ES2552836T3 - N-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)-fenil]-sulfonamidas y su uso como productos famacéuticos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de las formas estereoisoméricas en cualquier relación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en donde Ar se selecciona de la serie que consiste en fenilo y heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 miembros o 6 miembros que comprenden 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y que están unidos a través de un átomo de carbono del anillo, que están todos sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes R10 idénticos o diferentes; n se selecciona de la serie que consiste en 0, 1 y 2; R1 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, -N(R13)-C(O)-NH-R14, -C(O)-N(R16)-R17, -CN, -alquilo(C1-C4) y -alquil(C1-C4)-O-R18; R2 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, -alquilo(C1-C4), -O-alquilo(C1-C4) y -CN; R10 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C4)- cicloalquilo(C3-C7), -O-alquilo(C1-C4), -O-cicloalquilo(C3-C7), -O-alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7), -N(R19)-R20, - N(R21)-N(R19)-R20, -N(R21)-C(O)-R22, -NO2, -C(O)-N(R23)-R24 y -CN, y dos grupos R10 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en Ar, que junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo insaturado de 5 miembros a 8 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está sustituido o está no sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, -alquilo(C1-C4), -O-alquilo(C1-C4) y -CN; R11 y R12 se seleccionan, independientemente uno de otro, de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7) y -alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7), o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado, monocíclico, de 4 miembros a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R11 y R12, comprende 0 ó 1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado de la serie compuesta por nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está sustituido o está no sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo(C1-C4); R13 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C4) y cicloalquilo(C3-C7); R14 y R15 se seleccionan, independientemente uno de otro, de la serie que consiste en alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7), fenilo, -alquil(C1-C4)-fenilo, Het y -alquil(C1-C4)-Het, en donde el fenilo y Het están ambos sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes R30 idénticos o diferentes; R16 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C4) y cicloalquilo(C3-C7); R17 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C4)- cicloalquilo(C3-C7), fenilo, -alquil(C1-C4)-fenilo, Het y -alquil(C1-C4)-Het, en donde el fenilo y Het están ambos sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes R30 idénticos o diferentes, o R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forma un heterociclo saturado, monocíclico de 4 miembros a 7 miembros, que, además del átomo de nitrógeno que porta R16 y R17, comprende 0 ó 1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo(C1-C4); R18 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4); R19 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C4) y cicloalquilo(C3-C7); R20 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C4)- cicloalquilo(C3-C7), fenilo, -alquil(C1-C4)-fenilo, Het y -alquil(C1-C4)-Het, en donde el fenilo y Het están ambos no sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes R30 idénticos o diferentes, o R19 y R20, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado, monocíclico, con 4 miembros a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R19 y R20, comprende 0 ó 1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo(C1-C4); R21 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C4) y cicloalquilo(C3-C7); R22 se selecciona de la serie que consiste en alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7) y -alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7); R23 y R24 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4); R30 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), -O-alquilo(C1-C4) y -CN; Het es un heterociclo monocíclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo, idénticos o diferentes, seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo; en donde todos los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo(C1-C4); en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes en un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor.

Description

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R22 se selecciona de la serie que consiste en alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7) y -alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7);
R23 y R24 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4);
R30 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), -O-alquilo(C1-C4) y -CN;
Het es un heterociclo monocíclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo, idénticos o diferentes, seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo;
en donde todos los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo(C1-C4);
en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes en un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor.
Si los elementos estructurales tales como grupos, sustituyentes o números, por ejemplo, pueden aparecer varias veces en los compuestos de la fórmula I, son todos independientes unos de otros y en cada caso puede tener cualquiera de los significados indicados, y en cada caso pueden ser idénticos o diferentes de cualquier otro elemento. En un grupo de dialquilamino, por ejemplo, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
Grupos alquilo, es decir, residuos de hidrocarburo saturados, pueden ser lineales (cadena lineal) o ramificados. Esto también se aplica si estos grupos están sustituidos o forman parte de otro grupo, por ejemplo un grupo -O-alquilo (grupo alquiloxi, grupo alcoxi) o un grupo HO-alquilo sustituido (grupo -alquil-OH, hidroxialquilo). Dependiendo de la definición respectiva, el número de átomos de carbono en un grupo alquilo puede ser 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o 1, 2, 3 ó 4, o 1, 2 ó 3, o 1 ó 2, o 1. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo incluyendo n-propilo e isopropilo, butilo incluyendo n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo, pentilo incluyendo n-pentilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo y terc-pentilo, hexilo incluyendo n-hexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3metilpentilo e isohexilo, heptilo incluyendo n-heptilo, y octilo incluyendo n-octilo. Ejemplos de grupos -O-alquilo son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi y n-pentoxi.
Un grupo alquilo sustituido puede estar sustituido en cualquier posición, con la condición de que el compuesto respectivo sea lo suficientemente estable y adecuado como compuesto farmacéutico activo. El requisito previo de que un grupo específico y un compuesto de la fórmula I sean lo suficientemente estables y adecuados como un compuesto farmacéutico activo, se aplica en general con respecto a las definiciones de todos los grupos en los compuestos de la fórmula I. Un grupo alquilo que, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes de flúor, puede estar no sustituido con sustituyentes de flúor, es decir, puede no portar sustituyentes de flúor, o puede estar sustituido, por ejemplo, con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 sustituyentes de flúor, o con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes de flúor o con 1, 2 ó 3 sustituyentes de flúor, que pueden ubicarse en cualesquiera posiciones. Por ejemplo, en un grupo alquilo fluoro-sustituido, uno o más grupos metilo pueden portar tres sustituyentes de flúor cada uno y pueden estar presentes como grupos trifluorometilo, y/o uno o más grupos metileno (CH2) pueden portar dos sustituyentes de flúor cada uno y pueden estar presentes como grupos difluorometileno. Las explicaciones respecto a la sustitución de un grupo por flúor también se aplican si el grupo adicionalmente lleva otros sustituyentes y/o es parte de otro grupo, por ejemplo de un grupo -O-alquilo. Ejemplos de grupos alquilo fluoro-sustituidos son -CF3 (trifluorometilo), -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2 o -CF2-CF2-CH2F. Ejemplos de grupos -O-alquilo fluorosustituidos son trifluorometoxi (-OCF3), 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi. Con respecto a todos los grupos o sustituyentes en los compuestos de la fórmula I que pueden ser un grupo alquilo, que generalmente puede contener uno o más sustituyentes de flúor, como un ejemplo de grupos o sustituyentes que contienen alquilo sustituido con flúor que pueden incluirse en la definición del grupo o sustituyente, se pueden mencionar el grupo CF3 (trifluorometilo) o un grupo respectivo tal como CF3-O-.
Las explicaciones anteriores respecto de los grupos alquilo se aplican correspondientemente a los grupos alquilo que en la definición de un grupo en los compuestos de la fórmula I están unidos a dos grupos adyacentes, o están enlazados a dos grupos y pueden considerarse como grupos alquilo divalente (grupos alcanodiilo) tal como en el caso de la parte alquilo de un grupo alquilo sustituido. Por lo tanto, estos grupos también pueden ser lineales o
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ramificados, los enlaces a los grupos adyacentes pueden ubicarse en cualquier posición y pueden comenzar desde el mismo átomo de carbono o de átomos de carbono diferentes y pueden estar no sustituidos o estar sustituidos con sustituyentes de flúor independientemente de cualesquiera otros sustituyentes. Ejemplos de grupos alquilo divalente de este tipo son -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. Ejemplos de grupos alcanodiilo fluoro-sustituidos, que pueden contener 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes de flúor, o 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes de flúor, o 1 ó 2 sustituyentes de flúor, por ejemplo, son -CF2-, -CHF-, -CHF-CHF2-, -CHF-CHF-, -CH2-CF2-, -CH2-CHF-, -CF2-CF2-, -CF2-CHF-, -CH2-CHF-CF2-, -CH2-CHF-CHF-, -CH2-CH2-CF2-, -CH2-CH2-CHF, -CH2-CF2-CF2-, -CH2-CF2-CHF-, -CHF-CHF-CF2-, -CHF-CHF-CHF-, -CHF-CH2-CF2-, -CHF-CH2-CHF-, -CHF-CF2-CF2-, -CHF-CF2-CHF-, -CF2-CHF-CF2-, -CF2-CHF-CHF-, -CF2-CH2-CF2-, -CF2-CH2-CHF-, -CF2-CF2-CF2-o -CF2-CF2-CHF.
El número de átomos de carbono del anillo en un grupo cicloalquilo(C3-C7) puede ser de 3, 4, 5, 6 ó 7. Ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El cicloalquilo que, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo(C1-C4), puede estar no sustituido con sustituyentes alquilo, es decir, puede no portar sustituyentes alquilo, o puede estar sustituido, por ejemplo con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes alquilo(C1-C4) iguales o diferentes, por ejemplo grupos metilo, sustituyentes que pueden estar ubicados en cualquier posición. Son ejemplos de tales grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, 1metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, 1-metilciclopentilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 1-metilciclohexilo, 4metilciclohexilo, 4-isopropilciclohexilo, 4-terc-butilciclohexilo, 3,3,5,5-tetrametilciclohexilo. Grupos cicloalquilo que, independientemente de cualquier otro sustituyente, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor, pueden estar no sustituidos con sustituyentes de flúor, es decir, pueden no portar sustituyentes de flúor, o pueden estar sustituidos, por ejemplo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 sustituyentes de flúor, o con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes de flúor, o con 1, 2 ó 3 sustituyentes de flúor. Los sustituyentes de flúor pueden estar ubicados en cualquier posición del grupo cicloalquilo y también pueden estar ubicados en un sustituyente alquilo. Son ejemplos de grupos cicloalquilo fluoro-sustituidos, 1-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1fluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo y 3,3,4,4,5,5-hexafluorociclohexilo. Los grupos cicloalquilo también pueden estar sustituidos simultáneamente con flúor y alquilo. Ejemplos del grupo -alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7) son metilciclopropil-, ciclobutilmetil-, ciclopentilmetil-, ciclohexilmetil-, cicloheptilmetil-, 1-ciclopropiletil-, 2-ciclopropiletil-, 1ciclobutiletil-, 2-ciclobutiletil-, 1-ciclopentiletil-, 2-ciclopentiletil-, 1-ciclohexiletil-, 2-ciclohexiletil-, 1-cicloheptiletil-y 2cicloheptiletil-. En una realización de la invención, un grupo -alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7) en cualquiera de una o más apariciones de ese grupo, independientemente de cualquier otra aparición, es un grupo -alquil(C1-C2)cicloalquilo(C3-C7), en otra realización es un grupo -CH2-cicloalquilo(C3-C7). En el grupo -alquil(C1-C4)cicloalquilo(C3-C7), y del mismo modo en todos los demás grupos, el guión terminal designa el enlace libre a través del cual el grupo está unido y así indica mediante qué subgrupo se une un grupo compuesto de subgrupos.
En los grupos fenilo sustituidos, incluidos grupos fenilo representados por Ar, los sustituyentes pueden estar ubicados en cualquier posición. En grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar ubicado en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4. En grupos fenilos disustituidos, los sustituyentes pueden estar ubicados en las posiciones 2 y 3, en las posiciones 2 y 4, en las posiciones 2 y 5, en las posiciones 2 y 6, en las posiciones 3 y 4 o en las posiciones 3 y 5. En grupos fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden estar ubicados en las posiciones 2, 3 y 4, en las posiciones 2, 3 y 5, en las posiciones 2, 3 y 6, en las posiciones 2, 4 y 5, en las posiciones 2, 4 y 6 o en las posiciones 3, 4 y 5. Si un grupo fenilo porta cuatro sustituyentes, alguno de los cuales pueden ser átomos de flúor, por ejemplo, los sustituyentes pueden estar ubicados en las posiciones 2, 3, 4 y 5, en las posiciones 2, 3, 4 y 6
o en las posiciones 2, 3, 5 y 6. Si un grupo fenilo polisustituido o cualquier otro grupo polisustituido porta sustituyentes diferentes, cada uno de los sustituyentes puede estar ubicado en cualquier posición adecuada, y la presente invención comprende todos los isómeros posicionales. El número de sustituyentes en un grupo fenilo sustituido puede ser 1, 2, 3, 4 ó 5. En una realización de la invención, el número de sustituyentes en un grupo fenilo sustituido, al igual que el número de sustituyentes en cualquier otro grupo sustituido puede portar uno o más sustituyentes, por ejemplo el grupo Het es 1, 2, 3 ó 4, en otra realización, es 1, 2 ó 3, en otra realización es 1 ó 2, en otra realización es 1, en donde el número de sustituyentes en cualquier aparición de un grupo sustituido de este tipo es independiente del número de sustituyentes en otras apariciones.
En grupos heterocíclicos, incluido el grupo Het, heterociclos que representan Ar y otros anillos heterocíclicos que pueden estar presentes en los compuestos de la fórmula I, tales como anillos formados por dos grupos junto con el átomo o átomos que los portan, los miembros del anillo hetero pueden estar presentes en cualquier combinación y pueden estar ubicados en cualquier posición adecuada del anillo, con la condición de que el grupo resultante y el compuesto de la fórmula I sean adecuados y lo suficientemente estables como compuesto farmacéutico activo. En una realización de la invención, dos átomos de oxígeno en cualquier anillo heterocíclico en los compuestos de la fórmula I no pueden estar presentes en posiciones adyacentes del anillo. En otra realización de la invención, dos miembros del anillo hetero seleccionados de la serie que consiste en átomos de oxígeno y átomos de azufre no
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las posiciones 2, 3 y 4, un anillo de piperidina a través de las posiciones 1, 2, 3 y 4, un anillo de morfolina y un anillo de tiomorfolina a través de las posiciones 2, 3 y 4, un anillo de piperazina a través de las posiciones 1 y 2, un anillo de pirimidina a través de las posiciones 2, 4 y 5, un anillo de pirazina a través de la posición 2, un anillo de azepan a través de las posiciones 1, 2, 3 y 4, un anillo de benzofurano y un anillo de benzotiofeno a través de las posiciones 2, 3, 4, 5, 6 y 7, un anillo de 1H-indol y un anillo de 2,3-dihidro-1H-indol a través de las posiciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7, un anillo de benzo[1,3]dioxol a través de las posiciones 4, 5, 6 y 7, un anillo de benzoxazol y un anillo de benzotiazol a través de las posiciones 2, 4, 5, 6 y 7, un anillo de 1H-bencimidazol a través de las posiciones 1, 2, 4, 5, 6 y 7, un anillo de benzo[1,4]dioxano a través de las posiciones 5, 6, 7 y 8, un anillo de quinolina a través de las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina a través de las posiciones 2, 3 y 4, un anillo de isoquinolina a través de las posiciones 1, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina a través de las posiciones 1, 3 y 4, por ejemplo, en donde los residuos resultantes de los grupos heterocíclicos pueden todos estar sustituidos o no sustituidos en cualquier posición adecuada, según se especifica en la definición del grupo respectivo en los compuestos de la fórmula I.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. En una realización de la invención, el halógeno es, en cualquiera de sus apariciones, flúor, cloro o bromo, en otra realización flúor o cloro, en otra realización flúor, en otra realización cloro, en donde todas las apariciones de halógeno son independientes unas de otras.
La presente invención comprende todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo todos los enantiómeros y diastereoisómeros incluidos isómeros cis/trans. La invención comprende asimismo mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros incluyendo isómeros cis/trans, en todas las relaciones. Centros asimétricos contenidos en los compuestos de la fórmula I pueden tener todos, independientemente unos de otros, configuración S o R. La invención se refiere a enantiómeros, tanto el antípoda levógiro como el dextrógiro, en forma enantioméricamente pura y en forma enantiomérica esencialmente pura y en forma de su racemato, es decir, una mezcla de los dos enantiómeros en relación molar 1:1 y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las relaciones. La invención igualmente se refiere a diastereoisómeros en forma de diastereoisómeros puros y esencialmente puros y en forma de mezclas de dos o más diastereoisómeros en todas las relaciones. La invención también comprende todos los isómeros cis/trans de los compuestos de la fórmula I en forma pura y esencialmente pura y en forma de mezclas del isómero cis y del isómero trans en todas las relaciones. La isomería cis/trans puede aparecer en anillos sustituidos. La preparación de estereoisómeros individuales, si se desea, puede llevarse a cabo mediante resolución de una mezcla de acuerdo con métodos tradicionales, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización, o mediante el uso de compuestos de partida estereoquímicamente uniformes en la síntesis, o por reacciones estereoselectivas. Opcionalmente, antes de una separación de estereoisómeros puede realizarse una derivatización. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede llevarse a cabo en la fase del compuesto de la fórmula I o en la fase de un compuesto intermedio en el transcurso de la síntesis. Por ejemplo, en el caso de un compuesto de la fórmula I que contiene un centro asimétrico, los enantiómeros individuales pueden prepararse al preparar el racemato del compuesto de la fórmula I y pueden resolverse en los enantiómeros por cromatografía líquida de alta presión en una fase quiral de acuerdo con procesos estándares o el racemato de cualquier compuesto intermedio puede resolverse en el transcurso de su síntesis mediante dicha cromatografía o por cristalización de una sal del mismo con una amina ópticamente activa o ácido y convirtiendo los enantiómeros de los compuestos intermedios en las formas enantioméricas del compuesto final de la fórmula I, o realizando una reacción enantioselectiva en el transcurso de la síntesis. La invención también comprende todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I.
Además de los compuestos libres de la fórmula I, es decir, los compuestos en los que los grupos de carácter ácido y los grupos de carácter básico no están presentes en forma de una sal, la presente invención comprende también las sales fisiológica o toxicológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, especialmente sus sales farmacéuticamente aceptables que pueden estar formadas por uno o más grupos de carácter ácido o básico en los compuestos de la fórmula I, por ejemplo en restos heterocíclicos de carácter básico. Los compuestos de la fórmula I pueden ser así desprotonados en un grupo de carácter ácido por una base orgánica o inorgánica y pueden utilizarse, por ejemplo, en la forma de las sales de metales alcalinos. Compuestos de la fórmula I que comprenden al menos un grupo de carácter básico también se pueden preparar y utilizar en forma de sus sales por adición de ácidos, por ejemplo en forma de sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos tales como sales con ácido clorhídrico y, por lo tanto, pueden estar presentes en forma de los hidrocloruros, por ejemplo. En general, las sales pueden prepararse a partir de compuestos de carácter ácido y básico de la fórmula I mediante reacción con un ácido o base en un disolvente o diluyente según los procesos habituales. Si los compuestos de la fórmula I contienen simultáneamente un grupo de carácter ácido y un grupo de carácter básico en la molécula, la invención también incluye sales internas (betaínas, iones híbridos) además de las formas salinas mencionadas. La presente invención también comprende todas las sales de los compuestos de la fórmula I que, debido a la baja tolerabilidad fisiológica, no son directamente aptas para su uso como un fármaco, pero son adecuadas como compuestos
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Grupos R2 pueden estar presentes en cualquier posición del grupo fenilo divalente representado en la fórmula I que tiene un sitio de unión libre. Si está presente un grupo R2, en una realización de la invención el grupo R2 está presente en la posición que en la fórmula I´ se designa como posición 2', lo que equivale a la posición 6', y en otra realización está presente en la posición que en la fórmula I' es designada como posición 3', lo que equivale a la posición 5'. Si están presentes dos grupos R2, en una realización de la invención los grupos R2 están presentes en las posiciones que en la fórmula I' están designadas como posiciones 2' y 3', en otra realización en las posiciones que en la fórmula I' están designadas como posiciones 2' y 5', en otra realización en las posiciones que en la fórmula I' están designadas como posiciones 2' y 6', y en otra realización en las posiciones que en la fórmula I' están designadas como las posiciones 3' y 5'.
Si dos grupos R10 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en Ar junto con los átomos de carbono del anillo que los porta forman un anillo de 5 a 8 miembros, este anillo está al menos mono-insaturado, es decir, el anillo resultante contiene al menos un doble enlace dentro del anillo, doble enlace que está presente entre dichos dos carbonos adyacentes en el anillo aromático Ar que son comunes al anillo Ar y el anillo formado por los dos grupos R10 y debido a las reglas de nomenclatura para anillos fusionados es considerado como un doble enlace presente en ambos anillos. El anillo formado por dos grupos R10 junto con los átomos de carbono que los portan puede contener 1, 2 ó 3 dobles enlaces dentro del anillo. En una realización, el anillo formado contiene 1 ó 2 dobles enlaces, en otra realización 1 doble enlace dentro del anillo. En el caso de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 miembros, el anillo formado puede ser aromático y, junto con el anillo aromático Ar, forma un sistema de anillo aromático bicíclico, por ejemplo un sistema de anillo de naftaleno, un sistema de anillo de quinolina, un sistema de anillo de isoquinolina o un sistema de anillo de benzotiofeno. El caso de que dos grupos R10 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en Ar junto con los átomos de carbono que los portan forman un anillo insaturado de 5 miembros a 8 miembros, en otros términos puede ser considerado como dos grupos R10 juntos que forman un residuo divalente que comprende una cadena de 3 a 6 átomos de los cuales 0, 1 ó 2 son heteroátomos iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyos átomos terminales están unidos a los dos átomos de carbono del anillo adyacentes en Ar. Ejemplos de dichos residuos divalentes, de los que uno cualquiera o más de los cuales dos grupos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo en Ar se seleccionan en una realización de la invención, son los residuos -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, =CH-S-CH=, -N=CH-S-, -S-CH=N-, -N=CH-O-, -O-CH=N-, -NHCH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-NH-, -S-CH2-CH2-NH-y -NH-CH2-CH2-S-, que pueden estar todos sustituidos con sustituyentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, -alquil(C1-C4)-, -O-alquil(C1-C4) y -CN y, así, también pueden estar presentes, por ejemplo, como residuos divalentes -O-CF2-O-, -O-C(CH3)2-O-, -S-C(Cl)=CH-, CH=C(Cl)-S-, -N(CH3)-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-N(CH3)-, -S-CH2-CH2-N(CH3)-y -N(CH3)-CH2-CH2-S-. En una realización de la invención, los heteroátomos del anillo que están opcionalmente presentes en un anillo formado por dos grupos R10 unidos a átomos de carbono del anillo adyacente en Ar junto con los átomos de carbono que los portan, se seleccionan de la serie que consiste en nitrógeno y oxígeno, en otra realización, de la serie que consiste en oxígeno y azufre y en otra realización son átomos de oxígeno. En una realización de la invención, el anillo que puede estar formado por dos grupos R10 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en Ar junto con los átomos de carbono del anillo que los porta, es un anillo de 5 miembros a 7 miembros, en otra realización, un anillo de 5 miembros a 6 miembros, en otra realización, un anillo de 6 miembros a 7 miembros, en otra realización, un anillo de 5 miembros, en otra realización, un anillo de 6 miembros, en otra realización, un anillo de 7 miembros. En una realización de la invención, el anillo que puede estar formado por dos grupos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes en Ar junto con los átomos de carbono que los portan, comprende 0 heteroátomos de anillo, es decir, es un anillo carbocíclico, y en otra realización comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes. En un realización de la invención, el número de sustituyentes que pueden estar presentes en un anillo formado por dos grupos R10 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en Ar junto con los átomos de carbono que los portan, es 1, 2, 3 ó 4, en otra realización, es 1, 2 ó 3, en otra realización, es 1 ó 2, en otra realización, es 1, en otra
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anillo que está opcionalmente presente en un heterociclo formado por los grupos R19 y R20 junto con el átomo de nitrógeno que les porta, se selecciona de la serie que consiste en nitrógeno y oxígeno, en otra realización es un átomo de nitrógeno y en otra realización es un átomo de oxígeno, y en otra realización ningún heteroátomo adicional del anillo está presente. En una realización de la invención, los sustituyentes en un anillo formado por los grupos R19 y R20 junto con el átomo de nitrógeno que los porta, que están unidos a un átomo de nitrógeno del anillo, se seleccionan de la serie que consiste en alquilo(C1-C4). Ejemplos de grupos heterocíclicos, de los que uno cualquiera
o más se selecciona, en una realización de la invención, de los grupos heterocíclicos formados por los grupos R19 y R20 junto con el átomo de nitrógeno que los porta, son igualmente azetidín-1-ilo, pirrolidín-1-ilo, piperidín-1-ilo, morfolín-4-ilo, tiomorfolín-4-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo.
En un realización de la invención, R19 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4), en otra realización, de la serie que consistente en hidrógeno y alquilo(C1-C3), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno y metilo y en otra realización R19 es hidrógeno, y en una realización R20 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7), fenilo, -alquil(C1-C4)fenilo, Het y -alquil(C1-C4)-Het, en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C4)-fenilo y -alquil(C1-C4)-Het, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7), fenilo, alquil(C1-C4)-fenilo y -alquil(C1-C4)-Het, en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C7) y -alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8) y cicloalquilo(C3-C7), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C8), en otra realización, de la serie que consiste en alquilo(C1-C8), y en otra realización, R20 es hidrógeno, en donde fenilo y Het están ambos no sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes R30 idénticos o diferentes, o R19 y R20, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman en esta realización un heterociclo saturado, monocíclico, de 4 miembros a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R19 y R20, comprende 0 ó 1 heteroátomo adicional del anillo seleccionado de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo(C1-C4).
En otra realización de la invención, R19 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C3), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno y metilo, y en otra realización R19 es hidrógeno, y en una realización R20 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7), fenilo, -alquil(C1-C4)fenilo, Het y -alquil(C1-C4)-Het, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C4)-fenilo y -alquil(C1-C4)-Het, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7), fenilo, alquil(C1-C4)-fenilo y -alquil(C1-C4)-Het, en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C7) y -alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8) y cicloalquilo(C3-C7), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C8), en otra realización de la serie que consiste en alquilo(C1-C8), y en otra realización, R20 es hidrógeno, en donde fenilo y Het están ambos no sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes R30 idénticos o diferentes.
En una realización de la invención, un grupo alquilo(C1-C8) que representa R20 es alquilo(C1-C4), en otra realización, es alquilo(C1-C3), en otra realización, es alquilo(C1-C2), en otra realización, es metilo.
En una realización de la invención, R21 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C3), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y metilo, en otra realización, R21 es hidrógeno, y en otra realización, R21 es metilo.
En una realización de la invención R22 se selecciona de la serie que consiste en alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C6) y -alquil(C1-C2)-cicloalquilo(C3-C6), en otra realización de la serie que consiste en alquilo(C1-C4) y cicloalquilo(C3-C6), en otra realización de la serie que consiste en alquilo(C1-C4) y -alquil(C1-C2)-cicloalquilo(C3-C6), en otra realización, de la serie que consiste en alquilo(C1-C4), en otra realización, de la serie que consiste en alquilo(C1-C3), y en otra realización, R22 es metilo.
En una realización de la invención, R23 y R24 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C3), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C2), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y metilo, y en otra realización, R23 y R24 son hidrógeno.
En una realización de la invención, R30 es, en cualquiera de sus apariciones, independientemente de sus otras apariciones, seleccionado de la serie que consiste en halógeno, -alquilo(C1-C4) y -CN, en otra realización de la serie
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y dos grupos R10 unidos a átomos de carbono del anillo adyacente en Ar, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo de 5 miembros a 7 miembros insaturado que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está sustituido o está no sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4) y -CN;
R11 y R12 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4),
o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forma un heterociclo saturado monocíclico, de 4 miembros a 6 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R11 y R12, comprende 0 ó 1 heteroátomo adicional de anillo seleccionado de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo(C1-C4);
R13 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4);
R14 y R15 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en cicloalquilo(C3-C7), fenilo, alquil(C1-C4)-fenilo, Het y -alquil(C1-C4)-Het, en donde el fenilo y Het están ambos no sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes R30 idénticos o diferentes;
R18 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4);
R19 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4);
R20 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8), cicloalquilo (C3-C7) y -alquil(C1-C4)cicloalquilo(C3-C7);
o R19 y R20, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado monocíclico, de 4 miembros a 6 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R19 y R20, comprende 0 ó 1 heteroátomo adicional de anillo seleccionado de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo(C1-C4);
R21 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4);
R22 se selecciona de la serie que consiste en alquilo(C1-C4) y cicloalquilo(C3-C7);
R23 y R24 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4);
R30 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4) y -CN;
Het es un heterociclo monocíclico, de 4 miembros a 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo;
en donde todos los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo(C1-C4);
en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que pueden estar presentes en un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor;
en cualquiera de sus formas estereoisómeras en cualquier relación y la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como otro ejemplo de este tipo, se pueden mencionar compuestos de la fórmula I, en donde
Ar se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático monocíclico con 5 miembros o 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste
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en nitrógeno, oxígeno y azufre y unidos a través de un átomo de carbono del anillo, que están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R10 idénticos o diferentes;
n se selecciona de la serie que consiste en 0 y 1;
R1 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, N(R13)-C(O)-NH-R14 y alquilo(C1-C4);
R2 se selecciona de la serie que consiste en halógeno y alquilo(C1-C4);
R10 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4),-O-alquilo(C1-C4), -N(R19)-R20, -N(R21)N(R19)-R20, -N(R21)-C(O)-R22, -NO2 y -CN,
y dos grupos R10 unidos a átomos de carbono del anillo adyacente en Ar, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo de 5 miembros a 7 miembros insaturado que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes, seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno y -alquilo(C1-C4);
R11 y R12 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4),
o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado monocíclico, con 5 miembros o 6 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R11 y R12, comprende 0 ó 1 heteroátomo adicional de anillo, seleccionado de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo(C1-C4);
R13 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4);
R14 y R15 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en -cicloalquilo(C3-C7), fenilo, alquil(C1-C4)-fenilo, Het y -alquil(C1-C4)Het, en donde fenilo y Het están ambos no sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes R30 idénticos o diferentes;
R19 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4);
R20 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4);
o R19 y R20, junto con el átomo de nitrógeno que les porta, forman un heterociclo saturado monocíclico de 4 miembros a 6 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R19 y R20, comprende 0 ó 1 heteroátomo adicional de anillo, seleccionado de la serie que consiste en nitrogeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo(C1-C4);
R21 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4);
R22 se selecciona de la serie que consiste en alquilo(C1-C4);
R30 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4) y -CN;
Het es un heterociclo monocíclico, de 5 miembros o 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo;
en donde todos los grupos de cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo(C1-C4);
en donde todos los grupos alquilo independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes en el grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor;
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en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Como otro ejemplo de este tipo, se pueden mencionar compuestos de la formula I, en donde Ar es fenilo que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R10 idénticos o diferentes;
n se selecciona de la serie que consiste en 0 y 1; R1 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, -N(R13)-C(O)-NH-R14 y alquilo(C1-C4);
R2 se selecciona de la serie que consiste en halógeno y -alquilo(C1-C4);
R10 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), -O-alquilo(C1-C4), -N(R19)-R20, -N(R21)N(R19)-R20, -N(R21)-C(O)-R22, -NO2 y -CN, y dos grupos R10 unidos a átomos de carbono del anillo adyacente en Ar, junto con los átomos de carbono que los
portan, pueden formar un anillo insaturado de 5 miembros a 7 miembros que comprende 0, 1 ó 2 átomos de oxígeno como heteroátomos del anillo, y que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno y -alquilo(C1-C4);
R11 y R12 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4); R13 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4); R14 y R15 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en cicloalquilo(C3-C7), fenilo,
alquil(C1-C4)-fenilo, Het y -alquil(C1-C4)-Het, en donde fenilo y Het están ambos no sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes R30 idénticos o diferentes; R19 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4); R20 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4); R21 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C4); R22 se selecciona de la serie que consiste en alquilo(C1-C4);
R30 se selecciona de la serie que consiste en halógeno y alquilo(C1-C4); Het es un heterociclo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático que comprende 1 heteroátomo de anillo seleccionado de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que esta unido a través de un átomo de carbono del anillo;
en donde todos los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos,
seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo(C1-C4); en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes en un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor;
en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación y la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como otro ejemplo de este tipo, se pueden mencionar compuestos de la fórmula I, en donde Ar se selecciona de la serie que consiste en 2,3-dicloro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 5-cloro-2-hidrazino-fenilo, 5-cloro-2ciano-fenilo, 2-ciano-5-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-cloro-5-metoxi-fenilo, 2,5-dicloro-tiofen-3-ilo, 8-cloro-3,4dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, 5-cloro-1,3-dimetil-pirazol-4-ilo, naftalen-1-ilo, 2,4,6-tricloro-fenilo, 5-cloro-2
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Het es un heterociclo monocíclico, de 5 miembros o 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que comprende 1 heteroátomo de anillo seleccionado de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo;
en donde todos los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo(C1-C4);
en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que pueden estar presentes en un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor;
en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un objeto de la invención es también un compuesto de la fórmula I que se selecciona de cualquiera de los compuestos específicos de la fórmula I que se describen en esta memoria, o que es uno cualquiera de los compuestos específicos de la fórmula I que se describen en esta memoria, independientemente de si los mismos se describen como un compuesto libre y/o como una sal específica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de la fórmula I es un objeto de la invención en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de sus formas estereoisoméricas en cualquier relación. Por ejemplo, un objeto de la invención es un compuesto de la fórmula I que se selecciona de la serie que consiste en:
N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,3-dicloro-bencenosulfonamida, 2,5-dicloro-N-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 2,5-dicloro-N-[2-fluoro-4-(1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 2,3-dicloro-N-[2-fluoro-4-(1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)-fenil]-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,5-dicloro-bencensulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-5-cloro-2-hidrazino-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)-2-fluoro-fenil]-5-cloro-2-fluoro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)-2-fluoro-fenil]-2,5-dicloro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)-2-fluoro-fenil]-2,3-dicloro-bencenosulfonamida, 2,5-dicloro-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 2,3-dicloro-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 5-cloro-2-fluoro-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 5-cloro-2-ciano-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 2-ciano-5-metil-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 2-fluoro-5-metil-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 2-cloro-5-metoxi-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2-ciano-5-metil-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2-cloro-5-metoxi-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2-fluoro-5-metil-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)-fenil]-5-cloro-2-ciano-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-8-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-sulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-5-cloro-1,3-dimetil-pirazolo-4-sulfonamida, N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]ciclopropanocarboxamida, N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]tetrahidropirano-4-carboxamida, N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]piperidino-4-carboxamida, N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]ciclopentanocarboxamida, 2,3-dicloro-N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]benzamida, N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxamida, N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]-2-fenil-acetamida, N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]tiofeno-3-carboxamida, 4-cloro-N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]benzamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]naftaleno-1-sulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,4,6-tricloro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-5-cloro-2-fluoro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,4,5-trifluoro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,4,5-tricloro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-5-cloro-2,4-difluoro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,3,4-tricloro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,3,4-trifluoro-bencenosulfonamida,
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o que es uno cualquiera de estos compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro objeto de la invención es un compuesto de la fórmula I que se selecciona de la serie que consiste en:
N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,3-dicloro-bencenosulfonamida, 2,5-dicloro-N-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 2,5-dicloro-N-[2-fluoro-4-(1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 2,3-dicloro-N-[2-fluoro-4-(1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)-fenil]-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,5-dicloro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-5-cloro-2-hidrazino-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)-2-fluoro-fenil]-5-cloro-2-fluoro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)-2-fluoro-fenil]-2,5-dicloro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)-2-fluoro-fenil]-2,3-dicloro-bencenosulfonamida, 2,5-dicloro-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 2,3-dicloro-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 5-cloro-2-fluoro-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 5-cloro-2-ciano-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 2-ciano-5-metil-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 2-fluoro-5-metil-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, 2-cloro-5-metoxi-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2-ciano-5-metil-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2-cloro-5-metoxi-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2-fluoro-5-metil-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)-fenil]-5-cloro-2-ciano-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-8-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-sulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-5-cloro-1,3-dimetil-pirazol-4-sulfonamida, N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]ciclopropanocarboxamida, N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]tetrahidropirano-4-carboxamida, N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]piperidino-4-carboxamida, N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]ciclopentanocarboxamida, 2,3-dicloro-N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]benzamida, N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxamida, N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]-2-fenil-acetamida, N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]tiofeno-3-carboxamida, 4-cloro-N-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]benzamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]naftaleno-1-sulfonamida, 5-cloro-N-[4-[3-[(5-cloro-2,4-difluoro-fenil)sulfonilamino]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]fenil]-2,4-difluorobencenosulfonamida, 5-cloro-N-[4-[3-[(5-cloro-1,3-dimetil-pirazol-4-il)sulfonilamino]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]fenil]-1,3-dimetil-pirazol-4sulfonamida, 2,4,5-trifluoro-N-[4-[3-[(2,4,5-trifluorofenil)sulfonilamino]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]fenil]bencenosulfonamida,
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Claims (4)

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    N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,3,4-tricloro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,3,4-trifluoro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, 5-cloro-N-[4-[3-[(5-cloro-2,4-difluoro-fenil)sulfonilamino]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]fenil]-2,4-difluorobencenosulfonamida, 5-cloro-N-[4-[3-[(5-cloro-1,3-dimetil-pirazol-4-il)sulfonilamino]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]fenil]-1,3-dimetil-pirazol-4sulfonamida, 2,4,5-trifluoro-N-[4-[3-[(2,4,5-trifluorofenil)sulfonilamino]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]fenil]bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)-fenil]-5-ciano-2-fluoro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)-fenil]-2-ciano-5-metoxi-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)-fenil]-2-ciano-5-fluoro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)-fenil]-2-fluoro-5-metoxi-bencenosulfonamida, 1-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]-3-(3-piridil)urea, 1-(4-clorofenil)-3-[6-[4-[(2-fluoro-5-metil-fenil)sulfonilamino]fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]urea, 2-cloro-N-[4-[3-[[2-cloro-4-trifluorometil-fenil]sulfonilamino]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]fenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida, N-[6-[4-(1-naftilsulfonilamino)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]naftaleno-1-sulfonamida, 2,4,6-tricloro-N-[4-[3-[(2,4,6-triclorofenil)sulfonilamino]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]fenil]bencenosulfonamida, N-[3-metil-4-[[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]sulfamoil]fenil]acetamida, 2-metil-N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-5-nitro-bencenosulfonamida, y N-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2-nitro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida.
  2. 10.
    Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 8 y 9, en donde R1 es -N(R11)-R12 y R11 y R12 son hidrógeno.
  3. 11.
    Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, con la condición de que el compuesto de la fórmula I no sea uno de los siguientes compuestos:
    N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,4,6-tricloro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-5-cloro-2-fluoro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,4,5-trifluoro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,4,5-tricloro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-5-cloro-2,4-difluoro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,3,4-tricloro-bencenosulfonamida, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2,3,4-trifluoro-bencenosulfonamida, y N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida, en donde los compuestos excluidos se excluyen como los compuestos libres.
  4. 12.
    Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,
    71
    R1
    N
    imagen8
    imagen9N R1
    imagen10N
    imagen11N
    imagen12
    NG1
    imagen13 imagen14(R2)
    imagen15N
    G3 n
    imagen16N
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    imagen20
    N
    imagen21I
    II +
    imagen22G3
    imagen23(R2)
    n G4
    IV
    G5
    G4
    imagen24
    imagen25
    III
    que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II y un compuesto de la fórmula III para dar un
    compuesto de la fórmula IV, y convertir el compuesto de la fórmula IV en un compuesto de la fórmula I, en donde
    R1, R2 y n en los compuestos de las fórmulas II, III y IV se definen como en el compuesto de la fórmula I o grupos
    5 funcionales están presentes en forma protegida o en forma de un grupo precursor, el grupo G1 en el compuesto de
    la fórmula II es halógeno o un grupo sulfoniloxi, el grupo G3 en los compuestos de las fórmulas II y IV es hidrógeno o
    un grupo protector, el grupo G4 en los compuestos de las fórmulas III y IV es el grupo de la fórmula Ar-S(O)2-NH-, en
    donde Ar se define como en el compuesto de la fórmula I o grupos funcionales están presentes en forma protegida o
    en forma de un grupo precursor, o G4 es un grupo amino, un grupo amino protegido o un grupo precursor de un 10 grupo amino, y el grupo G5 en el compuesto de fórmula III es un grupo trialquilestannilo o un grupo ácido borónico,
    un grupo éster de ácido borónico o un grup ester de ácido borónico cíclico.
    72
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