участвует в целом ряде патологий, таких как ревматоидный артрит, псориаз, септический шок, потеря костной массы, многие раковые и другие пролиферативные заболевания. Соответственно, серин/треонинкиназы и связанные с ними пути передачи сигналов являются важными мишенями при разработке лекарственного средства.

Сывороточные и регулируемые глюкокортикоидами киназы, также называющиеся, как сывороточная/регулируемая глюкокортикоидами киназа, сывороточная и индуцированная глюкокортикоидами киназа, сывороточная и индуцируемая глюкокортикоидами киназа или сывороточная и зависимая от глюкокортикоидов киназа, образуют семейство серин/треонинкиназ. В настоящее время известны три представителя, обозначаемые, как δΟΚ-1, δΟΚ-2 и δΟΚ-3. Для δΟΚ-3 также используют обозначение δΟΚΒ (δΟΚ-подобная) и ΟΙδΚ. δΟΚ-1 впервые описана в 1993 г., как предранние гены в линии клеток рака молочной железы крыс (АсЬкТст с1 а1., 1993а; АсЬкТст с1 а1., 1993Ь). На уровне белка в своем каталитическом домене эти 3 изоформы обладают гомологией не менее чем на 80%. δΟΚ-1 экспрессируется почти во всех исследованных до настоящего времени тканях, но количество экспрессируемой мРНК значительно меняется в зависимости от природы типа исследуемой ткани (Οοηζа1сζ-КοЬауηа е1 а1., 1999; АаИсддсг сТ а1., 1999; АШкТоп сТ а1., 2000; ЫшдД сТ а1., 2000; Ьапд сТ а1., 2000; Ьойшд сТ а1., 2001; Ρίΐΐοη сТ а1., 2002; АагЩдск сТ а1., 2002а). Кроме того, δΟΚ-1 мРНК обнаружена в нескольких тканях эмбрионов. При эмбриогенезе мышей δΟΚ-1 мРНК характеризуется связанными с развитием динамическими изменениями в особых тканях эмбриона (децидуальная оболочка, желточный мешок, слуховой пузырек) и во время органогенеза обнаруживается в зародышах легких, головном мозге, сердце, печени, тимусе и т.п. (Ьсс сТ а1., 2001). δΟΚ-2 в наибольшем количестве экспрессируется в эпителиальных тканях, например, в почках, печени, поджелудочной железе, и в особых участках головного мозга (1<оЬауак1и сТ а1., 1999). δΟΚ-3 обнаруживали во всех исследованных тканях и, в частности, обнаруживали в сердце и селезенке взрос- 1 024295 лых (КоЬауакИ е! а1., 1999; Пи е! а1., 2000).

Особенность §ОК, отличающая ее от многих других киназ, основана на жесткой зависимой от стимула регуляции транскрипции, локализации клеток и ферментативной активации (РиШопе е! а1., 2003) молекулы. Известны различные стимулы, индуцирующие и активирующие §ОК-1. Они включают минералокортикоиды (Вгеппап апб Ри11ег, 2000; §Идаеу е! а1., 2000; ВЬатдауа е! а1., 2001), гонадотропины (КюЬатбк е! а1., 1995; Ооща^-КоЬаупа е! а1., 2000), 1.25(ΘΗ)2Ό3 (Аки!ки е! а1., 2001), р53, осмотические, гипотонические изменения и изменения объема клеток (^а1беддет е! а1., 1997; К1шде1 е! а1., 2000; \Уа1беддег е! а1., 2000; Ко/апзку е! а1., 2002; ^атп!дек е! а1., 2002а), цитокины, такие как ОМ-С8Р и ΤΝΡальфа (Соорег е! а1., 2001) или ΤΟΡ-бета (Китаг е! а1., 1999; ^аМеддет е! а1.; 1999; Ьапд е! а1., 2000). В других зависимых от роста путях передачи сигналов §ОК индуцируется сывороткой (^еЬк!ет е! а1., 1993а), инсулин и ЮР-1 (КоЬауакЫ апб СоЬеп, 1999; Рагк е! а1., 1999; Ретго!б е! а1., 2001), Р§Н (А1Ьк!оп е! а1., 1997), фактор роста фибробластов и тромбоцитарный фактор роста (Оа\зек е! а1., 2000), активаторы каскада сигналов Егк (НауакЫ е! а1., 2001) и ТРА (Μί/ипо апб №к1иб;г 2001). Также известно, что §ОК-1 активируется при патологических изменениях, таких как ишемическое поражение головного мозга (1та1ζιιιηί е! а1., 1994), вирусный гепатит (РШоп е! а1., 2002), фиброз легких (^атп!дек е! а1., 2002Ь) или фиброз сердца (Рипбег 2001).

Для превращения в свою функциональную форму необходима активация §ОК-1 путем фосфорилирования. Оно опосредуется каскадом сигналов, включающим фосфатидилинозит-3 (Р1-3) киназу и фосфоинозитидо-зависимые киназы РИК1 и РИК2. Известно, что активация §ОК-1 с помощью пути передачи сигналов киназы Р1-3 является ответом на инсулин, ЮР и факторы роста. Для активации фосфорилирования двух аминокислотных остатков необходимы треонин²⁵⁶ в Т-петле и серин⁴²² в гидрофобном фрагменте белка. Фосфорилирование по треонину²⁵⁶ опосредуется с помощью РИК1, фосфорилирование по серину⁴²² должно катализироваться предполагаемой РИК2, которая еще не известна (КоЬауакЫ апб СоЬеп, 1999; Рагк е! а1., 1999; Вюпб1 е! а1., 2001).

Проведен ряд исследований функции §ОК, которые продемонстрировали регуляторное влияние §ОК-1, §ОК-2 и §ОК-3 на каналы клеточных мембран. Показано, что эпителиальный Ν;·ι' канал (Е№С), основной переносчик при регулируемой минералокортикоидом реабсорбции Ν;·ι' в почечных канальцах, является мишенью для §ОК-1, §ОК-2 и §ОК-3 (А1νа^еζ бе 1а Кока е! а1., 1999; ВбЬтег е! а1., 2000; ^адпет е! а1., 2001; ^апд е! а1., 2001; Ра1е!б е! а1., 2002; РпебпсЬ е! а1., 2003). Взаимодействие ЕШС и §ОК происходит не путем прямого фосфорилирования (Ьапд е! а1., 2000), а вследствие дезактивации убиквитинлигазы №бб4-2 (ЭеЬоппеуШе е! а1., 2001; §пубег е! а1., 2002) в результате фосфорилирования с помощью §ОК. В результате этого уменьшается количество и время пребывания Е№С в клеточной мембране (§!аиЬ е! а1., 1997; А1νа^еζ бе 1а Кока е! а1., 1999; ^адпет е! а1., 2001). В целом ряде экспериментов также показано, что КОМК1 является молекулярной мишенью для §ОК. Однако КОМК1 прямо не регулируется с помощью §ОК, для этого необходим регулирующий фактор 2 обмена Ν;·ι'/Η' (ΝΗΕΚΡ2) в качестве опосредующей молекулы (§ЬепоЬкат апб ХУепипашт 2001; Уип, 2003). Такой же механизм действует в случае другой молекулы-мишени §ОК, переносчика Ν;·ι⁴ΥΗ' - ΝΗΕ3 (Уип е! а1., 2002). Кроме того, в эксперименте с ооцитами шпорцевой лягушки показано, что §ОК влияет на зависимый от канала Ку1.3 поток К+ (Оатрет е! а1., 2002; ХУагШдек е! а1., 2002а). Также сообщали, что §ОК регулирует переносчик аминокислоты §N1 и 42Р/ЬАТ (^адпет е! а1., 2000; ВбЬтет е! а1., 2003а, Ь). Также показано, что §ОК-1 играет роль в пролиферации клеток и гомеостазе электролита (ЬоГПпд е! а1., 2006; МсСоттюк е! а1., 2005; Уа11оп е! а1., 2005; Уа11оп апб Ьапд, 2005; Ьапд е! а1., 2003). Полагают, что §ОК-1 регулирует некоторые клеточные механизмы, которые вносят вклад в патологические состояния. Например, показано, что §ОК1 опосредует образование фибронектина при диабетической нефропатии (Репд е! а1., 2005). Также показано, что §ОК1 опосредует удерживание инсулина, 1ОР-1 и индуцируемого альдостероном Ν;·ι' при заболевании почек и сердечно-сосудистом заболевании (МсСоттюк е! а1., 2005; Уа11оп е! а1., 2005; Ьапд е! а1., 2003). Кроме того, показано, что §ОК-1 участвует в индуцировании транскрипции и прокоагуляционной активности тканевого фактора (ТР) (Ве1АтЬа е! а1., 2006) и в регуляции опосредуемой с помощью 1ОР-1 пролиферации клеток (Непке е! а1., 2004).

Остеоартрит (ОА) является одним из самых распространенных дегенеративных заболеваний суставов и на поздней стадии приводит к потере функции суставов. Во время хронического протекания заболевания происходит разрушение суставного хряща до подлежащей костной ткани, что делает необходимой операцию по замене сустава у пораженных пациентов. В дополнение к разрушению хряща также могут наблюдаться патологические изменения в синовиальной мембране и связках. Заболевание временно сопровождается воспалительными процессами, такими как ревматоидный артрит, но отличается от него. Точные причины заболевания пока не известны, однако рассматриваются различные факторы, такие как изменения метаболизма, механический стресс, генетические нарушения или поражения суставов. Независимо от исходной причины обычным патологическим проявлением ОА является деградация суставного хряща. Основной особенностью патологического состояния ОА является протеолитическое расщепление коллагенов и протеогликанов. Одновременно протекает целый ряд других процессов, таких как механизмы анаболического восстановления, повторная дифференциация клеток или гибель клеток. Точные молекулярные механизмы, лежащие в основе этих процессов, все еще плохо изучены.

- 2 024295

Функционирование хряща взрослого в здоровом состоянии обусловлено его уникальными биомеханическими характеристиками, обеспечивающими стойкость к высокому давлению, а также необходимую эластичность ткани. Определяющим фактором является особая организация ткани хряща. В отличие от большинства других тканей, клетки хряща непосредственно не соприкасаются друг с другом, а по отдельности включены во внеклеточный матрикс (ЕСМ). Макромолекулы этого ЕСМ обеспечивают жизнеспособность суставного хряща и суставов. Основная структура ЕСМ состоит из сетки, которая образована фибриллами коллагена типов II, IX и XI. Протеогликаны, в основном агрекан, включены в ЕСМ и обеспечивают чрезвычайно высокую способность связывать осмотическую воду. Давление воды, обусловленное свойствами коллагеновой основы, обеспечивает специфические свойства хряща. Основной особенностью патогенеза ОА является потеря ЕСМ хряща и ткани суставного хряща. В соответствии с этим механизмом функция пораженного сустава ограничивается или утрачивается. Кроме того, при симптоматическом прогрессировании этого заболевания возникают различные симптоматические проявления, такие как боль. Современные средства лечения остеоартрита в основном ограничиваются уменьшением связанных с симптомами жалоб. Лечение путем воздействия на причину с помощью лекарственных средств при современном уровне знаний невозможно. Поэтому настоятельно необходимы новые лекарственные средства для предупреждения и/или лечения остеоартрита.

С помощью сравнительного анализа экспрессии генов в образцах всей клеточной РНК из здорового и дегенерированного/дегенерирующего хряща показано, что 8ОК-1 экспрессируется в дегенерированном/дегенерирующем остеоартритном хряще, но не обнаруживается в здоровом суставном хряще (Вайшк с1 а1., 2006). Кроме того, в дополнительных экспериментах получены данные о причинной связи 8ОК с патогенезом дегенеративных изменений хряща (Вайшк с1 а1., 2006). По данным этих исследований сделан вывод о том, что 8ОК-1 специфически участвует в патологических состояниях хряща, например, в контексте ревматоидного артрита или остеоартрита, в особенности в контексте остеоартрита, и она является ключевой молекулой, индуцирующей дегенеративные процессы в хряще. Вследствие высокой степени гомологии между представителями семейства 8ОК предлагается, что это относится и к 8ОК-2, и 8ОК-3.

Установление этих взаимосвязей позволяет выявить лекарственные средства для предупреждения или терапии дегенеративных изменений хряща путем определения влияния возможных лекарственных средств на активность 8ОК и/или содержание 8ОК с помощью известных методик исследования. Причинная связь 8ОК с патогенезом дегенеративного заболевания суставов позволяет сосредоточить усилия на поиске терапевтических средств, которые направлены на регуляторные механизмы, для восстановления нормальной физиологии клеток хряща. В суставах эмбрионов мышей 8ОК-1 мРНК обнаружены именно в гипертрофированных хондроцитах но не в пролиферирующих клетках. Роль 8ОК-1 в этой модели развития скелета и эндохондрального окостенения показывает, что естественное наличие 8ОК-1 в хряще не связано с синтезом и обеспечением функционирования хряща, но осуществляет свое действие при превращении (гипертрофии) и деградации. Таким образом, экспрессия 8ОК-1 в остеоартритном хряще является процессом, который вызывает или стимулирует патологию ОА. Вследствие своей способности регулировать 8ОК-1 может быть ключевой молекулой для индуцирования ранних патологических изменений в хряще, а также для последующего проявления деградации. Поэтому 8ОК-1 является весьма подходящей мишенью для фармакологического вмешательства при остеоартрите.

Для специального исследования функции 8ОК-1 при дифференциации хряща 8ОК-1 человека сверхэкспрессировали в мышиных клетках АТЭС5. В этих экспериментах четко показано, что сверхэкспрессирование 8ОК-1 приводит к подавлению синтеза хряща. Значительно уменьшались количества протеогликана, окрашенного альциановым синим, а также мРНК агрекана. Однако форма с дефицитом киназы 8ОК-1 не оказывала негативного влияния на эти параметры. Из данных этих экспериментов можно сделать некоторые заключения о влиянии 8ОК-1 на пораженный ОА суставной хрящ. С одной стороны, экспрессирующие 8ОК-1 хондроциты больше не могут синтезировать достаточное количество внеклеточного матрикса, такого как протеогликаны, что необходимо для функционирования этой ткани. С другой стороны, клетки хряща подавлены для компенсации или восстановления процессов разрушения за счет экспрессии генов, таких как агрекан. Поэтому подтверждается функция 8ОК-1 в качестве возможной причины и главного фактора патологии ОА. Таким образом, 8ОК-1 является весьма подходящей мишенью при разработке новых лекарственных средств, предназначенных для лечения дегенеративных изменений хряща, в особенности остеоартрита.

Вследствие связи 8ОК-1 с различными физиологическими процессами, указанными выше, ингибиторы 8ОК-1, такие как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения, включая терапию и профилактику, различных патологических состояний, при которых играет роль активность 8ОК-1 или которые связаны с неподходящей активностью 8ОК-1, или при которых для врача желательно ингибирование, регулирование или модуляция передачи сигналов с помощью 8ОК-1, например, дегенеративных нарушений суставов и дегенеративных изменений хряща, включая остеоартрит, остеоартроз, ревматоидный артрит, спондилез, хондролиз после травмы сустава и длительной иммобилизации сустава после поражений мениска или коленной чашечки или разрывов связок, нарушений соединительной ткани, таких как коллагенозы, периодонтальных нарушений, нарушений заживления

- 3 024295 ран, диабета, включая сахарный диабет, диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую ангиопатию и микроангиопатию, ожирения, метаболического синдрома (дислипидемии), системной и легочной гипертензии, инфарктов головного мозга, сердечно-сосудистых заболеваний, включая фиброз сердца после инфаркта миокарда, гипертрофии сердца и сердечной недостаточности, артериосклероза, заболеваний почек, включая гломерулосклероз, нефросклероз, нефрит, нефропатию и нарушение выведения электролита, и любого типа фиброза и воспалительных процессов, включая цирроз печени, фиброз легких, фиброзирующий панкреатит, ревматизм, артрит, подагру, болезнь Крона, хронический бронхит, лучевой фиброз, склеродерматит, муковисцидоз, образование рубцов и болезнь Альцгеймера. Ингибиторы 8СК-1, такие как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать для лечения боли, включая острую боль, такую как боль после травм, послеоперационную боль, боль в связи с острым приступом подагры и острую боль после операций челюстной кости, и хроническая боль, такую как боль, связанная с хроническими скелетно-мышечными заболеваниями, боль в спине, боль, связанная с остеоартритом или ревматоидным артритом, боль, связанная с воспалением, боль после ампутации, боль, связанная с рассеянным склерозом, боль, связанная с невритом, боль, связанная с карциномами и саркомами, боль, связанная со СПИД, боль, связанная с химиотерапией, невралгия тройничного нерва, головная боль, мигрень, цефалгия, невропатические боли, невралгия после опоясывающего герпеса. Ингибиторы 8СК-1, такие как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать при терапии опухоли для подавления роста опухолевых клеток и метастазов опухоли. Ингибиторы 8СК-1, такие как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать для лечения хронических нарушений опорно-двигательного аппарата, таких как воспалительно, иммунологически или метаболически обусловленные острые и хронические артритиды, артропатии, миалгии и нарушения метаболизма костей. Кроме того, ингибиторы 8СК-1, такие как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения пептических язв, в особенности в формах, которые вызваны стрессом, для лечения шума в ушах, для лечения бактериальных инфекций и в противоинфекционной терапии, для улучшения способности к обучению и внимания, для противодействия старению клеток и стрессам и тем самым увеличения вероятной продолжительности жизни и состояния здоровья в старости, в состояниях нейронной возбудимости, включая эпилепсию, для лечения глаукомы или катаракт, и для лечения коагулопатий, включая дисфибриногенемию, гипопроконвертинемию, гемофилию В, болезнь Стюарта-Прауэра, дефицит протромбинового комплекса, коагулопатию потребления, фибринолиз, иммунокоагулопатию или сложные коагулопатии.

Дополнительные подробности о физиологической роли §СК приведены, например, в указанной литературе, в частности в следующей.

Акикзи,Ы., ίίη.Κ., ВазЫеп.У., Везкаигоз,А.,

ЕпереШйез, ϋ. Ί., В1аск,М.Л., апй ИЫке.Л.Н. (2001). Кеди1ак1оп οί депе Ехргеззтоп Ьу 1а1рЬа, 25-Й1?1уйгохуу1кат1п ϋ3 апй 1кз апа1од ЕВ1089 ипйег дгомкк-тпЫЫкогу сопЛкпопз ίη здиатоиз Сагс1пота СеПз. Мо1 Епйосг1по1, 15, 1127-1139.

АШзкоп, Т. Ы., Ма1уаг,А.С., Визе,В., Пгезкопе, С.Ь., апй КтсЬагйз, Л.5. (1997). Ео111с1е 5к1ти1ак1пд Ьогтопе-геди1акей ехргеззхоп о£ 5егит/д1исосогк1со1с1-1пс1ис1Ые кппазе ίη гак оуагХап дгапи1оза се11е: а ГипсМопа! го1е ког кЬе 5р1 катНу ίη Рготокег аскТ’/тку. Мо1 Епйосгтпо!, 11, 1934-1949.

- 4 024295

АШеЬоп, Т.Ν., Сопга1ег-КоЪаупа, СТ. СТ., Визе,Р.,

Рхгезкопе, С.Ь., апс! ШсЬагбз, Л.5. (2000). Ехргеззхоп апс!

1оса112ак1оп οί зегит/д1исосогк1со1с1-1пс1исес1 кл.пазе ίη кЬе гак оуагу: ге1ак!оп ко £о1Иси1аг дгомкЬ апс! сιккегепсιасιоп.

Епс!осг1по1оду, 141, 385-395.

ΑΙνθΓβζ,ά.1.К., 2Ьапд,Р.,

ТокЬ,6., апс! Сапезза, С.М. (1999 ктпазе здк ппсгеазез кЬе аЬипйапсе о£ ер1кЬеИа1 СЬаппе1з ίη кЬе р1азта тетЬгапе οί Хепориз оосукез.

СЬет, 274, 37834-37839.

Вагкп1к,Е., А1дпег,Т., ΒίβΡζ,υ., апс! Вг1ктег,А., (2006).

Ыагау-Ееίез-ТокЬ, А., РедезТЬе зегит апс! д1исосогк1со1с!

зосНит σ ΒίοΙ

ТЬе изе о£ а 06/061130.

Ве1А1Ьа,К.З., Ьапд, Р., Незз, СГ.,

5егит/51исосогк1со1с!-геди1акес! Кхпазе.

ИО ϋ}огсЗд βνίο,Т., Вопе11о,5., Агкипс,Г., апс! Сог1асЬ,А. (2006) . ТЬе зегит- апс! д1исосогк1со1с!-1пс1ис1Ые к!пазе Здк-1 ίδ ίηνοίνβά ίη ри1топагу νβ3ου1βΓ гетобеИпд: го1е ίη гес!ох-зепз1к^е геди1а£1оп о£ кхззие £аског Ьу кЬготЫп. С1гс Кез, 98, 828-836.

КИпде1,К., Иагп£дез,3., Воск,Л., Иадпег,С.А., Заикег,М.,

Ехргезз1оп о£ (2000)

Иа1Ьеддег,3., КапЬо1£,К., апс! Ьапд,Р. се11 уо1ите-геди1акес! к!пазе Ь-здк ίη рапсгеаЫс Ыззие. Ат О РЬуз1о1 еазкготпкезк Ыуег РЬуз1о1, 279, 5998-61002.

ВНагдауа,А,, Ри11егкоп,М.Л., Му1ез,К., Ригйу,Т.М., РипЬег,Л.И., Реагсе,В., апЬ Со1е,Т.Л. (2001). ТЬе зегит апс! д1исосогк1со1с!-1пс1исес1 кипазе 13 а рЬуз1о1од1са1 тесИаког о£ а1с!озкегопе аск1оп. Епс1осг1по1оду, 142, 1587-1594.

Κίθίοσίι, А., Сиггге, К.А., Реак,М,, апс! ТЬе Р1Р-ЫпсЦпд роскек ίη ΡϋΚΙ 13 еззепк1а1 £ог аскхуаЫоп о£ ЗбК апс! 55К, Ьик пок РКВ. ΕΜΒΟ Ί, 20, 43804390 .

ВоеЬтег,С., Окиг, Р., ЗеЫамап, I., Вгоег,3., апс! Ьапд,Р. (2003а). Ргорегкаез апс! геди1ак!оп о£ д1икат1пе кгапзрогкег ЗЫ1 Ьу ргокеип кипазез Ξ5Κ апс! РКВ. В1осЬет В1орЬуз Рез Соттип, 306, 156-162.

ВоеЬтег,С., ΝίΙΗθΙπ,ν., Ра1тас!а,М., ИаШзсЬ,5., Непке,С., Вг1пкте1ег,Н., СоЬеп,Р., Р1езке,В., апс! Ьапд,Р, (2003Ь). Зегит

Βίοηάί,К.М., А1езз1,0.К. (2001)

- 5 024295 апб. д1исосог£1со1с! 1пЬис1Ые кТпазез ίη £Ье геди1аЫоп о£ Ыле сагсНас зосИит СЬаппе1 50Ν5Α. СагсИоуазс Кез, 57, 1079-1084.

ВоеЬтег,С, Иадпег,С.А, Веск,3., МозсЪеп,1., Μθίζίς,ΰλ, Иегпег,А., Ып,7.Т., Ьапд,Е., апЬ ИеЬпег,Е. (2000). ТО о зЪг1пкаде-асЫуа£ес! Ыа(+) сопЬискапсе о£ га£ Ьеракосукез апс! Юз роззхЫе согге1аЫоп ко гЕЫаС. Се11 РЬуз1о1 В1осЬеш, 10, 187-194.

Вгеппап, Е,Е. апс! Еи11ег,Р,7. (2000). РарИ иргеди1аЫоп о£ зегит апб д1исосогк1со1с!геди1акес! к1пазе (здк) депе ехргезз1оп Ьу согкксозкегохЬз ίη νίνο. Мо1 Се11 ЕпЬосг1по1, 166, 129-136.

Соорег,М,5,, Ви:а1зка,1., ЕаЬЫкк,Е., Иа1кег,Е.А, В1апЬ,К., 8Ьеррагс!,М.С, Нем1зоп,М., апс! Зкемагк, Р.М. (2001). Мос1и1аМоп о£ 11Ьека-Ьу0гохузкего1с! ЬеЬуЬгодепазе кзогутез Ьу рго1п£1аттакогу сукок1пез ίη озкеоЫазкз: ап аикосгкпе знкксЬ £гот д1исосогЫсо1с! 1пас11уаЫоп Ιο βοΐίνβΐίοη. Л Вопе М1пег Кез, 16, 1037-1044.

Ьау1ез,5.Р., Κθάάγ,Η., Са1уапо,М., апс! СоЬеп,Р. (2000). ЗресШсНзу апс1 тесЬап1зт о£ асНоп о£ зоте сопипоп1у изеЬ ргокехп Ыпазе шЫЫкогз. Βίοοίΐθΐιι Д, 351, 95-105.

ЬеЬоппеуШе, С, Е1огез,З.У., Катуп1па,Е., Р1апк,Р.0\,

Таихе,С, Т1ютаз,М.А., Мипз£ег,С., САга1Ы,А., Ргакк,1Г.Н., Ног1зЬегдег, Ь-Ь., Реагсе,Б., Ьо££1пд,Л., ап<3 ЗЬаиЬ,О. (2001). Р1юзр1югу1аЫоп о£ Ыебс!4-2 Ьу Здк1 геди1а£ез ер1Ыае11а1 Ыа( + ) СЪаппе1 се11 зиг£асе ехргеззкоп. ЕМВО Л, 20, 7052-7059.

Ра1е£Ы, С. 7., Регго£Ы,Ы., Тау1ог,З.Ь, апс! В1агегУозк,В.Ь. (2002). здк: ап еззепЫа1 сопуегдепсе ροίη£ £ог рерЫЬе апс! Зкего1Ь Ьогтопе гедиЬаЫоп о£ ЕЫаСтесНакес! Какгапзрогк. Ат Л РЬуз1о1 Се11 РЬуз1о1, 282, С494-С500.

Еепд,У., Иапд,0., Иапд,У., УагЬ,В., Ъапд,Е. (2005). 5СК1тесПакес! £1ЬгопесЫп ЕогтаЫоп ίη ЫаЬеЫс перЬгоракЬу. Се11 РЪуз1о1 В1осЪет, 16, 237-244.

Εί11οη,3., К11пде1,К., Иагпкдез,3., 5аи£ег,М., баЬгузсЪ,5., Рез£е1,5., Таппеиг,У_, Иа1Ьеддег,5., ΖίρίθΙ,Α.,

У1еЬаЪп,К., Наизз1пдег,ϋ., Вгоег,3., Капс!о1£,К., апб. Ъапд,Г. (2002) . Ехргеззпоп о£ кЬе зег1пе/£Ьгеоп1пе к1пазе ЬЗСК1 ίη сЪгопъс У1га1 ЬераЫЫз. Се11 РЬузъо! ВъосЬет, 12, 47-54.

- 6 024295

Рхгезкопе,С.Ь., Схатрао1о, Л.К., апй О'Кеекке,В.А. (2003). ЗЫти1из-йерепйепк геди1аЫоп о£ зегит апй д1исосогкхеохй хпйисхЫе ргокейп Ыпазе (ЗСК) кгапзсгхркхоп, зиЬсе11и1аг ксаЫапоп апй епгутакхс асктЬу. Се11 РЬузхо1 ВхосЬет, 13, 1-12 .

РгхейгхсН,В., Еепд,У., СоНеп,Р., К1з1ег,Т., Уапйеиа11е,А., Вгоег,5., Иапд,й., Реагсе,Ь., Ьапд,Е. (2003). ТЬе зегхпе/кЬгеоп1пе к!пазез ЗСК2 апй 56КЗ аге рокепк зк1ти1акогз οί ЬЬе ерхкЫха1 Ыа( + ) СЬаппе1 а1рЬа, Ьека, датта-ЕпаС. РЫидегз АгсЬ, 445, 693-696.

Рипйег,й, (2001 ). М1пега1осогкхсо1йз апй сагйхас кхЬгозхз: кЬе йесайе ίη геухем. С11п Ехр РЬагтасо1 РЬуз1о1, 28,

1002-1006,

Сатрег,Ы., Рх11оп,5., НиЬег,8.М., Еепд,У., КоЬауазЫ, Т. ,

СоНеп,Р., апй Ьапд,Г. (2002) νίβ Р13-кхпазе, РЭК1 апй 5СК1. Сопга1ег-КоЬаупа,1.й.,

Ι5Γ-1 ир-геди1акез К+ Сйаппе1з РЕ1идегз АгсЬ, 443, 625-634.

А111зЬоп, Τ.Ν., Визе,Р.,

Ехгезкопе,С.Ъ., апй КхсЬагйз, й.8. (1999). Рипскхопа1 апй зиЬсе11и1аг сНапдез ίη кЬе А-кхпазе-зхдпаЫпд ракЬмау: ге1акхоп ίο аготаказе апй Здк ехргеззхоп йигппд кке кгапзхкхоп οί дгапи1оза се11з ко 1икеа1 се11з. Мо1 Епйосгхпо1, 13, 1318-1337.

Сопга1ег-Г<оЬаупа, 1. й. , Ра1епйег,А,Е. , 0сЬзпег,5., Гхгезкопе,6.Ь., апй КхсЬагйз, й. 3. (2000). Го111с1е-3кхти1акхпд Ногтопе (ГЗН) зк1ти1акез рЬозр!хогу1акхоп апй аскхуакхоп οί ргоке1п кйпазе В (РКВ/Акк) апй зегит апй д1исосогк1сохй-1пйисей кхпазе (Здк): еухйепсе £ог А кхпазе-хпйерепйепк зхдпа1хпд Ьу ГЗН ίη дгапи1оза се11з. Мо1 ЕПЙОСГ1ПО1, 14, 1283-1300.

НауазЫ,М., Таррхпд, К. I. , СЬао,Т.Н., Ьо,й.Г., К1пд,С.С., Уапд,У., Ьее,й,Ь. (2001 ), ВМК1 тей1акез дгомкЬ каског-1пйисей се11 рго1хкегакхоп кНгоидН йхгеск се11и1аг аскхуак1оп οί зегит апй д1исосогк1со1й-1пйис1Ые кхпазе. й Вхо1 СНет 276, 86318634 .

Непке,Е., Махег,е., ИаШзсЪ, 5 ., ВоеНтег,С., Ьапд,Р. (2004). Реди1ак1оп οί кЬе уо1каде дакей К+ сЬаппе1 Ку1.3 Ьу кке иЫдиШп Идазе йейй4-2 апй кЬе зегит апй д1исосогкхсохй хпйисхЫе кхпазе 5СК1. й Се11 РЬузхо!, 199, 194-199.

- 7 024295

1табгитб,К,, Тзиба,М., Иапака,А., ТоЬуата,М., апб Такадб,Т, (1994). В1££егепкба1 ехргеззбоп о£ здк сЗбТА, а тетЬег о£ кке 5ег/ТЬг ргокебп кбпазе депе катббу, ίη гак Ьгабп а£кег 0Ν3 бпдигу. Вгабп Кез Мо1 Вгабп Кез, 26, 189-196.

КоЬауазЬб,Т. апб СоЬеп,Р. (1999). Ασίίνβίίοη о£ зегитапб дбисосогкбсобб-гедибакеб ргокебп кбпазе Ьу адопбзкз ЬЬак аскίуаке рЬозрЬакббуббпозбкббе 3-кбпазе бз теббакеб Ьу 3рЬозрНобпозбкббе-берепбепк ргокепп кбпазе-1 (РЬК1 ) апб РЬК2. ВбосЬет σ, 339(Рк2), 319-328.

КоЬауазЬб,Т,, Беак,М., Моггбсе,Ы., апб СоЬеп,Р. (1999). СЬагаскегбгакбоп о£ кЬе зкгискиге апб гедибакбоп о£ кмо ηονβΐ бзо£огтз о£ зегитапб дбисосогкбсобббпбисеб ргокебп кбпазе. ВбосЬет Л, 344 (Рк1), 189-197.

Китаг,б.М., Вгоокз,О.Р., 01зоп,В.А., апб Ъарбпд,N.б. (1999). Здк, а рикакбуе зегбпе/кЬгеопбпе кбпазе, бз бб££егепкба11у ехргеззеб бп кке кббпеу о£ ббаЬекбс тбсе апб Ьитапз. б Ат Зое ЫерЬгоб, 10, 2488-2494.

Ъапд,Е., Непке,С., ЕтЪагк,Н.М., Иаббеддег, 5., Ра1таба,М., ВоЪтегуС., νβΐΐοη,ν. (2003). Кедибакбоп о£ сЬаппебз Ьу кЬе зегит апб д1исосогкбсобб-бпбисбЫе кбпазе - бтрббсакбопз £ог кгапзрогк, ехсбкаЪбббку апб се11 ргобб£егакбоп. Се11 РЬузбоб ВбосЬет, 13, 41-50.

Ьапд,Е., К1бпде1,К., ВДадпег,С.А., 5кедеп,С., Иагккдез,3., ЕгбебгбсЬ,В., Ьапгепбог£ег,М., Ме12бд,б., МозсЬеп,1., 5кеиег,5., Иаббеддег,3., 5аикег,М., Раи1тбсЬ1,М., Сегке,У., Кбз1ег,Т., СатЬа,С., СараззсдС., Капбо1£,Н., НеЬегк,5.С., Маззгу,3.3., апб Вгоег,3. (2000). Ьегапдеб кгапзегбркбопаб гедибакбоп о£ σθ11-νο1ηπιβ-3θη3ί1ίνβ кбпазе ЬЗСК ίη ббаЬекбс перЬгоракЬу, Ргос Иак1 Асаб Зеб и. 3. А, 97, 8157-8162,

Ьее,Е., Ьебп,Е.8., Гбгезкопе, С.Ь. (2001 ). Тбззие-зресб£бс ехргеззбоп о£ кЬе кгапзегбркбопаббу гедибакеб зегит апб дбисосогкбсобб-бпбисбЫе ргеокебп кбпазе (здк) бигбпд етЬгуодепезбз. МесЬ ϋεν, 103, 177-181.

бби,б., Уапд,Х., апб 8опдуапд,Е. (2000). 1бепкб£бсакбоп о£ С13К, а пен тетЬег о£ кке 35К кбпазе Гатббу кЬак рготокез 1Ь-3берепбепк 3ηΓνίν3ΐ. Сигг Вбо1, 10, 1233- 1236.

- 8 024295

Ьо££1пд, СГ., Е1огез,З.У., ЗкаиЬ,О. (2006). Здк к£па5ез апс! кЬекг го1е ίη θρίίΐιθίίβΐ кгапзрогк. Аппи Εθν РЬуз1о1, 68, 461490.

Ьо££ппд, СГ., ΖθΟθνίο,Μ., РегаИ1е,Е., Ка1зз11пд,В., АзЬег,С, Козз1ег,В.С. , Ыгезкопе, С. Ь., Реагсе,Э., апс! Уеггеу,Р. (2001 ). А1йозкегопе апсГисез гарте! ар1са1 кгапз1осакпоп о£ ЕЫаС ίη еаг1у рогЫоп о£ гепа1 со11еск!пд Зузкет: розз1Ые го1е о£ ЗСК. Ат σ РЬузпо1 Репа1 РЬуз1о1, 280, Р675-Р682

МсСогт!ск, СГ.А., ВЬа11а,У., Рао,А.С., Реагсе,В. (2005). ЗСК1: а гарпс! аНозкегопе-ппйисес! геди1аког о£ гепа1 зосИит геаЪзогрк!оп. РЬуз1о1оду (ВекЬезЬа), 20, 134-9.

Μίζιοηο,Η. апс! ЫпзЫс!а,Е. (2 001 ) . ТЬе ЕРК МАР кппазе раккмау тесЦакез 1пс!иск1оп о£ ЗСК (зегитапс! д1исосогк1со1б1п0ис1Ые к1пазе) Ьу дгомкк. £аскогз. Сепез Се11з, 6, 261-268 .

Рагк,сг., Ьеопд,м.ъ, Визе,Р., Ма1уаг,А.с., Пгезкопе, С.ь, апс! Нетт1пдз,В.А. (1999). Зегит апс! д1исосогк1 со!с!-1пЬис1Ые кппазе (ЗСК) 13 а кагдек о£ кке ΡΙ 3-к1пазезкппш1акес1 31дпаИпд раккмау. ЕМВО Л, 18, 3024-3033.

Реггокк!,!!., Не,К.А., ИпШрд, 3 .А. , На£к,С.К., апс! Тау1ог,5.1. (2001). Аск1Уак1оп о£ зегитапс! д1исосогк1со101пс!исес! ргокеип к!пазе (Здк) Ьу сусНс АМР апс! 1пзиПп. Π ΒίοΙ СЬет, 276, 9406-9412.

ШсЬагс!з, Л. 3., П .аоа .г±ск, 3 . Ь., С1етепз, СГ.И.,

Могг13,О.К., ΑΙΙίδϋοη,Τ., апс! 3ίΓθί3,ί, (1995). Соса г ί ап се11 с11££егепк1ак1оп: а сазсаЬе о£ ти1к1р1е Ьогтопез, се11и1аг

31дпа1з, апс! геди1акеб. депез. Кесепк Ргад Ногт Кез, 50, 223254 .

Когапзку, Ь.О., Иапд,СГ., Ьоап,Ы., Ригбу,Т., Раи1к,Т., ВЬагдауа,А., Оамзоп,К., апс! Реагсе,О. (2002). Нурокоппе 1п0иск1оп о£ ЗСК1 апс! На+ кгапзрогк ίη А6 се11з. Ат О Р1ауз1о1 Репа1 Ркузпо1, 283, Г105-Е113.

ЗЬепо1ίкаг,3. апс! Ие1птап,Е.Л. (2001 ). ΝΗΕΚΡ: кагдек1пд апс! кга££1скапд тетЬгапе ргокекпз. Ат 0 РЬузпо1 Репа1 Ркузпо1, 280, Р389-Р395.

Зкпдае”, А., АзЬег,С., Ьаккег,Н., Оагку,Н., апс! Ееиуепу, Е. (2000). Кеди1ак1оп о£ здк Ьу а1бозкегопе апЬ 1кз е££ескз оп кЬе

- 9 024295 ер1РЬе11а1 Ыа( + ) СЬаппе1. Ат Л РЬуз1о1 Кепа1 РЬузл.о1, 278, Е613-Е619.

ЗпуЬег,Р.М., ΟΙδοη,ϋ.Κ., апс! ТЬотаз,В.С. (2002). Зегит апб д1исосогр!со1с!геди1аРес1 кхпазе тойиЬаРез Нес!с14-2-тес11аРес1 1пЫЫР1оп о£ РЬе ер1РЬе11а1 На ι СЬаппе1. Л ΒίοΙ СЬет, 277, 58 .

ЗРаиЬ,О., СаиРзсЫ, 1,, 1зЫкама,Т., Вге1РзсЬор£,К.,

ΟίθοΛηονθΓ, А., ЗсЫ1с!,Ь., апс! ΚοΡίη,Ρ. (1997). Реди1аР1оп о£ зРаЬШРу апЬ РипсЫоп о£ РЬе ер1РЬеИа1 На ι СЬаппе1 (ЕЫаС) Ьу иЫчихЫпаЫоп. ΕΜΒΟ ·3, 16, 6325-6336.

νβΐΐοη,ν., Ии1££,Р., Ниапд,О.У., ЬоРЫпд, Л , Уое1к1,Н., КиЬ1,О., Ъапд,Е. (2005) . Ро1е о£ Здк1 ίη за1Р апс! роРазз1ит ЬотеозРаз1з. Ат Л РЬуз1о1 Кеди1 1пРедг Сотр РЬуз1о1, 288, К4К10.

νβΐΐοη,ν., апс! Ъапд,Е. (2005). Ыем 1пз1дЬРз ίηΡο РЬе го1е о£ зегит- апс! д1исосогР1со1с!-1пс1ис1Ые к!пазе ЗСК1 ίη РЬе геди1аЫоп о£ гепа1 ίιιηαΐίοη апс! Ыоос! ргеззиге. Сигг Ορίη ЫерЬго1 НурегРепз,14, 59-66.

Иадпег,С.А., Вгоег,А., А1Ьегз,А., Сатрег,14., Ъапд,Е., апс! Вгоег,3. (2000). ТЬе ЬеРегосЛтег1с атипо ас1б РгапзрогРег 4Е2Ьс/ЬАТ1 из аззостаРей ίη Хепориз оосуРез м1РЬ а попзе1есР1уе саРтоп

СЬаппе!

РЬаР геди1аРеЬ Ьу РЬе зег1пе/РЬгеоп!пе к!пазе здк-1. Л РЬуз1о1, 526(РР1), 35-46.

Ме1г1д,Л., А1Ьегз,А.,

Иадпег,С.А., ΟΡΡ,Μ., КИпде1,К., Веек,5.,

Ег1ес!г1сЬ, В., ΜίΙά,Κ.Ν., Вгоег,3., МозсЬеп,1.,

Иа10еддег,5., Типшйег,В., Едап,М.Е., 6е1Ье1,Л.Р., Капбо1£,К., апс! Ъапд, Е. (2001) . Е££есРз о£ РЬе зегппе/РЬгеопппе Ыпазе ЗСК1 оп РЬе ер1РЬеИа1 Ыа( + ) СЬаппе1 (ЕЫаС) апб СЕТК: 1тр11саР1опз Еог сузЫс £1Ьгоз1з. Се11 РЬуз1о1 В1осЬет, 11, 209-218. ИаЫеддег, 3., ВагРЬ,Р., КаЬег,5., апс! Ъапд,Е.

С1оп1пд апс. сЬагасРегигаЫоп о£ а зег1пе/РЬгеоп1пе ргоРеТп Ыпазе РгапзсЫрЫопаЫу ηιοάίίίβά с!иг1пд ап±зоРоп!с апй азоРопас а1РегаР1опз о£ се11 νοίηηΐθ. Ргос ЫаР1 Асад ЗС1 и.З.А, 94, 4440-4445.

ИаЫеддег, 3., СаЪгузсЬ, 5 ., ВагРЬ.,Р., Εί11οη,3., апс! Ъапд,Е. (2000). Ь-здк зеЫпеРЬгеоптпе ргоРетп Ыпаз[РЬеРа] аз (1997) . риРаРЫе Ьитап

- 10 024295 кгапзсг1рк1опа1 кагдек о£ р38/МАР Шпаге раккиау ίη Нер52 Ьитап Ьеракота се11з. Се11 РЬуз1о1 ЕПосЬет, 10, 203-208.

№а!беддег,5., К11пде1,К., БагГИ,Р., 5аикег,М., Ккег.М.Ъ.,

Капбо1к	,К.,	апс!	Ъапд,Е. (1999).	Ь-здк зегбпе-кЬгеопбпе	ргокетп
ктпазе	депе	аз	кгапзег1рк1опа1	кагдек о£ кгапзкогпйпд	дгомкЬ
каског	Ьека	ΐη	кщтап тпкезктпе	. Сазкгоепкего1оду, 116	, 1081-
1088 .

Иапд,1., ВагЬгу,Р., Ма1уаг,А.С., Еогапзку,Б.Л.,

ВЬагдауа,А., Ьеопд,М., Пгезкопе, С.Ъ., апб Реагсе,Э. (2001).

5СК хпкедгакез 1пеи11п ап<1 т1пега1осогк!со1б геди1ак!оп о£ ер1кЬе11а1 зоб1ит кгапзрогк, Ат б Ркуз1о1 Кепа1 РЬуз1о1, 280,

Е303-Е313.

Иагпкдез,5., Гг1ебг1с11,В., Непке,6., Оигапкоп,С,

Ъапд,Р.А., Иа1беддег,5., Меуегтапп,К., ΚΐίΗΙ,ϋ., Зресктапп,Е.б.,

0Ьегти11ег, Ы. , ШкгдаИ, К., Маек,А.Р., Иадпег,Н.б., Иадпег,А.,

Вгоег,5., апб Ьапд,Е. (2002а). СегеЬга1 1оса1 ί гаЫоп апб геди1а!1оп ок кке се11 уо1ите-зепзН;1уе зегитапб д1исосогк1сокб-берепбепк к1пазе ЗСК1. Р£1идегз АгсЬ, 443, 617624.

Нагпкдез,5., КИпде1,К., Ие1дегк,С, Γίΐΐοη,δ., Виск,М.,

ЗсЫе1сЬег, Е . , Кобетапп,Н.Р., КпаЬЬе,С, Капбо1к,К., апб Ьапд,Е.

(2002Ь). Ехсеззкуе кгапзегбркбоп ок кЬе Ьитап зегит апб д1исосогИсо1б берепбепк кхпазе Н5СЗК1 ίη 1ипд ИЬгозхз. Се11 ΡΗγείοΙ В1ос6ет, 12, 135-142,

ИеЬзкег,М,К,, Соуа,Ь., апб Екгезкопе,С.Ъ. (1993а), 1ттеб1аке-еаг1у кгапзегίρΡίοηβΙ геди1ак1оп апб гарбб тРНА кигпоуег ок а рикаНуе зегтпе/ккгеопапе ргокеап кбпазе. Л ΒίοΙ СЬет, 268, 11482-11485.

ИеЬзкег,М.К., Соуа,Ъ, Се,У., Ма1уаг,А.С, апб

Пгезкопе, е.Ь. (19936). СЬагаскегхгаМоп о£ здк, а ηονβΐ тетЬег о к кЬе зегтпе/кбгеопапе ргокетп клпазе депе £ат±1у иЫсЬ Ϊ3 кгапзсгбркбопаЫу 1пбисеб бу д1исосогк1со1бз апб зегит. Мо1 Се11 ΒίοΙ, 13, 2031-2040.

Уип,С.С. (2003). Сопсегкеб го1ез о£ ЗСК1 апб кЬе Ыа+/Н+ ехсНапдег геди1акогу каског 2 (ЫНЕНЕ2) ίη геди1аИоп о£ ЫНЕЗ.

Се11 РЬуз1о1 В1ОсЬет, 13, 29-40.

Уип,С.С., СЬеп.У., апб Ьапд,Е. (2002). 51исосогк1со1б аскауакаоп о£ Ыа(+)/Н(+) ехскапдег гзокогт 3 геуазакеб. ТЬе го1ез ок ЗСК1 апб КНЕРУ2. б ΒίοΙ СЬет, 277, 7676-7683,

Поэтому желательно и является задачей настоящего изобретения выявление малых соединений, которые специфически ингибируют, регулируют или модулируют передачу сигнала с помощью ЗОК. Однако, наряду с тем, что они являются эффективными ингибиторами ЗОК, желательно, чтобы такие ингибиторы также обладали другими полезными характеристиками, например, высокой биологической доступностью, стабильностью в плазме и печени и селективно не воздействовали на другие киназы или рецепторы, ингибирование или активация которых не предусмотрены. Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение ингибиторов ЗОК, которые эффективно ингибируют аберрантную активность ЗОК в патологическом контексте и которые обладают другими полезными характеристиками, например высокой биологической доступностью, стабильностью в плазме и печени, и селективно не воздействуют на другие киназы и рецепторы, воздействие на которые в агонистическом или антагонистическом смысле не предусмотрено. Эта задача решена с помощью новых соединений формулы I, которые

- 11 024295 обладают превосходной ингибирующей активностью по отношению к 8ОК-1 и являются полезными средствами, обладающими высокой биологической доступностью и стабильностью в плазме и печени.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении и их фармацевтически приемлемые соли

где Аг выбран из группы, включающей фенил и 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединенный через кольцевой атом углерода, которые все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей КТО;

η выбран из группы, включающей 0, 1 и 2;

К1 выбран из группы, включающей водород, -Ν(Κ11)-Κ12, -Ы(К13)-С(О)-К14, -Ν(Κ13)-δ(Ο)₂-Κ15, -Ν(Κ13)-Ο(Θ)-ΝΗ-Κ14, -С(О)-МК16)-К17, -ΟΝ, (С1-С₄)алкил и -(С1-С₄)алкил-О-К18;

К2 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил и -ΟΝ;

К10 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃С₇)циклоалкил, -О-(С1-С₄)алкил, -О-(С₃-С₇)циклоалкил, -О-(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил-, -Ν(Κ19)К20, -Ν(Κ21)-Ν(Κ19)-Κ20, -Ы(К21)-С(О)-К22, -ΝΟ₂, -ΟΌ)-Ν(Κ23)-Κ24 и -ΟΝ, и две группы К10, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать 5-8-членное ненасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и которое является незамещенным или замещено одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1С₄)алкил и -СИ;

К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (С1-С₄)алкил, (С₃С₇)циклоалкил и -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, или

К11 и К12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, содержит 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С1-С₄)алкил;

К13 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₄)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил;

К14 и К15 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С1-С₈)алкил, (С₃С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, фенил, -(С1-С₄)алкилфенил, Не1 и -(С1-С₄)алкил-Не1, где фенил и Не1 все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30;

К16 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₄)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил;

К17 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃С₇)циклоалкил, фенил, -(С1-С₄)алкилфенил, Не1 и -(С1-С₄)алкил-Не1, где фенил и Не1 все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30, или

К16 и К17 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К16 и К17, содержит 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С1-С₄)алкил;

К18 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К19 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₄)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил;

К20 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃С₇)циклоалкил, фенил, -(С1-С₄)алкилфенил, Не1 и -(С1-С₄)алкил-Не1, где фенил и Не1 все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30, или

К19 и К20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К19 и К20, содержит 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных замести- 12 024295 телей, выбранных из группы, включающей фтор и (Щ-СДалкил;

К21 выбран из группы, включающей водород, (Ц-СДалкил и (С₃-С₇)циклоалкил;

К22 выбран из группы, включающей (Ц-СДалкил, (С₃-С₇)циклоалкил и -(С1-С₄)алкил(С₃С7)циклоалкил;

К23 и К24 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К30 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил и -СИ;

Не! означает моноциклический 4-7-членный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и который присоединен через кольцевой атом углерода;

где все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С1 -С₄)алкил;

все алкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в алкильной группе, могут быть замещены одним или большим количеством фторидных заместителей.

Если структурные элементы, например, такие как группы, заместители или числа, могут содержаться в соединениях формулы I несколько раз, все они независимы друг от друга и в каждом случае могут обладать любым из указанных значений и в каждом случае они могут быть идентичны любому другому такому элементу или отличаться от него. Например, в диалкиламиногруппе алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.

Алкильные группы, т.е. насыщенные углеводородные остатки, могут быть линейными (обладающими линейной цепью) или разветвленными. Это также относится к случаю, когда эти группы являются замещенными или являются частью другой группы, например, -О-алкильной группы (алкилоксигруппы, алкоксигруппы) или ОН-замещенной алкильной группы (-алкил-ОН, гидроксиалкильная группа). В зависимости от соответствующего определения количество атомов углерода в алкильной группе может равняться 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1. Примерами алкилов являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, гексил, включая н-гексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3метилпентил и изогексил, гептил, включая н-гептил, и октил, включая н-октил. Примерами -Оалкильных групп являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, нбутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентоксигруппа.

Замещенная алкильная группа может быть замещена в любых положениях при условии, что соответствующее соединение является достаточно стабильным и применимым в качестве фармацевтически активного соединения. Обязательным является условие о том, чтобы конкретная группа и соединение формулы I были достаточно стабильными и применимыми в качестве фармацевтически активного соединения, которое в целом относится к определениям всех групп, содержащихся в соединениях формулы I. Алкильная группа, которая независимо от любых других заместителей может быть замещена одним или большим количеством фторидных заместителей, может не быть замещена фторидными заместителями, т.е. не содержать фторидные заместители, или может быть замещена, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 фторидными заместителями, или 1, 2, 3, 4 или 5 фторидными заместителями, или 1, 2 или 3 фторидными заместителями, которые могут находиться в любых положениях. Например, во фторзамещенной алкильной группе одна или большее количество метильных групп может содержать три фторидных заместителя каждая и находиться в виде трифторметильных групп и/или одна или большее количество метиленовых групп (СН₂) может содержать два фторидных заместителя каждая и находиться в виде дифторметиленовых групп. Пояснения о замещении группы фтором также относятся к случаю, когда группа дополнительно содержит другие заместители и/или является частью другой группы, например, -О-алкильной группы. Примерами фторзамещенных алкильных групп являются -СР₃ (трифторметил), -СНР2, -СН2Р, -СНР-СР₃, -СНР-СНР2, -СНР-СН2Р, -СН2-СР₃, -СН2-СНР2, -СН2-СН2Р, -СР2-СР₃, -СР2СНР₂, -СР₂-СН₂Р, -СН₂-СНР-СР₃, -СН₂-СНР-СНР₂, -СН₂-СНР-СН₂Р, -СН₂-СН₂-СР₃, -СН₂-СН₂-СНР₂, -СН₂-СН₂-СН₂Р, -СН₂-СР₂-СР₃, -СН₂-СР₂-СНР₂, -СН₂-СР₂-СН₂Р, -СНР-СНР-СР₃, -СНР-СНР-СНР₂, -СНРСНР-СН₂Р, -СНР-СН₂-СР₃, -СНР-СН₂-СНР₂, -СНР-СН₂-СН₂Р, -СНР-СР₂-СР₃, -СНР-СР₂-СНР₂, -СНР-СР₂СН₂Р, -СР₂-СНР-СР₃, -СР₂-СНР-СНР₂, -СР₂-СНР-СН₂Р, -СР₂-СН₂-СР₃, -СР₂-СН₂-СНР₂, -СР₂-СН₂-СН₂Р, -СР₂-СР₂-СР₃, -СР₂-СР₂-СНР₂ или -СР₂-СР₂-СН₂Р. Примерами фторзамещенных -О-алкильных групп являются трифторметоксигруппа (-ОСР₃), 2,2,2-трифторэтоксигруппа, пентафторэтоксигруппа и 3,3,3трифторпропоксигруппа.

Применительно ко всем группам или заместителям в соединениях формулы I, которой может быть алкильная группа, которая обычно может содержать один или большее количество фторидных заместителей, в качестве примера групп или заместителей, содержащих фторзамещенный алкил, который можно включить в определение группы или заместителя, можно отметить группу СР₃ (трифторметил) или соответствующую группу, такую как СР₃-О-.

Приведенные выше пояснения для алкильных групп соответственно относятся к алкильным группам, которые в соответствии с определением группы в соединениях формулы I связаны с двумя соседними группами или соединены с двумя группами, и могут рассматриваться, как двухвалентные алкильные

- 13 024295 группы (алкандиильные группы), как в случае алкильного фрагмента замещенной алкильной группы. Таким образом, такие группы также могут быть линейными или разветвленными, связи с соседними группами могут находиться в любых положениях и могут исходить из одного и того же атома углерода или из разных атомов углерода, и они могут быть незамещенными или замещенными фторидными заместителями независимо от любых других заместителей. Примерами таких двухвалентных алкильных групп являются -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂-, -СН(СН₃)-СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂-СН₂-, -СН₂С(СН₃)2-.

Примерами фторзамещенных алкандиильных групп, которые могут содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 фторидных заместителей или 1, 2, 3 или 4 фторидных заместителей, или 1 или 2 фторидных заместителей, например, являются -СР₂-, -СНР-, -СНР-СНР₂-, -СНР-СНР-, -СН₂-СР₂-, -СН₂-СНР-, -СР₂-СР₂-, -СР₂СНР-, -СН₂-СНР-СР₂-, -СН₂-СНР-СНР-, -СН₂-СН₂-СР₂-, -СН₂-СН₂-СНР, -СН₂-СР₂-СР₂-, -СН₂-СР₂-СНР-, -СНР-СНР-СР₂-, -СНР-СНР-СНР-, -СНР-СН₂-СР₂-, -СНР-СН₂-СНР-, -СНР-СР₂-СР₂-, -СНР-СР₂-СНР-, -СР₂-СНР-СР₂-, -СР₂-СНР-СНР-, -СР₂-СН₂-СР₂-, -СР₂-СН₂-СНР-, -СР₂-СР₂-СР₂- или -СР₂-СР₂-СНР.

Количество кольцевых атомов углерода в (С₃-С₇)циклоалкильной группе может равняться 3, 4, 5, 6 или 7. Примерами циклоалкилов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкил, который, независимо любых других заместителей, может быть замещен одним или большим количеством (Ц-СЦалкильных заместителей, может не быть замещен алкильными заместителями, т.е. не содержать алкильные заместители, или может быть замещен, например, 1, 2, 3 или 4 одинаковыми или разными (Ц-СЦалкильными заместителями, например метильными группами, и эти заместители могут находиться в любых положениях. Примерами таких алкилзамещенных циклоалкильных групп являются 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 1-метилциклопентил, 2,3диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-третбутилциклогексил, 3,3,5,5-тетраметилциклогексил. Циклоалкильные группы, которые, от любых других заместителей, могут быть замещены одним или большим количеством фторидных заместителей, могут не быть замещены фторидными заместителями, т.е. не содержать фторидные заместители, или могут быть замещены, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 фторидными заместителями, или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 фторидными заместителями, или 1, 2 или 3 фторидными заместителями. Фторидные заместители могут находиться в любых положениях циклоалкильной группы и также могут находиться в алкильном заместителе. Примерами фторзамещенных циклоалкильных групп являются 1-фторциклопропил, 2,2дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5гексафторциклогексил. Циклоалкильные группы также могут быть замещены одновременно фтором и алкилом. Примерами -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкильной группы являются циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропилэтил-, 2циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 2-циклопентилэтил-, 1циклогексилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 1-циклогептилэтил-, 2-циклогептилэтил-. В одном варианте осуществления настоящего изобретения -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкильная группа в любом одном или большем количестве случаев появления такой группы, независимо любых других случаев появления представляет собой -(С1-С₂)алкил(С₃-С₇)циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления -СН2-(С3-С7)циклоалкильную группу. В группе -(С1-С4)алкил(С3-С7)циклоалкил и, аналогичным образом, во всех других группах, концевой дефис указывает свободную связь, с помощью которой присоединена эта группа, и, таким образом, указывает, с помощью какой подгруппы присоединена группа, состоящая из подгрупп.

В замещенных фенильных группах, включая фенильные группы, представляющие собой Аг, заместители могут находиться в любых положениях. В монозамещенных фенильных группах, заместитель может находиться в положении 2, в положении 3 или в положении 4. В дизамещенных фенильных группах, заместители могут находиться в положениях 2 и 3, в положениях 2 и 4, в положениях 2 и 5, в положениях 2 и 6, в положениях 3 и 4, или в положениях 3 и 5. В тризамещенных фенильных группах, заместители могут находиться в положениях 2, 3 и 4, в положениях 2, 3 и 5, в положениях 2, 3 и 6, в положениях 2, 4 и 5, в положениях 2, 4 и 6, или в положениях 3, 4 и 5. Если фенильная группа содержит четыре заместителя, часть из них может быть атомами фтора, например, заместители могут находиться в положениях 2, 3, 4 и 5, в положениях 2, 3, 4 и 6, или в положениях 2, 3, 5 и 6. Если полизамещенная фенильная группа или любая другая полизамещенная группа содержит разные заместители, то каждый заместитель может находиться в любом подходящем положении и настоящее изобретение включает все изомеры положения. Количество заместителей в замещенной фенильной группе может равняться 1, 2, 3, 4 или 5. В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество заместителей в замещенной фенильной группе, такое как количество заместителей в любой другой замещенной группе, которая может содержать один или большее количество заместителей, например, в группе НсТ, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, где количество заместителей в любом случае появления такой замещенной группы не зависит от количества заместителей в других случаях появления.

В гетероциклических группах, включая группу НсТ, гетероциклы, представляющие собой Аг, и дру- 14 024295 гие гетероциклические кольца, которые могут содержаться в соединениях формулы I, такие как кольца, образованные двумя группами вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, элементы гетероатомного кольца могут содержаться в любой комбинации и находиться в любых подходящих положениях при условии, что полученная группа и соединение формулы I являются подходящими и достаточно стабильными в качестве фармацевтически активного соединения. В одном варианте осуществления настоящего изобретения два атома кислорода в любом гетероциклическом кольце в соединениях формулы I не могут находиться в соседних положениях кольца. В другом варианте осуществления настоящего изобретения два элемента гетероатомного кольца, выбранных из группы, включающей атомы кислорода и атомы серы, не могут находиться в соседних положениях кольца в любом гетероциклическом кольце в соединениях формулы I. В другом варианте осуществления настоящего изобретения два элемента гетероатомного кольца, выбранных из группы, включающей атомы азота, содержащие экзоциклическую группу, такую как атом водорода или заместитель, атомы серы и атомы кислорода, не могут находиться в соседних положениях кольца в любом гетероциклическом кольце в соединениях формулы I. Выбор элементов гетероатомного кольца в ароматическом гетероциклическом кольце ограничивается предварительным условием о том, что кольцо является ароматическим, т.е. оно представляет собой циклическую систему, содержащую 6 делокализованных пи-электронов.

Моноциклические ароматические гетероциклы представляют собой 5- или 6-членные кольца и в случае 5-членного кольца содержат один кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, где этот кольцевой атом азота содержит экзоциклическую группу, такую как атом водорода или заместитель, и необязательно один или большее количество дополнительных кольцевых атомов азота, и в случае 6-членного кольца содержат один или большее количество атомов азота в качестве кольцевых гетероатомов, но не содержат атомов кислорода и атомов серы в качестве кольцевых гетероатомов. Гетероциклические группы в соединениях формулы I присоединены через кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота, как это указано в определении соответствующей группы, где гетероциклическая группа может быть присоединена через любой находящийся в кольце подходящий атом углерода или атом азота соответственно. В замещенных гетероциклических группах заместители могут находиться в любых положениях.

Количество кольцевых гетероатомов, которые могут содержаться в гетероциклической группе в соединениях формулы I, количество кольцевых элементов, которые могут содержаться, и степень насыщенности, т.е. является ли гетероциклическая группа насыщенной и не содержит двойной связи в кольце, или она является частично ненасыщенной и содержит одну или большее количество, например, одну или две двойных связи в кольце, но не является ароматической, или она является ароматической и таким образом содержит в кольце две двойных связи в случае 5-членного моноциклического ароматического гетероцикла и содержит в кольце три двойных связи в случае 6-членного моноциклического ароматического гетероцикла, задано в определениях отдельных групп в соединениях формулы I. В качестве примеров гетероциклических кольцевых систем, из которых можно образовать гетероциклические группы в соединениях формулы I, включая бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, что в случае, если две группы К.10, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, может привести к образованию кольца, и из числа любой одной или большего количества которых любые гетероциклические группы в соединениях формулы I выбраны в одном варианте осуществления настоящего изобретения при условии, что кольцевая система представляет собой то, что соответствует определению группы, можно отметить оксетан, тиетан, азетидин, фуран, тетрагидрофуран, тиофен, тетрагидротиофен, пиррол, пирролин, пирролидин, 1,3-диоксол, 1,3-диоксолан, изоксазол ([1,2]оксазол), изоксазолин, изоксазолидин, оксазол ([1,3]оксазол), оксазолин, оксазолидин, изотиазол ([1,2]тиазол), изотиазолин, изотиазолидин, тиазол ([1,3]тиазол), тиазолин, тиазолидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, имидазол, имидазолин, имидазолидин, [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, пиран, тетрагидропиран, тиопиран, тетрагидротиопиран, 2,3-дигидро[1,4]диоксин, 1,4-диоксан, пиридин, 1,2,5,6-тетрагидропиридин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,2,4]триазин, оксепан, тиепан, азепан, [1,3]диазепан, [1,4]диазепан, [1,4]оксазепан, [1,4]тиазепан, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен (бензо[Ь]тиофен), 1Н-индол, 2,3-дигидро-1Н-индол, 2Н-изоиндол, бензо[1,3]диоксол, бензоксазол, бензтиазол, 1Н-бензимидазол, хроман, изохроман, тиохроман, бензо[1,4]диоксан, 3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин, хинолин, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин, изохинолин, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, [1,8]нафтиридин и 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин, где последнюю кольцевую систему также можно назвать, как 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин, которые все могут быть незамещенными или замещенными в любых подходящих положениях, как это указано в определении соответствующей группы в соединениях формулы I, где указанная степень ненасыщенности приведена только для примера, и в отдельных группах также могут находиться кольцевые системы, характеризующиеся большей или меньшей степенью насыщенности или гидрирования, или ненасыщенности, как это указано в определении группы. Кольцевые атомы серы, в частности, в насыщенных и частично ненасыщенных гетероциклах, обычно могут содержать одну или две оксогруппы, т.е. присоединенные с помощью двойной связи ато- 15 024295 мы кислорода, и в таких гетероциклах в качестве элемента гетероатомного кольца кроме кольцевого атома серы также может содержаться группа 8(0)(8(=0)) и группа 8(О)₂(8(=О)₂).

Как отмечено выше, гетероциклические группы могут быть присоединены через любой подходящий кольцевой атом, указанный в определении соответствующей группы в соединении формулы I. Например, наряду с другими положениями оксетановое и тиетановое кольцо может быть присоединено через положения 2 и 3, азетидиновое кольцо через положения 1, 2 и 3, фурановое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тиофеновое кольцо и тетрагидротиофеновое кольцо через положения 2 и 3, пиррольное кольцо и пирролидиновое кольцо через положения 1, 2 и 3, изоксазольное кольцо и изотиазольное кольцо через положения 3, 4 и 5, пиразольное кольцо через положения 1, 3, 4 и 5, оксазольное кольцо и тиазольное кольцо через положения 2, 4 и 5, имидазольное кольцо и имидазолидиновое кольцо через положения 1, 2, 4 и 5, тетрагидропиран и тетрагидротиопирановое кольцо через положения 2, 3 и 4, 1,4диоксановое кольцо через положение 2, пиридиновое кольцо через положения 2, 3 и 4, пиперидиновое кольцо через положения 1, 2, 3 и 4, морфолиновое кольцо и тиоморфолиновое кольцо через положения 2, 3 и 4, пиперазиновое кольцо через положения 1 и 2, пиримидиновое кольцо через положения 2, 4 и 5, пиразиновое кольцо через положение 2, азепановое кольцо через положения 1, 2, 3 и 4, бензофурановое кольцо и бензотиофеновое кольцо через положения 2, 3, 4, 5, 6 и 7, 1Н-индольное кольцо и 2, 3-дигидро1Н-индольное кольцо через положения 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7, бензо[1,3]диоксольное кольцо через положения 4, 5, 6 и 7, бензоксазольное кольцо и бензтиазольное кольцо через положения 2, 4, 5, 6 и 7, 1Нбензимидазольное кольцо через положения 1, 2, 4, 5, 6 и 7, бензо[1,4]диоксановое кольцо через положения 5, 6, 7 и 8, хинолиновое кольцо через положения 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8, 5,6,7,8-тетрагидрохинолиновое кольцо через положения 2, 3 и 4, изохинолиновое кольцо через положения 1, 3, 4, 5, 6, 7 и 8, 5,6,7,8тетрагидроизохинолиновое кольцо через положения 1, 3 и 4, например, где образованные остатки гетероциклических групп все могут быть незамещенными или замещенными в любых подходящих положениях, как это указано в определении соответствующей группы в соединениях формулы I.

Галоген означает фтор, хлор, бром или йод. В одном варианте осуществления настоящего изобретения галоген во всех случаях его появления означает фтор, хлор или бром, в другом варианте осуществления фтор или хлор, в другом варианте осуществления фтор, в другом варианте осуществления хлор, где все случаи появления галогена независимы друг от друга.

Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, например, все энантиомеры и диастереоизомеры, включая цис/транс-изомеры. Настоящее изобретение также включает смеси двух или большего количества стереоизомерных форм, например, смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров, включая цис/транс-изомеры, во всех соотношениях. Асимметрические центры, содержащиеся в соединениях формулы I, все независимо друг от друга могут обладать 8-конфигурацией или К-конфигурацией. Настоящее изобретение относится к энантиомерам, к левовращающим и правовращающим антиподам, в энантиомерно чистой форме и в основном в энантиомерно чистой форме, и в форме их рацемата, т.е. смеси этих двух энантиомеров в молярном отношении 1:1, и в форме смесей этих двух энантиомеров во всех соотношениях. Настоящее изобретение также относится к диастереоизомерам в форме чистых и в основном чистых диастереоизомеров и в форме смесей двух или большего количества диастереоизомеров во всех соотношениях. Настоящее изобретение также включает все цис/трансизомеры соединений формулы I в чистом виде и в основном в чистом виде, и в форме смесей цисизомера и трансизомера во всех соотношениях. Цис/транс-изометрия может наблюдаться в замещенных кольцах. Получение отдельных стереоизомеров при необходимости можно провести путем разделения смеси по обычным методикам, например, с помощью хроматографии или кристаллизации, или путем использования в синтезе стереохимически однородных исходных соединений, или с помощью стереоселективных реакций. До разделения стереоизомеров необязательно можно получить их производные. Разделение смеси стереоизомеров можно провести во время синтеза на стадии получения соединения формулы I или на стадии получения промежуточного продукта. Например, в случае соединения формулы I, содержащего асимметрический центр, отдельные энантиомеры можно получить путем приготовления рацемата соединения формулы I и его разделения на энантиомеры с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на хиральной фазе по стандартным методикам, или разделения рацемата любого промежуточного продукта во время синтеза с помощью такой хроматографии или с помощью кристаллизации его соли с оптически активным амином или кислотой и превращения энантиомеров промежуточного продукта в энантиомерные формы конечного соединения формулы I, или путем проведения энантиоселективной реакции во время синтеза. Настоящее изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I.

Наряду со свободными соединениями формулы I, т.е. соединениями, в которых кислотные и основные группы не находятся в форме соли, настоящее изобретение также включает физиологически или токсикологически приемлемые соли соединений формулы I, предпочтительно их фармацевтически приемлемые соли, которые можно образовать с помощью одной или большего количества кислотных или основных групп, содержащихся в соединениях формулы I, например, основных гетероциклических фрагментов. В соединениях формулы I кислотные группы можно депротонировать с помощью неорганического или органического основания и использовать, например, в виде солей со щелочными металлами.

- 16 024295

Соединения формулы I, содержащие по меньшей мере одну основную группу, также можно получить и использовать в виде их солей присоединения с кислотами, например, в форме фармацевтически приемлемых солей с неорганическими кислотами и органическими кислотами, таких как соли с хлористоводородной кислотой и в этом случае они содержатся, например, в виде гидрохлоридов. Обычно соли можно получить их кислотных и основных соединений формулы I по реакции с кислотой или основанием в растворителе или разбавителе по обычным методикам. Если в молекуле соединения формулы I одновременно содержится кислотная и основная группы, то в дополнение к указанным солевым формам настоящее изобретение также включает внутренние соли (бетаины, цвиттерионы). Настоящее изобретение также включает все соли соединений формулы I, которые вследствие плохой физиологический переносимости непосредственно непригодны для применения в качестве лекарственного средства, но являются подходящими для применения в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей, например, с помощью анионного обмена или катионного обмена.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения ароматический гетероцикл, представляющий собой группу Аг, содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, в другом варианте осуществления 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, которые выбраны из группы, включающей азот и серу. В другом варианте осуществления ароматический гетероцикл, представляющий собой Аг, означает 5-членный гетероцикл, который содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, которые выбраны из группы, включающей азот и серу, или он означает 6членный гетероцикл, который содержит 1 или 2 кольцевых гетероатома, которые являются атомами азота, в другом варианте осуществления он означает 5-членный гетероцикл, который содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, которые выбраны из группы, включающей азот и серу. В другом варианте осуществления ароматический гетероцикл, представляющий собой Аг, выбран из группы, включающей тиофен, тиазол, пиразол, имидазол, пиридин, пиридазин, пиримидин и пиразин, в другом варианте осуществления из группы, включающей тиофен, тиазол, пиразол, имидазол и пиридин, в другом варианте осуществления из группы, включающей тиофен, тиазол, пиразол и имидазол, в другом варианте осуществления из группы, включающей тиофен и пиразол, в другом варианте осуществления он означает тиофен, и в другом варианте осуществления он означает пиразол и эти гетероциклы все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством заместителей К.10. В одном варианте осуществления настоящего изобретения Аг означает фенил, который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К10, в другом варианте осуществления Аг означает фенил, который замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К10, в другом варианте осуществления Аг означает 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К10, и в другом варианте осуществления Аг означает 5- или 6членный ароматический гетероцикл, который замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К10. В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество одинаковых или разных заместителей К10, которые могут содержаться в группе Аг, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1, в другом варианте осуществления оно равно 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно равно 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 3, в другом варианте осуществления оно равно 2. В одном варианте осуществления Аг замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К10.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения число η выбрано из группы, включающей 0 и 1, в другом варианте осуществления из группы, включающей 1 и 2, в другом варианте осуществления оно равно 1, в другом варианте осуществления оно равно 0.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения К1 выбран из группы, включающей водород, -Ν(Κ11)-Κ12, -Ν(Κ13)-Ο(Θ)-Κ14, -Ν(Κ13)-8(Ο)2-Κ15, -Ν(Κ13)-Ο(Θ)-ΝΗ-Κ14, (^-СДалкил и -(С1С₄)алкил-О-К18, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, -Ν(Κ11)-Κ12, -Ы(К13)-С(О)-К14, Ν(Κ13)-8(Ο)₂-Κ15, -Ν(Κ13)-ΟΌ)-ΝΗ-Κ14, -С(ОЖК16)-К17, ^Ν и (С_гС₄)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, -Ν(Κ11)-Κ12, -Ы(К13)-С(О)-К14, -Ν(Κ13)-δ(Ο)₂-Κ15, -Ы(К13)-С(О)-НН-К14 и (С1-С₄)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, -С(О)-Ы(К16)-К17, -ΟΝ, (С1-С₄)алкил и -(С1-С₄)алкил-О-К₁₈, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (С₁-С₄)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей -Ν(Κ11)-Κ12, -Ы(К13)-С(О)-К14, -Ы(К13)-8(О)₂-К15 и -К(К13)-С(О)-ЦН-К14, в другом варианте осуществления из группы, включающей -Ν(Κ11)-Κ12 и -Ы(К13)-С(О)-К14, в другом варианте осуществления он означает -Ν(Κ11)-Κ12, и в другом варианте осуществления К1 выбран из группы, включающей -Ν(Κ11)-Κ12 и (С1-С₄)алкил. В одном варианте осуществления (С1-С₄)алкильная группа, представляющая собой К1, является (С:-С₂)алкилом, в другом варианте осуществления она является метилом.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения К2 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и (С₁- 17 024295

С₄)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген. В одном варианте осуществления (С1-С₄)алкильная группа, содержащаяся в К2, представляет собой метильную группу. В одном варианте осуществления галоген, представляющий собой К2, выбран из группы, включающей фтор и хлор, в другом варианте осуществления он означает фтор. Кольцевые атомы углерода в двухвалентной фенильной группе, содержащейся в формуле I, которые обладают свободным центром связывания, т.е. не связаны с соседними группами в формуле I, и которые не содержат группу К2, содержат атомы водорода, как и атом углерода в положении 5 пиразоло[3,4-Ь]пиразиновой кольцевой системы, содержащейся в формуле I. Таким образом, в случае, если число η равно 0 и, следовательно, отсутствует группа К2, все четыре атома углерода в кольцевых положениях двухвалентной фенильной группы, содержащейся в формуле I, которые в формуле I' обозначены, как положения 2', 3', 5' и 6', содержат атомы водорода. В случае, если число η равно 1 и, следовательно, содержится одна группа К2, один из четырех атомов углерода в кольцевых положениях двухвалентной фенильной группы, содержащейся в формуле I, которые в формуле I' обозначены, как положения 2', 3', 5' и 6', содержит группу К2 и другие три из указанных атомов углерода содержат атомы водорода. В случае, если число η равно 2 и, следовательно, содержатся две группы К2, два из этих четырех атомов углерода в кольцевых положениях двухвалентной фенильной группы, содержащейся в формуле I, которые в формуле I' обозначены, как положения 2', 3', 5' и 6', содержат группы К2 и другие два указанных атома углерода содержат атомы водорода

Группы К2 могут находиться в любых положениях двухвалентной фенильной группы, содержащейся в формуле I, которые обладают свободным центром связывания. Если содержится одна группа К2, то в одном варианте осуществления настоящего изобретения группа К2 находится в положении, которое в формуле I' обозначено, как положение 2', которое эквивалентно положению 6', и в другом варианте осуществления она находится в положении, которое в формуле I' обозначено, как положение 3', которое эквивалентно положению 5'. Если содержатся две группы К2, то в одном варианте осуществления настоящего изобретения группы К2 находятся в положениях, которые в формуле I' обозначены, как положения 2' и 3', в другом варианте осуществления в положениях, которые в формуле I' обозначены, как положения 2' и 5', в другом варианте осуществления в положениях, которые в формуле I' обозначены, как положения 2' и 6', в другом варианте осуществления в положениях, которые в формуле I' обозначены, как положения 3' и 5'.

Если две группы КТО, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, вместе с кольцевыми атомами углерода, с которым они связаны, образуют 5-8-членное кольцо, это кольцо является, по меньшей мере, мононенасыщенным, т.е. образовавшееся кольцо содержит по меньшей мере одну двойную связь в кольце и эта двойная связь между двумя указанными соседними кольцевыми атомами углерода в ароматическом кольце Аг, которые являются общими для кольца Аг и кольца, образованного двумя группами К10, и по правилам номенклатуры для конденсированных колец она рассматривается, как двойная связь, содержащаяся в обоих кольцах. Кольцо, образованное двумя группами К10 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, может содержать 1, 2 или 3 двойных связи в кольце. В одном варианте осуществления образовавшееся кольцо содержит 1 или 2 двойных связи, в другом варианте осуществления 1 двойную связь в кольце. В случае 6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца или 5-членного гетероциклического кольца образовавшееся кольцо может быть ароматическим и вместе с ароматическим кольцом Аг образует бициклическую ароматическую кольцевую систему, например, нафталиновую кольцевую систему, хинолиновую кольцевую систему, изохинолиновую кольцевую систему или бензотиофеновую кольцевую систему. Случай, когда две группы К10, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-8-членное ненасыщенное кольцо, другими словами можно описать, как случай, когда две группы К10 вместе образуют двухвалентный остаток, включающий цепь, содержащую от 3 до 6 атомов, из которых 0, 1 или 2 являются одинаковыми или разными гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, концевые атомы которого связаны с двумя соседними кольцевыми атомами углерода в Аг. Примерами таких двухвалентных остатков, из любого одного или большего количества которых выбраны две группы К10, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, в одном варианте осуществления настоящего изобретения являются остатки -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН-СН=СН-, -Ν=ί.Ή-ί.Ή=ί.Ή-. -СН=СН-СН=№, -СН=^СН=СН-, -ί.Ή=ί.Ή-Ν=ί.Ή-. -О-СН2-СН2-, -СН2-СН2-О-, -0-СН2-0-, -О-СН2-СН2-О-, -О-СН2-СН2-СН2-О-, -0-СН2СН₂-СН₂-СН₂-О-, -5-СН=СН-, -СН=СН-5-, =СН-8-СН=, -№СН-5-, -5-СН=№, -Ц=СН-О-, -О-СН=№,

- 18 024295

-кН-СН₂-СН₂-О-, -О-СН₂-СН₂-кН-, -§-СН₂-СН₂-кН- и -кН-СН₂-СН₂-§-, которые все могут быть замещены заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил и -ΟΝ, и, таким образом, также могут содержаться, например, в виде дву хвалентных остатков -О-СР₂-О-, -О-С(СН₃)2-О-, -§-С(С1)=СН-, -СН=С(С1)-§-, -^СН₃)-СН2-СН2-О-, -О-СН2-СН2-ЖСН₃)-, -8-СН2-СН2Ν(ίΉ₃)- и -М(СН₃)-СН₂-СН₂-§-. В одном варианте осуществления настоящего изобретения кольцевые гетероатомы, которые необязательно содержатся в кольце, образованном двумя группами К10, связанными с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, выбраны из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте осуществления из группы, включающей кислород и серу, и в другом варианте осуществления они являются атомами кислорода. В одном варианте осуществления настоящего изобретения кольцо, которое могут образовать две группы К10, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, вместе с кольцевыми атомами углерода, с которыми они связаны, является 5-7-членным, в другом варианте осуществления 5-6-членным, в другом варианте осуществления 6-7-членным, в другом варианте осуществления 5-членным, в другом варианте осуществления 6-членным кольцом, в другом варианте осуществления 7-членным кольцом. В одном варианте осуществления настоящего изобретения кольцо, которое могут образовать две группы К10, связанные с соседними атомами углерода в Аг вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, содержит 0 кольцевых гетероатомов, т.е. он представляет собой карбоциклическое кольцо, и в другом варианте осуществления оно содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома. В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество заместителей, которые могут содержаться в кольце, образованном двумя группами К10, связанными с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, в другом варианте осуществления оно равно 0. В одном варианте осуществления настоящего изобретения заместители, которые могут содержаться в кольце, образованном двумя группами К10, связанными с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, выбраны из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и (С₁-С₄)алкил, и в другом варианте осуществления являются заместителями в таком кольце, связанными с кольцевым атомом азота, выбранными из группы, включающей (С₁-С₄)алкил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения К10 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, -О-(С1-С₄)алкил, -О-(С₃С₇)циклоалкил, -О-(С!-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил-, -Ы(К19)-К20, ^^21)^^19)-^0, -Ы(К21)-С(О)К22, -ΝΘ₂ и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О(С1-С₄)алкил, -Ы(К19)-К20, ^^21)-^^19)-^0, -Ы(К21)-С(О)-К22, -ХО;, -С(О)-Ы(К23)-К24 и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С4)алкил, -О-(С1-С4)алкил, -Н(К19)-К20, -^^1)^^19)^20, -Ы(К21)-С(О)-К22, -ЫО₂ и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -М(К19)-К20, -N(Κ21)-С(О)-Κ22, -ЫО₂ и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -М(К19)-К20, -N(Κ21)-С(О)-Κ22 и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -N(Κ21)-С(О)-Κ22, -ЫО₂ и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -Ы(К21)-С(О)-К22 и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -ΝΘ₂ и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и (С1-С4)алкил, и в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, и во всех этих вариантах осуществления две группы К10, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать 5-8-членное ненасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и которое является незамещенным или замещено одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил и -ΟΝ.

В одном варианте осуществления К10 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, (С₃С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, -О-(С1-С₄)алкил, -О-(С₃-С₇)циклоалкил, -Θ-(ίιС₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил-, -Ы(К19)-К20, -^^1)^^19)^20, -Ы(К21)-С(О)-К22, -\О, -С(О)-ЧК23)К24 и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, (С₃С7)циклоалкил, -(С1-С4)алкил(С3-С7)циклоалкил, -О-(С1-С4)алкил, -О-(С3-С7)циклоалкил, -О-(С1С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил-, -Ы(К19)-К20, -^^1)^^19)^20, -Ы(К21)-С(О)-К22, -\О₃ и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -М(К19)-К20, -Ν^η-Ν^)-^, -М(К21)-С(О)-К22, -ХО;, -С(О)-М(К23)-К24 и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -М(К19)-К20, -N(Κ21)-N(Κ19)-Κ20, -М(К21)-С(О)-К22, -ΝΘ₂ и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -М(К19)-К20, -М(К21)-С(О)-К22, -МО₂ и -ΟΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -ЧК^-К^, -М(К₂₁)-С(О)-К₂₂ и -ΟΝ,

- 19 024295 в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -Ы(К21)-С(О)-К22, -ΝΟ₂ и ΌΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, К(К21)-С(О)-К22 и ΌΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -ЫО₂ и ΌΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил и ΌΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил и ΌΝ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и (С1-С₄)алкил, и в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген.

В одном варианте осуществления заместители К10, которые связаны с кольцевым атомом азота в Аг, например, в случае пиррольного, пиразольного или имидазольного кольца, представляющего собой Аг, выбраны из группы, включающей (С1-С₄)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил и -ί'.'(Ό)-Ν(Κ23)-Κ24. в другом варианте осуществления из группы, включающей (С1-С₄)алкил, (С₃С₇)циклоалкил и -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (С1-С₄)алкил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения (С1-С₄)алкильная группа, которая представляет собой К10 или содержится в группе -О-(С1-С₄)алкил, представляющей собой К10, является (С1С₃)алкильной группой, в другом варианте осуществления (С1-С₂)алкильной группой, в другом варианте осуществления метильной группой, где все эти алкильные группы необязательно могут быть замещены фторидными заместителями, как это в общем случае относится к алкильным группам, и также она содержится, например, в виде трифторметильной группы. В одном варианте осуществления настоящего изобретения (С₃-С₇)циклоалкильная группа, которая представляет собой К10 или содержится в группе К10, является (С₃-С₆)циклоалкильной группой, в другом варианте осуществления (С₃-С₄)циклоалкильной группой, в другом варианте осуществления циклопропильной группой. В одном варианте осуществления настоящего изобретения полное количество групп -ЫО₂ (нитрогрупп), представляющих собой К10 в соединении формулы I, не превышает 2, в другом варианте осуществления не превышает 1.

Примерами групп Аг, включая необязательные заместители К10 у Аг, из одного или большего количества которых выбран Аг, в одном варианте осуществления настоящего изобретения являются 2,3дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 5-хлор-2-гидразинофенил, 5-хлор-2-цианофенил, 2-циано-5-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-хлор-5-метоксифенил, 2,5-дихлортиофен-3-ил, 8-хлор-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]диоксепин-7-ил, 5-хлор-1,3-диметилпиразол-4-ил, нафталин-1-ил, 2,4,6-трихлорфенил, 5хлор-2-фторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,4,5-трихлорфенил, 5-хлор-2,4-дифторфенил, 2,3,4трихлорфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 5-циано-2-фторфенил, 2-циано-5метоксифенил, 2-циано-5-фторфенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 4-ацетиламино-2-метилфенил, 2-метил-5нитрофенил, 2-нитро-4-трифторметилфенил, 2,5-дифторфенил, 2-фторфенил, 2-хлор-3,5-дифторфенил, 2хлор-4-фторфенил, 2-хлор-4,5-дифторфенил, 2-хлор-3-фторфенил и 2-хлорфенил. В другом варианте осуществления Аг выбран из числа любой одной или большего количества групп 2,3-дихлорфенил, 2,5дихлорфенил, 5-хлор-2-гидразинофенил, 5-хлор-2-цианофенил, 2-циано-5-метилфенил, 2-фтор-5метилфенил, 2-хлор-5-метоксифенил, 2,5-дихлортиофен-3-ил, 8-хлор-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]диоксепин-7-ил, 5-хлор-1,3-диметилпиразол-4-ил, нафталин-1-ил, 2,4,6-трихлорфенил, 5хлор-2-фторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,4,5-трихлорфенил, 5-хлор-2,4-дифторфенил, 2,3,4трихлорфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 5-циано-2-фторфенил, 2-циано-5метоксифенил, 2-циано-5-фторфенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 4-ацетиламино-2-метилфенил, 2-метил-5нитрофенил и 2-нитро-4-трифторметилфенил.

Моноциклический гетероцикл, который могут образовать группы К11 и К12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и, таким образом, гетероцикл присоединен через кольцевой атом азота, может быть 4-, 5-, 6- или 7-членным. В одном варианте осуществления настоящего изобретения гетероцикл, образованный группами К11 и К12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, является 4-6-членным, в другом варианте осуществления он является 5- или 6-членным, в другом варианте осуществления он является 6-членным. В одном варианте осуществления дополнительный кольцевой гетероатом, который необязательно содержится в гетероцикле, образованном группами К11 и К12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, выбран из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте осуществления он является атомом азота и в другом варианте осуществления он является атомом кислорода, и в другом варианте осуществления дополнительный кольцевой гетероатом не содержится. В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С1-С₄)алкил, которые могут содержаться в кольце, образованном группами К11 и К12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. В одном варианте осуществления настоящего изобретения заместителями, которые могут содержаться в кольце, образованном группами К11 и К12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, являются фторидные заместители, и в другом варианте осуществления ими являются (С1-С₄)алкильные заместители, например метильные заместители, и в другом варианте осуществления являются заместители в таком кольце, связанные с кольцевым атомом азота, выбранные из группы, включающей (С1-С₄)алкил. Примерами гетероциклических групп, из любой одной или большего количества которых выбрана гетероциклическая группа, образованная группами К11 и К12 вместе с атомом

- 20 024295 азота, с которым они связаны, в одном варианте осуществления настоящего изобретения являются азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, и 4-метилпиперазин-1ил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения одна из групп К11 и К12 выбрана из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил, и другая выбрана из группы, включающей водород, (С₁С₄)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил и -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, в другом варианте осуществления К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (С1-С₄)алкил и (С₃С₇)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (С₁-С₄)алкил, и в другом варианте осуществления они означают водород, т.е. в этом последнем варианте осуществления группа -Ν(Κ11)-Κ12, представляющая собой К1, является группой -ΝΗ₂ (аминогруппой), или во всех этих вариантах осуществления К11 и К12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, содержит 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С₁-С₄)алкил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения одна из групп К11 и К12 выбрана из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил, и вторая выбрана из группы, включающей водород, (С₁С₄)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил и -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, в другом варианте осуществления К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (С1-С₄)алкил и (С₃С7)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (С1-С4)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (С1-С4)алкил, и в другом варианте осуществления К11 и К12 означают водород.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения К13 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (С1-С₃)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и метил, и в другом варианте осуществления К13 означает водород.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения К14 и К15 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С₃-С₇)циклоалкил, фенил, -(С1-С₄)алкилфенил, Не! и -(С1-С₄)алкил-Не!, в другом варианте осуществления из группы, включающей (С₃-С₇)циклоалкил, фенил, -(С1-С₄)алкилфенил и Не!, в другом варианте осуществления из группы, включающей (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С₁С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, (С1-С₄)алкилфенил и -(С1-С₄)алкил-Не!, в другом варианте осуществления из группы, включающей фенил и Не!, и в другом варианте осуществления одна или обе К14 и К15 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С)-С₈)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (С3-С7)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей фенил, в другом варианте осуществления из группы, включающей -(С1-С4)алкилфенил, в другом варианте осуществления из группы, включающей Не!, и в другом варианте осуществления из группы, включающей -(С1С₄)алкил-Не!, где во всех этих вариантах осуществления фенил и Не! все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30.

Приведенные выше пояснения для моноциклического кольца, которое могут образовать К11 и К12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и варианты осуществления, указанные выше для этого кольца, соответственно применимы к моноциклическому кольцу, которое могут образовать К16 и К17 вместе с атомом азота, с которым они связаны. Например, кольцо, которое могут образовать группы К16 и К17 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и, таким образом, гетероцикл присоединен через кольцевой атом азота, может быть 4-, 5-, 6- или 7-членным. В одном варианте осуществления дополнительный кольцевой гетероатом, который необязательно содержится в гетероцикле, образованном группами К16 и К17 вместе с атомом азота, с которым они связаны, выбран из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте осуществления он является атомом азота, и в другом варианте осуществления он является атомом кислорода, и в другом варианте осуществления дополнительный кольцевой гетероатом не содержится. В одном варианте осуществления настоящего изобретения заместители в кольце, образованном группами К16 и К17 вместе с атомом азота, с которым они связаны, которые связаны с кольцевым атомом азота, выбраны из группы, включающей (С₁-С₄)алкил. Примерами гетероциклических групп, из любой одной или большего количества которых выбрана гетероциклическая группа, образованная группами К16 и К17 вместе с атомом азота, с которым они связаны, в одном варианте осуществления настоящего изобретения аналогичным образом являются азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил и 4-метилпиперазин-1-ил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения К16 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (С1-С₃)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и метил, и в другом варианте осуществления К16 означает водород, и в одном варианте осуществления К17 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, фенил, -(С1-С₄)алкилфенил, Не! и -(С1-С₄)алкил-Не!, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (Сг

- 21 024295

С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкилфенил и -(С1-С₄)алкил-НсТ, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С₁С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, фенил, -(С1-С₄)алкилфенил и -(С1-С₄)алкил-НсТ, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (Щ-СДалкил, (С₃-С₇)циклоалкил и -(С1-С₄)алкил(С₃С₇)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил и (С₃С₇)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (Щ-СДалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (Щ-С₈)алкил, и в другом варианте осуществления К17 означает водород, где фенил и НсТ все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30, или К16 и К17, вместе с атомом азота, с которым они связаны, в этих вариантах осуществления образуют моноциклический, 4-7-членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К16 и К17, содержит 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С1-С₄)алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К16 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (С1С₃)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и метил, и в другом варианте осуществления К16 означает водород, и в одном варианте осуществления К17 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, фенил, -(С1С₄)алкилфенил, НсТ и -(С1-С₄)алкил-НсТ, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкилфенил и -(ЩС₄)алкил-НсТ, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил, (С₃С7)циклоалкил, -(С1-С4)алкил(С3-С7)циклоалкил, фенил, -(С1-С4)алкилфенил и -(С1-С4)алкил-НсТ, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил и -(С1С4)алкил(С3-С7)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (С1С₈)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (С_гС₈)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (С1-С₈)алкил, и в другом варианте осуществления К17 означает водород, где фенил и НсТ все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения (С1-С₈)алкильная группа, представляющая собой К17, является (С1-С₄)алкилом, в другом варианте осуществления (С1-С₃)алкилом, в другом варианте осуществления (С1-С₂)алкилом, в другом варианте осуществления метилом.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения К18 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₂)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и метил, в другом варианте осуществления К18 означает водород, в другом варианте осуществления К18 выбран из группы, включающей (С1-С4)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (С1С2)алкил, и в другом варианте осуществления К18 означает метил.

Приведенные выше пояснения для моноциклического кольца, которое могут образовать К11 и К12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и варианты осуществления, указанные выше для этого кольца, соответственно применимы к моноциклическому кольцу, которое могут образовать К19 и К20 вместе с атомом азота, с которым они связаны. Например, кольцо, которое могут образовать группы К19 и К20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и, таким образом, гетероцикл присоединен через кольцевой атом азота, может быть 4-, 5-, 6- или 7-членным. В одном варианте осуществления дополнительный кольцевой гетероатом, который необязательно содержится в гетероцикле, образованном группами К19 и К20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, выбран из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте осуществления он является атомом азота, и в другом варианте осуществления он является атомом кислорода, и в другом варианте осуществления дополнительный кольцевой гетероатом не содержится. В одном варианте осуществления настоящего изобретения заместители в кольце, образованном группами К19 и К20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, которые связаны с кольцевым атомом азота, выбраны из группы, включающей (С₁-С₄)алкил. Примерами гетероциклических групп, из любой одной или большего количества которых выбрана гетероциклическая группа, образованная группами К19 и К20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, в одном варианте осуществления настоящего изобретения аналогичным образом являются азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил и 4-метилпиперазин-1-ил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения К19 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (С1-С₃)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и метил, и в другом варианте осуществления К19 означает водород, и в одном варианте осуществления К20 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, фенил, -(С1-С₄)алкилфенил, НсТ и -(С1-С₄)алкил-НсТ, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (С1С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкилфенил и -(С1-С₄)алкил-НсТ, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1- 22 024295

С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, фенил, -(С1-С₄)алкилфенил и -(Ц-СДалкил-Не!, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (Щ-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил и -(С₁-С₄)алкил(С₃С₇)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (Ц-С₈)алкил и (С₃С₇)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (Щ-С₈)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (Щ-С₈)алкил, и в другом варианте осуществления К20 означает водород, где фенил и Не! все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30, или К19 и К20, вместе с атомом азота, с которым они связаны, в этих вариантах осуществления образуют моноциклический, 4-7-членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К19 и К20, содержит 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С1-С₄)алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К19 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (С1С₃)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и метил, и в другом варианте осуществления К19 означает водород, и в одном варианте осуществления К20 выбран из группы, включающей водород, (Ц-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, фенил, -(С1С₄)алкилфенил, Не! и -(С1-С₄)алкил-Не!, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкилфенил и -(С_гС₄)алкил-Не!, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (Ц-С₈)алкил, (С₃С7)циклоалкил, -(С1-С4)алкил(С3-С7)циклоалкил, фенил, -(С1-С4)алкилфенил и -(С1-С4)алкил-Не!, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (Ц-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил и -(С1С4)алкил(С3-С7)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород, (С1С₈)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (С₁С₈)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (С1-С₈)алкил, и в другом варианте осуществления К20 означает водород, где фенил и Не! все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения (Ц-СДалкильная группа, представляющая собой К20, является (Ц-С₄)алкилом, в другом варианте осуществления (С1-С₃)алкилом, в другом варианте осуществления (С1-С₂)алкилом, в другом варианте осуществления метилом.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения К21 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (С1-С₃)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и метил, в другом варианте осуществления К21 означает водород и в другом варианте осуществления К21 означает метил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения К22 выбран из группы, включающей (С₁С₄)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил и -(С1-С₂)алкил(С₃-С₆)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (С1-С₄)алкил и (С₃-С₆)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (С1-С₄)алкил и -(С1-С₂)алкил(С₃-С₆)циклоалкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (С1-С₄)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей (С1-С₃)алкил, и в другом варианте осуществления К22 означает метил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения К23 и К24 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (С1-С₃)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и (С1-С₂)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей водород и метил, и в другом варианте осуществления К23 и К24 означают водород.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения К30 в любом из его случаев появления независимо от других его случаев появления выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил и -СИ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил и -О-(С1-С₄)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и (С1-С4)алкил, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген и -СИ, в другом варианте осуществления из группы, включающей галоген. В одном варианте осуществления группа К30, которая связана с кольцевым атомом азота в группе Не!, выбрана из группы, включающей (С₁-С₄)алкил. В одном варианте осуществления (С₁-С₄)алкильная группа, представляющая собой К30 или содержащаяся в К30, в любом случае появления К30 независимо от других случаев появления выбрана из числа (С₁-С₃)алкилов, в другом варианте осуществления из числа (С₁-С₂)алкилов, и в другом варианте осуществления она означает метил.

Моноциклическая группа Не! может быть 4-, 5-, 6- или 7-членной. В одном варианте осуществления настоящего изобретения Не! в любом из его случаев появления, независимо от других его случаев появления является 4-, 5- или 6-членным, в другом варианте осуществления 5- или 6-членным, в другом варианте осуществления 5-членным, в другом варианте осуществления 6-членным, в другом варианте осуществления 5-, 6- или 7-членным. В одном варианте осуществления Не! в любом из его случаев появления независимо от других его случаев появления представляет собой насыщенный или частично насыщенный гетероцикл, в другом варианте осуществления насыщенный гетероцикл, в другом варианте осуществления насыщенный или ароматический гетероцикл, в другом варианте осуществления ароматический

- 23 024295 гетероцикл. В одном варианте осуществления кольцевые гетероатомы в гетероцикле Не? который является насыщенным или частично ненасыщенным, выбраны из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте осуществления из группы, включающей кислород и серу. В одном варианте осуществления кольцевые гетероатомы в гетероцикле Не!, который является ароматическим, выбраны из группы, включающей азот и серу. В одном варианте осуществления Не! в любом из его случаев появления независимо от других его случаев появления содержит 1 кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу. Примерами групп, из одной или большего количества которых выбран Не! в любом из его случаев появления независимо любого другого случая появления в одном варианте осуществления настоящего изобретения являются оксетанил, включая оксетан-2-ил и оксетан-3-ил, тетрагидрофуранил, включая тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиранил, включая тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил и тетрагидропиран-4-ил, оксепанил, включая оксепан-2-ил, оксепан-3-ил и оксепан-4-ил, азетидинил, включая азетидин-2-ил и азетидин-3-ил, пирролидинил, включая пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, пиперидинил, включая пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил, азепанил, включая азепан-2-ил, азепан-3-ил и азепан-4-ил, морфолинил, включая морфолин-2-ил и морфолин-3-ил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил и тиоморфолин-3-ил, пиперазинил, включая пиперазин-2-ил, фуранил, включая фуран-2-ил и фуран-3-ил, тиофенил (тиенил), включая тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, пирролил, включая пиррол-2-ил и пиррол-3-ил, изоксазолил, включая изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил и изоксазол-5-ил, оксазолил, включая оксазол-2-ил, оксазол-4-ил и оксазол5-ил, тиазолил, включая тиазол-2-ил, тиазол-4-ил и тиазол-5-ил, пиразолил, включая пиразол-3-ил, пиразол-4-ил и пиразол-5-ил, имидазолил, включая имидазол-2-ил, имидазол-4-ил и имидазол-5-ил, пиридинил (пиридил), включая пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил, пиразинил, включая пиразин-2-ил.

Объектом настоящего изобретения являются все соединения формулы I, где любой один или большее количество структурных элементов, таких как группы, остатки, заместители и числа, определены, как в любом из указанных вариантов осуществления или определений элементов, или обладают одним или большим количеством заданных значений, которые указаны в настоящем изобретении в качестве примеров элементов, где все комбинации одного или большего количества определений соединений или элементов и/или указанных вариантов осуществления и/или конкретных значений элементов, являются объектом настоящего изобретения. Также применительно ко всем таким соединениям формулы I все их стереоизомерные формы и смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, и их фармацевтически приемлемые соли являются объектом настоящего изобретения.

В качестве примера соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые применительно к любым структурным элементам определены, как в указанных вариантах осуществления настоящего изобретения или определениях таких элементов, можно отметить соединения формулы I, где

Аг выбран из группы, включающей фенил и 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединенный через кольцевой атом углерода, которые все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К10;

η выбран из группы, включающей 0, 1 и 2;

К1 выбран из группы, включающей водород, -Ν(Κ11)-Κ12, -Ы(К13)-С(О)-К14, -Ν(Κ13)-8(0)₂-Κ15, -Ν(Κ13)-0(0)-ΝΗ-Κ14, (С_гС₄)алкил и -(С₁-С₄)алкил-О-К18;

К2 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил и -ΟΝ;

К10 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -Ν(Κ19)-Κ20, -Ν(Κ21)Ν(Κ19)-Κ20, -Н(К21)-С(О)-К22, -Ν0₂, -С(О)-Ы(К23)-К24 и -СН и две группы К10, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать 5-7-членное ненасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и которое является незамещенным или замещено одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил и -ΟΝ;

К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил, или

К11 и К12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моноциклический 4-6-членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, содержит 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С1-С₄)алкил;

К13 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К14 и К15 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С₃-С₇)циклоалкил, фенил, -(С1-С₄)алкилфенил, Не! и -(С1-С₄)алкил-Не!, где фенил и Не! все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30;

К19 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К20 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил и -(С1-С₄)алкил(С₃- 24 024295

С₇)циклоалкил, или

К19 и К20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моноциклический 4-6-членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К19 и К20, содержит 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С1-С₄)алкил;

К21 выбран из группы, включающей водород и (С₂-С₄)алкил;

К22 выбран из группы, включающей (С1-С₄)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил;

К30 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил и -ΟΝ;

где все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С₁-С₄)алкил;

все алкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в алкильной группе, могут быть замещены одним или большим количеством фторидных заместителей;

в любых из их стереоизомерных форм или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении и их фармацевтически приемлемая соль.

В качестве другого такого примера можно отметить соединения формулы I, где

η выбран из группы, включающей 0 и 1;

К1 выбран из группы, включающей водород, -Ν(Κ11)-Κ12, -Л(К.13)-С(О)-К.14, -Ы(К.13)-§(О)₂-К.15, ^(К13)-С(О)^Н-К14 и (С_гС₄)алкил;

К2 выбран из группы, включающей галоген и (С1-С₄)алкил;

К10 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -Ν(Κ₁₉)-Κ₂₀, -Ν(Κ₂₁)Ν(Κ19)-Κ20, -Ν(Κ21)-ϋ(0)-Κ22, -\О_; и -ΟΝ, и две группы К10, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать 5-7-членное ненасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и которое является незамещенным или замещено одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и (С1-С4)алкил;

К11 и К12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моноциклический 5- или 6членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, содержит 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С₁-С₄)алкил;

К13 выбран из группы, включающей водород и (С₂-С₄)алкил;

К19 выбран из группы, включающей водород и (С₂-С₄)алкил;

К20 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил, или

К22 выбран из группы, включающей (С₂ -С₄)алкил;

К30 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил и -6Ν;

Не! означает моноциклический 5- или 6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и который присоединен через кольцевой атом углерода;

- 25 024295 все алкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в алкильной группе, могут быть замещены одним или большим количеством фторидных заместителей;

Аг означает фенил, который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К10;

η выбран из группы, включающей 0 и 1;

К1 выбран из группы, включающей водород, -Ν(Κ11)-Κ12, -Ν(Κ13)-Ο(Θ)-Κ14, -Ν(Κ13)-δ(Ο)₂-Κ15, -Ν(Κ13)-Ο(Θ)-ΝΗ-Κ14 и (Ц-СЦалкил;

К10 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -Ν(Κ19)-Κ20, -Ν(Κ21)Ν(Κ19)-Κ20, -Ν(Κ21)-Ο(Θ)-Κ22, -ΝΟ₂ и -ΟΝ, и две группы К10, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать 5-7-членное ненасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 атома кислорода в качестве кольцевых гетероатомов, и которое является незамещенным или замещено одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и (Ц-С₄)алкил;

К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К.19 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К20 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К21 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К22 выбран из группы, включающей (С_г -С₄)алкил;

К30 выбран из группы, включающей галоген и (С1-С₄)алкил;

Не! означает моноциклический 5- или 6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который содержит 1 кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который присоединен через кольцевой атом углерода;

где все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С1-С4)алкил;

Аг выбран из группы, включающей 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 5-хлор-2-гидразинофенил, 5-хлор-2-цианофенил, 2-циано-5-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-хлор-5-метоксифенил, 2,5дихлортиофен-3 -ил, 8-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]диоксепин-7-ил, 5-хлор-1,3-диметилпиразол-4ил, нафталин-1-ил, 2,4,6-трихлорфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,4,5-трихлорфенил, 5-хлор-2,4-дифторфенил, 2,3,4-трихлорфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 5циано-2-фторфенил, 2-циано-5-метоксифенил, 2-циано-5-фторфенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 4ацетиламино-2-метилфенил, 2-метил-5-нитрофенил и 2-нитро-4-трифторметилфенил;

η выбран из группы, включающей 0 и 1;

К1 выбран из группы, включающей водород, -Ν(Κ11)-Κ12, -Ν(Κ13)-Ο(Θ)-Κ14, -Ν(Κ13)-δ(Ο)₂-Κ15, -Ν(Κ13)-Ο(Θ)-ΝΗ-Κ14 и (С1-С₄)алкил;

- 26 024295 в любых из их стереоизомерных форм или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении и их фармацевтически приемлемая соль.

Аг выбран из группы, включающей 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 5-хлор-2-гидразинофенил, 5-хлор-2-цианофенил, 2-циано-5-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-хлор-5-метоксифенил, 2,5дихлортиофен-3 -ил, 8-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]диоксепин-7-ил, 5-хлор-1,3-диметилпиразол-4ил, нафталин-1-ил, 5-циано-2-фторфенил, 2-циано-5-метоксифенил, 2-циано-5-фторфенил, 2-фтор-5метоксифенил, 4-ацетиламино-2-метилфенил, 2-метил-5-нитрофенил и 2-нитро-4-трифторметилфенил;

η выбран из группы, включающей 0 и 1;

К1 выбран из группы, включающей водород, -Ν(Κ11)-Κ12, -Ы(К13)-С(О)-К14, -Ν(Κ13)-δ(Θ)₂-Κ15, -Ν(Κ13)-Ο(Θ)-ΝΗ-Κ14 и (С1-С₄)алкил;

К13 выбран из группы, включающей водород и (С_рС₄)алкил;

Объектом настоящего изобретения также является соединение формулы I, которое выбрано из числа любых конкретных соединений формулы I, которые раскрыты в настоящем изобретении, или является любым из конкретных соединений формулы I, которые раскрыты в настоящем изобретении, независимо от того, раскрыты ли они в виде свободного соединения и/или в виде конкретной соли, или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение формулы I является объектом настоящего изобретения в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении. Например, объектом настоящего изобретения является соединение формулы I, которое выбрано из группы, включающей

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2, 3дихлорбензолсульфонамид,

2.5- дихлор-1!-[4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-бил) фенил]бензолсульфонамид,

2.5- дихлор-14-[2-фтор-4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-бил) фенил]бензолсульфонамид,

2,З-дихлор-Ν-[2-фтор-4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]бензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2, 5дихлорбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-5хлор-2-гидразинобензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)-2фторфенил]-5-хлор-2-фторбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3, 4-Ь]пиразин-б-ил) -2фторфенил]-2,5-дихлорбензолсульфонамид,

Ы-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)-2- 27 024295 фторфенил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

2,Б-дихлор-Ν-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6ил)фенил]бензолсульфонамид,

2,З-дихлор-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6ил)фенил]бензолсульфонамид,

5-хлор-2-фтор-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6ил)фенил]бензолсульфонамид,

5-хлор-2-циано-14-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6ил)фенил]бензолсульфонамид,

2-циано-5-метил-И-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6 ил)фенил]бензолсульфонамид,

2-фтор-5-метил-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6ил)фенил]бензолсульфонамид,

2-хлор-5-метокси-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразинб-ил)фенил]бензолсульфонамид,

Ν- [4 - (3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2циано-5-метилбензолсульфонамид,

Ν- [4 - (3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2хлор-5-метоксибепзолсульфонамид,

Ы-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2фтор-5-метилбензолсуль фонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5хлор-2-цианобензолсульфонамид,

Ν- [4 - (3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,5дихлортиофен-3-сульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-8хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-сульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5хлор-1,3-диметилпиразол-4-суль фонамид,

Ы- [ 6- [ 4-[ (2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-113пир азол о [3,4-Ь]пиразин-3-ил]циклопропанкарбоксамид,

Ν-[6-[4-[ (2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразин-3-ил]тетрагидропиран-4-карбоксамид,

Ν- [ 6- [4-[ (2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразин-3-ил]пиперидин-4-карбоксамид,

Ν-[6-[4-[ (2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н- 28 024295 пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3-ил]циклопентанкарбоксамид,

2,3-дихлор—Ν-[б-[4-[(2-фтор-5метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3ил]бензамид,

Ы-[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-ΙΗпиразоло [3,4-Ь]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоксамид,

Ν-[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-ΙΗпиразоло [3,4-Ь]пиразин-3-ил]-2-фенилацетамид,

Н-[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-ΙΗпиразоло [3,4-Ь]пиразин-3-ил]тиофен-3-карбоксамид,

4- хлор-Ы-[6-[4-[(2-фтор-5метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3ил]бензамид,

Ы-[4- (3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6ил)фенил]нафталин-1-сульфонамид,

Н-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,4,6· трихлорбензолсульфонамид,

Н-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5хлор-2-фторбензолсульфонамид,

Н-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,4,5· трифторбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,4,5· трихлорбензолсульфонамид,

Н-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5хлор-2,4-дифторбензолсульфонамид,

Н-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,3,4· трихлорбензолсульфонамид,

Ы-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,3,4· трифторбензолсульфонамид,

Ы-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2хлор-4-трифторметилбензолсульфонамид,

5- хлор-Ы-[4-[3-[(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфониламино]1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил]фенил]-2,4дифторбензолсульфонамид,

5-хлор-Ы-[4-[3-[(5-хлор-1,З-диметилпиразол-4ил)сульфониламино]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил]фенил]-1,3- 29 024295 диметилпир а з ол-4-суль ф онамид,

2.4.5- трифтор-Ь-[4-[3-[(2,4,5трифторфенил)сульфониламино]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6ил]фенил]бензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-5циано-2-фторбензолсульфонамид,

Ы—[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2циано-5-метоксибензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2циано-5-фторбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2фтор-5-метоксибензолсульфонамид,

1-[б-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразин-3-ил]-3-(3-пиридил)мочевина,

1- (4-хлорфенил)-3-[6-[4-[(2-фтор-5метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3ил]мочевина,

2- хлор-И-[4-[3-[[2-хлор-4трифторметилфенил]сульфониламино]-1Н-пиразоло[3, 4-Ь]пиразин-бил] фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид,

Ν-[б-[4-(1-нафтилсульфониламино)фенил]-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиразин-3-ил]нафталин-1-сульфонамид,

2.4.6- трихлор-Ν-[4-[3-[(2,4,6трихлорфенил)сульфониламино]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-бил]фенил]бензолсульфонамид,

Ν-[З-метил-4-[[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-бил) фенил]сульфамоил]фенил]ацетамид,

2-метил-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-бил) фенил]-5-нитробензолсульфонамид, и

Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2нитро-4-трифторметилбензолсульфонамид, или которое представляет собой любое из этих соединений, и его фармацевтически приемлемые соли.

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы I, которое выбрано из группы, включающей

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,3- 30 024295 дихлорбензолсульфонамид,

2.5- дихлор-Ы-[4-(1Н-пиразоло[3,4 —Ь]пиразин-бил)фенил]бензолсульфонамид,

2.5- дихлор-И-[2-фтор-4-(1Н-пиразоло[3,4 —Ь]пиразин-6ил)фенил]бензолсульфонамид,

2.3- дихлор-Ы-[2-фтор-4-(1Н-пиразоло[3,4 —Ь]пиразин-6-ил)фенил]-бензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,5дихлорбензолсульфонамид,

Ы—[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5хлор-2-гидразинобензолсульфонамид,

Ν- [4 - (3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)-2фторфенил]-2,5-дихлорбензолсульфонамид,

Ν- [4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)-2фторфенил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

2.5- дихлор-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-бил) фенил]бензолсульфонамид,

2.3- дихлор-Ν-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-бил) фенил]бензолсульфонамид,

5-хлор-2-фтор-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-бил) фенил]бензолсульфонамид,

5-хлор-2-циано-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3, 4-Ь]пиразин-бил) фенил]бензолсульфонамид,

2-циано-5-метил-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6 ил)фенил]бензолсульфонамид,

2-фтор-5-метил-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3, 4-Ь]пиразин-бил) фенил]бензолсульфонамид,

2-хлор-5-метокси-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразинб-ил) фенил]бензолсульфонамид,

Ν- [4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2циано-5-метилбензолсульфонамид,

Ν- [4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2хлор-5-метоксибензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2- 31 024295 фтор-5-метилбензолсульфонамид,

Ν-[4-( 3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-5хлор-2-цианобензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,5· дихлортиофен-3-сульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-8хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-сульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-5хлор-1,З-диметилпиразол-4-сульфонамид,

Ν- [ 6- [ 4 - [(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразин-3-ил]циклопропанкарбоксамид,

Ν-[б-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразин-3-ил]тетрагидропиран-4-карбоксамид,

Ν-[б-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразин-3-ил]пиперидин-4-карбоксамид,

Ν-[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразин-3-ил]циклопентанкарбоксамид,

2,З-дихлор-Ν-[б-[4-[(2-фтор-5метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3 ил]бензамид,

Ν-[б-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоксамид,

Ν- [ 6- [ 4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразин-3-ил]-2-фенилацетамид,

Ν- [ 6- [ 4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразин-3-ил]тиофен-3-карбоксамид,

4- хлор-Ы- [б- [4- [ (2-фтор-5метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3 ил]бензамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-бил) фенил]нафталин-1-сульфонамид,

5- хлор-Ы-[4-[3-[(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфониламино] 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил]фенил]-2, 4дифторбензолсульфонамид,

5-хлор-Ы-[4-[3-[(5-хлор-1,З-диметилпиразол-4ил)сульфониламино]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил]фенил]-1,3

- 32 024295 диметилпир а з ол-4-суль фонамид,

2, 4,5-трифтор-Ы-[4-[3-[(2,4,5трифторфенил)сульфониламино]-1Н-пиразоло[ 3,4-Ь]пиразин-бил]фенил]бензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4—Ъ]пиразин-б-ил)фенил]-5циано-2-фторбензолсульфонамид,

Ы-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4—Ъ]пиразин-б-ил)фенил]-2циано-5-метоксибензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-ΙΗ-пиразоло[3,4—Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2циано-5-фторбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4—Ъ]пиразин-б-ил)фенил]-2фтор-5-метоксибензолсульфонамид,

1-[б-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-ΙΗпиразоло [3,4-Ь]пиразин-3-ил]-3-(3-пиридил)мочевина,

1- (4-хлорфенил)-3-[б-[4-[(2-фтор-5метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3, 4-Ь]пиразин-3ил]мочевина,

2- хлор-Ы-[4-[3-[[2-хлор-4трифторметилфенил]сульфониламино]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-бил]фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид,

Ν-[б-[4- (1-нафтилсульфониламино)фенил]-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиразин-3-ил]нафталин-1-сульфонамид,

2,4, б-трихлор-Ν-[4-[3-[(2,4,6трихлорфенил)сульфониламино]-1Н-пиразоло[ 3,4-Ь]пиразин-бил]фенил]бензолсульфонамид,

Ν-[3-метил-4-[[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-бил)фенил]сульфамоил]фенил]ацетамид,

2-метил-14-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-бил)фенил]-5-нитробензолсульфонамид, и

Ы-[4-(3-метил-ΙΗ-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2нитро-4-трифторметилбензолсульфонамид, или которое представляет собой любое из этих соединений, и его фармацевтически приемлемые соли.

- 33 024295

Ν-[4-(3-амино-ΙΗ-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2,5дифторбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2фторбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2хлор-3,5-дифторбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2хлор-4-фторбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2хлор-4,5-дифторбензолсульфонамид,

Ν- [ 4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2хлор-3-фторбензолсульфонамид, и

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2хлорбензолсульфонамид, или которое представляет собой любое из этих соединений, и его фармацевтически приемлемые соли.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы I являются такими, как определено выше в их родовом определении или в любом из более конкретных определений, или вариантах осуществления, при условии, что соединение формулы I не является одним из следующих соединений:

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,4,6трихлорбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-5хлор-2-фторбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2, 4, 5трифторбензолсульфонамид,

Ы-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2, 4, 5трихлорбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5хлор-2,4-дифторбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2,3, 4трихлорбензолсульфонамид,

Ы-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-б-ил)фенил]-2,3, 4трифторбензолсульфонамид, и

Ν-[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2хлор-4-трифторметилбензолсульфонамид, и в другом варианте осуществления исключенные соединения исключены в виде свободных соединений, т.е. они не исключены в виде соли с кислотой или основанием.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы I являются такими, как определено выше в их родовом определении или в любом из более конкретных определений, или вариантах осуществления, при условии, что соединение формулы I не является соединением, в котором одновременно группа Аг означает фенильную группу, которая замещена тремя одинаковыми или разными галогенидными заместителями, η равно 0 и К1 означает группу -ΝΗ₂ (аминогруппу), и при условии, что соединение формулы I не является одним из следующих соединений:

^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиразин-6-ил)фенил]-5-хлор-2-фторбензолсульфонамид и

Ν-[4-(3 -амино-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиразин-6-ил)фенил] -2-хлор-4-трифторметилбензолсульфонамид, и в другом варианте осуществления исключенные соединения исключены в виде свободных соединений, т.е. они не исключены в виде соли с кислотой или основанием.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы I являются таки- 34 024295 ми, как определено выше в их родовом определении или в любом из более конкретных определений, или вариантах осуществления при условии, что соединение формулы I не является соединением, в котором одновременно группа Аг выбрана из группы, включающей 2,4,6-трихлорфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 2,4,5-трихлорфенил, 2,4,5-трифторфенил, 5-хлор-2,4-дифторфенил, 2,3,4-трихлорфенил, 2,3,4трифторфенил и 2-хлор-4-трифторметилфенил, η равно 0 и К1 означает группу -ΝΉ₂ (аминогруппу), и в другом варианте осуществления исключенные соединения исключены в виде свободных соединений, т.е. они не исключены в виде соли с кислотой или основанием.

Другим объектом настоящего изобретения являются способы получения соединений формулы I, которые описаны ниже и с помощью которых можно получить соединения формулы I и промежуточные продукты, образующиеся при их синтезе, и их соли. Соединения формулы I можно получить путем использования процедур и методик, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники. Обычно 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразины формулы I можно получить, например, во время конвергентного синтеза путем связывания двух или большего количества фрагментов, которые можно получить с помощью ретросинтеза из формулы I. Точнее, подходящие замещенные исходные производные 1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразина можно использовать в качестве структурных блоков для получения соединений формулы I, которые можно синтезировать из подходящих соединений-предшественников, которые позволяют ввести множество заместителей в различные положения 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразиновой системы и которые затем можно дополнительно химически модифицировать, чтобы в конечном счете получить соединения формулы I, содержащие необходимые заместители. Для синтеза 1Н-пиразоло[3,4Ь]пиразинов также можно использовать процедуры и превращения, которые описаны в литературе применительно к индазолам. В качестве обзоров, в которых содержатся многочисленные подробности и литература по химии индазолов и методиках синтеза для их получения, можно отметить публикации 1. Είдисго ίη Сотрю^с^^ НсТсгосускс Скстж1гу II, Ейк. А. 1<а1п1/ку. С1. Ксск. Ε. δοτίν^, Ексуюг 1996, Уо1. 3; А. δТаά1Ьаис^ ίη НонЬсм-Асук МсШойсп йсг Огдашксксг! Сксппс (МсТкойк о£ Огдашс Скст18Тгу), Ο^γ§ ТЫстс Усг1ад, δТиТιда^ι, Οс^таηу 1994, Уо1. Е8Ь, НсТигспс; А. δТаά1Ьаис^ ίη НоиЬсп-АсуФ δάαη^ о£ δуηТкс818, Ο^γ§ Т1пстс Усг1ад, δТиТιда^ι, Οс^таηу 2002, Уо1. 12,2, 227-324. Исходные вещества, использующиеся для синтеза соединений формулы I, имеются в продаже или их можно получить по методикам или аналогично методикам, описанным в литературе или в настоящем изобретении. В качестве примеров публикаций, относящихся к методикам синтеза и превращениям, которые можно использовать для синтеза соединений формулы I, можно отметить следующие:

Вгоип ер а1., Вл_оогд. Мей. СЪет. ЪеРР. 2010, 20, 679;

КпосЪе1 еР а1., СЪет. Соттип, 2009, 37, 5615; мЫсЬ ге1аРе Ро

РЪе ЕогтаЦоп о£ 1Н-ругаго1о[3,4—Ь]ругагхпез £гот 2-асу1-3сЪ1ого-ругаг1пез апб ЪуйгагЛпе

ΙΤ3 2 010/002 9653; мЫсЪ ге1аРез Ро Пае £огтаР1оп о£ 1Нругаго1о[3,4-Ь]ругагЛпез £гот 2-а1купу1-3-сЪ1ого-ругаг1пез апЬ ЪуЪгаг1пе

Надоз еР а1., Л. Огд. СЪет. 2008, 73, 3900; Ма1РРе еР а1.,

Л. НеРегосус1. СЪет. 1983, 20, 1645; иЫсЪ ге1аРе Ро РЬе

РогтаРЛоп о£ 1Н-ругаго1о [3, 4-Ъ]ругагЛпез £гот 2-асу1-ругаг1пез апЪ ЪуЪгагЛпез

ЗРапоупхк ер а1., НеРегосус1ез 1982, 19, 339; Т1з1ег ер а1., МопаРзЪеРРе £йг СЪетхе, 1982, 113, 731; «ЫсЬ ге1а£е £о

РЬе £огтаР1оп о£ 3-асу1ат1по-1Н-ругаго1о[3,4-Ь]ругагЛпез £гот З-атхпо-2- [ 1,2,4] охасИаго1-2-у1-ругаг1пез ίη РЬе ргезепсе о£ а Ьаэе

ЗРапоупхк ер а1., НеРегосус1ез 1982, 19, 339; Т1з1ег ер а1. МопаРзЪеРРе £иг СЪетЛе 1982, 113, 731; АидизРупомЪсг-Корес ер а1., Гагтасо 2005, 60, 513; ОРотази ер а1., СЪет. РЪагт.

Ви11. 1984, 32, 3361; мЫсЬ ге1аРе Ро РЪе РогтаРЛоп З-атЛпо-ЛНругагоЛо[3,4-Ь]ругагЛпез £гот 2-суапо-3-сЪ1ого-ругагЛпез апЬ ЪубгагЛпез

- 35 024295

Сиагпег! ек а1., Л. Некегосус1. СЬет. 1986, 23, 585, иккк ге1акез ко кНе кгапзкогтаклоп ок 1Н-б-оха-1,2,4,7-кекгаага1пйеп-5-опез 1пко 1Н-ругаго1о[3,4-Ь]ругагкпез из 2005/0070542; 5ίο ек а1., Гагтасо 3οί. 1982, 37, 116;

Апйа1иг ек а1., 1. Некегосус1. СНет. 1989, 26, 949; Ноктапп ек а1., СГоигпа1 киег РгаккхзсЬе СЬет1е 1990, 332, 584; Томпзепй ек а1., ТекгаНейгоп Ьекк. 2004, 45, 4105; ыЫсЬ ге1аке ко кЬе когтакл-оп ок 1Н-ругаго1о[3,4-Ь]ругагапез Ьу геасклоп ок Й1ат1по-ругаго1ез апй атхпо-п!кго-ругаго1ез илкН 2-кекосагЬохуИс ас1йз апй 1,2-й1сагЬопу1 сотроипйз.

В одном синтетическом подходе для получения соединений формулы I, соединение формулы II и соединение формулы III вводят в реакцию и получают соединение формулы IV, которое уже может быть конечным соединением формулы I или которое превращается в искомое конечное соединение формулы I

Точнее, в конкретном случае, когда группа К1 в соединении формулы I означает водород или необязательно замещенную алкильную группу, в соответствии с этим подходом соединение формулы II получают по реакции соединения формулы V с гидразином формулы VI, полученное соединение формулы II и соединение формулы III вводят в реакцию и получают соединение формулы IV и соединение формулы IV превращают в соединение формулы I

В альтернативном подходе соединение формулы IV можно получить путем проводимой сначала реакции соединения формулы V с соединением формулы III с получением соединения формулы VII с последующей реакцией соединения формулы VII с гидразином формулы VI

В другом синтетическом подходе для получения соединений формулы I, в частности в случае соединений, в которых группа К1 присоединена через атом азота к 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразиновой кольцевой системе, в особенности в случае получения соединений, в которых К1 означает аминогруппу, соединение формулы X получают по реакции соединения формулы VIII с гидразином формулы VI и полученное соединение формулы IX и соединение формулы III вводят в реакцию и получают соединение форму- 36 024295 лы X, которое уже может быть конечным соединением формулы I или которое превращается в искомое конечное соединение формулы I

В альтернативном подходе соединение формулы X можно получить путем проводимой сначала реакции соединения формулы VIII с соединением формулы III с получением соединения формулы XI с последующей реакцией соединения формулы XI с гидразином формулы VI

Группы К1 и К2 и число η в соединениях формул II, III, IV, V, VII, X и XI определены, как в соединениях формулы I, и дополнительно функциональные группы могут находиться в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которую затем превращают в конечную группу. Группа 01 в соединениях формул II, V, VIII и IX означает отщепляющуюся группу, которую можно заменить по реакции типа Судзуки или реакции типа Стилле, такую как атом галогена, предпочтительно бром или хлор, или сульфонилоксигруппу, предпочтительно трифторметансульфонилоксигруппу, метансульфонилоксигруппу, бензолсульфонилоксигруппу или тозилоксигруппу (4-метилбензолсульфонилоксигруппу). Группа 02 в соединениях формул V, VII, VIII и XI может совпадать с группой 01 или отличаться от нее и означает отщепляющуюся группу, такую как атом галогена, предпочтительно бром или хлор, или сульфонилоксигруппу, предпочтительно трифторметансульфонилоксигруппу, метансульфонилоксигруппу, бензолсульфонилоксигруппу или тозилоксигруппу. Группой 03 в соединениях формул II, IV, VI, IX и X может быть водород и в этом случае соединение формулы VI может представлять собой гидразин, или она может быть защитной группой, которая пригодна для защиты кольцевого атома азота в 1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразиновой кольцевой системе или аналогичных кольцевых системах, таких как пиразольная кольцевая система, например, такой как тетрагидропиран-2-ильная группа, третбутоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, бензильная группа или замещенная бензильная группа, такая как 4-метоксибензильная группа или 2,5-диметоксибензильная группа. Группа 04 в соединениях формул III, IV, VII, X и XI уже может быть искомой конечной сульфонамидной группой формулы Аг-8(О)₂-ХН-, где Аг определен так, как в соединениях формулы I, и, кроме того, функциональные группы могут находиться в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которую затем превращают в конечную группу. 04 также может означать группу, которую можно превратить в искомую конечную сульфонамидную группу формулы Аг-8(О)₂-ХН- на подходящей стадии синтеза, например, в соединениях формул IV и X, такую как группа-предшественник, такую как нитрогруппа, которую можно восстановить в аминогруппу, или защищенную аминогруппу, такую как третбутоксикарбониламиногруппа или бензилоксикарбониламиногруппа, из которой путем удаления защитной группы можно получить аминогруппу, или свободную аминогруппу, и затем аминогруппу превращают в группу Аг-8(О)₂-ИН- по реакции с сульфонилхлоридом при стандартных условиях. Группа 05 в соединениях формулы III означает триалкилстаннильную группу, например, три((С1С₄)алкил)станнильную группу или группу бороновой кислоты (-В(ОН)₂), или группу эфира бороновой кислоты, или группу циклического эфира бороновой кислоты, например, группу -ВО-((С1-С₄)алкил)₂ или 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ильную группу, предпочтительно группу бороновой кислоты или группу эфира бороновой кислоты, или группу циклического эфира бороновой кислоты, что позволяет провести реакцию типа Судзуки или реакцию типа Стилле сочетания соединений формул II, V, VIII и IX с соединениями формулы III. Для синтеза соединений формулы I также можно использовать исход- 37 024295 ные соединения и промежуточные продукты, полученные и/или использующиеся, в форме солей, например, солей присоединения с кислотами в случае основных соединений. Промежуточные продукты также могут находиться в другой таутомерной форме, например, в случае соединений формул II или IX, в которых О3 означает водород, которые могут находиться в форме соответствующих производных 2Нпиразоло[3,4-Ь]пиразина, в которых подвижный атом водорода, который в соединении формулы II связан с кольцевым атомом азота в положении 1 пиразоло[3,4-Ь]пиразиновой кольцевой системы, связан с кольцевым атомом азота в положении 2 пиразоло[3,4-Ь]пиразиновой кольцевой системы.

Реакцию соединений формул V, VII, VIII и XI с гидразином формулы VI обычно проводят в протонном или апротонном растворителе, таком как вода, спирт, такой как метанол, этанол, трифторэтанол, н-пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, 2-метилбутан-2-ол, 3-метил-3-пентанол, 3этил-3-пентанол, углеводород, такой как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, нитрил, такой как ацетонитрил, простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диглим (ди(2-метоксиэтиловый)эфир), амид, такой как диметилформамид, Ν-метилпирролидинон, диметилацетамид, сульфоксид, такой как диметилсульфоксид, или амин, такой как пиридин, или в смеси растворителей, при температурах, равных от примерно 20 до примерно 200°С, например, при температурах, равных от примерно 80 до примерно 120°С. Длительность проведения реакции обычно составляет от примерно 30 мин до примерно 48 ч, например, от примерно 5 ч до примерно 16 ч в зависимости от условий в конкретном случае и выбранного диапазона температуры. Вместо использования обычного нагревания реакцию также можно провести в микроволновой печи с использованием микроволнового излучения при температурах, равных от примерно 60 до примерно 200°С, например, при температурах, равных от примерно 80 до примерно 120°С. В таком случае длительность проведения реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 12 ч, например, от примерно 10 мин до примерно 3 ч в зависимости от условий в конкретном случае и выбранного диапазона температуры. Соединение формулы VI можно использовать в свободной форме, т.е. не в форме соли, например, в форме раствора в растворителе, таком как этанол или изопропанол, или в форме соли присоединения с кислотой, например, в форме соли с хлористо-водородной кислотой. В случае использования соли ее можно превратить в свободную форму до прибавления к реакционной смеси или ίη 811и, например, с помощью органического или неорганического основания, такого как амин, такой как триэтиламин, этилдиизопропиламин, Ν-метилморфолин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, алкоксид, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид калия, амид, такой как диизопропиламид лития или амид натрия, или карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия.

Реакция соединений формул II, V, VIII и IX с соединением формулы III, где О5 означает группу бороновой кислоты или группу эфира бороновой кислоты, или группу циклического эфира бороновой кислоты, представляет собой реакцию типа Судзуки и ее обычно проводят в присутствии каталитического соединения палладия, например, соли палладия(П), такой как ацетат палладия(П) или хлорид палладия(П), которую можно использовать в присутствии фосфина, такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, трициклогексилфосфин или трифенилфосфин, или комплекса палладия, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорид, палладий(0)-бис-(три-трет-бутилфосфин) или бис(трифенилфосфин)хлорид палладия(П), и предпочтительно в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла или фосфата щелочного металла, такого как карбонат цезия, карбонат натрия или трифосфат калия, в инертном растворителе, таком как углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол, или простом эфире, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан или 1,2-диметоксиэтан (ДМЭ), или в воде, или в смеси растворителей, при температурах, равных от примерно 20°С до примерно 200°С, например, при температурах, равных от примерно 80°С до примерно 120°С. Длительность проведения реакции обычно составляет от примерно 30 мин до примерно 48 ч, например, от 30 мин до примерно 16 ч в зависимости от условий в конкретном случае и выбранного диапазона температуры. За исключением случая использования воды в качестве растворителя, эти пояснения для реакций типа Судзуки в основном также относятся к реакциям с соединениями формулы III, где О5 означает триалкилстаннильную группу, т.е. реакциям типа Стилле.

Кроме того, для получения искомого 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразина формулы I функциональные группы, вводимые в кольцевую систему при синтезе 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразина можно химически модифицировать с помощью различных реакций и таким образом получить необходимые группы. Например, 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин, содержащий атом водорода в положении 3, также можно получить омылением и последующим декарбоксилированием 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразинов, содержащих сложноэфирную группу в этом положении. Атомы галогенов можно ввести, например, по хорошо известным методикам, описанным в литературе. Фторирование ароматических субструктур соединений формулы I можно провести с помощью различных реагентов, включая, например, ^фтор-2.4.6триметилпиридинийтрифлат. Хлорирование, бромирование или йодирование можно провести по реакции с элементарными галогенами или, например, путем использования Ν-бромсукцинимида, Νхлорсукцинимида или Ν-йодсукцинимида и многих других реагентов, хорошо известных специалисту в данной области техники. С помощью селективного обмена галоген/металл или металирования путем селективного обмена водород/металл и последующей реакции с самыми различными электрофильными

- 38 024295 реагентами различные заместители можно ввести по общеизвестным методикам. Например, атомы галогенов, гидроксигруппы после превращения, например, в трифлат или нонафлат или первичные аминогруппы после превращения в соль диазония можно непосредственно или после превращения в соответствующий станнан или бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты превратить в самые различные другие группы, такие как, например, -ΟΝ, -СР₃, -С₂Р₅ и простая эфирная, карбоксигруппа, амидная, аминогруппа, алкильная или арильная группы. Для такого превращения также с успехом можно использовать реакции, катализируемые переходными металлами, таким как палладиевые или никелевые катализаторы или соли меди, как это описано, например, в публикациях

Р.РЛебегЛсЬ, Р.Зкапд, Мека1-сака1угеб Сгозз-соирЛЛпд КеаскЛопз,

ИНеу-УСН, 1998; М. Ве11ег, С. Во1т, ТгапзЛкЛоп Мека1з Лог ОгдапЛс ЗупкЬезЛз, ИЛ1еу-УСН, 1998; Л. ТзидЛ, РаПаишп Веадепкз апб Сака1узкз, ИПеу, 1996; Л. НагкиЛд, Апдем. СЬет.

1998, 110, 2154; В. Уапд, 3. ВисЬмаЛб, Л. Огдапотек. СЬет.

1999, 576, 125; Т. Закатоко, К. ОЬзана, Л. СЬет. Зое. РегкЛп Тгапз I, 1999, 2323; Ώ. ЫЛсЬо1з, 3. Ргезсаз, ϋ. Магопа-ЬемЛска,

X, Ниапд, В. РокЬ, С. СибеЛзку, Л. ИазЬ, Л. Меб. СЬет, 1994,

37, 4347; р. Ьат, С, С1агк, 3. ЗаиЬегп, Л. Абатз, М. ИЛпкегз,

ϋ. СЬап, А, СотЬз, ТекгаЬебгоп Ьекк., 1998, 39, 2941; ϋ. СЬап,

К, Мопасо, К. Иапд, М. ИЛпкегз, ТекгаЬебгоп Ьекк. 1998, 39,

2933;

V.

ГагЛпа, V. Кг1зЬпатигкЬу, И. Зсокк, ТЬе ЗкЛИе КеаскЛоп, ИЛЛеу, 1994; Г. <2Лпд ек а1., Л. СЬет. Зое. РегкЛп Тгапз. I 1997, 3053; 3. ВисЬмаЛб ек аЛ., Л. Ат. СЬет. Зое.

2001, 123, 7727; 3. Капд ек аЛ. Зуп1екк 2002, 3, 427; 3. ВисЬмаЛб ек а1., ОгдапЛс Ьекк, 2002, 4, 581; Т. РисЫкатЛ ек а1. , ТекгаЬебгоп Ьекк. 1991, 32, 91; 0. СЬеп ек а1. , ТекгаЬебгоп Ьекк. 1991, 32, 7689; М. К. ЫекЬегкоп, С. С. Ри,

ТорЛсз Лп ОгдапотекаЛЛЛс СЬетЛзкгу 2005, 14, 85-108; А. Р. ЬЛккке, 6. Р. Ри, Апдем. СЬет. 1пк. Еб. 2002, 41, 4176-4211; А. К. МисЛ, 3. Ь. ВисЬмаЛб, ТорЛсз Лп Сиггепк СЬетЛзкгу 2002, 219, 131-209.

Нитрогруппы можно восстановить в аминогруппы с помощью различных восстановительных реагентов, таких как сульфиды, дитиониты, комплексные гидриды, или с помощью каталитического гидрирования. Восстановление нитрогруппы также можно провести одновременно с реакцией, проводимой с другой функциональной группой, например, реакцией группы, такой как цианогруппа, с сульфидом водорода или при гидрировании группы. Затем аминогруппы можно модифицировать по стандартным методикам, например, алкилировать по реакции с необязательно замещенными алкилгалогенидами, такими как хлориды, бромиды или йодиды, или сульфонилоксисоединениями, такими как тозилокси-, мезилокси-или трифторметилсульфонилоксисоединения, предпочтительно в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или трет-бутоксид калия, или с помощью восстановительного аминирования карбонильных соединений, или ацилировать по реакции с активированными производными карбоновых кислот, такими как хлорангидрид кислоты, ангидриды, активированные эфиры или другие, или по реакции с карбоновыми кислотами в присутствии активирующего реагента, или сульфировать по реакции с сульфонилхлоридами. Сложноэфирные группы можно гидролизовать с получением соответствующих карбоновых кислот, которые после активации можно ввести в реакцию с аминами при стандартных условиях. Кроме того, сложноэфирные или карбоксигруппы можно восстановить с получением соответствующих спиртов по многим стандартным методикам и полученные гидроксисоединения алкилировать. Простые эфирные группы, например, бензилоксигруппы или другие легко расщепляющиеся простые эфирные группы, можно расщепить и получить гидроксигруппы, которые затем можно ввести в реакцию с различными реагентами, например, этерифицирующими реагентами или активирующими реагентами, что позволяет заменить гидроксигруппу на другие группы. Гидроксигруппу также можно превратить в отщепляющуюся группу и ввести в реакцию с различными компонентами реакции при хорошо известных условиях проведения реакции Мицунобу (Θ. МбзипоЬи, 8уп!бе515 1981, 1) или по другим методикам (см. А. Типооп, Ό. ЭиНа. С. Сипба, Те!габебгоп Ье!!. 39 (1998), 8751; Л. Ребебег, 8. КЛпсаЛб, Тебабебгоп Ье!!. 41 (2000), 797; Ό.Π Нидбез, К.А. Кеатег, Л.Л. Вегдап, Е.Л.Л. СгаЬо\У5кг Л. Ат. СЬет. 8ос. 110 (1998), 6487; Ό6. Сатр, Ι.Ό. Лепкшз, Л. Огд. Сбет. 54 (1989), 3045; Ό. Спсб, Н. Пукег, К.Л.

- 39 024295

Натк, 1. Огд. СЬет. 54 (1989), 257).

Указанные реакции превращения функциональных групп в целом подробно описаны в учебниках по органической химии, таких как, например, М. 8тЬЬ, 1. МагсЬ, МагсЬ'к Абуаисеб Огдатс СНепийгу. ХУПеу-УСН, 2001, и в НоиЬеп-ХУеук Ме!Ьобеи бег ОгдаЫксЬеи СЬет1е (Ме!Ьобк о£ Огдатс СЬет1к!гу), Оеогд ТЫете Уег1ад, 8!и!!даЬ, Оегтаиу; Огдатс Кеасбоик, 1оНи \УПеу & 8оик, №\ν Уогк; К. С. Ьагоск, СотргеЬеи81уе Огдатс ТгаикРэгтабоик, ХУПеу-УСН, 2^иб еб (1999); В. Тгок!, I. Иеттд (ебк.), СотргеЬеи81уе Огдатс 8уи!Ьек1к, Регдатои, 1991; А. КайН/ку, С. Кеек, Е. 8сбуеи, СотргеЬеик1уе Не!егосусбс СЬет18!гу II, Е1кеу1ег 8с1еисе, 1996; где подробно описано проведение реакций и указаны первоисточники. Поскольку в настоящем случае в 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразинах содержатся функциональные группы, в некоторых случаях может потребоваться специальное изменение условий проведения реакции или выбор особых реагентов из числа различных реагентов, которые, в принципе, можно использовать в реакции превращения, или принять другие особые меры для обеспечения необходимого превращения, например, использовать методику применения защитных групп, которую обычно используют и которая известна специалисту в данной области техники.

Во время получения соединений формулы I для уменьшения протекания или предупреждения нежелательных реакций или побочных реакций на соответствующих стадиях синтеза обычно предпочтительно или необходимо временно блокировать функциональные группы с помощью защитных групп, подходящих для конкретных задач синтеза, или содержать их, или вводить их в виде групппредшественников и позднее превращать их в необходимые функциональные группы. Такие стратегии хорошо известны специалисту в данной области техники и описаны, например, в публикациях Огееие аиб ^и!к, Рго!есбуе Огоирк ш Огдатс 8уи!Ьек1к, ХУПеу, 1991, или Р. КотеикЫ, Рго!есбид Огоирк, ТЫете 1994. Примерами групп-предшественников являются цианогруппы и нитрогруппы. На последующей стадии цианогруппу с помощью гидролиза можно превратить в производные карбоновой кислоты или с помощью восстановления в аминометильные группы. Нитрогруппы с помощью восстановления, такого как каталитическое гидрирование, можно превратить в аминогруппы. Примерами защитных групп, которые можно отметить, являются бензильные защитные группы, например, бензиловые эфиры гидроксисоединений и бензиловые эфиры карбоновых кислот, из которых бензильную группу можно удалить с помощью каталитического гидрирования в присутствии палладиевого катализатора, трет-бутильные защитные группы, например, трет-бутиловые эфиры карбоновых кислот, из которых трет-бутильную группу можно удалить путем обработки трифторуксусной кислотой, ацильные защитные группы, например, сложные эфиры и амиды гидроксисоединений и аминов, которые можно повторно расщепить с помощью кислотного или щелочного гидролиза, или алкоксикарбонильные защитные группы, например, третбутоксикарбонильные производные аминов, которые можно повторно расщепить путем обработки трифторуксусной кислотой. Соединения формулы I также можно получить по твердофазной методике. В таком синтетическом подходе твердую фазу также можно рассматривать в качестве защитной группы и отщепление от твердой фазы как удаление защитной группы. Применение таких методик известно специалисту в данной области техники (см. Вигдекк, К. (Еб.), 8оПб РЬаке Огдатс 8уи!Ьек1к, Νον Уогк, ХУПеу, 2000). Например, гидроксигруппу фенола можно связать с тритил-полистирольной смолой, которая выступает в качестве защитной группы, и молекулу отщепляют от смолы путем обработки трифторуксусной кислотой или другой кислотой на последующей стадии синтеза.

Соответствующие подробные описания условий, использующихся в конкретном способе получения, включая растворитель, основание или кислоту, температуру, порядок добавления, молярные соотношения и другие параметры которые являются обычными и используются во всех реакциях при синтезе соединения формулы 1, специалист в данной области техники выбирает стандартным образом с учетом характеристик исходных соединений и искомых соединений и других особенностей конкретного случая. Как также известно специалисту в данной области техники, не все способы, описанные в настоящем изобретении, в одинаковой степени могут быть применимы для получения всех соединений формулы I и их промежуточных продуктов необходимо вносить изменения. Во всех способах получения соединений формулы I обработку реакционной смеси и очистку продукта проводят по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники, которые включают, например, остановку реакции водой, регулирование некоторых значений рН, осаждение, экстракцию, сушку, концентрирование, кристаллизацию, перегонку и хроматографию. В качестве дополнительных примеров методик, применимых для синтеза соединений формулы I, например, можно отметить обработку микроволновым излучением для ускорения, облегчения протекания или обеспечения возможности протекания реакций, как это описано в публикации Р. Ыбк!гот, 1. Т1етеу, В. ^а!Ьеу, 1. ^ек!таи, Те!гаЬебгои, 57 (2001), 9225, и современные методики разделения, такие как препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), которую можно использовать для разделения смесей изомеров положения, которые могут образовываться в любых реакциях. Для характеризации продуктов используют обычные методики, такие как ЯМР, ИК и масс-спектроскопия.

Другим объектом настоящего изобретения являются новые исходные соединения и промежуточные продукты, образующиеся при синтезе соединений формулы I, включая соединения формул II, III, IV, У, VII, VIII, IX, X и XI, в которых группы К1, К2, О1, О2, О3, О4 и О5 и число и являются такими, как оп- 40 024295 ределено выше, в любых из их стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении и их соли, и из применение в качестве промежуточных продуктов для синтеза или исходных соединений. Все общие пояснения, описания вариантов осуществления и определения чисел и групп, приведенные выше применительно к соединениям формулы I, соответственно применимы к указанным промежуточным продуктам и исходным соединениям. Объектом настоящего изобретения являются, в частности, новые особые исходные соединения и промежуточные продукты, описанные в настоящем изобретении. Независимо от того, описаны ли они, как свободные соединения и/или как конкретная соль, они являются объектом настоящего изобретения и в форме свободных соединений, и в форме их солей, и, если описана конкретная соль, дополнительно в форме этой конкретной соли.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами §ОК, которые способны ингибировать чрезмерную или неподходящую активность §СК при патологических состояниях и поэтому являются подходящими для профилактики и терапии заболеваний, указанных выше и ниже. В частности, они являются высокоактивными ингибиторами фермента 8СК-1. Они являются селективными ингибиторами 8СК-1, поскольку они существенно не ингибируют и не промотируют активность других ферментов и рецепторов, активация которых нежелательна. Активность соединений формулы I можно определить, например, с помощью исследований, описанных ниже, или других исследований ίη νίίτο, ех νίνο или ίη νίνο, известных специалисту в данной области техники. Например, возможность соединений ингибировать фермент §СК можно определить по методикам, сходным с описанными в публикации Ό. Ретп е! а1., Ехрег! Ορίη. Эгид Όίκοον. (2010), 5, 51-63, и по методикам, описанным ниже. По ингибирующей активности по отношению к 8СК-1 в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, которые характеризуются значением Ю50, составляющим <1 мкМ, в другом варианте осуществления составляющим <0,1 мкМ, в другом варианте осуществления составляющим <0,01 мкМ, что характеризует ингибирование 8СК-1, определенное с помощью исследования, описанного ниже, и которая в другом варианте осуществления на оказывает значительного влияния на активность других ферментов и рецепторов, ингибирование или активация которых нежелательна. Способность соединений ингибировать опосредуемое с помощью 8СК-1 фосфорилирование гликогенсинтазыкиназы 3Ье!а (С8К3Ье!а) в клеточной системе можно определить по методикам, сходным с описанными в публикации Н. δαΚούα е! а1. 1. Βίο1. СЬет. 2003, 278, 25802-25807, и по методике, описанной ниже. Способность соединений ингибировать зависимую от §СК1 активацию потоков эпителиального Να' канала (Е№С) в монослоях клеток можно определить по методикам, сходным с описанными в публикации Ό. А1уаге/ бе 1а Кока е! а1., Ат. 1. РЬу8ю1. Се11 РЬу8ю1. 2003, 284, 404-414; Ό. Α^κζ бе 1а Коза е! а1., 1. Сет РЬу8ю1. 2004, 124, 395-407; и с помощью исследования, описанного ниже. Неподходящая активность 8ОК-1, упомянутая в настоящем изобретении, представляет собой любую активность 8ОК-1, которая отличается от ожидаемой нормальной активности 8ОК-1. Неподходящая активность 8ОК-1 может проявиться в виде, например, аномального увеличения активности или отклонения зависимости от времени и/или регулирования активности 8ОК-1. Такая неподходящая активность может быть обусловлена, например, сверхэкспрессированием или мутацией протеинкиназы, приводящим к неподходящей или нерегулируемой активации. В качестве ингибиторов 8ОК-1 соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обычно являются подходящими для профилактики и/или терапии патологических состояний, при которых играет роль или проявляется в нежелательной степени неподходящая активность фермента 8ОК-1, или на которые можно благоприятно повлиять путем ингибирования фермента 8СК-1 или уменьшения его активности, или для предупреждения, смягчения или излечивания которого для врача желательно ингибирование 8СК-1 или уменьшение его активности.

Благодаря их фармакологическим характеристикам соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются подходящими для лечения всех нарушений, в прогрессировании которых участвует повышенная активность фермента 8СК. Они включают показания, описанные во введении. Настоящее изобретение, в частности, относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения дегенеративных нарушений суставов и дегенеративных изменений хряща, включая остеоартрит, остеоартроз, ревматоидный артрит, спондилез, хондролиз после травмы сустава и длительной иммобилизации сустава после поражений мениска или коленной чашечки или разрывов связок, нарушений соединительной ткани, таких как коллагенозы, периодонтальных нарушений, нарушений заживления ран, диабета, включая сахарный диабет, диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую ангиопатию и микроангиопатию, ожирения, метаболического синдрома (дислипидемии), системной и легочной гипертензии, инфарктов головного мозга, сердечно-сосудистых заболеваний, включая фиброз сердца после инфаркта миокарда, гипертрофии сердца и сердечной недостаточности, артериосклероза, заболеваний почек, включая гломерулосклероз, нефросклероз, нефрит, нефропатию и нарушение выведения электролита, любого типа фиброза и воспалительных процессов, включая цирроз печени, фиброз легких, фиброзирующий панкреатит, ревматизм, артрит, подагру, болезнь Крона, хронический бронхит, лучевой фиброз, склеродерматит, муковисцидоз, образование рубцов, болезнь Альцгеймера, боли, включая острую боль, такую как боль после травм, послеоперационную боль, боль в связи с острым приступом подагры и острую боль после операций челюстной кости, и хроническая боль, такую как боль, связанная с хроническими скелетно-мышечными заболеваниями, боль в спине, боль,

- 41 024295 связанная с остеоартритом или ревматоидным артритом, боль, связанная с воспалением, боль после ампутации, боль, связанная с рассеянным склерозом, боль, связанная с невритом, боль, связанная с карциномами и саркомами, боль, связанная со СПИД, боль, связанная с химиотерапией, невралгия тройничного нерва, головная боль, мигрень, цефалгия, невропатические боли, невралгия после опоясывающего герпеса, хронических нарушений опорно-двигательного аппарата, таких как воспалительно, иммунологически или метаболически обусловленные острые и хронические артритиды, артропатии, миалгии и нарушения метаболизма костей, пептических язв, в особенности в формах, которые вызваны стрессом, шума в ушах, бактериальных инфекций, глаукомы, катаракт, коагулопатий, включая дисфибриногенемию, гипопроконвертинемию, гемофилию В, болезнь Стюарта-Прауэра, дефицит протромбинового комплекса, коагулопатию потребления, фибринолиз, иммунокоагулопатию или сложные коагулопатий, и к применению при терапии опухоли, включая подавление роста опухолевых клеток и метастазов опухоли, применение в потивоинфекционной терапии, применение для улучшения способности к обучению и внимания, применение для противодействия старению клеток и стрессам и тем самым увеличения вероятной продолжительности жизни и состояния здоровья в старости, и применение в состояниях нейронной возбудимости, включая эпилепсию. Лечение заболеваний в настоящем изобретении обычно следует понимать, как включающее и терапию имеющихся патологических изменений или нарушений функций организма, или имеющихся симптомов с целью ослабления, смягчения или излечивания, и профилактику или предупреждение патологических изменений или нарушений функций организма, или симптомов у людей или животных, которые восприимчивы к ним и нуждаются в такой профилактике или предупреждении, с целью предупреждения или подавления их возникновения или ослабления в случае их возникновения. Например, у пациентов, которые вследствие своего анамнеза подвержены инфаркту миокарда, с помощью профилактического или предупредительного лекарственного лечения можно предупредить возникновение или повторное возникновение инфаркта миокарда или уменьшить его тяжесть и осложнения. Лечение заболеваний можно проводить в острых случаях и в хронических случаях.

Поэтому соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно применять для животных, предпочтительно млекопитающих и в особенности людей в качестве лекарственного средства или лекарственного препарата по отдельности, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических композиций. Объектом настоящего изобретения также являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства. Объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в дозе, эффективной для предназначенного применения, и фармацевтически приемлемый носитель, т.е. один или большее количество фармацевтически нетоксичных или неопасных разбавителей и/или инертных наполнителей и необязательно один или большее количество других фармацевтически активных соединений.

Объектом настоящего изобретения также являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения для лечения заболеваний, указанных выше или ниже, включая лечение любого из указанных заболеваний, например, лечение дегенеративных нарушений суставов, дегенеративных изменений хряща, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, фиброза, воспалительных процессов, боли, опухолей или инфарктов головного мозга, где лечение заболеваний включает их терапию и профилактику как отмечено выше, или для применения в качестве ингибитора сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназы (80К). Объектом настоящего изобретения также является применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, указанных выше или ниже, включая лечение любого из указанных заболеваний, например, лечение дегенеративных нарушений суставов, дегенеративных изменений хряща, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, фиброза, воспалительных процессов, боли, опухолей или инфарктов головного мозга, где лечение заболеваний включает их терапию и профилактику как отмечено выше, или лекарственного средства для ингибирования сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназы (80К). Объектом настоящего изобретения также являются способы лечения заболеваний, указанных выше или ниже, включая лечение любого из указанных заболеваний, например, лечение дегенеративных нарушений суставов, дегенеративных изменений хряща, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, фиброза, воспалительных процессов, боли, опухолей или инфарктов головного мозга, где лечение заболеваний включает их терапию и профилактику как отмечено выше, и способ ингибирования сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназы (80К), который включает введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли человеку или животному, который в нем нуждается.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, и содержащие их фармацевтические композиции и лекарственные средства можно вводить энтерально, например, путем перорального или ректального введения в виде пилюль, таблеток, таблеток с лаковым покрытием, таблеток с покрытием, гранул, капсул из твердого и мягкого желатина, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий, смесей аэрозолей или суппозиториев, или парентерально. Парентеральное введение можно провести, например, внутривенно, внутрисуставно, внутрибрюшинно, внутримышечно или подкожно, в виде растворов для

- 42 024295 инъекции или растворов для вливания, микрокапсул, имплантатов или стержней, или подкожно, чрескожно или местно, например, в виде мазей, растворов или настоек, или другими путями, например, в виде аэрозолей или назальных спреев. Предпочтительная форма введения зависит от условий в конкретном случае.

Фармацевтические составы, предназначенные для чрескожного введения, можно использовать в виде пластырей для продолжительного непосредственного взаимодействия с наружным слоем кожи реципиента. Для местного введения можно использовать такие составы, как мази, кремы, суспензии, лосьоны, порошки, растворы, пасты, гели, спреи, аэрозоли или масла. Для лечения глаз или другой наружной ткани, например, рта и кожи, подходящими составами являются, например, мази или кремы для наружного применения. В случае мазей активный ингредиент можно использовать с парафиновой или смешивающейся с водой кремовой основой. Альтернативно, активный ингредиент можно приготовить в виде состава и получить крем с кремовой основной типа масло-вводе или вода-в-масле. Фармацевтические составы, предназначенные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, готовят по общеизвестной методике, известной специалисту в данной области техники, путем смешивания одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных неорганических и/или органических разбавителей и инертных наполнителей с одним или большим количеством соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей и их приготовления в форме, подходящей для дозирования и введения, которую затем можно использовать в медицине или ветеринарии. Для приготовления пилюль, таблеток, таблеток с покрытием и капсул из твердого желатина можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли. Для приготовления капсул из желатина и суппозиториев можно использовать, например, жиры, воска, полужидкие и жидкие полиолы, природные или отвержденные масла. Для приготовления растворов, например растворов для инъекций или эмульсий или сиропов, можно использовать, например, воду, физиологический раствор, спирты, глицерин, полиолы, сахарозу, инвертный сахар, глюкозу, растительные масла, и для приготовления микрокапсул, имплантатов или стержней можно использовать, например, сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты. Фармацевтические композиции обычно содержат примерно от 0,5 до 90 мас.% соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей. Количество активного ингредиента формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей в разовой дозе фармацевтических композиций обычно составляет от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 1 до примерно 500 мг. В зависимости от типа фармацевтической композиции и других условий в конкретном случае количество может отклоняться от указанных значений.

В дополнение к активным ингредиентам формулы I и/или их фармацевтически приемлемым солям и разбавителям или носителям фармацевтические композиции могут содержать инертные наполнители или вспомогательные вещества или добавки, такие как, например, наполнители, разрыхлители, связующие, смазывающие вещества, смачивающие агенты, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подсластители, красители, вкусовые добавки, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные вещества, растворители, солюбилизаторы, агенты для обеспечения эффекта депо, соли для изменения осмотического давления, агенты для образования покрытия или антиоксиданты. Они также могут содержать два или большее количество соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей. В случае, если фармацевтическая композиция содержит два или большее количество соединений формулы I, выбору отдельных соединений может помочь конкретный общий фармакологический профиль фармацевтической композиции. Например, высокоактивное соединение, обладающее более кратковременной длительностью действия, можно объединить с соединением, обладающим длительным действием и меньшей активностью. Возможность подбора заместителей в соединениях формулы I позволяет в широком диапазоне регулировать биологические и физико-химические характеристики соединений и тем самым позволяет выбрать такие желательные соединения.

При использовании соединений формулы I дозу можно менять в широких пределах и, как это обычно известно врачу, ее в каждом случае следует подбирать в соответствии с состоянием индивидуума. Она зависит, например, от конкретного использующегося соединения, от типа и тяжести заболевания, подвергающегося лечению, от пути и режима введения или от того, подвергается ли лечению острое или хроническое патологическое состояние или от того, проводят ли профилактику. Подходящую дозу можно установить с помощью клинических методик, известных специалисту в данной области техники. Обычно суточная доза, обеспечивающая желательные результаты для взрослого, обладающего массой, равной примерно 75 кг, составляет от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг, в каждом случае в миллиграммах в пересчете на килограмм массы тела. Суточную дозу можно разделить, в частности, в случае введения относительно больших количеств, на несколько, например, 2, 3 или 4, вводимых частей. Обычно в зависимости от реакции индивидуума может потребоваться увеличение или уменьшение указанной суточной дозы.

- 43 024295

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы в качестве стандартных или эталонных соединений, например в качестве стандарта или контроля качества, в исследованиях или анализах, включающих ингибирование фермента 8СК. Для такого применения, например, в фармацевтическом исследовании с участием фермента 8СК. соединения можно использовать в виде имеющегося в продаже набора. Например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать в качестве эталона при анализе для его сопоставления, как обладающего известной активностью, с соединением с неизвестной активностью. Кроме того, соединения формулы I можно использовать для синтеза промежуточных продуктов для получения других соединений, в частности, других фармацевтически активных соединений, которые можно получить из соединений формулы I, например, путем введения заместителей или модификации функциональных групп.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Примеры

Когда на конечной стадии синтеза соединения примера использовали кислоту, такую как трифторуксусная кислота или уксусная кислота, например, когда трифторуксусную кислоту использовали для удаления нестойкой по отношению к кислоте защитной группы, содержащей трет-бутильную группу, или когда соединение очищали с помощью хроматографии с использованием элюента, который содержал такую кислоту, в некоторых случаях в зависимости от процедуры обработки, например, особенностей проведения сушки вымораживанием, соединение частично или полностью получали в форме соли использующейся кислоты, например, в форме соли с уксусной кислотой или соли с трифторуксусной кислотой. В названиях соединений примеров и структурных формулах такая содержащаяся трифторуксусная кислота или уксусная кислота не указана.

Полученные соединения обычно характеризовали с помощью спектроскопических данных и хроматографических данных, в частности, в помощь масс-спектров (МС) и/или спектров ядерного магнитного резонанса (ЯМР). При исследовании с помощью ЯМР для пиков приведены химический сдвиг 5 (в млн.д.), количество атомов водорода (Н), константа спин-спинового взаимодействия ί (в Гц) и мультиплетность (к: синглет, б: дублет, бб: двойной дублет, ΐ: триплет, т: мультиплет; Ьг: широкий). При исследовании с помощью МС приведены массовое число (т/е) пика молекулярного иона (М) или родственного иона, такого как ион (М+1), т.е. протонированного молекулярного иона (М+Н), или иона (М-1), который образовался в соответствии с использованной методикой ионизации. Обычно методикой ионизации являлась ионизация электрораспылением (Е8+ или Е8-).

Аббревиатуры:

ДХМ - дихлорметан; диоксан - [1,4]диоксан;

ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

Е1ОАс - этилацетат; ίΡτΘΗ - изопропанол;

Μοί',’Ν - ацетонитрил;

КТ - комнатная температура (от 20 до 25°С);

ТФК - трифторуксусная кислота.

Пример 1. №[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид

(ί) 2,3-Дихлор-^[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]бензолсульфонамид. Искомое соединение получали путем добавления 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида (11,2 г) и 4(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина (10,0 г) в сосуд для проведения реакции, содержащий стержень для магнитной мешалки, затем 200 мл сухого ДХМ и 4,1 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем охлаждали в бане со льдом и реакцию останавливали с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия. Органическую фазу отделяли и водную фазу подкисляли 2 М водным раствором хлористо-водородной кислоты и трижды экстрагировали с помощью Е1ОАс. Объединенные органические фазы промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия и выпаривали и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси Е1ОАс и гептана в качестве элюента после выпаривания растворителей при пониженном давлении давала 2,3-дихлор-^[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]бензолсульфонамид в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 15,11 г (77%).

МС (Е8-): т/е = 426,1 (М-Н).

(ίί) 2,3-Дихлор-Щ4-(6-хлор-5-цианопиразин-2-ил)фенил]бензолсульфонамид. 2,3-Дихлор^-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]бензолсульфонамид (5,78 г)

- 44 024295 добавляли в сосуд для проведения реакции, содержащий стержень для магнитной мешалки и 3,5дихлорпиразин-2-карбонитрил (2,35 г), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорид (Рб(брр£)₂С1₂) (791 мг) и карбонат цезия (13,2 г), затем добавляли 100 мл диоксана и 10 мл воды и смесь при перемешивании нагревали при 100°С. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали с помощью Е!ОАс (3x200 мл). Объединенные водные фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали неочищенный продукт в виде коричневого масла. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси Е!ОАс и гептана в качестве элюента после выпаривания растворителей при пониженном давлении давала 2,3-дихлор-И-[4-(6-хлор-5цианопиразин-2-ил)фенил]бензолсульфонамид в виде светло-коричневого вспененного вещества. Выход: 4,32 г (73%).

МС (Е8-): т/е = 436,0 (М-Н).

(ίίί) ^[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид. 2,3-Дихлор-И-[4-(6-хлор-5-цианопиразин-2-ил)фенил]бензолсульфонамид (1,0 г) суспендировали в смеси 5 мл 1РгОН и 5 мл 35% гидразина в воде при комнатной температуре и в герметичном сосуде при перемешивании нагревали при 120°С с помощью микроволнового излучения в течение 20 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и промывали водой и после сушки в вакууме получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. Выход: 536 мг (54%).

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (м.д.) = 5,67 (шир.с, 2Н), 7,26 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,58 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=1,4, 8,0 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,11 (дд, 4=1,5, 8,0 Гц, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 12,30 (с, 1Н).

МС (Е§+): т/е = 435,2 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 2. 2,5-Дихлор-Ы-[4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамидгидрохлорид

(ί) 2,5-Дихлор-Н-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]бензолсульфонамид.

К раствору 10 г 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина в 100 мл ДХМ и 4 мл пиридина добавляли 11,6 г 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме смесью н-гептан/Е!ОАс. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Выход: 17,9 г.

(ίί) 2,5-Дихлор-Ы-[4-(6-хлор-5-формилпиразин-2-ил)фенил]бензолсульфонамид.

Раствор 100 мг 3,5-дихлорпиразин-2-карбальдегида, 241 мг 2,5-дихлор-Н-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]бензолсульфонамида и 552 мг карбоната цезия в 3,4 мл диоксана и 0,6 мл воды продували аргоном. Затем добавляли 33 мг 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П) дихлорида и реакционную смесь нагревали при 100°С. Через 40 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. После фильтрования через картридж сНет е1и!® при элюировании с помощью Е!ОАс растворители удаляли при пониженном давлении.

Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме смесью н-гептан/Е!ОАс и в заключение метанолом. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Выход: 90 мг.

(ίίί) 2,5-Дихлор-Ы-[4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид.

К раствору 90 мг 2,5-дихлор-Ы-[4-(6-хлор-5-формилпиразин-2-ил)фенил]бензолсульфонамида в 0,7 мл изопропанола добавляли 0,7 мл раствора гидразина (35% в изопропаноле) и реакционную смесь нагревали в течение 20 мин при 120°С с помощью микроволнового излучения (аппарат Вю1аде [ηίίίαΙΟΓ^^). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли уксусной кислотой (20%). Осадившийся продукт собирали фильтрованием и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С 18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/ΜеСN в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали искомое соединение в форме его соли с трифторуксусной кислотой в виде твердого вещества, которое растворяли в 1 мл смеси вода/ацетонитрил. Добавляли 0,5 мл 1 М водного раствора хлористо-водородной кислоты и раствор повторно лиофилизировали и получали искомое соединение в виде 2,5-дихлор-Ы-[4-(1Н-пиразоло[3,4Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамидгидрохлорида. Выход: 5,2 мг.

МС (Е§+): т/е = 420,2 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

- 45 024295

Пример 3. 2,5-Дихлор-И-[2-фтор-4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамидгидрохлорид

(ί) 2,5-Дихлор-И-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]бензолсульфонамид.

К раствору 1,5 г 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) анилина в 17 мл ДХМ и 0,5 мл пиридина добавляли 1,5 г 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме смесью н-гептан/ЕЮАс. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Выход: 2,2 г.

(ίί) 2,5-Дихлор-Ы-[4-(6-хлор-5-формилпиразин-2-ил)-2-фторфенил]бензолсульфонамид.

Раствор 100 мг 3,5-дихлорпиразин-2-карбальдегида, 252 мг 2,5-дихлор-Ы-[2-фтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]бензолсульфонамида и 552 мг карбоната цезия в 3,4 мл диоксана и 0,6 мл воды продували аргоном. Затем добавляли 33 мг 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П) дихлорида и реакционную смесь нагревали при 100°С. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. После фильтрования через картридж сНст с1и1® при элюировании с помощью ЕЮАс растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме смесью н-гептан/ЕЮАс и в заключение метанолом. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Выход: 180 мг.

(ш) 2,5-Дихлор-Ы-[2-фтор-4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид.

К раствору 120 мг 2,5-дихлор-Ы-[4-(6-хлор-5-формилпиразин-2-ил)-2фторфенил]бензолсульфонамида в 0,9 мл изопропанола добавляли 0,9 мл раствора гидразина (35% в изопропаноле) и реакционную смесь нагревали в течение 20 мин при 120°С с помощью микроволнового излучения (аппарат В|о1аде Пашиог™). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли уксусной кислотой (20%). Осадившийся продукт собирали фильтрованием. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/ΜеСN в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали чистый продукт в форме его соли с трифторуксусной кислотой в виде твердого вещества, которое растворяли в 1 мл смеси вода/ацетонитрил. Добавляли 0,5 мл 1 М водного раствора хлористо-водородной кислоты и раствор повторно лиофилизировали и получали искомое соединение в виде гидрохлорида 2,5-дихлор-Ы-[2-фтор-4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамида. Выход: 2,2 мг.

МС (Е§+): т/е = 438,2 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 4. 2,3-Дихлор-И-[2-фтор-4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 3, с использованием 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида вместо 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорида.

МС (Е§+): т/е = 438,1 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 5. N-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,5-дихлорбензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 22% по методике, описанной в примере 1, с использованием 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорида вместо 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества. Вносили следующие изменения. Неочищенную реакционную смесь выпаривали досуха, повторно растворяли в ДМФ и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/МеСN в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, со- 46 024295 держащие продукт, лиофилизировали и получали искомое соединение в форме его соли с трифторуксусной кислотой.

¹Н-ЯМР (ДМСО-й₆): δ (м.д.) = 7,28 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=2,5, 8,6 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,89 (с, 1Н), 11,13 (с, 1Н).

МС (Е8+): т/е = 434,9 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 6. Ы-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)-2-фторфенил]-5-хлор-2фторбензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 6% по методике, описанной в примере 1, с использованием 5-хлор-2-фторбензолсульфонилхлорида вместо 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида и 2-фтор-4(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина вместо 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина в качестве исходного вещества. Вносили следующие изменения. Неочищенную реакционную смесь выпаривали досуха, повторно растворяли в ДМФ и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/МеСЫ в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали искомое соединение в форме его соли с трифторуксусной кислотой.

МС (Е8+): т/е = 437,0 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 7. Ы-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)-2-фторфенил]-2,5-дихлорбензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 5% по методикам, описанным в примере 1, с использованием 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорида вместо 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида и 2-фтор-4(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина вместо 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина в качестве исходного вещества. Вносили следующие изменения. Неочищенную реакционную смесь выпаривали досуха, повторно растворяли в ДМФ и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/МеСЫ в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали искомое соединение в форме его соли с трифторуксусной кислотой.

МС (Е8+): т/е = 452,9 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 8. Ы-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5-хлор-2-гидразинобензолсульфонамид

Искомый продукт выделяли в качестве побочного продукта при синтезе Ы-[4-(3-амино-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5-хлор-2-фторбензолсульфонамида.

МС (Е8+): т/е = 431,0 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 9. Ν-[4-(3 -Амино-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиразин-6-ил)-2-фторфенил] -2,3 дихлорбензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 4% по методике, описанной в примере 1, с использованием 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина вместо 4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина в качестве исходного вещества. Вносили следующие

- 47 024295 изменения. Неочищенную реакционную смесь выпаривали досуха, повторно растворяли в ДМФ и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/ΜеСN в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали искомое соединение в форме его соли с трифторуксусной кислотой.

МС (ЕЗ+): т/е = 452,9 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 10. 2,3-Дихлор-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид

(ί) 1 -(3,5-Дихлорпиразин-2 -ил)этанол.

3,5-Дихлорпиразин-2-карбальдегид (5,0 г) растворяли в сухом тетрагидрофуране (100 мл) в сосуде для проведения реакции, содержащем стержень для магнитной мешалки, в атмосфере аргона. Раствор охлаждали в бане со льдом и затем медленно добавляли 10,3 мл раствора метилмагнийбромида (3 М в тетрагидрофуране), поддерживая внутреннюю температуру в сосуде для проведения реакции равной ниже 5°С. После добавления охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 мин. Затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x200 мл). Объединенные водные фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали 1-(3,5-дихлорпиразин-2-ил)этанол в виде темнокоричневого масла. Выход: 5,23 г (96%).

(ίί) 1-(3,5 -Дихлорпиразин-2-ил)этанон.

г 1-(3,5-Дихлорпиразин-2-ил)этанола, полученного на стадии (ί), растворяли в сухом ДХМ (100 мл) при комнатной температуре в сосуде для проведения реакции, содержащем стержень для магнитной мешалки и 80,7 мл раствора перйодинана Десса-Мартина (1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2бензиодоксол-3-(1Н)-он) (15% в ДХМ), смесь перемешивали в течение 30 мин, затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x200 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали неочищенный продукт в виде коричневого масла. Очистка с помощью флэшхроматографии на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс и гептана в качестве элюента после выпаривания растворителей при пониженном давлении давала 1-(3,5-дихлорпиразин-2-ил)этанон в виде бесцветного масла. Выход: 1,9 г (38%).

(ίίί) ^[4-(5-Ацетил-6-хлорпиразин-2-ил)фенил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид.

1-(3,5-Дихлорпиразин-2-ил)этанон (200 мг) и 2,3-дихлор-Н-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]бензолсульфонамид (448,3 мг), полученный, как в примере 1, добавляли в сосуд для проведения реакции, содержащий стержень для магнитной мешалки и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорид (61 мг) и карбонат цезия (1,0 г), затем добавляли 9 мл диоксана и 1 мл воды и смесь при перемешивании нагревали при 100°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали неочищенный продукт в виде коричневого масла. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс и гептана в качестве элюента после выпаривания растворителей при пониженном давлении давала №[4-(5-ацетил-6-хлорпиразин-2-ил)фенил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 230 мг (48%).

(ίν) 2,3-Дихлор-Ы-[4-(3 -метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил] бензолсульфонамид.

^[4-(5-Ацетил-6-хлорпиразин-2-ил)фенил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид (230 мг) суспендировали в смеси 2 мл ίΡτΘΗ и 2 мл 35% гидразина в воде при комнатной температуре и при перемешивании в герметичном сосуде нагревали при 120°С с помощью микроволнового излучения (аппарат Вю1аде ТпШаΐοτ™) в течение 20 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали неочищенный продукт. Очистка путем перекристаллизации из смеси ацетон-вода после сушки в вакууме давала искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 81,6 мг (38%).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆): δ (м.д.) = 2,54 (с, 3Н), 7,28 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,59 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=1,5, 8,1 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,13 (дд, 1=1,5, 8,0 Гц, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 11,18 (с, 1Н), 13,57 (с, 1Н).

МС (ЕЗ+): т/е = 434,0 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

- 48 024295

Пример 11. 2,5-Дихлор-^[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 5% по методике, описанной в примере 10, с использованием 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорида вместо 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества. Вносили следующие изменения. Неочищенную реакционную смесь выпаривали досуха, повторно растворяли в ДМФ и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/ΜеСN в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали искомое соединение в форме его соли с трифторуксусной кислотой.

Ή-ЯМР (ДМСО-ά..): δ (м.д.) = 2,55 (с, 3Н), 7,29 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=2,5, 8,5 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 9,08 (с, 1Н), 11,17 (с, 1Н), 13,57 (шир., 1Н).

МС (Е§+): т/е = 434,1(М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 12. 5-Хлор-2-фтор-^[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 9% по методике, описанной в примере 10, с использованием 5-хлор-2-фторбензолсульфонилхлорида вместо 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества. Вносили следующие изменения. Неочищенную реакционную смесь выпаривали досуха, повторно растворяли в ДМФ и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/ΜеСN в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали искомое соединение в форме его соли с трифторуксусной кислотой.

Ή-ЯМР (ДМСО-ά..): δ (м.д.) = 2,55 (с, 3Н), 7,31 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,6, 9,2 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,89 (дд, 1=2,7, 6,0 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 9,09 (с, 1Н), 11,15 (с, 1Н), 13,58 (шир., 1Н).

МС (Е§+): т/е = 418,1 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 13. 5-Хлор-2-циано-^[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид

(ί) трет-Бутиловый эфир [4-(5-ацетил-6-хлорпиразин-2-ил)фенил]карбаминовой кислоты.

1-(3,5-Дихлорпиразин-2-ил)этанон (2,2 г), полученный, как описано в примере 10, и (4-третбутоксикарбониламинофенил)бороновую кислоту (2,7 г) добавляли в сосуд для проведения реакции, содержащий стержень для магнитной мешалки и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорид (674 мг), и карбонат цезия (11,2 г), затем добавляли 100 мл диоксана и 10 мл воды и смесь при перемешивании нагревали при 100°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали с помощью Е!ОАс (3x100 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали неочищенный продукт в виде темно-коричневого масла. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси Е!ОАс и гептана в качестве элюента после выпаривания растворителей при пониженном давлении давала трет-бутиловый эфир [4-(5-ацетил6-хлорпиразин-2-ил)фенил]карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 2,44 г (61%).

(ίί) трет-Бутиловый эфир [4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]карбаминовой кислоты.

трет-Бутиловый эфир [4-(5-ацетил-6-хлорпиразин-2-ил)фенил]карбаминовой кислоты (2,18 г) суспендировали в смеси 21 мл 1РгОН и 21 мл 35% гидразина в воде при комнатной температуре и при перемешивании в герметичном сосуде нагревали при 120°С с помощью микроволнового излучения в течение 20 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, реакцию останавливали

- 49 024295 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали с помощью Е!ОАс (3x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали неочищенный продукт. Очистка путем растирания с кипящим Е!ОАс и последующее фильтрование давала трет-бутиловый эфир [4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]карбаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества. Выход: 1,42 г (70%).

(ίίί) 5-Хлор-2-циано-И-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид.

В сосуд для проведения реакции, содержащий стержень для магнитной мешалки и 179 мг третбутилового эфира [4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]карбаминовой кислоты, добавляли 3 мл 4н раствора хлорида водорода в диоксане и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток повторно растворяли в 3 мл пиридина и добавляли 131 мг 5-хлор-2-цианобензолсульфонилхлорида и смесь нагревали при 100°С в герметичном сосуде. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали и выпаривали досуха, повторно растворяли в ДМФ и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/ΜеСN в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали искомое соединение в форме его соли с трифторуксусной кислотой. Выход: 24 мг (10%).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆): δ (м.д.) = 2,55 (с, 3Н), 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,97 (дд, 1=2,2, 8,3 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,14 (д, 4=8,3 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 9,10 (с, 1Н), 11,25 (с, 1Н), 13,58 (шир., 1Н).

МС (Е8+): т/е = 425,2(М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 14. 2-Циано-5-метил-Х-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 21% по методике, описанной в примере 13, с использованием 2-циано-5-метилбензолсульфонилхлорида вместо 5-хлор-2-цианобензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆): δ (м.д.) = 2,47 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 7,29 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,46-7,51 (м, 1Н), 7,72 (дд, 1=2,1, 7,1 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 9,07 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 13,55 (шир., 1Н).

МС (Е8+): т/е = 405,3 (М+Н).

Пример 15. 2-Фтор-5-метил-Ы-[4-(3 -метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 14% по методике, описанной в примере 13, с использованием 2-фтор-5-метилбензолсульфонилхлорида вместо 5-хлор-2-цианобензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆): δ (м.д.) = 2,34 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 7,31 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,6, 9,2 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,89 (дд, 1=2,7, 6,0 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 9,09 (с, 1Н), 11,15 (с, 1Н), 13,58 (шир., 1Н).

МС (Е8+): т/е = 398,2 (М+Н).

Пример 16. 2-Хлор-5-метокси-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 14% по методике, описанной в примере 13, с использованием 2-хлор-5-метоксибензолсульфонилхлорида вместо 5-хлор-2-цианобензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆): δ (м.д.) = 2,54 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 7,21 (дд, 1=3,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 9,07 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н), 13,55

- 50 024295 (шир., 1Н).

МС (Е§+): т/е = 430,2 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 17. N-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-циано-5-метилбензолсульфонамид

(ί) трет-Бутиловый эфир [4-(6-хлор-5-цианопиразин-2-ил)фенил]карбаминовой кислоты.

Пинаколиновый эфир (4-трет-бутоксикарбониламинофенил)бороновой кислоты (8,26 г) добавляли в сосуд для проведения реакции, содержащий стержень для магнитной мешалки и 3,5-дихлорпиразин-2карбонитрил (5,0 г), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорид (1,68 г) и карбонат цезия (28,1 г), добавляли затем 100 мл диоксана и 10 мл воды и смесь при перемешивании нагревали при 100°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали с помощью Е!ОАс (3x200 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали неочищенный продукт в виде коричневого масла, которое очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле с использованием смеси Е!ОАс и гептана в качестве элюента. Полученный продукт перекристаллизовали из метил-трет-бутилового эфира и после сушки в вакууме получали третбутиловый эфир [4-(6-хлор-5-цианопиразин-2-ил)фенил]карбаминовой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 6,92 г (73%).

(ίί) трет-Бутиловый эфир [4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]карбаминовой кислоты.

трет-Бутиловый эфир [4-(6-хлор-5-цианопиразин-2-ил)фенил]карбаминовой кислоты (1,0 г) суспендировали в смеси 10 мл 1РгОН и 10 мл 35% гидразина в воде при комнатной температуре и при перемешивании в герметичном сосуде нагревали при 120°С с помощью микроволнового излучения в течение 70 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и осадок отфильтровывали и промывали водой и после сушки в вакууме получали трет-бутиловый эфир [4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиразин-6-ил)фенил]карбаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества. Выход: 815 мг (83%).

(ίίί) N-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-циано-5-метилбензолсульфонамид.

В сосуд для проведения реакции, содержащий стержень для магнитной мешалки и 180 мг третбутилового эфира [4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]карбаминовой кислоты добавляли 3 мл 4н раствора хлорида водорода в диоксане и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток повторно растворяли в 3 мл пиридина и добавляли 131 мг 2-циано-5-метилбензолсульфонилхлорид и смесь нагревали при 100°С в герметичном сосуде. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали и выпаривали досуха, повторно растворяли в ДМФ и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/МеСN в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали искомое соединение в форме его соли с трифторуксусной кислотой. Выход: 58 мг (20%).

МС (Е§+): т/е = 406,2 (М+Н).

Пример 18. N-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-хлор-5метоксибензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 22% по методике, описанной в примере 17, с использованием 2-хлор-5-метоксибензолсульфонилхлорида вместо 2-циано-5-метилбензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества.

1Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (м.д.) = 3,82 (с, 3Н), 7,22 (дд, 1=3,0, 8,7 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,87 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 13,52 (шир., 1Н).

МС (Е§+): т/е = 431,1 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

- 51 024295

Пример 19. ^[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-фтор-5-метилбензолсульфонамид

К раствору 500 мг 6-(4-аминофенил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3-иламингидрохлорида и 397 мг 2фтор-5-метилбензолсульфонилхлорида в 4 мл ДХМ добавляли 0,16 мл пиридина и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме смесью н-гептан/ЕЮАс. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Выход: 220 мг.

МС (Е8+): т/е = 399,2 (М+Н).

Пример 20. ^[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5-хлор-2-цианобензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методике, описанной в примере 17, с использованием 5-хлор-2цианобензолсульфонилхлорида вместо 2-циано-5-метилбензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества.

МС (Е8+): т/е = 426,1 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 21. №[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,5-дихлортиофен-3сульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 2,5-дихлортиофен-3-сульфонилхлорида вместо 2-фтор-5метилбензолсульфонилхлорида.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (м.д.) = 7,30 (д, >8,8 Гц, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 8,14 (д, >8,8 Гц, 2Н), 8,91 (с, 1Н), 11,07 (с, 1Н), 12,3 (шир., 1Н).

МС (Е8+): т/е = 441,1 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 22. ^[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-8-хлор-3,4-дигидро-2Нбензо [Ь] [ 1,4]диоксепин-7-сульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 8-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-сульфонилхлорида вместо 2фтор-5-метилбензолсульфонилхлорида.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (м.д.) = 2,13 (т, >5, 6 Гц, 2Н), 4,20 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,25 (т, >5, 6 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,87 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 12,33 (шир., 1Н).

МС (Е8+): т/е = 473,2 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

- 52 024295

Пример 23. Ν-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5-хлор- 1,3-диметилпиразол-4сульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 5-хлор-1,3-диметилпиразол-4-сульфонилхлорида вместо 2-фтор-5метилбензолсульфонилхлорида.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (м.д.) = 2,30 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 7,25 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,09 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,90 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 12,30 (шир., 1Н).

МС (Е8+): т/е = 419,1 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 24. 2,3-Дихлор-Ю[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4Ь] пиразин-3 -ил] бензамид

(ί) Ю[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-фтор-5-метилбензолсульфонамид.

К раствору 500 мг 6-(4-аминофенил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3-иламингидрохлорида и 397 мг 2фтор-5-метилбензолсульфонилхлорида в 4 мл ДХМ добавляли 0,16 мл пиридина и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме смесью н-гептан/ЕЮЛс. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Выход: 220 мг.

(ίί) 2,3-Дихлор-Ю[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4Ь] пиразин-3 -ил] бензамид.

К раствору 70 мг Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-фтор-5метилбензолсульфонамида в 0,5 мл пиридина добавляли 13 мг 2,3-дихлорбензоилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали через картридж сНет е1и1® при элюировании с помощью ЕЮЛс. После удаления растворителей при пониженном давлении неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/ΜеСN в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали искомое соединение в форме его соли с трифторуксусной кислотой. Выход: 5 мг.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (м.д.) = 2,33 (с, 3Н), 7,29 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,62 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 9,29 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 12,40 (шир., 1Н).

МС (Е8+): т/е = 571,3 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 25. Ю[6-[4-[(2-Фтор-5-метилфенил)сульфониламино] фенил] -1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиразин-3 ил]тетрагидропиран-4-карбоксамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 24, с использованием тетрагидропиран-4-карбонилхлорида вместо 2,3-дихлорбензоилхлорида.

МС (Е8+): т/е = 511,2 (М+Н).

- 53 024295

Пример 26. И-[6-[4-[(2-Фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3-

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 24, с использованием пиперидин-4-карбонилхлорида вместо 2,3-дихлорбензоилхлорида.

МС (Е8+): т/е = 510,3 (М+Н).

Пример 27. И-[6-[4-[(2-Фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3ил] циклопентанкарбоксамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 24, с использованием циклопентанкарбонилхлорида вместо 2,3-дихлорбензоилхлорида.

МС (Е8-): т/е = 493,4 (М-Н).

Пример 28. И-[6-[4-[(2-Фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3ил] циклопропанкарбоксамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 24, с использованием циклопропанкарбонилхлорида вместо 2,3-дихлорбензоилхлорида.

МС (Е8+): т/е = 467,3 (М+Н).

Пример 29. И-[6-[4-[(2-Фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3ил] циклогексанкарбоксамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 24, с использованием циклогексанкарбонилхлорида вместо 2,3-дихлорбензоилхлорида.

МС (Е8+): т/е = 509,4 (М+Н).

Пример 30. И-[6-[4-[(2-Фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3ил] -2-фенилацетамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 24, с использованием 2-фенилацетилхлорида вместо 2,3-дихлорбензоилхлорида.

МС (Е8+): т/е = 517,4 (М+Н).

- 54 024295

Пример 31. Ы-[6-[4-[(2-Фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3ил]тиофен-3 -карбоксамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 24, с использованием тиофен-3-карбонилхлорида вместо 2,3-дихлорбензоилхлорида.

МС (Е8+): т/е = 509,3 (М+Н).

Пример 32. 4-Хлор-Ы-[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4Ь] пиразин-3 -ил] бензамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 24, с использованием 4-хлорбензоилхлорида вместо 2,3-дихлорбензоилхлорида.

МС (Е8+): т/е = 537,3 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 33. Ы-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]нафталин-1-сульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием нафталин-1-сульфонилхлорида вместо 2-фтор-5-метилбензолсульфонилхлорида.

МС (Е8+): т/е = 417,2 (М+Н).

Пример 34. Ы-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,4,6трихлорбензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорида вместо 2-фтор-5метилбензолсульфонилхлорида.

МС (Е8+): т/е = 470,1 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 3 5. Ы-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил] -5 -хлор-2-фторбензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 1, с использованием 5-хлор-2-фторбензолсульфонилхлорида вместо 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества. Вносили следующие изменения. Неочищенную реакционную смесь выпаривали досуха, повторно растворяли в ДМФ и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/МеСЫ в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали искомое соединение в форме его соли с трифторуксусной кислотой.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆): δ (м.д.) = 7,27 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,91 (с, 1Н), 11,10 (с, 1Н).

- 55 024295

МС (Εδ+): т/е = 419,0 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 36. N-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-хлор-4трифторметилбензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 2-хлор-4-трифторметилбензолсульфонилхлорида вместо 2-фтор-5метилбензолсульфонилхлорида.

МС (Ε8+): т/е = 469,2 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 37. N-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,4,5-трифторбензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 2,4,5-трифторбензолсульфонилхлорида вместо 2-фтор-5метилбензолсульфонилхлорида.

МС (Ε8+): т/е = 421,1 (М+Н).

Пример 38. N-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,4,5-трихлорбензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорида вместо 2-фтор-5метилбензолсульфонилхлорида.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆): δ (м.д.) = 7,28 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 8,09 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н),

11,18 (с, 1Н), 12,30 (шир., 1Н).

МС (Ε8+): т/е = 469,0 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 39. N-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5-хлор-2,4дифторбензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида вместо 2-фтор-5метилбензолсульфонилхлорида.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆): δ (м.д.) = 7,29 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,84 (т, 1=9,4 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,90 (с, 1Н), 11,14 (с, 1Н), 12,30 (шир., 1Н).

МС (Ε8+): т/е = 437,1 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 40. N-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,3,4-трихлорбензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 2,3,4-трихлорбензолсульфонилхлорида вместо 2-фтор-5- 56 024295 метилбензолсульфонилхлорида.

МС (Е8+): т/е = 470,9 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 41. ^[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,3,4-трифторбензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 2,3,4-трифторбензолсульфонилхлорида вместо 2-фтор-5метилбензолсульфонилхлорида.

МС (Е8+): т/е = 421,2 (М+Н).

Пример 42. 5-Хлор-И-[4-[3-[(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфониламино]-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиразин-6-ил]фенил]-2,4-дифторбензолсульфонамид

Искомый продукт выделяли в качестве побочного продукта при синтезе ^[4-(3-амино-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонамида.

МС (Е8+): т/е = 647,1 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 43. 5-Хлор-И-[4-[3-[(5-хлор-1,3-диметилпиразол-4-ил)сульфониламино]-1Н-пиразоло[3,4Ь] пиразин-6 -ил] фенил] - 1,3-диметилпиразол-4-сульфонамид

Искомый продукт выделяли в качестве побочного продукта при синтезе[4-(3-амино-1Нпиразоло [3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]амида 5-хлор- 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты.

МС (Е8+): т/е = 611,1 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 44. 2,4,5-Трифтор-И-[4-[3-[(2,4,5-трифторфенил)сульфониламино]-1Н-пиразоло[3,4Ь] пиразин-6 -ил] фенил] бензолсульфонамид

Искомый продукт выделяли в качестве побочного продукта при синтезе ^[4-(3-амино-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,4,5-трифторбензолсульфонамида.

МС (Е8+): т/е = 615,1 (М+Н).

Пример 45. ^[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5-циано-2фторбензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 11% по методике, описанной в примере 17, с использованием 5-циано-2-фторбензолсульфонилхлорида вместо 2-циано-5-метилбензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества.

Ή-ЯМР (Ή^Θ-ά₆): δ (м.д.) = 5,70 (шир.с, 3Н), 7,29 (д, Л=8,7 Гц, 2Н), 7,71 (м, 1Н), 8,07 (д, Л=8,7 Гц, 2Н), 8,25 (м, 1Н), 8,40 (дд, Л=1,9, 6,5 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 11,22 (с, 1Н), 12,32 (с, 1Н).

- 57 024295

МС (Ε8+): т/е = 410,2 (М+Н).

Пример 46. ^[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиразин-6-ил)фенил]-2-циано-5метоксибензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 15% по методике, описанной в примере 17, с использованием 2-циано-5-метоксибензолсульфонилхлорида вместо 2-циано-5-метилбензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆): δ (м.д.) = 3,89 (с, 3Н), 5,70 (шир.с, 3Н), 7,29 (д, Д=8,8 Гц, 2Н), 7,36 (дд, 1=2,5, 8,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,88 (с, 1Н), 11,13 (с, 1Н), 12,32 (с, 1Н).

МС (Ε8+): т/е = 422,3 (М+Н).

Пример 47. Ν-[4-(3 -Амино-1Н-пиразоло [3,4-Ъ]пиразин-6-ил)фенил] -2-циано-5 -фторбензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 15% по методике, описанной в примере 17, с использованием 2-циано-5-фторбензолсульфонилхлорида вместо 2-циано-5-метилбензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆): δ (м.д.) = 5,71 (шир.с, 3Н), 7,29 (д, 1=8,7 Гц, 2Η), 7,76 (м, 1Н), 7,96 (дд, 1=2,6, 8,2 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,22 (дд, 1=5,1, 8,6 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 11,27 (с, 1Н), 12,33 (с, 1Н).

МС (Ε8+): т/е = 410,2 (М+Н).

Пример 48. ^[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиразин-6-ил)фенил]-2-фтор-5-метоксибензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 11% по методике, описанной в примере 17, с использованием 2-фтор-5-метоксибензолсульфонилхлорида вместо 2-циано-5-метилбензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆): δ (м.д.) = 3,79 (с, 3Н), 5,68 (шир.с, 3Н), 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,28 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,32-7,39 (м, 2Н), 8,06 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,87 (с, 1Н), 10,97 (с, 1Н), 12,30 (с, 1Н).

МС (Ε8+): т/е = 415,2 (М+Н).

Пример 49. 1-[6-[4-[(2-Фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиразин-3ил] -3-(3 -пиридил)мочевина

^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиразин-6-ил)фенил] -2-фтор-5мг

К раствору 25 метилбензолсульфонамида в 0,5 мл диоксана добавляли 9 мг 3-изоцианатопиридина и 7 мг 1,3диметилимидазолидин-2-она и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/ΜеСN в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали искомое соединение в форме его соли с трифторуксусной кислотой. Выход: 2 мг.

МС (Ε8+): т/е = 519,3 (М+Н).

- 58 024295

Пример 50. 1-(4-Хлорфенил)-3-[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Нпиразоло [3,4-Ь] пиразин-3 -ил] мочевина

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 49, с использованием 1-хлор-4-изоцианатобензола вместо 3-изоцианатопиридина.

МС (Е§+): т/е = 552,2 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 51. 2-Хлор-Ы-[4-[3-[[2-хлор-4-трифторметилфенил]сульфониламино]-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиразин-6-ил]фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид

Искомый продукт выделяли в качестве побочного продукта при синтезе ^[4-(3-амино-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-хлор-4-трифторметилбензолсульфонамида.

МС (Е§+): т/е = 711,1 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 52. Ν-[6-[4-(1 -Нафтилсульфониламино)фенил] -1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиразин-3 -ил] нафталин1-сульфонамид

Искомый продукт выделяли в качестве побочного продукта при синтезе ^[4-(3-амино-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]нафталин-1-сульфонамида.

МС (Е§+): т/е = 607,3 (М+Н).

Пример 53. 2,4,6-Трихлор-Ы-[4-[3-[(2,4,6-трихлорфенил)сульфониламино]-1Н-пиразоло[3,4Ь] пиразин-6 -ил] фенил] бензолсульфонамид

Искомый продукт выделяли в качестве побочного продукта при синтезе ^[4-(3-амино-1Нпиразоло [3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил] -2,4,6-трихлорбензолсульфонамида.

МС (Е§+): т/е = 710,1 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 54. ^[3-Метил-4-[[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]сульфамоил]фенил] ацетамид

Искомое соединение получали с выходом 1% по методике, описанной в примере 10, с использованием 4-ацетиламино-2-метилбензолсульфонилхлорида вместо 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества.

Вносили следующие изменения. Неочищенную реакционную смесь выпаривали досуха, повторно растворяли в ДМФ и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/ΜеСN в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали искомое соединение в форме его соли с трифторуксусной кислотой.

МС (Е8+): т/е = 437,2 (М+Н).

- 59 024295

Пример 55. 2-Метил-Щ4-(3 -метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил] -5-нитробензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 18% по методике, описанной в примере 10, с использованием 2-метил-5-нитробензолсульфонилхлорида вместо 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества. Вносили следующее изменение. Неочищенную реакционную смесь выпаривали досуха, повторно растворяли в ДМФ и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/ΜсСN в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали искомое соединение в форме его соли с трифторуксусной кислотой.

МС (Εδ+): т/е = 425,2 (М+Н).

Пример 56. ^[4-(3-Метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-нитро-4-трифторметилбензолсульфонамид

Искомое соединение получали с выходом 5% по методике, описанной в примере 10, с использованием 2-нитро-4-трифторметилбензолсульфонилхлорида вместо 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества. Вносили следующие изменения. Неочищенную реакционную смесь выпаривали досуха, повторно растворяли в ДМФ и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/ΜсСN в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали искомое соединение в форме его соли с трифторуксусной кислотой.

МС (Εδ+): т/е = 479,1 (М+Н).

Пример 57. Гидрохлорид ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5-хлор-2фторбензолсульфонамида

(ί) 5-Хлор-2-фтор-^[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]бензолсульфонамид. 5-Хлор-2-фторбензолсульфонилхлорид (10,5 г) и 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фениламин (10,0 г) добавляли в сосуд для проведения реакции, содержащий стержень для магнитной мешалки, затем добавляли 200 мл сухого ДХМ и 4,1 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем охлаждали в бане со льдом и реакцию останавливали с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия. Органическую фазу отделяли и водную фазу подкисляли 2 М водным раствором хлористо-водородной кислоты и трижды экстрагировали с помощью ЕТОАс. Объединенные органические фазы промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия и выпаривали и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси ЕТОАс и гептана в качестве элюента после выпаривания растворителей при пониженном давлении давала искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 14,14 г (75%).

МС (Εδ-): т/е = 410,2 (М-Н).

(ίί) 5-Хлор-^[4-(6-хлор-5-цианопиразин-2-ил)фенил]-2-фторбензолсульфонамид. 5-Хлор-2-фтор-^[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]бензолсульфонамид (709 мг) добавляли в сосуд для проведения реакции, содержащий стержень для магнитной мешалки и 3,5дихлорпиразин-2-карбонитрил (300 мг), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорид (Рй(йрр£)₂С1₂) (100 мг) и карбонат цезия (1,69 г), затем добавляли б мл диоксана и 1 мл воды и смесь при перемешивании нагревали при 100°С. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и экстрагировали с помощью ΕТОΑс (3x80 мл). Объединенные водные фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали неочищенный продукт в виде коричневого масла. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси ΕТОΑс и гептана в качестве элюента после

- 60 024295 выпаривания растворителей при пониженном давлении давала 5-хлор-Ы-[4-(6-хлор-5-цианопиразин-2ил)фенил]-2-фторбензолсульфонамид в виде коричневого вспененного вещества. Выход: 160 мг (22%).

МС (Е8-): т/е = 421,0 (М-Н).

(ίίί) N-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5-хлор-2-фторбензолсульфонамид. 5-Хлор-И-[4-(6-хлор-5-цианопиразин-2-ил)фенил]-2-фторбензолсульфонамид (160 мг) суспендировали в смеси 1 мл ιΡγΘΗ и 1 мл 35% гидразина в воде при комнатной температуре и при перемешивании в герметичном сосуде нагревали при 120°С с помощью микроволнового излучения в течение 20 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и неочищенную реакционную смесь выпаривали досуха, повторно растворяли в ДМФ и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18 колонка с обращенной фазой, элюирование смесью вода/МеСN в градиентном режиме с добавлением 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и после лиофилизации с водным раствором хлорида водорода получали 38 мг (22%) искомого соединения в виде гидрохлорида Ν-[4-(3амино-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил] -5 -хлор-2-фторбензолсульфонамида.

МС (Е§+): т/е = 419,0 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 58. N-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,5-дифторбензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 2,5-дифторбензолсульфонилхлорида вместо 2-фтор-5метилбензолсульфонилхлорида.

МС (Е8+): т/е = 403,2 (М+Н).

Пример 59. N-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-фторбензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 2-фторбензолсульфонилхлорида вместо 2-фтор-5-метилбензолсульфонилхлорида.

МС (Е8+): т/е = 385,1 (М+Н).

Пример 60. N-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-хлор-3,5дифторбензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 2-хлор-3,5-дифторбензолсульфонилхлорида вместо 2-фтор-5метилбензолсульфонилхлорида.

МС (Е§+): т/е = 437,1 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 61. N-[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-хлор-4фторбензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 2-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорида вместо 2-фтор-5метилбензолсульфонилхлорида.

МС (Е§+): т/е = 419,1 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

- 61 024295

Пример 62. ^[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-хлор-4,5-дифторбензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 2-хлор-4,5-дифторбензолсульфонилхлорида вместо 2-фтор-5метилбензолсульфонилхлорида.

Пример 63. ^[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-хлор-3-фторбензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 2-хлор-3-фторбензолсульфонилхлорида вместо 2-фтор-5метилбензолсульфонилхлорида.

МС (Е8+): т/е = 419,0 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Пример 64. ^[4-(3-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-хлорбензолсульфонамид

Искомое соединение получали по методикам, измененным по сравнению с описанными в примере 19, с использованием 2-хлорбензолсульфонилхлорида вместо 2-фтор-5-метилбензолсульфонилхлорида.

МС (Е8+): т/е = 401,1 (М+Н), данные для содержащего хлор фрагмента.

Фармакологические исследования

Способность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, ингибировать 8СК-1 определяли путем исследования ферментативной активности путем изучения их влияния на способность изолированного фермента 8СК катализировать перенос фосфата от АТФ к серин/треониновым остаткам меченого субстратного пептида и путем исследования с использованием клеток для изучения их влияния на функцию клеток. В одном из исследований с использованием клеток изучали зависимое от 8СК-1 фосфорилирование гликогенсинтазы киназы 3Ье!а (С8К3Ье!а) в клетках И2О8, в другом, функциональном электрофизиологическом исследовании, изучали зависимую от 8СК-1 активацию токов эпителиального №⁺ канала (Е№С) в монослоях клеток А6 и в еще одном изучали гипертрофическую дифференциацию хондроцитов в хондрогенных клетках АТИС5 мышей.

А) Исследование ферментативной активности.

Ингибирующую активность соединений по отношению к сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназе 1 (8СК-1) изучали путем исследования фосфорилирования субстрата, предназначенного для определения способности изолированного фермента катализировать перенос фосфата от АТФ к серин/треониновым остаткам меченого флуоресцеином субстратного пептида с использованием рекомбинантного фермента 8СК-1 человека, полученного в бакуловирусной системе (Вюшо1, НатЬигд, Сегтапу, Са!. Νο. 4-331). Синтезированный меченый флуоресцеином субстратный пептид содержал (5(6)карбоксифлуоресцеин)-КРКААТР-Ж₂. Фосфорилированный субстратный пептид и нефосфорилированный субстратный пептид разделяли с помощью использующей чипы технологии фирмы Сабрег б£е 8С1епсе, основанной на микропотоках жидкостей. Все потоки жидкостей вводили в чипы с помощью вакуума порядка нескольких фунт/дюйм², действующего на канал, подающий жидкость из различных источников через взаимосвязанные каналы. Поскольку фосфорильные группы обладают зарядом, равным -2, под действием приводимого в действие давлением гидродинамического потока и приводимого в действие напряжением потока в электрическом поле пептидный субстрат, содержащий флуоресцентную метку, и продукт его фосфорилирования в период регистрации появляются в положении регистрации в разные моменты времени. Таким образом, метаболизм субстрата можно определить, как отношение площади пика продукта к сумме площади пика субстрата и площади пика продукта.

Реакцию фермента проводили в буфере, содержащем 25 мМ Т68-НС1 (рН 7,4), 5 мМ М§С1₂, 2 мМ МпС1₂, 2 мМ ДТТ (дитиотреитол) и 0,03% бычьего сывороточного альбумина. Фермент предварительно

- 62 024295 инкубировали с исследуемым соединением в течение 30 мин при 24°С. Реакцию киназы инициировали путем добавления смеси субстрата, содержащей субстратный пептид (конечная концентрация 1 мкМ) и АТФ (конечная концентрация 10 мкМ). После инкубирования в течение 60 мин при 37°С реакцию фермента останавливали путем добавления буфера, содержащего 100 мМ Нерек (рН 7,4) и 35 мМ ЭДТУ (этилендиаминтетрауксусная кислота).

Для определения ответа на дозу соединения 10 мМ исходный раствор ДМСО разводили и исследовали с помощью проводимой дважды группы исследований при 10 значениях с трехкратным разведением, начиная с конечной концентрации, равной 30 мкМ. Данные анализировали путем четрыхпараметрической аппроксимации зависимости с фиксированным минимумом и максимумом, экспериментально определенным, как среднее значение для положительного и отрицательного контролей для каждого планшета. Значения IС5₀ (в мкМ (микромоль/л)) для ингибирования ЗСК-1, полученные в этом исследовании, приведены в табл.1.

Таблица 1

Значения Κ.'₅₀ для ингибирования ферментативной активности ЗСК-1 приведенными в качестве примеров соединениями

Пример №	1С₅₀ [МКМ]	Пример №	1С₅₀ [мкМ]
1	0, 003	15	0,002
2	0, 439	16	0,002
3	0, 496	35	0,001
4	0, 419	42	0,413
5	0, 005	43	1,050
б	0, 002	45	0,047
7	0, 002	46	0,002
8	0, 196	58	0,015
9	0, 003	59	0,022
10	0, 013	60	0,031
11	0, 002	61	0,018
12	0, 004	63	0,021
13	0, 003	64	0,014
14	0, 003

В) Исследование влияния на зависимое от ЗСК-1 фосфорилирование СЗК3Ье!а в клетках И2ОЗ

Показано, что гликогенсинтаза киназа 3Ье!а (СЗК3Ье!а) является мишенью фосфорилирования для 8СК-1 (Закоба, Н., СоЮН, Υ., Ка!адт, Н., Кигоката, М., Опо, Н., ОшкНк Υ., Ληαί, М., Од1Нага, Т., РиДкЫго, М., РикикЫта, Υ., АЬе, М., ЗНорта, Ν., КакисНк М., Ока, Υ., Нпак Н., Акаад, Т.; ПШегшд го1ек о£ Ак! апб кегит- апб д1исосогбсо1б-геди1а!еб ктаке ίη д1исоке теЫЬоПкт, ЭНА κνηΐΐ^κίκ, апб онсодешс асίίνίίν. ί. Вю1. СНет. 278 (2003), 25802-25807). Способность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, ингибировать ферментативную активность сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназы 1 (ЗСК-1) определяли путем исследования с использованием клеток, в котором изучали зависимое от ЗСК-1 фосфорилирование СЗК3Ье!а в клетках и₂ОЗ (АТСС НТВ-96), сверхэкспрессирующих рекомбинантную ЗСК-1 и СЗК3Ье!а после трансфекции рекомбинантными вирусами ВасМат.

Клетки И2ОЗ выращивали в смеси 1: 1 модифицированная по методике Дульбекко среда Игла/Нат'к Р12 и с добавлением 10% термически инактивированной фетальной телячьей сыворотки (РСЗ Со1б) при 37°С, 7% СО₂ и относительной влажности, равной 95%. Клетки собирали и смешивали с вирусами ВасМат, содержащими конструкции экспрессирования для ЗСК-1 человека (аминокислоты З61-Ь431 с заменой серина 422 на аспартат) при МОI (множественность заражения), равной 50, и вирусы ВасМат содержали конструкции экспрессирования для СЗК3Ье!а человека при МОГ равной 125. Суспензию клеток, смешанную с вирусами ВасМат, высевали в 96-луночные планшеты цСЬЕАК (Сгешег) по 3х10⁴ клеток/лунка в 250 мкл среды. Для уменьшения фонового фосфорилирования СЗК3Ье!а с помощью АКТ добавляли 1 мкл селективного ингибитора Ак! (конечная концентрация 2 мкМ). Добавляли 1 мкл раствора исследуемого соединения при 250х конечная концентрация. Клетки инкубировали при 37°С, 7% СО₂ и относительной влажности, равной 95%. Через 6 ч среду отсасывали и в течение 10 мин добавляли 50 мкл фиксирующего раствора (3,7% параформальдегида в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВЗ)). После удаления фиксирующего раствора клетки делали проницаемыми путем добавления 200 мкл РВТ (0,2% ТгНоп Х-100 в РВЗ) на лунку с выдерживанием в течение 5 мин. После удаления РВТ клетки блокировали путем добавления 200 мкл блокирующего раствора (1% бычьего сывороточного

- 63 024295 альбумина в ΡΒ8) на лунку. Блокирующий раствор удаляли и в течение 1 ч добавляли 50 мкл первичных антител (мышиные анти-рБокрЬо-О8К-3Ье1а (8ег9) и мышиные анти-О8К-3Ье1а). После трехкратной промывки клеток с помощью ΡΒ8 добавляли 50 мкл вторичных антител (А1еха Р1иог 594 козий антикроличий 1дС и А1еха Ииог 488 козий антимышиный 1§О) и инкубировали в течение 1 ч в темноте. После трехкратной промывки клеток с помощью ΡΒ8 добавляли 200 мкл ΡΒ8. Сигналы флуоресценции измеряли с помощью 1тадеХргекк М1СКО (Мо1еси1аг Эеуюек). Значения 1С₅₀ рассчитывали с использованием отношения количества фосфорилированного С8К3Ье(а к полному количеству С8К3Ье(а для компенсации неспецифических эффектов и они приведены в табл. 2.

Таблица 2

Значения 1С₅₀ для ингибирования зависимого от 8ОК-1 фосфорилирования С8К3Ье(а в клетках И2О8 приведенными в качестве примеров соединениями

С) Функциональное электрофизиологическое исследование для изучения зависимой от 8ОК-1 активации токов ЕШС в монослоях клеток А6.

8ОК-1 подвергается повышающей регуляции в клетках А6 в ответ на индуцирование гипоосмотического шока (Акаге/ бе 1а Кока е( а1.; Е Оеи. РЬукю1. 124 (2004), 395-407). Вследствие индукции 8ОК-1 функция ЕШС в плазме мембраны подвергнута повышающей регуляции и влияние ингибиторов 8ОК-1 на функциональную экспрессию ЕШС на поверхности можно исследовать по технологии камеры Уссинга.

Материалы и методики для исследования клеток А6 в камере Уссинга.

Для экспериментов использовали линию клеток почек Хепорик 1аеу1к А6 (КаГГеПу. К. А.; Макк си1(иге оГ атрЫЫа се11к: те(1юбк апб оЬкегуабопк сопсегтпд к(аЫП(у оГ се11 (уре. 1п: Вю1оду оГ АтрЫЫап Титогк, ебПеб Ьу М. М|/е11. Νον Уогк: 8ргшдег-Уег1ад, 1969, р. 52-81). Клетки выращивали в матрацах для клеточных культур (Νιιικ) при 28°С в увлажненной атмосфере, содержащей 4% СО₂. Культуральная среда содержала смесь 7:3 среда ЬеЫоуИг'к Ь-15 (8|дта-А1бг1сН)/Сооп'к (81дта-А1бгюЬ) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (РАА), 20% стерильной воды, 25 мМ NаΗСОз (8|дта-А1бг1сН), 100 Ед./мл пенициллина (РАА) и 100 мкг/мл стрептомицина (РАА). Осмоляльность среды составляла 270 мосм/кг Н2О. Клетки отделяли с помощью аккутазы (РАА) и для проведения электрофизиологических исследований высевали в фильтрующие вставки Тгапк\уе11® (сложный полиэфир с порами размером 0,4 мкм, Согшпд) при плотности, равной 0,4х10⁶ клеток/фильтр. Клетки выращивали в течение 7-10 дней и слитые монослои клеток А6 идентифицировали с помощью повторяющихся измерений сопротивления в клеточной культуральной среде с помощью омметра ЕУОМ² (^ог1б РгеЫкюп 1пк(гитеп(к). Монослои, обладающие сопротивлением, равным >10 кОм, считали слитыми. Фильтры со слитыми клетками А6 переносили в непрерывно перфузируемую камеру Уссинга и электрофизиологические параметры измеряли в разомкнутом контуре с помощью трансэпителиального усилителя с фиксацией уровня (ЕР Эекщп). Ток короткого замыкания (1'кс) рассчитывали по закону Ома. Раствор Рингера для исследований с помощью камеры Уссинга содержал: 122 ммоль/л (изоосмотический = 260 мОсм/кг Н₂О) или 82 ммоль/л (гипоосмотический = 180 мОсм/кг Н₂О); КНСО₃: 2,5 ммоль/л; СаС1₂: 1 ммоль/л; М§С1₂: 1 ммоль/л; глюкозу: 5 ммоль/л. Значение рН доводили до 8,2. Все измерения проводили при комнатной температуре. Амилорид, ингибитор (Е№С)-зависимого переноса ионов эпителиального №⁺ канала использовали при концентрации, равной 25 мкМ.

Для изучения влияния ингибиторов 8ОК на опосредуемые с помощью ЕШС трансэпителиальные токи монослои А9 сначала в течение 5 мин приводили в равновесие с изоосмотическим раствором Рингера и с люминальной, и с базилатеральной стороной слоя клеток. Амилорид наносили на люминальную сторону для определения базального зависимого от ЕШС тока (1'кс_Ьака3). Затем слои клеток с базилатеральной стороны в течение 10 мин перфузировали соединениями в изотоническом буфере или контрольным изотоническим буфером. Передачу сигналов 8ОК, приводящую у повышенной активности ЕШС и последующему увеличению 1'кс, стимулировали с помощью гипоосмотического раствора Рингера, в течение 45 мин воздействующего на обе стороны слоя клеток А6. Зависимые от ЕШС 1'кс после гипоосмотического шока (1'кс_1уро) определяли путем воздействия амилорида в конце эксперимента. Полные изменения чувствительного к амилориду 1кс рассчитывали по формуле ДГкс = 1'кс_1уро - 1'кс_Ьака3. Экспериментальный протокол позволял выявлять и исключать соединения, оказывающие собственное влияние на Ξ№ιΕ однако исследуемые соединения не оказывали прямое влияние на ЕШС. Подавление ДГкс исследуемыми соединениями определяли относительно ДГкс, измеренного с контрольными монослоями, кото- 64 024295 рые не обрабатывали исследуемым соединением. Значения КА, определяли путем аппроксимации данных общим уравнением доза-ответ.

Для соединения примера 1 в этом исследовании значение Κ\₀ найдено равным 2,1 мкМ.

Ό) Исследование влияния на гипертрофическую дифференциацию хондроцитов в хондрогенных клетках АТЭС5 мышей.

Исследование клеток АТЭС5 использовали в качестве модели ш У1!то для изучения влияния соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, на гипертрофическую дифференциацию хондроцитов путем мониторинга степени экспрессии коллагена типа X (Со110а1) в качестве специфического маркера гипертрофии хондроцитов.

Основные положения.

Клетки АТЭС5 представляют собой клональную линию клеток эмбрионов мышей, полученную из мультипотентных клеток тератокарциномы АТ805 (А!киш1 Т., МАта Υ., Ктта!а К., !ка^а Υ.; А сЬопбгодетс се11 Ьпе бепуеб Ггот а бШегепЬайпд си1!иге оГ АТ805 !ета!осатстота се11к. Се11 Э|ГГег. Эеу. 30 (1990), 109-116). Клетки могут подвергаться инсулин-зависимой дифференциации хондрогенных клеток, в культуре ш νίΙΐΌ приводящей в течение 45 дней к выраженным стадиям дифференциации, начинающихся от недифференцированной субконфлюэнтной стадии и включающих последующие стадию конденсации, стадию образования узелков хряща и стадию кальцификации. Хондрогенную дифференциацию можно продемонстрировать путем определения экспрессии главного коллагена (Со12а1) и агрекана (АОС1) хряща и окрашивания глюкозаминогликана альциановым синим не позже, чем через 2 недели после инициированной инсулином дифференциации и за гипертрофической дифференциацией можно следить по экспрессии коллагена типа X (Со110а1), специфического маркера гипертрофии хондроцитов в течение 21 дней в культуре ш уЦто. (Ышкипапп С., 8Ндепо С., А!киш1 Т., [κΗίζ^Κί К., διιζιιΑί Р., Штакт Υ.; СЬопбгодетс бАГегепАаРоп оГ с1опа1 тоике етЬгуошс се11 Ьпе АТЭС5 ш уЬго: бШетепЬаЬоп-берепбеп! депе ехртеккюп оГ рапРЬугспб Ьогтопе (РТН)/РТН-ге1а!еб рерйбе гесер!ог. ί. Се11. Вю1. 133 (1996):457-468). Известно, что фактор роста ВМР-2 стимулирует дифференциацию клеток и может стимулировать раннюю и позднюю фазу дифференциации АТЭС5 (Ышкипапп С., ОЬ1а Υ., §акиба М., НАаЮ Υ.; 8еср.1епРа1 ртодтеккюп оГ !Ье бАГегепРаРоп ргодгат Ьу Ьопе тотрЬодепейс рго!еш-2 ш сЬопбтодетс се11 Ьпе АТЭС5. Ехр. Се11 Кек. 241 (1998), 1-11). Тиреоидный гормон трийодтиронин (Т3) стимулирует гипертрофическую дифференциацию хондроцитов ростковой пластинки (КоЬкоп Н, §1еЬ1ег Т, §!еуепк ОА, §Ьа1е! §М, \УПЬатк ОК; ТЬуто1б Ьогтопе ас!к биес!1у оп дгот!Ь р1а!е сЬопбгосу!ек !о ргото!е ЬуреПгорЫс бЬГсгепРаРоп апб ίπΐιίόίΐ с1опа1 ехрапкюп апб се11 ртоЬГетаЬоп. Епбосгшо1оду. 141 (2000):3887-3897). Добавление ВМР2 и Т3 может ускорять гипертрофическую дифференциацию АТОС5, что приводит к сильной индукции экспрессии Со110а1 в период 10-14 дней. Ингибиторы §ОК, добавленные к дифференцирующимся клеткам АТЭС5 в течение 14, и экспрессию гена Со110а1 исследовали количественно для изучения влияния на гипертрофическую дифференциацию хондроцитов.

Описание исследования с помощью клеток.

Клетки АТЭС5 помещали в матрацы для клеточных культур площадью 300 см² в среду ЭМЕМ/Нат'к Р12 + 5% ФТС с добавлением 10 мкг/мл трансферрина человека, 30 нМ селенита натрия, 50 мкг/мл канамицина и выращивали при 37°С в среде, содержащей 5% СО₂ и 95% воздуха. Для инициирования дифференциации клеток 9,9х10⁴ клеток помещали в 24-луночные планшеты и выращивали в течение 2 дней. Среду заменяли на ЭМЕМ/Нат'к Р12 + 5% ФТС с добавлением 10 мкг/мл трансферрина человека, 30 нМ селенита натрия, 50 мкг/мл аскорбиновой кислоты и 1 мкг/мл ВМР2. Исследования повторяли трижды, соединения добавляли в 10% ДМСО и среду заменяли каждые 2-3 дня, включая добавляемые соединения. В день 7 после инициирования дифференциации клеток в качестве дополнительной добавки к культуре клеток использовали 1 мкМ Т3. Через 2 недели из культуры клеток выделяли РНК и превращали в кДНК (комплементарная ДНК) для изучения экспрессии генов с помощью ПЦР (полимеразная цепная реакция) в реальном масштабе времени. Клетки подвергали лизису в 600 мкл буфера КЬТ (О1адеп) и полную РНК выделяли с помощью набора для выделения КЯА-еаку Мин КЯА (Р1адеп), который использовали в системе О1асиЬе (О1адеп) в соответствии с инструкциями поставщика. РНК выделяли в 30 мкл чистой воды и содержание РНК определяли с помощью УФ-спектроскопии (^^бюр, Рес|1аЬ). Для синтеза кДНК 50 нг полной РНК подвергали обратной транскрипции с помощью набора для высокопроизводительной обратной транскрипции кДНК (АррЬеб Вюкук!ешк, Ргобис! №.1тЬег 4368813) в соответствии с инструкциями изготовителя. Вкратце, методика заключалась в следующем: готовили 20 мкл реакционной смеси, содержащей 4 мМ биТРк, случайные праймеры, ингибитор РНКазы и 1 мкл обратной транскриптазы МиШ8спЬе, и инкубировали в течение 10 мин при 25°С, 120 мин при 37°С, 5 мин при 85°С.

Количественная ПЦР в реальном масштабе времени.

Реакцию Тасрпап Рак! РСК проводили в объеме, равном 20 мкл, с использованием Тасрпап Рак! Абуапсеб Мак!ег М1х (АррЬеб Вюкук!ешк, ргобис! питЬег 4444965) и Тасрпап Оепе ехртеккюп аккаук для КРЬ37а (АррЬеб Вюкук!етк, ргобис! питЬег Мт01253851_д1) в качестве гена домашнего хозяйства и Со110а1 (АррЬеб Вюкук!ешк, ргобис! питЬег Мт00487041_т1) для экспрессии коллагена типа X. Вкрат- 65 024295 це, методика заключалась в следующем: 2 мкл продукта реакции кДНК объединяли с 10 мкл 2х Тасрпап Рак! Аауапсеа Мак!ег Μίχ, 1 мкл Таец пап 0епе Ехргеккюп Аккау, содержащего праймеры и меченого с помощью 5'-Рат зонда Тасрпап для малой бороздки в соответствии с инструкциями изготовителя в 96луночных планшетах с быстрым циклическим изменением температуры. 40 Циклов амплификации проводили в системе У1аа7 Кеа1 Типе РСК 8ук!ет (Аррйеа Вюкук!етк) в течение 1 с при 95°С для денатурации и 20 с при 60°С для ренатурации/удлинения. Данные по флуоресценции собирали и преобразовывали в значения С! характеристики экспрессии рассчитывали на основе сравнительной методики С! (ΝηΙ. Рго!ос. 3 (2008), 1101-1108; Апа1у/1пд геа1-Бте РСК аа!а Ьу !йе сотрагайуе С(Т) те!йоа).

Для соединения примера 6 в этом исследовании ингибирования экспрессии коллагена типа X значение Юо найдено равным 0,559 мкМ.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль где Аг выбран из группы, включающей фенил и 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединенный через кольцевой атом углерода, которые все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К10;

п выбран из группы, включающей 0, 1 и 2;

К1 выбран из группы, включающей водород, -Ν(Κ11)-Κ12, -Ы(К13)-С(О)-К14, -Ы(К13)-8(О)₂-К15, ИК^-ССОРИН-КМ, -С(О)-НК16)-К17, -СН (СХДалкил и -(С_гС₄)алкил-О-К18;

К2 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил и -ΟΝ;

К10 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃С₇)циклоалкил, -О-(С1-С₄)алкил, -О-(С₃-С₇)циклоалкил, -О-(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил-, -Ы(К19)К20, ^^21)^^19)-^0, -Ы(К21)-С(О)-К22, -ХО;, -С(О)-ИК23)-К24 и -ΌΝ, и две группы К10, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать 5-8-членное ненасыщенное кольцо, которое необязательно содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и которое является незамещенным или замещено одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (С₁С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил и -ΟΝ;

К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (С1-С₄)алкил, (С₃С₇)циклоалкил и -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, или

К11 и К12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, необязательно содержит дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С1-С4)алкил;

К13 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₄)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил;

К14 и К15 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С1-С8)алкил, (С3С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃-С₇)циклоалкил, фенил, -(С1-С₄)алкилфенил, Не! и -(С1-С₄)алкил-Не!, где фенил и Не! все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30;

К16 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₄)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил;

К17 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃С₇)циклоалкил, фенил, -(С1-С₄)алкилфенил, Не! и -(С1-С₄)алкил-Не!, где фенил и Не! все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30, или

К16 и К17 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К16 и К17, необязательно содержит дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С₁-С₄)алкил;

К18 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К19 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₄)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил;

- 66 024295

К20 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₄)алкил(С₃С₇)циклоалкил, фенил, -(С1-С₄)алкилфенил, Не1 и -(С1-С₄)алкил-Не1, где фенил и Не1 все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30, или

К19 и К20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К19 и К20, необязательно содержит дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С1-С4)алкил;

К21 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₄)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил;

К22 выбран из группы, включающей (С1-С₄)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил и -(С1-С₄)алкил(С₃С7)циклоалкил;

К23 и К24 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К30 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил и ΌΝ;

Не! означает моноциклический 4-7-членный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и который присоединен через кольцевой атом углерода;

где все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С_г -С₄)алкил;

все алкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в алкильной группе, могут быть замещены один раз или более атомом фтора.
2. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где

Аг выбран из группы, включающей фенил и 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединенный через кольцевой атом углерода, которые все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К10;

η выбран из группы, включающей 0, 1 и 2;

К1 выбран из группы, включающей водород, -Ν(Κ11)-Κ12, -Ы(К13)-С(О)-К14, -Ы(К13)-§(О)₂-К15, Ы(К13)-С(О)-ЦН-К14, (С_гС₄)алкил и -(С!-С₄)алкил-О-К18;

К2 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил и ΌΝ;

К10 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -Ν(Κ19)-Κ20, -Ν(Κ21)Ν(Κ19)-Κ20, -Ы(К21)-С(О)-К22, ^О₂, -С(О)-Ы(К23)-К24 и -СК, и две группы К10, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать 5-7-членное ненасыщенное кольцо, которое необязательно содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и которое является незамещенным или замещено одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (С₁С₄)алкил и -ίΝ;

К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил, или

К11 и К12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моноциклический 4-6-членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, необязательно содержит дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С1-С₄)алкил;

К13 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К14 и К15 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С₃-С₇)циклоалкил, фенил, (С1-С₄)алкилфенил, Не1 и -(С1-С₄)алкил-Не1, где фенил и Не1 все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30;

К18 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К19 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К20 выбран из группы, включающей водород, (С1-С₈)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил и -(С1-С₄)алкил(С₃С₇)циклоалкил, или

К19 и К20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моноциклический 4-6-членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К19 и К20, необязательно содержит дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С1-С4)алкил;

К21 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К22 выбран из группы, включающей (С1-С₄)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил;

К23 и К24 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К30 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил и ΌΝ;

- 67 024295

Не! означает моноциклический 4-7-членный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и который присоединен через кольцевой атом углерода;

где все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С₁-С₄)алкил;

все алкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в алкильной группе, могут быть замещены один раз или более атомом фтора.
3. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1 и 2, где

Аг выбран из группы, включающей фенил и 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединенный через кольцевой атом углерода, которые все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К10;

и выбран из группы, включающей 0 и 1;

К1 выбран из группы, включающей водород, -Ν(Κ11)-Κ12, -И(К13)-С(О)-К14, -И(К13)-8(О)₂-К15, И(К13)-С(О)-ИН-К14 и (С_гС₄)алкил;

К2 выбран из группы, включающей галоген и (С1-С₄)алкил;

К10 выбран из группы, включающей галоген, (Ц-СДалкил, -О-(С1-С₄)алкил, -Ν(Κ19)-Κ20, -И(К21)И(К19)-К20, -И(К21)-С(О)-К22, -ИО₂ и -СИ, и две группы К10, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать 5-7-членное ненасыщенное кольцо, которое необязательно содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и которое является незамещенным или замещено одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и (С1С4)алкил;

К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил, или

К11 и К12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моноциклический 5- или 6членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, необязательно содержит дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С1-С₄)алкил;

К13 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К14 и К15 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С3-С7)циклоалкил, фенил, (С1-С₄)алкилфенил, Не! и -(С1-С₄)алкил-Не!, где фенил и Не! все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30;

К19 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К20 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил, или

К19 и К20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моноциклический 4-6-членный насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны К19 и К20, необязательно содержит дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С₁-С₄)алкил;

К21 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К22 выбран из группы, включающей (С1-С4)алкил;

К30 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил и -СИ;

Не! означает моноциклический 5- или 6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и который присоединен через кольцевой атом углерода;

где все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С₁-С₄)алкил;

все алкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в алкильной группе, могут быть замещены один раз или более атомом фтора.
4. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где

Аг означает фенил, который является незамещенным или замещен одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К10;

и выбран из группы, включающей 0 и 1;

К1 выбран из группы, включающей водород, -И(К11)-К12, -И(К13)-С(О)-К14, -И(К13)-8(О)₂-К15, И(К13)-С(О)-ИН-К14 и (С1-С₄)алкил;

К2 выбран из группы, включающей галоген и (С1-С₄)алкил;

К10 выбран из группы, включающей галоген, (С1-С₄)алкил, -О-(С1-С₄)алкил, -И(К19)-К20, -И(К21)И(К19)-К20, -И(К21)-С(О)-К22, -ИО₂ и -СИ, и

- 68 024295 две группы К10, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать 5-7-членное ненасыщенное кольцо, которое необязательно содержит 1 или 2 атома кислорода в качестве кольцевых гетероатомов и которое является незамещенным или замещено одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и (С1-С₄)алкил;

К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К13 выбран из группы, включающей водород и (Ц-СДалкил;

К14 и К15 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С₃-С₇)циклоалкил, фенил, (С1-С₄)алкилфенил, Не! и -(С₃-С₄)алкил-Не!, где фенил и Не! все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30;

К19 выбран из группы, включающей водород и (С₃-С₄)алкил;

К20 выбран из группы, включающей водород и (С₃-С₄)алкил;

К21 выбран из группы, включающей водород и (С₃-С₄)алкил;

К22 выбран из группы, включающей (С₁ -С₄)алкил;

К30 выбран из группы, включающей галоген и (С1-С₄)алкил;

Не! означает моноциклический 5- или 6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который содержит 1 кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который присоединен через кольцевой атом углерода;

где все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С₁-С₄)алкил;

все алкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в алкильной группе, могут быть замещены один раз или более атомом фтора.
5. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где

Аг выбран из группы, включающей 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 5-хлор-2-гидразинофенил, 5-хлор-2-цианофенил, 2-циано-5-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-хлор-5-метоксифенил, 2,5дихлортиофен-3 -ил, 8-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]диоксепин-7-ил, 5-хлор-1,3-диметилпиразол-4ил, нафталин-1-ил, 2,4,6-трихлорфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,4,5-трихлорфенил, 5-хлор-2,4-дифторфенил, 2,3,4-трихлорфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 5циано-2-фторфенил, 2-циано-5-метоксифенил, 2-циано-5-фторфенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 4ацетиламино-2-метилфенил, 2-метил-5-нитрофенил и 2-нитро-4-трифторметилфенил;

п выбран из группы, включающей 0 и 1;

К1 выбран из группы, включающей водород, -Ν(Κ11)-Κ12, -Ы(К13)-С(О)-К14, -Ν(Κ13)-δ(Θ)₂-Κ15, Ы(К13)-С(О)-ЫН-К14 и (С1-С₄)алкил;

К2 выбран из группы, включающей галоген и (С1-С₄)алкил;

К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К13 выбран из группы, включающей водород и (С₃-С₄)алкил;

К14 и К15 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С₃-С₇)циклоалкил, фенил, (С1-С₄)алкилфенил, Не! и -(Ц-СДалкил-Не!, где фенил и Не! все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30;

К30 выбран из группы, включающей галоген и (С1-С₄)алкил;

Не! означает моноциклический 5- или 6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который содержит 1 кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который присоединен через кольцевой атом углерода;

где все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С1-С4)алкил;

все алкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в алкильной группе, могут быть замещены один раз или более атомом фтора.
6. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где

Аг выбран из группы, включающей 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 5-хлор-2-гидразинофенил, 5-хлор-2-цианофенил, 2-циано-5-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-хлор-5-метоксифенил, 2,5дихлортиофен-3 -ил, 8-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]диоксепин-7-ил, 5-хлор-1,3-диметилпиразол-4ил, нафталин-1-ил, 5-циано-2-фторфенил, 2-циано-5-метоксифенил, 2-циано-5-фторфенил, 2-фтор-5метоксифенил, 4-ацетиламино-2-метилфенил, 2-метил-5-нитрофенил и 2-нитро-4-трифторметилфенил;

п выбран из группы, включающей 0 и 1;

К1 выбран из группы, включающей водород, -Ν(Κ11)-Κ12, -Ы(К13)-С(О)-К14, -Ν(Κ13)-δ(Θ)₂-Κ15, Ы(К13)-С(О)-ЫН-К14 и (С1-С₄)алкил;

К2 выбран из группы, включающей галоген и (С1-С₄)алкил;

К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил;

К13 выбран из группы, включающей водород и (С₃-С₄)алкил;

К14 и К15 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С₃-С₇)циклоалкил, фенил, (С1-С₄)алкилфенил, Не! и -(Ц-СДалкил-Не!, где фенил и Не! все являются незамещенными или замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей К30;

- 69 024295

К30 выбран из группы, включающей галоген и (С1-С₄)алкил;

Не! означает моноциклический 5- или 6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который содержит 1 кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который присоединен через кольцевой атом углерода;

где все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (С₁-С₄)алкил;

все алкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в алкильной группе, могут быть замещены один раз или более атомом фтора.
7. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-6, где К1 выбран из группы, включающей водород и (С1-С₄)алкил.
8. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-6, где К1 выбран из группы, включающей -Ν(Κ11)-Κ12, -Ν(Κ13)-ΟΌ)-Κ14, ^(К13)-З(О)₂-К15 и ^(К13)-С(О)-МНК14.
9. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8, которое выбрано из группы, включающей ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

2.5- дихлор-Ы-[4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид,

2.5- дихлор-Ы-[2-фтор-4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид,

2.3- дихлор-Ы-[2-фтор-4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид, ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,5-дихлорбензолсульфонамид, ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5-хлор-2-гидразинобензолсульфонамид, ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)-2-фторфенил]-5-хлор-2-фторбензолсульфонамид, ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)-2-фторфенил]-2,5-дихлорбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3 -амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)-2-фторфенил] -2,3-дихлорбензолсульфонамид,

2.5- дихлор-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид,

2.3- дихлор-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид,

5-хлор-2-фтор-Ы-[4-(3 -метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил] бензолсульфонамид,

5-хлор-2-циано-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид,

2-циано-5-метил-Н-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид,

2-фтор-5-метил-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид,

2-хлор-5-метокси-Ы-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]бензолсульфонамид, ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-циано-5-метилбензолсульфонамид, ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-хлор-5-метоксибензолсульфонамид, ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-фтор-5-метилбензолсульфонамид, ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5-хлор-2-цианобензолсульфонамид, ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,5-дихлортиофен-3-сульфонамид, ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-8-хлор-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь] [ 1,4]диоксепин-7 -сульфонамид,

Ν-[4-(3 -амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил] -5-хлор- 1,3-диметилпиразол-4-сульфонамид, ^[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3ил]циклопропанкарбоксамид, ^[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3ил]тетрагидропиран-4-карбоксамид, ^[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3ил]пиперидин-4-карбоксамид, ^[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3ил]циклопентанкарбоксамид,

2.3- дихлор-Ы-[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3ил]бензамид, ^[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3ил]циклогексанкарбоксамид, ^[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино] фенил] -1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиразин-3 -ил] -2фенилацетамид, ^[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3-ил]тиофен3-карбоксамид,

4-хлор-Ы-[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3ил]бензамид,

Ν-[4-(3 -амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил] нафталин-1-сульфонамид, ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,4,6-трихлорбензолсульфонамид, ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5-хлор-2-фторбензолсульфонамид, ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,4,5-трифторбензолсульфонамид, ^[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,4,5-трихлорбензолсульфонамид,

- 70 024295

Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонамид,

Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,3,4-трихлорбензолсульфонамид,

Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,3,4-трифторбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3 -амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил] -2-хлор-4-трифторметилбензолсульфонамид,

5-хлор-Ы-[4-[3-[(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфониламино]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6ил]фенил]-2,4-дифторбензолсульфонамид,

5-хлор-Ы-[4-[3-[(5-хлор-1,3-диметилпиразол-4-ил)сульфониламино]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6ил] фенил] -1,3 -диметилпиразол-4-сульфонамид,

2.4.5- трифтор-Ы-[4-[3-[(2,4,5-трифторфенил)сульфониламино]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6ил]фенил]бензолсульфонамид,

Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразмн-6-ил)фенил]-5-циано-2-фторбензолсульфонамид, Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-циано-5-метоксибензолсульфонамид, Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-циано-5-фторбензолсульфонамид, Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-фтор-5-метоксибензолсульфонамид, 1-[6-[4-[(2-фтор-5 -метилфенил)сульфониламино] фенил] -1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиразин-3 -ил] -3 -(3 пиридил)мочевина,

1- (4-хлорфенил)-3-[6-[4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфониламино]фенил]-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиразин-3 -ил]мочевина,

2- хлор-Ы-[4-[3-[[2-хлор-4-трифторметилфенил]сульфониламино]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6ил]фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид,

Ν-[6-[4-(1 -нафтилсульфониламино)фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-3 -ил]нафталин-1 сульфонамид,

2.4.6- трихлор-Ы-[4-[3-[(2,4,6-трихлорфенил)сульфониламино]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6ил]фенил]бензолсульфонамид,

Ю[3-метил-4-[[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]сульфамоил]фенил]ацетамид, 2-метил-Ы-[4-(3 -метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил] -5 -нитробензолсульфонамид и Ю[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-нитро-4трифторметилбензолсульфонамид.
10. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, 7 и 8, которое выбрано из группы, включающей

Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,5-дифторбензолсульфонамид,

Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-фторбензолсульфонамид,

Ν-[4-(3 -амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил] -2-хлор-3,5-дифторбензолсульфонамид, Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-хлор-4-фторбензолсульфонамид, Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-хлор-4,5-дифторбензолсульфонамид, Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-хлор-3-фторбензолсульфонамид и Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-хлорбензолсульфонамид.
11. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9 при условии, что соединение формулы I не является одним из следующих соединений:

Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,4,6-трихлорбензолсульфонамид,

Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5-хлор-2-фторбензолсульфонамид,

Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,4,5-трифторбензолсульфонамид,

Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,4,5-трихлорбензолсульфонамид,

Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонамид,

Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,3,4-трихлорбензолсульфонамид,

Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2,3,4-трифторбензолсульфонамид и

Ю[4-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-6-ил)фенил]-2-хлор-4-трифторметилбензолсульфонамид, где исключенные соединения исключены в виде свободных соединений.
12. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1-11 который включает реакцию соединения формулы II и соединения формулы III с получением соеди- 71 024295 нения формулы IV и превращение соединения формулы IV в соединение формулы I, где К1, К2 и η в соединениях формул II, III и IV определены, как в соединении формулы I, или функциональные группы находятся в защищенной форме, группа 01 в соединении формулы II означает галоген или сульфонилоксигруппу, группа 03 в соединениях формул II и IV означает водород или защитную группу, группа 04 в соединениях формул III и IV означает группу формулы Αγ-8(Ο)₂-ΝΗ-, в которой Аг определен, как в соединении формулы I, или функциональные группы находятся в защищенной форме, или 04 означает аминогруппу, защищенную аминогруппу, и группа 05 в соединении формулы III означает триалкилстаннильную группу или группу бороновой кислоты, группу эфира бороновой кислоты или группу циклического эфира бороновой кислоты.
13. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного средства для ингибирования сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназы (80К).
14. Фармацевтическая композиция для ингибирования сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназы (80К), содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11 для лечения дегенеративных нарушений составов, дегенеративных изменений хряща, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, фиброза, воспалительных процессов, боли, опухолей или инфарктов головного мозга.
16. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства для лечения дегенеративных нарушений суставов, дегенеративных изменений хряща, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, фиброза, воспалительных процессов, боли, опухолей или инфарктов головного мозга.