EA032306B1 - Орально распадающаяся твердая фармацевтическая единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент, ее применение и способ получения - Google Patents
Орально распадающаяся твердая фармацевтическая единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент, ее применение и способ получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA032306B1 EA032306B1 EA201691226A EA201691226A EA032306B1 EA 032306 B1 EA032306 B1 EA 032306B1 EA 201691226 A EA201691226 A EA 201691226A EA 201691226 A EA201691226 A EA 201691226A EA 032306 B1 EA032306 B1 EA 032306B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage unit
- aestrol
- solid dosage
- sugar alcohol
- granules
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N estetrol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)[C@@H]4O)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N 0.000 title abstract description 12
- 229950009589 estetrol Drugs 0.000 title abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 56
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 42
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 16
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 16
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 16
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 6
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 6
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 6
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 3
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 3
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 39
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 19
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 10
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- -1 estriol compound Chemical class 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- 206010003693 Atrophic vulvovaginitis Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 4
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 4
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 4
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229950007611 elcometrine Drugs 0.000 description 3
- CKFBRGLGTWAVLG-GOMYTPFNSA-N elcometrine Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 CKFBRGLGTWAVLG-GOMYTPFNSA-N 0.000 description 3
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 2
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 2
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 2
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 description 2
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 description 2
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 2
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 2
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 2
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RWBRUCCWZPSBFC-RXRZZTMXSA-N (20S)-20-hydroxypregn-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](O)C)[C@@]1(C)CC2 RWBRUCCWZPSBFC-RXRZZTMXSA-N 0.000 description 1
- ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N (3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N 0.000 description 1
- REHJTMDOJHAPJV-IVTQUDKZSA-N (6s,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-17-prop-1-ynyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one;hydrate Chemical compound O.C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#CC)(O)[C@@]2(C)CC1 REHJTMDOJHAPJV-IVTQUDKZSA-N 0.000 description 1
- HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N (8s,9s,13s,14s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 1
- GAIHSQSRHYQICG-DACBVQKSSA-N 1-[(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C([C@@]12C)CCC=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 GAIHSQSRHYQICG-DACBVQKSSA-N 0.000 description 1
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 1
- RLXJTRMVNXHNQH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-oxo-3h-purin-9-yl)ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1N(CCOCP(O)(=O)O)C=N2 RLXJTRMVNXHNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000620356 Actinidia deliciosa Pectinesterase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N Gestrinone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](CC)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 201000005085 Meconium Aspiration Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N Melengestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102000034755 Sex Hormone-Binding Globulin Human genes 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;phosphoric acid Chemical compound CC#N.OP(O)(O)=O FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229950006673 algestone acetophenide Drugs 0.000 description 1
- AHBKIEXBQNRDNL-FVCOMRFXSA-N algestone acetophenide Chemical compound C1([C@@]2(C)O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)C)=CC=CC=C1 AHBKIEXBQNRDNL-FVCOMRFXSA-N 0.000 description 1
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 1
- 229950008564 anagestone Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 1
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960001853 demegestone Drugs 0.000 description 1
- JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N demegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229950006690 dimethisterone Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- UXKUODQYLDZXDL-UHFFFAOYSA-N fulminic acid Chemical compound [O-][N+]#C UXKUODQYLDZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004761 gestrinone Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960000606 medrogestone Drugs 0.000 description 1
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004805 melengestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002667 norelgestromin Drugs 0.000 description 1
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 1
- 229960002831 norgestrienone Drugs 0.000 description 1
- GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N norgestrienone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 1
- 229960004183 quingestanol Drugs 0.000 description 1
- PCJFRMOEZQQSAX-AIOSZGMZSA-N quingestanol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@H]2CC3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@]4(O)C#C)C)C=C2C=C3OC1CCCC1 PCJFRMOEZQQSAX-AIOSZGMZSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003763 resistance to breakage Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 1
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к орально распадающейся твердой фармацевтической единице дозирования для применения в женской заместительной гормональной терапии или в женской контрацепции, имеющей массу от 50 до 1000 мг, где указанная единица дозирования состоит из а) 4-95 мас.% гранул, состоящих из 3-80 мас.% эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций, и 20-97 мас.% сахарного спирта C-C; б) 5-96 мас.% одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Указанная твердая единица дозирования содержит по меньшей мере 0,1 мг эстетрольного компонента. Изобретение также относится к способу получения указанной единицы дозирования и к способу женской заместительной гормональной терапии, который включает введение один раз в сутки указанной твердой единицы дозирования в течение периода по меньшей мере 1 неделя.
Description
Изобретение относится к орально распадающейся твердой фармацевтической единице дозирования для применения в женской заместительной гормональной терапии или в женской контрацепции, имеющей массу от 50 до 1000 мг, где указанная единица дозирования состоит из а) 4-95 мас.% гранул, состоящих из 3-80 мас.% эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций, и 20-97 мас.% сахарного спирта С4-С12; б) 5-96 мас.% одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Указанная твердая единица дозирования содержит по меньшей мере 0,1 мг эстетрольного компонента. Изобретение также относится к способу получения указанной единицы дозирования и к способу женской заместительной гормональной терапии, который включает введение один раз в сутки указанной твердой единицы дозирования в течение периода по меньшей мере 1 неделя.
Область техники
Настоящее описание относится к орально распадающейся твердой фармацевтической единице дозирования, имеющей массу 50-1000 мг и содержащей по меньшей мере 0,1 мг эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинации. Эта твердая единица дозирования состоит из
4- 95 мас.% гранул, состоящих из
3-80 мас.% эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций;
20-97 мас.% сахарного спирта С4-С12;
0-45 мас.% одного или более других фармацевтически приемлемых ингредиентов; и
5- 96 мас.% одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Твердые единицы дозирования настоящего описания особенно подходят для подъязычного, буккального или сублабиального введения эстетрольного компонента.
Изобретение также относится к способу получения вышеупомянутой твердой единицы дозирования.
Уровень техники
Эстетрол является человеческим стероидом, выработанным эмбриональной печенью только во время беременности. Этот естественный гормон был открыт в моче беременной женщины Οίοζίηΐιΐδν и его коллегами в 1965 г. Эстетрол имеет структуру эстрогенного стероида с четырьмя гидроксильными группами. Эстетрол синтезирован в эмбриональной печени из эстрадиола и эстриола двумя ферментами 15α- и 16а-гидроксилазой. После рождения неонатальная печень быстро теряет способность синтезировать эстетрол из-за того, что эти два фермента больше не экпрессируются.
Эстетрол попадает в кровоток через плаценту и детектирован уже на девятой неделе в материнской моче. Во время второго триместра беременности были обнаружены высокие уровни в материнской плазме, с устойчиво возрастающими концентрациями неконъюгированного эстетрола до приблизительно 1 нг/мл (>3 нмоль/л) к концу беременности. На настоящий момент физиологическая функция эстетрола неизвестна. В довольно значительной степени было исследовано возможное применение эстетрола в качестве маркера благосостояния эмбриона. Однако из-за большой вариации между индивидами и у одного индивида уровней материнского эстетрола в плазме во время беременности это оказалось нецелесообразным.
С 2001 г. эстетрол подвергался интенсивному исследованию. Было продемонстрировано, что у людей эстетрол имеет высокую и пропорциональную дозе оральную биодоступность и длинный период полувыведения в конечной фазе приблизительно 28 ч. Результаты ίη νίΐτο исследования продемонстрировали, что эстетрол связывается высокоселективно с эстрогенными рецепторами, преимущественно с ΕΚα формой рецептора, в отличие от эстрогенов этинилэстрадиола и 17в-эстрадиола. Также в противоположность этинилэстрадиолу и в особенности 17в-эстрадиолу, эстетрол не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ЗНВС). и не стимулирует выработку БНВС ίη νίΐτο.
Свойства эстетрола также были исследованы на ряде прогнозирующих, хорошо подтверждаемых фармакологических ίη νίνο крысиных моделях. В этих моделях эстетрол проявлял эстрогенные эффекты на влагалище, матку (как миометрий, так и эндометрий), массу тела, костную массу, прочность костей, приливы крови и на овуляцию (ингибирование). Все эти эффекты эстетрола были дозозависимыми с максимальными эффектами со сравнимыми уровнями дозы. Неожиданно эстетрол предотвращал развитие опухоли в ΌΜΒΆ модели опухоли молочной железы до степени и с уровнем дозы подобным антиэстрогену тамоксифену и овариэктомии. Этот антиэстрогенный эффект эстетрола в присутствии 17βэстрадиола также наблюдали в ίη νίΐτο исследованиях с применением человеческих клеток рака молочной железы.
Буккальное, подъязычное или сублабиальное введение эстетрола упомянуто в ряде заявок на патент, включая \\'О 2002/0894275, \\'О 2002/094276, \\'О 2002/094278 и \\'О 2003/018026. Эстетрол, содержащий единицы дозирования для буккального, подъязычного или сублабиального введения, не описан в этих публикациях.
\УО 2010/033832 описывает оральную лекарственную форму, содержащую эстриольное соединение и фармацевтически приемлемый матричный материал, при этом оральная лекарственная форма высвобождает по меньшей мере приблизительно 90% эстриольного соединения за время менее чем приблизительно 300 с при приведении в контакт со слюной в буккальной и/или подъязычной полости.
Патент США 6117446 описывает буккальную единицу дозирования для введения комбинации стероидных активных агентов, содержащих прессованную таблетку биоразрушаемого полимерного носителя и терапевтически эффективные количества андрогенного агента, выбранного из тестостерона и их фармакологически приемлемых сложных эфиров, прогестина и эстрогена. Примеры описывают буккальные единицы дозирования, которые были приготовлены посредством полного перемешивания следующих компонентов: эстроген, прогестаген, андроген, полиэтиленоксид, карбомер и стеарат магния. Затем смесь гранулировали посредством гранулирования с псевдоожиженным слоем и гранулят, полученный таким образом, спрессовывали в таблетки.
- 1 032306
Оральные единицы дозирования, содержащие эстетрол, были описаны в нескольких публикациях патентов.
\\'О 2002/094276 описывает фармацевтическую композицию для применения в способе заместительной гормональной терапии, при этом способ содержит введение человеку, нуждающемуся в такой терапии, эффективного количества эстетрола, при этом указанная композиция, по существу, не содержит прогестаген или антипрогестин. \О 2002/094276 описывает приготовление эстетрольных таблеток, имеющих массу 185 мг, содержащих 1,5 мг эстетрола на основе следующего состава:
| мг | |
| Эстетрол | 1,5 |
| Поливинилпирролидон (Коллидон | 12,5 |
| 25® ех ВАЗЕ) | |
| Лактоза | 135,795 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοθΐ РН 101 ®) | 26, 25 |
| Глицерилпальмитостеарат (Ргес1го1 ®) | 2,775 |
| Безводный коллоидный диоксид кремния (АегозИ 200 ®) | 1,0 |
| Кросповидон (Ро1ур1азс1опе ХЬ ®) | 4,0 |
| Окрашивающий агент | 0, 18 |
\О 2002/094275 описывает применение эстетрола в способе увеличения либидо у женщины, при этом указанный способ содержит введение указанной женщине эффективного количества эстетрола. Оральное введение упомянуто в качестве подходящего пути введения. Эта заявка на патент описывает такую же эстетрольную таблетку как в \О 2002/094276.
\О 2002/094279 описывает применение эстетрола в способе контрацепции для самок млекопитающих, при этом способ содержит оральное введение указанного эстрогенного компонента и прогестагенного компонента самке с детородной способностью в эффективном количестве для ингибирования овуляции. Следующий состав для эстетрольной таблетки массой 185 мг описан в этой международной заявке на патент.
| мг | |
| Эстетрол | 1,5 |
| Левоноргестрел | 0, 15 |
| Поливинилпирролидон (Коллидон 25® ех ВАЗЕ) | 13,5 |
| Лактоза | 135,645 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Ач1се1 РН 101 ®) | 26, 25 |
| Глицерилпальмитостеарат (Ргес1го1 ®) | 2,775 |
| Безводный коллоидный диоксид кремния (АегозИ 200 ®) | 1, о |
| Кросповидон (Ро1ур1азс1опе ХЬ ®) | 4,0 |
| Окрашивающий агент | 0, 18 |
\О 2003/041718 описывает применение эстетрола в способе гормононального замещения у млекопитающих, при этом способ содержит оральное введение эстетрола и прогестагенного компонента млекопитающему в эффективном количестве для предотвращения или лечения симптомов гипоэстрогенемии. Эта заявка на патент описывает такую же эстетрольную таблетку, как в \О 2002/094279.
\О 2007/081206 описывает применение эстетрола в способе лечения острого сосудистого нарушения у млекопитающего, при этом указанный способ содержит введение орально указанному млекопи
- 2 032306 тающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества эстетрола. Эта заявка на патент описывает приготовление капсул в твердой желатиновой оболочке, содержащих 100 мг эстетрола и 25 мг силденафилцитрата в расчете на капсулу.
\νϋ 2008/156365 описывает применение эстетрола в лечении синдрома аспирации мекония (САМ) у новорожденного, при этом указанное лечение содержит введение эффективного количества эстрогена указанному новорожденному в течение 7 дней после рождения. Международная заявка на патент описывает суппозиторий для применения по отношению к новорожденным, содержащий по меньшей мере 1 мкг эстрогена, при этом указанный суппозиторий дополнительно характеризуется максимальным диаметром менее 10 мм и массой менее 0,5 г. Вспомогательное вещество, содержащееся в суппозитории, может быть основано на липидном материале, который плавится при температуре тела, или оно может быть основано на гидрофильном компоненте, который растворяется или дезинтегрируется при контакте с водой.
Краткая сущность изобретения
Настоящее описание относится к орально распадающейся твердой фармацевтической единице дозирования, содержащей эстетрольный компонент. Единица дозирования содержит высокую нагрузку эстетрольного компонента и быстро высвобождает эстетрол в водной среде. Твердую единицу дозирования легко изготавливать, и она полностью подходит для подъязычного, буккального или сублабиального введения. Каждое из подъязычного, буккального и сублабиального введения может предоставлять преимущества, заключающиеся в том, что эстетрольный компонент не должен пройти через пищеварительную систему и это позволяет избежать первый этап подвергания действию печени.
Твердая единица дозирования в соответствии с настоящим описанием имеет массу от 50 до 1000 мг и состоит из
4-95 мас.% гранул, состоящих из
3-80 мас.% эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций;
20-97 мас.% сахарного спирта С4-С!2;
0-45 мас.% одного или более других фармацевтически приемлемых ингредиентов;
и 5-96 мас.% одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ;
при этом твердая единица дозирования содержит по меньшей мере 0,1 мг эстетрольного компонента.
Быстрое и полное растворение эстетрольного компонента в слюне является существенным для эффективной доставки компонента посредством подъязычного, буккального или сублабиального введения твердой единицы дозирования. Хотя изобретатели не желают быть связанными теорией, полагается, что гранулы, содержащие эстетрольный компонент и сахарный спирт, вносят вклад в эффективное высвобождение эстетрольного компонента в слюну во время подъязычного, буккального или сублабиального введения. При контакте со слюной вспомогательные вещества или единица дозирования быстро растворяются, посредством этого высвобождая гранулы, содержащие эстетрольный компонент и сахарный спирт. Эти гранулы после высвобождения быстро дезинтегрируются благодаря водорастворимости сахарного спирта, посредством этого позволяя эстетрольному компоненту стать диспергированным в слюне. Впоследствии эстетрольный компонент быстро абсорбируется через слизистую ткань внутри оральной полости и попадет в кровообращение.
Изобретение также относится к способу получения вышеупомянутой твердой единицы дозирования, при этом указанный способ содержит следующие этапы:
предоставление горячей поддающейся перекачиванию насосом смеси эстетрольного компонента, сахарного спирта С4-С12 и необязательно одного или более других фармацевтически приемлемых ингредиентов, при этом указанная горячая поддающаяся перекачиванию насосом смесь имеет температуру по меньшей мере 105°С;
охлаждение горячей поддающейся перекачиванию насосом смеси до затвердевания сахарного спирта С4-С12 и размельчение поддающейся перекачиванию насосом смеси перед или после указанного охлаждения для выработки твердых гранул;
перемешивание гранул с одним или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и придание смеси формы твердой единицы дозирования.
Описание чертежей
Фиг. 1а, 1Ь, 1с и 16 изображают графики дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), которые были получены для двух различных содержащих эстетрол и манит гранул, для моногидрата эстетрола и для манита;
фиг. 2 демонстрирует дифракционные модели, которые были получены, когда каждая из вышеупомянутых гранул, эстетролмоногидратная и манитная, были подвержены рентгеновскому порошковому дифракционному анализу при 25°С;
фиг. 3 демонстрирует дифракционные модели, которые были получены, когда моногидрат эстетрола был подвержен рентгеновскому порошковому дифракционному анализу при 40 и 170°С.
- 3 032306
Подробное описание изобретения
Первый аспект изобретения относится к орально распадающейся твердой фармацевтической единице дозирования, имеющей массу от 50 до 1000 мг, при этом указанная единица дозирования состоит из 4-95 мас.% гранул, состоящих из
3-80 мас.% эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций;
20-97 мас.% сахарного спирта С4-С12;
0-45 мас.% одного или более других фармацевтически приемлемых ингредиентов;
и 5-96 мас.% одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ;
при этом твердая единица дозирования содержит по меньшей мере 0,1 мг эстетрольного компонента.
Термин эстетрол, как это применено в данном описании, относится к 1,3,5(10)-эстратриен3,15а,16а,17в-тетролу или 15а-гидроксиэстриолу, а также к гидратам эстетрола, например моногидрату эстетрола.
Термин гранула, как это применено в данном описании, относится к частице, имеющей диаметр в диапазоне от 20 до 500 мкм. При оценке диаметра гранул в твердой единице дозирования, необходимо понимать, что гранулы могут быть в прямом контакте друг с другом, в особенности, если единица дозирования была приготовлена, например, посредством прессования.
Термин сахарный спирт, как это применено в данном описании, относится к полиолу, имеющему общую формулу Н(НСНО)ПН или С6Н1106-СН2-(НСН0)оН. Большинство сахарных спиртов имеют пятиили шестиуглеродные цепи, так как они получены из пентоз (пятиуглеродные сахара) и гексоз (шестиуглеродные сахара) соответственно. Другие сахарные спирты могут быть получены из дисахаридов и, как правило, содержат одиннадцать или двенадцать атомов углерода. Примеры сахарных спиртов, содержащих 12 атомов углерода, включают глюкозоманит и глюкозосорбит. Эритрит является встречающимся в природе сахарным спиртом, который содержит только четыре атома углерода.
Термин подъязычный, как это применено в данном описании, относится к фармакологическому пути введения, посредством которого эстетрольный компонент диффундирует в кровь через ткани под языком.
Термин буккальный, как это применено в данном описании, относится к фармакологическому пути введения, посредством которого эстетрольный компонент диффундирует в кровь через ткани буккального преддверия, область внутри рта между выстилкой щеки (буккальный слизистая) и зубами/деснами.
Термин сублабиальный, как это применено в данном описании, относится к фармакологическому пути введения, посредством которого эстетрольный компонент бывает помещен между губой и деснами.
Термин твердая дисперсия, как это применено в данном описании, относится к композициям, содержащим эстетрольный компонент, диспергированный или растворенный в твердой несущей матрице. Различные типы твердых дисперсий могут быть выделены на основе физической формы эстетрольного компонента и носителя. Эстетрольный компонент является или суспендированным в носителе в виде кристаллической структуры в отдельной фазе или аморфных частиц, или он существует в виде гомогенной молекулярной смеси (аморфной) лекарственного средства и носителя. Носитель может существовать в аморфной или кристаллической форме. Большее количество информации о твердых дисперсиях представлено в ^1Шаш8 е1 а1., 81га1ед1е5 1о Аббгекк Бо\\' Эгид 8о1иЫ1йу ίη Экеоусгу аиб Эсус1ортсп1. Рйагтасо1од1са1 Яе\зе\\ъ (2013) 65, 416-445.
Примеры твердых единиц дозирования, охватываемых настоящим описанием, включают таблетки, драже, леденцы и пленки. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления единица дозирования представляет собой таблетку, наиболее предпочтительно прессованную таблетку.
Твердая единица дозирования настоящего описания предоставляет преимущество, заключающееся в том, что эстетрольный компонент быстро высвобождается, когда единица дозирования бывает введена в оральную полость и приводится в контакт со слюной. Скорость высвобождения эстетрольного компонента из единицы дозирования может быть соответствующим образом определена с применением теста растворения, описанного в примерах. Твердая единица дозирования по настоящему изобретению при подвергании вышеупомянутому тесту растворения, как правило, высвобождает по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 70% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80% эстетрольного компонента после 5 мин.
Гранулы, содержащие эстетрольный компонент и сахарный спирт, как правило, составляют 5-90 мас.% единицы дозирования. Гранулы, содержащие эстетрольный компонент и сахарный спирт, предпочтительно имеют средневзвешенный размер от 30 до 200 мкм, более предпочтительно от 40 до 150 мкм.
Высвобождение эстетрольного компонента из гранул в слюну ускорено, если гранулы содержат по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 65 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 75 мас.% водорастворимой кристаллической матрицы.
Эстетрольный компонент настоящего описания предпочтительно выбран из группы, состоящей из
- 4 032306 эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций. Даже более предпочтительно эстетрольный компонент представляет собой эстетрол. Наиболее предпочтительно эстетрольный компонент представляет собой безводный эстетрол.
Безводный эстетрол предоставляет преимущество, заключающееся в том, что он растворяется в слюне быстрее, чем моногидрат эстетрола. Это особенно актуально для кристаллического безводного эстетрола, который растворяется в слюне значительно быстрее, чем кристаллический моногидрат эстетрола.
Безводный эстетрол является весьма гигроскопическим. Изобретатели обнаружили, однако, что безводный эстетрол, который содержится в гранулах твердой единицы дозирования настоящего описания, является весьма стабильным, т.е. он остается безводным, даже если единица дозирования оставлена в непосредственном контакте с атмосферным воздухом в течение нескольких недель.
Эстетрольный компонент предпочтительно содержится в гранулах в кристаллической форме.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления гранулы содержат твердую дисперсию эстетрольного компонента в матрице, содержащей сахарный спирт С4-С12. Как правило, диспергированная фаза, содержащая эстетрольный компонент, имеет средневзвешенный диаметр менее чем 5 мкм, более предпочтительно менее чем 500 нм и наиболее предпочтительно менее чем 250 нм.
Содержащие эстетрол гранулы предпочтительно содержат сахарный спирт С4-С12, выбранный из маннита, эритрита, изомальта и их комбинаций. Даже более предпочтительно сахарный спирт выбран из манита, эритрита и их комбинаций. Наиболее предпочтительно сахарный спирт представляет собой манит.
Помимо эстетрольного компонента и сахарного спирта С4-С12 гранулы могут содержать один или более других фармацевтически приемлемых ингредиентов. Как правило, один или более других фармацевтически приемлемых ингредиентов составляет не более чем 45 мас.%.
Твердая единица дозирования настоящего описания предпочтительно содержит 0,05-10 мг прогестагена, предпочтительно один или более прогестагенов, выбранных из прогестерона, левоноргестрела, норгестимата, норэтистерона, норэтистеронацетата (ΝΕΤΑ), дидрогестерона, дроспиренона, 3βгидроксидезогестрела, 3-кетодезогестрела (=этоногестрела), 17-деацетилноргестимата, 19норпрогестерона, ацетоксипрегненолона, аллилэстренола, анагестона, хлормадинона, ципротерона, демегестона, дезогестрела, диеногеста, дигидрогестерона, диметистерона, этистерона, этинодиолдиацетата, флурогестонацетата, гастринона, гестодена, гестринона, гидроксиметилпрогестерона, гидроксипрогестерона, линестренола (=линоэстренола), медрогестона, медроксипрогестерона, мегестрола, меленгестрола, несторона, номегестрола, номегестролацетата (ΝΘΜΑί.’). норэтиндрона (=норэтистерона), норэтинодреля, норгестрела (включая ά-норгестрел и άΐ-норгестрел), норгестриенона, норметистерона, прогестерона, квингестанола, (17а)-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-она, тиболона, тримегестрона, алгестонацетофенида, несторона, промегестрона, сложных эфиров 17-гидроксипрогестерона, 19нор-17-гидроксипрогестерона, 17а-этинилтестостерона, 17а-этинил-19-нортестостерона, оксима ά-17βацетокси-13в-этил-17а-этинил-гон-4-ен-3-она и пролекарств этих соединений. Предпочтительно один или более прогестагенов, применяемых в соответствии с настоящим описанием, выбраны из группы, состоящей из прогестерона, дезогестрела, этоногестрела, гестодена, диеногеста, левоноргестрела, норгестимата, норэтистерона, норэтистерон-ацетата (ΝΕΤΑ), номегестрола, номегестрол-ацетата (ΝΘΜΑΟ), дроспиренона, тримегестрона, несторона и дидрогестерона.
Одно или более других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, которые комбинируют с гранулами в твердой единице дозирования, предпочтительно включают одно или более из следующих вспомогательных веществ: сахарный спирт С4-С12, кросповидон, (с низкой степенью замещения) гидроксипропилцеллюлоза, кроскармеллоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза и их комбинации. В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления вышеупомянутые вспомогательные вещества вместе составляют по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 85 мас.% одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, которые содержатся в твердых единицах дозирования помимо гранул, содержащих эстетрольные компоненты, также содержат существенное количество сахарного спирта С4-С6. Преимущественно сахарный спирт С4-С6 составляет 20-90 мас.%, более предпочтительно 30-70 мас.% и наиболее предпочтительно 35-65 мас.% указанного одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Последние сахарные спирты С4-С6 предпочтительно выбраны из манита, ксилита и их комбинаций.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления твердая единица дозирования содержит 10-50 мас.% дезинтегранта, выбранного из кросповидона, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кроскармеллозы натрия и кристаллической целлюлозы и их комбинации. Одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, которые содержатся в твердых единицах дозирования помимо гранул, содержащих эстетрольные компоненты, предпочтительно вклю
- 5 032306 чает по меньшей мере 30%, более предпочтительно по меньшей мере 50 мас.% указанного одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ от частиц, содержащих дезинтегрант, диспергированный в матрице, содержащей сахарный спирт С4-С6. Предпочтительно эти частицы содержат 10-50 мас.% дезинтегранта и 40-90 мас.% сахарного спирта С4-С6. Вышеупомянутые частицы, как правило, имеют средневзвешенный размер частиц 50-300 мкм, наиболее предпочтительно 70-200 мкм. РМеИ® (Рир С11С1шеа1 1иби81гу Со.) представляют собой пример коммерчески доступного составленного из частиц материала, который содержит распадающийся агент, диспергированный в матрице, содержащей сахарный спирт С4-С6 (манит и ксилит). Ьибгйакй® (ВЛ8Р) является другим примером коммерчески доступного материала, который содержит распадающийся агент, диспергированный в матрице сахарного спирта С4-С6 (манит).
Другой аспект настоящего описания относится к применению вышеупомянутой твердой единицы дозирования в женской заместительной гормональной терапии или в женской контрацепции, при этом указанное применение содержит подъязычное, буккальное или сублабиальное введение единицы дозирования. Наиболее предпочтительно твердая дозировка применена в женской заместительной гормональной терапии, в особенности для лечения вульвовагинальной атрофии и/или сосудодвигательных симптомов.
Для лечения вульвовагинальной атрофии единица дозирования предпочтительно введена в количестве, достаточном для предоставления по меньшей мере 0,05 мг эстетрольного компонента. Более предпочтительно введенная единица дозирования относится по меньшей мере к 0,1 мг, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,2 мг эстетрольного компонента. При лечении вульвовагинальной атрофии единица дозирования предпочтительно введена в количестве, которое предоставляет не более чем 5 мг, более предпочтительно не более чем 2 мг и наиболее предпочтительно не более чем 1 мг эстетрольного компонента.
Для лечения сосудодвигательных симптомов единица дозирования предпочтительно введена в количестве, достаточном для предоставления по меньшей мере 1 мг эстетрольного компонента. Более предпочтительно введенная единица дозирования относится по меньшей мере к 2 мг, наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 мг эстетрольного компонента. В лечении сосудодвигательных симптомов единица дозирования предпочтительно введена в количестве, которое относится не более чем к 100 мг, более предпочтительно не более чем 40 мг и наиболее предпочтительно не более чем 20 мг эстетрольного компонента.
Как правило, эти применения твердой единицы дозирования содержат введение один раз в сутки единицы дозирования в течение периода по меньшей мере 1 недели, более предпочтительно по меньшей мере 2 недель. Во время этих периодов твердая единица дозирования предпочтительно введена для предоставления суточной дозы по меньшей мере 0,05 мг, более предпочтительно 0,1-40 мг и наиболее предпочтительно 0,2-20 мг эстетрольного компонента.
Для лечения вульвовагинальной атрофии единица дозирования предпочтительно введена для предоставления суточной дозы по меньшей мере 0,05 мг эстетрольного компонента. Более предпочтительно единица дозирования введена для предоставления суточной дозы 0,1-5 мг, наиболее предпочтительно 0,2-2 мг эстетрольного компонента.
Для лечения сосудодвигательных симптомов единица дозирования предпочтительно введена для предоставления суточной дозы по меньшей мере 1 мг эстетрольного компонента. Более предпочтительно единица дозирования введена для предоставления суточной дозы 2-20 мг, наиболее предпочтительно 540 мг эстетрольного компонента.
В еще одном аспекте изобретение относится к способу приготовления твердой единицы дозирования, как описано в данном описании ранее, при этом указанный способ содержит следующие этапы: предоставление горячей поддающейся перекачиванию насосом смеси эстетрольного компонента, сахарного спирта С4-С12 и необязательно одного или более других фармацевтически приемлемых ингредиентов, при этом указанная горячая поддающаяся перекачиванию насосом смесь имеет температуру по меньшей мере 105°С;
охлаждение горячей поддающейся перекачиванию насосом смеси до затвердевания сахарного спирта С4-С12 и размельчение поддающейся перекачиванию насосом смеси перед или после указанного охлаждения для выработки твердых гранул;
перемешивание гранул с одним или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и придание смеси формы твердой единицы дозирования.
Эстетрольный компонент, задействованный в настоящем способе, предпочтительно представляет собой эстетрол (включая гидраты эстетрола). Даже более предпочтительно эстетрольный компонент выбран из безводного эстетрола и моногидрата эстетрола. Наиболее предпочтительно эстетрольный компонент представляет собой моногидрат эстетрола.
Изобретатели неожиданно обнаружили, что способ по настоящему изобретению позволяет приготовление твердой единицы дозирования, содержащей безводный эстетрол, исходя из моногидрата эстетрола. Полагается, что в приготовлении горячей поддающейся перекачиванию насосом смеси при повы
- 6 032306 шенной температуре моногидрат эстетрола дегидратируется в его безводную форму.
Сахарный спирт С4-С12, задействованный в способе приготовления, предпочтительно выбран из манита, эритрита, изомальта и их комбинаций. Даже более предпочтительно указанный сахарный спирт выбран из манита, эритрита и их комбинаций. Наиболее предпочтительно сахарный спирт представляет собой манит.
Горячая поддающаяся перекачиванию насосом смесь может быть соответствующим образом приготовлена нагреванием смеси, содержащей эстетрольный компонент и сахарный спирт С4-С12, до температуры выше температуры плавления сахарного спирта С4-С12, например до температуры по меньшей мере 160°С, более предпочтительно по меньшей мере 170°С и наиболее предпочтительно по меньшей мере 180°С.
Альтернативно, сахарный спирт С4-С12 может быть нагрет до температуры выше температуры плавления указанного сахарного спирта (например, до температуры по меньшей мере 160°С, предпочтительно по меньшей мере 170°С и наиболее предпочтительно по меньшей мере 180°С), после чего эстетрольный компонент бывает добавлен к сахарному спирту.
Горячая поддающаяся перекачиванию насосом смесь, как правило, имеет температуру по меньшей мере 105°С, более предпочтительно по меньшей мере 170°С и наиболее предпочтительно по меньшей мере 180°С.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления температура горячей поддающейся перекачиванию насосом смеси, содержащей эстетрольный компонент, поддерживается ниже температуры плавления эстетрольного компонента. Как правило, температура горячей поддающейся перекачиванию насосом смеси поддерживается ниже 240°С, более предпочтительно ниже 230°С и наиболее предпочтительно ниже 225°С.
Горячая поддающаяся перекачиванию насосом смесь предпочтительно является тщательно перемешанной для того, чтобы гомогенно диспергировать эстетрольный компонент в виде очень мелких частиц по всему объему расплавленного сахарного спирта.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом настоящего способа горячая поддающаяся перекачиванию насосом смесь бывает подвержена охлаждению распылением для выработки твердых гранул. Здесь термин охлаждение распылением относится к процедуре, в которой поддающаяся перекачиванию насосом смесь распыляется в холодную атмосферу и/или на холодную поверхность и при этом перенос тепла от распыляемых частиц в холодную атмосферу и/или холодную поверхность вызывает затвердевание этих частиц.
Формирование смеси гранул и одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в твердой единице дозирования предпочтительно содержит компактирование этой смеси.
Компактируемость представляет собой способность порошкового слоя формировать механически прочную таблетку; тогда как прессуемость представляет собой способность порошкового слоя быть сжатым и, следовательно, иметь уменьшенный объем. Компактирование, как это применено по отношению к фармацевтическому порошку, состоит из одновременных процессов прессования и уплотнения двухфазной (измельченная твердая фаза-газ) системы из-за прилагаемой силы. Уплотнение относится к увеличению механической прочности материала в результате взаимодействий частица/частица.
Твердые единицы дозирования, полученные посредством настоящего способа, могут быть упакованы различными путями. Предпочтительно единицы дозирования упакованы в блистерную упаковку, содержащую по меньшей мере 14 единиц дозирования.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано посредством следующих неограничивающих примеров.
Примеры
Пример 1.
Таблетки, содержащие 2,5 мас.% эстетрола, были приготовлены посредством способа, описанного ниже. Манит (температура плавления 168°С) нагревали с помощью нагревательной бани до 200°С. Порошок моногидрата эстетрола (средневзвешенный диаметр ~75 мкм) постепенно добавляли к расплавленному маниту при перемешивании до тех пор, пока смесь не содержала эстетрол и манит в массовом соотношении 1:5.
Расплавленную смесь вводили в распыляющий охладитель (РтоСер! Κ.&Ό 8ртау бтует) со скоростью 3 г/мин. Охлаждающий воздух, имеющий температуру 5°С, вводили одновременно со скоростью 500 л/мин. Расплавленную смесь вводили в распыляющий охладитель посредством двухжидкостного сопла, имеющего внутренний диаметр 1,2 мм, с применением потока воздуха в сопле 4,7 л/мин.
Гранулят, полученный таким образом, имел средневзвешенный диаметр приблизительно 100 мкм.
Смесь для таблетирования готовили с применением вышеупомянутого гранулята манит-эстетрол на основе рецептуры, показанной в табл. 1.
- 7 032306
Таблица 1
| Ингредиент | Количество (в граммах) | Мас. % |
| Гранулят манит-эстетрол (5:1) | 5, 00 | 15, 00 |
| Ргозо1ч® Ηϋ 90 (Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза) | 3,33 | 10, 00 |
| Ргич® (стеарилфумарат натрия) | 0,16 | 0,48 |
| Αο-ϋί-3θ1® (кроскармеллоза натрия) | 1, 65 | 4,95 |
| Аспартам | 0,16 | 0,48 |
| Лиметтовый ароматизатор | 0, 08 | 0,24 |
| Е-теИ:® (вспомогательное вещество) 1 | 22,95 | 68,86 |
содержащее манит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон.
Гранулят и вспомогательные вещества смешивали в течение 15 мин в смесителе свободного падения перед подверганием прессованию в таблетки 100 мг с применением пресса Бхсеп1ег. Каждая таблетка содержала 2,5 мг эстетрола.
НРБС анализы таблеток продемонстрировали, что уровни примесей в таблетках были очень низкими.
Пример 2.
Таблетки, содержащие 2,49 мас.% эстетрола, были приготовлены посредством способа, описанного ниже.
Гранулят, содержащий эстетрол и манит в массовом соотношении 1:10, готовили посредством процедуры, описанной в примере 1.
Смесь для таблетирования готовили с применением вышеупомянутого гранулята на основе рецептуры, показанной в табл. 2.
Таблица 2
| Ингредиент | Количество (в граммах) | Мас. % |
| Манит-эстетрол (10:1) гранулят | 5, 00 | 27,38 |
| Ρτο8θ1ν® Ηϋ 90 (Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза) | 1,81 | 9, 91 |
| Ргич® (стеарилфумарат натрия) | 0, 10 | 0,55 |
| Αο-ϋί-3θ1® (кроскармеллоза натрия) | 1,00 | 5,48 |
| Аспартам | 0, 10 | 0,55 |
| Лиметтовый ароматизатор | 0, 05 | 0,27 |
| Р-теИ;® (вспомогательное вещество) | 10,20 | 55,86 |
Гранулят и вспомогательные вещества смешивали в течение 15 мин в смесителе свободного падения перед подверганием прессованию в таблетки по 100 мг с применением пресса Бхсеп1ег. Каждая таблетка содержала приблизительно 2,5 мг эстетрола.
НРБС анализы таблеток продемонстрировали, что уровни примесей в таблетках были очень низкими.
Пример 3.
Таблетки примера 1 были подвержены тестовым растворениям, описанным ниже.
Оборудование для растворения.
Лопастное и корзиночное оборудование для проведения тестов растворения УапКе1 УК 7010 или УК 7025, автоматический пробоотборник УК 8000, 1000 мл сосуд для растворения и пористые фильтры тонкой очистки (35 ρΐπ)
Среда для растворения.
Переносили 9000 мл деминерализованной воды в мерную колбу объемом 10000 мл.
Добавляли 68,05 г КН2РО4 и 8,96 г ΝαΟΙ I и перемешивали раствор, пока все не растворялось.
- 8 032306
Смешивали раствор и доводили рН до 6,8 с ΝαΟΗ или ортофосфорной кислотой, при необходимости, и доводили объем с деминерализованной водой.
Процедура растворения.
Переносили 900 мл среды для растворения в каждый сосуд прибора с лопастью.
Собирали прибор, нагревали среду до 37±0,5°С и удаляли термометр.
Помещали в каждый из шести сосудов одну таблетку на дно перед началом вращения лопастей. Незамедлительно начинали вращение лопастей.
Применяли скорость перемешивания 50 об/мин.
Отбирали 5 мл из сосудов для растворения после 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75 и 90 мин для полного профиля растворения. Отбирали образец из срединного положения между поверхностью растворяющей среды и верхней поверхностью лопастных лезвий и не менее чем 10 мм от стенки сосуда. Удаленный объем растворения не замещали свежей растворяющей средой.
Концентрации эстетрола в образцах определяли посредством НРЬС с применением стоковых растворов эстетрола в качестве контроля.
Приготовление фосфатного буфера подвижной фазы (ПФ).
Переносили 1,15 г ΝΗ4Η2ΡΟ4 (10 мм) в 1000 мл деминерализованной воды, растворяли его и доводили рН до 3,0 с ортофосфорной кислотой.
Аппаратура НРЬС.
Модуль АШапсе 2695 8ерага1юпз, состоящий из четверной системы доставки растворителя, инжектора с варьируемым объемом, автоматического пробоотборника с контролируемой температурой, колоночного термостата и матричного фотодиодного детектора 2996 (все от ^а!егз).
Аналитическая колонка: 8ушше1гу С18, 3,9*150 мм, 6р=5 мкм (ех ^а!егз).
Предколонка: 8есигйу диагб со1ишд С18, 4*3 мм (Рйепошепех).
Поток: 1,0 мл/мин.
Детектирование: υν @ 280 нм.
Температура колонки: 30°С.
Температура автоматического пробоотборника: 10°С.
Вводимый объем: 100 мкл.
Время выполнения: 12 мин.
Элюционный градиент.
| Время | Ацетонитрил | Фосфатный |
| (мин) | (%) | буфер (%) |
| 0 | 20 | 80 |
| 9 | 75 | 25 |
| 10 | 20 | 80 |
| 12 | 20 | 80 |
Тесты растворения проводили в трех повторах. Усредненные результаты, полученные таким образом, показаны в табл. 3.
Таблица 3
Пример 4.
Таблетки примера 2 были подвержены тесту растворения, описанному в примере 3.
Тесты растворения проводили в трех повторах. Усредненные результаты, полученные таким образом, показаны в табл. 4.
- 9 032306
Таблица 4
Пример 5.
Гранулы, содержащие эстетрол и манит, описанные в примерах 1 и 2, анализировали посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Моногидрат эстетрола и манит были подвержены такому же анализу ДСК. Результаты этих анализов ДСК показаны на фиг. 1а-1с1.
Кривая ДСК для моногидрата эстетрола (фиг. 1Ь) демонстрирует, что дегидратация моногидрата эстетрола происходила между 70 и 125°С, с последующим плавлением безводного эстетрола при приблизительно 241,5°С. Безводный эстетрол разлагался при плавлении.
Из этих фигур можно сделать вывод, что манит представлен в гранулах в кристаллической форме и что эстетрол представлен в безводной кристаллической форме.
Пример 6.
Гранулы примеров 1 и 2, моногидрат эстетрола, а также манит были подвержены рентгеновскому порошковому дифракционному анализу при 25°С. Результаты показаны на фиг. 2. Дифракционные модели гранул примеров 1 и 2 отображены в виде моделей 2 и 1 соответственно. Дифракционные модели моногидрата эстетрола и манита отображены в виде моделей 3 и 4 соответственно.
В добавление, моногидрат эстетрола был подвержен рентгеновскому порошковому дифракционному анализу при 40 и 170°С. Результаты показаны на фиг. 3. Дифракционная модель, полученная при 40°С, соответствует модели 2. Дифракционная модель, полученная при 170°С, соответствует модели 1.
Все из образцов демонстрировали пики Брегга, что указывает на кристалличность образцов.
Дифрактограмма манита представляет собой дифрактограмму β-полиморфа.
Дифрактограмма гранул примеров 1 и 2 демонстрировала пики Брегга, которые являются отличающимися от пика моногидрата эстетрола и пика манита, что указывает на формирование отличающейся фазы (кристаллическая форма) во время или после охлаждения распылением.
Дифрактограмма моногидрата эстетрола при 40 и 170°С указывает на то, что отличающаяся кристаллическая структура бывает сформирована при дегидратации моногидрата при более высоких температурах.
Пример 7.
Таблетки по 200 мг, содержащие 10 мг эстетрола, были приготовлены посредством способа, описанного ниже.
Манит (температура плавления 168°С) нагревали с помощью нагревательной бани до 200°С. Порошок моногидрата эстетрола (средневзвешенный диаметр ®75 мкм) постепенно добавляли к расплавленному маниту при перемешивании до тех пор, пока смесь не содержала эстетрол и манит в массовом соотношении 1:9.
Расплавленную смесь вводили в распыляющий охладитель (РгоСер! Κ&Ό 8ргау йгуег) со скоростью 15 г/мин. Охлаждающий воздух, имеющий температуру 5°С, вводили одновременно со скоростью 250 л/мин. Расплавленную смесь вводили в распыляющий охладитель через двухпототочное сопло, имеющее внутренний диаметр 1,2 мм, с применением потока воздуха в сопле 7 л/мин.
Гранулят, полученный таким образом, имел средневзвешенный диаметр приблизительно 90 мкм.
Смесь для таблетирования готовили с применением вышеупомянутого гранулята манит-эстетрол на основе рецептуры таблетки, показанной в табл. 5.
- 10 032306
Т аблица 5
| Ингредиент | Грамм | Мас.% |
| Манит-эстетрол (9:1) гранулят | 600 | 49, 5 |
| ЗирегТаЬ 113ϋ 1 | 120 | 9, 9 |
| Стеарилфумарат натрия | 18 | 1,5 |
| ЪисИПазЬ.® 2 | 474 | 39, 1 |
1 Высушенная распылением лактоза (ех ΏΓΕ РЕагша).
2 Содержащий манит (90 мас.%), кросповидон (5 мас.%) и поливинилацетат (5 мас.%).
Гранулят и вспомогательные вещества смешивали в течение 15 мин при 15 об/мин в У-образном смесителе. Затем смесь просеивали через сито Ке18сй 800 мкм. После просеивания смесь переносили снова в У-образный смеситель и смешивали снова при 15 об/мин в течение 15 мин.
Смесь впоследствии спрессовывали на таблеточном прессе КогзсЕ ХР1 с одним пуансоном округлой формы диаметром 6,5 мм и глубиной чашки пуансона 0,26. Высоту наполнения регулировали, чтобы получить в результате массу таблетки 200 мг. Скорость устанавливали на 30 ударов в минуту. Смесь спрессовывали с применением варьирующихся различных сил прессования. Общее описания установок таблетирования приведено в табл. 6.
Т аблица 6
| Партия | Верхнее положение (мм) | Нижнее положение (мм) | Сила прессования (кН) | Усилие выталкивания (кН) | |
| Верхний пуансон | Нижний пуансон | ||||
| 1 | 5, 65 | 9, 39 | 5, 0 | 4,8 | 235 |
| 2 | 5, 99 | 9, 39 | 10,2 | 9,1 | 300 |
Устойчивость к разрушению, истираемость и время распадаемости таблеток, полученных таким образом, определяли в соответствии с протоколами, описанными в Европейской фармакопее, 8м изд. Результаты этих измерений показаны в табл. 7.
Т аблица 7
| Партия | Устойчивость | Истираемость | Время распадаемости | |
| Вода | 0,1Н НС1 | |||
| 1 | 46 Н | 0,4% | 52 сек. | 31 сек. |
| 2 | 90 И | 0, 1% | 205 сек. | 166 сек. |
Пример 8.
Проводили рандомизированное открытое однодозовое двухпериодное перекрестное фармакокинетическое исследование для сравнения подъязычной биодоступности 10 мг эстетрола, введенного в двух 100 мг таблетках (каждая из которых содержала 5 мг эстетрола и имела такую же композицию, как таблетки, описанные в примере 7), с оральной биодоступностью эстетрола, содержащегося в таблетке 83 мг, содержащей 10 мг эстетрола. Такие таблетки вводили подъязычно и орально здоровым женщинамдобровольцам после менопаузы натощак.
Выбирали двенадцать здоровых женщин-добровольцев после менопаузы на основе следующих критериев: европеоидная раса, возраст 45-65 лет (включительно), не курящие и или не курившие в прошлом (по меньшей мере 6 месяцев перед дозированием), индекс массы тела (ИМТ) = 18,5-30 кг/м2 (включая во время скринирования).
В начале первого и второго периода исследования, между 07:00 утра и 07:28 утра, 6 объектов получали одиночную дозу подъязычного состава эстетрола посредством введения двух эстетрольных таблеток (масса таблетки 100 мг; 5 мг эстетрол в каждой), и 6 объектов получали одиночную оральную дозу орального состава эстетрола посредством введения одной эстетрольной таблетки (масса таблетки 83 мг; 10 мг эстетрола), поглощенной вместе с 200 мл воды.
Требовалось, чтобы объекты голодали в течение по меньшей мере 10 ч перед введением таблетки и в течение по меньшей мере 4 ч после введения. Питье воды или напитков не разрешено в пределах 1 ч перед введением лекарственного средства. Объекты получали 200 мл воды за 1 ч перед и через 2 ч после введения таблетки. Объектам было позволено пить воду и фруктовый чай через 4 ч после введения таблетки. Стандартизированное питание предоставляли за 10,5 ч перед и через 4, 6, 9 и 13 ч после введения
- 11 032306 таблетки.
Последовательность событий, которая происходит во время первого и второго периода, показана в табл. 8.
Таблица 8
| Событие | |
| Первый период | |
| День 1 | Изоляция от 19:00 |
| День 2 | Дозирование, отбор образцов крови и мочи, изоляция |
| День 3 | Процедура выхода, ограничение до 8 утра |
| Дни 4-8 | Возвратные визиты |
| Дни 9-13 | Отмывка |
| Второй период | |
| День 14 | Изоляция с 19:00 |
| День 15 | Дозирование, отбор образцов крови и мочи, изоляция |
| День 16 | Процедура выхода, ограничение до 8 утра |
| Дни 17-21 | Возвратные визиты |
| Дни 22-26 | Отмывка |
| День 27 | Внутримышечная инъекция 200 мг прогестерона |
| День 28 | Телефонный звонок, пробная тестовая проверка прогестина |
Схема отбора образцов крови и мочи, применяемая в этом исследовании, показана в табл. 9.
Таблица 9
| Отбор образцов крови | Отбор крови (4 мл) осуществляли перед введением таблетки (0), и впоследствии через 0:10, 0:15, 0:20, 0:25, 0:30, 0:35, 0:40, 0:45, 0:50, 0:55, 1:00, 1:10, 1:20, 1:30, 2, 3, 4, 6, 10, 16, 24, 48, 72, 96, 120, 144 часов после введения. Общее количество отборов кровь в каждом периоде составляло 27. |
| Отбор образцов крови мочи | Отбор мочи осуществляли перед введением таблетки и через 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 и 144 часов после введения. Общее количество отборов мочи в каждом периоде составляло 11. |
Концентрацию эстетрола в отобранных образцах крови определяли посредством НРДС/М8/М8. Концентрации глюкуронидированного эстетрола (Ό-кольцо) в образцах мочи также определяли с помощью НРДС/М8/М8.
Результаты этих анализов демонстрируют, что биодоступность введенного подъязычно эстетрола является сравнимой или даже превосходящей орально введенный эстетрол. Кроме того, данные предполагают, что подъязычно введенный эстетрол имеет более раннюю биодоступность по сравнению с орально введенным эстетролом. Подъязычный эстетрол имеет меньшее влияние на параметр почечной функции.
- 12 032306
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Орально распадающаяся твердая фармацевтическая единица дозирования для применения в женской заместительной гормональной терапии или в женской контрацепции, имеющая массу от 50 до 1000 мг, при этом указанная единица дозирования состоит из4-95 мас.% гранул, состоящих из3-80 мас.% эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций, и20-97 мас.% сахарного спирта С4-С!2;и 5-96 мас.% одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ;при этом твердая единица дозирования содержит по меньшей мере 0,1 мг эстетрольного компонента.
- 2. Твердая единица дозирования по п.1, где гранулы, кроме эстетрольного компонента и сахарного спирта С4-С12, содержат не более 45 мас.% одного или более фармацевтически приемлемых ингредиентов.
- 3. Твердая единица дозирования по п.1 или 2, в которой эстетрольный компонент представляет собой эстетрол, предпочтительно безводный эстетрол.
- 4. Твердая единица дозирования по любому из пп.1-3, где гранулы составляют 5-90 мас.% от единицы дозирования.
- 5. Твердая единица дозирования по любому из пп.1-4, в которой гранулы имеют средневзвешенный размер от 30 до 200 мкм, предпочтительно от 40 до 150 мкм.
- 6. Твердая единица дозирования по любому из пп.1-5, в которой сахарный спирт С4-С12 выбран из маннита, эритрита, изомальта и их комбинаций.
- 7. Твердая единица дозирования по любому из пп.1-6, в которой одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ содержит частицы, включающие дезинтегрант, диспергированный в матрице, содержащей сахарный спирт С4-С6, где частицы составляют по меньшей мере 30 мас.% указанного одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
- 8. Твердая единица дозирования по п.7, в которой частицы содержат 10-50 мас.% дезинтегранта и 40-90 мас.% сахарного спирта С4-С6.
- 9. Твердая единица дозирования по п.8, в которой дезинтегрант выбран из кросповидона, гидроксипропилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия и кристаллической целлюлозы и их комбинаций.
- 10. Твердая единица дозирования по любому из пп.7-9, в которой сахарный спирт С4-С6 выбран из маннита, ксилита и их комбинаций.
- 11. Твердая единица дозирования по любому из пп.1-10, в которой единица дозирования дополнительно содержит 0,05-10 мг прогестагена.
- 12. Твердая единица дозирования по любому из пп.1-11, предназначенная для применения в женской заместительной гормональной терапии или в женской контрацепции, при этом указанное применение включает подъязычное, буккальное или сублабиальное введение указанной единицы дозирования.
- 13. Способ женской заместительной гормональной терапии, включающий введение один раз в сутки твердой единицы дозирования по п.12 в течение периода по меньшей мере 1 неделя.
- 14. Способ женской контрацепции, при этом указанный способ включает подъязычное, буккальное или сублабиальное введение единицы дозирования по любому из пп.1-12.
- 15. Способ по п.14, где указанный способ включает введение указанной единицы дозирования один раз в сутки в течение периода по меньшей мере 1 неделя.
- 16. Способ получения твердой единицы дозирования по любому из пп.1-12, где указанный способ включает следующие этапы:предоставление горячей поддающейся перекачиванию насосом смеси эстетрольного компонента, сахарного спирта С4-С12 и одного или более других фармацевтически приемлемых ингредиентов, при этом указанная горячая поддающаяся перекачиванию насосом смесь имеет температуру по меньшей мере 105°С;охлаждение горячей поддающейся перекачиванию насосом смеси до затвердевания сахарного спирта С4-С12 и размельчение поддающейся перекачиванию насосом смеси перед или после указанного охлаждения для выработки твердых гранул;перемешивание гранул с одним или более фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом;придание смеси формы твердой единицы дозирования.
- 17. Способ по п.16, где поддающаяся перекачиванию насосом смесь имеет температуру по меньшей мере 160°С, предпочтительно от 180 до 240°С.
- 18. Способ по п.16 или 17, где этап охлаждения горячей поддающейся перекачиванию насосом смеси до затвердевания сахарного спирта С4-С12 и размельчение поддающейся перекачиванию насосом смеси перед или после указанного охлаждения для выработки твердых гранул включает охлаждение распылением.- 13 032306165,23 °С357,5 Дж/г165,86 °С-50 0 ' 50 ' ' 100 ’ 150 ' АЙО ,ир Температура (°С) ”ν45ΑΤΑ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13196904 | 2013-12-12 | ||
| PCT/EP2014/077127 WO2015086643A1 (en) | 2013-12-12 | 2014-12-10 | Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691226A1 EA201691226A1 (ru) | 2016-10-31 |
| EA032306B1 true EA032306B1 (ru) | 2019-05-31 |
Family
ID=49759137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691226A EA032306B1 (ru) | 2013-12-12 | 2014-12-10 | Орально распадающаяся твердая фармацевтическая единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент, ее применение и способ получения |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9884064B2 (ru) |
| EP (1) | EP3079671B1 (ru) |
| JP (1) | JP6447931B2 (ru) |
| KR (1) | KR102265150B1 (ru) |
| CN (1) | CN105979935B (ru) |
| AU (1) | AU2014363599B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016013502B1 (ru) |
| CA (1) | CA2932855C (ru) |
| CL (1) | CL2016001411A1 (ru) |
| CY (1) | CY1119817T1 (ru) |
| DK (1) | DK3079671T3 (ru) |
| EA (1) | EA032306B1 (ru) |
| ES (1) | ES2655076T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20180129T1 (ru) |
| HU (1) | HUE035848T2 (ru) |
| IL (1) | IL246082B (ru) |
| LT (1) | LT3079671T (ru) |
| MA (1) | MA39105B1 (ru) |
| MX (1) | MX369035B (ru) |
| NO (1) | NO3079671T3 (ru) |
| NZ (1) | NZ720906A (ru) |
| PL (1) | PL3079671T3 (ru) |
| PT (1) | PT3079671T (ru) |
| RS (1) | RS56738B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201604741UA (ru) |
| SI (1) | SI3079671T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201700582T1 (ru) |
| TN (1) | TN2016000230A1 (ru) |
| WO (1) | WO2015086643A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201603903B (ru) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE029252T2 (en) | 2011-06-01 | 2017-02-28 | Estetra Sprl | Process for the preparation of intermediates of estetrol |
| SG195121A1 (en) | 2011-06-01 | 2013-12-30 | Estetra S A | Process for the production of estetrol intermediates |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| HRP20170797T1 (hr) * | 2011-08-11 | 2017-08-11 | Estetra S.P.R.L. | Primjena estetrola kao hitnog kontraceptiva |
| MD3310333T2 (ro) * | 2015-06-18 | 2020-06-30 | Estetra Sprl | Unitate de dozare orodispersabilă care conține un component estetrol |
| HUE054589T2 (hu) | 2015-06-18 | 2021-09-28 | Estetra Sprl | Szájban diszpergálódó esztetrol tartalmú tabletta |
| CN116077454A (zh) * | 2015-06-18 | 2023-05-09 | 埃斯特拉有限责任公司 | 含雌四醇组分的口腔分散剂量单位 |
| RS61777B1 (sr) | 2015-06-18 | 2021-06-30 | Estetra Sprl | Oralno-disperzibilna tableta koja sadrži estetrol |
| US20200046729A1 (en) * | 2016-08-05 | 2020-02-13 | Estetra Sprl | Methods using combined oral contraceptive compositions with reduced cardiovascular effects |
| CA3178291A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-04-12 | Estetra Srl | Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain |
| CN111683664A (zh) * | 2018-02-07 | 2020-09-18 | 埃斯特拉私人有限责任公司 | 具有降低的心血管作用的避孕组合物 |
| DK3781171T3 (da) * | 2018-04-19 | 2022-05-02 | Estetra Srl | Sammensætninger og deres anvendelser til lindring af menopause-associerede symptomer |
| TWI801561B (zh) * | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| HU231240B1 (hu) | 2019-09-03 | 2022-04-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására |
| BR112022005359A2 (pt) * | 2019-09-27 | 2022-07-19 | Ind Chimica Srl | Processo de preparação de (15a,16a,17ss)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,15,16,17-tetrol(estetrol) e intermediários do referido processo |
| TWI893101B (zh) | 2020-04-16 | 2025-08-11 | 比利時商埃斯特拉有限責任公司 | 具有降低之副作用之避孕組成物 |
| CN113552768B (zh) | 2020-04-24 | 2025-06-17 | 爱天思株式会社 | 感光性着色组合物、彩色滤光片及图像显示装置 |
| MX2023003432A (es) | 2020-09-29 | 2023-08-04 | Millicent Pharma Ltd | Formulaciones orodispersables. |
| HUP2500316A1 (en) | 2023-02-02 | 2025-11-28 | Ind Chimica Srl | Process for preparing (15alpha,16alpha,17beta)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrol (estetrol) monohydrate |
| HUP2400151A1 (hu) | 2024-02-28 | 2025-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Ösztetrol-monohidrát kristályosítási eljárás |
| TW202533830A (zh) | 2024-02-28 | 2025-09-01 | 比利時商埃斯特拉有限公司 | 雌四醇多晶型及其生產 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040198671A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-10-07 | Bunschoten Evert Johannes | Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| US20070286819A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Warner Chilcott Company, Inc. | Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997004752A1 (en) * | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
| US6117446A (en) | 1999-01-26 | 2000-09-12 | Place; Virgil A. | Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents |
| EP1260225A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| EP1390042B1 (en) * | 2001-05-23 | 2007-11-28 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| US7871995B2 (en) * | 2001-05-23 | 2011-01-18 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| WO2003018026A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
| DE60216630T2 (de) | 2001-11-15 | 2007-09-20 | Pantarhei Bioscience B.V. | Verwendung von östrogen in kombination mit progestogen für die hormonsubstitutiionstherapie |
| BR0215613A (pt) * | 2002-02-21 | 2004-12-07 | Schering Ag | Composições farmacêuticas que compreendem um ou mais esteróides, um ou mais componentes tetrahidrofolato e vitamina b12 |
| GB0410616D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Unilever Plc | Antiperspirant or deodorant compositions |
| US20070048369A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Mucosal delivery tablet |
| EP1971344B1 (en) | 2006-01-09 | 2010-09-22 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating an acute vascular disorder |
| MX2008014941A (es) * | 2006-06-08 | 2008-12-10 | Warner Chilcott Co Inc | Metodos para administrar formas de dosificacion solida de etinil estradiol y profarmacos del mismo con biodisponibilidad mejorada. |
| AU2007325207A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Wyeth | Estrogen/ serm and estrogen/ progestin bi-layer tablets |
| AU2007338843B2 (en) * | 2006-12-20 | 2013-05-09 | Teva Women's Health, Inc. | Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof |
| CL2008000095A1 (es) * | 2007-01-12 | 2008-05-16 | Wyeth Corp | Composicion de tableta en tableta que comprende una tableta central con estrogenos, un rellenador/diluyente, un rellenador/aglomerante, un componente polimerico y una capa de tableta exterior comprimida con agentes terapeuticos, un rellenador/diluyen |
| ATE537833T1 (de) * | 2007-06-21 | 2012-01-15 | Pantarhei Bioscience Bv | Behandlung des mekoniumaspirationssyndroms mit östrogenen |
| WO2010033832A2 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Evestra, Inc. | Estriol formulations |
| DE102009007771B4 (de) * | 2009-02-05 | 2012-02-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend |
| CN102058604A (zh) * | 2009-11-17 | 2011-05-18 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种含有地诺孕素和戊酸雌二醇的药物组合物及其制备方法 |
| WO2014159377A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Teva Women's Health, Inc. | Compositions containing tanaproget and natural estrogens |
-
2014
- 2014-12-10 NO NO14814804A patent/NO3079671T3/no unknown
- 2014-12-10 KR KR1020167018146A patent/KR102265150B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-10 DK DK14814804.2T patent/DK3079671T3/en active
- 2014-12-10 JP JP2016539161A patent/JP6447931B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-10 PL PL14814804T patent/PL3079671T3/pl unknown
- 2014-12-10 MX MX2016007595A patent/MX369035B/es active IP Right Grant
- 2014-12-10 TN TN2016000230A patent/TN2016000230A1/en unknown
- 2014-12-10 SI SI201430525T patent/SI3079671T1/en unknown
- 2014-12-10 EP EP14814804.2A patent/EP3079671B1/en active Active
- 2014-12-10 SM SM20170582T patent/SMT201700582T1/it unknown
- 2014-12-10 NZ NZ720906A patent/NZ720906A/en unknown
- 2014-12-10 HU HUE14814804A patent/HUE035848T2/en unknown
- 2014-12-10 RS RS20180016A patent/RS56738B1/sr unknown
- 2014-12-10 CN CN201480075244.4A patent/CN105979935B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-10 HR HRP20180129TT patent/HRP20180129T1/hr unknown
- 2014-12-10 SG SG11201604741UA patent/SG11201604741UA/en unknown
- 2014-12-10 MA MA39105A patent/MA39105B1/fr unknown
- 2014-12-10 PT PT148148042T patent/PT3079671T/pt unknown
- 2014-12-10 BR BR112016013502-4A patent/BR112016013502B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-12-10 CA CA2932855A patent/CA2932855C/en active Active
- 2014-12-10 WO PCT/EP2014/077127 patent/WO2015086643A1/en not_active Ceased
- 2014-12-10 AU AU2014363599A patent/AU2014363599B2/en not_active Ceased
- 2014-12-10 LT LTEP14814804.2T patent/LT3079671T/lt unknown
- 2014-12-10 ES ES14814804.2T patent/ES2655076T3/es active Active
- 2014-12-10 US US15/103,180 patent/US9884064B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-10 EA EA201691226A patent/EA032306B1/ru unknown
-
2016
- 2016-06-07 IL IL246082A patent/IL246082B/en active IP Right Grant
- 2016-06-08 ZA ZA2016/03903A patent/ZA201603903B/en unknown
- 2016-06-08 CL CL2016001411A patent/CL2016001411A1/es unknown
-
2017
- 2017-12-22 US US15/852,187 patent/US9987287B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-10 CY CY20181100031T patent/CY1119817T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040198671A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-10-07 | Bunschoten Evert Johannes | Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| US20070286819A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Warner Chilcott Company, Inc. | Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| COELINGH BENNINK, H.J.T. SKOUBY, S. BOUCHARD, P. HOLINKA, C.F.: "Ovulation inhibition by estetrol in an in vivo model", CONTRACEPTION., GERON-X, INC., LOS ALTOS, CA., US, vol. 77, no. 3, 22 January 2008 (2008-01-22), US, pages 186 - 190, XP022477670, ISSN: 0010-7824, DOI: 10.1016/j.contraception.2007.11.014 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9987287B2 (en) | Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component | |
| AU2022283615B2 (en) | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component | |
| US11957694B2 (en) | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component | |
| US10888518B2 (en) | Orodispersible tablet containing estetrol | |
| US10894014B2 (en) | Orodispersible tablet containing Estetrol | |
| OA18501A (en) | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |