ES2780828T3 - Compuestos espirocíclicos como inhibidores de triptófano hidroxilasa - Google Patents

Compuestos espirocíclicos como inhibidores de triptófano hidroxilasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: El anillo A es cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, o heteroarilo de 5-10 miembros; L es O o NR4; W es N o CR5; X es N o CR6; Y es N o CR7; en donde solamente uno de X e Y es N; R1 es H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, fenilo, -(CR8R9)pOC(O)R10, -(CR8R9)pNR11R12, o - (CR8R9)p C(O)NR11R12, en donde dichos alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, y haloalquilo C1-4; R2 y R3 están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C1-4, y haloalquilo C1-4; R4 es H o alquilo C1-4; R5 y R6 están cada uno independientemente seleccionados de H, halo, y alquilo C1-4; R7 es H, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, NR13R14, OR15, C(O)R16, S(O)qR17, en donde dichos alquilo C1-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros, y (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, hidroxi, y alcoxi C1-4; ...

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos espirocíclicos como inhibidores de triptófano hidroxilasa
Campo de la invención
[0001] La presente invención está dirigida a compuestos espirocíclicos que son inhibidores de triptófano hidroxilasa (TPH), particularmente la isoterma 1 (TPH1), que son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la serotonina periférica incluyendo, por ejemplo, enfermedades gastrointestinales, cardiovasculares, pulmonares, inflamatorias, metabólicas, y de baja masa ósea, así como síndrome de serotonina, y cáncer.
Antecedentes de la invención
[0002] La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor que modula funciones centrales y periféricas actuando sobre neuronas, músculo liso, y otros tipos de células. La 5-HT está implicada en el control y modulación de varios procesos fisiológicos y psicológicos. En el sistema nervioso central (SNC), la 5-HT regula el ánimo, el apetito, y otras funciones de la conducta. En el sistema GI, la 5-HT juega un papel procinético general y es un importante mediador de la sensación (p.ej., náuseas y saciedad) entre el tracto GI y el cerebro. Se ha informado que la desregulación del sistema de señalización de la 5-HT periférica está implicada en la etiología de varias condiciones (véase por ejemplo: Mawe, G. M. & Hoffman, J. M. Serotonin Signalling In The Gut-functions, Dysfunctions And Therapeutic Targets. Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology 10, 473-486 (2013); Gershon, M. D. 5-hydroxytryptamine (serotonin) In The Gastrointestinal Tract. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity 20, 14-21 (2013); Lesurtel, M., Soll, C., Graf, R. & Clavien, P.-A. Role of Serotonin In The Hepato-gastrointestinal Tract: An Old Molecule For New Perspectives. Cellular And Molecular Life Sciences: CMLS 65, 940-52 (2008)). Estas incluyen osteoporosis (p.ej. Kode, A. et al. FOXO1 Orchestrates The Bone- suppressing Function Of Gut-derived Serotonin. The Journal of Clinical Investigation 122, 3490-503 (2012); Yadav, V. K. et al. Pharmacological Inhibition Of Gut-derived Serotonin Synthesis Is A Potential Bone Anabolic Treatment For Osteoporosis. Nature Medicine 16, 308-12 (2010); Yadav, V. K. et al. Lrp5 Controls Bone Formation By Inhibiting Serotonin Synthesis In The Duodenum. Cell 135, 825-37 (2008)), cáncer (p.ej., Liang, C. et al. Serotonin Promotes The Proliferation Of Serum-deprived Hepatocellular Carcinoma Cells Via Upregulation Of FOXO3a. Molecular Cancer 12, 14 (2013); Soll, C. et al. 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Impact Of Increased Plasma Serotonin Levels And Carotid Atherosclerosis On Vascular Dementia. Atherosclerosis 195, 153-9 (2007)), así como gastrointestinales (p.ej. Manocha, M. & Khan, W. I. Serotonin and GI Disorders: An Update on Clinical and Experimental Studies. Clinical and Translational Gastroenterology 3, e13 (2012); Ghia, J.-E. et al. Serotonin Has A Key Role In Pathogenesis Of Experimental Colitis. Gastroenterology 137, 1649-60 (2009); Sikander, A., Rana, S. V. & Prasad, K. K. Role Of Serotonin In Gastrointestinal Motility And Irritable Bowel Syndrome. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry 403, 47-55 (2009); Spiller, R. Recent Advances In Understanding The Role Of Serotonin In Gastrointestinal Motility In Functional Bowel Disorders: Alterations In 5-HT Signalling And Metabolism In Human Disease. Neurogastroenterology and Motility: The Official Journal of The European Gastrointestinal Motility Society 19 Suppl 2, 25-31 (2007); Costedio, M. 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Science (New York, N.Y.) 340, 615-9 (2013)).
[0003] La etapa limitante de la velocidad en la biosíntesis de 5-HT es la hidroxilación de triptófano por dioxígeno, que es catalizada por la triptófano hidroxilasa (TPH; EC 1.14.16.4) en presencia del cofactor (6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (BH4). El producto oxidado resultante, 5-hidroxitriptófano (5-HTT) es descarboxilado posteriormente por un amino ácido aromático descarboxilasa (AAAD; EC 4.1.1.28) para producir 5-HT. Junto con fenilalanina hidroxilasa (PheOH) y tirosina hidroxilasa (TH), la TPH pertenece a la familia de amino ácidos aromáticos hidroxilasas dependientes de pterina.
[0004] Se han identificado dos isoformas vertebradas de TPH, a saber, TPH1 y TPH2. La TPH1 se expresa principalmente en la glándula pineal y tejidos no neuronales, tales como células enterocromafines (CE) situadas en el tracto gastrointestinal (GI). La TPH2 (la forma dominante en el cerebro) se expresa exclusivamente en células neuronales, tales como células del rafe dorsal o del plexo mientérico. Se aíslan los sistemas periférico y central implicados en la biosíntesis de 5-HT, siendo la 5-HT incapaz de cruzar la barrera sangre-cerebro. Por lo tanto, los efectos farmacológicos de la 5-HT pueden ser modulados por agentes que afectan la TPH en la periferia, principalmente TPH1 en el intestino.
[0005] Se conocen un pequeño número de inhibidores de TPH1 derivados de fenilalanina. Un ejemplo, pclorofenilalanina (pCPA), un inhibidor irreversible muy débil y no selectivo de TPH, ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la emesis inducida por quimioterapia, así como diarrea, en pacientes con tumores carcinoides. Sin embargo, la pCPA se distibuye centralmente y, como resultado, su administración se ha relacionado al inicio de depresión y otras alteraciones de las funciones del SNC en pacientes y animales. La petinil fenilalanina es un inhibidor de TPH más selectivo y más potente que la pCPA (Stokes, A. H. et al. p-Ethynyl-phenylalanine: A Potent Inhibitor Of Tryptophan Hydroxylase. Journal of Neurochemistry 74, 2067-73 (2000), pero también afecta la producción de 5-HT central y, como la pCPA, se cree que interfiere irreversiblemente con la síntesis de TPH (y posiblemente otras proteínas).
[0006] Más recientemente, se ha reportado que los inhibidores de TPH derivados de fenilalanina más voluminosos reducen la concentración de 5-HT intestinal sin afectar los niveles de 5-HT del cerebro (Zhong, H. et al. Molecular dynamics simulation of tryptophan hydroxylase-1: binding modes and free energy analysis to phenylalanine derivative inhibitors. International Journal of Molecular Sciences 14, 9947-62 (2013); Ouyang, L. et al. Combined Structure-Based Pharmacophore and 3D-QSAR Studies on Phenylalanine Series Compounds as TPH1 Inhibitors. International Journal of Molecular Sciences 13, 5348-63 (2012); Camilleri, M. LX-1031, A Tryptophan 5-hydroxylase Inhibitor, And Its Potential In Chronic Diarrhea Associated With Increased Serotonin. Neurogastroenterology and Motility: The Official Journal of The European Gastrointestinal Motility Society 23, 193-200 (2011); Cianchetta, G. et al. Mechanism of Inhibition of Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors Revealed by Co-crystal Structures and Kinetic Analysis. Current chemical genomics 4, 19-26 (2010); Jin, H. et al. Substituted 3-(4-(1,3,5-triazin-2-yl)-phenyl)-2-aminopropanoic Acids As Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19, 5229-32 (2009); Shi, Z.-C. et al. Modulation Of Peripheral Serotonin Levels By Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors For The Potential Treatment Of Functional Gastrointestinal Disorders. Journal of medicinal chemistry 51, 3684-7 (2008); Liu, Q. et al. Discovery And Characterization of Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors That Selectively Inhibit Serotonin Synthesis In The Gastrointestinal Tract. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325, 47-55 (2008)).
[0007] Existe una necesidad actual de reducir selectivamente los niveles de 5-HT intestinal como un medio para tratar y prevenir enfermedades asociadas a 5-HT. Los inhibidores de TPH1 descritos en la presente memoria pretenden tratar esta necesidad.
Sumario de la invención
[0008] La presente invención se refiere a un compuesto inhibidor de TPH de Fórmula I:
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables constituyentes se definen en la presente invención.
[0009] La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto inhibidor de TPH de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
[0010] La presente invención se refiere además a un método para inhibir TPH, tal como TPH1, por contacto de la enzima TPH in vitro con un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0011] La presente invención se refiere además a un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para disminuir la serotonina periférica en un pacienteque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0012] La presente invención se refiere además a un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad en un pacienteque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0013] La presente invención se refiere además a un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad en un paciente.
[0014] La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad en un paciente.
Descripción detallada
Compuestos
[0015] La presente invención se refiere a un compuesto inhibidor de TPH de Fórmula I:
Figure imgf000005_0001
a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
El anillo A es cicloalquilo C3--|q, arilo Cg^g, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
L es O o NR4;
W es No CR5;
X es N o CR6;
Y es N o CR7;
en donde solamente uno de X e Y es N;
R1 es H, alquilo C ^ g , cicloalquilo C3-ig , heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, fenilo, -(CR8R9)pOC(O)R10, -(CR8R9)pNR11R12, o -(CR8R9)pC(O)NR11R12, en donde dichos alquilo C1-10 , cicloalquilo C3-10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, alquilo C ^4, y haloalquilo C ^ ;
R2 y R3 están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C ^4, y haloalquilo C ^ ; R4 es H o alquilo C ^ ;
R5 y R6 están cada uno independientemente seleccionados de H, halo, y
alquilo C1-4;
R7 es H, alquilo C ^4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10-alquilo C ^4, arilo Cg-10, arilo Cg-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4, NR13R14, OR15, C(O)R16, S(O)qR17, en donde dichos alquilo C ^4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4, heteroarilo de 5-10 miembros, y (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, amino, alquilamino C ^4, dialquiloamino C2-8, hidroxi, y alcoxi C1-4;
R8 y R9 están cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo C ^4;
R10 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de haloalquilo C ^6, cicloalquilo C3.10, ORa, y NRcRd;
R11 y R12 están cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo C ^6;
R13 es H o alquilo C ^ ;
R14 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heteroci-cloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4, heteroarilo de 5-10 miembros, o (he-teroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4, C(O)Rb1, C(O)ORa1, C(O)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)2Rb1, o S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heteroci-cloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4, heteroarilo de 5-10 miembros, y (he-teroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes indepen­ dientemente seleccionados de halo, alquilo C ^4, haloalquilo C1.4, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;
o R13 y R14 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcio-nalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
R15 es H, alquilo C ^4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C ^4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4, heteroarilo de 5-10 miembros, o (heteroarilo de 5-10 miembros )-alquilo C ^4, en donde dichos alquilo C ^4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros, y (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rd1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1,NRc1S(O)2Rb1, NRc1 S(O)2NRc1 Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
R16 es alquilo C ^4 o NR18aR18b en donde dicho alquilo C ^4 está opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2
NRc1Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
R17 es alquilo C1-4, NR18aR18b, o OR18c, en donde dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido por 1,2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10 , heteroarilo de 5-6 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1,NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
R18a y R18b están cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo C ^4 en donde dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc4C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
o R18a y R18b junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6,cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
R18c es H, alquilo C1-6,cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C i-4, hetero-cicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4, heteroarilo de 5-10 miembros, o (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde dichos alquilo C ^ 6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-10-alquilo C ^4, arilo Cg-10, arilo Cg-10-alquilo C ^4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros, y (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 están cada uno opcional- mente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C ^4, haloalquilo C ^4, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRC1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1 Rd1;
Ra es H, Cy1, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, o S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos alquilo C ^6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRC2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
RB es H, Cy2, halo, alquilo C ^6, alquenilo C2-6, haloalquilo C ^6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, o S(O)2NRc3Rd3, en donde dichos alquilo C ^6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;
RC y Rd están cada uno independientemente seleccionados de H, halo, alquilo C ^6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; en donde dichos alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, alquilo C ^6, alquenilo C2-6, haloalquilo C ^6, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4;
Cy1 y Cy2 están cada uno independientemente seleccionados de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy; cada RCy está independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5,C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;
cada Ra, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, y Ra5 está independientemente seleccionado de H, alquilo C ^6, haloalquilo C ^4, alquenilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C ^4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde dichos alquilo C i-6, alquenilo C2-6, arilo Cg^g, cicloalquilo C3-^q, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C0-10-alquilo C1-4, C3-10-alquilo C ^4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halo, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
cada Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, y Rb5 está independientemente seleccionado de H, alquilo C ^6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, arilo C6_10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4- 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C ^4, cicloalquilo C3-10-alquilo C ^4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde dichos alquilo C ^6, alquenilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C ^4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halo, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
cada Rc, Rd, Rc1, Rd1, Rc2, Rd2, Rc3, Rd3, Rc4, Rd4, Rc5, y Rd5 está independientemente seleccionado de H, alquilo C ^6, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde dichos alquilo C ^6, alquenilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5- 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C ^4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc y Rd junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc1 y Rd1 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^6, cicloalquilo C3.7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^6, cicloalquilo C3.7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C ^6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C ^6, cicloalquilo C3J7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C ^6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C ^6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3.7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3.7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10 , heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C ^6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C ^6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 está independientemente seleccionado de H, alquilo C ^ , alquenilo C2-4, cicloalquilo C3.7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en donde dichos alquilo C ^4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo C ^4, alcoxi C1.4, alquiltio C ^4 , alquilamino C1.4, y di(alquil C1-4)amino;
n es 1 o 2;
p es 1, 2, o 3; y
q es 1 o 2;
en donde cualquier grupo heterocicloalquilo de 4-10 o 4-7 miembros antes mencionado comprende opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes oxo, en donde cada sustituyente oxo que está presente está sustituido en un átomo de carbono, nitrógeno o azufre que forma el anillo del grupo heterocicloalquilo de 4-10 o 4-7 miembros.
[0016] En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto inhibidor de TPH de Fórmula I:
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
El anillo A es cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, o heteroarilo de 5-10 miembros;
L es O o NR4;
W es N o CR5;
X es N o CR6;
Y es N o CR7;
en donde solamente uno de X e Y es N;
R1 es H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, fenilo, -(CR8R9)pOC(O)R10, -(CR8R9)pNR11R12, o -(CR8R9)pC(O)NR11R12, en donde dichos alquilo C^10, cicloalquilo C3-10, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, alquilo C ^4, y haloalquilo C1-4;
R2 y R3 están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C ^4, y haloalquilo C ^ ; R4 es H o alquilo C ^4;
R5 y R6 están cada uno independientemente seleccionados de H, halo, y alquilo C ^4;
R7 es H, alquilo C ^4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10-alquilo C ^4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquil° C1-4 heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4, NR13R14, OR15, C(O)R16, S(O)qR17, en donde dichos alquilo C ^4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4, heteroarilo de 5-10 miembros, y (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C ^4, alquenilo C2-6, amino, alquilamino C ^4, dialquiloamino C2-8, hidroxi, y alcoxi C ^ ;
R8 y R9 están cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo C ^ ;
R10 es alquilo C ^6 opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, ORa, y NRcRd;
R11 y R12 están cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo C ^ ;
R13 es H o alquilo C ^ ;
R14 es H, alquilo C ^4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, o (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4, C(O)Rb1, C(O)ORa1, C(O)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)2Rb1, o S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1.4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4 , heteroarilo de 5-10 miembros, y (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C -^ , haloalquilo C-|_4, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;
o R13 y R14 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3J7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1 S(O)2NRc1 Rd1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
R15 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4, heteroarilo de 5-10 miembros, o (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4, en donde dichos alquilo C ^4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4, heteroarilo de 5-10 miembros, y (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1 S(O)2NRc1 Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
R16 es alquilo C1-4 o NR18aR18b en donde dicho alquilo C ^4 está opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1 NRc1 C(O)NRc1 Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
R17 es alquilo C1-4, NR18aR18b, o OR18c, en donde dicho alquilo C ^4 está opcionalmente sustituido por 1,2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10 , heteroarilo de 5-6 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
R18a y R18b están cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo C ^4 en donde dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, cicloalquilo C3J7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc4C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
o R18a y R18b junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1 6, cicloalquilo C37, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
R18c es H, alquilo C^-g, cicloalquilo Cg^g, cicloalquilo C0-y-alquilo C ^ , arilo Cg^g, arilo Cg- ig-alquilo C i-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4, heteroarilo de 5-10 miembros, o (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4, en donde dichos alquilo C ^ , cicloalquilo C3J7, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, arilo C6^0, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4, heteroarilo de 5-10 miembros, y (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C ^4, haloalquilo C ^4, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1 S(O)2NRc1 Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1 Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1 Rd1;
Ra es H, Cy1, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, o S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos alquilo C ^ y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
Rb es H, Cy2, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, o S(O)2NRc3Rd3, en donde dichos alquilo C ^ y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa3, SRa1, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;
RC y RD están cada uno independientemente seleccionados de H, halo, alquilo C ^ , alquenilo C2-6, haloalquilo C ^ , CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)O, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; en donde dichos alquilo C ^ y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, alquilo C ^ , alquenilo C2-6, haloalquilo C ^ , CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Wd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4;
Cy1 y Cy2 están cada uno independientemente seleccionados de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy; cada RCy está independientemente seleccionado de halo, alquilo C ^ , haloalquilo C ^ , alquenilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 arilo C6-120, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C ^ , CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;
cada Ra, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, y Ra5 está independientemente seleccionado de H, alquilo C ^ , haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, arilo C6_10 cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C ^4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C i-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4, en donde dichos alquilo C ^g, alquenilo C2-6, arilo Cg- io , cicloalquilo C3- io , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Cg- io-alquilo C i-4, cicloalquilo C3-io-alquilo C i-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halo, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
cada Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, y Rb5 está independientemente seleccionado de H, alquilo C ^6, haloalquilo C1-4, alquenilo
C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C ^4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^4, halo, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NR16Rd6;
cada Rc, Rd, Rc1, Rd1, Rc2, Rd2, Rc3, Rd3, Rc4, Rd4, Rc5, y Rd5 está independientemente seleccionado de H, alquilo C ^6, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C ^4, cicloalquilo C3-10-alquilo C ^4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde dichos alquilo C ^6, alquenilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C ^4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4 , y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NR6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc y Rd junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo
C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquiloC1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc1 y Rd1 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo
C3.7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C ^6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10 , y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5 6, 0 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C ^6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C ^6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10 , heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C ^6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6 C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C ^6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C ^6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10 , y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10 , heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C ^6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(OJ2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 está independientemente seleccionado de H, alquilo C ^ , alquenilo C2-4, cic|oa|qui|o C3-7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en donde dichos alquilo C ^4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3J7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo C ^4, alcoxi C ^4, alquiltio C1-4 , alquilamino C1.4, y di(alquil C1-4)amino;
n es 1 o 2;
p es 1, 2, o 3; y
q es 1 o 2;
en donde cualquier grupo heterocicloalquilo de 4-10 o 4-7 miembros antes mencionado opcionalmente comprende 1, 2, o 3 sustituyentes oxo, en donde cada sustituyente oxo que está presente está sustituido
en un átomo de carbono, nitrógeno o azufre que forma el anillo del grupo heterocicloalquilo de 4-10 o 4­ 7 miembros.
[0017] En algunas realizaciones, L es O.
[0018] En algunas realizaciones, L es NR4.
[0019] En algunas realizaciones, W es CR5; X es N; e Y es CR7.
[0020] En algunas realizaciones, W es N; X es N; e Y es CR7.
[0021] En algunas realizaciones, W es CR5; X es CR6; e Y es N.
[0022] En algunas realizaciones, W es CR5; X es CR6; e Y es CR7.
[0023] En algunas realizaciones, W es N; X es CR6; e Y es CR7.
[0024] En algunas realizaciones, R2 es H y R3 es H.
[0025] En algunas realizaciones, R2 es H y R3 es alquilo C ^ .
[0026] En algunas realizaciones, R2 es H y R3 es metilo.
[0027] En algunas realizaciones, R2 es H y R3 es haloalquilo C1-4.
[0028] En algunas realizaciones, R2 es H y R3 es trifluorometilo.
[0029] En algunas realizaciones, n es 1.
[0030] En algunas realizaciones, n es 2.
[0031] En algunas realizaciones, R1 es H.
[0032] En algunas realizaciones, R1 es alquilo C^10, cicloalquilo C3-10, fenilo, -(CR8R9)pOC(O)R10, -(CR8R9)pNR11R12, o -(CR8R9)pC(O)NR11R12, en donde dichos alquilo C^10, cicloalquilo C3-10, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, alquilo C ^4, y haloalquilo C ^ .
[0033] En algunas realizacio R1 es alquilo C1-10.
[0034] En algunas realizacio R1 es etilo.
[0035] En algunas realizaciones, R R44 es H.
[0036] En algunas realizaciones, R R55 es H.
[0037] En algunas realizaciones, R R66 es H.
[0038] En algunas realizaciones, R R77 es dif erente de H.
[0039] En algunas realizaciones, R R77 es alq uilo C1-4, NR
Figure imgf000015_0001
[0040] En algunas realizaciones, R R77 es NR 13R14.
[0041] En algunas realizaciones, R R77 es N nH h 2.
[0042] En algunas realizaciones, R R77 es alq uilo C1-4.
[0043] En algunas realizaciones, R R77 es OR15..
[0044] En algunas realizaciones, el Anillo A es cicloalquilo C3-10.
[0045] En algunas realizaciones, el Anillo A es arilo C6-10.
[0046] En algunas realizaciones, el Anillo A es fenilo.
[0047] En algunas realizaciones, el Anillo A es heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros.
[0048] En algunas realizaciones, el Anillo A es fenilo, adamantanilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, 3,4-dihidro- qinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo, o piridilo.
[0049] ] En algunas realizaciones, el Anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
[0050] En algunas realizaciones, al menos uno de RA, RB, RC, y RD es diferente de hidrógeno.
[0051] En algunas realizaciones, al menos dos de RA, RB, RC, y RD son diferentes de hidrógeno.
[0052] En algunas realizaciones, RA es Cy1.
[0053] En algunas realizaciones, RA es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0054] En algunas realizaciones, RA es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0055] En algunas realizaciones, RA es heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0056] En algunas realizaciones, RA es pirazolil que está opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0057] En algunas realizaciones, RA es 3-metiMH-pirazoM-iL
[0058] En algunas realizaciones, RA es arilo Cg-io opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0059] En algunas realizaciones, RA es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0060] En algunas realizaciones, RB es H.
[0061] En algunas realizaciones, RB es Cy2, halo, alquilo C ^6, alquenilo C2-6, haloalquilo C ^6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dichos alquilo C ^6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
[0062] En algunas realizaciones, RB es Cy2.
[0063] En algunas realizaciones, RB es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0064] En algunas realizaciones, RB es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dichos alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, ha|o, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
[0065] En algunas realizaciones, RB es halo.
[0066] En algunas realizaciones, RC es H.
[0067] En algunas realizaciones, RC es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; en donde dichos alquilo C ^6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, alquilo C1_», alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4
[0068] En algunas realizaciones, RD es H.
[0069] En algunas realizaciones, RD es halo, alquilo C ^ , alquenilo C2-6, haloalquilo C ^ , CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4 NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; en donde dichos alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, alquilo C ^6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4
[0070] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa:
Figure imgf000017_0001
[0071] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIb:
Figure imgf000017_0002
[0072]
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000017_0004
[0073] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la Fórmula IId:
Figure imgf000018_0001
[0075] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId o IIe, L es O.
[0076] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId o IIe, L es NR4.
[0077] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId o IIe, R3 es H.
[0078] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId o IIe, R2 es CF3 y R3 es H.
[0079] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId o IIe, R1 es H o alquilo C ^ .
[0080] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa IIb, IIc, IId o IIe, Ra es Cy1.
[0081] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, o IIe, Ra es arilo C6_10 o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy.
[0082] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, o IIe, Ra es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0083] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, o IIe, Ra es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0084] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, o IIe, Ra es arilo C g .^ opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0085] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, o IIe, Ra es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0086] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, o IIe, Rb es Cy2
[0087] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, o IIe, Rb es H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, o C(O)ORa3, en donde dichos alquilo C ^g y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, haloalquilo C ^g, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3R13, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3,S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3
[0088] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, o IIe, RC es H.
[0089] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, o IIe, Rd es H.
[0090] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, o IIe, R5 es H.
[0091] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, o IIe, R6 es H.
[0092] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIIa o IIIb:
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
[0093] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Illa o IIIb, R2 es CF3.
[0094] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIIa o IIIb, R1 es H o alquilo C-^-^.
[0095] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIIa o IIIb, RA es Cy1.
[0096] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIIa o IIIb, RA es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy
[0097] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIIa o IIIb, RA es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0098] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIIa o IIIb, RA es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0099] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIIa o IIIb, RA es arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0100] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIIa o IIIb, RA es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0101] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIIa o IIIb, Rb es Cy2.
[0102] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIIa o IIIb, RB es H, halo, alquilo C1_6, alquenilo C2-6, haloalquilo C ^6, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, o C(O)OR3 en donde dichos alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, haloalquilo C ^6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3 C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y s(O )2NRc3Rd3,
[0103] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIIa o IIIb, RC es H.
[0104] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IIIa o IIIb, RD es H.
[0105] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV:
Figure imgf000021_0001
[0106] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, R2 es CF3.
[0107] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, R1 es H o alquilo C1-10.
[0108] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, RA es Cy1.
[0109] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, RA es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0110] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, RA es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0111] En algunas realizaciones, en donde los compuestos dela invención tienen la Fórmula IV, RA es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0112] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, RA es arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0113] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, RA es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0114] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, RB es Cy2.
[0115] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, RB es H, halo, alquilo C ^ , alquenilo C2_6, haloalquilo C ^6, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, o C(O)ORa3, en donde dichos alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, haloalquilo C ^6 , CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)N Rc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
[0116] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, RC es H.
[0117] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, RD es H.
[0118] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Va:
Figure imgf000022_0001
[0119] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Va, R2 es CF3.
[0120] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Va, R1 es H o alquilo C1-10.
[0121] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Va, RA es Cy1.
[0122] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Va, RA es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0123] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Va, RA es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0124] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Va, RA es heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0125] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Va, RA es arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0126] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Va, RA es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0127] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Va, RB es Cy2.
[0128] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Va, RB es H, halo, alquilo C ^6, alquenilo C2-6, haloalquilo C ^6, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, o C(O)ORa3, en donde dichos alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, haloalquilo C ^6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3 [0129] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Vb:
Figure imgf000023_0001
[0130] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Vb, R2 es CF3.
[0131] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Vb, R1 es H o alquilo C1-10.
[0132] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Vb, RA es Cy1.
[0133] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Vb, RA es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0134] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Vb, RA es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0135] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Vb, RA es heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0136] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Vb, RA es arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0137] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Vb, RA es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0138] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Vb, RB es Cy2.
[0139] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula Vb, RB es H, halo, alquilo C ^6, alquenilo C2_6, haloalquilo C ^6, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, o C(O)ORa3, en donde dichos alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, haloalquilo C ^6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3
[0140] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la Fórmula VI:
Figure imgf000024_0001
[0141] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VI, R2 es CF3.
[0142] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VI, R1 es H o alquilo C1-10.
[0143] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VI, RB es Cy2.
[0144] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VI, Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0145] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VI, RB es H, halo, alquilo C ^g, alquenilo C2_6, haloalquilo C ^g, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, o C(O)ORa3, en donde dichos alquilo C1-g y alquenilo C2-g están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, haloalquilo C ^g, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3s(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3s(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
[0146] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VI, RC es H.
[0147] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VI, RD es H.
[0148] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIA:
Figure imgf000024_0002
[0149] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIA, R2 es CF3.
[0150] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIA, R1 es H o alquilo C1-10.
[0151] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIA, RB es Cy2
[0152] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIA, Cy2 es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
[0153] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIA, RB es H, halo, alquilo C ^g, alquenilo C2_6, haloalquilo C ^g, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, o C(O)ORa3, en donde dichos alquilo C1-g y alquenilo C2-g están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, haloalquilo C ^g, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3,
[0154] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la Fórmula VII:
Figure imgf000025_0001
en donde a es 0, 1, 2, o 3.
[0155] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VII, R2 es CF3.
[0156] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VII, R1 es H o alquilo C1-10.
[0157] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VII, RB es Cy2.
[0158] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VII, RB es H, halo, alquilo C ^g, alquenilo C2_g, haloalquilo C ^g, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, o C(O)ORa3, en donde dichos alquilo C1-g y alquenilo C2-g están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, haloalquilo C ^g, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3s(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3s(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
[0159] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VII, RB es H o halo.
[01g0] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VII, RB es halo.
[01g1] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VII, RC es H.
[01g2] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VII, RD es H.
[01g3] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VII, RCy es halo, alquilo C ^g, haloalquilo C1_g, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-g y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C ^g, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5
[0164] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIII:
Figure imgf000026_0001
en donde a es 0, 1, 2, o 3.
[0165] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIII, R2 es CF3.
[0166] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIII, R1 es H o alquilo C1-10.
[0167] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIII, RB es Cy2.
[0168] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIII, RB es H, halo, alquilo C ^6, alquenilo C2-6, haloalquilo C ^6, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, o C(O)ORa3, en donde dichos alquilo C1-6 y alquenilo C2-6
están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
[0169] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIII, RB es H o halo.
[0170] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIII, RB es halo.
[0171] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIII, RC es H.
[0172] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIII, RD es H.
[0173] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de algunas realizaciones de la invención tienen la Fórmula VIII, RCy es halo, alquilo C ^6, haloalquilo C ^6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C ^6, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5.
[0174] En algunas realizaciones, en donde los compuestos de la invención tienen la Fórmula VIII, a es 0.
[0175] En algunas realizaciones, el carbono quiral al que se une -C(O)OR1 tiene una configuración S.
[0176] En algunas realizaciones, el carbono al que se une -R2 es quiral y tiene una configuración R.
[0177] Se apreciará que ciertas características de la invención, que están, por claridad, descritas en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. Por el contrario, varias características de la invención, que están, por brevedad, descritas en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
[0178] El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos sustituye formalmente hidrógeno como un “sustituyente" unido a otro grupo. El átomo de hidrógeno se elimina formalmente y es reemplazado por un sustituyente. Un único sustituyente divalente, p.ej., oxo, puede reemplazar dos átomos de hidrógeno. El término "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. Los sustituyentes están independientemente seleccionados, y la sustitución puede ser que esté en cualquier posición químicamente accesible. Se entiende que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia. A lo largo de las definiciones, el término "Cpj" indica un intervalo que incluye los puntos finales, en donde i y j son enteros e indican el número de carbonos. Ejemplos incluyen C ^ , y C ^g.
[0179] El término "n miembros" en el que n es un entero, describe típicamente el número de átomos formadores de anillo en un resto en donde el número de átomos formadores de anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros, y 1,2, 3, 4-tetrahidronaftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
[0180] En diversos lugares en la presente memoria se describen diversos grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. A menos que se especifique lo contrario, estos anillos pueden unirse al resto de la molécula en cualquier miembro del anillo como se permita por la valencia. Por ejemplo, el término "un anillo de piridina" o "piridinilo" puede ser que se refiera a un anillo piridin-2-il, piridin-3-il, o piridin-4-il.
[0181] Para los compuestos de la invención en los que una variable aparece más de una vez, cada variable puede ser un resto diferente independientemente seleccionado del grupo que define la variable. Por ejemplo, cuando se describe una estructura que tiene dos grupos R que están presentes simultáneamente en el mismo compuesto, los dos grupos R pueden representar diferentes restos independientemente seleccionados del grupo definido para R.
[0182] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo C¡_j," empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser que sea de cadena lineal o ramificada, que tiene de i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 10, 1 a 6, 1 a 4, o de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, y t-butilo.
[0183] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alcoxi Cpj," empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de i a j átomos de carbono. Grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, y propoxi (p.ej., n-propoxi e isopropoxi). En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono o 1 a 4 átomos de carbono.
[0184] Tal como se utiliza en la presente memoria, "alquenilo Cpj" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tiene de i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el resto alquenilo contiene 2 a 6 o a 2 a 4 átomos de carbono. Grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, y sec-butenilo.
[0185] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilamino C j se refiere a un grupo de fórmula -NH(alquil), en donde el grupo alquilo tiene i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
[0186] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "dialquilamino C j se refiere a un grupo de fórmula -N(alquil)2, en donde los dos grupos alquilo tienen cada uno, independientemente, i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
[0187] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "tio" se refiere a un grupo de fórmula -SH.
[0188] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alquiltio C j se refiere a un grupo de fórmula -S-alquil, en donde el grupo alquilo tiene i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
[0189] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
[0190] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "arilo Cpj," empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico (p.ej., que tiene 2, 3 o 4 anillos fusionados) que tienen i a j átomos de carbono formadores de anillos, tales como, pero no se limitan a, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antracenilo, y fenantrenilo. En algunas realizaciones, arilo es arilo C6-10. En algunas realizaciones, el grupo arilo es un anillo de naftaleno o un anillo de fenilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo.
[0191] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "anlalquilo" se refiere a un grupo de fórmula alquilo-Ci_j-(arilo Cí_j). En algunas realizaciones, arilalquilo es arilo C g^-a lq u ilo C1-3. En algunas realizaciones, arilalquilo es arilo Cg_io-alquilo C ^ . En algunas realizaciones, arilalquilo es bencilo.
[0192] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "carbonilo,"empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-.
[0193] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "carboxi" se refiere a un grupo de fórmula -C(=O)OH.
[0194] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "cicloalquilo Cí_j," empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene i a j átomos de carbono formadores de anillos, que puede ser que opcionalmente contengan uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono- o policíclicos (p.ej., que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados). También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos (arilo o heteroarilo) fusionados al anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados de benzo o pirido de ciclopentano, ciclopenteno, y ciclohexano. Donde el grupo cicloalquilo incluye un anillo aromático fusionado, el grupo cicloalquilo puede estar unido ya sea a un átomo en la porción aromática o no aromática. Uno o más átomos de carbono formadores de anillos de un grupo cicloalquilo se pueden oxidar para formar enlaces carbonilo. En algunas realizaciones, cicloalquilo es cicloalquilo C3_10 o C3J7, que puede ser monocíclico o policíclico. Grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcamilo, y adamantanilo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
[0195] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "cicloalquiloalquilo" se refiere a un grupo de fórmula -alquilo Cí_j -(cicloalquilo Cu). En algunas realizaciones, cicloalquiloalquilo es cicloalquilo C3_7_alquilo C1_3, en donde la porción cicloalquilo es monocíclica. En algunas realizaciones, cicloalquiloalquilo es cicloalquilo C3_7_alquilo C ^ .
[0196] Tal como se utiliza en la presente memoria, "haloalcoxi Cí_j" se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo que tiene i a j átomos de carbono. Un grupo haloalcoxi ejemplar es OCF3. Un grupo haloalcoxi ejemplar adicional es OCHF2. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
[0197] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl, I o Br. En algunas realizaciones, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl, o Br. En algunas realizaciones, el grupo halo es F.
[0198] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "haloalquilo C^j," empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un átomo de halógeno a 2s+1 átomos de halógeno que puede ser que sean iguales o diferentes, en donde "s" es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo, en el que el grupo alquilo tiene i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es trifluorometilo. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
[0199] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "heteroarilo," empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto aromático monocíclico o policíclico (p.ej., que tiene 2, 3 o 4 anillos fusionados), que tiene uno o más miembros de heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, que es monocíclico o bicíclico y que tiene 1, 2, 3, o 4 miembros de heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, que es monocíclico y que tiene 1, 2, 3, o 4 miembros de heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Cuando el grupo heteroarilo contiene más de un miembro de heteroátomos en el anillo, los heteroátomos puede ser que sean iguales o diferentes. Los átomos de nitrógeno en el(los) anillo(s) del grupo heteroarilo se pueden oxidar para formar N-óxidos. Grupos heteroarilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, pirazol, azolil, oxazol, tiazol, imidazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, indol, benzotiofeno, benzofurano, bencisoxazol, imidazo[1,2-6]tiazol, y purina.
[0200] Un heteroarilo de 5 miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos formadores de anillos que comprende carbono y uno o más (p.ej., 1,2, o 3) átomos del anillo independientemente seleccionados de N, O, y S. Heteroarilos de cinco miembros ejemplares incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, y 1,3,4-oxadiazolilo.
[0201] Un heteroarilo de seis miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos formadores de anillos en donde uno o más (p.ej., 1,2, o 3) átomos del anillo están independientemente seleccionados de N, O, y S. Heteroarilos de seis miembros ejemplares incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
[0202] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "heteroariloalquilo" se refiere a un grupo de fórmula -alquilo Cpj -(heteroarilo). En algunas realizaciones, heteroariloalquilo heteteroarilo de 5-10 miembrosalquilo C1-4, en donde la porción heteroarilo es monocíclica o bicíclica y tiene 1, 2, 3, o 4 miembros de heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroariloalquilo es heteteroarilo de 5-6 miembros-alquilo C ^3 o heteteroarilo de 5-6 miembros-alquilo C ^4, en donde la porción heteroarilo es monocíclica y tiene 1, 2, 3, o 4 miembros de heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno.
[0203] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "heterocicloalquilo," empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo o sistema de anillo no aromático, que opcionalmente contiene uno o más grupos alquenilenos como parte de la estructura del anillo, y que tiene al menos un miembro de heteroátomo en el anillo independientemente seleccionado de nitrógeno, azufre y oxígeno. Cuando los grupos heterocicloalquilo contienen más de un heteroátomo, los heteroátomos puede ser que sean iguales o diferentes. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono- o policíclicos (p.ej., que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados), incluyendo sistemas espiro. También incluido en la definición de heterocicloalquilo están los restos que tienen uno o más anillos aromáticos (arilo o heteroarilo) fusionados al anillo no aromático, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina, y dihidrobenzofurano. Donde el grupo heterocicloalquilo incluye un anillo aromático fusionado, el grupo heterocicloalquilo puede unirse ya sea a un átomo en la porción aromática o no aromática. Los átomos de carbono o heteroátomos en el(los) anillo(s) del grupo heterocicloalquilo se pueden oxidar (p.ej., tener uno o dos sustituyentes oxo) para formar un grupo carbonilo, o sulfonilo (u otro enlace oxidado) o un átomo de nitrógeno se puede cuatemizar. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es de 5 a 10 miembros, que puede ser monocíclico o bicíclico y que tiene 1, 2, 3, o 4 miembros de heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es de 5 a 6 miembros o de 5 a 7 miembros. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina, dihidrobenzofurano, azetidina, azepano, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, y pirano. Ejemplos adicionales de grupos heterocicloalquilo incluyen 2-oxotetrahidrofuranilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-6-il, y 2-oxo-1,3-di- oxolan-4-ilo.
[0204] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "heterocicloalquiloalquilo" se refiere a un grupo de fórmula -alquilo Cpj^heterocicloalquilo). En algunas realizaciones, heterocicloalquiloalquilo es heterocicloalquilo de 5-10 miembros-alquilo C ^ 3 o heterocicloalquilo de 5-10 miembros-alquilo C ^4, en donde la porción heterocicloalquilo es monocíclica o bicíclica y tiene 1, 2, 3, o 4 miembros de heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, heterocicloalquiloalquilo es heterocicloalquilo de 5-6 miembros-alquilo C ^ 4 en donde la porción heterocicloalquilo es monocíclica y tiene 1, 2, 3, o 4 miembros de heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno.
[0205] Los compuestos descritos en la presente memoria pueden ser asimétricos (p.ej., que tienen uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereoisómeros, están previstos a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, tales como por resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente memoria, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención puede ser que se aíslen como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
[0206] La resolución de mezclas racémicas de compuestos se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método ejemplar incluye recristalización fraccionada utilizando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como el ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (p.ej., formas S y R, o formas diastereoisoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N metilefedrina, ciclohexiletilamina, y 1,2 diaminociclohexano.
[0207] La resolución de las mezclas racémicas también se puede llevar a cabo mediante elución en una columna rellena con un agente de resolución ópticamente activo (p.ej., dinitrobenzoilfenilglicina). La composición de disolvente de elución adecuada puede ser determinada por un experto en la técnica.
[0208] Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace sencillo con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Tautómeros prototrópicos ejemplares incluyen pares de cetona - enol, pares de amida - ácido imídico, pares de lactamo -lactimo, pares de amida - ácido imídico, pares de enamina - imina, y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1,2, 4-triazol, 1H- y 2H- isoindol, y 1H- y 2H-pirazol.
[0209] Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que ocurren en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
[0210] El término "compuesto," tal como se utiliza en la presente memoria, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos identificados en la presente memoria por el nombre o estructura como una forma tautomérica particular pretenden incluir otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario. Los compuestos identificados en la presente memoria por el nombre o estructura sin especificar la configuración particular de un estereocentro pretenden abarcar todas las posibles configuraciones en el estereocentro. Por ejemplo, si un estereocentro particular en un compuesto de la invención podría ser R o S, pero el nombre o estructura del compuesto no designa lo que es, que el estereocentro puede ser ya sea R o S.
[0211] Todos los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden encontrar junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (p.ej., hidratos y solvatos) o se pueden aislar.
[0212] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención, o las sales de los mismos, se aíslan sustancialmente. Por "sustancialmente aislado" se quiere decir que el compuesto está al menos parcialmente o sustancialmente separado del medio ambiente en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 60%, por lo menos aproximadamente el 70%, por lo menos aproximadamente el 80%, por lo menos aproximadamente el 90%, por lo menos aproximadamente el 95%, por lo menos aproximadamente el 97%, o por lo menos aproximadamente el 99% por peso de los compuestos de la invención, o sal de los mismos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son rutinarios en la técnica.
[0213] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, conmensurada con una relación razonable de beneficio/riesgo.
[0214] Las expresiones, "temperatura ambiente" y "temperatura de la sala," tal como se utilizan en la presente memoria, se entienden en la técnica, y se refieren generalmente a una temperatura, p.ej., una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la sala en la que la reacción se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
[0215] La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente memoria. Tal como se utiliza en la presente memoria, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto precursor se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto precursor formadas, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, EtOAc, alcoholes (p.ej., metanol, etanol, isopropanol, o butanol) o acetonitrilo (CH3CN). Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002).
[0216] La Tabla siguiente es una clave para algunas abreviaciones utilizadas a lo largo de la memoria.
Abreviaciones
[0217]
atm atmósfera
BOC terc-butil-oxi-carbonilo
CAS# número de registro del Chemical Abstract Service
CBS Corey-Bakshi-Shibata (catalizador)
CH3CN Acetonitrilo
CBZ Carbobenciloxi
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME dimetiléter
DMF dimetil formamida
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDCI clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
ee exceso enantiomérico
EtOAc acetato de etilo
h hora(s)
min minuto(s)
HAP hipertensión arterial pulmonar
HOAT 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOAc ácido acético
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
KOAc acetato potásico
LAH hidruro de litio aluminio
LDA diisopropilamida de litio
mCPBA ácido 3-meta-cloroperoxibenzoico
MeOH Metanol
MS espectrometría de masas
MTBE metil t-butil éter
NH4OH hidróxido de amonio
NMP 1-metil-2-pirrolidona
PE éter de petróleo
PheOH fenilalanina hidroxilasa
p-TSA ácido para-tolueno sulfónico
SNAr sustitución aromática nucleofílica
TA temperatura ambiente
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
tBuOH terc-butanol
TBTU tetrafluoborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TEA Trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
TH tirosina hidroxilasa
THF Tetrahidrofurano
TLC cromatografía en capa fina
TLC-prep cromatografía preparativa en capa fina
TMS Trimetilsilil
TMSI Yoduro de trimetilsilil
TPH triptófano hidroxilasa
Síntesis
[0218] Los procedimientos para preparar los compuestos descritos en la presente memoria se proporcionan a continuación con referencia a los Esquemas 1-10. Las condiciones de reacción óptimas y los tiempos de reacción puede ser que varíen dependiendo de los reactivos particulares utilizados. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción se seleccionan fácilmente por un experto en la técnica. En la sección de Ejemplos se proporcionan procedimientos específicos. Los compuestos se nombran utilizando la función de "estructura a nombre" incluida en ChemDraw® v.12 (Perkin-Elmer).
[0219] Típicamente, el progreso de la reacción puede ser que se monitorice por cromatografía en capa fina (TLC) o HPLC-MS si se desea. Los intermedios y los productos puede ser que se purifiquen por cromatografía sobre gel de sílice, recristalización, HPLC y/o HPLC de fase inversa. En las reacciones descritas a continuación, puede ser que sea necesario proteger grupos funcionales reactivos (tales como grupos hidroxi, amino, tio o carboxi) para evitar su participación no deseada en las reacciones. La incorporación de tales grupos, y los métodos requeridos para introducir y eliminarlos son conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, véase Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed (1999)). Puede ser que se requieran una o más etapas de desprotección en los esquemas sintéticos para proporcionar finalmente los compuestos de Fórmula I. Los grupos protectores representados en los esquemas se utilizan como ejemplos, y puede ser que sean reemplazados por otros grupos alternativos compatibles. Los materiales de partida utilizados en los siguientes esquemas se pueden adquirir o preparar por métodos descritos en la literatura química, o mediante adaptaciones de los mismos, utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. El orden en el que se realizan las etapas puede variar dependiendo de los grupos protectores o funcionales introducidos y los reactivos y las condiciones de reacción utilizadas, pero serán evidentes para los expertos en la técnica.
[0220] Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar como se muestra en general en el Esquema 1. Brevemente, en la etapa 1, un alcohol (donde el anillo sustituido por RA, RB, RC, RD corresponde al anillo A de Fórmula I) (véase, p.ej., el Intermedio 1) en dioxano se trata con un dicloro heterociclo (p.ej., 2-amino-4,6-dicloropirimidina) en presencia de una base (p.ej., Cs2CO3), y se calienta durante varias horas (p.ej. 12-24 h) a reflujo. En la etapa 2, un espirociclo de fórmula B (p.ej., 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo) se añade a una solución de compuesto A en un disolvente (p.ej., dioxano) en presensia de una base (p.ej., Na2CO3), y se calienta a reflujo para proporcionar un compuesto de fórmula C. En la etapa 3, el grupo protector de amina (P) (p.ej. CBZ o BOC) de un compuesto de fórmula C se elimina (p.ej. con TMSI, hidrogenación catalizada por un metal de transición, o ácido fuerte dependiendo de la naturaleza del grupo protector). En la etapa 4, un compuesto de fórmula D se obtiene por hidrólisis de éster (p.ej. con LiOH en THF acuoso). En algunos casos, la secuencia de las etapas 3 y 4 se puede invertir.
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Etapas 3 y 4
Esquema 1
[0221] Los alcoholes (p.ej., Intermedio 1) utilizados en el Esquema 1 se pueden preparar como se muestra en el Esquema 2. Brevemente, en la etapa 1, a una solución de base (p.ej. f-butóxido potásico) en un disolvente (p.ej. DMSO) se añade 3-metil pirazol y un bromuro de arilo E (p.ej., 1,4-dibromo-2-fluorobenceno), y la mezcla se calienta durante varias horas (p.ej. 12-24 h) para proporcionar un compuesto de fórmula F. En la etapa 2, un compuesto de fórmula F se trata con un un reactivo de Grignard (p.ej., /-PrMgCl) en un disolvente (p.ej., THF), después se hace reaccionar con trifluoroacetato de etilo en un disolvente (p.ej., THF) para proporcionar una cetona de fórmula G.
[0222] Alternativamente, una cetona de fórmula G se puede obtener tratando primero un compuesto fluoro aromático de fórmula E1 con una base fuerte (p.ej., LDA), después atrapando el intermedio arilo litio con etil éster de ácido trifluoroacético para dar un compuesto de fórmula F1 (Etapa 1a). En una etapa 2a posterior, se puede introducir 3-metil pirazol en una cetona de fórmula F1 mediante una reacción de SNAr en presencia de base (p.ej., K2CO3) bajo reflujo de disolvente (p.ej., tolueno). En la etapa 3, una cetona de fórmula G se convierte esteroespecíficamente en un alcohol quiral de fórmula H mediante ya sea hidrogenación de transferencia quiral (p.ej., con formato potásico) en presencia de un catalizador de un metal de transición (p.ej., dímero de cloruro de pentametil ciclopentadienil de iridio (NI)) y un ligando quiral (p.ej., (1R,2R)-(-)-N-(4-tolueno sulfonil)-1,2-difenil etilen diamina) en un disolvente (p.ej., acetonitrilo), o alternativamente con un reactivo de borano (p.ej. catecol borano) y un catalizador quiral (p.ej. (S)-2-metil- CBS oxazaborolidina) en un disolvente (p.ej., THF). Alternativamente, un alcohol de fórmula K se puede preparar de una manera similar a partir de una cetona de fórmula J (etapa 2c). Una cetona de fórmula J se puede preparar en una etapa (etapa 2c) haciendo reaccionar el aril éster de fórmula E2 con un agente de silación nucleofílico (p.ej., trimetil(trifluorometil)silano) en presencia de una fuente de fluoruro (p.ej., TBAF) en un disolvente inerte (p.ej., THF).
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0003
a
Figure imgf000034_0001
Esquema 2
[0223] Se pueden instalar otros tipos de grupos enlazantes de oxígeno o nitrógeno (grupos L) como se muestra en el Esquema 3. Brevemente, en la etapa 1, a un compuesto espirocíclico de B (p.ej., 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo) en dioxano se añade un di-halo heterociclo (p.ej., 2-amino-4,6-dicloropirimidina) en presencia de una base (p.ej., Cs2CO3) bajo reflujo de disolvente (p.ej., dioxano) para proporcionar un compuesto de fórmula M. En la etapa 2, a un compuesto de fórmula M en un disolvente (p.ej., dioxano) se añade un alcohol o una amina de fórmula O (p.ej., Intermedio 7 o 16) en presencia de una base (p.ej., Cs2CO3). Después de calentar a reflujo durante varias horas (p.ej., 12-24 h), se obtiene un compuesto de fórmula P. En la etapa 3, el grupo protector de amina (P) (p.ej., CBZ o BOC) de un compuesto de fórmula P se elimina (p.ej., con TMSI, hidrogenación catalizada por un metal de transición, o ácido). Después, en la etapa 4, se obtiene un compuesto de fórmula Q por hidrólisis de éster (p.ej., con LiOH en THF acuoso). En algunos casos, la secuencia de las etapas 3 y 4 se puede invertir.
Figure imgf000035_0003
Etapa 1 M Etapa 2
P = grupo protector ti 1 --- v i i (p.
Figure imgf000035_0001
x y n Q
p Etapas 3 y 4
Esquema 3
[0224] Para ciertos sustituyentes y patrones de sustitución, se pueden usar reacciones de acoplamiento mediadas por paladio (p.ej., reacciones de Suzuki o Stille), como se muestra en los Esquemas 4a, 4b, y 4c. Brevemente, en la etapa 1, a un compuesto de fórmula R en un disolvente (p.ej., dioxano acuoso) se añade un ácido borónico o boronato (p.ej., ácido fenil borónico) en presencia de un catalizador de paladio (p.ej., PdCl2(dppf)-CH2Cl2) y una base (p.ej., KHCO3), y la mezcla se calienta a reflujo durante varias horas (p.ej., 12-24) para proporcionar un compuesto de fórmula S. En la etapa 3, el grupo protector de amina (P) (p.ej., CBZ o BOC) de un compuesto de fórmula S se elimina (p.ej., con TMSI, hidrogenación catalizada por un metal de transición, o ácido). Después, en la etapa 4, un compuesto de fórmula T se obtiene por hidrólisis de éster (p.ej., con LiOH en THF acuoso). En algunos casos, la secuencia de las etapas 2 y 3 se puede invertir. Se puede usar un conjunto similar de condiciones cuando se inicia con un compuesto de fórmula U o X, para obtener un compuesto de fórmula W o AA, respectivamente (Esquemas 4b y 4c).
Figure imgf000035_0002
P = grupo protector de amina Etapa 1 S
(p. BZ B
Figure imgf000035_0004
Esquema 4a
Figure imgf000036_0001
Etapas 2 y 3
[0225] Se pueden llevar a cabo diversas sustituciones del anillo central de 6 miembros (p.ej., el anillo que contiene W, X e Y) como se muestra en el Esquema 5. Brevemente, en la etapa 1, a una solución de un sulfuro de metilo de fórmula AB en un disolvente inerte (p.ej., CH2Cl2) se añade un oxidante (p.ej., m-CPBA). La solución se agita a TA durante varias horas (p.ej., 12-24 h) para proporcionar una sulfona de fórmula AC. En la etapa 2, a una solución de un compuesto de fórmula AC en un disolvente (p.ej., dioxano) se añade un compuesto espirocíclico de fórmula B (p.ej., 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3 etilo) en presencia de una base (p.ej., CS2CO3), y la mezcla se calienta durante varias horas (p.ej., 12-24 h) para proporcionar una sulfona de fórmula AD. En la etapa 3, el grupo éster se saponifica (p.ej., con LiOH) en un disolvente acuoso o alcohólico (p.ej., THF acuoso) para proporcionar un ácido de fórmula AE. En la etapa 4, calentar un ácido de fórmula AE en presencia de un alcohol o una amina (p.ej., fenol) y una base (p.ej., Cs2CO3) durante varias horas (p.ej., 16-24 h) en un disolvente (p.ej., dioxano), seguido en la etapa 5 por desprotección de la amina (p.ej. con TMSI, hidrogenación catalizada por un metal de transición, o ácido) proporciona un compuesto de fórmula AF.
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Esquema 5
[0226] Sustituyentes del grupo éster se pueden introducir por el método general del Esquema 6. Brevemente, en la etapa 1, a una solución de un ácido de fórmula AG en un disolvente inerte (p.ej., CH2Cl2) se añade un reactivo de acoplamiento (p.ej., EDCI y DMAP), seguido por un alcohol (p.ej., propanol) para proporcionar un compuesto de fórmula AH. En la etapa 2, los grupos bencilo del bencil éster y del grupo N-CBZ se pueden eliminar con reactivos tales como TMSI o por hidrogenación catalizada por un metal de transición (p.ej., H2 con Pd/C), proporcionando un compuesto de fórmula AI. En caso de que el grupo protector de amina sea un BOC, se puede usar una etapa 3 adicional, que implica el tratamiento con un ácido fuerte (p.ej., TFA), para la desprotección final.
Figure imgf000038_0001
[0227] Los etil ésteres se pueden preparar generalmente de acuerdo con el Esquema 7. Brevemente, la desprotección del grupo de amina en un compuesto de fórmula AJ, se puede llevar a cabo con el uso de un agente desalquilante (p.ej., TMSI) o mediante hidrogenación catalizada por un metal de transición (p.ej., H2 con Pd/C) si el grupo protector es CBZ, o con un ácido fuerte (p.ej., TFA o HCl), si el grupo protector es BOC, para proporcionar AK. Los expertos en la materia reconocerán que se pueden usar alternativamente muchos otros grupos protectores (por ejemplo, véase Greene, Wuts, Protective groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)).
Figure imgf000038_0002
[0228] Diversos ésteres se pueden preparar mediante un acoplamiento directo de alcohol al ácido, como se muestra en el Esquema 8, o mediante alquilación del ácido, como se muestra en el Esquema 9. Brevemente, un amino ácido de fórmula AL se disuelve en un disolvente alcohólico (p.ej., n-octanol), opcionalmente en presencia de un co-disolvente (p.ej., tolueno), y se calienta en presencia de ácido (p.ej., p-TSA) durante varias horas (p.ej., 12-24 h), opcionalmente en presencia de un material de atrapamiento de agua (p.ej., tamiz molecular) o aparato (p.ej., trampa de Dean-Stark) para producir un éster de fórmula AM. Alternativamente, en la etapa 1, un ácido de fórmula AN se disuelve en un disolvente (p.ej., DMF) en presencia de una base (p.ej., K2CO3) y se trata con un haluro de alquilo (p.ej., 2-cloro-etil-dimetil-amina). Después de calentar la solución durante varias horas (p.ej., 12-24 h), se obtiene un éster de fórmula AO. En la etapa 2, la eliminación del grupo protector de amina (p.ej., con un ácido como TFA en un disolvente inerte tal como CH2CI2 en caso de un grupo protector BOC) proporciona un éster de fórmula AP. Se pueden aplicar otros métodos de desprotección compatibles evidentes para los expertos en la materia para otros tipos de grupos protectores de amina.
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Etapa 2 Ap
Esquema 9
[0229] Los f-butil ésteres se pueden preparar mediante acoplamiento directo de alcohol al ácido, como se muestra en el Esquema 10. Brevemente, en la etapa 1, un ácido de fórmula AQ se disuelve en un disolvente (p.ej., DMF) en presencia de t-butanol, y se trata con un agente acoplador (p.ej., EDCI y DMAP) para proporcionar un compuesto de fórmula AR. En la etapa 2, la eliminación del grupo protector de amina se consigue como se ha descrito anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula AS.
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Métodos de uso
[0230] Los compuestos de la invención se pueden utilizar para inhibir la actividad de la enzima TPH1 en una célula contactando la célula con una cantidad inhibidora de un compuesto de la invención. La célula puede ser parte del tejido de un organismo vivo, o puede estar en cultivo, o aislada de un organismo vivo. Adicionalmente, los compuestos de la invención se pueden utilizar para inhibir la actividad de la enzima TPH1 en un animal, individuo, o paciente, administrando una cantidad inhibidora de un compuesto de la invención a la célula, animal, individuo, o paciente.
[0231] Los compuestos de la invención también pueden disminuir los niveles de serotonina periférica en un animal, individuo, o paciente, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la invención al animal, individuo, o paciente. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden disminuir los niveles de serotonina periférica (p.ej., 5-HT en el tracto GI) selectivamente sobre la serotonina no periférica (p.ej., 5-HT en el SNC). En algunas realizaciones, la selectividad es 2 veces o más, 3 veces o más, 5 veces o más, 10 veces o más, 50 veces o más, o 100 veces o más.
[0232] Como inhibidores de TPH1 que pueden disminuir los niveles de serotonina periférica, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento y prevención de diversas enfermedades asociadas con la expresión o actividad anormal de la enzima TPH1, o enfermedades asociadas con niveles de serotonina periférica elevados o anormales. En algunas realizaciones, el tratamiento o prevención incluye administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de TPH1 de la invención.
[0233] Los ensayos biológicos, algunos de los cuales se describen en la presente memoria, se pueden usar para determinar el efecto inhibidor de compuestos contra TPH (tal como TPH1) in vitro y/o in vivo. Puede ser que se utilicen ensayos bioquímicos in vitro para TPH1 humana, de ratón y rata y TPH2, PheOH, y TH humana para medir la inhibición de la actividadenzimática y la selectividad entre TPH1, TPH2, PheOH, y TH. Además, la eficacia de estos compuestos se puede determinar, por ejemplo, midiendo su efecto sobre los niveles de 5-HT intestinal en roedores después de la administración oral.
[0234] Las enfermedades tratables o prevenibles administrando un inhibidor de TPH1 de la invención incluyen enfermedades óseas tales como, por ejemplo, osteoporosis, síndrome de osteoporosis con pseudoglioma (OPPG), osteopenia, osteomalacia, osteodistrofia renal, enfermedad de Paget, fracturas y metástasis ósea. En algunas realizaciones, la enfermedad es osteoporosis, tal como primaria de tipo 1 (p.ej., osteoporosis posmenopáusica), primaria de tipo 2 (p.ej., osteoporosis senil), y secundaria (p.ej., osteoporosis inducida por esteroides o glucocorticoides).
[0235] La presente invención incluye además compuestos de la invención para uso en métodos para tratar o prevenir la fractura ósea tal como, por ejemplo, fractura osteoporótica o traumática, o fracturas quirúrgicas asociadas con un procedimiento ortopédico (p.ej., alargamiento de extremidades, eliminación de juanetes, un incremento en la formación de hueso asociada con una prótesis, metástasis ósea, o fusión espinal).
[0236] Otras enfermedades tratables o prevenibles utilizando los compuestos de la invención incluyen enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis e hipertensión pulmonar (HP), incluyendo HP idiopática o familiar, y también incluyendo HP asociada con o generada por otras enfermedades o condiciones. En algunas realizaciones, la enfermedad HP es hipertensión arterial pulmonar (HAP).
[0237] Los tipos de HAP tratables utilizando los compuestos de la invención incluyen (1) idiopática (HAPI), (2) familiar (HAPF), y (3) asociada (HAPA) la cual es el tipo más común de HAP. Esta última es HAP que se asocia con otras condiciones médicas que incluyen, por ejemplo, (1) enfermedad vascular de colágeno (o enfermedad de tejido conectivo) que incluye enfermedades autoinmunes tales como esclerodermia o lupus; (2) enfermedad cardiaca y pulmonar congénita; (3) hipertensión portal (p.ej., que resulta de enfermedad del hígado); (4) infección por VIH; (5) fármacos (p.ej., supresores del apetito, cocaína, y anfetaminas; (6) otras condiciones que incluyen trastornos de tiroides, enfermedad por almacenamiento de glucógeno, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloproliferativos, y esplenectomía. La HAPA también puede ser HAP asociada con un estrechamiento anormal en las venas y/o capilares pulmonares como en la enfermedad pulmonar venooclusiva (EPVO) y hemangiomatosis pulmonar capilar. Otro tipo de HAP se asocai a hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN).
[0238] Otras enfermedades tratables o prevenibles utilizando los compuestos de la invención incluyen enfermedades metabólicas tales como diabetes e hiperlipidemia; enfermedades pulmonares tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y embolia pulmonar; enfermedades gastrointestinales tales como SII, colitis, emesis inducida por quimioterapia, diarrea, síndrome carcinoide, enfermedad celiaca, enfermedad de Crohn, dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, intolerancia a la lactosa, MEN tipos I y II, síndrome de Ogilvie, síndrome de cólera pancreático, insuficiencia pancreática, feocromacitoma, esclerodermia, trastorno de somatización, síndrome de Zollinger-Ellison, u otras condiciones inflamatorias gastrointestinales; enfermedades del hígado tales como enfermedad hepática crónica; cánceres tales como cáncer de hígado, cáncer de mama, colangiocarcinoma, cáncer de colon, cáncer colorrectal, tumores neuroendocrinos, cáncer pancreático, cáncer de próstata, y cáncer de hueso (por ejemplo, osteosarcoma, crondrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteoblastoma, osteoma osteoide, osteocondroma, encondroma, fibroma condromixoide, quiste óseo aneurismático, quiste óseo unicameral, tumor de células gigantes, y tumores óseos); enfermedades de la sangre (p.ej., síndrome mieoloproliferativo, síndrome mielodisplásico, linfoma de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin, mieloma, y anemia tal como anemia aplásica y anemia asocada con enfermedad renal; y cánceres de la sangre (p. ej., leucemias tales como leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemica linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide aguda (LMA), y leucemia mieloide crónica (LMC)).
[0239] Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y prevención del síndrome de serotonina.
[0240] En algunas realizaciones, la presente invención incluye un compuesto de la invención para uso en métodos para disminuir el colesterol en plasma, disminuir los triglicéridos en plasma, disminuir el glicerol en plasma, disminuir los ácidos grasos libres en plasma en un paciente mediante la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.
[0241] Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y prevención de la enfermedad inflamatoria, como inflamación alérgica de vías respiratorias (p.ej., asma).
[0242] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "célula" pretende referirse a una célula que es in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas realizaciones, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido extirpada de un organismo tal como un mamífero. En algunas realizaciones, una célula in vitro puede ser una célula en un cultivo celular. En algunas realizaciones, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo tal como un mamífero.
[0243] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "contactando" se refiere a la unión conjunta de restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "contactando" la enzima con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un humano, que tiene la enzima TPH1, así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la enzima TPH1.
[0244] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "individuo" o "paciente," utilizado de manera intercambiable, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y más preferiblemente humanos.
[0245] Tal como se utiliza en la presente memoria, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que es buscada por un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico.
[0246] Tal como se utiliza en la presente memoria el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a 1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibiendo una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o exhibiendo la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (i.e., deteniendo el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología), o 2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorando una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o exhibiendo la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (i.e., revirtiendo la patología y/o sintomatología).
[0247] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "prevenir" o "prevención" se refiere a inhibir el comienzo o empeoramiento de la enfermedad; por ejemplo, en un individuo que puede ser que esté predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero que aún no experimenta o exhibe la patología o sintomatología de la enfermedad.
Terapia de combinación
[0248] Se pueden usar uno o más agentes farmacéuticos adicionales o métodos de tratamiento en combinación con los compuestos de la presente invención para el tratamiento o prevención de diversas enfermedades, trastornos o condiciones descritas en la presente memoria. Los agentes se pueden combinar con los presentes compuestos en una sola forma de dosificación, o los agentes se pueden administrar simultáneamente o secuencialmente en formas de dosificación separadas.
[0249] Agentes farmacéuticos ejemplares que puede ser que sean útiles en una terapia de combinación para trastornos de la sangre como cánceres de la sangre incluyen hormona paratiroidea, anticuerpos antiesclerostina, inhibidores de katepsina K, y anti-DickopfT 1.
[0250] Agentes farmacéuticos ejemplares que puede ser que sean útiles en una terapia de combinación para cáncer incluyen leuprolida, goserelina, buserelina, flutamida, nilutamida, ketoconazol, aminoglutetimida, mitoxantrona, estramustina, doxorubicina, etopósido, vinblastina, paclitaxel, carboplatino, y vinorelbina. Las terapias que se pueden combinar con inhibición de TPH incluyen terapia de radiación, ultrasonido enfocado de alta intensidad, o cirugía (p.ej., eliminación de tejidos enfermos). Otros fármacos para uso en el tratamiento del cáncer incluyen testolactona, anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano, fadrozol, análogos de GnRH, temozolomida, bavituximab, ciclofosfamida, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, trastuzumab, anticuerpos IGF-1, lapatinib, metotrexato, olaparib, BSI-201, pazopanib, rapamicina, ribavirina, sorafenib, sunitinib, tamoxifeno, docetaxel, vatalinib, bevacizumab, y octreotida.
[0251] Agentes farmacéuticos ejemplares que puede ser que sean útiles en una terapia de combinación para enfermedades cardiovasculares o pulmonares incluyen antagonistas del receptor de endotelina tales como ambrisentan, BMS-193884, bosentan, darusentan, SB-234551, sitaxsentan, tezosentan y macitentan. Anticoagulantes tales como warfarina, acenocumarol, fenprocumona, fenindiona, heparina, fondaparinux, argatroban, bivalirudina, lepirudina, y ximelagatran puede ser que también sean útiles en terapia de combinación. Los agentes farmacéuticos para terapia de combinación además incluyen bloqueadores del canal de calcio como amlodipino, fclodipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, lacidipino, lercandipino, fenilalquilaminas, verapamilo, gallopamilo, diltiazem y mentol. Prostaciclinas como epoprostenol, iloprost y treprostinil puede ser que también se combinen con los inhibidores de TPH de la invención. Otros agentes farmacéuticos para terapia de combinación en enfermedades cardiovasculares o pulmonares incluyen inhibidores de PDE5 como sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo; diuréticos como furosemida, ácido etacrínico, torasemida, bumetanida, hidroclorotiazida, espironolactona, manitol, óxido nítrico o liberadores de óxido nítrico, y estimuladores de guanilato ciclasa soluble, tales como riociguat. Todavía otros agentes farmacéuticos para terapia de combinación incluyen agonistas del receptor APJ (WO 2013/111110); agonistas del receptor IP (WO 2013/105057; WO 2013/105066; WO 2013/105061; WO 2013/105063; WO 2013/105065; WO 2013/105058); e inhibidores del receptor PDGF (WO 2013/030802).
[0252] Agentes farmacéuticos ejemplares que puede ser que sean útiles en terapia de combinación para trastornos metabólicos incluyen inhibidores de HSL tales como los descritos en las publicaciones de patentes internacionales WO2006/074957; WO2005/073199; WO2004/111031; WO2004/111004; WO2004/035550; WO2003/051841; WO2003/051842; y WO2001/066531.
[0253] Agentes farmacéuticos ejemplares que puede ser que sean útiles en terapia de combinación para trastornos y enfermedades óseas incluyen bisfosfantos tales como etidronato, clodronato, tiludronato, pamidronato, neridronato, olpadronato, alendronato, ibandronato, risedronato, cimadronato, zoledronato, y similares. Los moduladores del receptor de serotonina, tales como agonistas o antagonistas de 5-HT^g, 5-HT2A, Y 5-HT2B también puede ser que sean útiles en terapia de combinación para la enfermedad ósea. Otros agentes para terapia de combinación incluyen inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), anticuerpos anti-serotonina, y bloqueadores beta tales como IPS339, ICIl 18.551, butaxamina, metipranolol, nadol, oxprenolol, penbuolol, pindolol, propranolol, timolol, y sotalol. Otros agentes útiles para terapia de combinación para el tratamiento de trastornos óseos, tales como osteoporosis, incluyen teriparatida, ranelato de estroncio, raloxifeno, y denosumab.
Administración, formulaciones farmacéuticas. Formas de dosificación
[0254] Los compuestos de la invención se pueden administrar a pacientes (animales y humanos) en necesidad de tal tratamiento en dosis apropiadas que proporcionarán eficacia profiláctica y/o terapéutica. La dosis requerida para uso en el tratamiento o prevención de cualquier enfermedad o trastorno particular variará típicamente de paciente a paciente dependiendo, por ejemplo, del compuesto o composición particular seleccionado, la vía de administración, la naturaleza de la condición que se está tratando, la edad y condición del paciente, medicación concurrente o dietas especiales después de ser seguidas por el paciente, y otros factores. La dosificación apropiada puede ser determinada por el médico tratante.
[0255] Un compuesto de esta invención se puede administrar por vía oral, subcutánea, tópica, parenteral, por pulverización por inhalación o rectalmente en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, vehículos, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. La administración parenteral puede implicar inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramusculares o técnicas de infusión.
[0256] La duración del tratamiento puede ser tan larga como sea considerada necesaria por un médico tratante. Las composiciones se pueden administrar de una a cuatro o más veces por día. Un período de tratamiento puede terminar cuando se logra un resultado deseado, por ejemplo un efecto terapéutico particular. O un período de tratamiento se puede continuar indefinidamente.
[0257] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se pueden preparar como formas de dosificación sólidas para la administración oral (p.ej., cápsulas, tabletas, píldoras, grageas, polvos, y gránulos). Una tableta se puede preparar por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden incluir uno o más aglutinantes, lubricantes, deslizantes, diluyentes inertes, conservantes, disgregantes o agentes dispersantes. Las tabletas y otras formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, píldoras y gránulos, pueden incluir recubrimientos, tales como recubrimientos entéricos.
[0258] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir, por ejemplo, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Las suspensiones pueden incluir uno o más agentes de suspensión Las formas de dosificación para administración transdérmica de una composición en cuestión incluyen polvos, pulverizaciones, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes.
[0259] Las composiciones y compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante aerosol que se puede administrar, por ejemplo, mediante un nebulizador sónico.
[0260] Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para administración parenteral incluyen un compuesto de la invención junto con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables. Alternativamente, la composición puede estar en forma de polvo estéril que se puede reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso.
[0261] La invención se describirá con mayor detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos, y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que se pueden cambiar o modificar para producir esencialmente los mismos resultados. Se encontró que los compuestos de los Ejemplos son inhibidores de TPH1 como se describe a continuación.
Ejemplos
[0262] Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar de varias maneras basadas en las enseñanzas contenidas en la presente memoria y procedimientos sintéticos conocidos en la técnica.
En la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de la reacción, la duración del experimento y los procedimientos de tratamiento, se pueden elegir para ser las condiciones estándar para esa reacción, a menos que se indique lo contrario. Se entiende por un experto en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debería ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. Los sustituyentes no compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para un experto en la técnica, y por lo tanto se indican métodos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos están ya sea disponibles comercialmente o se preparan fácilmente por métodos estándar a partir de materiales conocidos.
[0263] Los espectros de 1H RMN se adquirieron en uno o más de tres instrumentos: (1) espectrómetro Agilent UnityInova de 400 MHz equipado con una sonda de banda ancha triple con automatización (ATB) de 5 mm (la sonda ATB se sintonizó simultáneamente a 1H, 19F y 13C); (2) espectrómetro Agilent ilnityInova de 500 MHz; o (3) espectrómetro Varian Mercury Plus de 400 MHz. Se usaron varias sondas de RMN con el espectrómetro de RMN de 500 MHz, incluyendo sondas tanto de 3 mm como de 5 mm 1H, 19F y 13C y una sonda de 3 mm X 1H19F RMN (usualmente X se sintoniza a 13C). Para espectros de 1H RMN típicos, el ángulo de pulso fue de 45 grados, se sumaron 8 barridos y la anchura espectral fue de 16 ppm (-2 ppm a 14 ppm). Típicamente, se recogieron un total de aproximadamente 32768 puntos complejos durante el tiempo de adquisición de 5,1 segundos, y el retardo del reciclo se ajustó a 1 segundo. Los espectros se recogieron a 25 °C. Los espectros de 1H RMN se procesaron típicamente con un ensanchamiento de línea de 0,3 Hz y relleno de cero a aproximadamente 131072 puntos antes de la transformación de Fourier. Los desplazamientos químicos se expresaron en ppm con relación al tetrametil-silano. Se utilizan las siguientes abreviaciones en la presente memoria: br = señal ancha, s = singlete, d = doblete, dd = doble doblete, ddd = doble doble doblete, dt = doble triplete, t = triplete, td = triple doblete, tt = triple triplete q = cuartete, m = multiplete.
[0264] Los experimentos de cromatografía líquida - espectrometría de masas (LCMS) para determinar los tiempos de retención y los iones de masa asociados se realizaron utilizando uno o más de los siguientes métodos A, B y C:
Método A: Se utilizó Waters BEH C18, 3,0 x 30 mm, 1,7 |im, a una temperatura de 50 °C y a una velocidad de flujo de 1,5 mL/min, inyección de 2 |iL, fase móvil: (A) agua con ácido fórmico al 0,1% y acetonitrilo al 1%, fase móvil (B) MeOH con ácido fórmico al 0,1%; tiempo de retención dado en minutos. Detalles del método A: (I) se corrió en una bomba binaria G1312B con un detector de disposición de diodos UV/Vis G1315C y espectrómetro de masas Agilent 6130 en modo de electrospray de iones positivos y negativos con detección UV PDA con un gradiente del 15-95% (B) en un gradiente lineal de 2,2 min (II) sostenido durante 0,8 min al 95% (B) (III) descenso del 95-15% (B) en un gradiente lineal de 0,1 min (IV) sostenido durante 0,29 min al 15% (B);
Método B: Se utilizó un Agilent Zorbax Bonus RP, 2,1 x 50 mm, 3,5 |im, a una temperatura de 50 °C y a una velocidad de flujo de 0,8 mL/min, inyección de 2 |iL, fase móvil: (A) agua con ácido fórmico al 0,1% y acetonitrilo al 1%, fase móvil (B) MeOH con ácido fórmico al 0,1%; tiempo de retención dado en minutos. Detalles del método: (I) se corrió en una bomba binaria G1312Bcon un detector de disposición de diodos UV/Vis G1315C y espectrómetro de masas Agilent 6130 en modo de electrospray de iones positivos y negativos con detección UV a 220 y 254 mm con un gradiente del 5-95% (B) en un gradiente lineal de 2,5 min (II) sostenido durante 0,5 min al 95% (B) (III) descenso del 95-5% (B) en un gradiente lineal de 0,1 min (IV) sostenido durante 0,29 min al 5% (B).
Método C: Se utilizó un espectrómetro de masas API 150EX unido a un sistema Shimadzu LC-10AT LC con un detector de disposición de diodos. El espectrómetro tenía una fuente de electrospray que operaba en modo de iones positivos y negativos. La LC se llevó a cabo utilizando una columna Agilent ZORBAX XDB 50 x 2,1 mm C18 y una velocidad de flujo de 0,5 mL/minuto. Disolvente A: agua al 95%, acetonitrilo al 5% que contiene ácido fórmico al 0,01%; disolvente B: acetonitrilo. El gradiente se mostró como sigue.
0-0,5 min: disolvente al 2% (B); 0,5-2,5 min: disolvente B al 2% a disolvente al 95% (B); 2,5-4,0 min: disolvente al 95% (B); 4,0-4,2 min: disolvente al 95% (B) a disolvente B al 2%; 4,2-6,0 min: disolvente al 2% (B).
[0265] Los experimentos de microondas se llevaron a cabo utilizando un Biotage Initiator™, que utiliza un resonador de modo único y sintonización de campo dinámico. Se consiguieron temperaturas de 40-250 °C, y se alcanzaron presiones de hasta 20 baros.
[0266] La purificación por HPLC preparativa se llevó a cabo utilizando una columna C18 de fase inversa de Genesis (C18) o una columna de C6-fenilo de Phenomenex (C6 Ph) (100 x 22,5 mm i.d. con tamaño de partícula de 7 micrones, detección UV a 230 o 254 nm, flujo de 5-15mL/min), eluyendo con gradientes de 100­ 0 a 0-100 % de agua/acetonitrilo o agua/MeOH que contiene ácido fórmico al 0,1%. Se agruparon fracciones que contenían el producto requerido (identificado por análisis LCMS), la fracción orgánica se eliminó por evaporación, y la fracción acuosa restante se liofilizó para dar el producto.
[0267] La HPLC quiral se llevó a cabo utilizando una columna Chiralpak AD, 4,4 mm x 250 mm, tamaño de partícula de 5 micrones
[0268] Los compuestos que requirieron cromatografía en columna se purificaron manual o completamente automática-mente utilizando ya sea un sistema de Purificación Instantánea Biotage-SP1™ con Touch Logi Control™ o un Combiflash Companion® con cartucho de gel de sílice pre-relleno Isolute® SPE, cartucho Biotage SNAP o cartucho Redisep® Rf, respectivamente.
Preparación de alcoholes y aminas
[0269] Los alcoholes quirales dibujados a continuación se muestran en su configuración absoluta (a menos que se muestre lo contrario). Su enantiopureza (ee %) se puede determinar por medio del análisis del éster de Mosher y se analiza como se describe en la literatura (Dale, J A & Mosher, H S Nuclear Magnetic Resonance Enantiomers Regents. Configurational Correlations Via Nuclear Magnetic Resonance Chemical Shifts Of Diastereomeric Mandelate, O-Methylmandelate, and alpha-Methoxy alpha-Trifluoromethylphenylacetate (MTPA) Esters. J. Am. Chem. Soc. 95, 512-519 (1973)). Los alcoholes quirales de la invención están preferiblemente enriquecidos enantioméricamente, por ejemplo, a un ee > 95%.
Preparación de éster de Mosher representativo
[0270] A una solución de (R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (46 mg, 0,20 mmol, Intermedio 3) se añadió piridina (138 mg, 1,7 mmol) seguido por la adición ya sea de cloruro de (S o R)-a-metoxi-a-trifluorometil-fenilacetilo (10 mg, 0,40 mmol). La reacción se agitó durante 12 h, después el material se purificó directamente sobre cromatografía en gel de sílice (EtOAc/heptano) para proporcionar el "éster de Mosher" que se analizó por 1H RMN para la pureza enantiomérica.
Intermedio 1: (R)-1-(4-Bromo-2-(3-inetil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol
[0271]
Figure imgf000045_0001
[0272] Etapa 1: Se disolvió t-butóxido potásico (16,3 g, 145 mmol) en DMSO (100 mL). A esta solución se añadió 3-metil pirazol (10,4 g, 120 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante 30 min. Después se añadió 1,4-Dibromo-2-fluorobenceno (31 g, 120 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a TA y se extrajo con agua y EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y después se filtró y concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 1-(2,5-dibromofenil)-3-metil-1H-pirazol.
[0273] Etapa 2: Se disolvió 1-(2,5-dibromofenil)-3-metil-1H-pirazol (23,0 g, 73 mmol) de la Etapa 1 en 200 mL de THF y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota cloruro de /-Propil magnesio (2,0 M en THF, 40 mL) y la reacción se agitó durante 45 min, después se añadió trifluoroacetato de etilo (10,5 mL). La reacción se agitó durante 30 min a 0 °C, después se añade gota a HCl al 10% (400 mL). La reacción se extrajo con agua y EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y después se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona.
[0274] Etapa 3: MÉTODO A: El dímero de cloruro de pentametilciclopentadienil de iridio (III) (CAS# 12354­ 84-6) (10,4 mg) y (1R,2R)-(-)-N-(4-tolueno sulfonil)-1,2-difenil etilen diamina (CAS# 144222-34-4) (9,2 mg) se combinaron en agua (120 mL), después se calentaron a 50 °C durante 5 h para proporcionar el "complejo de iridio." Se disolvió 1-[4-Bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetanona (16 g, 48 mmol) en acetonitrilo (120 mL) al que se añadieron el complejo de iridio y formato potásico (3,1 g, 3,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 8 h. La mezcla de reacción después se enfrió a TA, se repartió entre agua y EtOAc, y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La recristalización a partir del heptano caliente (200 mL) proporcionó el compuesto del título.
[0275] MÉTODO B: Alternativamente, las cetonas de trifluorometilo (u otras proquirales) de fórmula G o J (esquema 2) se redujeron asimétricamente como sigue (véase por ejemplo: Corey, E. J. & Link, J. O. A General, Catalytic, and Enantioselective Synthesis of Alpha-amino Acids. J. Am. Chem. Soc. 114, 1906-1908 (1992)): Catecol borano (95 mL, 1 M en THF) y (S)-2-metil-CBS oxazaborolidina (2,6 g, 9,6 mmol) se mezclaron en un reactor de vidrio encamisado. La mezcla se agitó a TA durante 20 min, después la camisa se enfrió a -78 °C. A una temperatura de reacción de -65 °C, se añadió gota a gota 1-[4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetanona (16 g, 48 mmol) en THF (150 mL) durante 2 h. La reacción se disminuyó luego a -36 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 22 h. Después la reacción se inactivó con NaOH 3 N (100 mL) mientras se mantenía una temperatura de reacción de <-25 °C. La reacción entonces se calentó a 0 °C y se añadió H2O2 (30%, 100 mL) durante 30 min, luego se calentó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaIOH 1 N, se extrajo con éter, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. La purificación sobre cromatografía en gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó el producto como un aceite viscoso.
Intermedio 2: (R)-1-(5-Bromo-2-(3-metil-1H-pirozol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol
[0276]
Figure imgf000046_0001
[0277] Etapa 1: Se disolvió Diisopropilamina (4,40 mL, 31,4 mmol) en THF (28 mL) y se enfrió a -40 °C. Luego se añadió gota a gota n-butillitio (12,6 mL, 2,5 M en hexanos, 31,4 mmol), y la reacción se agitó a -40 °C durante 1 h, después se enfrió a -78 °C. Se añadió una solución de 1-bromo-4-fluorobenceno (5 g, 28,6 mmol) en THF (6,0 mL), y la reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Entonces se añadió etil éster de ácido trifluoroacético (3,73 mL, 31,4 mmol) en THF (6,0 mL), y la reacción se calentó lentamente hasta 0 °C durante una hora. La reacción se inactivó con NH4Cl (ac. sat), y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona.
[0278] Etapa 2: 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (2,20 g, 8,12 mmol) de la Etapa 1, K2CO3 (1,68 g, 12,2 mmol), y 3-metil-1H-pirazol (1,33 g, 16,2 mmol) se agitaron en tolueno (10 mL). La reacción después se calentó a 110 °C durante 16 h. La reacción se enfrió, y se añadieron agua y EtOAc. La capa tolueno-EtOAc se elimina al vacío, y después la reacción se extrae con agua y EtOAc, se lava con salmuera, y se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 1-[5-bromo-2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-2,2,2-trifluoroetanona.
[0279] Etapa 3: El compuesto del título se preparó utilizando la hidrogenación catalizada por complejo de Iridio como se describe para el Intermedio 1, (R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol.
Intermedio 3: (R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirozol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol
[0280]
Figure imgf000047_0001
[0281] Etapa 1: Se disolvió t-butóxido potásico (3,9 g, 0,33 mmol) en DMSO (25 mL). A esta solución se añadió 3-metil pirazol (2,7 g, 0,33 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante 30 min. Luego se añadió 1-Bromo-4-doro-2-fluorobenceno (4,6 g, 0,22 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a TA y se extrajo con agua y EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 1-(2-bromo-5-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol y 1-(2-bromo-5-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol como una mezcla 4:1 que se usó en la siguiente etapa directamente.
[0282] Etapa 2: La mezcla de la Etapa 1 (8 g, 0,39 mmol) se disolvió en 160 mL de THF y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota cloruro de /-Propil magnesio (2,0 M en THF, 23 mL) y la reacción se agitó durante 45 min, después se añadió trifluoro- acetato de etilo (6 mL). La reacción se agitó durante 30 min a 0 °C, después se añadió gota a gota HCl al 10% (40 mL). La reacción se extrajo con agua y EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona como un sólido blanco.
[0283] Etapa 3: El compuesto del título se preparó utilizando la hidrogenación catalizada por complejo de Iridio como se describe para el Intermedio 1 (R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol.
Intermedio 4: (R)-1-(5-cloro-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)pirrolidin-2-ona
[0284]
Figure imgf000047_0002
[0285] A una solución de (R)-1-(4)-2,2,2-trifluoroetanol (300 mg, 1,04 mmol) en tolueno (7 mL) se añadió pirrolidin-2-ona (89 mg, 1,04 mmol), (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (74 mg, 0,52 mmol), CuI (50 mg, 0,26 mmol) y K2CO3 (360 mg, 2,6 mmol). La reacción se calentó en un tubo sellado a 130 °C durante 12 h y después se enfrió a TA. Se filtraron los sólidos y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice de fase normal (EtOAc:éter de petróleo) para para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio 5: (R)-2,2,2-Trifluoro-1-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanol
[0286]
[0287] Etapa 1: Se disolvió 4-Bromo-2-metil-1H-benzimidazol (500 mg, 2,37 mmol) en THF (8 mL) y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota n-Butillitio (2,3 mL, 2,5 M en hexanos, 5,7 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Se añadió étil éster de ácido trifluoroacético (339 pL, 2,8 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se inactivó con HCl (2 N, 4 mL), después se extrajo con agua y EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) proporcionó 2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-1H-benzoimidazol-4-il)-etanona.
[0288] Etapa 2: El compuesto del título se preparó utilizando la hidrogenación catalizada por complejo de Iridio como se describe para el Intermedio 1 (R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol.
Intermedio 6: 1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etanol
[0289]
Figure imgf000048_0001
[0290] Etapa 1: La mezcla 1-(2-bromo-5-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol/1-(2-bromo-5-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol (Intermedio 3, etapa 1) (1,00 g, 3,68 mmol) se disolvió en THF (6 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota cloruro de /-Propil magnesio (2,76 mL, 2,0 M en THF, 5,52 mmol) y se dejó calentar a TA durante 30 min. La reacción después se enfrió a -15 °C. Se añadió cloruro de acetilo (481 pL, 5,5 mmol) y la reacción se calentó a TA durante 3 h. La reacción se inactivó con HCl (2 N, 4 mL), después se extrajo con agua y EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 1-[4-cloro-2-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-etanona.
[0291] Etapa 2: Se disolvió 1-[4-cloro-2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-etanona (400 mg, 1,70 mmol) de la Etapa 1 en MeOH (10 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió en porciones NaBH4 (129 mg, 3,41 mmol), después la reacción se calentó a TA, se agitó durante 30 min, después se inactivó con acetona. El MeOH se eliminó al vacío después el residuo se repartió entre agua y EtOAc y se extrajo varias veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) proporcionó el compuesto del título.
Intermedio 7: 1-(2,6-dibromofenil)etanol
[0292]
Figure imgf000048_0002
[0293] A una solución de 1-(2,6-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (CAS# 1208078-23-2) (3 g, 9 mmol) en EtOH (50 mL) se añadió NaBH4 (340 mg, 9 mmol) a 5 °C. La reacción se calentó a TA durante 1 h, después se ext rajo con EtOAc NaHCO3, salmuera, y se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró al acío para proporcionar 1-(2,6-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol como un aceite amarillo claro.
Intermedio 8: 1-(2,5-dibromofenil)etanol
[0294]
Figure imgf000049_0001
[0295] Este compuesto se preparó como se ha descrito anteriormente para el Intermedio 7, 1-(2,6-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol, partiendo de 1-(2,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona para proporcionar un aceite amarillo claro.
Intermedio 9: (4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)metanol
[0296]
Figure imgf000049_0002
[0297] Etapa 1: La mezcla 1-(2-bromo-5-dorofenil)-3-metil-1H-pirazol/1-(2-bromo-5-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol (Intermedio 3, etapa 1) (1,00 g, 3,68 mmol) se disolvió en THF (6 mL) después se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota cloruro de /-Propil magnesio (2,76 mL, 2,0 M en THF, 5,52 mmol) y la reacción se calentó a TA durante 30 min. La reacción después se enfrió a -15 °C y se añadió paraformaldehido (166 mg, 5,5 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 1 h. Se añadió DMF (500 mL) y la reacción se agitó durante 1 h adicional. La reacción se inactivó con HCl (2 N, 4 mL), se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 4-cloro-2-(3-metil-pirazol-1-il)-benzaldehido.
[0298] Etapa 2: Se disolvió 4-cloro-2-(3-metil-pirazol-1-il)-benzaldehido (446 mg, 2,03 mmol) de la Etapa 1 en MeOH (14 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió en porciones NaBH4 (175 mg, 4,61 mmol)). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA, y después de 90 min se inactivó con acetona. El MeOH se eliminó al vacío. El residuo se repartió entre agua y EtOAc y después se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó el compuesto del título.
[0299] Usando el procedimiento descrito para el Intermedio 3, (R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2- trifluoroetanol, los siguientes alcoholes (Intermedios 10-15) mostrados en la Tabla a continuación se prepararon partiendo de 1-bromo-2-fluorobenceno apropiadamente sustituido.
Figure imgf000049_0003
(continuación)
Figure imgf000050_0002
Intermedio 16: (2-Fenoxi-6-(piperidin-1-il)fenil)metanamina [0300]
Figure imgf000050_0001
[0301] Etapa 1: A una solución de fenol (415 mg, 4,5 mmol) en 60 mL de DMF se añadió NaH (60%, 6,0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h, después se añadió 2-fluoro-6-(piperidin-1-il)benzonitrilo (CAS# 646989-68-6) (612 mg, 3,0 mmol) y la reacción se agitó durante 48 h a TA. La mezcla de reacción después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, después se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 2-fenoxi-6-(piperidin-1-il)benzonitrilo como un sólido blanquecino.
[0302] Etapa 2: A 2-fenoxi-6-(piperidin-1-il)benzonitrilo (250 mg, 0,9 mmol) de la Etapa 1 en 20 mL de MeOH se añadió níquel Ranoy (5%) y NH4OH (2 mL). La reacción se agitó bajo 1 atm de H2 a TA durante 2 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso.
Intermedio 17: (R)-1-(4-cloro-2-(2-metoxietoxi)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol
[0303]
Figure imgf000051_0001
[0304] Etapa 1: Se disolvió 1-Bromo-4-cloro-2-(2-metoxi-etoxi)-benceno (CAS# 1245563-20-5) (5,00 g, 18,8 mmol) en THF (30 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota bromuro de /-Propilmagnesio (11,3 mL, 2,0 M en THF, 22,6 mmol), y la reacción se agitó a 10 °C durante 30 min, después se calentó a TA durante 16 h. La reacción después se enfrió a -15 °C y se añadió etil éster de ácido trifluoroacético (3,37 mL, 28,2 mmol). La reacción se agitó a 10 °C durante 1 h. La reacción se inactivó con HCl (2 N, 38 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, después se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 1-(4-cloro-2-(2-metoxietoxi)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona.
[0305] Etapa 2: El compuesto del título se preparó utilizando la hidrogeneación catalizada por complejo de iridio como se describe para el Intermedio 1 (R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol.
Intermedio 18: (R)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol
[0306]
Figure imgf000051_0002
[0307] A una solución de (R)-1-(2-bromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (300 mg, 1,1 mmol) en dioxano (12 mL) se añadió ácido fenilborónico (185 mg, 1,5 mmol), Pd2(dppf)Cl2 (35 mg, 0,07 mmol) y Na2CO3(3 mL, 2,0 M, ac). La reacción se calentó a 90 °C durante 2 h, después se enfrió a TA, y se concentró al vacío. El residuo se recogió en CH2Cl2, se lavó con salmuera, y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4. Purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/hexanos) para proporcionar un sólido blanco.
Intermedio 19: (R)-1-(4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol
[0308]
Figure imgf000052_0001
[0309] Este compuesto se preparó de la misma forma como se describe para el Intermedio 18 (R)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol para proporcionar un sólido blanco.
Intermedio 20: (R)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanol
[0310]
Figure imgf000052_0002
[0311] Etapa 1: A la solución de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (5 g, 29,1 mmol) en CH2Cl2 (40 mL) se añadió dicloruro de oxalilo (8,1 g, 63,8 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró y después se añadieron 40 mL de metanol a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h. La mezcla después se concentró al vacío y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar 2-cloro-6-metilnicotinato de metilo que se utiliza para purificación adicional como un sólido amarillo claro.
[0312] Etapa 2: A una solución de 3-metil-1H-pirazol (1,1 g, 13,4 mmol) en DMF (5 ml) se añadió hidruro sódico (1,0 g, 60% en aceite) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y después. Se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-6-metilnicotinato de metilo (4,3 g, 23,16 mmol) en DMF (5 mL) a la mezcla de reacción a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante 12 h. Después de este tiempo, la mezcla se vertió en hielo-agua y se extrajo y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío y después se purificaron por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/hepato) para proporcionar 6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)nicotinato de metilo como un semisólido marrón.
[0313] Etapa 3: A una solución de 6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)nicotinato de metilo (3,7 g, 16 mmol) y trimetil(trifluorometil)silano (11,4 g, 80,2 mmol) en tolueno (60 ml), se añadió gota a gota a -78°C y después se añadió gota a gota la solución de fluoruro de tetrabutil amonio (1,6 mL, 1,0 M en THF) a la mezcla de reacción a -78 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó lentamente hasta TA y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en metanol (30 mL). Se añadió HCl 6 N (30 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se ajustó a pH 6 con NaHCÜ3sat. y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío y se purificaron por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/hepato) para proporcionar 2,2,2-trifl uoro-1-(6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanona como un semisólido marrón.
[0314] Etapa 4: Una solución de (S)-(-)-2-Butil-CBS-oxazaborolidina (3,0 ml 1,0 M en tolueno) y catecolborano (30 ml 1,0 M en THF) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla después se enfrió a -70 °C y se añadió gota a gota 2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanona (1 g, 2,9 mmol) en THF (16 mL). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a -32 °C y se agitó durante 12 h. Después de este tiempo, se añadió NaOH 3N (18 mL) seguido por H2O2 (18 mL) y la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a TA durante 30 min y después se extrajo con etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío y se purificaron por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/hepato) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Intermedio 38: (R)-1-(5-bromo-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol
[0315]
Figure imgf000053_0001
[0316] Etapa 1: Una solución de ácido 2,4-dibromo-benzoico, (2,3 g, 18,8 mmol), ácido fenil borónico (5 g, 17,9 mmol), Pd2(dba)3 (818 mg, 8,9 mmol) y LiOH (1,65 g, 39,3 mmol) en una mezcla 1:1 de NMP/agua (100 mL) se calentó a 70 °C durante 2 d. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a TA, y la mezcla de reacción se ajustó a pH = 4-5 con HCl 3 N. La mezcla se extrajo después con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío y se purificaron por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/PE 10:1 a 1:1) para proporcionar ácido 5-bromo-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico como un aceite incoloro.
[0317] Etapa 2: A una solución de ácido 5-bromo-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (5 g, 18,2 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió gota a gota SOCl2 (10 mL). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2 h, después se enfrió a TA. La mezcla se concentró, se ajustó a pH= 7-8 con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío y se purificaron por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/PE 50:1) para proporcionar proporcionar 5-bromo-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo como un aceite incoloro.
[0318] Etapa 3: Una solución de 5-bromo-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo (2,2 g, 6,9 mmol) en THF (50 mL) se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente LiAlH4 (380 mg, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, después de lo cual se añadió agua (1 mL) lentamente para inactivar la reacción. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar (5-bromo-[1,1'-bifenil]-2-il)metanol como un sólido blanco que se utilizó directamente sin purificación adicional.
[0319] Etapa 4: A una solución de (5-bromo-[1,1'-bifenil]-2-il)metanol (2,0 g, 8,4 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) se añadió Perio-dinano Dess-Martin (4,3 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y después se filtraron los sólidos y el filtrado resultante se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc:PE = 1:50) proporcionó 5-bromo-[1,1'-bifenil]-2-carbaldehido como un aceite incoloro.
[0320] Etapa 5: A una solución de 5-bromo-[1,1'-bifenil]-2-carbaldehido (1,9 g, 7,3 mmol) y se añadió TMSCF3 (1,2g, 8,7 mmol) en THF (20 mL) y se enfrió a 0 °C. A esta solución se añadió TBAF (1,46 mL, 1M en THF) y la mezcla de reacción se calentó a TA durante 3 h. Después de este tiempo, la mezcla se trató con HCl 3 N (5 mL) y se agitó durante 12 h. Después la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc:PE = 1:10) para proporcionar 1-(5-bromo-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol como un aceite incoloro.
[0321] Etapa 6: A una solución de 1-(5-bromo-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetano (1,8 g, 5,5 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) se añadió Periodinano Dess-Martin (3g, 7,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y después se filtraron los sólidos. El filtrado resultante se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc:PE = 1:50) proporcionó 1-(5-bromo-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona en forma de un aceite incoloro.
[0322] Etapa 7: 1-(5-Bromo-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (1,3 g, 3,9 mmol) en CH3CN (10 mL) se redujo al alcohol quiral utilizando el catalizador quiral de iridio (MÉTODO A) a TA. La mezcla de reacción después se cargó con formato potásico (725 mg, 8,6 mmol) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 12 h. Después la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron mediante columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc:PE = 1:10) para obtener el compuesto del título en forma de aceite incoloro.
[0323] Usando el procedimiento descrito para el Intermedio 3, (R)-1-(4-cloro-2-(3-metM-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2- trifluoroetanol, los siguientes alcoholes (Intermedios 39-42) mostrados en la Tabla a continuación se prepararon partiendo de pirazol apropiadamente sustituido.
Figure imgf000054_0002
Intermedio 43: (R)-1-(2-bromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
[0324]
Figure imgf000054_0001
[0325] Se preparó una solución de dímero de diclorc^pentametildclopentadieml^ridio (III) ([Cp*IrCl2]2, 14 mg, 0,02 mmol) y (7R,2R)-(-)-(4-toluenosulfoml)-1,2-d¡femletilend¡am¡na (14 mg, 0,04 mmol) en agua (7 mL) a TA. La mezcla resultante se calentó a 40 °C durante 3 h para proporcionar una solución naranja homogénea. A esta solución de catalizador activo a 40 °C se añadió formato potásico (143 mg, 171 mmol), y una solución de 1-(2-bromo-4-dorofenil)-2,2,2-tnfluoroetanona (CAS# 1033805-23-0, 98 mg, 0,34 mmol) en CH3CN (70 mL). La mezcla de reacción después se agitó a 40 °C durante 2 h y después se enfrió a TA y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con MTBE y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional.
[0326] Los alcoholes y aminas siguientes en la tabla a continuación soc útiles para preparar los compuestos de la invención. Están ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos sintéticos conocidos. Se proporcionan números de registro CAS para cada uno.
Figure imgf000055_0001
(continuación)
Figure imgf000056_0002
Preparación de ácidos y ésteres borónicos
[0327] Los ácidos y ésteres borónicos utilizados en acoplamientos biarilo están ya sea disponibles comercialmente o se pueden sintetizar fácilmente a partir del bromuro correspondiente utilizando métodos de síntesis de rutina. El siguiente Intermedio 34 es un ejemplo representativo.
Intermedio 34: 6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
[0328]
Figure imgf000056_0001
[0329] A una solución de 6-bromo-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (200 mg, 0,89 mmol) en 5 mL de acetonitrilo se añadió pinacoldiboron (300 mg, 1,2 mmol), Pd(dppf)2Cl (30 mg, 0,09mmol), KOAc (250 mg, 2,1 mmol) y trietil amina (1mL). La reacción se calentó a 87 °C durante 24 h, después se enfrió a TA. Los sólidos se separaron por filtración y el disolvente se eliminó al vacío, después se extrajo con EtOAc, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar un sólido blanquecino que se utilizó sin purificación adicional.
Preparación de aminoésteres espirocíclicos
Intermedio 35: 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo
[0330]
Figure imgf000057_0001
[0331] Etapa 1: 2,8-diazaespiro[4.5]decano-3,8-dicarboxilato de (3S)-8-terc-butilo 3-etilo [Ejemplo 24 en US Pat. Pub. Núm. 2012/0101280) (50 g, 160 mmol) en CH2Cl2 (500 mL), y Et3N (51,7 g, 512 mmol) se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota cloro-formato de bencilo (34,1 g, 205 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con agua, se extrajo con CH2Cl2, se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío para proporcionar 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3,8-tricarboxilato de (S)-2-bencilo 8-terc-butilo 3-etilo como un aceite amarillo claro que se utilizó directamente sin purificación adicional.
[0332] Etapa 2: A una solución de 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3,8-tricarboxilato de (S)-2-bencilo 8-tercbutilo 3-etilo (79 g, 160 mmol, Etapa 1) en CH2Cl2 (400 mL) se añadió TFA (182 g, 1600 mmol) gota a gota a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h después se concentró al vacío. El residuo se inactivó con NaHCO3 saturado y se añadió NaHCO3 sólido hasta que no se observó desprendimiento adicional de gas. La mezcla se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Intermedio 36: 2,8-diazeespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo
[0333]
Figure imgf000057_0002
[0334] Etapa 1: 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (2,4 g, 6,9 mmol) en HCl/dioxano (50 mL, 3,3 N) se agitó durante 2 h a TA. El disolvente después se eliminó al vacío para proporcionar clorhidrato de 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo que se utilizó directamente sin purificación adicional.
[0335] Etapa 2: A una solución de clorhidrato de 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo y BOC2O (1,5 g, 6,9 mmol) en EtOH (50 mL) se añadió Pd/C (10%, 2,4 g) y HOAc (cat.). La mezcla se desgasificó y se disolvió bajo H2 después se agitó a 45 °C a 50 psi de H2 durante 12 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido viscoso.
Intermedio 37: 3,9-diazaespiro[5.5]undecano-2-carboxilato de metilo
[0336]
Figure imgf000058_0001
[0337] A una solución de ácido 3,9-diazaespiro[5.5]undecano-2-carboxílico, 3-[(4-metoxifenil)metil]-9-(fenilmetil)-metil éster [CAS# 1314388-32-3] (50 mg, 0,12 mmol) en MeOH (2 mL) y agua (2 mL) se añadió una cantidad catalítica de TFA. La mezcla se hidrogenó utilizando un aparato H-cube bajo 80 °C / 80 baros 2 ciclos. La mezcla de reacción se enfrió a TA después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco que se utiliza directamente.
Métodos sintéticos generales
Métodos para eliminación del grupo protector N-Carbobenciloxi (N-CBZ)
[0338] Método A - Hidrogenación sobre Pd/C: A una solución de compuesto N-CBZ protegido (1 eq.) en EtOAc se añadió HOAc (100 mL) y Pd/C al 5% (p/p) (5 mol%). La mezcla de reacción se desgasificó, se disolvió bajo H2 (balón) 3 veces, después se agitó a TA durante 2 h. La reacción después se filtró a través de una almohadilla de celite que se enjuagó con MeOH:EtOAc 1:9. El filtrado se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna utilizando un cartucho de sílice Isco Gold de fase inversa (H2O:HOAc: 99:1 a MeOH:AcOH 99:1).
[0339] Método B - Desalquilación con TMSI: A una solución de compuesto N-CBZ protegido (1 eq.) en CH3CN se añadió una solución de TMSI (2,2 eq.) en CH3CN (0,2 M). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h después se inactivó con HCl 1 n a pH 1. El producto se purificó por cromatografía en columna utilizando un cartucho de sílice Isco Gold de fase inversa (H2O:HOAc: 99:1 a MeOH:AcOH 99:1).
[0340] Hidrólisis general de éster con hidróxido de litio: A una solución de un compuesto etil éster (1 eq) en THF (0,18 M) y agua (1,4 M) se añadió LOH-H2O (10 eq). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se añadió agua y el pH se ajustó a 6,5 con HCl 1 N. Se eliminó el THF al vacío, después el sólido se precipitó, se lavó con agua, y se secó al vacío para producir el correspondiente ácido carboxílico.
[0341] Los compuestos de los ejemplos se aislaron ya sea en la forma zwitteriónica neutral o como una sal de TFA o HCl.
Ejemplo 1u: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0342]
Figure imgf000058_0002
[0343] Etapa 1: A una solución de (R)-1-(4-bronio-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (160 mg, 0,2 mmol, Intermedio 1) en dioxano (2 mL) se añadió 2-amino-4,6-dicloropirimidina (100 mg, 0,16 mmol) y Cs2CÜ3 (48 ,g, 0,16 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 16 h, se enfrió a TA, y se filtró. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de CH2Cl2 y heptano, se concentró a mitad del volumen, se filtró, y se concentró de nuevo al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice de fase normal (CH2Cl2/Heptano) proporcionó 4-[(1R)-1-[4-bromo-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoro-etoxi]-6-doro-pirimidin-2-amina como un sólido blanquecino.
[0344] Etapa 2: A una solución de 4-[(1R)-1-[4-bromo-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoro-etoxi]-6-cloro-pirimidin-2-amina (125 mg, 0,3 mmol, Etapa 1) en dioxano (3 mL) se añadió 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (95 mg, 0,3 mmol) y Na2CO3 (182 mg, 0,35 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 130 h, después se enfrió a TA, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0345] Etapa 3: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (300 mg, 0,4 mmol, Etapa 2) en etanol (2 mL) y agua (0,5 mL) se añadió ácido fenilborónico (143 mg, 0,8 mmol), PdCl2(PPh3)2 (41 mg, 0,058 mmol), y CS2CO3 (390 mg, 1,2 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 16 h, después se enfrió a TA, se filtró a través de celite y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0346] Etapa 4: Una solución de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (240 mg, 0,4 mmol, Etapa 3) en EtOAc (5 mL) se hirogenó utilizando un aparato H-Cube y un cartucho de Pd/C al 10% (p/p) con una velocidad de flujo de 1,0 mL/min a TA. La purificación en gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo.
[0347] Etapa 5: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo (50 mg, 0,08 mmol) de la Etapa 4 en THF (2,0 mL) y agua (0,2 mL), se añadió monohidrato de hidróxido de litio (58 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, después la solución se neutralizó con HCl 1N, y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino como la forma zwitteriónica.
Ejemplo 1m: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0348]
Figure imgf000059_0001
[0349] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (Etapa 2, Ejemplo lu) (300 mg, 0,4 mmol, Etapa 2) en etanol (2 mL) y agua (0,5 mL) se añadió ácido (3,4-dimetilfenil)borónico (120 mg, 0,8 mmol), PdCl2(PPh3)2 (41 mg, 0,058 mmol), y Cs2CO3 (390 mg, 1,2 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 16 h, después se enfrió a TA, se filtróa través de celite y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0350] Etapa 2: Una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1 -il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (220 mg, 0,3 mmol) en EtOAc (5 mL) se hidrogenó utilizando un aparato H-Cube y un cartucho de Pd/C al 10% (p/p) con una velocidad de flujo de 1,0 mL/min a TA. La purificación sobre gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-1-(3'4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo.
[0351] Etapa 3: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo (50 mg, 0,08 mmol) de la Etapa 2 en THF (2,0 mL) y agua (0,2 mL), se añadió monohidrato de hidróxido de litio (58 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, después la solución se neutralizó con HCl 1 N y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino como la forma zwitteriónica.
Ejemplo 1cq: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(hidroximetil)-4'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1- il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0352]
Figure imgf000060_0001
[0353] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (Etapa 2, Ejemplo lu) (300 mg, 0,4 mmol, Etapa 2) en etanol (2 mL) y agua (0,5 mL) se añadió ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (CAS# 1451391-54-0; 120 mg, 0,7 mmol), PdCl2(PPh3)2 (41 mg, 0,058 mmol), y Cs2CO3 (390 mg, 1,2 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 16 h, después se enfrió a TA, se filtró a través de celite y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(hidroximetil)-4'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-hifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2- bencilo 3-etilo un sólido blanco.
[0354] Etapa 2: Una solución de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(hidroximetil)-4'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (200 mg, 0,24 mmol,) en EtOAc (5 mL) se hidrogenó utilizando un aparato H-Cube y un cartucho de Pd/C al 10% (p/p) con una velocidad de flujo de 1,0 mL/min a TA. La purificación sobre gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(hidroximetil)-4'-metil-3-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5] decano-3-carboxilato de (S)-etilo.
[0355] Etapa 3: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(hidroximetil)-4'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo (50 mg, 0,08 mmol) de la Etapa 2 en THF (2,0 mL) y agua (0,2 mL), se añadió monohidrato de hidróxido de litio (58 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, después la solución se neutralizó con HCl 1 N, y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino como la forma zwitteriónica. Ejemplo 1cr: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(hidroximetil)-3'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0356]
Figure imgf000061_0001
[0357] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(hidroximetil)-4'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 1cq) utilizando ácido (4-(hidroximetil)-3-metilfenil)borónico (CAS# 1218790-88-5).
[0358] Usando el esquema genérico siguiente, los siguientes ejemplos de la Tabla 1a se prepararon como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo lu). El ácido borónico se utilizó en general para preparar los análogos a continuación, sin embargo, cuando no estaba disponible, se usó el correspondiente boronato.
Figure imgf000061_0002
Tabla 1a.
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(continuación)
Figure imgf000063_0001
(continuación)
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( c o n t in u a c ió n )
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( c o n t in u a c ió n )
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(continuación)
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(continuación)
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( c o n t in u a c ió n )
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( c o n t in u a c ió n )
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(c o n t in u a c ió n )
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Tabla 1b.
Figure imgf000072_0001
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000081_0001
(continuación)
Figure imgf000082_0003
Ejemplo 1cp: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0359]
Figure imgf000082_0001
[0360] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo lu) partiendo de ácido (S)-8-(2-amino-8-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 10d).
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 8 ppm 1,57 (br. s., 4 H) 1,91 - 2,01 (m, 1 H) 2,18 - 2,27 (m, 1 H) 2,33 (d, J=11,71 Hz, 6 H) 2,88 - 3,00 (m, 1 H) 3,08 - 3,19 (m, 1 H) 3,38 - 3,56 (m, 2 H) 3,58 - 3,75 (m, 2 H) 3,85 - 3,98 (m, 1 H) 5,65 (s, 1 H) 6,55 - 6,70 (m, 1 H) 6,92 - 7,04 (m, 1 H) 7,19 - 7,28 (m, 1 H) 7,38 - 7,46 (m, 1 H) 7,46 -7,53 (m, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 7,83 (s, 2 H) 8,22 - 8,35 (m, 1 H)LCMS (MH+): 690.
Ejemplo 2: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(piperidin-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0361]
Figure imgf000082_0002
[0362] Etapa 1: Una solución de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (Ejemplo 1f) (150 mg, 0,15 mmol) en MeOH (5 mL) se hidrogenó en un aparato H-Cube utilizando un cartucho de Pd/C al 10% (p/p) con una velocidad de flujo de 1,0 mL/min a TA. El eluyente resultante se concentró al vacío y El producto se purificó por cromatografía en columna utilizando un cartucho de sílice Isco Gold de fase inversa (CH2CI2 100% a 90:9:1 CH2CL2:MeOH:NH4OH conc.) para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-N)-4-(1,2,3,6'tetrahidropiridin-4-il)fenil)etoxi)piri-midin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo.
[0363] Etapa 2: La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-N)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 1,49 - 1,69 (m, 4 H) 2,00 - 2,18 (m, 3 H) 2,21 - 2,35 (m, 1 H) 2,38 (s, 3 H) 2,92 -3,05 (m, 1 H) 3,08 (d, J=0,44 Hz, 2 H) 3,10 - 3,18 (m, 2 H) 3,25 (d, J=11,71 Hz, 1 H) 3,38 - 3,72 (m, 7 H) 4,09 (t, J=7,88 Hz, 1 H) 5,69 (s, 1 H) 6,41 (d, J=2,29 Hz, 1 H) 6,74 (q, J=6,80 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=1,12 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=8,15 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=8,44 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=2,20 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 613.
Ejemplo 3a: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-N)-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0364]
Figure imgf000083_0001
[0365] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (320 mg, 0,413 mmol) en CH2Cl2 (5,0 mL) se añadió cloruro de metanosulfonilo (47 mg, 0,41 mmol) y trietilamina (94 mg, 0,83 mmol), y la reacción se agitó durante 1,5 h a TA y después se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna utilizando un cartucho de sílice Isco Gold de fase inversa (CH2Cl2 100% a 90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH conc.) para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-(metil-sulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanquecino.
[0366] Etapa 2: Una solución de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (290 mg, 0,340 mmol, Etapa 1) en MeOH (10 mL) se hidrogenó en un aparato H-Cube utilizando un cartucho de Pd/C al 10% (p/p) con una velocidad de flujo de 1,0 mL/min a TA. El eluyente resultante se concentró al vacío y el producto se purificó por cromatografía en columna utilizando un cartucho de sílice Isco Gold de fase inversa (CH2Cl2 100% a 90:9:1 CH2Cl2:MeOH: NH4OH conc.) para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-N)-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo.
[0367] Etapa 3: La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo usando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 1,53 - 1,65 (m, 4 H) 1,80 (qd, J=12,57, 3,98 Hz, 2 H) 1,94 - 2,02 (m, 2 H) 2,02 -2,12 (m, 1 H) 2,31 (dd, J=13,42, 9,27 Hz, 1 H) 2,38 (s, 3 H) 2,67 - 2,94 (m, 3 H) 2,86 (s, 3 H) 3,07 -3,28 (m, 2 H) 3,37 - 3,74 (m, 4 H) 3,78 - 3,92 (m, 2 H) 4,08 (dd, J=9,15, 7,20 Hz, 1 H) 5,71 (s, 1 H) 6,39 (d, J=2,29 Hz, 1 H) 6,64 - 6,82 (m, 1 H) 7,31 (d, J=1,71 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J=8,25, 1,76 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,10 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=2,29 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 693.
[0368] Usando el esquema genérico siguiente, se pueden preparar los siguientes ejemplos de la Tabla 2a como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 3a).
Figure imgf000084_0001
Tabla 2a.
Figure imgf000084_0002
Tabla 2b.
Figure imgf000085_0002
Ejemplo 4: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-4'-(metoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0369]
Figure imgf000085_0001
[0370] Etapa 1: A una solución de ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2-((benciloxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (producto de la Etapa 3, Ejemplo 10m) (135 mg, 0,18 mmol) en dioxano (2 mL) se añadió ácido (3-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)borónico (84 mg, 0,4 mmol) y Cs2CO3 (48 mg, 0,16 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 16 h, se enfrió a TA, y se filtró. El disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía de gel de sílice de fase normal (CH^C^/Heptano) proporcionó ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-4'-(metoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2-((benciloxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico como un sólido blanquecino.
[0371] Etapa 2: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método B para producir ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-4'-(metoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-3-carboxílico como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,66 (d, J=5,47 Hz, 4 H) 2,03 - 2,17 (m, 1 H) 2,42 (s, 4 H) 3,16 - 3,30 (m, 2 H) 3,47 - 3,81 (m, 4 H) 3,89 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 4,26 - 4,45 (m, 1 H) 6,40 - 6,52 (m, 1 H) 6,82 - 6,96 (m, 1 H) 7,30 - 7,37 (m, 1 H) 7,40 (s, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 7,80 - 7,93 (m, 4 H) 7,99 - 8,09 (m, 1 H). LCMS: 696,7. Ejemplo 5a: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(etoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0372]
Figure imgf000086_0001
[0373] El compuesto del título se preparó según los procedimientos descritos para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-4'-(metoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 4).
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 1,42 (t, J=7,13 Hz, 3 H) 1,61 (br. s., 4 H) 2,02 - 2,14 (m, 1 H) 2,28 - 2,40 (m, 1 H) 2,42 (s, 3 H) 3,06 - 3,19 (m, 1 H) 3,21 - 3,30 (m, 1 H) 3,40 - 3,60 (m, 2 H) 3,62 - 3,80 (m, 2 H) 4,01 -4,19 (m, 1 H) 4,41 (d, J=7,22 Hz, 2 H) 5,76 (s, 1 H) 6,45 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 6,79 - 6,92 (m, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,70 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 7,90- 7,97 (m, 1 H) 8,02 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 680,7. LCMS (MH+): 578,7.
Ejemplo 5b: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(etoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0374]
Figure imgf000086_0002
[0375] El compuesto del título se preparó según los procedimientos descritos para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-4'-(metoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 4).
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 0,88 (m, 4H), 1,30 (d, J = 17,4 Hz, 10H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 1,59 (d, J = 5,8 Hz, 5H), 2,05 (dd, J = 13,5, 7,2 Hz, 1H), 2,35 (m, 5H), 3,11 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,49 (ddd, J = 28,1, 12,7, 5,7 Hz, 2H), 3,66 (dd, J = 13,2, 7,3 Hz, 3H), 4,07 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,82 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 5,75 (s, 111), 6,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,83 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (m, 4H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10 (m, 2H). LCMS (MH+): 681. Ejemplo 6: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(3-carboxipropil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0376]
Figure imgf000087_0001
[0377] Etapa 1: A una solución de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (2,0 mL, 0,5 M en THF, 1,0 mmol) se añadió but-3-enoato de metilo (100 mL, 1,0 mmol) y se agitó a TA durante 2 h para preparar la solución 9-BBN/butano.
[0378] Etapa 2: A una solución de ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2-((benciloxi)carbonil)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-3-carboxílico (producto de la Etapa 3, Ejemplo 10m) (250 mg, 0,32 mmol) en THF (2 mL) se añadió secuencialmente PdCl2(dppf)CH2Cl2 (8 mg, 0,01 mmol), NaOEt (66 mg, 1 mmol) y la solución 9-BBN/buteno preparada de la Etapa 1. La reacción se calentó a 65 °C durante 2 h, después se enfrió a TA. La reacción se extrajo con EtOAc, salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna utilizando un cartucho de sílice Isco Gold de fase inversa (CH2Cl2 100% a 90:9:1 CH2Cl2:MeOH: NH4OH onc.) para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(4-metoxi-4-oxobutil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanquecino.
[0379] Etapa 3: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método B para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2- trifluoro-1-(4-(4-metoxi-4-oxobutil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo como un sólido blanquecino.
[0380] Etapa 4: La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(4-metoxi-4-oxobutil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo se llevó a cabo utilizando el método general de LiOH proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,40 - 1,61 (m, 4 H) 1,76 - 1,93 (m, 3 H) 2,24 (t, J=7,35 Hz, 2 H) 2,27 - 2,37 (m, 4 H) 2,58 - 2,74 (m, 2 H) 3,10 (br. s., 2 H) 3,53 (br. s., 4 H) 4,42 (br. s., 1 H) 5,71 (br. s., 1 H) 6,00 (br. s., 2 H) 6,38 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,00 (q, J=6,87 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=1,51 Hz, 1 H) 7,32 - 7,41 (m, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 8,05 (d, J=2,29 Hz,1 H) 8,94 (br. s., 1 H) 10,20 (br. s, 1 H) 12,14 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 618,6.
Ejemplo 7: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(2-carboxietil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decona-3-carboxílico
[0381]
Figure imgf000087_0002
[0382] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(3-carboxipropil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 6).
H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 8 ppm 1,56 (t, J=5,54 Hz, 4 H) 1,97 (s, 2 H) 2,04 (dd, J=13,30, 7,10 Hz, 1 H) 2,29 (dd, J=13,67, 9,18 Hz, 1 H) 2,35 (s, 3 H) 2,59 - 2,68 (m, 2 H) 2,97 (t, J=7,49 Hz, 2 H) 3,06 - 3,13 (m, 1 H) 3,23 (d, J=11,86 Hz, 1 H) 3,39 - 3,55 (m, 2 H) 3,57 - 3,75 (m, 2 H) 4,06 (dd, J=9,05, 7,30 Hz, 1 H) 5,72 (s, 1 H) 6,36 (d, J=2,29 Hz, 1 H) 6,71 (q, J=6,61 Hz, 1 H) 7,28 (d, J=1,61 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J=8,20, 1,46 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=8,10 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=2,25 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 604.
Ejemplo 9: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(3-etoxi-3-oxopropil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-corboxílico
[0383]
Figure imgf000088_0001
[0384] Etapa 1: A una solución de ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2-((benciloxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (producto de la Etapa 3, Ejemplo 10m) (240 mg, 0,33 mmol) en etanol (8 mL) se añadió (E)-etil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)acrilato (110 mg, 0,49 mmol), PdCl2(PPh3)2 (20 mg, 0,049 mmol) y KHCO3 (170 mg, 0,05 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 2 h, se enfrió a TA, y se filtró. El disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía con gel de sílice de fase normal (CH2Cl2/heptano) proporcionó ácido ((S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-((E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2-((((2E,4Z)-2-vinilhexa-2,4-dien-1-il)oxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico como un sólido blanco.
[0385] Etapa 2: A una solución de ácido ((S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-((E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2-((((2E,4Z)-2-vinilhexa-2,4-dien-1-il)oxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (180 mg, 0,15 mmol) en MeOH (5 mL) se hidrogenó en un aparato H-Cube utilizando un cartucho de Pd/C al 10% (p/p) con una velocidad de flujo de 1,0 mL/min a TA. El eluyente resultante se concentró al vacío y el producto se purificó por cromatografía en columna utilizando un cartucho de sílice Isco Gold de fase inversa (CH2Cl2 100% a 90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH conc.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,14 (t, J=7,15 Hz, 3 H) 1,50 - 1,68 (m, 4 H) 1,94 - 1,99 (m, 2 H) 2,04 (dd, J=13,45, 7,20 Hz, 1 H) 2,30 (dd, J=13,47, 9,27 Hz, 1 H) 2,35 (s, 3 H) 2,66 (t, J=7,54 Hz, 2 H) 2,97 (t, J=7,52 Hz, 2 H) 3,07 - 3,14 (m, 1 H) 3,23 (d, J=11,76 Hz, 1 H) 3,39 - 3,72 (m, 4 H) 4,01 - 4,11 (m, 3 H) 5,70 (s, 1 H) 6,36 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 6,72 (q, J=6,72 Hz, 1 H) 7,27 (d, J=1,61 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J=8,15, 1,61 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=2,34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 632,1
Ejemplo 10d: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0386]
Figure imgf000088_0002
[0387] Etapa 1: A una solución de (1R)-1-[4-cloro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetanol (40 g, 138 mmol) en dioxano (400 mL) se añadió 4,6-didoropirimidin-2-amina (113 g, 690 mmol) y Cs2CO3 (132 g, 405 mmol). La mezcla se calentó durante 24 h a 80 °C. La reacción después se enfrió a TA y se filtró. El disolvente se eliminó al vacío, después se añadió CH2O2 y heptano. El volumen de disolvente se redujo hasta que precipitó un sólido. El sólido se filtró y el procedimiento se repitió varias veces para proporcionar 4-cloro-6-[(1R)-1-[4-cloro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoro-etoxi]pirimidin-2-amina como un sólido blanco.
[0388] Etapa 2: A una solución de 4-cloro-6-[(1R)-1-[4-cloro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoxi]pirimidin-2-amina (57,3 g, 137 mmol, Etapa 1) en dioxano (500 mL) se añadió 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (48 g, 124,9 mmol), y NaHCO3 (31,5 g, 375 mmol). Después de 5 h, se añadió una cantidad adicional de NaHCO3 (31,5 g, 375 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 36 h. La reacción después se enfrió a TA y se filtró. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0389] Etapa 3: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método B para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo un sólido blanquecino.
[0390] Etapa 4: La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
[0391] Usando el esquema genérico siguiente, los siguientes ejemplos de la Tabla 3a se prepararon como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 10d).
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Tabla 3b.
Figure imgf000092_0001
(continuación)
Figure imgf000093_0002
Ejemplo 10o: Ácido (S)-8-(2-amina-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0392]
Figure imgf000093_0001
[0393] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 10d) partiendo de R)-1-(5-bromo-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol (Intermedio 38).
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,29 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,61 (q, J = 6,5, 5,3 Hz, 4H), 2,06 (dd, J = 13,5, 7,4 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 13,5, 9,1 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,47 (ddt, J = 21,7, 13,4, 5,8 Hz, 2H), 3,63 (m, 2H), 4,18 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,63 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 7H). LCMS (MH+): 607.
Ejemplo 10p: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0394]
Figure imgf000094_0001
[0395] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5] decano-3-carboxílico (Ejemplo 10d) partiendo de (R)-1-(4-cloro-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (Intermedio 39).
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 1,53 (d, J=5,08 Hz, 4 H) 1,77 - 1,87 (m, 1 H) 2,03 - 2,20 (m, 1 H) 2,75 (s, 1 H) 2,99 (s, 1 H) 3,37 -3,53 (m, 2 H) 3,54 - 3,66 (m, 2 H) 3,66 - 3,77 (m, 1 H) 5,56 (s, 1 H) 6,53 - 6,70 (m, 1 H) 6,96 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=4,30, 2,34 Hz, 2 H), 7,76 (s, 1 H) 8,25 (d, J=1,37 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 620.
Ejemplo 10pa: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2-(3-(terc-butil)-1H-pirazol-1-il)-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0396]
Figure imgf000094_0002
[0397] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5] decano-3-carboxílico (Ejemplo 10d) partiendo de (R)-1-(2-(3-(terc-butil)-1H-pirazol-1-il)-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (Intermedio 40).
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 1,40 (s, 9 H) 1,51 - 1,68 (m, 4 H) 1,99 - 2,12 (m, 1 H) 2,25 - 2,41 (m, 1 H) 3,05 - 3,16 (m, 1 H) 3,20 -3,28 (m, 1 H) 3,38 - 3,55 (m, 2 H) 3,56 - 3,73 (m, 2 H) 4,00 - 4,16 (m, 1 H) 5,57 (s, 1 H) 6,52 (d, 30 J=2,34 Hz, 1 H) 7,15 - 7,28 (m, 1 H) 7,44 - 7,53 (m, 1 H) 7,56 (d, J=1,95 Hz, 1 H) 7,68 - 7,79 (m, 1 H) 7,95 (d, J=2,34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 609.
Ejemplo 10q: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-isopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetlioxi)pinmidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0398]
Figure imgf000095_0001
[0399] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5] decano-3-carboxílico (Ejemplo 10d) partiendo de (R)-1-(4-cloro-2-(3-isopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (Intermedio 41).
H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 1,36 (dd, J=6,93, 1,07 Hz, 6 H) 1,57 (br. s., 4 H) 1,86 - 2,03 (m, 1 H) 2,15 - 2,30 (m, 1 H) 2,86 - 3,00 (m, 1 H) 3,02 - 3,19 (m, 2 H) 3,39 - 3,55 (m, 2 H) 3,57 - 3,73 (m, 2 H) 3,82 - 3,98 (m, I H) 5,63 (s, 1 H) 6,40 - 6,56 (m, 1 H) 6,93 - 7,10 (m, 1 H) 7,54 (s, 2 H) 7,67 - 7,78 (m, 1 H) 7,91 - 8,02 (m, 1 H). LCMS (MH+): 595.
Ejemplo 10r: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-corboxílico
[0400]
Figure imgf000095_0002
[0401] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5] decano-3-carboxílico (Ejemplo 10d) partiendo de (R)-1-(4-cloro-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (Intermedio 42).
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 0,77 - 0,90 (m, 2 H) 0,95 - 1,08 (m, 2 H) 1,49 - 1,65 (m, 4H) 1,80 - 1,95 (m, 1 H) 1,99 - 2,10 (m, 1 H) 2,10 - 2,24 (m, 1 H) 2,74 - 2,85 (m, 1 H) 3,00 - 3,11 (m, 1 H) 3,38 - 3,69 (m, 4 H) 3,72 - 3,84 (m, 1 H) 5,56 - 5,70 (m, 1 H) 6,29 - 6,38 (m, 1 H) 6,89 - 7,05 (m, 1 H) 7,52 (s, 2 H) 7,67 - 7,77 (m, 1 H) 7,86 - 7,98 (m, 1 H). LCMS (MH+): 593.
Ejemplo 11: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0402]
Figure imgf000096_0001
[0403] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 10d) partiendo de (S)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanol (Intermedio 20)
Ejemplo 12a: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0404]
Figure imgf000096_0002
[0405] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (300 mg, 0,388 mmol, véase el Ejemplo 1u) en EtOH:H2O (15 mL) se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (90 mg, 0,58 mmol), KHCO3 (389 mg, 3,88 mmol), y PdCl2(PPh3)2 (41 mg, 0,058 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h, después se enfrió a TA. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación con un cartucho de sílice Isco RediSep de 40 g (EtOAc:heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-vinilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0406] Etapa 2: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método A, que también redujo la olefina, para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5] decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2- bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0407] Etapa 3: La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo utilizando el general método de LiOH pro- porcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
[0408] Usando el mismo esquema siguiente, los siguientes ejemplos de la Tabla 4a se prepararon como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 12a).
Figure imgf000097_0001
Tabla 4a.
Figure imgf000097_0002
Tabla 4b.
Figure imgf000098_0002
Ejemplo 13: Acido (3S)-8-(2-amino-6-((1R)-1-(4-(1,2-dihidroxietil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decanc-3-carboxíl¡co
[0409]
Figure imgf000098_0001
[0410] Etapa 1: A una soluc¡ón de 8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-4-v¡n¡lfen¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,3-d¡carbox¡lato de (S)-2-benc¡lo 3-et¡lo (producto de la Etapa 1, Ejemplo 12b)(373 mg, 0,518 mmol) en acetona:H2O 4:1 (20 mL) se añad¡ó OSO4 (313 pL de una soluc¡ón acuosa al 4% (p/p), 325 mg, 0,0518 mmol) y N-met¡lmorfol¡na-N-óx¡do (214 pL de una soluc¡ón acuosa al 50% (p/p), 242 mg, 1,04 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 24 h, se concentró al vacío, y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en un cartucho de síl¡ce Isco Gold de fase ¡nversa de 50 g (H2O:HOAc : 99:1 a EtOH:HOAc 99:1). Una segunda pur¡f¡cac¡ón en un cartucho de síl¡ce Isco Red¡Sep de 40 g para elu¡r (CH2Cl2 al 100% a CH2Cl2:EtOH:NH4OH 90:9:1) proporc¡onó 8-(2-am¡no-6-((1R)-1-(4-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,3-d¡carbox¡lato de (3S)-2-benc¡lo 3-et¡lo como un sól¡do blanco.
[0411] Etapa 2: La desprotecc¡ón de N-CBZ se real¡zó med¡ante el método A para proporc¡onar 8-(2-am¡no-6-((1R)-1-(4-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (3S)-et¡lo como un sól¡do blanco.
[0412] Etapa 3: La h¡dról¡s¡s de 8-(2-am¡no-6-((1R)-1-(4-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (3S)-et¡lo ut¡l¡zando el método general de L¡OH proporc¡ona el compuesto del título como un sól¡do blanco.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 1,49 - 1,66 (m, 4 H) 2,05 (dd, J=13,50, 7,20 Hz, 1 H) 2,31 (dd, J=13,45, 9,20 Hz,1 H) 2,38 (s, 3 H) 3,04 - 3,28 (m, 2 H) 3,38 - 3,76 (m, 6 H) 4,08 (dd, J=8,98, 7,27 Hz, 1 H) 4,67 - 4,79 (m, 1 H) 5,72 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 6,39 (d, J=2,29 Hz, 1 H) 6,77 (q, J=6,65 Hz, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 7,52 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=8,15 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J=4,20, 2,34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 592.
Ejemplo 14: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-ciano-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0413]
Figure imgf000099_0001
[0414] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-(1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (3S)-2-bencilo 3-etilo (730 mg, 1,0 mmol), se añadió ZnCN2 (280 mg, 2,4 mmol), Zn (64 mg, 1,0 mmol), DMA (10 mL), y Pd(P-t-Bu3)2 (78 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un vial sellado a 115 °C durante 2 h, después se enfrió a TA, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/hepato) proporcionó 8-(2-amino-6-(1-(4-ciano-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (3S)-2-bencilo 3-etilo como un aceite viscoso.
[0415] Etapa 2: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método A para proporcionar 8-(2-amino-6-(1-(4-ciano-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (3S)-etilo como un sólido blanquecino.
[0416] Etapa 3: La hidrólisis de 8-(2-amino-6-(1-(4-ciano-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (3S)-etilo utilizando el método general de LiOH proporciona el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,47 - 1,71 (m, 4 H) 1,95 - 2,10 (m, 1 H) 2,20 - 2,33 (m, 1 H) 2,36 (s, 3 H) 2,96 - 3,24 (m, 2 H) 3,35 - 3,54 (m, 2 H) 3,55 - 3,79 (m, 2 H) 3,92 - 4,13 (m, 1 H) 5,65 (s, 1 H) 6,42 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 6,95 (q, J=6,72 Hz, 1 H) 7,70 - 7,91 (m, 3 H) 7,97 (d, J=2,25 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 556. Ejemplo 15: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-carbamoil-2-(3-metil-1H-pirozol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0417]
Figure imgf000099_0002
[0418] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-(1-(4-ciano-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (3S)-2-bencilo 3-etilo (150 mg, 0,2 mmol, véase el Ej. 14) en tolueno (10 mL) se añadió acetaldehido oxim (240 mg, 4 mmol) e InCl3 (44 mg, 0,2 mmol). La reacción se calentó a 110 °C durante 3 h, después se enfrió a TA, y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/hepato) proporcionó 8-(2-amino-6-(1-(4-carbamoil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-tnfluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (3S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0419] Etapa 2: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método A para proporcionar 8-(2-amino-6-(1-(4-car- bamoil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (3S)-etilo como un sólido blanco.
[0420] Etapa 3: La hidrólisis de 8-(2-amino-6-(1-(4-carbamoil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (3S)-etilo utilizando el método general de LiOH proporciona el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,56 (t, J=4,98 Hz, 5 H) 2,03 (dd, J=13,47, 7,03 Hz, 1 H) 2,23 - 2,33 (m, 2 H) 2,35- 2,39 (m, 3 H) 3,04 - 3,12 (m, 1 H) 3,22 (d, J=11,71 Hz, 1 H) 3,37 - 3,72 (m, 5 H) 4,05 (dd, J=9,20, 7,05 Hz, 1 H) 5,70(s, 1 H) 6,40 (d, J=2,39 Hz, 1 H) 6,82 - 6,92 (m, 1 H) 7,80 (d, J=8,10 Hz, 1 H) 7,87 - 7,97 (m, 4 H). LCMS (MH+): 575.
Ejemplo 16: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-carboxi-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0421]
Figure imgf000100_0001
[0422] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-(1-(4-ciano-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (3S)-2-bencilo 3-etilo (0,35 g, 0,50 mmol, véase el Ej. 14) en MeOH (5 mL) y agua (1 mL) se añadió UOH-H2O (0,20 g, 5 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. La reacción después se enfrió a TA, y la reacción se acidificó con HCl 6N a pH=1. La concentración al vacío seguido por purificación por HPLC de fase inversa (MeOH/agua/HOAc) proporcionó ácido (3S)-8-(2-amino-6-(1-(4-carboxi-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2-((benciloxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico como un sólido blanco.
[0423] Etapa 2: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método A para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,57 (t, J=5,42 Hz, 4 H) 2,03 (dd, J=13,42, 7,42 Hz, 1 H) 2,25 - 2,35 (m, 2 H) 2,37 (s, 2 H) 3,04 -3,13 (m, 1 H) 3,16 - 3,25 (m, 1 H) 3,38 - 3,75 (m, 5 H) 4,06 (dd, J=9,03, 7,32 Hz, 1 H) 5,72 (s, 1 H) 6,39 (d, J=2,29 Hz, 1 H) 6,78 - 6,89 (m, 1 H) 7,76 (d, J=8,15 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=1,42 Hz, 1 H) 8,04 (dd, J=8,13, 1,59 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 576.
Ejemplo 17: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(etoxicarbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0424]
Figure imgf000101_0001
[0425] Etapa 1: A una solución de 8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-trifluoroetoxi) p¡nm¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,3-d¡carbox¡lato de (S)-2-bencilo 3-etilo (1,50 g, 1,94 mmol, Véase el Ej. 1u) en THF (20 mL), MeOH (10 mL) y agua (10 mL) se añad¡ó UOH-H2O (0,80 g, 19,4 mmol), y la reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 4 h. El pH de la mezcla de reacc¡ón se ajustó a 6,5 con HCl 6 N, y los d¡solventes orgán¡cos se el¡m¡naron al vacío para proporc¡onar un sól¡do blanco que se separó por f¡ltrac¡ón. La mezcla de reacc¡ón después se repart¡ó entre agua y EtOAc, y se extrajo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron, después se concentraron al vacío para proporc¡onar ác¡do (2S)-8-[2-am¡no-6-[(1R)-1-[4-bromo-2-(3-met¡lp¡razol-1-¡l)fen¡l]-2,2,2-tr¡fluoroetox¡]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-3-benc¡lox¡carbon¡l-3,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2-carboxíl¡co como un sól¡do blanco que se ut¡l¡za d¡rectamente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
[0426] Etapa 2: A una soluc¡ón de ác¡do (2S)-8-[2-am¡no-6-[(1R)-1-[4-bromo-2-(3-met¡lp¡razol-1-¡l)fen¡l]-2,2,2-tr¡fluoro- etox¡]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-3-benc¡lox¡carbon¡l-3,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2-carboxíl¡co (74 mg, 0,10 mmol, Etapa 2) en EtOH (4 mL) se añad¡ó KHCO3 (84 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có, se f¡ltró con un balón de 1 atm de CO, después se trató con PdCl2(PPh3)2 (14 mg, 0,02 mmol). La reacc¡ón se desgas¡f¡có una vez más con 1 atm de CO y después se calentó a 80 °C durante 12 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a TA, se concentró al vacío y el res¡duo se repart¡ó entre agua y EtOAc, y se extrajo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron, y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por columna de gel de síl¡ce de fase normal (CH2Cl2/AcOH/EtOH) proporc¡onó ác¡do (2S)-8-[2-am¡no-6-[(1R)-1-[4-etox¡carbon¡l-2-(3-met¡lp¡razol-1-¡l)fen¡l]-2,2,2-tr¡fluoro-etox¡]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-3-benc¡lox¡carbon¡l-3,8-d¡azaesp¡ro[4.5] decano-2-carboxíl¡co como un sól¡do blanco.
[0427] Etapa 3: La desprotecc¡ón de N-CBZ se real¡zó med¡ante el método A para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanco.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 1,37 (t, J=7,13 Hz, 3 H) 1,58 (d, J=4,30 Hz, 4 H) 1,97 (s, 2 H) 2,04 (dd, J=13,47, 7,27 Hz, 1 H) 2,30 (dd, J=13,59, 9,25 Hz, 1 H) 2,38 (s, 3 H) 3,05 - 3,27 (m, 2 H) 3,39 - 3,76 (m, 4 H) 3,99 - 4,10 (m, 1 H) 4,37 (q, J=7,13 Hz, 2 H) 5,68 (s, 1 H) 6,41 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 6,84 (q, J=6,67 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=8,10 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=1,61 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J=8,27, 1,68 Hz,1 H). LCMS (MH+): 604.
Ejemplo 18a: Ác¡do (S)-8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡)carbo- n¡l)-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co [0428]
Figure imgf000101_0002
[0429] Etapa 1: A una solución de ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metiMH-pirazol-1-il)fenil)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2-((benciloxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (producto de la Etapa 3, Ejemplo 10m) (1,2 g, 1,6 mmol) en DMF (16 mL) se añadió bromuro de bencilo (0,27 g, 1,6 mmol) y NaHCO3 (0,67 g, 8,0 mmol). La reacción después se calentó a 60 °C durante 2 h, se enfrió a TA, y se agitó durante 12 h. El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua y EtOAc, y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc /heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2.2.2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-dibencilo como el sólido blanco.
[0430] Etapa 2: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metiMH-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-dibencilo de la Etapa 1 (415 mg, 0,50 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) y agua (4 mL) se añadió KHCO3 (420 mg, 5,0 mmol), y la reacción se desgasificó con 1 atm de CO. Después se añadió PdCl2(PPh3)2 (140 mg, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se trató con 1 atm de CO (balón). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 12 h, después se enfrió a TA, y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua y EtOAc, y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) proporcionó ácido 4-[(1R)-1-[2-amino-6-[(2S)-2,3-bis(benciloxicarbonil)-3,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il]pirimidin-4-il]oxi-2,2,2-trifluoro-etil]-3-(3-metilpirazol-1-il)benzoico como un sólido blanco.
[0431] Etapa 3: A una solución de ácido 4-[(1R)-1-[2-amino-6-[(2S)-2,3-bis(benciloxicarbonil)-3,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il]pirimidin-4-il]oxi-2,2,2-trifluoro-etil]-3-(3-metilpirazol-1-il)benzoico (80 mg, 0,1 mmol) en CH2Cl2 (4 mL) se añadió DMAP (73 mg, 0,6 mmol), (CF3)2MeCOH (108 mg, 0,6 mmol), seguido por EDCI (114 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con agua. La solución acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc / heptano) proporcionó (2S)-8-[2-amino-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(3-metilpirazol-1-il)-4-[2,2,2-trifluoro-1-metil-1-(trifluorometil)etoxi]carbonil-fenil] etoxi]pirimidin-4-il]-3,8-diazaespiro[4.5] decano-2,3-dicarboxilato de dibencilo como un sólido blanco.
[0432] Etapa 4: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método A para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
[0433] Usando el esquema genérico siguiente, los siguientes ejemplos de la Tabla 5a se prepararon como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)carbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 18a).
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0002
(continuación)
Figure imgf000104_0001
Tabla 5b.
Figure imgf000104_0002
(continuación)
Figure imgf000105_0002
Ejemplo 19a: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-vinilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0434]
Figure imgf000105_0001
[0435] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-tr¡fluoro-etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,3-d¡carbox¡lato de (S)-2-bencilo 3-etilo (500 mg, 0,65 mmol) en EtOH: H2O 4:1 (25 mL) se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (150 mg, 0,971 mmol), KHCO3 (648 mg, 6,47 mmol), y PdCl2(PPh3)2 (68 mg, 0,097 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1,75 h, después se enfrió a TA, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por cartucho de sílice Isco RediSep de 40 g de elución (EtOAc/hepato) proporciona 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-vinilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanquecino.
[0436] Etapa 2: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método B para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-vinilfenil)etoxi)pinmidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo como un sólido blanquecino.
[0437] Etapa 3: La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-vinilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
[0438] Usando el esquema genérico siguiente, los siguientes ejemplos de la Tabla 6a se prepararon como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-vinilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 19a).
Figure imgf000106_0001
Tabla 6a.
Figure imgf000106_0002
Tabla 6b.
Figure imgf000107_0002
[0439] Usando el esquema genérico siguiente, se pueden preparar los siguientes ejemplos de la Tabla 7a como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metiMH-pirazol-1-il)-5-vinilfenil) etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 19a), por sustitución de alquiliden borolano por un ácido o éster borónico.
Figure imgf000107_0001
Tabla 7a.
Figure imgf000108_0001
(continuación)
Figure imgf000109_0001
Tabla 7b.
Figure imgf000110_0001
(continuación)
Figure imgf000111_0002
Ejemplo 20: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2'-(etoxicarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0440]
Figure imgf000111_0001
[0441] El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(etoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxí-lico (Ejemplo 5a) partiendo de ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2-((benciloxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 0,89 (t, J=7,15 Hz, 3 H) 1,60 (t, J=5,54 Hz, 4 H) 2,06 (dd, J=13,50, 7,25 Hz, 1 H)2,33 (dd, J=13,42, 9,27 Hz, 1 H) 2,40 (s, 3 H) 3,08 - 3,28 (m, 2 H) 3,39 - 3,73 (m, 4 H) 3,74 - 3,98 (m, 2 H) 4,08 (dd, J=9,08, 7,32 Hz, 1 H) 5,74 (s, 1 H) 6,42 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 6,88 (q, J=6,75 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J=7,71, 0,93 Hz, 1 H) 7,45 - 7,56 (m, 4 H) 7,58 - 7,65 (m, 1 H) 7,82 (dd, J=7,69, 1,20 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=2,34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 680.
Ejemplo 21: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(etoxicarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co
[0442]
Figure imgf000112_0001
[0443] El compuesto del título se preparó ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ác¡do (S)-8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3'-(etox¡carbon¡l)-3-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co (Ejemplo 5) part¡endo de ác¡do (S)-8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-bromo-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-((benc¡lox¡)carbon¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 1,41 (t, J=7,15 Hz, 3 H) 1,58 (br. s., 4 H) 2,05 (dd, J=13,50, 7,15 Hz, 1 H) 2,30 (dd, J=13,42, 9,18 Hz, 1 H) 2,40 (s, 3 H) 3,03 - 3,28 (m, 2 H) 3,37 - 3,76 (m, 4 H) 4,07 (dd, J=9,13, 7,22 Hz, 1 H) 4,39 (q, J=7,13 Hz, 2 H) 5,78 (s, 1 H) 6,42 (d, J=2,25 Hz, 1 H) 6,86 - 7,01 (m, 1 H) 7,53 (d, J=8,30 Hz, 1 H) 7,66 - 7,77 (m,2 H) 7,84 (dd, J=8,30, 2,20 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=2,29 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=1,51 Hz, 1 H) 8,06 - 8,17 (m, 2 H). LCMS (MH+): 680.
Ejemplo 22a: Ác¡do (S)-8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-et¡l-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡-d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decanc-3-carboxíl¡co
[0444]
Figure imgf000112_0002
[0445] Etapa 1: 8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-5-v¡n¡lfen¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro [4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo (100 mg, 0,171 mmol) en MeOH (2 mL) se h¡drogenó med¡ante un aparato H-Cube ut¡l¡zando un cartucho de Pd/C al 10% (p/p) con una veloc¡dad de flujo de 1,0 mL/m¡n a TA. El catal¡zador se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡sduo se l¡of¡l¡zó H2O:CH3CN 1:1 para proporc¡onar 8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-et¡l-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo como un sól¡do blanco que se ut¡l¡zó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
[0446] Etapa 2: La h¡dról¡s¡s de 8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-et¡l-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)- 2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo ut¡l¡zando el método general de L¡OH proporc¡onó el compuesto del título como un sól¡do blanco.
[0447] Usando el esquema genérico siguiente, se pueden preparar los siguientes ejemplos de la Tabla 8a como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-etil-2-(3-metiMH-pirazoM-N)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 22a).
Figure imgf000113_0001
Tabla 8a.
Figure imgf000113_0002
Tabla 8b.
Figure imgf000114_0002
Ejemplo 23: Ácido (S)-8-(2-Am¡no-6-((R)-1-(5-(etox¡carbon¡l)-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co
[0448]
Figure imgf000114_0001
[0449] Etapa 1: A una soluc¡ón de ác¡do (S)-8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-bromo-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluor- oetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-((benc¡lox¡)carbon¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co (producto de la Etapa 3, Ejemplo 10m) (180 mg, 0,24 mmol) en etanol (2 mL) se añad¡ó Pd(PPh3)2Cl2 (34 mg, 0,048 mmol), KHCO3 (242 mg, 2,4 mmol). Se ajustó un balón de CO y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 20 h, después se enfr¡ó a TA. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron, y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por columna de gel de síl¡ce de fase normal (CH2Cl2/MeOH/AcOH) pro-porc¡onó ác¡do (S)-8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-(etox¡carbon¡l)-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡) p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-((benc¡lox¡)carbon¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co como un sól¡do blanquec¡no.
[0450] Etapa 2: La desprotecc¡ón de N-CBZ del ác¡do (S)-8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-(etox¡carbon¡l)-2-(3-met¡t-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-((benc¡lox¡)carbon¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co se real¡zó med¡ante el Método A para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanquec¡no.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 1,34 (t, J=7,10 Hz, 3 H) 1,51 - 1,71 (m, 4 H) 1,90 (dd, J=13,28, 9,18 Hz, 1 H) 2,26 - 2,40 (m, 4 H) 3,13 (br. s., 2 H) 3,66 (br. s., 4 H) 4,29 - 4,52 (m, 4 H) 6,07 (s, 1 H) 6,47 (d, J=2,39 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=6,05 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=8,40 Hz, 1 H) 8,15 (dd, J=8,40, 1,95 Hz, 1 H) 8,19 - 8,29 (m, 2 H) 8,96 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 10,36 (d, J=4,49 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 604.
Ejemplo 24: Ácido (S)-8-(2-Am¡no-6-((R)-1-(5-carbox¡-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡-m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co
[0451]
Figure imgf000115_0001
[0452] La h¡dról¡s¡s de ác¡do (S)-8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-(etox¡carbon¡l)-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluor- oetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co (Ejemplo 23) ut¡l¡zando el método general de L¡OH proporc¡ona el compuesto del título como un sól¡do blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 1,45 - 1,65 (m, 4 H) 1,83 - 1,95 (m, 1 H) 2,26 - 2,38 (m, 4 H) 3,12 (br. s., 2 H) 3,61 (br. s., 4 H) 4,36 - 4,51 (m, 1 H) 5,93 (br. s., 1 H) 6,46 (d, J=2,39 Hz, 1 H) 7,40 (m, J=5,80 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J=8,35, 1,95 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=2,39 Hz, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 8,93 (m, J=4,40 Hz, 1 H) 10,09 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 576.
Ejemplo 25: Ác¡do (S)-8-(2-Am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(4-(h¡drox¡met¡l)-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co
[0453]
Figure imgf000115_0002
[0454] Etapa 1: A una soluc¡ón de 8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡) p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,3-d¡carbox¡lato de (S)-2-benc¡lo 3-et¡lo (386 mg, 0,50 mmol) en DMF (10 mL) y Et3N (0,35 mL, 2,5 mmol) se añad¡ó (n-oct¡l)3S¡H (368 mg, 1,0 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có bajo balón de 1 atm de CO y se añad¡ó PdCl2(PPh3)2 (72 mg, 0,10 mmol), después se desgas¡f¡có de nuevo con 1 atm de CO, y se calentó a 80 °C durante 12 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a TA y se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con agua después se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna de gel de síl¡ce de fase normal (EtOAc / heptano) proporc¡onó 8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2- tr¡fluoro-1-(4-form¡l-2-(3-met¡l-1 H-p¡razol-1 -¡l)fen¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,3-d¡carbox¡lato de (S)-2-benc¡lo 3-et¡lo como un sól¡do amar¡llo claro contam¡nado con aprox¡madamente el 25% de 8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,3-d¡carbox¡lato de (S)-2-benc¡lo 3-et¡lo como subproducto. La mezcla se ut¡l¡zó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
[0455] Etapa 2: A una soluc¡ón de 8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(4-form¡l-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,3-d¡carbox¡lato de (S)-2-benc¡lo 3-et¡lo (36 mg, 0,05 mmol) en d¡cloroetano (2 mL) se añad¡ó NaCNBH3 (1M en THF, 1 mL, 0,5 mmol), segu¡do por unas pocas gotas de HOAc. La mezcla se ag¡tó a TA durante 3 h después se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH y se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (MeOH/H2O/HOAc) para proporc¡onar 8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2 trifluoro-1-(4-(hidroximetil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido pegajoso que se utilizó sin purificación adicional.
[0456] Etapa 3: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método B para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(hidroximetil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S) etilo como un sólido blanco.
[0457] Etapa 4: La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(hidroximetil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,57 (t, J=5,15 Hz, 4 H) 1,91 - 2,12 (m, 7 H) 2,30 (dd, J=13,23, 9,42 Hz, 1 H)2,36 (s, 3 H) 3,07 - 3,26 (m, 2 H) 3,39 - 3,54 (m, 2 H) 3,58 - 3,70 (m, 2 H) 3,99 - 4,13 (m, 1 H) 4,65 (s, 2 H) 5,71 (s, 1 H) 6,37 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 6,74 (q, J=6,65 Hz, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 7,45 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=8,10 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=2,34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 562.
Ejemplo 26: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-((dimetilamino)metil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-tnfluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0458]
Figure imgf000116_0001
[0459] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-formil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (166 mg, 0,23 mmol, véase el Ej. 25) en dicloroetano (4 mL) y HOAc (10 mg) se añadió NaBH(OAc)3 (242 mg, 1,15 mmol) y Me2NH (2M en THF, 0,58 mL, 1,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 h después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (1 mL) y se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH/H2O/HOAc) para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-((dimetilamino)metil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0460] Etapa 2: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el Método A para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-((dimetilamino)metil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo como un sólido blanco.
[0461] Etapa 3: La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-((dimetilamino)metil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,66 - 1,81 (m, 4 H) 2,10 (dd, J=13,62, 8,54 Hz, 1 H) 2,38 (s, 3 H) 2,49 (dd, J=13,62, 8,88 Hz, 1 H) 2,88 (s, 3 H) 2,90 (s, 3 H) 3,58 - 3,90 (m, 4 H) 4,37 - 4,49 (m, 2 H) 4,56 (t, J=8,69 Hz, 1 H) 6,37 (br. s., 1 H) 6,43 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 7,06 - 7,12 (m, 1 H) 7,71 - 7,78 (m, 2 H) 7,85 (d, J=8,10 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=2,39 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 589.
Ejemplo 27: Ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4-Bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0462]
Figure imgf000117_0001
[0463] Etapa 1: A una solución de 1(R)-1-[4-bromo-2-(3-metiMH-pirazoM-¡l)feml]-2,2,2-trifluoroetanol (15,7 g, 46,3 mmol, Intermedio 1) en dioxano (200 mL) se añadió 4,6-d¡doro-2-metilp¡nm¡dma (30,6 g, 51 mmol) y CS2CO3 (61,2 g, 187 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 30 h, después se enfrió a TA, y se filtró. El residuo se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (CH2Cl2 /heptano) para proporcionar (R ^-^-^-b rom o^-^ -m e tiM H -p ira zoM -N fem l)-?^^-trifluoroetoxi)-6-cloro-2-metilpirimidina como un sólido blanco.
[0464] Etapa 2: A una solución de (R)-4-(1-(4-bromo-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)feml)-2,2,2-tñfluoroetox¡)-6-cloro-2-metilpirimidina (21 g) en dioxano (200 ml) se añadió 2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,3-d¡carbox¡lato de (S)-2-bencilo 3-etilo (15 g) y Na2CO3 (14 g). La reacción se calentó a 90 °C durante 48 h, después se enfrió a TA, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación del residuo sobre cromatografía en columna con gel de sílice de fase normal (EtOAc /heptano) proporcionó 8-(6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-N fem l^^^-trifluo roe tox i^-m etN p iñm id in^-N ^B -d iazaesp iro^^decano^^-d ica rbox ila to de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanquecino.
[0465] Etapa 4: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método A para proporcionar 8-(6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo un sólido blanquecino.
[0466] Etapa 5: La hidrólisis de 8-(6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-met¡t-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-m etilp irim id in^-N ^S -d iazaesp iro^^decano^-carboxila to de (S)-etilo utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,64 (br. s., 4 H) 2,10 (d, J=7,03 Hz, 1 H) 2,28 (s, 3 H) 2,35 (dd, J=13,37, 9,27Hz, 1 H) 2,39 (s, 3 H) 3,10 - 3,20 (m, 1 H) 3,28 (d, J=11,91 Hz, 1 H) 3,45 - 3,67 (m, 2 H) 3,75 (br. s., 2 H) 4,10 (dd, J=8,98, 7,22 Hz, 1 H) 6,17 (s, 1 H) 6,43 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 7,01 (d, J=6,44 Hz, 1 H) 7,58 - 7,75 (m, 3 H) 8,03 (d, J=2,15 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 609.
Ejemplo 28: Ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-met¡l pirim idm ^-iO ^S-diazaespiro^^decano-B-carboxílico
[0467]
Figure imgf000117_0002
[0468] El compuesto del título se preparó como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxílico (porr reemplazo de 1(R)-1-[4-bromo-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l]-2,2,2-tr¡fluoroetanol con 1 (R)-1-[4-cloro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l]-2,2,2-tr¡fluoroetanol, Intermedio 3) y obtenido como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,34 - 1,54 (m, 4 H) 1,82 (dd, J=13,01, 6,76 Hz, 1 H) 1,99 - 2,08 (m, 1 H) 2. 11 (s, 3 H) 2,30 (s, 3 H) 2,92 (d, J=11,52 Hz, 1 H) 3,06 (d, J=11,52 Hz, 1 H) 3,42 - 3,65 (m, 4 H) 3,70 (dd, J=8,91, 7,00 Hz, 1 H) 6,15 (s, 1 H) 6,42 (s, 1 H) 7,43 (q, J=6,93 Hz, 1 H) 7,54 - 7,61 (m, 1 H) 7,64 (d, J=2,10 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=8,44 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=2,39 Hz, 1 H) 8,70 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 565.
Procedimientos generales de acoplamiento biarilo (Suzuki)
Método A de acoplamiento biarilo
[0469] Etapa 1: A una mezcla de ácido (S)-2-((benciloxi)carbonil)-8-(6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (producto de la Etapa 3, Ejemplo 10m) (150 mg, 0,2 mmol), un ácido arilborónico (0,4 mmol), Pd(N,N-dimetil |i-alaninato)2 (3,42 mg, 0,01 mmol), y K3PO4 (128 mg, 0,6 mmol) se añadieron agua (3,0 mL) y EtOH (3,0 mL). La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 h. La reacción después se enfrió a TA, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. Los compuestos biarilo diana se purificaron por columna de gel de sílice de fase normal (CH2Cl2:MeOM.
[0470] Etapa 2: La posterior desprotección de N-CBZ mediante el método A proporcionó los amino ácidos espirocíclicos diana finales.
Método B de acoplamiento biarilo
[0471] Etapa 1: A una mezcla de ácido (S)-2-((benciloxi)carbonil)-8-(6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1- il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (producto de la Etapa 3, Ejemplo 10m) (150 mg, 0,2 mmol), un ácido arilborónico (0,4 mmol), Pd(OAc)2 • (1,1,3,3-tetrametil-2- N-butilguanidina)2 (5,7 mg, 0,01 mmol), y K2CO3 (83,5 mg, 0,61 mmol) se añadió agua (1,0 mL) y dioxano (3,0 mL). La mezcla de reacción se agitó a 44°C durante 24 h. La mezcla de reacción después se enfrió a TA, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. Los compuestos biarilo diana se purificaron por columna de gel de sílice de fase normal (CH2C^:MeOH).
[0472] Etapa 2: La posterior desprotección de N-CBZ mediante el método A proporcionó los amino ácidos espirocíclicos diana finales.
[0473] Usando el esquema genérico siguiente y utilizando el método A de acoplamiento biarilo, se prepararon los siguientes ejemplos de la Tabla 9.
Figure imgf000118_0001
Tabla 9.
Figure imgf000119_0001
(continuación)
Figure imgf000120_0001
[0474] Usando el esquema genérico anterior y utilizando el método B de acoplamiento biarilo, se prepararon los siguientes ejemplos de la Tabla 10.
Tabla 10.
Figure imgf000121_0001
(continuación)
Figure imgf000122_0002
Ejemplo 30a: Ácido 8-(6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-fenoxipirimi din-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0475]
Figure imgf000122_0001
[0476] Etapa 1: A una solución de (R)-1-[4-cloro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetanol (5,00 g, 17,2 mmol) y 4,6-didoro-2-(metiltio)pirimidina (3,36 g, 17,2 mmol) en dioxano (250 mL) se añadió CS2CO3 (16,8 g, 51,6 mmol). La mezcla de reacción después se calentó a 70 °C durante 90 h, después se enfrió a TA. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación sobre un cartucho de sílice Isco RediSep de 120 g (EtOAc:heptano) proporcionó 4-cloro-6-[(R)-1-[4-cloro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoxi]-2-metilsulfanilpirimidina como un sólido blanco.
[0477] Etapa 2: A una solución de 4-doro-6-[(R)-1-[4-doro-2-(3-met¡lp¡razoM-il)fen¡l]-2,2,2-tnfluoroetox¡]-2-metilsulfanilpirimidina (4 g, 8,95 mmol) en CH2Cl2 (200 mL) se añadió m-CPBA (4,2 g de una fuente al 77% (p/p), 18,8 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 15 h. La reacción después se diluyó con NaHCO3 saturado, y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación sobre un cartucho de sílice Isco RediSep de 120 g (EtOAc:heptano) proporcionó 4-doro-6-[(1R)-1-[4-doro-2-(3-met¡lp¡razol-1-¡l)fen¡l]-2,2,2-trifluoroetox^-2-metilsulfonilpiñmidina como un sólido blanquecino.
[0478] Etapa 3: A una solución de 4-doro-6-[(1R)-1-[4-doro-2-(3-met¡lp¡razol-1-¡l)fen¡l]-2,2,2-tñfluoroetox¡]-2- metilsulfonilpirimidina (2,49 g, 5,17 mmol) en dioxano (100 mL) se añadió 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de 2-bencilo 3-etilo (1,8 g, 5,2 mmol), Cs2CO3 (5,06 g, 15,5 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se inactivó con salmuera, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación sobre un cartucho de sílice Isco RediSep de 120 g (EtOAc:heptano) proporcionó 8-(6-((R)-1-(4-doro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-(met¡lsulfon¡l) p irim id in^-il)^^-diazaespiro^^decano^^-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco (1,3 g) además de 8-(4-doro-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.
5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo.
[0479] Etapa 4: A una solución de 8-(6-((R)-1-(4-doro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-(m etilsulfom ^pirim idin^-il^^-diazaespiro^^decano^^-dicarboxilato de 2-bencilo 3-etilo (2,10 g, 2,65 mmol) en THF:H2O 2:1 (90 mL) se añadió LiOH (127 mg, 5,3 mmol), y la reacción se agitó a TA durante 21 h, depués de lo que se añadió LiOH adicional (65 mg, 2,6 mmol), y la reacción se agitó durante 8 h más. La reacción después se inactivó con HCl 1 N a pH<1, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2-((benc¡lox¡)carbon¡l)-8-(6-((R)-1-(4-doro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-(metilsulfom ^pirim idin^-il^^-diazaespiro^^decano^-carboxílico como un sólido blanquecino que se utilizó directamente sin purificación adicional.
[0480] Etapa 5: A una solución de ácido 2-((bendlox¡)carbon¡l)-8-(6-((R)-1-(4-doro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-ilfem l^^^-tñ fluoroe tox i^^m etN su lfon iO pm m idm ^-N ^B -d iazaesp iro^^decano^-carbox ílico (300 mg, 0,393 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió fenol (74 mg, 0,79 mmol), Cs2CO3 (512 mg, 1,5 mmol), y la reacción se calentó a 70 °C durante 21 h. La reacción después se enfrió a TA, se diluyó con agua, se acidificó a pH<1 con HCl 1 N, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación sobre un cartucho de sílice Isco Gold RediSep de 50 g de fase inversa (H2O:HOAc : 99:1 MeOH:HOAc 99:1) proporcionó ácido 2-((bendloxi)carbonN)-8-(6-((R)-1-(4-doro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-fenox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d iazaespiro^.ó^ecano^-carboxílico como un sólido blanquecino.
[0481] Etapa 6: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método B para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino.
[0482] Usando el esquema genérico siguiente, se prepararon los siguientes ejemplos de la Tabla 11a como se describe anteriormente para el ácido 8-(6-((R)-1-(4-doro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tñ fluo roe toxi^-fenoxip inm id in^-N ^B -d iazaesp iro^^decano^-carboxílico (Ejemplo 30a).
Figure imgf000124_0001
Tabla 11a.
Figure imgf000124_0002
Tabla 11b.
Figure imgf000125_0003
Ejemplo 31: Ácido 8-(6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)feml)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-(ddohexilamino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0483]
Figure imgf000125_0001
[0484] El compuesto del título se preparó como se describe anteriormente por reemplazo del alcohol en la Etapa 5 del Ejemplo 30a con ciclohexil amina.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 8 ppm 0,99 - 1,95 (m, 14 H), 2,02 - 2,37 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 3,07 - 3,29 (m, 2 H), 3,41 - 3,77 (m, 5 H), 4,09 (dd, J = 9,10, 7,15 Hz, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 6,39 (d, J = 2,39 Hz, 1 H), 6,87 - 7,21 (m, 1 H), 7,49 (dtd, J = 4,48, 2,26, 2,26, 2,12 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 9,03 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 2,34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 650.
Ejemplo 32: Ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)feml)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-(ddobutanocarboxamido)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0485]
Figure imgf000125_0002
[0486] Etapa 1: A una solución de ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2-((benciloxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (producto de la Etapa 3, Ejemplo 10m) (300 mg, 0,412 mmol) en piridina (1,0 mL) se añadió cloruro de ciclobutanocarbonil (54 mg, 0,045 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, después se diluyó con EtOAc, y se lavó con HCl 0,5 N. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación sobre un cartucho de sílice Isco RediSep de 40 g (EtOAc/heptano) proporciona 8-(6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-(ciclobutanocarboxamido) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanquecino.
[0487] Etapa 2: El compuesto del título se preparó por eliminación de N-CBZ utilizando el método general B para proporcionar un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,66 (d, J = 4,30 Hz, 4 H), 1,78 - 1,99 (m, 2 H), 2,03 - 2,38 (m, 6 H), 2,39 (s, 3 H), 3,12 - 3,32 (m, 2 H), 3,47 - 3,90 (m, 5 H), 4,10 (dd, J = 9,10, 7,20 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 6,41 (d, J = 2,34 Hz, 1 H), 6,82 - 6,98 (m, 1 H), 7,45 - 7,57 (m, 2 H), 7,73 (d, J = 8,49 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 2,34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 649.
Ejemplo 33: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0488]
Figure imgf000126_0001
[0489] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 10d) partiendo de (R)-1-(5-cloro-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)pirrolidin-2-ona.
1H RMN (DMSO-d6): ó ppm 1,23 (m, 1H), 1,40 (m, 4H), 1,81 (dd, J = 13,2, 6,9 Hz, 1H), 2,07 (m, 4H), 2,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 11,5 Hz, 3H), 3,06 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,66 (m, 3H), 5,54 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,74 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 7,55 (m, 3H). LCMS (MH+): 570.
Ejemplo 34c: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetboxi)pirimidin-4-il)-2,8-di- azaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0490]
Figure imgf000126_0002
[0491] Etapa 1: A una solución de (R)-1-(2-bromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (Intermedio 43) (400 mg, 1,4 mmol) en dioxano (25 mL) se añadió 4,6-didoropirimidin-2-amina (1,1 g, 7 mmol) y Cs2CO3 (1,3 g, 4 mmol). La mezcla se calentó durante 24 h a 80 °C. La reacción después se enfrió a TA y se filtró. El disolvente se eliminó al vacío, después se añadió CH2Cl2 y heptano. El volumen de disolvente se redujo hasta que precipitó un sólido. El sólido se filtró y el procedimiento se repitió varias veces para proporcionar (R)-4-(1-(2-bromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-6-cloropirimidin-2-amina como un sólido blanco.
[0492] Etapa 2: A una solución de (R)-4-(1-(2-bromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-6-cloropirimidin-2-amina (100 mg, 0,24 mmol, Etapa 1) en dioxano (5 mL) se añadió 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (100 mg, 0,29 mmol), y NaHCO3 (300 mg, 3,5 mmol). Después de 5 h, se añadió una cantidad adicional de NaHCO3 (300 mg, 3,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C durante 36 h. La reacción después se enfrió a TA y se filtró. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo en forma de un sólido blanco.
[0493] Etapa 3: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (100 mg, 0,13 mmol) en dioxano:agua 10:1 (5 mL) se ácido fenil borónico (33 mg, 0,27 mmol), KHCO3 (27 mg, 0,3 mmol), y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (6 mg, 0,007 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 15 h, se enfrió a TA, y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-[1,T-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo comoun sólido blanquecino.
[0494] Etapa 4: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método B para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-clo- ro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo un sólido blanquecino.
[0495] Etapa 5: La hidrólisis de 8-(2-ainino-6-((R)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino como la forma zwitteriónica.
Ejemplo 34u: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0496]
Figure imgf000127_0001
[0497] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (500 mg, 0,688 mmol) en dioxano:agua 10:1 (11 mL) se añadió 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida (195 mg, 0,7 mmol), KHCO3 (207 mg, 2,06 mmol), y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (56 mg, 0,069 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 15 h, se enfrió a TA, y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5] decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanquecino.
[0498] Etapa 2: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método B para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-sulfaiTioil-[1,T-bifenil]-2-il)-2,2,2-tnfluoroetoxi)piniTiidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo como un sólido blanco.
[0499] Etapa 3: La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
[0500] Usando el esquema genérico siguiente, se pueden preparar los siguientes ejemplos de la Tabla 12a como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 34u).
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Tabla 12b.
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Ejemplo 35: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(etoxicarbomlH1,1'-bifeml]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0501]
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[0502] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2'-(etoxicarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 20) partiendo de ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromo-4-dorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2-((benciloxi)carbo-nil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 1,29 - 1,38 (m, 3 H) 1,47 - 1,72 (m, 4 H) 1,91 (dd, J=13,28, 9,18 Hz, 1 H) 2,35 (dd, J=13,25, 8,61 Hz, 1 H) 3,14 (br. s., 2 H) 3,65 (br. s., 4 H) 4,30 - 4,40 (m, 2 H) 4,40 - 4,50 (m, 1 H) 5,90 (br. s., 1 H) 6,59 (q, J=6,67 Hz, 1 H) 7,11 (br. s., 1 H) 7,44 (t, J=1,22 Hz, 1 H) 7,66 (s, 2 H) 7,70 - 7,79 (m, 2 H) 8,08 (dt, J=6,37, 2,14 Hz, 1 H) 8,14 (br. s., 1 H) 8,98 (d, J=5,61 Hz, 1 H) 10,36 (d, J=5,08 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 634.
Ejemplo 36: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(2-metoxietoxi)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0503]
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[0504] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 10d) partiendo de (R)-1-(4-bromo-2-(2-metoxietoxi)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol y obtenido como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 1,44 - 1,66 (m, 4 H) 1,83 - 1,95 (m, 1 H) 2,34 (dd, J=13,08, 8,79 Hz, 1 H) 3,14 (br. s., 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,42 - 3,65 (m, 4 H) 3,67 - 3,79 (m, 2 H) 4,19 - 4,27 (m, 1 H) 4,27 - 4,36 (m, 1 H) 4,48 (t, J=6,49 Hz, 1 H) 5,74 (s, 1 H) 6,99 (q, J=6,78 Hz, 1 H) 7,07 - 7,16 (m, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,43 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 8,93 (d, J=5,42 Hz, 1 H) 9,81 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 560.
Ejemplo 36b: Ácido (S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0505]
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[0506] Etapa 1: A una solución de (R)-1-(2-bromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (1 g, 3,5 mmol) y 1H-benzo-[d]imidazol (408 mg, 3,5 mmol) en tolueno (24 mL) se añadió secuencialmente, CuI (131 mg, 0,69 mmol), K2CO3 (1,19 g, 8,63 mmol), y (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (196 mg, 1,38 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N2 y después se calentó a 130 °C en un tubo sellado durante 12 h. Luego, la reacción se enfrió a TA. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se concentró y purificó por columna flash (EtOAc en hexano = 0 a 50 %) para proporcionar -(R)-1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol como un sólido blanco.
[0507] Etapas 2-5: El compuesto del título se preparó como describe para el Ejemplo 10d (Etapas 1-4) para proporcionar un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,59 (m, 4H), 2,05 (dt, J = 13,7,6,9 Hz, 1H), 2,33 (dt, J = 14,5, 8,5 Hz, 1H), 3,13(dd, J = 11,7, 7,6 Hz, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,49 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 4,10 (q, J = 7,0, 5,2 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,43 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,8, 4,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 5,3, 2,2 Hz, 1H), 7,81 (m, 3H), 8,54 (s, 1H). LCMS (MH+): 603.
Ejemplo 36c: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(1H-indazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0508]
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[0509] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 36b) partiendo de1H-indazol y se obtuvo como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,57 (m, 5H), 2,05 (dd, J = 13,4, 7,1 Hz, 1H), 2,32 (dd, J = 13,5, 9,2 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,52 (dddd, J = 44,5, 25,8, 14,0, 7,1 Hz, 5H), 4,13 (dd, J = 9,1, 7,1 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,68 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,72 (m, 5H), 8,39 (s, 1H). LCMS (MH+): 603.
Ejemplo 36d: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(piperazina-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0510]
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[0511] Etapa 1: Una mezcla de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (2 g, 9,1 mmol), piperazina-1-carboxilato de bencilo (2,4 g, 10,9 mmol) y K2CO3 (2,5 g, 18,26 mmol) en DMF (40 mL) se agitó a 150 °C durante 36 h. La reacción después se enfrió a TA y se extrajo con acetato de etilo, HCl 3 N, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2-(4-((benciloxi) carbonil)piperazin-1-il)-4-bromobenzoico como un aceite amarillo que se utilizó sin purificación adicional.
[0512] Etapa 2: A una mezcla de ácido 2-(4-((benciloxi)carbonil)piperazin-1-il)-4-bromobenzoico (2 g, 9,1 mmol) en THF (20 mL) se añadió gota a gota BH3/THF (1,0 M, 40 mL) a 0 °C. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, después se enfrió a TA, se inactivó con H2O, y se extrajo con acetato de etilo, 3 N HCl, salmuera, después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación por gel de sílice de fase normal (acetato de etilo/hexanos) proporcionó 4-(5-bromo-2-(hidroximetil)fenil)piperazina-1-carboxilato de bencilo como un sólido blanco.
[0513] Etapas 3-10: El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 54d) siguiendo las Etapas 4-11.
1H RMN (MeOH-d4): ó ppm 0,90 (dt, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 1,31 (s, 2H), 1,62 (t, J = 5,6 Hz, 5H), 2,03 (dd, J = 13,6, 6,9Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 13,4, 9,1 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 10,1,6,3 Hz, 2H), 3,08 (m, 8H), 3,22 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 13,9, 6,8 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 7,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H). LCMS (MH+): 615.
Ejemplo 36e: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3-(piperazin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0514]
Figure imgf000159_0001
[0515] El compuesto del título se preparó partiendo de 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-(4-((benciloxi)carbonil)piperazin-1-il)-4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (intermedio de la Etapa 8, Ejemplo 36d] mediante un acoplamiento Suzuki con ácido (4-isopropoxifenil)borónico como se describe en el ejemplo 54b.
1H RMN (MeOH-d4): ó ppm 0,90 (m, 1H), 1,33 (m, 8H), 1,40 (s, 1H), 1,59 (q, J = 5,7 Hz, 4H), 2,06 (dd, J = 13,7, 7,0Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 13,5,9,2 Hz, 1H), 3,11 (m, 3H), 3,26 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,51 (m, 10H), 4,09 (dd, J = 9,3, 6,8 Hz,1H), 4,64 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,32 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H). LCMS (MH+): 671.
Ejemplo 36f: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0516]
Figure imgf000160_0001
[0517] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3-(piperazin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 36e) sus- tituyendo morfolina por piperazina-1-carboxilato de bencilo.
1H RMN (MeOH-d4): 8 ppm 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 7H), 1,58 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 1,98 (m, 1H), 2,25 (dd, J = 13,3, 9,0 Hz,1H), 2,83 (m, 2H), 2,99 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,19 (m, 3H), 3,32 (s, 1H), 3,48 (ddt, J = 18,5, 8,9, 5,0 Hz, 2H), 3,62 (s,2H), 3,92 (m, 5H), 4,63 (h, J = 6,0 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,54 (m, 4H). LCMS (MH+): 672
Ejemplo 36g: Ácido (S)-8-(6-((R)-1-([1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-amino pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0518]
Figure imgf000160_0002
[0519] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 34u) partiendo de 1-(2-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona.
1H RMN (MeOH-d4): 8 ppm 1,58 (d, J = 5,4 Hz, 4H), 2,00 (dd, J = 13,4, 7,1 Hz, 1H), 2,27 (dd, J = 13,3, 9,2 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,30 (q, J = 1,8 Hz, 3H), 3,45 (td, J = 14,5, 6,3 Hz, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 6,67 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 6,2, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 7H), 7,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H). LCMS (MH+): 528.
Ejemplo 37: Ácido (3S)-8-(6-(1-((1r,3r,5S,7S)-adamantan-2-il)etoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]de cano-3-carboxílico
[0520]
Figure imgf000160_0003
[0521] Etapa 1: Una solución de adamantan-1-il-metanol (100 mg, 0,60 mmol) en THF (5 mL) se enfrió a 0 °C. Se añadieron secuencialmente 15-Crown-5 éter (99 mg, 0,5 mmol) y NaH (60% en aceite, 92 mg, 2,4 mmol). La reacción se calentó a TA durante 1 h, se enfrió a 0 °C, y se añadió 4,6-dicloro-pirimidin-2-ilamina (247 mg, 1,5 mmol). La reacción se calentó a 65 °C durante 16 h, se enfrió a TA, se inactivó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 4-(adamantan-1-ilmetoxi)-6-cloro-pirimidin-2-ilamina como un sólido blanco.
[0522] Etapa 2: 4-(Adamantan-1-ilmetoxi)-6-cloro-pirimidin-2-ilamina (89 mg, 0,30 mmol), 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (157 mg, 0,45 mmol) y NaHCO3 (76 mg, 0,9 mmol) se disolvieron en dioxano (1,5 mL) y se calentaron a 95 °C durante 64 h. Después la reacción se enfrió a TA, se inactivó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporciona 8-(6-(adamantan-1-ilmetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespito[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0523] Etapa 3: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método B para proporcionar 8-(6-(adamantan-1-ilmetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo como un sólido blanco.
[0524] Etapa 4: La hidrólisis de 8-(6-(adamantan-1-ilmetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo utilizando el método general de LiOH proporciona el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó ppm 1,12 (d, J=6,25 Hz, 3 H) 1,42 - 1,76 (m, 17 H) 1,82 - 2,02 (m, 4 H) 2,34 (dd, J=13,32, 8,59 Hz, 1 H) 3,12 (br. s., 2 H) 3,67 (br. s., 4 H) 4,35 - 4,48 (m, 1 H) 5,85 (br. s., 1 H) 8,97 (br. s., 1 H) 10,44 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 456.
Ejemplo 38: Ácido (S)-8-(6-((1r,3r,5S,7S)-adamantan-2-ilmetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0525]
Figure imgf000161_0001
[0526] El compuesto del título se preparó como se describe anteriormente para el ácido (3S)-8-(6-(1-((1r,3r,5S,7S)-adamantan-2-il)etoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 37) utilizando (1r,3r,5r,7r)-adamantan-2-ilmetanol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó ppm 1,39 - 1,76 (m, 16 H) 1,83 - 2,01 (m, 4 H) 2,34 (dd, J=13,18, 8,44 Hz, 1 H) 3,13 (br. s., 2 H) 3,69 (br. s., 4 H) 3,79 (s, 2 H) 4,42 (br. s., 1 H) 5,83 (br. s., 1 H) 8,97 (br. s., 1 H) 10,40 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 442.
Ejemplo 39a: Ácido 8-(4-Amino-6-((naftalen-2-ilmetil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-car- boxílico
[0527]
Figure imgf000162_0001
[0528] Etapa 1: A una solución de 4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-amina (1,6 g) en isopropanol (14 mL) se añadió 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2, 3-dicarboxilato de 2-bencilo 3-etilo (1,28 g, 3,7 mmol) y Et3N (7 mL). La solución se calentó a reflujo durante 72 h, después se enfrió a TA, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de fase normal (CH2Cl2/MeOH = 50/1) proporcionó 8-(4-amino-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de 2-bencilo 3-etilo como un aceite incoloro.
[0529] Etapa 2: A una solución de 8-(4-amino-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de 2-bencilo 3-etilo (265 mg, 0,56 mmol) en isopropanol (3 mL) se añadieron naftalen-2-ilmetanamina (105 mg, 0,67 mmol) y Et3N (1,4 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h, después se enfrió a TA, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de fase normal (CH2Cl2/MeOH) proporcionó 8-(4-amino-6-((naftalen-2-ilmetil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de 2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0530] Etapa 3: La hidrólisis de 8-(4-amino-6-((naftalen-2-ilmetil)ammo)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de 2-bencilo 3-etilo utilizando el método general de LiOH proporcionó ácido 8-(4-amino-6-((naftalen-2-ilme- til)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((benciloxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico como un sólido blanco.
[0531] Etapa 4: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método B para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
[0532] Usando el esquema genérico siguiente, se prepararon los siguientes ejemplos de la Tabla 13a como se describe anteriormente para el ácido 8-(4-amino-6-((naftalen-2-ilmetil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 39a).
Figure imgf000162_0002
Tabla 13a.
Figure imgf000163_0001
Tabla 13b.
Figure imgf000163_0002
(continuación)
Figure imgf000164_0002
Ejemplo 40: Ácido 8-(4-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-l-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazeespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0533]
Figure imgf000164_0001
[0534] Etapa 1: A una solución de (R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (380 mg, 1,3 mmol) en 10 mL de THF se añadió NaH (60 mg, 1,4 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 30 min. Después de este tiempo, se añadió 8-(4-amino-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de 2-bencilo 3-etilo (producto de la Etapa 1, Ejemplo 39a) (570 mg, 1,2 mmol) y la reacción se calntó a 50 °C durante 12 h. Después de este tiempo, la reacción se enfrió a TA, se inactivó con metanol y se concentró al vacío. La cromatografía con gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(4-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de 2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0535] Etapa 2: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método B para proporcionar 8-(4-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-tnfluoroetoxi)-1,3,5-tnazin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de etilo como un sólido blanco.
[0536] Etapa 3: Etapa 3: La hidrólisis de 8-(4-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de etilo utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,55 (br. s., 4 H) 1,98 (s, 1 H) 2,02 - 2,15 (m, 1 H) 2,30 (dd, J=13,42, 9,27 Hz, 1 H) 2,36 (s, 3 H) 3,10 (d, J=11,71 Hz, 1 H) 3,23 - 3,28 (m, 1 H) 3,40 - 4,01 (m,4 H) 4,08 (dd, J=9,27, 6,88 Hz, 1 H) 6,39 (d, J=2,25 Hz, 1 H) 7,36 - 7,63 (m, 3 H) 7,76 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=2,10 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 567.
Ejemplo 41a: Ácido (S)-8-(2-Amino-6-((2-(piperidin-1-il)bencil)amino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3- carboxílico
[0537]
Figure imgf000165_0001
[0538] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-doropirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (200 mg, 0,6 mmol) y [2-(1-piperidinil)fenil]metanamina (CAS#: 72752­ 54-6) (105 mg, 0,8 mmol) en /-PrOH (2 mL) se añadió diisopropiletil amina (0,5 mL). La reacción se calentó a 120 °C durante 2 h seguido por calentamiento a 140 °C durante 1 h bajo condiciones de microondas, después se enfrió a TA y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((2-(piperidin-1-il)bencil)amino) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0539] Etapa 2: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método B para proporcionar 8-(2-amino-6-((2-(piperidin-1-il)bencil)amino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo como un sólido blanco.
[0540] Etapa 3: La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((2-(piperidin-1-il)bencil)amino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
[0541] Usando el esquema genérico siguiente, se prepararon los siguientes ejemplos de la Tabla 14a como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((2-(piperidin-1-il)bencil)amino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 41a).
Figure imgf000165_0002
Tabla 14a.
Figure imgf000165_0003
(continuación)
Figure imgf000166_0001
Tabla 14b
Figure imgf000166_0002
Ejemplo 42a: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-doro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluorocthoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0542 ]
Figure imgf000167_0001
[0543] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(etoxicarbonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 35) partiendo de 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,43 (h, J = 8,5, 6,5 Hz, 4H), 1,80 (dd, J = 13,3, 7,4 Hz, 1H), 2,12 (dd, J = 13,2, 9,0 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 3,79 (m, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,62 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 5,8, 3,3 Hz, 1H), 7,51 (m, 7H). LCMS (MH+): 563.
Ejemplo 42b: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-di- azaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0544]
Figure imgf000167_0002
[0545] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(etoxicarbonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 35) partiendo de 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 0,89 (m, 1H), 1,30 (d, J = 16,3 Hz, 3H), 1,60 (q, J = 5,9 Hz, 4H), 2,05 (dd, J = 13,4,7,2 Hz, 1H), 2,32 (dd, J = 13,4, 9,1 Hz, 1 H), 3,11 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,47 (ddt, J = 20,6, 13,4, 6,5 Hz, 2H), 3,64 (ddt, J = 15,8, 10,8, 5,2 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 9,2, 7,1 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 6,68 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,48 (m, 3H), 7,71 (m, 1H). LCMS (MH+): 546.
Ejemplo 43: Ácido (S)-8-(5-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirozol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)-2,8-diazaespiro[4.5]deenno-3-carboxílico
[0546]
Figure imgf000168_0001
[0547] Etapa 1: A (R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (1,00 g, 3,44 mmol, Intermedio 3) en 1,4-dioxano (100 mL) se añadió 3,5-didoropiridazina (512 mg, 3,44 mmol) y C^?CO3 (3,36 g, 10,3 mmol). La mezcla de reacción después se calentó a 100°C durante 182 h. Durante este tiempo, la reacción se cargó con 3,5-didoropiridazina (2,56 g, 17,2 mmol) adicional a t = 86 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación sobre un cartucho de sílice Isco RediSep de 120 g (EtOAc/heptano) proporcionó 3-cloro-5-[(1R)-1-[4-cloro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoxi]piridazina como una mezcla 3:2 de (R)-3-cloro-5-(1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2- trifluoroetoxi)piridazina y (R)-5-cloro-3-(1-(4-cloro-2-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina respectivamente.
[0548] Etapa 2: A una solución de la mezcla (R)-3-cloro-5-(1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluor- oetoxi)piridazina/(R)-5-cloro-3-(1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina de la etapa 1 en 1,4-dioxano (19 mL) se añadió 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de 2-bencilo 3-etilo (980 mg, 2,83 mmol), Cs2CO3 (2,30 g, 7,07 mmol), Pd2(dba)3 (432 mg, 0,471 mmol), y rac-BINAP (587 mg, 0,940 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 60 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a TA, se filtró a través de celite, se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró al vacío. La purificación sobre un cartucho de sílice RediSep de 120 g (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(5-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco. Etapa 3: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método B para proporcionar ácido (S)-8-(5-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)-3-(etoxicarbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxílico como un sólido blanco.
[0549] Etapa 4: La hidrólisis de ácido (S)-8-(5-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-l-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)-3-(etoxicarbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxílico utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,66 - 1,80 (m, 4 H), 2,11 (dd, J = 13,45, 7,05 Hz, 1 H), 2,30 - 2,40 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 3,16 (d, J = 11,81 Hz, 1 H), 3,25 - 3,35 (m, 1 H), 3,37 - 3,65 (m, 4 H), 4,03 - 4,19 (m, 1 H), 6,39 (d, J = 2,34 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,39 Hz, 1 H), 6,95 (q, J = 6,39 Hz, 1 H), 7,43 - 7,57 (m, 2 H), 7,76 (d, J = 8,35 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 2,39 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 2,49 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 551
Ejemplo 44: Ácido (S)-8-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-y])fenil)etoxi)piridin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico y Ejemplo 45: Ácido (S)-8-(4-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0550]
Figure imgf000168_0002
Ejemplo 45 X = Cl
Ejemplo 44: X = H
[0551] Etapa 1: A una solución de 2-cloro-4-n¡trop¡r¡d¡na (200 mg, 1,00 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) se añadió (R)-1-(4-cloro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetanol (368 mg, 1,27 mmol), y Cs2CO3 (828 mg, 2,54 mmol). La reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 12 h, después se enfr¡ó a TA, se d¡luyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron, y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por columna de gel de síl¡ce de fase normal (EtOAc/heptano) proporc¡onó (R)-2-cloro-4-(1-(4-cloro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡na como un sól¡do blanquec¡no.
[0552] Etapa 2: A una soluc¡ón de (R)-2-cloro-4-(1-(4-cloro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡na (227 mg, 0,57 mmol) en 1,4-d¡oxano (5 mL) se añad¡ó 2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,3-d¡carbox¡lato de 2-benc¡lo 3-et¡lo (237 mg, 0,68 mmol), Cs2CO3 (557 mg, 1,71 mmol), BINAP (142 mg, 0,23 mmol), y Pd2(dba)3. La reacc¡ón se calentó a 60 °C durante 3 d, después se enfr¡ó a TA, y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por columna de gel de síl¡ce de fase normal (EtOAc/heptano) proporc¡onó 8-(4-((R)-1-(4-cloro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5] decano-2,3-d¡carbox¡lato de 2-benc¡lo 3-et¡lo como un sól¡do blanco.
[0553] Etapa 3: La h¡dról¡s¡s de 8-(4-((R)-1-(4-cloro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,3-d¡carbox¡lato de 2-benc¡lo 3-et¡lo ut¡l¡zando el método general de L¡OH proporc¡onó ác¡do 2-((benc¡lox¡)carbon¡l)-8-(4-((R)-1-(4-cloro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡ftuoroetox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5] decano-3-carboxíl¡co.
[0554] Etapa 4: La desprotecc¡ón de N-CBZ se real¡zó med¡ante el método A segu¡do por una pur¡f¡cac¡ón con gel de síl¡ce de fase normal (EtOAc:heptano) proporc¡onando ambos compuestos del título como sól¡dos blancos (120 mg y 75 mg para el análogo de descloro).
[0555] Ác¡do 8-(4-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)etox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co:
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 1,52 - 1,76 (m, 4 H) 1,95 - 2,15 (m, 1 H) 2,23 - 2,37 (m, 1 H) 2,39 (s, 3 H) 2,87 (s, 1 H) 3,05 - 3,16 (m, 1 H) 3,19 - 3,27 (m, 1 H) 3,38 - 3,72 (m, 4 H) 3,77 - 4,13 (m, 1 H) 6,39 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 6,44 - 6,52 (m, 1 H) 6,79 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 6,83 - 6,97 (m, 1 H) 7,43 - 7,51 (m, 1 H) 7,54 (d, J=2,05 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=8,74 Hz, 1 H) 7,81 - 8,00 (m, 2 H). LCMS (MH+): 550.
[0556] Ác¡do 8-(4-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)etox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5] decano-3-carboxíl¡co:
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 1,47 - 1,71 (m, 4 H) 1,95 - 2,04 (m, 1 H) 2,21 - 2,31 (m, 1 H) 2,39 (s, 3 H) 2,73 (s, 1 H) 3,02 (d, J=11,52 Hz, 1 H) 3,14 - 3,22 (m, 1 H) 3,37 - 4,03 (m, 4 H) 6,36 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 6,43 - 6,51 (m, 1 H) 6,72 - 6,85 (m, 2 H) 7,30 - 7,51 (m, 3 H) 7,52 - 7,61 (m, 1 H) 7,67 (d, J=7,86 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 7,86 - 7,91 (m, 1 H). LCMS (MH+): 516.
Ejemplo 46: Ác¡do 8-(4-((R)-1-(4-cloro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-6-fenox¡p¡r¡m¡-d¡n-2-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co
[0557]
Figure imgf000169_0001
[0558] Etapa 1: A una solución de 8-(4-cloro-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-l-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin -2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de 2-bencilo 3-etilo (subproducto de la Etapa 3, Ejemplo 30a) (250 mg, 0,347 mmol) en 1,4-dioxano (9,0 mL) se añadió fenol (1,00 g, 10,6 mmol) y Cs2CO3 (3,65 g, 11,2 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 12 h, después se enfrió a TA se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación sobre un cartucho de sílice Isco RediSep de 12 g (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(4-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazzol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-6-fenoxipirimidin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de 2-bencilo 3-etilo como un sólido blanquecino.
[0559] Etapa 2: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método A para proporcionar (8-(4-((R)-1-(4-doro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-6-fenoxipinmidin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de etilo como un sólido blanco.
[0560] Etapa 3: La hidrólisis de 8-(4-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-6-fenoxipirimidin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de etilo usando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,36 (br. s., 4 H), 1,90 - 1,99 (m, 1 H), 2,11 - 2,21 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,92 - 3,17 (m, 2 H), 3,24 - 3,60 (m, 4 H), 3,96 (dd, J = 9,13, 6,88 Hz, 1 H), 5,44 (d, J = 2,29 Hz, 1 H), 6,27 - 6,33 (m, 1 H), 7,00 (d, J = 8,00 Hz, 2 H), 7,08 - 7,16 (m, 1 H), 7,24 - 7,32 (m, 2 H), 7,38 (dd, J = 8,44, 1,90 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 2,00 Hz, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 1 H), 7,64 (d, J = 8,49 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,25 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 642.
Ejemplo 47: Ácido (3S)-8-(2-Amino-6-(1-(2,6-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0561]
Figure imgf000170_0001
[0562] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 10d) partiendo de 1-(2,6-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,29 (m, 1H), 1,62 (q, J = 5,7 Hz, 4H), 2,06 (m, 1H), 2,33 (dd, J = 13,5, 9,2 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,65 (dq, J = 10,7, 5,4 Hz, 2H), 4,09 (dd, J = 9,2, 7,2 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H). LCMS (MH+): 611.
Ejemplo 48: Ácido (S)-8-(2-Amino-6-((R)-1-(2,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0563]
Figure imgf000171_0001
[0564] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 10d) partiendo de 1-(2,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 1,62 (q, J = 5,8, 5,2 Hz, 4H), 2,06 (dd, J = 13,5, 7,2 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 13,4, 9,2 Hz, 1H), 3,13 (d, J= 11,7Hz, 1H), 3,26 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,66 (ddt, J = 15,0, 10,7, 5,2 Hz, 2H), 4,09 (dd, J = 9,2, 7,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 6,97 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H). LCMS (MH+): 611.
Ejemplo 49: Ácido (S)-8-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-4-propil-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0565]
Figure imgf000171_0002
[0566] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromo-5-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (660 mg, 0,95 mmol) en dioxano (12 mL) se añadió ácido (3-(metilsulfonil)fenil)borónico (285 mg, 1,43 mmol), Pd2(dppf)Cl2 (70 mg, 0,095 mmol) y Na2CO3 (6,0 mL, 2,0 M, ac). La reacción se calentó a 90 °C durante 2 h, después se enfrió a TA, se concentró al vacío. El residuo se recogió en CH2Cl2, se lavó con salmuera, y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó (8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-3'-(metilsuffonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0567] Etapa 2: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (500 mg, 0,65 mmol) en DMF (10 mL) se añadió tributil(prop-1-enil)estannano (258 mg, 0,78 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (33 mg, 0,065 mmol), y CsF (217 mg, 1,43 mmol). La reacción se calentó a 130 °C en un tubo sellado durante 3 h, después se enfrió a TA. La mezcla de reacción se repartió entre agua y CH2Cl2, y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-4-(prop-1-en-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0568] Etapa 3: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-4-(prop-1-en-1-il)
[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (200 mg, 0,26 mmol) en EtOH (10 mL) se añadió Pd/C 10% (200 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo 1 atm de H2 durante 12 h. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-4-propil-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo como un sólido blanco que se utiliza directamente sin purificación adicional.
[0569] Etapa 4: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-4-propil-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo en CH2Cl2 (4 mL) se añadió TFA (2,0 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, después se concentró al vacío. El pH se ajustó a 7-8 con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (CH2Cl2/MeOH) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 8,41 (m, 1H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73­ 7,71 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,61 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,10 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,55-3,46 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,16-3,13 (m, 1H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 3H). LCMS (MH+): 649.
Ejemplo 50: Ácido (S)-8-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(3'-(metilsulfonil)-4-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0570]
Figure imgf000172_0001
[0571] El compuesto del título se preparó como se describe para 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-4-(prop-1-en-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (Ejemplo 49) omitiendo la reacción de hidrogenación de olefina de la Etapa 3.
1H RMN (400 MHz, CD3OD-d4): ó ppm 8,46-8,42 (m, 1H), 8,06-8,03 (m, 1H), 7,82-7,71 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,45 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 33,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J1 = 7,9 Hz, J2 = 23,9 Hz, 1H), 6,64-6,62 (m, 1H), 6,49­ 6,45 (m, 1H), 6,39-5,86 (m, 1H), 5,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 2H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,29-3,26 (m, 1H), 3,22-3,21 (m, 3H), 3,16-3,13 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,91-1,87 (m, 3H), 1,62 (m, 4H). LCMS (MH+): 647.
Ejemplo 51a: Ácido (S)-8-(6-((R)-1-([1,1':4',1"-terfenil]-2'-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0572]
Figure imgf000173_0001
[0573] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(2,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,3-dicarbox¡lato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (660 mg, 0,95 mmol) en dioxano (12 mL) se añadió ácido fenil borónico (290 mg, 2,4 mmol), Pd2(dppf)Cl2 (70 mg, 0,095 mmol), y Na2CO3(6,0 mL, 2,0 M, ac). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 h, después se enfrió a TA, se concentró al vacío, y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2SO4. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(6-((R)-1-([1,1':4',1"-terfeml]-2'-¡l)-2,2,2-tnfluoroetox¡)-2-am¡nop¡nm¡dm-4-¡l)-2,8-d iazaesp iro^^decano^^-d ica rbox ila to de (S)-2-terc-butilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0574] Etapa 2: A una solución de 8-(6-((R)-1-([1,1':4',1"-terfeml]-2'-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-am¡nop¡nm¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,3-d¡carbox¡lato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (550 mg, 0,75 mmol) en CH2Cl2 (4 mL) se añadió TFA (2,0 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, y se concentró al vacío. El pH se ajustó a 7-8 con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se laa con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (CH2Cl2/MeOH) proporcionó 8-(6-((R)-1-([1,1':4',1"-terfen¡l]-2'-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-etilo como un sólido blanco.
[0575] Etapa 3: La hidrólisis de 8-(6-((R)-1-([1,1':4',1"-terfeml]-2'-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-am¡nop¡nm¡d¡n-4-il^^ -d ia za e sp iro ^^d e ca n o ^-ca rb o x ila to de (S)-etilo usando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CD3OD-d4): ó ppm 7,91 (s, 1H), 7,70 (dd, J1= 6,08 Hz, J= 1,88 Hz, 1H),7,62 (m,2H), 7,56-7,44 (m,7H),7,39-7,35 (m, 2H), 6,72 (q, J = 6,52 Hz, 1H), 5,48(s, 1H), 4,18 (q, J = 6,96 Hz, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,58 (m, 2H),3,41(m,2H), 2,98 (d, J = 10,96 Hz, 1H), 2,69 (d,J = 11,24 Hz,1H), 2,12-2,06 (m,1H), 1,83­ 1,78 (m, 1H), 1,52 (m, 4H). LCMS (MH+): 604,5
Ejemplo 51b: Ácido (S)-8-(6-((R)-1-([1,1':3',1"-terfen¡l]-2'-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0576]
Figure imgf000173_0002
[0577] El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(b-((R)-1-([1,1':4',1"-terfenil]-2'-il)-2,2,2- trifluoroetoxi^-am inopirim id in^-il^B-d iazaespiro^^decano-O -carboxílico (Ejemplo 51a) partiendo de 8-(2-am¡no-6-((R)-1-(2,6-d¡bromofen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-diazaespiro^^decano^^-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (producto de la Etapa 4, ejemplo 63ao).
1H RMN (400 MHz, CD3OD-d4): 8 ppm 1,32 (dd, J = 15,5, 7,9 Hz, 1H), 1,70 (dd, J = 7,9, 4,3 Hz, 5H), 2,12 (m, 1H), 2,49 (ddd, J = 12,3, 9,0, 2,6 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 11,9, 2,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 9H), 4,48 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,89 (q, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,42 (m, 14H). LCMS (MH+): 604.
Ejemplo 52a: Ácido (S)-8-(2-Amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-3"-(metilsulfonilH1,r:3',1"-terfenilH'-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0578]
Figure imgf000174_0001
[0579] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (producto de la Etapa 1, Ejemplo 34w) (273 mg, 0,34 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se añadió ácido (3,4-dimetilfenil)borónico (77 mg, 0,51 mmol), KHCO3 (341 mg, 3,40 mmol), y Pd(PCy3)2 (34 mg, 0,051 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 44 h. La reacción se cargó con Pd(PCy3)2 adicional (68 mg, 0,10 mmol) adicional a t = 16 y 39 h. Después la reacción se enfrió a TA y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación sobre un cartucho de sílice Isco RediSep de 12 g (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-3"-(metilsulfonil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0580] Etapa 2: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método B para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-3"-(metilsulfonil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxi-lato de (S)-etilo como un sólido blanco.
[0581] Etapa 3: La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-3"-(metilsulfonil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)-2,2,2-trifluoro-etoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo utilizó el método general de LiOH proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino.
[0582] Usando el esquema genérico siguiente, se prepararon los siguientes ejemplos de la Tabla 16a como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-3"-(metilsulfonil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 52a).
Figure imgf000175_0001
Tabla 16a.
Figure imgf000175_0002
Tabla 16b
Figure imgf000176_0002
Ejemplo 53: Ácido (S)-8-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1'-bifenil]-2- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-3-carboxílico
[0583]
Figure imgf000176_0001
[0584] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (600 mg, 0,89 mmol) en dioxano (12 mL) se añadió ácido (3-(metilsulfonil)fenil) borónico (275 mg, 1,3 mmol), Pd2(dppf)Cl2 (65 mg, 0,095 mmol), y Na2CO3 (6,0 mL, 2,0 M, ac). La reacción se calentó a 90 °C durante 2 h, después se enfrió a TA, y se concentró al vacío. El residuo se recogió en CH2Cl2, se laó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporciona 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0585] Etapa 2: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (500 mg, 0,65 mmol) en DMF (10 mL) se añadió tributil(prop-1-enil)estannano (258 mg, 0,78 mmol), Pd(t-Bu3P)2(33 mg, 0,065 mmol), y CsF (217 mg, 1,43 mmol). La reacción se calentó a 130 °C en un tubo sellado durante 3 h, después se enfrió a TA, y se repartió entre entre agua y CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0586] Etapa 3: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo en CH2Cl2 (4 mL) se añadió TFA (2,0 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, después se concentró al vacío. El pH se ajustó a 7-8 con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(met M sulfon M )-5-((E)-prop-1-en-i-ii)-[i,i'-bifenil]-2-il)etoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo como un sólido blanco.
[0587] Etapa 4: La hidrólisis de ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
*H RMN (400 MHz, CD3OD-d4): ó ppm 8,40 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H,J=7,4 Hz), 7,50 (m, 3 H), 7,40 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 6,58 (m, 1 H), 5,58 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,55 (m, 2 H), 3,48 (m, 2 H), 3,21 (m, 4H), 3,10 (m, 1 H), 2,59 (m, 2 H), 2,29 (m, 1 H),1,95 (m, 1 H), 1,86 (m, 3 H), 1,30 (m, 4 H). LCMS (MH+): 646.
Ejemplo 54a: Ácido (S)-8-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-propil-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0588]
Figure imgf000177_0001
[0589] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (producto de la Etapa 2, Ejemplo 53) (200 mg, 0,26 mmol) en EtOH (10 mL) se añade Pd/C al 10% (200 mg), y la mezcla de reacción se agitó bajo 1 atm de H2 durante 12 h. Se filtraron los sólidos y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-propil-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo como un sólido blanco que se utiliza directamente sin purificación adicional.
[0590] Etapa 2: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-propil-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5] decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo en CH2Cl2 (4 mL) se añadió TFA (2,0 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, después se concentró al vacío. El pH se ajustó a 7-8 con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (CH2Cl2/MeOH) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-propil-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo como un sólido blanco.
[0591] Etapa 3: La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-propil-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo utilizando el método general de LiOH proporciona el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CD3OD-d4): ó ppm 8,40 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H,J=7,8 Hz), 7,60 (m, 3 H), 7,29 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,58 (m, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,55 (m, 2 H), 3,48 (m, 2 H), 3,31 (m, 4H), 3,30 (m, 1 H), 2,59 (m, 2 H), 2,29 (m, 1 H),1,95 (m, 1 H), 1,54 (m, 6 H), 0,95 (m, 3 H). LCMS (MH+): 649.
Ejemplo 54b: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-isopropoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro(4,5]decano-3-carboxílico
[0592]
Figure imgf000178_0001
[0593] Etapa 1: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-bromo-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo (350 mg, 0,56 mmol) en CH2CI2 (20 mL) se añadió BoC2O (436 mg, 2,0 mmol) y Et3N (306 mg, 3,03 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, después se concentró al vacío y se purificó sobre gel de sílice de fase normal (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-bromo-[1,T-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato (S)-2-terc-butilo 3-etilo como un sólido amarillo.
[0594] Etapa 2: Una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-bromo-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (150 mg, 0,2 mmol), ácido 4-isopropoxifenil borónico (44 mg, 0,25 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,02 mmol) en dioxano (3,0 mL) / solución acuosa de Na2CO3 (3,0 mL, 2,0 M, ac.) se agitó a 90 °C durante 2 h. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/ Hex = 10 a 50 %) a 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-isopropoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0595] Etapa 3: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-isopropoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (130mg, 0,164 mmol) en CH2Cl2 (4 mL) se añadió TFA (1 mL), y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla se concentró, y se neutralizó a pH 7-8 con NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-isopropoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il) etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo como un sólido amarillo claro que se utiliza sin purificación adicional.
[0596] Etapa 4: La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-isopropoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,58 (m, 4H), 2,04 (dd, J = 13,4, 7,2 Hz, 1H), 2,32 (dd,J = 13,4, 9,2 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,45 (ddd, J = 21,2, 10,1, 6,4 Hz, 2H), 3,60 (td, J = 12,4, 11,2, 6,0 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 9,1, 7,1 Hz, 1H), 4,62 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 6,67 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,54 (m, 9H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H). LCMS (MH+): 663.
Ejemplo 54c: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-propoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0597]
Figure imgf000179_0001
[0598] El compuesto del título se preparó como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-isopropoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 54b) sustituyendo ácido 4-isopropoxifenil borónico por ácido 4-propoxifenilo borónico en la Etapa 2.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 8 ppm 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,57 (m, 4H), 1,80 (h, J = 6,7 Hz, 2H), 1,99 (dd, J = 13,3, 7,3 Hz, 1H), 2,27 (dd, J = 13,3, 9,1 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,45 (q, J = 15,9, 11,4 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,97 (dt, J = 13,1, 7,3 Hz, 3H), 4,88 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 6,66 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (m, 9H), 7,72 (m, 1H). LCMS (MH+): 662.
Ejemplo 54d: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0599]
Figure imgf000179_0002
[0600] Etapa 1: A una mezcla de ácido 2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoico (5 g, 21,3 mmol) en metanol anhidro (100 mL) se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL). La solución resultante se agitó durante 18 h a reflujo. Al enfriarse, la mezcla se concentró bajo presión reducida, se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con una solución de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoato de metilo como un sólido blanco.
[0601] Etapa 2: A una mezcla de 2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoato de metilo (2,2 g, 8,9 mmol), PhB(OH)2 (1,31 g, 10,8 mmol), DME (12 mL), y Na2CO32M (6 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (515 mg). La mezcla se calentó durante 20 min a 160 °C en un reactor de microondas, y después se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación en gel de sílice de fase normal (hexano/EtOAc) proporcionó 5-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo como un sólido blanco.
[0602] Etapa 3: A una solución de CaCl2 (1,52 g, 13,78 mmol) en EtOH (50 mL) a TA se añadió 5-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo (2 g, 6,9 mmol) en THF (50 mL) seguido por la adición de NaBH4 (1,0 g, 27,6 mmol). La reacción se agitó a TA durante 24 h, después se concentró al vacío y se extrajo con acetato de etilo, HCl al 5%, y salmuera. La purificación sobre gel de sílice de fase normal proporcionó (5-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metanol como un sólido blanco.
[0603] Etapa 4: A una solución de (5-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metanol (1 g, 3,8 mmol) en CH2Cl2 (50 mL) se añadió periodinano Dess-Martin (2,4 g, 5,71mmol). La reacción se agitó durante 2 h a TA, después se concentró al vacío y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase normal para proporcionar 5-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carbaldehido como un sólido blanco.
[0604] Etapa 5: A una solución de 5-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carbaldehido (1 g, 3,8 mmol) se añadió TMS-CF3 (1,0 g, 7,7 mmol) en THF (10 mL). La reacción se enfrió a 0 °C a y se añadió TBAF (0,57 mL, 0,57 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, después se añadió HCl 3 N (2 mL) a la mezcla y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación sobre gel de sílice de fase normal proporcionó 2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)etanol como un sólido blanco.
[0605] Etapa 6: A una mezcla de 2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)etanol (720 mg, 2,2 mmol)) en CH2Cl2 (50 mL) se añadió periodinano Dess-Martin (1,1 g, 2,6mmol). La reacción se agitó durante 2 h a TA, después se concentró al vacío y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase normal para proporcionar 2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)etanona como un sólido blanco.
[0606] Etapa 7: La reducción quiral de 2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-(1,1'-bifenil]-2-il)etanona utilizando la hidrogenación catalizada por el complejo de iridio como se describe para el Intermedio 1, (R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol, proporcionó (R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)etanol como un sólido blanco.
[0607] Etapas 8-11: El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-tnfluoroetoxi)pinmidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 10d), Etapas 1-4.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,63 (q, J = 5,7, 4,9 Hz, 4H), 2,10 (m, 1H), 2,36 (dd, J = 13,5, 9,2 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 31,0 Hz, 5H), 3,50 (dddd, J = 18,0, 13,4, 9,5, 5,1 Hz, 2H), 3,66 (ddt, J = 15,9, 10,6, 4,6 Hz, 2H), 4,16 (dd, J =9,2, 7,2 Hz, 1H), 6,78 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 7,57 (m, 5H), 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). LCMS (MH+): 607.
Ejemplo 54e: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-fluoro-4-propoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)etoxi)piri- midin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5)decano-3-carboxílico
[0608]
Figure imgf000180_0001
[0609] El compuesto del título se preparó como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-isopropoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 54b) por reemplazo del ácido 4-isopropoxifenil borónico en la Etapa 2 con ácido (3-fluoro-4-propoxifenil)borónico (CAS# 192376-68-4).
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 0,86 (m, 1H), 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,26 (s, 1H), 1,59 (s, 4H), 1,83 (h, J = 7,1 Hz, 2H), 2,06 (dd, J = 13,4, 7,2 Hz, 1H), 2,33 (m, 1H), 3,10 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H),3,60 (s, 2H), 4,02 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,12 (s, 1H), 6,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,50 (s, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,76 (m, 2H). LCMS (MH+): 681.
Ejemplo 54f: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-[1,1';3',1"-terfenil]-4'-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0610]
Figure imgf000181_0001
[0611] El compuesto del título se preparó como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-isopropoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 54b) por reemplazo del ácido 4-isopropoxifenil borónico en la Etapa 2 con ácido 3,4-dimetilfenil borónico.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 8 ppm 1,62 (s, 4H), 2,06 (dd, J = 13,5, 7,6 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 9,7 Hz, 5H), 2,37 (m, 1H), 3,17 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,66 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,49 (m, 5H), 7,64 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H). LCMS (MH+): 633.
Ejemplo 54g: Ácido (S)-8-(6-((R)-1-([1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)-2,2,2-trifluoroctoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5)decano-3-carboxílico
[0612]
Figure imgf000181_0002
[0613] El compuesto del título se preparó como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-isopropoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 54b) por sustitución del ácido 4-isopropoxifenil borónico por ácido fenil borónico en la Etapa 2.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 8 ppm 1,62 (s, 4H), 2,06 (dd, J = 13,5, 7,7 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 13,5, 9,1 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,53 (s, 3H), 7,66 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H). LCMS (MH+): 604.
Ejemplo 54h: Ácido R)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0614]
Figure imgf000182_0001
[0615] El compuesto del título se preparó como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 34c) utilizando 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (R)-2-bencilo 3-etilo.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 8 ppm 1,59 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 2,03 (dd, J = 13,4, 7,1 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 13,4,9,2 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,46 (dt, J = 15,3, 8,2 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,06 (dd, J = 9,1, 7,1 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 6,64 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,46 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H). LCMS (MH+): 562.
Ejemplo 54i: Ácido (R)-S-(2-amino-6-((S)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0616]
Figure imgf000182_0002
[0617] El compuesto del título se preparó como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 34c) utilizando 8-(2-amino-6-((S)-1-(2-bromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (R)-2-bencilo 3-etilo.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 8 ppm 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,44 (m, 4H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,61 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,72 - 3,59 (m, 1H), 3,56 (s, 1H), 3,28 (s, 1H), 2,49 (dd, J = 13,6, 8,9 Hz, 1H), 2,10 (dd, J = 13,6, 8,4 Hz, 1H), 1,71 (dt, J = 16,0, 6,6 Hz, 4H), 1,28 (s, 0H).LCMS (MH+): 562.
Ejemplo 54j: Ácido (S)-S-(2-amino-6-((S)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0618 ]
Figure imgf000182_0003
[0619] El compuesto del título se preparó como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metiMH-pirazoM-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 34c) utilizando 8-(2-amino-6-((S)-1-(2-bromo-4-dorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 8 ppm 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,42 (m, 6H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,66 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 9,0, 7,6 Hz, 1H), 3,72 - 3,60 (m, 1H), 3,29 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 13,5, 9,2 Hz, 1H), 2,09 (dd, J = 13,5, 7,6 Hz, 1H), 1,64 (s, 2H).LCMS (MH+): 562.
Ejemplo 54k: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((S)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0620]
Figure imgf000183_0001
[0621] El compuesto del título se preparó como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-3-carboxí-lico (Ejemplo 1m) utilizando 8-(2-amino6-((S)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 8 ppm 1,58 (s, 6H), 2,04 (dd, J = 13,4, 7,2 Hz, 1H), 2,30 (d, J = 11,1 Hz, 9H), 2,40 (s, 3H), 3,10 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,66 (d, J = 15,7 Hz, 3H), 4,08 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H). LCMS (MH+): 635.
Ejemplo 541: Ácido (R)-S-(2-amino-6-((S)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0622]
Figure imgf000183_0002
[0623] El compuesto del título se preparó como se describe anteriormente para el ácido (R)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetM-3-(3-metM-1H-pirazol-1-M)-[1,1'-bifenM]-4-M)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 1m) utilizando 8-(2-amino-6-((S)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (R)-2-bencilo 3-etilo.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 0H), 7,79 - 7,69 (m, 0H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 0H), 7,45 (s, 0H), 7,42 - 7,35 (m, 0H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 0H), 6,77 (q, J = 6,5 Hz, 0H), 6,41 (d, J = 2,3 Hz, 0H), 4,10 (t, J = 8,2 Hz, 0H), 3,68 (dd, J = 13,9,6,3 Hz, 0H), 3,58 - 3,43 (m, 0H), 3,24 (d, J = 11,7 Hz, 0H), 3,11 (d, J = 11,8 Hz, 0H), 2,42 - 2,27 (m, 1H), 2,05 (dd, J = 13,5, 7,2 Hz, 0H), 1,59 (d, J = 11,4 Hz, 0H), 1,59 (s, 0H).. LCMS (MH+): 635.
Ejemplo 54m: Ácido (R)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0624]
Figure imgf000184_0001
[0625] El compuesto del título se preparó como se describe anteriormente para 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (R)-2-bencilo 3-etilo (Ejemplo 1m) utilizando 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (R)-2-bencilo 3-etilo.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 - 7,68 (m, 2H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,76 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 15,5 Hz, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,33 - 3,27 (m, 6H), 3,17 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,34 - 2,18 (m, 8H), 1,99 (dd, J = 13,4, 7,1 Hz, 1H), 1,56 (s, 5H). LCMS (MH+): 635.
Ejemplo 55an: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)- 2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0626]
Figure imgf000184_0002
[0627] Etapa 1: A una solución de (R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (150 mg, 0,60 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió 4,6-didoropirimidin-2-amina (120 mg g, 0,71 mmol) y Cs2CO3 (290 mg, 0,88 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 30 h. Después la reacción se enfrió a TA. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó (R)-4-(1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-6-cloropirimidin-2-amina como un aceite incoloro.
[0628] Etapa 2: A una solución de (R)-4-(1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-6-cloropirimidin-2-amina (19 mg, 0,50 mmol) en dioxano (25 ml) se añadió 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (175 mg, 0,50 mmol) y bicarbonato sódico (210 mg, 0,25 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 48 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a TA, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-2,3-dicarbo-xilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0629] Etapa 3: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (190 mg, 0,27 mmol) se añadió NaOH (100 mg, 0,26 mmol) en 15 mL de THF/EtOH/H2O (2/1/2,5), y la reacción se agitó durante 12 h a TA. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la mayor parte de los disolventes orgánicos, y el pH se ajustó a 6 con HCl 1 N. Se añadió EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido (S)-8-(2- amino-6-((R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2-(benciloxicarbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico como un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional.
[0630] Etapa 4: A una solución de ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2-((ben- ziloxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (80 mg, 0,12mmol) en dioxano (1 mL)/ Na2CO3(1,0 mL, 2 M, ac) se añadieron ácido (3-metoxifenil)borónico (22 mg, 0,14 mmol) y Pd(dppf)2(8 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se rellenó con argón mediante un balón 3 veces, y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 h. Después la reacción se enfrió a TA, se concentró al vacío, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron lavan con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase inversa (H2O/NH4OH/MeOH) proporcionó ácido (S)-8-(2-amino-6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2-((benciloxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico como un sólido blanco.
[0631] Etapa 5: La desprotección de N-CBZ se realizó mediante el método A para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino aislado como la forma zwitteriónica.
[0632] Usando el esquema genérico siguiente, los siguientes ejemplos de la Tabla 17a se prepararon como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 55an) utilizando el ácido borónico o boronato apropiado En algunos casos, la reacción de acoplamiento Cy se realizó antes de la eliminación de etil éster y N-CBz (véanse las Etapas alternativas 3a y 4a) como se indica en el esquema. En los casos del ejemplo 55al y 55am, se usó 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol racémico en oposición a (R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol para todos los demás ejemplos.
Figure imgf000186_0001
Tabla 17a.
Figure imgf000186_0002
( c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000187_0001
(continuación)
Figure imgf000188_0001
(continuación)
Figure imgf000189_0001
(continuación)
Figure imgf000190_0001
(continuación)
Figure imgf000191_0001
( c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000192_0001
(continuación)
Figure imgf000193_0001
( c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000194_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000195_0001
(continuación)
Figure imgf000196_0001
( c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000197_0001
(continuación)
Figure imgf000198_0001
Tabla 17b.
Figure imgf000199_0001
(continuación)
Figure imgf000200_0001
(continuación)
Figure imgf000201_0001
(continuación)
Figure imgf000202_0001
(continuación)
Figure imgf000203_0001
(continuación)
Figure imgf000204_0001
(continuación)
Figure imgf000205_0001
(continuación)
Figure imgf000206_0001
Ejemplo 56: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il) fenil)etoxi)pirimi- din-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0633 ]
Figure imgf000207_0001
[0634] La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)etoxi)pirimidin-4-¡l)-2,8-diaza-esp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-etilo (un subproducto de la desprotección de N-CBZ del Ejemplo 55bi) utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,54 - 1,72 (m, 4 H) 2,07 - 2,14 (m, 1 H) 2,29 - 2,41 (m, 1 H) 3,09 - 3,18 (m, 1 H) 3,22 - 3,29 (m, 1 H) 3,36 - 3,42 (m, 4 H) 3,43 - 3,58 (m, 2 H) 3,60 - 3,80 (m, 2 H) 4,03 - 4,17 (m, 1 H) 5,49 - 5,65 (m, 1 H) 6,50 - 6,67 (m, 2 H) 6,77 - 6,92 (m, 2 H) 7,43 - 7,63 (m, 4 H). LCMS (MH+): 585.
Ejemplo 57: Ácido S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0635]
Figure imgf000207_0002
[0636] La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo (un subproducto de la desprotección de N-CBZ del Ejemplo 55bk) utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó ppm 1,54 - 1,66 (m, 4 H) 1,98 - 2,08 (m, 1 H) 2,23 - 2,34 (m, 1 H) 3,02 - 3,11 (m, 1 H) 3,17 - 3,25 (m, 1 H) 3,37 - 3,54 (m, 2 H) 3,55 - 3,72 (m, 2 H) 3,97 - 4,08 (m, 1 H) 4,62 - 4,70 (m, 2 H) 5,50 - 5,58 (m, 1 H) 6,56 - 6,66 (m, 1 H) 6,86 - 6,93 (m, 1 H) 7,19 - 7,24 (m, 1 H) 7,25 - 7,31 (m, 1 H) 7,38 -7,44 (m, 1 H) 7,51 - 7,57 (m, 2 H) 7,57 - 7,64 (m, 2 H). LCMS (MH+): 583
Ejemplo 58: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(1,2,3,4-tetrehidroquinazolin-6-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0637]
Figure imgf000208_0001
[0638] La hidrólisis de 8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-d¡azaespiro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-etilo (un subproducto de la desprotección de N-CBZ del Ejemplo 55bk) utilizando el método general de LiOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó ppm 1,57 - 1,68 (m, 4 H) 1,93 - 2,03 (m, 1 H) 2,18 - 2,30 (m, 1 H) 2,90 - 3,01 (m, 1 H) 3,12 - 3,19 (m, 1 H) 3,43 - 3,75 (m, 4 H) 3,86 - 3,95 (m, 1 H) 4,00 - 4,07 (m, 2 H) 4,15 - 4,23 (m, 2 H) 5,45 - 5,64 (m, 1 H) 6,56 - 6,67 (m, 2 H) 7,17 - 7,23 (m, 1 H) 7,27 - 7,33 (m, 1 H) 7,49 - 7,55 (m, 2 H) 7,55 -7,62 (m, 2 H). LCMS (MH+): 585.
Ejemplo 59a: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0639]
Figure imgf000208_0002
[0640] La desprotección de N-CBZ se llevó a cabo utilizando el Método B con ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2-(benciloxicarbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (75 mg, producto de la Etapa 3, Ejemplo 55an) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,50 - 1,68 (m, 4 H) 1,96 (s, 2 H) 2,04 (dd, J=13,35, 7,20 Hz, 1 H) 2,31 (dd, J=13,35, 9,10 Hz, 1 H) 3,07 - 3,26 (m, 2 H) 3,35 - 3,55 (m, 2 H) 3,55 - 3,73 (m, 2 H), 4,06 (dd, J=9,13, 7,17 Hz, 1 H) 5,52 (s, 1 H) 6,57 (q, J=7,11 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,44 Hz, 2 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H); LCMS (MH+): 531.
Ejemplo 59b: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(naftalen-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0641]
Figure imgf000209_0001
[0642] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10e, partiendo de (R)-2,2,2-trifluoro-1-(naftalen-2- il)etanol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,20 (dt, J = 12,5, 5,3 Hz, 2H), 1,47 (m, 3H), 1,88 (dd, J = 12,4, 8,0 Hz, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,69 (s, 1H), 2,80 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,97 (dt, J = 12,3, 5,2 Hz, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,37 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (m, 4H); LCMS (MH+): 562.
Ejemplo 59c: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-fluoroquinolin-6-il)-2-metilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0643]
Figure imgf000209_0002
[0644] Etapa 1: A una solución de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (5,0 g, 23,2 mmol) en DMF (50 mL) se añadió carbonato potásico (6,4 g,46,4 mmol) y yodometano (6,6 g, 46,479 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 12 h después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal proporcionó 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo como un aceite incoloro.
[0645] Etapa 2: A una solución de metil 4-bromo-2-metilbenzoato (2 g, 8,7 mmol) en THF (20 mL) se añadió LAH (663 mg,17,5 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a TA durante 1 h, después se diluyó con NaOH (1,0M, 10 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal proporcionó (4-bromo-2-metilfenil)metanol como un aceite incoloro.
[0646] Etapa 3: A la solución de (4-bromo-2-metilfenil)metanol (1,8 g, 8,1 mmol) en CH2Cl2 (20 mL) se añadió periodinano Dess-Martin (5,1 g, 12,1 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a TA durante 1 h, después se diluyó con agua, y el sólido se eliminó por filtración. El filtrado se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal proporcionó 4-bromo-2-metilbenzaldehido como un aceite amarillo.
[0647] Etapa 4: A una solución de 4-bromo-2-metilbenzaldehido (1,5 g, 7,5 mmol) en THF (20 mL) se añadió TMSCF3 (2,2 g, 15,5 mmol) a 0°C y después TBAF (1,1 mL, 1,0 M en THF). La mezcla se agitó a TA durante 1h, después se diluyó con HCl (3,0 M, 10 mL), se agitó a TA durante 1 h y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal proporcionó 1-(4-bromo-2-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanol como un sólido blanquecino.
[0648] Etapa 5: A una solución de 1-(4-bromo-2-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanol (1,8 g, 6,7 mmol) en CH2CI2 (20 mL) se añadió periodinano Dess-Martin (3,4 g, 8,1 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a TA durante 2 h, después se diluyó con agua (10 mL) y se filtró. El filtrado se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal proporcionó 1-(4-bromo-2- metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanona como un aceite amarillo.
[0649] Etapa 6: La reducción quiral de 1-(4-bromo-2-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanona utilizando la hidrogenación catalizada por complejo de iridio como se describe para el Intermedio 1, (R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol proporciona (R)-1-(4-bromo-2-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanol.
[0650] Etapas 7: El compuesto del título se preparó como se describe para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 55an) Etapas 4-5. Se utilizó 3-Fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolona como la pareja de acoplamiento Suzuki (CAS# 1251731-31-3).
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,28 (s, 1H), 1,59 (s, 4H), 2,04 (dd, J = 13,5, 7,0 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 13,3,9,3 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,10 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 14,3 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 13,8 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 6,87 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,12 (m, 3H), 8,80 (m, 1H). LCMS (MH+): 611.
Ejemplo 59d: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2-etil-4-(3-fluoroquinolin-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0651]
Figure imgf000210_0001
[0652] Etapa 1: A una solución de LDA (10,7 mL, 21,39 mmol) a 0 °C en THF (20 mL) se añadió ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (2 g, 9,3 mmol) en THF (5 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h, se enfrió a -70 °C, y después se añadió Mel (2,3 mL, 37,20 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó calentar a 0 °C, se agitó durante 3 h, después se inactivó con H2O, y se ajustó el pH a 1-2 con HC1 3 N. La mezcla después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación por columna de gel de sílice de fase normal proporcionó ácido 4-bromo-2-etilbenzoico como un sólido blanco.
[0653] Etapa 2: El compuesto del título se preparó como se describe anteriormente para el ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-fluoroquinolin-6-il)-2-metitfenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 59c) partiendo de ácido 4-bromo-2-etilbenzoico en lugar de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,29 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,59 (q, J = 6,1, 5,6 Hz, 4H), 2,04 (dd, J = 13,5, 7,1 Hz, 1H), 2,32 (dd, J = 13,4, 9,1 Hz, 1H), 3,01 (dt, J = 12,1, 7,0 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,48 (dt, J = 21,5, 6,9 Hz, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 9,1, 7,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 15H), 5,56 (s, 1H), 7,00 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 7,67 (m, 3H), 8,11 (m, 5H), 8,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H). LCMS (MH+): 626.
Ejemplo 60: Ácido 9-(2-Amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-2-carboxílico
[0654]
Figure imgf000211_0001
[0655] Etapa 1: A una solución de 3,9-diazaespiro[5.5]undecano-10-carboxilato de metilo (30 mg, 0,14 mmol) en dioxano (2 mL) / i-PrOH (2 mL) se añadió 4-cloro-6-[(1R)-1-[4-cloro-2-(3-metilpirazol-l-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoxi]pirimidin-2-amina (92 mg, 0,22 mmol), y la reacción se calentó a 100°C bajo microondas durante 3 h. La reacción se enfrió a TA, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH/H2O/TFA al 0,5%) para proporcionar 9-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-2-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino.
[0656] Etapa 2: La hidrólisis de 9-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-2-carboxilato de metilo utilizando el método general de LiOH proporciona el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 1,22 - 1,37 (m, 1 H) 1,30 - 1,30 (m, 1 H) 1,46 - 1,68 (m, 4 H) 1,68 - 1,90 (m, 2 H) 2,29 (dd, J=12,59, 6,83 Hz, 1 H) 2,37 (d, J=1,90 Hz, 3 H) 3,07 - 3,24 (m, 2 H) 3,59 - 3,90 (m, 4 H) 4,03 - 4,19 (m, 1 H) 6,29 - 6,38 (m, 1 H) 6,40 (d, J=2,29 Hz, 1 H), 6,88 - 7,02 (m, 1 H) 7,52 - 7,61 (m, 2 H) 7,65 -7,74 (m, 1 H) 7,89 (d, J=2,34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 581.
Ejemplo 61: Ácido (S)-8-(2-Amino-6-((4-(3-metil-1H-indaxol-6-il)fenoxi)metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0657]
Figure imgf000211_0002
[0658] Etapa 1: Una mezcla de 4-bromofenol (173 mg, 1,00 mmol), 4-cloro-6-(clorometil)pirimidin-2-amina (CAS#: 92311-35-8) (178 mg, 1,16 mmol) y K2CO3 (175 mg, 1,00 mmol) en DMF (5 mL) se calentó a 100°C durante 12 h. La reacción se enfrió a TA, se concentró al vacío, y el residuo se recogió en y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación sobre gel de sílice de fase normal (EtOAc/éter de petróleo) proporcionó 4-((4-bromofenoxi)metil)-6-cloropirimidin-2-amina como un sólido blanco.
[0659] Etapa 2: Una mezcla de 4-((4-Bromofenoxi)metil)-6-cloropirimidin-2-amina (454 mg, 1,4 mmol), 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (500 mg, 1,44 mmol) y NaHCO3 (605 mg,7 mmol) en dioxano (5 mL) se calentó a 100°C durante 12 h. La reacción se enfrió a TA, se concentró al vacío, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. La purificación sobre gel de sílice de fase normal (EtOAc/éter de petróleo) proporcionó 8-(2-amino-6-((4-bromofenoxi)metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0660] Etapa 3: A una solución de 8-(2-amino-6-((4-bromofenoxi)metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (550 mg, 0,9 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se añadió TMSI (705 mg, 3,5 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h, después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (20 mL) seguido por la adición secuencial de Et3N (267 mg, 2,6 mmol), y (BOC)2O (285 mg, 1,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h después se concentró al vacío. La purificación sobre de gel de sílice de fase normal (CH2Cl2/MeOH) proporciona 8-(2-amino-6-((4-bromofenoxi)metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo3-etilo como un sólido amarillo claro.
[0661] Etapa 4: Una mezcla de 8-(2-amino-6-((4-bromofenoxi) metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicar- boxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (350 mg, 0,56 mmol), 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (285 mg, 1,1 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0,09 mmol) en dioxano (5 mL)/solución ac. de Na2CO3 (2,0 M, 5 mL) se calentó a 90 °C durante 4 h. La reacción se enfrió a TA, los sólidos se separaron por filtración, y la solución se concentró al vacío. La purificación sobre gel de sílice de fase normal (CH2-Cl2/MeOH) proporcionó 8-(2-amino-6-((4-(3-metil-1H-indazol-6-il)fenoxi)metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo como un sólido marrón.
[0662] Etapa 5: A una solución de 8-(2-amino-6-((4-(3-metil-1H-indazol-6-il)fenoxi)metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (150 mg, 0,19 mmol) en CH2O2 (5 mL) se añadió TFA (3 mL), y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el material resultante se repartió enrte CH2Cl2 y NaHCO3 saturado, y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por TLC-prep (CH2Cl2/MeOH) proporcionó 8-(2-amino-6-((4-(3-metil-1H-indazol-6-il)fenoxi)metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo como un sólido marrón.
[0663] Etapa 6: A una solución de 8-(2-amino-6-((4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)fenoxi)metil) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo (70 mg, 0,11 mmol) en MeOH (3 mL) se añade NaOH 4 N (3 mL), y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (5 mL) y el pH se ajustó a 6-7. El sólido precipitado se recogió por filtración, y la torta de filtrado se lavó con agua, fría, después se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó ppm 7,72-7,70 (d, 1 H), 7,61-7,59 (d, 3 H), 7,31-7,30 (d, 1 H), 7,06-7,04 (d, 2 H), 6,14 (s, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 3,87-3,83 (q, 1 H), 3,46-3,41 (m, 4 H), 3,08-3,06 (d, 1 H), 2,98-2,95 (d, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,16-2,13 (m, 1 H), 1,82-1,80 (m, 1 H), 1,44 (m, 4 H). LCMS (MH+): 514.
Ejemplo 62: Ácido (S)-8-(2-amino-6-((5-cloro-3'-(metilsulfonil)-[1,1 '-bifenil]-2-il)metoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
[0664]
Figure imgf000212_0001
[0665] Etapa 1: Una mezcla de (2-bromo-4-clorofenil)metanol (173 mg, 1. mmol), 4-cloro-6-(clorometil)pirimidin-2-amina (178 mg, 1,16 mmol) y K2CO3 (175 mg, 1,00 mmol) en DMF (5 mL) se calentó a 100 °C durante 12 h. La reacción se enfrió a TA, se concentró al vacío, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. La purificación sobre gel de sílice de fase normal (EtOAc/éter de petróleo) proporcionó 4-((2-bromo-4dorobencil)oxi)-6-doropirimidin-2-amina como un sólido blanco.
[0666] Etapa 2: Una mezcla de 4-((2-bromo-4-dorobencil)oxi)-6-doropirimidin-2-amina (300 mg, 1,1 mmol), 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (400 mg, 1,2 mmol), y NaHCO3 (550 mg,7 mmol) en dioxano (5 mL) se calentó a 100 °C durante 12 h. La reacción se enfrió a TA, se concentró al vacío, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, agua, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. La purificación sobre gel de sílice de fase normal (EtOAc/éter de petróleo) proporcionó 8-(2-amino-6-((2-bromo-4-dorobendl)oxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo como un sólido blanco.
[0667] Etapa 3: A una solución de 8-(2-amino-6-((2-bromo-4-clorobencil)oxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (500 mg, 0,8 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se añadió TMSI (705 mg, 3,5 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (20 mL), seguido por la adición secuencial de Et3N (267 mg, 2,6 mmol), y (BOC)2O (285 mg, 1,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, después se concentró al vacío. La purificación sobre gel de sílice de fase normal (CH2Cl2/MeOH) proporcionó 8-(2-amino-6-((2-bromo-4-clorobencil)oxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo como un sólido amarillo claro.
[0668] Etapa 4: Una mezcla de 8-(2-amino-6-((2-bromo-4-clorobencil) oxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (300 mg, 0,4 mmol), ácido (3-(metilsulfonil)fenil)borónico (280 mg, 1 mmol), y Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0,09 mmol) en dioxano (5 mL)/solución ac. de Na2CO3 (2,0 M, 5 mL) se calentó a 90 °C durante 4 h. La reacción después se enfrió a TA, los sólidos se separaron por filtrado, y el filtrado se concentró al vacío. La purificación sobre gel de sílice de fase normal (CH2Cl2/MeOH) proporcionó 8-(2-amino-6-((5-cloro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo como un sólido blanquecino.
[0669] Etapa 5: A una solución de 8-(2-amino-6-((5-cloro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-etilo (200 mg, 0,25 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió TFA (3 mL), y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por TLC-prep (CH2Cl2/MeOH) proporcionó 8-(2-amino-6-((5-cloro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo como un sólido blanco.
[0670] Etapa 6: A una solución de 8-(2-amino-6-((5-cloro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo (100 mg, 0,13 mmol) en MeOH (3 mL) se añadió NaOH 4N (3 mL), y la mezcla se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (5 mL) y el pH se ajustó a 6-7. El sólido precipitado se recogió por filtración, la torta de filtrado se lavó con agua fría, después se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino aislado como la forma zwitteriónica.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): ó ppm 7,94 (m, 2 H), 7,59-7,57 (m, 3 H), 7,44-7,40 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 5,33 (m, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 3,59 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 3,30 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H),2,32 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 1,61 (s, 4 H). LCMS (MH+): 573.
[0671 Los siguientes ésteres se aislaron ya sea como una sal de TFA o HCl formada durante el procedimiento de purificación por HPLC usada para aislar los compuestos finales.
Ejemplo 63bd: 8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo
[0672]
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[0673] Una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (de la Etapa 3, Ejemplo 1m, 220 mg, 0,3 mmol,) en EtOAc (5 mL) se hidrogenó utilizando el Método A utilizando un aparato H-Cube y un cartucho de Pd/C al 10% (p/p) con una velocidad de flujo de 1,0 mL/min a TA. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2- trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo.
Ejemplo 63kp: 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(hidroximetil)-4'-metil-3-(3-metil-1H-pira- zol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo
[0674]
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[0675] El compuesto del título se preparó como se describe para 8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo (Ejemplo 63bd) utilizando el Método A para eliminar el grupo N-CBz.
Ejemplo 63i: 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pinmidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo
[0676]
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[0677] Una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pinmidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-etilo (de la Etapa 3, Ejemplo 34c, 315 mg, 0,43 mmol) en acetonitrilo (300 mL) se añadió TMSI (0,13 mL, 0,9 mmol) [Método B]. La mezcla de reacción después se calentó a TA durante 30-40 min adicionales, después se enfrió a 0-5 °C, y se añadió HCl 2 M en dietil éter (0,5 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y después se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase normal proporciona el compuesto del título como un sólido blanquecino.
[0678] Los profármacos de etil éster de la Tabla 18a se prepararon eliminando el grupo N-CBZ mediante ya sea el método A o el método B, como se muestra a continuación.
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Tabla 18b.
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(d, J =
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Ejemplo 64a: 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metil-1H-pirazoM-N)feml)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-octilo
[0679 ]
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[0680] A un matraz equipado con una trampa Dean Stark se añadieron ácido (2S)-8-[2-amino-6-[(1R)-1-[4-cloro-2-(3-metil pirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoxi]pirimidin-4-il]-3,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxílico (1 g, 1,78 mmol), tolueno (25 mL), y monohidrato de ácido p-tolueno sulfónico (336 mg, 1,77 mmol), y n-octanol (690 mg, 5,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h, se enfrió a TA, y se concentró al vacío. La purificación sobre un cartucho de sílice Isco RediSep de 120 g (CH2Cl2/McOH/ NH4OH) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
[0681] Aplicando el esquema genérico siguiente, se prepararon los siguientes ejemplos de la Tabla 19a como se describe anteriormente para 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-octilo (Ejemplo 64a), utilizando el alcohol apropiado.
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Tabla 19a.
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Tabla 19b.
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Ejemplo 65a: 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metN-1H-pirazol-1-N)feml)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-terc-butilo
[0682 ]
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[0683] Etapa 1: A una mezcla de ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2-((benciloxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (2,8 g,4,1 mmol) en t-BuOH (50 mL) se añadieron BOC2O (3,5 g, 16,5 mmol) y DMAP (0,201 g, 1,65 mmol), y la reacción se calentó a 50°C durante 45 min. Después la reacción se enfrió a TA y se concentró al vacío. La purificación sobre un cartucho de sílice Isco RediSep de 220 g (EtOAc/heptano) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo 3-terc-butilo como un sólido blanquecino.
[0684] Etapa 2: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metiMH-pirazoM-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-bencilo3-terc-butilo (1,35 g, 1,7 mmol) en EtOAc (130 mL) se añadió Pd/C al 5% (p/p) (130 mg). La solución se desgasificó, se cargó con 1 atm de H2 (balón), y se agitó a TA durante 3,5 h. Después los sólidos se filtraron a través de celite, se lavaron con EtOAc/metanol, y el filtrado se concentró al vacío. La purificación sobre un cartucho de sílice Isco RediSep de 220 g (CH2Cl2/MeOH/ NH4OH) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
[0685] Aplicando el esquema genérico siguiente, se prepararon los siguientes ejemplos de la Tabla 20a como se describe anteriormente para 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (Ejemplo 65).
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Tabla 20a.
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Tabla 20b.
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Ejemplo 66a: 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-2-(Dimetilamino)etilo
[0686]
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[0687] Etapa 1: A una mezcla de ácido (S)-8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2.2.2- trifluoroetoxi) p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co (85 mg, 0,16 mmol) en THF (10 mL) se añad¡ó BOC2O (4 g, 18,6 mmol) en THF (10 mL), y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 16 h. Después la reacc¡ón se d¡luyó con CH2Cl2, se enfr¡ó a 0 °C, y el pH se ajustó a 2 con HCl 2 N. La mezcla de reacc¡ón se extrajo después CH2Cl2 y se concentró al vacío para proporc¡onar ác¡do (S)-8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡) p¡nm¡d¡n-4-¡l)-2-(terc-butox¡carbon¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co como un sól¡do blanquec¡no que se ut¡l¡zó d¡rectamente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
[0688] Etapa 2: A una soluc¡ón de ác¡do (S)-8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2.2.2- tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(terc-butox¡carbon¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro [4.5]decano-3-carboxíl¡co (1,6 g, 2,45 mmol) en DMF (24 mL) se añad¡eron clorh¡drato de (2-cloro-et¡l)-d¡met¡l-am¡na (535 mg, 3,7 mmol) y K2CO3 (1,0 g, 7,4 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 16 h. Después la reacción se enfrió a TA, se repartió entre EtOAc y agua, y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía de columna HPLC-prep (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) proporcionó 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-(2-(dimetilamino)etilo) como un sólido blanquecino.
[0689] Etapa 3: A una solución de 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc-butilo 3-(2-(dimetilamino)etilo) (1,4 g, 1,86 mmol) en CH2Cl2 (9 mL) se añadió TFA (4,5 mL), y la reacción se agitó a TA durante 2 h. Después la reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y NaHCO3 acuoso, y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía de columna HPLC-prep (CH2Cl2/EtOH/NH4OH) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
[0690] Aplicando el esquema genérico siguiente, se prepararon los siguientes ejemplos de la Tabla 21a como se describe anteriormente para8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-2-(dimetilamino)etilo (Ejemplo 66a), utilizando el agente alquilante apropiado.
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Tabla 21b.
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Ejemplo 67a: 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]^-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-isopropilo
[0691]
Figure imgf000333_0001
[0692] A una solución del compuesto del Ejemplo 1m (400 mg, 0,53 mmol) en propan-2-ol (5 mL) se añadió cloruro de tionil (2 gotas) a 0°C. La mezcla se calentó a TA y después se calentó a reflujo durante 2 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a TA, se concentró y se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3 a pH 7-8. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por columna flash (0~10% MeOH en DCM) sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 7,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,01 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 8,7, 7,0 Hz, 1H), 3,61 - 3,42 (m, 4H), 2,88 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,05 (dd, J = 13,1, 8,9 Hz, 1H), 1,71 (dd, J = 13,0, 7,0 Hz, 1H), 1,50 (m, 4H), 1,24 (dd, J = 6,2, 3,9 Hz, 6H). LCMS (MH+): 679.
[0693] Aplicando el esquema genérico siguiente, se prepararon los siguientes ejemplos de la Tabla 22 como
se describe anteriormente para 8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-diir ietil-3-(3-iTietil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-isopropilo (Ejemplo
67a), utilizando el alcohol apropiado.
Figure imgf000334_0001
Tabla 22a.
Figure imgf000334_0002
Tabla 22b.
Figure imgf000335_0002
Ejemplo 68a: 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'- bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-isopropilo
[0694]
Figure imgf000335_0001
[0695] El compuesto del título se preparó como se describe para 8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-isopropilo (Ejemplo 67a) partiendo de ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico (Ejemplo 11). Aplicando el esquema genérico siguiente, se prepararon los siguientes ejemplos de la Tabla 23 como se describe anteriormente para 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-isopropilo (Ejemplo 68a), utilizando el alcohol apropiado.
Figure imgf000336_0001
Tabla 23a.
Figure imgf000336_0002
Tabla 23b.
Figure imgf000337_0002
Ejemplo 69a: 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-isopropilo
[0696]
Figure imgf000337_0001
[0697] El compuesto del título se preparó como se describe para 8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3',4'-d¡met¡l-3-(3-met¡l-'IH -p irazol-'l-N H 'U '-b ifen ilM -iO ^^^-trifluoroetoxO pirim idin^-iO ^^-d iazaespiroH ^decano^-carboxila to de (S)-isopropilo (Ejemplo 67a) partiendo de ácido (S)-8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-trifluoroetox^pmirridin^-N^B-diaza-espiro^^decano-S-carboxíNco (Ejemplo 34c).
[0698] Aplicando el esquema genérico siguiente, se prepararon los siguientes ejemplos de la Tabla 24 como se describe anteriormente para 8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-t^fluoro-1-(4'-¡sopropox¡-3-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-DJ'-bifenNH-iOetoxOpmmi-din^-N^^-diazaespiro^^decano^-carboxNato de (S)-isopropNo (Ejemplo 68a), utilizando el alcohol apropiado.
Figure imgf000338_0001
Tabla 24a.
Figure imgf000338_0002
Tabla 24b.
Figure imgf000338_0003
Ejemplo 70: 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifeniN-2-il)-2,2,2-trifluor-oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazeespiro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-metilo
[0699]
Figure imgf000339_0001
[0700] El compuesto del título se preparó como se describe para 8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3',4'-d¡met¡l-3-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-¡soprop¡lo (Ejemplo 67a) part¡endo de ác¡do (S)-8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(met¡lsulfon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co (Ejemplo 34w).
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 1,51 (q, J = 7,1, 6,7 Hz, 6H), 1,72 (dd, J = 13,0,7,3 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 13,2, 8,7 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,21 (s, 4H), 3,50 (tdt, J = 20,3, 13,5, 7,0 Hz, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,84 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,57 (s, 1H), 6,57 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,75 (m, 3H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). LCMS (MH+): 655.
Ejemplo 71: 8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3'-sulfamo¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-met¡lo
[0701]
Figure imgf000339_0002
[0702] El compuesto del título se preparó como se descr¡be para 8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3',4'-d¡met¡l-3-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-¡soprop¡lo (Ejemplo 67a) part¡endo de ác¡do (S)-8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3'-sulfamo¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carboxíl¡co (Ejemplo 34u).
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 6 ppm 1,54 (dt, J = 8,9, 6,0 Hz, 5H), 1,75 (dd, J = 13,1, 7,4 Hz, 1H), 2,10 (dd, J = 13,1, 8,7 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,53 (qt, J = 14,0, 7,8 Hz, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 4,91 (s, 13H), 5,57 (s, 1H), 6,60 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 8,02 (ddd, J = 7,9, 1,9, 1,1 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H). LCMS (MH+):656. LCMS (MH+): 656.
Ejemplo A: Ensayos de inhibición in vitro
Ensayos de TPH1 y TPH2
[0703] TPH1 humana recombinante (rTPHI GenBank TM de núm. de acceso NP_004179) se expresó clonando ADNc de TPH1 humana de longitud completa en un vector de expresión pMAL-c5E bacteriano para producir proteínas de fusión TPH1 de proteína de unión a maltosa (MBP). Se utilizó E.coli BL21 (DE3) que contenía pMAL-c5E-TPH1 para la generación de proteínas y la proteína recombinante se purificó utilizando técnicas de cromatografía de columna estándar. La TPH1 etiquetada con MBP (MBP-TPH1) se usó directamente para seleccionar compuestos como se describe a continuación. TPH2 humana recombinante (rTPH2 GenBank TM núm. de acceso 173353), PheOH (rPheOH GenBank TM núm. de acceso K03020) y TH (rTH GenBank TM núm. de acceso L20679) con una etiqueta MBP se produjeron de manera similar.
[0704] Las actividades de TPH1 se midieron en un ensayo que contenía sulfato de amonio 200 mM, DTT 7 mM, catalasa 50 |ig/ml_, sulfato amónico ferroso 25 |iM, MES 50 mM, pH 7,1. Los compuestos de ensayo se diluyeron en DMSO al 100% y se añadieron a la placa de ensayo en alícuotas de 1 |iL a concentración final 100x. Se añadieron cincuenta microlitros de tampón de ensayo que contenía enzima TPH1 (etiquetada con MBP) 30 nM a los pocillos de la placa que contenía el compuesto de ensayo mediante el uso de una pipeta repetidora Eppendorf. La reacción se inició por la adición de 50 |iL de tampón de ensayo que contenía triptófano 60 |iM y 6-6-metiltetra-hidropterina 72 |iM (concentración final 2x) mediante el uso de un Multidrop (LabSystems). Las condiciones de reacción finales fueron enzima TPH1 15 nM, triptófano 30 |iM, 6-metiltetrahidropterina 36 |iM, sulfato amónico 200 mM, DTT 7 mM, catalasa 25 |ig/mL, sulfato amónico ferroso 25 |iM, MES 50 mM, pH 7,1, con oxígeno atmosférico a temperatura ambiente. La placa se colocó inmediatamente sobre un lector de placas M5 (Molecular Devices) para la medición de fluorescencia cinética utilizando un ajuste de excitación de 300 nm y un ajuste de emisión de 335 nm. Las lecturas de fluorescencia se registran en modo cinético durante 300 segundos (5 minutos).
[0705] Los datos de ensayo cinético para los compuestos a concentraciones específicas se tradujeron en pendientes utilizando el software Softmax Pro sobre un lector Spectamax, y las pendientes de inhibición de los compuestos se compararon con los pocillos que contenían enzima, sustrato y cofactor en ausencia de inhibidor (100%), y pocillos que contenían sustrato y cofactor en ausencia de enzima (0%). La concentración de DMSO en el ensayo fue del 1 %. Típicamente, en ausencia de enzima, las pendientes de reacción fueron de -0. Las CI50 se determinaron utilizando Graphpad Prism.
[0706] Los compuestos que tenían una CI50 de 10.000 nM o menos se consideraron activos.
[0707] La inhibición de actividad de TPH2 por los compuestos de la invención se midió de manera similar. En algunos casos, los compuestos de la invención mostraron inhibición doble de ambas TPH1 y TPH2.
[0708] Los datos relacionados con la actividad de inhibición de TPH1 de los compuestos de la invención se proporcionan a continuación en la Tabla 25. Los compuestos que inhiben TPH1 con una CI50 de 3.000 nM a 10.000 nM se indican por . Los compuestos que inhiben TPH1 con una CI50 de menos de 3000 nM pero más de 300 nM se indican por +. Los compuestos que inhiben TPH1 de 50 nM a 300 nM se indican por ++. Los compuestos que inhiben TPH1 con una CI50 de menos de 50 nM se indicaen por +++. Los profármacos de éster listados, por ejemplo, en las Tablas 18a, 19a, 20a, y 21a-24a, así como en los Ejemplos 70 y 71, no se espera que sean activos en este ensayo in vitro.
Tabla 25. Datos de inhibición de TPH1
Figure imgf000341_0001
(continuación)
Figure imgf000342_0001
(continuación)
Figure imgf000343_0001
(continuación)
Figure imgf000344_0001
Ensayos de inhibición contra PheOH y TH
[0709] Se encontró que ciertos compuestos de los Ejemplos inhibían triptófano hidroxilasa (TPH) selectivamente sobre fenilalanina hidroxilasa (PheOH). La actividad inhibidora contra PheOH se puede evaluar de acuerdo con los métodos descritos por ejemplo en J. Med Chem. 10, 64-66 (1967), o J. Antibiot. 35, 458­ 462 (1982), o WO 2007/089335.
[0710] Se encontró que ciertos compuestos de la invención inhibían triptófano hidroxilasa (TPH) selectivamente sobre tirosina hidroxilasa (TH). La actividad inhibidora contra TH se puede evaluar de acuerdo con los métodos descritos por ejemplo en Life Sci. 39, 2185-2189 (1986), o Mol. Pharmacol. 41, 339-344 (1992), o J. Antibiot. 35,458-462 (1982), o WO2007/089335.
Ejemplo B: Ensayo de depleción de 5-HT intestinal
[0711] La eficacia de los inhibidores de TPH1 de la invención se evaluó por la capacidad de disminuir la concentración de serotonina intestinal en ratones. Se administró a los ratones (C57BL6) una sola dosis de 150 mg/kg del artículo de ensayo por sonda oral. Cada animal se sometió a eutanasia por exsanguinación bajo anestesia con isoflurano. Se aisló mucosa intestinal y se homogeneizó en 300 pL de un tampón que contenía ácido tricloroacético 0,3M, acetato sódico 0,1 M, EDTA 10 mM, bisulfato sódico 20 mM y ácido ascórbico 50 mM. Después de la centrifugación, los niveles de 5-HT en los sobrenadantes se midieron por HPLC. El sedimento mucoso restante se solubilizó durante la noche a 37°C en un tampón de dodecil sulfato sódico al 0,1% en NaOH 0,1N seguido por la determinación de las concentraciones de proteína usando un ensayo de proteína BCA (Pierce, Rockford, Il. Los niveles de 5-HT se normalizaron a la proteína y los datos se expresaron como reducción porcentual media de los niveles mucosos de 5-HT con relación al vehículo control SEM (reducción porcentual de 5-HT). Todos los estudios de animales se llevaron a cabo con protocolos aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales.
[0712] Se estudiaron los Ejemplos listados en la Tabla 26 a continuación y se encontró que producían una reducción en la concentraciones mucosas medias de 5-HT con respecto a los animales tratados con vehículo de acuerdo con el ensayo in vivo descrito anteriormente. Los valores de P, que indican la significación estadística de los datos (ANOVA) se proporcionan en la tabla: * se refiere a P<0,05, ** se refiere a P<0,01, *** se refiere a P<0,005, y **** se refiere a P<0,0005.
Tabla 26. Eficacia in vivo de inhibidores de TPH1 en ratones (reducción de concentraciones mucosas de 5-HT un día después de la administración oral de una sola dosis de 150 mg/kg)
Figure imgf000346_0001
Ejemplo C: Reducción de concentraciones mucosas de 5-HT
[0713] Se estudiaron los Ejemplos listados en la Tabla 27 a continuación y se encontró que producían una reducción de concentraciones mucosas medias de 5-HT en relación con los animales tratados con vehículo de acuerdo con el siguiente ensayo in vivo.
[0714] La eficacia de los inhibidores de TPH1 de la invención se evaluó por la capacidad de disminuir la concentración de serotonina intestinal en ratones. Se administró a los ratones (C57 BL6) una dosis oral de 10 o 50 mg/kg del artículo de ensayo por la tarde. Aproximadamente 16 h después de la primera dosis, se administró a los ratones una segunda dosis oral de 50 mg/kg del compuesto apropiado. Se administró una tercera dosis oral de 50 mg/kg del artículo de ensayo apropiado 12 h después de la dosis 2. Después de un ayuno durante la noche, cada animal se sometió a eutanasia por exsanguinación bajo anestesia con isoflurano. Se aisló mucosa intestinal y se homogeneizó en 300 mL de un tampón que contenía ácido tricloroacético 0,3M, acetato sódico 0,1M, EDTA 10 mM, bisulfato sódico 20 mM y ácido ascórbico 50 mM. Después de la centrifugación, los niveles de 5-HT en los sobrenadantes se midieron por HPLC. El sedimento mucoso restante se solubilizó durante la noche a 37 °C en un tampón de dodecil sulfato sódico al 0,1% en NaOH 0,1N seguido por la determinación de las concentraciones de proteína usando un ensayo de proteína BCA (Pierce, Rockford, IL). Los niveles de 5-HT se normalizaron a la proteína y los datos se expresaron como reducción porcentual media de los niveles mucosos de 5-HT con relación al vehículo control SEM (reducción porcentual de 5-HT). Todos los estudios de animales se llevaron a cabo con protocolos aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales. Los valores de P, que indican la significación estadística de los datos (ANOVA) se proporcionan en la tabla: * se refiere a P<0,05, ** se refiere a P<0,01, *** se refiere a P<0,005, y **** se refiere a P<0,0005.
Tabla 27. Eficacia in vivo de inhibidores de TPH1 en ratones (reducción de concentraciones mucosas de 5-HT dos días después de la administración oral de una sola dosis de 50 mg/kg)
Figure imgf000347_0001
Ejemplo D: Ensayo in vivo para enfermedades intestinales inflamatorias
[0715] La utilidad de los compuestos de la invención para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias se puede medir, por ejemplo, utilizando los modelos experimentales de colitis inducida por ácido trinitrobenceno sulfónico (TNBS), ácido dinitrobenceno sulfónico (DNBS), y sulfato de dextrano sódico (DSS), como es descrito por Ghia, J.-E. et al. en Gastroenterol. 137, 1649-60 (2009).
Ejemplo E: Ensayo in vivo para enfermedades de baja masa ósea
[0716] La utilidad de los compuestos de la invención para el tratamiento de enfermedades de baja masa ósea, tales como osteoporosis, se puede medir, por ejemplo, utilizando el modelo de osteopenia inducida por ovariectomía en rata, como es descrito por Yadav, V. K. et al. en Nature Med. 16, 308-12 (2010).
Ejemplo F: Ensayo in vivo para HAP
[0717] La utilidad de los compuestos de la invención para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (HAP), se puede medir, por ejemplo, utilizando el modelo de hipoxia en ratón, como es descrito por Abid, S. et al. en Am. J. Physiol, Lung Cellular and Molecular Physiology 303, L500-8 (2012), o utilizando el modelo de HAP inducida por monocrotalina en rata o de hipoxia crónica en rata, como es descrito por Kay, J. M. et al. Respiration 47,48-56 (1985).
Ejemplo G: Ensayo in vivo para inflamación alérgica de vías respiratorias
[0718] La utilidad de los compuestos de la invención para el tratamiento de inflamación alérgica de vías respiratorias, se puede medir, por ejemplo, utilizando el modelo de asma alérgica en ratón, como es descrito por Dürk, T. et al. en Am. J. Respir. Crit. Care Med. 187, 476-485 (2013).
Ejemplo H: Ensayo in vivo para trastornos gastrointestinales
[0719] La utilidad de los compuestos de la invención para el tratamiento de trastornos gastrointestinales asociados con desregulación del sistema serotoninérgico GI, tales como emesis inducida por quimioterapia y síndrome del intestino irritable, se puede medir, por ejemplo, utilizando un modelo de emesis inducida por quimioterapia en hurón, como es descrito por Liu, Q. et al. en J. Pharmacol. Exp. Ther. 325, 47-55 (2008). Ejemplo I: Ensayo in vivo para crecimiento tumoral
[0720] La utilidad de los compuestos de la invención para el tratamiento de crecimiento tumoral, se puede medir, por ejemplo, utilizando el el modelo de xenoinjerto de crecimiento tumoral de colangiocarcinoma, como es descrito por Alpini, G. et al. en Cancer Res. 68,9184-93 (2008).
Ejemplo J: Ensayo in vivo para leucemia
[0721] La utilidad de los compuestos de la invención para el tratamiento y prevención de leucemia y otros cánceres de la sangre, se puede medir, por ejemplo, utilizando el modelo de leucemia en ratón, el modelo de ratón deficiente en osteoblastos, o el modelo murino de leucemia mieloide aguda, como se describe en WO 2013/074889.
Ejemplo K: Ensayo in vivo para aterosclerosis
[0722] La utilidad de los compuestos de la invención para el tratamiento de aterosclerosis, y la reducción de niveles de colesterol y triglicéridos en plasma, se puede medir, por ejemplo, utilizando los modelos Apo E -/­ o LDLR -/- de desarrollo de placas ateroscleróticas en ratón, como se describe en WO 2012/058598.

Claims (55)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000349_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
El anillo A es cicloalquilo C3-1q, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, o heteroarilo de 5-10 miembros;
L es O o NR4;
W es N o CR5;
X es N o CR6;
Y es N o CR7;
en donde solamente uno de X
e Y es N;
R1 es H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, fenilo, -(CR8R9)pOC(O)R10, -(CR8R9)pNR11R12, o -(CR8R9)p C(O)NR11R12, en donde dichos alquilo C^10, cicloalquilo C3-10, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, alquilo C ^4, y haloalquilo C ^ ;
R2 y R3 están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C ^4, y haloalquilo C ^ ; R4 es H o alquilo C ^ ;
R5 y R6 están cada uno independientemente seleccionados de H, halo, y alquilo C ^ ;
R7 es H, alquilo C ^4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10-alquilo C ^4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo
C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4, heteroarilo de 5-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4, NR13R14, OR15, C(O)R16, S(O)qR17, en donde dichos alquilo C ^4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4, heteroarilo de 5-10 miembros, y (heteroarilo de 510 miembros)-alquilo Ci_4 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, hidroxi, y alcoxi C1-4;
R8 y R9 están cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo C1 4;
R10 es alquilo C ^6 opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de haloalquilo C ^6, cicloalquilo C3_1q, ORa, y NRcRd;
R11 y R12 están cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo C ^ ;
R13 es H o alquilo C1 4;
R14 es H, alquilo C ^4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^ 4, heteroarilo de 5-10 miembros, o (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, C(O)Rb1, C(O)ORa1, C(O)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)2Rb1, o S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4, heteroarilo de 5-10 miembros, y (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1_4, haloalquilo C ^4, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;
o R13 y R14 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, halo, CN,ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1 S(O)2NRc1 Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
R15 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4, heteroarilo de 5-10 miembros, o (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4, en donde dichos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquil° C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^4 , heteroarilo de 5-10 miembros, y (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
R16 es alquilo C ^4 o NR18aR18b en donde dicho alquilo C ^4 está opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilode 5-6 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1 S(O)2NRc1 Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
R17 es alquilo C ^4, NR18aR18b u OR18c, en donde dicho alquilo C ^4 está opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
R18a y R18b están cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo C ^4 en donde dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, cicloalquilo C3J7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C g^g, heteroarilo de 5-6 miembros, CN, ORa1,SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, Rc1C(O)NRc1Rd1, Rc4C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1s(O)2Rb1, NRc1s(O)2NRc1Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
o R18a y R18b junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^g, cicloalquilo Cg_7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Cg-10, heteroarilo de 5-6 miembros, halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1-g, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Cg-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, y S(O)2NRc1Rd1;
R18c es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-1g, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros, o (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4, heteroarilo de 5-10 miembros, y (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^4 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1 S(O)2NRc1 Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; Ra es H, Cy1, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2 , NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2 Rd2, S(O)2Rb2, o S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos alquilo c 1-6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2 , NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
Rb es H, Cy2, halo, alquilo C ^6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3,S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3o S(O)2NRc3Rd3, en donde dichos alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; RC y Rd están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo C ^6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; en donde dichos alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, alquilo C ^6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, Rc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; Cy1 y Cy2 están cada uno independientemente seleccionados de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy; cada RCy está independientemente seleccionado de halo, alquilo C ^g, haloalquilo C ^g, alquenilo C2-6, arilo Cg^g, cicloalquilo C3- iq , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C i-g, alquenilo C2-g, arilo Cg- ig, cicloalquilo C3- iq , heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C ^g, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5,NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;
cada Ra, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, y Ra5 está independientemente seleccionado de H, alquilo C ^g, haloalquilo C ^4, alquenilo C2-g, arilo Cg-1g, cicloalquilo C3-1q, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Cg^g-alquilo C ^4, cicloalquilo C3-1 g-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde dichos alquilo C ^g, alquenilo C2-g, arilo Cg-1g, cicloalquilo C3-1q, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Cg-1g-alquilo C ^4, cicloalquilo C3-1 g-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halo, CN, ORag, C(O)Rbg, C(O)NRcgRdg, C(O)ORag, OC(O)Rbg, OC(O)NRcgRdg, NRcgRdg, NRcgC(O)Rbg, NRcgC(O)NRcgRdg, NRcgC(O)ORag, S(O)Rbg, S(O)NRcgRdg, S(O)2Rbg, NRcgS(O)2Rbg , NRcgS(O)2NRcgRdg, y S(O)2NRcgRdg;
cada Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, y Rb5 está independientemente seleccionado de H, alquilo C ^g, ha|oa|qui|o C1 ^ a|queni|o C2-g , arilo Cg-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Cg-1g-alquilo C ^4, cicloalquilo C3_10-alquil° C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C-^4, en donde dichos alquilo C ^g, alquenilo C2-g, arilo Cg-1g, cicloalquilo C3-1q, heteroarilo de
5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Cg^g-alquilo C ^4, cicloalquilo C3-1qalquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^4, halo, CN, ORag, C(O)Rbg, C(O)NRcgRdg, C(O)ORag, OC(O)Rbg, OC(O)NRcgRdg, NRcgRdg, NRcgC(O)Rbg, NRcgC(O)NRcgRdg, NRcgC(O)ORag, S(O)Rbg, S(O)NRcgRgg, S(O)2Rbg, NRcgS(O)2Rbg, NRcgS(O)2NRcgRdg, y S(O)2NRcgRdg;'
cada Rc, Rd, Rc1, Rd1, Rc2, Rd2, Rc3, Rd3, Rc4, Rd4, Rc5, y Rd5 está independientemente seleccionado de H, alquilo C ^g, haloalquilo C ^4, alquenilo C2-g, arilo Cg-1g, cicloalquilo C3-1g, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Cg^g-alquilo C ^4, cicloalquilo C3-1g-alquilo C ^4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde dichos alquilo C ^g, alquenilo C2-g, arilo Cg-1g, cicloalquilo C3-1g, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Cg-1g-alquilo C ^4, cicloalquilo C3-1 g-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^4, halo, CN, ORag, SRag, C(O)Rbg, C(O)NRcgRdg, (O)ORag, OC(O)Rbg, C(O)NRcgRdg, NRcgRdg, NRcgC(O)Rbg, NRcgC(O)NRcgRdg, NRcgC(O)ORag, S(O)Rbg, S(O)NRcgRdg, S(O)2Rbg, NRcgS(O)2Rbg, NRcgS(O)2NRcgRdg, y S(O)2NRcgRdg;
o cualquier Rc y Rd junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, g, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^g, cicloalquilo C3.7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Cg-1g, heteroarilo de 5-g miembros, halo, CN, ORag, SRag, C(O)Rbg, C(O)NRcgRdg, C(O)ORag, OC(O)Rbg, OC(O)NRcgRdg, NRcgRdg, NRcgC(O)Rbg, NRcgC(O)NRcgRdg, NRcgC(O)ORag, S(O)Rbg, S(O)NRcgRdg, S(O)2Rbg, NRcgS(O)2Rbg, NRcgS(O)2NRcgRdg, y S(O)2NRcgRdg, en donde dichos alquilo C ^g, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Cg-1g, y heteroarilo de 5-g miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6; o cualquier Rc1 y Rd1 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^6, cicloalquilo C3J7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C ^6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6; o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^6, cicloalquilo C3J7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C ^6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C ^6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C ^6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C ^6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C ^6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C ^6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C ^6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos alquilo C i-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 está independientemente seleccionado de H, alquilo C ^4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en donde dichos alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo C ^4, alcoxi C ^4 , alquiltio C1_4, alquilamino C ^4, y di(alquil C1-4)amino;
n es 1 o 2;
p es 1, 2, o 3; y
q es 1 o 2;
en donde cualquier grupo heterocicloalquilo de 4-10 o 4-7 miembros antes mencionado opcionalmente comprende 1, 2, o 3 sustituyentes oxo, en donde cada sustituyente oxo que está presente está sustituido en un átomo de carbono, nitrógeno o azufre que forma el anillo del grupo heterocicloalquilo de 4-10 o 4-7 miembros.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es O.
3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es NR4.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es CR5; X es N; e Y es CR7.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es N; X es N; e Y es CR7.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es CR5; X es CR6; e Y es N.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es CR5; X es CR6; e Y es CR7.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es N; X es CR6; e Y es CR7.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
a) R2 es H y R3 es H; o
b) R2 es H y R3 es alquilo C1.4 ; o
c) R2 es H y R3 es metil o; o
d) R2 es H y R3 es haloalquilo C1.4; o
e) R2 es H y R3 es trifluorometilo.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-
a) n es 1; o
b) n es 2.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-a) R1 es H; o
b) R1 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, fenilo, -(CR8R9)pOC(O)R10, -(CR8R9)pNR11R12, o -(CRR9)pC(O)NR11R12, en donde dichos alquilo C^10, cicloalquilo C3-10, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, alquilo C ^4, y haloalquilo C ^ ; o
c) R1 es alquilo C^10.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es H.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 6-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 6-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es H.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 7-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-a) R7 es diferente de H; o
b) R7 es alquilo C1-4, NR13r 14, o OR15; o
c) R7 es NR13R14; o
d) R7 es NH2; o
e) R7 es alquilo C ^ ; o
f) R7 es OR15
16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-a) El Anillo A es cicloalquilo C 3 ^ ; o
b) El Anillo A es arilo C6-10; o
c) El Anillo A es fenilo; o
d) El Anillo A es heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros; o
e) El Anillo A es fenilo, adamantanilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinil, 3,4-dihidroquinazolinil, 1,2,3,4-tetrahidroquinazolinil, o piridil; o
f) El Anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-a) al menos uno de RA, RB, RC, y RD es diferente de hidrógeno; o
b) al menos dos de RA, RB, RC, y RD son diferentes de hidrógeno.
18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-a) Ra es Cy1; o
b) Ra es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy; o
c) Ra es heteroarilo de 5-10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy; o
d) Ra es pirazolil el cual está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy; o
e) Ra es 3-metiMH-pirazoM-il; o
f) Ra es arilo C g^g opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy; o
g) Ra es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
a) Rb es H; o
b) Rb es Cy2, halo, alquilo C ^g, alquenilo C2-6, haloalquilo C ^g, CN, NO2, OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3(S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, o S(O)2NRc3Rd3, en donde dichos alquilo C ^g y alquenilo C2-g están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, halo, alquilo C ^g, alquenilo C2-g, haloalquilo C1-g, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3(S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; o
c) Rb es Cy2; o
d) Rb es arilo Cg-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy; o
e) Rb es halo, alquilo C ^g, alquenilo C2-g, haloalquilo C ^g, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc35S(O)2Rb3, NRc3(S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, o S(O)2NRc3Rd3, en donde dichos alquilo C1-g y alquenilo C2-g están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, halo, alquilo C ^g, alquenilo C2-g, haloalquilo C ^g, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3(S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; o
f) RB es halo.
20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-
a) Rc es H; o
b) Rc es halo, alquilo C1-g, alquenilo C2-g, haloalquilo C1-g, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, o S(O)2NRc4Rd4; en donde dichos alquilo C1-g y alquenilo C2-g están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo Cg-1g, cicloalquilo C3-1g, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, alquilo C1-g, alquenilo C2-g, haloalquilo C1-g, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4.
21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
a) Rd es H; o
b) Rd es halo, alquilo C1-g, alquenilo C2-g, haloalquilo C1-g, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, o S(O)2NRc4Rd4; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, alquilo C ^6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4.
22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-
a) teniendo la Fórmula IIa:
Figure imgf000357_0001
o
b) teniendo la Fórmula IIb:
Figure imgf000357_0002
o
c) teniendo la Fórmula IIc:
Figure imgf000358_0001
o
d) teniendo la Fórmula IId:
Figure imgf000358_0002
o
e) teniendo la Fórmula IIe:
Figure imgf000359_0001
23. El compuesto de la reivindicación 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-a) L es O; o b) L es NR4.
24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22-23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
a) R3 es H; o
b) R2 es CF3 y
R3 es H.
25. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22-24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H o alquilo C ^ q.
26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22-25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
a) Ra es heteroarilo de 5-10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy; o
b) Ra es heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy; o
c) RA es arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy; o
d) Ra es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
27. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22-26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
a) RB es Cy2; o
b) RB es H, halo, alquilo C1_g, alquenilo C2-6, haloalquilo C1_g, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, o C(O)ORa3, en donde dichos alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, haloalquilo C ^ , CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
28. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22-27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
a) RC es H; y/o
b) Rd es H; y/o
c) R5 es H; y/o
d) R6 es H.
29. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo la Fórmula IIIa o IIIb:
Figure imgf000360_0001
30. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo la Fórmula IV:
Figure imgf000361_0001
31. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo la Fórmula Va:
Figure imgf000361_0002
32. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 29-31, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
a) RA es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy; o
b) RA es heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy; o
c) Ra es arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy; o d) RA es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RCy.
33. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo la
Fórmula VI:
Figure imgf000362_0001
34. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-33, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el carbono al que -R2 está unido tiene una configuración R.
35. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo la Fórmula VII:
Figure imgf000362_0002
en donde a es 0, 1, 2, o 3.
36. El compuesto de la reivindicación 35, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RCy es halo, alquilo C-^6, haloalquilo C1_6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1_6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C-^6, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5
37. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 29, 30 y 33-36, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-
a) RC es H; y/o
b) Rd es H.
38. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 29-37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-
a) R2 es CF3; y/o
b) R1 es H o alquilo C-^-^.
39. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 29-38, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-
a) RB es Cy2; o
b) Rb es H, halo, alquilo C -^ , alquenilo C2-6, haloalquilo C -^ , CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, o C(O)ORa3, en donde dichos alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
40. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-39, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el carbono quiral al que -C(O)OR1 está unido tiene una configuración S.
41. El compuesto de la reivindicación 1:-
a) seleccionado de:
ácido (3S)-8-(2-amino-6-((1R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-(metilsulfinil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-(metiltio)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-carboxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-carboxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-carboxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1,2,3,6 tetrahidropiridin-4- il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico; ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(2-(3-irietiMH-pirazoM-N)-4-(pindm-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fe- nil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(4-(isoxazol-4-N)-2-(3-irietiMH-pirazoM-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(3-iTietiMH-pirazoM-N)fenN)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1-acetiM,2,3,6-tetrahidropiridin-4-N)-2-(3-iTietiMH-pirazoM-il)fenil)-2,2,2-trif- luoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fe- nil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(terc-butil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-H4'-etoxi-3-(3-metiMH-pirazoM-NH1,1'-bifenNH-il)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-H3'-ciano-3-(3-metiMH-pirazoM-NH1,1'-bifenNH-il)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4'-(acetamidometil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico; ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4'-(2-acetamidoetil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(quinolin-7-il)fenil)etoxi)piri- midin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-indol-6-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopiri- midin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(aminometil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(quinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dicloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-difluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-cloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(pirimidin-5il)fenil)etoxi)piri- midin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(2-(3-iTietiMH-pirazoM-N)-4-(pipendin-4-il)fenil)etoxi)piri- midin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2- aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-4'-(metoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(etoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trif- luoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(etoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trif- luoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(4-(3-carboxipropN)-2-(3-irietiMH-pirazoM-N)fenN)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(2-carboxietil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(3-etoxi-3-oxopropil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (R)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-dia- zaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)etoxi)pi- rimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxi-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxi-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-propilfenil)etoxi)pirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(4-butil-2-(3-metiMH-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (3S)-8-(2-ammo-6-((1R)-1-(4-(1,2-dihidroxietN)-2-(3-irietiMH-pirazoM-N)fenN)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(4-ciano-2-(3-irietiMH-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(4-carba iri oN-2-(3- iTi etiMH-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-carboxi-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(etoxicarbonN)-2-(3-irietiMH-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-irietNpropan-2-il)oxi)carbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(2-(3-irietiMH-pirazoM-N)-4-(propoxicarbonil)fe- nil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico; ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(4-(butoxicarbonN)-2-(3-irietiMH-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pi- rimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(4-(terc-butoxicarbonN)-2-(3-irietiMH-pirazoM-N)fenN)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(4-(isobutoxicarbonN)-2-(3-irietiMH-pirazoM-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-((cidopentNoxi)carbonN)-2-(3-irietiMH-pirazoM-N)fenN)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(2-(3-irietiMH-pirazoM-N)-5-vinilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(2-(3-irietiMH-pirazoM-N)-5-((E)-prop-1-en-1-il)fe- nil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-((E)-but-1-en-1-N)-2-(3-metiMH-pirazoM-N)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(5-((E)-2-carboxivmN)-2-(3-irietiMH-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-carboxi-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-carboxi-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-((E)-2-carboxivinil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico; ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-((E)-2-carboxivinil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(2-carboxietil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2-trif- luoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(2-carboxietil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2-trif- luoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(hidroximetil)-3'-metil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico; ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(hidroximetil)-4'-metil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bi- fenil]-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-diffuoro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2.2.2- trifluor- etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dicloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(4'-doro-4-(3-metil-1H-pirazoM-N)-[1,T-bifenN]-3-N)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(2'-(etoxicarbonN)-4-(3-metil-1H-pirazoM-N)-[1,1'-bifenN]-3-N)-2.2.2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(etoxicarbonN)-4-(3-metil-1H-pirazoM-N)-[1,1'-bifenN]-3-il)-2,2,2-trif- luoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-etN-2-(3-metiMH-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido S)-8-(2-ammo-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazoM-N)-5-propilfenil)etoxi)pirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-butN-2-(3-metiMH-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-Amino-6-((R)-1-(5-(etoxicarbonN)-2-(3-metil-1H-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-Amino-6-((R)-1-(5-carboxi-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-Ammo-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(hidroximetN)-2-(3-metil-1H-pirazoM-il)fenil)etoxi) pi- rimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(4-((dimetNamino)metN)-2-(3-metil-1H-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4-Bromo-2-(3-metil-1H-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-tnfluoroetoxi)-2-metilpirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metil pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metN-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(4-(2-metoxipindm-4-N)-2-(3-metiMH-pirazol-1-il)fe- nil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metN-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(3-(3-metiMH-pirazoM-N)-4'-(metNsulfonN)-[1,T-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(3',4'-difluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2- metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metiMH-pirazoM-NH1,1'-bifenNH-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(3'-(etoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fe- nil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(2',4'-dimetoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2- metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4'-(etoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico; ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4'-(dimetilcarbamoil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoxipiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fe- nil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-4'-metoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(3'-(dimetilcarbamoil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluor- oetoxi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2',4',6'-trimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2'-metoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-4'-(metoxicarbonil)-3-(3-metil-1H pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico; ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4’-(terc-butil)-3-(3-metM-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2- metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4'-etoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bife- nil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(pirimidin-5-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-isopropil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(piridin-3-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(piridin-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-fenoxipirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-(ciclohexiloxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-(ciclobutanocar- boxamido)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico; ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',5-dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(2-amino-6-((R)-1-(2'-amino-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- dia- zaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-nitro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-amino-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-4'-nitro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-amino-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-dia- zaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(etilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(propilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(butilsulfonil)-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)piri- midin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(2-oxopirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-[1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-tnfluoroetoxi)piniriidm-4-N)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(5-dorotiofen-2-N)fenN)-2,2,2-tnfluoroetoxi)piniriidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-ciano-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(aminometil)-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(3'-(acrilamidometil)-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-carboxi-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-carbamoil-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4',5-dicloro-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-isopropoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-etoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',5-dicloro-4'-etoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',5-dicloro-4'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',5-dicloro-4'-isopropoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-fluoro-4'-isopropoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4',5-dicloro-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',5-dicloro-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)- 2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(terc-butil)-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2 trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(3\5-didoro-5'-(trifluorometNH1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-fluoro-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-a iT iino-6-((R)-1-(5-doro-3'-iT ietoxi-[1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiT iidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-fluoro-[1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiT iidm-4-il)-2,8-di- azaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4',5-dicloro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(5-doro-3',5'-difluoro-[1,T-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(3\5-didoro-4'-fluoro-[1,r-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(5-doro-3',4'-difluoro-[1,T-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',5-dicloro-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiriidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(etoxicarbonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(2-metoxietoxi)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- di- azaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (3S)-8-(6-(1-((1r,3r,5S,7S)-adamantan-2-il)etoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((1r,3r,5S,7S)-adamantan-2-ilmetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(4-amino-6-((naftalen-2-ilmetil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(4-(([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)amino)-6-amino-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(4-amino-6-((2-(piperidin-1-il)bencil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(4-(([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)amino)-6-amino-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilílico;
ácido 8-(4-amino-6-(((R)-1-(naftalen-2-il)etil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 8-(4-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-1,3,5-triazin-2- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((2-(piperidin-1-il)bencil)amino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((2-fenoxi-6-(piperidin-1-il)bencil)amino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (3S)-8-(6-(((3S,5S)-adamantan-1-ilmetil)amino)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 3S)-8-(6-((1-((1R,3S,5S)-adamantan-1-il)etil)amino)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-^5 3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(5-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)-2,8-dia-zaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)piridin-2-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(4-((R)-1-(4-doro-2-(3-metiMH-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-N)-2.8- diaza-espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(4-((R)-1-(4-doro-2-(3-metiMH-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)-6-fenoxipirimidin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (3S)-8-(2-A iT iino-6-(1-(2,6-dibro iT iofenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiT iidin-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-Amino-6-((R)-1-(2,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]de- cano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-4-propil-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-4-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1'-bifenil]-2- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-([1,1':4',1"-terfenil]-2'-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-([1,1':3',1"-terfenil]-2'-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-3"-(metilsulfonil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-(quinolin-6-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1'-bifenil]-2- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-propil-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]de- cano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-dia- zaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-di- azaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[d]isotiazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[d]isoxazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-indazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-dia- zaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[d]isotiazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[d]tiazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(naftalen-2-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-5'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(5'-metoxi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4 il)-2,8-dia- zaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-4'-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(4-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidroqumolm-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(4-(1-irietN-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolm-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-indazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-ciano-5'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-metil-1H-indol-5-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(3'-acetoxi-4'-(metoxicarbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopiri- midin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-oxo-2H-cromen-7-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-dia- zaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-carboxi-3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoxiquinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-dia- zaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-(metiltio)quinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-di- azaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (3S)-8-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (3S)-8-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-5'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-etoxi-[1,1-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-isopropoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(piridin-3-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(piridin-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(pirimidin-5-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-metil-1H-indazol-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-dia- zaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(4-(1,3-dimetiMH-indazol-6-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(4-(2,3-dimetN-2H-indazol-6-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimi- din-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(isoquinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(isoquinolin-7-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-((dimetilamino)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(quinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(quinolin-7-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(quinoxalin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)fe- nil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(quinazolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2'-fluoro-3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2'-fluoro-5'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(6-metilpiridin-3-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(pirrolidina-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-carboxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-carboxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-propil-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(4'-isopropoxi-[1,T-bifenN]-4-N)etoxi)piniTiidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(piperidin-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2'-((dimetilamino)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-etil-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-dia- zaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(terc-butil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropil-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-isopropil-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2',3'-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3',4',5'-trifluor-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-dia- zaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',5'-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2',5'-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-butil-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(3'-metil-[1,1 '-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il) 2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-a iT iino-6-((R)-1-(4'-doro-[1,1'-bifenN]-4-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiT iidin-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-a iT iino-6-((R)-1-(4-(benzofuran-3-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiT iidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(5'-fluoro-2'-iT ietoxi-[1,T-bifenN]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-a iT iino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-oxocro iT ian-7-N)fenN)etoxi)piriiT iidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il) fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(3,4-dihidroquinazoNn-6-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiT iidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)etoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-a iT iino-6-((R)-1-(4-broiT iofenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiT iidin-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(naftalen-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido 9-(2-Amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-irietiMH-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-2-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-Amino-6-((4-(3-metil-1H-indazol-6-il)fenoxi)metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]de- cano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((5-cloro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[d]tiazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(6-((R)-1-(4-(1H-indazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-4'-(pirrolidina-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-4'-nitro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[d]isotiazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[d]isotiazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-[1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-tnfluoroetoxi)pirimidin-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-amino-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-propil-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(1,3-dimetil-1 H-indol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(6-((R)-1-(3'-acrilamido-5-doro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-6-N)fenN)etoxi)pmiTiidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-cloro-4-(3-metiM H-pirazol-1-M)-[1,1 ’-bifenil]-3-M)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-4-propil-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-4-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(etilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(propilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)piri-midin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(butilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoxiquinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-ammo-6-((R)-1-(5-doro-3'-(2-oxopin-oNdm-1-NH1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-b ifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromo-5-dorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-(metiltio)quinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(2,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(6-((R)-1-([1,1':4',1"-terfenil]-2'-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(2'-(etoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(etoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(etoxicarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(2,6-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3',5-didoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-4'-(metiltio)-[1,1'-bifenil] 4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-[1,1’-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiT iidin-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metil-3 -(3 -metil-1H-pirazol-1- il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-didoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoxi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxi-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetN-3-(3-metiM H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-etil-2-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-propilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-butil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-(etoxicarbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(etoxicarbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-((E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-(3-etoxi-3-oxopropil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-((E)-prop-1-en-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-propilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-butil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-vinilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-((E)-but-1-en-1-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-aiTiino-6-((R)-1-(4-(1,3-diiTietiMH-indazol-6-N)fenN)-2,2,2-tnfluoroetoxi)piniTiidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-aiTiino-6-((R)-1-(4-(2,3-diiTietN-2H-indazol-6-N)fenN)-2,2,2-tnfluoroetoxi)piniTiidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoNn-6-N)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(isoquinoNn-6-N)fenN)etoxi)piniTiidm-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(3-etoxi-3-oxopropil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(isoquinoNn-7-N)fenN)etoxi)piniTiidm-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-(4-etoxi-4-oxobutil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(4-etoxi-4-oxobutil)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(4-etoxi-4-oxobutil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-ciano-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-dano-[1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiTiidin-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(aminometil)-5-doro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(quinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(quinolin-7-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(quinoxalin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(6-((R)-1-(4'-(acetamidometil)-3-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(6-((R)-1-(4'-(2-acetamidoetil)-3-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(quinolin-7-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(6-((R)-1-(4-(1H-indol-6-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(etoxicarbonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
ácido 2'-((R)-1-((2-amino-6-((S)-3-(etoxicarbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)pirimidin-4-il)oxi)-2,2,2-trif-luoroetil)-5'-cloro-[1,1 '-bifenil]-3-carboxílico;
8-(6-((R)-1-(3'-(acrilamidometil)-5-doro-[1,1-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-carbamoil-5-cloro-[1,1-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4 il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-a iT iino-6-((R)-1-(5-doro-4'-(iT ietNsulfonNH1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo
8-(2-amino-6-((R)-1-(2'-(etoxicarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(etoxicarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(etoxicarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((1R)-1-(4-(1,2-dihidroxietil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (3S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(aminometil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-((E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-((E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(3-etoxi-3-oxopropil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(3-etoxi-3-oxopropil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(quinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((1R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (3S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(6-((R)-1 -(4-(acetamidometil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((1R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-((2-((2-oxotetrahidrofuran-3-il)tio)etil)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (3S) etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-3"-(metilsulfonil)-[1,1':3',1"-terfonil]-4'-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metilsulfonil)-5-(quinolin-6-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(hidroximetil)-3'-metil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-(hidroximetil)-4'-metil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(metoxicarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3 -carboxilato;
ácido 3'-((S)-1-((2-amino-6-((R)-3-(etoxicarbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)pirimidin-4-il)oxi)-2,2,2-trifluoroetil)-4'-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(quinazolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-4-(pirimidin-5-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-difluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo 8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-doro-3-(3-metil-1H-pirazol-1 -¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-4-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tnfluoroetox¡)pmm¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4’-cloro-4-(3-met¡l-1H-p¡razol-1 -¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-3-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-ammo-6-((R)-1-(3’,4’-d¡fluoro-4-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-3-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-l-(4-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-3-¡l)etox¡)p¡r¡-m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
(8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3’,4’-d¡cloro-4-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-3-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(3’-fluoro-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-5-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4’,5-d¡cloro-3’-fluoro-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3’-etox¡-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2.8- d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3’,5-d¡cloro-4’-etox¡-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3’,5-d¡cloro-5’-fluoro-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3’-(terc-but¡l)-5-cloro-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3’,5-d¡cloro-5’-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3’-fluoro-5’-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3’-cloro-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3’-metox¡-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3’-¡sopropox¡-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3’,5-d¡cloro-4’-met¡l-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3’,5-d¡cloro-4’-¡sopropox¡-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡-d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3’-ffuoro-4’-¡sopropox¡-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4’,5-d¡cloro-3’-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3’-fluoro-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2.8- d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4’,5-d¡cloro-3’-met¡l-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3’,5-d¡cloro-4’-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1’-b f¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3’,5’-d¡fluoro-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3’,5-d¡cloro-4’-fluoro-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3’,4’-d¡fluoro-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡din-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-octilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metiMH-pirazoM-il)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-cidopentilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-iT ietiMH-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pin iT iidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-pentilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metiMH-pirazoM-il)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-ciclohexilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metil-1H-pirazd-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-propilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metil-1H-pirazd-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-neopentilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-butilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-isopropilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-terc-butilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-propilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-terc-butilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metiMH-pirazoM-il)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-2-(dimetilamino)etilo; 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-2-(dimetilamino)-2-oxoetilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-2-(((R)-2-amino-3-metilbutanoil)oxi)etilo; y 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-metiMH-pirazoM-il)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (3S)-1-(pivaloiloxi)etilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable sal de cualquiera de los mencionados; o
b) seleccionado de:
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico; ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-4'-etoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-5'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trif-luoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-cloro-3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trif- luoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-etoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-4'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-4'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trif- luoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3\5'-dimetN-3-(3-metiMH-pirazoM-NH1,1'-bifenN]-4-il)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-difluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',5'-difluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bi- fenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(3'-fluoro-4'-isopropoxi-3-(3-irietiMH-pirazol-1-il)-[1,1 '-bife- nil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico; ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-etoxi-5'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(terc-butil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-fluoro-3'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-isopropil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-isopropoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-cloro-3'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trif- luoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-carbamoil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3',5'-bis(trifluorometil)-[1,1'-bife- nil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-etoxi-4'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-cloro-3',5'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',5'-dicloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(terc-butil)-5'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-3-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico; ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3',4'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-4'-etoxi-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3',5'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-metil-4'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4',5-dicloro-3',5'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-4'-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',5-dicloro-5'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3',4',5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3',5'-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)piri- midin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2 trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3',5,5'-tndoro-[1,1'-bifenN]-2-N)etoxi)piriiTiidm-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-d oro-4'-fluoro-3'-(trifluoroiTietNH1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-fluoro-5'-isopropoxi-[1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimi- din-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(terc-butN)-5-doro-5'-metN-[1,T-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-fluoro-4'-metN-[1,T-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(pindin-3-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)piniTiidin-4-N)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-etoxi-4'-fluoro-[1,T-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3',4'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4',5-dicloro-3',5'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-4'-etoxi-3'-fluoro-[1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3',5'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3',5-dicloro-5'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-4'-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-metil-4'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3',5'-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-fluoro-4'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3',5,5'-tricloro-[1,1'-bifenil]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-4'-fluoro-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(piridin-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-fluoro-5'-isopropoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-etoxi-5'-fluoro-[1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(terc-butil)-5-cloro-5'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-ciano-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-etoxi-5'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-cloro-3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-4'-etoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-etoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1 -N)-[1,1'-bifenil]-4-N)-2,2,2-tnfluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-ammo-6-((R)-1-(3',5'-difluoro-3-(3-metN-1H-pirazol-1-NH1,r-bifenN]-4-N)-2,2,2-tnfluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-airrino-6-((R)-1-(5-doro-3'-etoxi-4'-fluoro-[1,1'-bifeml]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pinmidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-4'-isopropoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-ammo-6-((R)-1-(3\5'-dimetN-3-(3-metN-1H-pirazoM-NH1,T-bifenN]-4-N)-2,2,2-tnfluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-5'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-4'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(terc-butil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1 -il)-[1,1'-bifenil]-4-M)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-4'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-difluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(terc-butil)-5'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-cloro-3'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-cloro-3',5'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-fluoro-3'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-etoxi-3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3',5'-dicloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-isopropil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-cloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-carbamoil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3',5'-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-isopropoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-etoxi-4'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-5'-isopropoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; y
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-etoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1 -il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable sal de cualquiera de los mencionados; o
c) seleccionado de:
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-etoxi-3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trif- luoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3',4',5'-trifluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-4'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-(trifluorometoxi)-[1,1'- bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-5'-isopropoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1 '-bife- nil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico; ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-5'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trif- luoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-cloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico; ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bi- fenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-cloro-4'-isopropoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(naftalen-2-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(benciloxi)-3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico; ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-propoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-butoxi-3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trif- luoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-4'-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-propoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-((2-morfolinoetil)car- bamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-carbamoil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-4'-metoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(3-(3-irietiMH-pirazoM-N)-4’-(piperazma-1-carbonil)-[1,1'-bi- fenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico; ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(dimetilcarbamoil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(4’-isobutoxi-3-(3-irietiMH-pirazoM-NH1,1’-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(dietilcarbamoil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trif- luoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(3-(3-irietiMH-pirazoM-N)-4’-(neopentNoxiH1,1’-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(4-(cro i r i an-6-N)-2-(3-iT ietiMH-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)piri- midin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(cinolm-6-N)-2-(3-irietiMH-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)piri- midin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(3’-(hidroxii r i etN)-4’- iT ietN-3-(3-iT ietiMH-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(4’-(hidroxii r i etN)-3’- iT ietN-3-(3-iT ietiM H-pirazoM -il)-[1,1’-bi- fenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((S)-1-(3’,4’-bis(hidroximetil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)piri- midin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2-(3-(terc-butil)-1H-pirazol-1-il)-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-isopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimi- din-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-(hidroximetil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(terc-butil)-5-cloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3’-(prop-1-en-2-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(naftalen-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(2-isopropilpiridin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4’,5-dicloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-4’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-2\3\4’,5’-tetrahidro-[1,r-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimi- din-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3’-isobutoxi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3’-(pirrolidina-1-carbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2 trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(cidopentiloxi)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(((1R,4R)-4-hidroxicidohexil)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-etil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-di- azaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2.2.2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(moffolina-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pi- rimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(2-metiltiazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(N-metilsulfamoil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(N,N-dimetilsulfamoil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)piri- midin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(dietilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(piperazina-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(4-ciclopropilpiperazina-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trif- luoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(piridin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(pirazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(1H-indazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-dia- zaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(piperazin-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3-(piperazin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimi- din-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-([1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-amino pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]de- cano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-isopropoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-a iT iino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-propoxi-[1,T:3',T'-terfenN]-4'-N)etoxi)piriiT iidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(iT ietNsulfonNH1,1'-bifenN]-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-fluoro-4-propoxi-[1,1':3',1"-terfenN]-4'-il)etoxi)pirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(6-((R)-1-([1,1':3',T'-terfenN]-4'-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-a iT iinopiriiT iidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (R)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-[1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiriidm-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (R)-8-(2-a iT iino-6-((S)-1-(5-doro-[1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiT iidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-a iT iino-6-((S)-1-(5-doro-[1,T-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiT iidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((S)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (R)-8-(2-amino-6-((S)-1-(3',4'-dii r i etN-3-(3-iT ietiMH-pirazoM-NH1,1'-bifenN]-4-N)-2.2.2- trifluor- oetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (R)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3\4'-dimetN-3-(3-metiMH-pirazoM-NH1,1'-bifenN]-4-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-a iT iino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-fluoroquinoNn-6-N)fenN)etoxi)piriiT iidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-a iT iino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-propoxi-[1,1'-bifenN]-4-N)etoxi)piriiT iidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(dietilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-carbamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-((2-morfolinoetil)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)piri- midin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(piperazina-1-carbonNH1,1'-bifenN]-4-il)etoxi)pirimidin-4- il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-4'-propoxi-[1,1'-bifenN]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-etoxi-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-a iT iino-6-((R)-1-(4'-etoxi-[1,T-bifenN]-4-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiT iidin-4-N)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(cinoNn-6-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiT iidm-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-a iT iino-6-((R)-1-(4-(cro iT ian-6-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiT iidin-4-il)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-fluoroquinoNn-6-N)-2-metilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
ácido (S)-8-(2-ammo-6-((R)-1-(2-etN-4-(3-fluoroquinoNn-6-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)piriiT iidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3',4',5'-trifluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil] 4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(1-irietN-2-oxo-1,2-dihidropmdm-4-N)fenN)-2,2,2-tnfluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(3'-iTietN-3-(3-iTietiMH-pirazoM-N)-4'-(tnfluoroiTietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-doro-4'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-doro-5'-fluoro-3-(3-metiMH-pirazoM-NH1,1'-bifenN]-4-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-cidopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-doro-4'-isopropoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-(benzo[d]tiazol-5-il)-4-dorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(naftalen-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(terc-butil)-5-doro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(6-((R)-1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-dorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(1H-indazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(2-isopropilpiridin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4',5-didoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-4'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(2-(3-iTietiMH-pirazoM-N)-4-(naftalen-2-N)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(benciloxi)-3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3'-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-isobutoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-isopropoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-fluoroquinolin-6-il)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-propoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-butoxi-3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-4'-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(pirroNdina-1-carbonNH1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-tnfluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(cidopentiloxi)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(morfolina-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(((1R,4R)-4-hidroxicidohexil)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2.2.2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-etil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-propoxi-[1,1'-bifenN]-4-N)etoxi)pm iTiidin-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(2-etil-4-(3-fluoroquinolin-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-fluoroquinolin-6-il)-2-metilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(dietilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-carbamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(2-metiltiazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-propoxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(5-dorotiofen-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-propoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(dietilcarbamoil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-((2-morfolinoetil)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-((2-morfolinoetil)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(piperazina-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-(piperazina-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-1 -(4'-(dimetilcarbamoil)-3-(3-metil-l H-pirazol-1 -il)-[1,1 '-b¡feml]-4-¡l)-2.2.2- tnfluoroetox¡)pmm¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -(3'-fluoro-4'-metox¡-3-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-[1,1 '-b¡-fen¡l]-4-¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(3'-fluoro-4'-propox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(3-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-4'-(met¡lcarbamo¡l)-[1,1'-b¡-fen¡l]-4-¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(N-met¡lsulfamo¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(N,N-d¡met¡lsulfamo¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(4'-¡sopropox¡-3-morfol¡no-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)etox¡)p¡r¡-m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(met¡lcarbamo¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡-r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(d¡met¡lcarbamo¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4'-etox¡-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2.8- d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4'-etox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(5-(met¡lsulfon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2.8- d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-doro-3'-(d¡et¡lcarbamo¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡-r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(4'-¡sobutox¡-3-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(3-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-4'-(neopent¡lox¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(6-((R)-1-(2-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-4-clorofen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-am¡nop¡r¡m¡-d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4-(croman-6-¡l)-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1 -¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(5-doro-3'-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡) p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4-(c¡nol¡n-6-¡l)-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(2-(3-(terc-but¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-4-dorofen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡-m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-¡soprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡-m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(4-doro-2-(3-c¡doprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡-r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3',4'-d¡met¡l-3-(3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-2.2.2- tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo; 8-(2-am¡no-6-((R)-1-(3,4-d¡met¡l-[1,1':3',1"-terfen¡l]-4'-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(2-am¡no-6-((R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-(3-fluoro-4-propox¡-[1,1':3',1"-terfen¡l]-4'-¡l)etox¡)p¡r¡m¡-d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(6-((R)-1-([1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-3-carbox¡lato de (S)-et¡lo;
8-(6-((R)-1-([1,1':3',1"-terfen¡l]-4'-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2,8-d¡azaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(hidroximetN)-4-(3-metil-1H-pirazoM-N)-[1,1'-bifenil]-3-il)etoxi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-ammo-6-((R)-1-(4-(croman-6-N)fenN)-2,2,2-tnfluoroetoxi)pinmidin-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(pindin-2-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pinmidin-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(pinmidm-2-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(3'-(hidroximetN)-4'-metN-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(4'-(hidroximetN)-3'-metN-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-N)-2-(3-metil-1H-pirazoM-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(6-metoxipiridm-3-N)-2-(3-metiMH-pirazoM-N)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-doro-3'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenN]-2-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-doro-2-(pirazm-2-N)fenN)-2,2,2-trifluoroetoxi)pinmidm-4-N)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
8-(2-amino-6-((S)-1-(3',4'-bis(hidroximetil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-N)-[1,1'-bifenN]-4-N)-2.2.2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; 8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-terc-butilo; 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-terc-butilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetN-3-(3-metiMH-pirazol-1-N)-[1,1'-bifenN]-4-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-isopropilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2.2.2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-ciclopentilo; 8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-metilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-propilo;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-isopropilo; 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-ciclopentilo; 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-isopropoxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-propilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-isopropilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4'-cloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-ciclopentilo; 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-propilo;
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-metilo; y
8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-3'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable sal de cualquiera de los antes mencionados.
42. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
43. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo.
44. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
45. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico.
46. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es:
8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1' bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3',4'-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metiMH-pirazoM-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo;
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pinmidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-propoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxilato de (S)-etilo; o
ácido (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-propoxi-[1,1'-bifenil]-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-3-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
47. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-46, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
48. Un método de inhibición de TPH1 que comprende poner en contacto dicha TPH1 in vitro con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-46, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
49. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-46, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para disminuir la serotonina periférica en un paciente.
50. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-46, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad en un paciente, en donde dicha enfermedad se selecciona de enfermedad ósea, enfermedad cardiovascular, enfermedad metabólica, enfermedad pulmonar, enfermedad gastrointestinal, enfermedad del hígado, cáncer y enfermedad inflamatoria.
51. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-46, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar una enfermedad en un paciente, en donde dicha enfermedad es osteoporosis, síndrome de osteoporosis con pseudoglioma (OPPG), osteopenia, osteomalacia, osteodistrofia renal, enfermedad de Paget, fracturas óseas, metástasis ósea, hipertensión arterial pulmonar (HAP), hipertensión arterial pulmonar asociada (HAPA), diabetes, hiperlipidemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), embolismo pulmonar, enfermedad intestinal inflamatoria (EII), síndrome del intestino irritable (SII), colitis, emesis inducida por quimioterapia, diarrea, síndrome carcinoide, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, intolerancia a la lactosa, MEN tipos I y II, síndrome de Ogilvie, síndrome de cólera pancreático, insuficiencia pancreática, feocromocitoma, esclerodermia, trastorno de somatización, síndrome de ZoNinger-ENison , enfermedad hepática crónica, cáncer de hígado, cáncer de mama, colangiocarcinoma, cáncer de colon, cáncer colorrectal, tumores neuroendocrinos, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de hueso, cáncer de sangre o inflamación alérgica de vías respiratorias.
52. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-46, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en un paciente.
53. El compuesto para uso de la reivindicación 52, en donde dicha HAP es hipertensión arterial pulmonar asociada (HAPA) en un paciente.
54. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-46, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar el síndrome carcinoide.
55. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-46, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar la enfermedad del hígado.
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