RS56738B1 - Oralno raspadajuća čvrsta jedinica doze koja sadrži estetrol komponentu - Google Patents

Oralno raspadajuća čvrsta jedinica doze koja sadrži estetrol komponentu

Info

Publication number
RS56738B1
RS56738B1 RS20180016A RSP20180016A RS56738B1 RS 56738 B1 RS56738 B1 RS 56738B1 RS 20180016 A RS20180016 A RS 20180016A RS P20180016 A RSP20180016 A RS P20180016A RS 56738 B1 RS56738 B1 RS 56738B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
estetrol
dosage unit
solid dosage
sugar alcohol
granules
Prior art date
Application number
RS20180016A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Jan Platteeuw
Bennink Herman Jan Tijmen Coelingh
Original Assignee
Donesta Bioscience B V
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49759137&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56738(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Donesta Bioscience B V filed Critical Donesta Bioscience B V
Publication of RS56738B1 publication Critical patent/RS56738B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak daje oralno raspadajuću čvrstu farmaceutsku jedinicu doze koja ima težinu od 50-1,000 mg i koja sadrži najmanje 0.1 mg estetrol komponente izabrane od estetrola, estetrol estara i njihovih kombinacija. Ovaj čvrsti oblik doze se sastoji od:
• 4-95 tež.% granula koje se sastoje od:
- 3-80 tež.% estetrol komponente izabarne od estetrola, estetrol estara i njihovih kombinacija;
- 20-97 tež.% C4-C12šećernog alkohola;
- 0-45 tež.% jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka; i
• 5-96 tež.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0002] Čvrsti oblici doze prema predmetnom pronalasku su naročito pogodni za sublingvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu estetrol komponente.
[0003] Pronalazak takođe daje postupak za pripremu gore navedene čvrste jedinice doze.
OSNOVA PRONALASKA
[0004] Estetrol je humani steroid, koji se proizvodi u fetusnoj jetri samo u toku trudnoće. Ovaj prirodni hormon je otkriven u urinu trudnih žena od strane Diczfalusy i saradnika 1965. godine. Estetrol ima strukturu estrogenog steroida sa četiri hidroksil grupe. Estetrol je sintetisan u fetusnoj jetri od estradiola i estriola pomoću dva enzima 15α- i 16α-hidroksilaze. Posle rođenja neonatalna jetra brzo gubi svoj kapacitet da sintetiše estetrol zbog toga što ova dva enzima više nisu eksprimirani.
[0005] Estetrol dospeva u majčinu cirkulaciju preko placente i već je detektovan u majčinom urinu u devetoj nedelji trudnoće. U toku drugog trimestra trudnoće visoki nivoi su nađeni u majčinoj plazmi, sa stabilno rastućim koncentracijama nekonjugovanog estetrola do oko 1 ng/mL (> 3 nmol/L) ka kraju trudnoće. Fiziološka funkcija estetrola je do sada bila nepoznata. Moguća upotreba estetrola kao markera za dobrobit fetusa je ispitivana prilično ekstenzivno. Međutim, zbog velike intra- i inter-individualne varijacije majčinih nivoa estetrola u plazmi u toku trudnoće ovo izgleda da nije izvodljivo.
[0006] Od 2001. estetrol je ekstenzivno ispitivan. Kod ljudi je pokazano da estetrol ima visoku i sa dozom proporcionalnu oralnu biodostupnost i dug terminalni polu-život eliminacije od oko 28 časova. Rezultati iz in vitro studija su pokazali da se estetrol vezuje selektivno za receptore za estrogen sa preferencom za ERα oblik receptora, za razliku od estrogena etinil estradiola i 17β-estradiola. Takođe nasuprot etinil estradiolu i naročito 17βestradiolu, estetrol se ne vezuje za globulin koji se vezuje za polni hormon (SHBG) i ne stimuliše proizvodnju SHBG in vitro.
[0007] Osobine estetrola su takođe ispitivane u seriji prediktivnih, dobro validiranih farmakoloških in vivo modela pacova. U ovim modelima, estetrol je ispoljio estrogene efekte na vaginu, uterus (kako miometrijum tako i endometrijum), telesnu težinu, koštanu masu, jačinu kostiju, valunge i ovulaciju (inhibiciju). Svi ovi efekti estetrola su zavisni od doze sa maksimalnim efektima na sličnim nivoima doze. Iznenađujuće, estetrol je sprečio razvoj tumora u DMBA sisarskom modelu tumora u toj meri i na nivou doze sličnom antiestrogenskom tamoksifenu i ovarijektomiji. Ovaj anti-estrogeni efekat estetrola u prisustvu 17β-estradiola je takođe zabeležen u in vitro studijama upotrebom ćelija humanog kancera dojke.
[0008] Bukalna, sublingvalna ili sublabijalna primena estetrola je navedena u određenom broju patentnih prijava, uključujući WO 2002/0894275, WO 2002/094276, WO 2002/094278 i WO 2003/018026. Jedinice doze koje sadrže estetrol za bukalnu, sublingvalnu ili sublaijalnu primenu nisu opisane u ovim publikacijama.
[0009] WO 2010/033832 opisuje oralni oblik doze koji sadrži jedinjenje estriol i farmaceutski prihvatljiv matriksni materijal, pri čemu oralni oblik doze oslobađa najmanje oko 90% jedinjenja estriola u vremenu manjem od oko 300 sekundi kada je došlo u dodir sa pljuvačkom bukalne i/ili sublingvalne šupljine.
[0010] US 6,117,446 opisuje bukalnu jedinicu doze za primenu kombinacije steroidnih aktivnih sredstava, koja sadrži presovanu tabletu bioerodiblnog polimernog nosača i terapeutski efikasne količine androgenog sredstva izabranog od testosterona i njegovih farmaceutski prihvatljivih estara, progestina i estrogena. Primeri opisuju bukalne jedinice doze koje su pripremljene temeljnim mešanjem sledećih komponenti: estrogena, progestogena, androgena, polietilen oksida, karbomera i magnezijum stearata. Sledeće, smeša je granulisana pomoću granulacije sa fluidnim slojem i tako dobijeni granulat je presovan u tablete.
[0011] Oralne jednice doze koje sadrže estetrol su opisane u nekoliko patentnih publikacija.
[0012] WO 2002/094276 opisuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku terapije zamene hormona, pri čemu taj postupak sadrži primenu na osobu kod koje postoji potreba za takvom terapijom efikasne količine estetrola, pri čemu navedena kompozicija paktično ne sadrži progestogen ili anti-progestin. WO 2002/094276 opisuje pripremu tableta estetrola koje imaju težinu od 185 mg, koje sadrže 1.5 mg estetrola, na osnovu sledeće formulacije:
[0013] WO 2002/094275 opisuje upotrebu estetrola u postupku za povećanje libida kod žene, pri čemu navedeni postupak sadrži primenu na navedenu ženu efikasne količine estetrola. Oralna primena je navedena kao pogodan način primene. Ova patentna prijava opisuje istu tabletu estetrola kao WO 2002/094276.
[0014] WO 2002/094279 opisuje upotrebu estetrola u postupku kontracepcije kod ženki sisara, pri čemu taj postupak sadrži oralnu primenu navedene estrogene komponente i progestogene komponente na ženku sa reproduktivnom sposobnošću u efikasnoj količini za inhibiciju ovulacije. Sledeća formulacija za tabletu estetrola od 185 mg je opisana u ovoj međunarodnoj patentnoj prijavi.
[0015] WO 2003/041718 opisuje upotrebu estetrola u postupku zamene hormona kod sisara, pri čemu taj postupak sadrži oralnu primenu estetrola i progestogene komponente na sisara u efikasnoj količini za prevenciju ili lečenje simptoma hipoestrogenizma. Ova patentna prijava opisuje istu tabletu estetrola kao WO 2002/094279.
[0016] WO 2007/081206 opisuje upotrebu estetrola u postupku za lečenje akutnog vaskularnog poremećaja kod sisara, pri čemu navedeni postupak sadrži oralnu primenu na navedenog sisara, prema potrebi, efikasne količine estetrola na sisara. Ova patentna prijava opisuje pripremu tvrdih želatinskih kapsula, koje sadrže 100 mg estetrola i 25 mg sildenafil citrata po kapsuli.
[0017] WO 2008/156365 opisuje upotrebu estetrola u lečenju sindroma aspiracije mekonijuma (MAS) kod novorođenčeta, pri čemu navedeni tretman sadrži primenu efikasne količine estrogena na navedeno novorođenče u roku od 7 dana posle rođenja. Međunarodna patentna prijava opisuje supozitoriju za upotrebu kod novorođenčadi koja sadrži najmanje 1 μg estrogena, pri čemu je navedena supozitorija dalje okarakterisana maksimalnim prečnikom manjim od 10 mm i težinom manjom od 0.5 g. Ekscipijens sadržan u supozitoriji može biti baziran na lipidnom materijalu koji se topi na telesnoj temperaturi ili može biti baziran na hidrofilnoj komponenti koja se rastvara ili raspada kada dođe u kontakt sa vodom.
REZIME PRONALASKA
[0018] Predmetni pronalazak daje oralno raspadajuću čvrstu farmaceutsku jedinicu doze koja sadrži estetrol komponentu. Jedinica doze sadrži visoku koncentraciju estetrol komponente i brzo oslobađa estetrol u vodenoj sredini. Čvrsta jedinica doze se lako proizvodi i perfektno je pogodna za sublingvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu. Sublingvalna, bukalna i sublabijalna primena svaka nudi prednost da estetrol komponenta ne mora da prođe kroz digestivni sistem i izbegava izlaganje jetri prvog prolaza.
[0019] Čvrsta jedinica doze prema predmetnom pronalasku ima težinu između 50 i 1,000 mg i sastoji se od:
• 4-95 tež.% granula koje se sastoje od:
- 3-80 tež.% estetrol komponente izabrane od estetrola, estetrol estara i njihovih kombinacija;
- 20-97 tež.% C4-C12šećernog alkohola;
- 0-45 tež.% jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka;
• 5-96 tež.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa;
pri čemu čvrsta jedinica doze sadrži najmanje 0.1 mg estetrol komponente.
[0020] Brzo i potpuno rastvaranje estetrol komponente u pljuvački je esencijalno za efikasnu isporuku komponente preko sublingvalne, bukalne ili sublabijalne primene čvrste jedinice doze. Iako pronalazači ne žele da se vežu za teoriju, veruje se da granule koje sadrže estetrol komponentu i šećerni alkohol doprinose efikasnom oslobađanju estetrol komponente u pljuvačku u toku sublingvalne, bukalne ili sublabijalne primene. Kada dođu u dodir sa pljuvačkom, ekscipijensi ili jedinica doze se brzo rastvara, na taj način oslobađajući granule koje sadrže estetrol komponentu šećerni alkohol. Ove granule, pošto su oslobođene, brzo se raspadaju zahvaljujući rastvorljivosti šećernog alkohola u vodi, na taj način omogućavajući da estetrol komponenta postane dispergovana u pljuvački. Posledično, estetrol komponenta je brzo apsorbovana preko mukozalnog tkiva unutar oralne šupljine i ući će u cirkulaciju krvi.
[0021] Pronalazak takođe daje postupak za pripremu gore navedene čvrste jedinice doze, pri čemu navedeni postupak sadrži korake:
• obezbeđivanja vrele smeše koja se može pumpati estetrol komponente, C4-C12šećernog alkohola i izborno jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pri čemu navedena vrela smeša koja se može pumpati ima temperaturu od najmanje 105°C;
• hlađenja vrele smeše koja se može pumpati da bi očvrsnuo C4-C12šećerni alkohol i razbijanje smeše koja se može pumpati pre ili posle navedenog hlađenja da bi se proizvele čvrste granule;
• mešanja granula sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; i formiranja smeše u čvrstu jedinicu doze.
SLIKE
[0022]
Slike 1a, 1b, 1c i 1d prikazuju krive diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koje su dobijene za dve različite granule koje sadrže estetrol i manitol, za estetrol monohidrat i za manitol.
Slika 2 prikazuje difrakcione obrasce koji su dobijeni kada su svaka od gore navedenih granula, estetrol monohidrat i manitol podvrgnuti analizi rentgenske difrakcije praha na 25°C. Slika 3 prikazuje difrakcione obrasce koji su dobijeni kada je estetrol monohidrat podvrgnut analizi rentgenske difrakcije praha na 40°C i 170°C.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0023] Prvi aspekt pronalaska se odnosi na oralno raspadajuću čvrstu farmaceutsku jedinicu doze koja ima težinu između 50 i 1,000 mg, pri čemu se navedena jedinica doze sastoji od:
• 4-95 tež. % granula koje se sastoje od:
- 3-80 tež. % estetrol komponente izabrane od estetrola, estetrol estara i njihovih kombinacija;
- 20-97 tež. % C4-C12šećernog alkohola;
- 0-45 tež. % jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka;
• 5-96 tež. % jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa;
pri čemu čvrsta jedinica doze sadrži najmanje 0.1 mg estetrol komponente.
[0024] Termin ’estetrol’ kao što je ovde korišćen označava 1,3,5 (10)-estratrien-3,15α,16α,17β-tetrol ili 15α-hidroksiestriol kao i hidrate estetrola, npr. estetrol monohidrat.
[0025] Termin ’granula’ kao što je ovde korišćen označava česticu koja ima prečnik u opsegu od 20 do 500 μm. Prilikom procene prečnika granula unutar čvrste jedinice doze, trebalo bi razumeti da granule mogu biti u direktnom međusobnom dodiru, naročito ako je jedinica doze pripremljena pomoću, na primer, presovanja.
[0026] Termin ’šećerni alkohol’ kao što je ovde korišćen označava poliol koji ima opštu formulu H(HCHO)nH ili C6H11O6-CH2-(HCHO)oH. Većina šećernih alkohola imaju lance sa pet- ili šest ugljenika, zbog toga što su oni izvedeni od pentoza (šećeri sa pet ugljenika) i heksoza (šećeri sa šest ugljenika), respektivno. Drugi šećerni alkoholi mogu biti izvedeni od disaharida i tipično sadrže jedanaest ili dvanaest atoma ugljenika. Primeri šečernih alkohola koji sadrže 12 atoma ugljenika obuhvataju glukoza-manitol i glukoza-sorbitol. Eritritol je prirodni šećerni alkohol koji sadrži samo četiri atoma ugljenika.
[0027] Termin ’sublingvalni’ kao što je ovde korišćen označava farmakološki put primene pomoću koga estetrol komponenta difunduje u krv preko tkiva ispod jezika.
[0028] Termin ’bukalni’ kao što je ove korišćen označava farmakološki put primene pomoću koga estetrol komponenta difunduje u krv preko tkiva bukalnog vestibuluma, površine unutar usta između omotača obraza (bukalne mukoze) i zuba / desni.
[0029] Termin ’sublabijalni’ kao što je ovde korišćen označava farmakološki put primene pomoću koga je estetrol komponenta postavljena između usne i gingive.
[0030] Termin ’čvrsta disperzija’ kao što je ovde korišćen označava kompozicije koje sadrže estetrol komponentu dispergovanu ili rastvorenu unutar čvrstog matriksa nosača. Različiti tipovi čvrstih disperzija mogu biti razlikovani na osnovu fizičkog oblika estetrol komponente i nosača. Estetrol komponenta je suspendovana u nosaču kao fazno-odvojene kristalne ili amorfne čestice ili ona postoji kao homogena molekularna smeša (amorfnog) leka i nosača. Nosač može da postoji u amorfnom ili kristalnom obliku. Još informacija o čvrstim disperzijama mogu se naći u Williams et al., Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development, Pharmacological Reviews (2013) 65, 416-445.
[0031] Primeri čvrstih jedinica doze obuhvaćeni predmetnim pronalaskom obuhvataju tablete, dražeje, lozenge i filmove. U skladu sa poželjnim primerom izvođenja, jedinica doze je tableta, najpoželjnije presovana tableta.
[0032] Čvrsta jedinica doze tipično ima težinu između 60 i 900 mg, poželjnije između 75 i 750 mg, i najpoželjnije između 100 i 500 mg.
[0033] Čvrsta jedinica doze predmetnog pronalaska nudi prednost da je estetrol komponenta brzo oslobođena kada je jedinica doze uvedena u oralnu šupljinu i dolazi u dodir sa pljuvačkom. Stopa oslobađanja estetrol komponente iz jedinice doze pogodno može biti određena upotrebom testa rastvaranja opisanog u Primerima. Čvrsta jedinica doze prema predmetnom pronalasku, kada je podvrgnuta gore-navedenom testu rastvaranja, tipično oslobađa najmanje 50%, poželjnije najmanje 70% i najpoželjnije najmanje 80% estetrol komponente posle 5 minuta.
[0034] Granule koje sadrže estetrol komponentu i šećerni alkohol tipično predstavljaju između 5-90 tež. % jedinice doze. Poželjnije, navedene granule predstavljaju 8-75 tež. %, najpoželjnije 10-50 tež. % jedinice doze.
[0035] Granule koje sadrže estetrol komponentu i šećerni alkohol poželjno imaju srednju veličinu prema zapremini između 30 i 200 μm, poželjnije između 40 i 150 μm i najpoželjnije između 50 i 120 μm.
[0036] Granule tipično sadrže između 5 i 50 tež. %, poželjnije između 6 i 30 tež. % i najpoželjnije između 7 i 25 tež. % estetrol komponente.
[0037] C4-C12šećerni alkohol je tipično sadržan u granulama u koncentraciji od 30-95 tež. %, poželjnije od 50-94 tež. % i najpoželjnije od 75-93 tež. %.
[0038] Oslobađanje estetrol komponente iz granula u pljuvačku je ubrzano ako granule sadrže najmanje 50 tež. %, poželjnije najmanje 65 tež. % i najpoželjnije najmanje 75 tež. % kristalnog matriksa koji je rastvorljiv u vodi.
[0039] Čvrsta jedinice doze poželjno sadrži najmanje 1 tež. %, poželjnije 2-40 tež. % i najpoželjnije 2.2-15 tež. % estetrol komponente.
[0040] Količina estetrol komponente sadržana u čvrstoj jedinici doze poželjno leži unutar opsega od 0.3-100 mg, poželjnije od 0.5-40 mg i najpoželjnije od 1-20 mg.
[0041] Estetrol komponenta prema predmetnom pronalasku poželjno je izabrana iz grupe koja se sastoji od estetrola, estara estetrola gde je atom vodonika najmanje jedne od hidroksil grupa supstituisan sa acil radikalom ugljovodonične karboksilne, sulfonske kiseline ili sulfaminske kiseline od 1-25 atoma ugljenika; i njihovih kombinacija. Čak još poželjnije, estetrol komponenta je estetrol (uključujući estetrol hidrate). Najpoželjnije, estetrol komponenta je anhidrovani estetrol.
[0042] Anhidrovani estetrol nudi prednost da se brže rastvara u pljuvački od estetrol monohidrata. Ovo je naročito tačno za kristalni anhidrovani estetrol koji se rastvara značajno brže u pljuvački od kristalnog estetrol monohidrata.
[0043] Anhidrovani estetrol je visoko higroskopan. Pronalazači su otkrili, međutim, da je anhidrovani estetrol koji je sadržan u granulama čvrste jednice doze prema predmetnom pronalasku visoko stabilan, tj. ostaje anhidrovan čak ako je jednica doze ostavljena u diurektnom kontaktu sa atmosferskim vazduhom u trajanju od nekoliko nedelja.
[0044] Estetrol komponenta je poželjno sadržana u granulama u kristalnom obliku.
[0045] Prema naričito poželjnom primeru izvođenja, granule sadrže čvrstu disperziju estetrol komponente u matriksu koji sadrži C4-C12šećerni alkohol. Tipično, dispergovana faza koja sadrži estetrol komponentu ima srednji prečnih prema zapremini manji od 5 μm, poželjnije manji od 500 nm i najpoželjnije manji od 250 nm.
[0046] Granule koje sadrže estetrol poželjno sadrže C4-C12šećerni alkohol izabran od manitola, eritritola, izomalta i njihovih kombinacija. Čak poželjnije, šećerni alkohol je izabran od manitola, eritritola i njihovih kombinacija. Najpoželjnije, šećerni alkohol je manitol.
[0047] C4-C12šećerni alkohol je poželjno sadržan u granulama u kristalnom obliku,
[0048] Estetrol komponenta i C4-C12šećerni alkohol su tipično sadržani u granulama u težinskom odnosu koji leži unutar opsega od 1:1 do 1:50, poželjnije od 2:3 do 1:25 i najpoželjnije od 1:2 do 1:10.
[0049] Pored estetrol komponente i C4-C12šećernog alkohola, granule mogu da sadrže jedan ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka. Primeri takvih drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka obuhvataju steroidne hormone (osim estetrol komponente), vitamine, sredstva za raspadanje, muko-adhezivna sredstva, punioce i njihove kombinacije. Tipično, jedan ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka predstavljaju ne više od 30 tež. %, poželjnije ne više od 15 tež. % i najpoželjnije ne više od 5 tež. % granula.
[0050] Čvrsta jedinica doze prema predmetnom pronalasku poželjno sadrži 0.05-10 mg, poželjnije 0.1-5 mg jednog ili više progestogena, poželjno jedan ili više progestogena izabranih od progesterona, levonorgestrela, norgestimata, noretisterona, noretisteron-acetata (NETA), didrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroksidesogestrela, 3-keto desogestrela (=etonogestrel), 17-deacetil norgestimata, 19-norprogesterona, acetoksipregnenolona, alilestrenola, anagestona, hlormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrela, dienogesta, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, etinodiol diacetata, flurogeston acetata, gastrinona, gestodena, gestrinona, hidroksimetilprogesterona, hidroksiprogesterona, linestrenola (=linoestrenola), medrogestona, medroksiprogesterona, megestrola, melengestrola, nestorona, nomegestrola, nomegestrol-acetata (NOMAC), noretindrona (=noretisterona), noretinodrela, norgestrela (obuhvata d-norgestrel i dl-norgestrel), norgestrienona, normetisterona, progesterona, hingestanola, (17alfa)-17-hidroksi-11-metilen-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, algeston acetofenida, nestorona, promegestona, 17-hidroksiprogesteron estara, 19-nor-17hidroksiprogesterona, 17alfa-etiniltestosterona, 17alfaetinil-19-nor-testosterona, d-17beta-acetoksi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-on oksima i prolekova ovih jedinjenja. Poželjno jedan ili više progestogena korišćenih u skladu sa predmetnim pronalaskom je izabran iz grupe koja se sastoji od progesterona, desogestrela, etonogestrela, gestodena, dienogesta, levonorgestrela, norgestimata, noretisterona, noretisteron-acetata (NETA), nomegestrola, nomegestrol-acetata (NOMAC), drospirenona, trimegestona, nestorona i didrogesterona.
1
[0051] Čvrsta jedinica doze prema predmetnom pronalasku poželjno sadrži 0.05-100 mg, poželjnije 0.1-50 mg jednog ili više androgena, poželjno jednog ili više androgena izabranih od testosterona, dehidroepiandrosterona (DHEA); DHEA-sulfata (DHEAS); testosteron estara (npr. testosteron undekanoata, testosteron propionata, testosteron fenilpropionata, testosteron izoheksanoata, testosteron enantata, testosteron bukanata, testosteron dekanoata, testosteron buciklata); metiltestosterona; mesterolona; stanozolola; androstenediona; dihidrotestosterona; androstanediola; metenolona; fluoksimesterona; oksimesterona; metandrostenolola; MENT i prolekova ovih jedinjenja. Najpoželjnije jedan ili više androgena su izabrani iz grupe koja se sastoji od testosterona, DHEA i MENT.
[0052] Jedan ili više drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa koji se kombunuju sa granulama u čvrstoj jedinici doze poželjno obuhvataju jedan ili više od sledećih ekscipijenasa: C4-C12šećerni alkohol, krospovidon, (nisko-supstituisana) hidroksipropil celuloza, kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza, laktoza, preželatinizrani skrob, natrijum skrob glikolat, natrijum lauril sulfat i njihove kombinacije. Prema naročito poželjnom primeru izvođenja, gore navedeni ekscipijensi zajedno grade najmanje 50 tež. %, poželjnije najmanje 80 tež. % i najpoželjnije najmanje 85 tež. % jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0053] Prema naročito poželjnom primeru izvođenja, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa koji su sadržani u čvrstim jedinica doze pored granula koje sadrže estetrol komponente takođe sadrže značajnu količinu C4-C6šećernog alkohola. Pogodno, C4-C6šećerni alkohol predstavlja 20-90 tež. %, poželjnije 30-70 tež.% i najpoželjnije 35-65 tež. % navedenog jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0054] Poslednji C4-C6šećerni alkoholi su poželjno izabrani od manitola, ksilitola i njihovih kombinacija. Prema naročito poželjnom primeru izvođenja, manitol predstavlja 15-70 tež. %, najpoželjnije 25-60 tež. % jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa koji su sadržani u čvrstim jedinicama doze pored granula
[0055] Prema sledećem poželjnom primeru izvođenja, čvrsta jedinica doze sadrži 5.50 tež. %, poželjnije 8-40 tež. % i najpoželjnije 10-30 tež. % sredstva za raspadanje izabranog od krospovidona, nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze, kroskarmeloza natrijuma i kristalne celuloze i njihovih kombinacija. Prema naročito poželjnom primeru izvođenja, sredstvo za raspadanje je izabrano od krospovidona, kristalne celuloze i njihovih kombinacija.
[0056] Jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa koji su sadržani u čvrstim jedinicama doze pored granula koji sadrže estetrol komponente poželjno obuhvataju najmanje 30%, poželjnije najmanje 50% prema težini navedenog jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa čestica koje sadrže sredstvo za raspadanje u matriksu koji sadrži C4-C6šećerni alkohol. Poželjno, ove čestice sadrže 10-50 tež. % sredstva za raspadanje i 40-90 tež. % C4-C6šećernog alkohola. Čak poželjnije, gore navedene čestice sadrže 10-50 tež. % sredstva za raspadanje i 40-85 tež. % manitola. Gore navedene čestice tipično imaju srednju veličinu čestica prema zapremini od 50-300 μm, najpoželjnije od 70-200 μm. F-Melt® (Fuji Chemical Industry Co.) je primer komercijalno dostupnog čestičnog materijala koji sadrži sredstvo za raspadanje u matriksu koji sadrži C4-C6šećerni alkohol (manitol i ksilitol). Ludiflash® (BASF) je sledeći primer komercijalno dostupnog čestičnog materijala koji sadrži sredsto za raspadanje dispergovano u matriksu C4-C6šećernog alkohola (manitol).
[0057] Sledeći aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na upotrebu gore navedene čvrste jedinice doze u medicinskom lečenju, u terapiji zamene hormona kod žena ili u ženskoj kontracepciji, pri čemu navedena upotreba sadrži sublingvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu jedinice doze. Primeri medicinskog lečenja u kome čvrsta jedinica doze prema predmetnom pronalasku može biti pogodno korišćena obuhvata lečenje osteoporoze i „addback“ tretman estrogenom kod endometrioze, kancera dojke ili kancera prostate. U skladu sa poželjnim primerom izvođenja, čvrsta jedinica doze je korišćena u terapiji zamene hormona kod žena ili ženskoj kontracepciji. Najpoželjnije, čvrsta doza je korišćena u terapiji zamene hormona kod žena, naročito za lečenje vulvovaginalne atrofije i/ili vazomotornih simptoma.
[0058] Za tretman vulvovaginalne atrofije jedinica doze se poželjno primenjuje u količini koja je dovoljna da obezbedi najmanje 0.05 mg estetrol komponente. Poželjnije, primenjena jedinica doze obezbeđuje najmanje 0.1 mg, najpoželjnije najmanje 0.2 mg estetrol komponente. U lečenju vulvovaginalne atrofije, jedinica doze se poželjno primenjuje u količini koja obezbeđuje ne više od 5 mg, poželjnije ne više od 2 mg i najpoželjnije ne više od 1 mg estetrol komponente.
[0059] Za lečenje vazomotornih simptoma jedinica doze je poželjno primenjena u količini koja je dovoljna da obezbedi najmanje 1 mg estetrol komponente. Poželjnije, primenjena jedinica doze obezbeđuje najmanje 2 mg, najpoželjnije najmanje 5 mg estetrol komponente. U lečenju vazomotronih simptoma jedinica doze je poželjno primenjena u količini koja pobezbeđuje ne više od 100 mg, poželjnije ne više od 40 mg i najpoželjnije ne više od 20 mg estetrol komponente.
[0060] Tipično, ove upotrebe čvrste jedinice doze sadrže jednom dnevno primenu jedinice doze u toku perioda od najmanje 1 nedelje, poželjnije najmanje 2 nedelje. U toku ovih perioda čvrsta jedinica doze je poželjno primenjena da bi se obezbedila dnevna doza od najmanje 0.05 mg, poželjnije od 0.1-40 mg i najpoželjnije od 0,2-20 mg estetrol komponente.
[0061] Za lečenje vulvovaginalne atrofije jedinica doze je poželjno primenjena da bi se obezbedila dnevna doza od najmanje 0,05 mg estetrol komponente. Poželjnije, jedinica doze je primenjena da bi se obezbedila dnevna doza od 0.1-5 mg, najpoželjnije od 0.2-2 mg estetrol komponente.
[0062] Za lečenje vazomotornih simptoma jedinica doze je poželjno primenjena da bi se obezbedila dnevna doza od najmanje 1 mg estetrol komponente. Poželjnije, jedinica doze je primenjena da bi se obezbedila dnevna doza od 2-20 mg, najpoželjnije 5-40 mg estetrol komponente.
[0063] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na postupak za pripremu čvrste jedinice doze kao što je opisan ovde u prethodnom tekstu, pri čemu navedeni postupak sadrži korake:
• obezbeđivanja vrele smeše koja se može pumpati estetrol komponente, C4-C12šećernog alkohola i izborno jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pri čemu navedena vrela smeša koja se može pumpati ima temperaturu od najmanje 105°C;
• hlađenja vrele smeše koja se može pumpati da bi očvrsnuo C4-C12šećerni alkohol i razbijanje smeše koja se može pumpati pre ili posle navedenog hlađenja da bi se proizvele čvrste granule;
• mešanja granula sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; i
• formiranja smeše u čvrstu jedinicu doze.
[0064] Estetrol komponenta korišćena u predmetnom postupku poželjno je estetrol (uključujući estetrol hidrate). Čak poželjnije estetrol komponenta je izabrana od anhidrovanog estetrola i estetrol monohidrata. Najpoželjnije, estetrol komponenta je estetrol monohidrat.
[0065] Pronalazači su neočekivano otkrili da predmetni postupak omogućava pripremu čvrste jednice doze koja sadrži anhidrovani estetrol, počevši od estetrol monohidrata. Veruje se da je u pripremi vrele smeše koja se može pumpati na povišenoj temperaturi estetrol monohidrat dehidratisan do njegovog anhidrovanog oblika.
[0066] C4-C12šećerni alkohol korišćen u potupku pripreme poželjno je izabran od manitola, eritritola, izomalta i njihovih kombinacija. Čak poželjnije, navedeni šećerni alkohol je izabran od manitola, eritritola i njihovih kombinacija. Najpoželjnije, šećerni alkohol je manitol.
[0067] Vrela smeša koja se može pumpati može pogodno biti pripremljena zagrevanjem mešavine koja sadrži estetrol komponentu i C4-C12šećerni alkohol do temperature iznad tačke topljenja C4-C12šećernog alkohola, npr. do temperature od najmanje 160°C, poželjnije od najmanje 170°C i najpoželjnije od najmanje 180°C.
1
[0068] Alternativno, C4-C12šećerni alkohol može biti zagrevan do temperature iznad tačke topljenja navedenog šećernog alkohola (npr. do temperature od najmanje 160°C, poželjno od najmanje 170°C i najpoželjnije od najmanje 180°C), nakon čega je estetrol komponenta dodata u šećerni alkohol.
[0069] Vrela smeša koja se može pumpati tipično ima temperaturu najmanje 160°C, poželjnije najmanje 170°C i najpoželjnije najmanje 180°C.
[0070] Prema naročito poželjnom primeru izvođenja, temperatura vrele smeše koja se može pumpati i koja sadrži estetrol komponentu je održavana ispod tačke topljenja estetrol komponente. Tipično, temperatura vrele smeše koja se može pumpati je održavana ispod 240°C, poželjnije ispod 230°C i najpoželjnije ispod 225°C.
[0071] Vrela smeša koja se može pumpati je poželjno temeljno mešana u cilju homogenog dispergovanja estetrol komponente kao veoma finih čestica kroz istopljeni šećerni alkohol.
[0072] Prema naročito poželjnom primeru izvođenja predmetnog postupka, vrela smeša koja se može pumpati je podvrgnuta hlađenju prskanjem da bi se proizvele čvrste granule. Ovde termin "hlađenje prskanjem" označava postupak u kome je smeša koja se može pumpati prskana u hladnu atmosferu i/ili na hladnu površinu i gde prenos toplote sa čestica spreja u hladnu atmosferu i/ili na hladnu površinu uzrokuje očvršćavanje ovih čestica.
[0073] Formiranje smeše granula i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa u čvrstu jedinicu doze poželjno sadrži zbijanje ove smeše.
[0074] Kompaktibilnost je sposobnost sloja praha da formira mehanički snažnu tabletu; dok je kompresibilnost sposobnost sloja praha da bude presovan i posledično smanjen u zapremini. Zbijanje kako je primenljivo na farmaceutski prah sastoji se od istovremenih postupaka presovanja i integrisanja dvo-faznog (čestična čvrsta supstanca-gas) sistema zahvaljujući primenjenoj sili. Integrisanje označava povećanje u mehaničkoj jačini materijala kao rezultat interakcija čestica/čestica.
[0075] Čvrste jedinice doze dobijene predmetnim postupkom mogu biti pakovane na različite načine. Poželjno, jedinice doze su pakovane u blister pakovanju koje sadrži najmanje 14 jedinica doze.
[0076] Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima.
PRIMERI
Primer 1
[0077] Tablete koje sadrže 2.5 tež. % estetrola su pripremljene pomoću postupka opisanog u daljem tekstu.
[0078] Manitol (tačka topljenja 168°C) je zagrevan uz pomoć kupatila za zagrevanje do 200°C. Estetrol monohidrat u prahu (srednji prečnik prema masi ≈ 75 μm) je postepeno dodavan u istopljeni manitol uz mešanje sve dok smeša nije sadržala estetrol i manitol u težinskom odnosu od 1:5.
[0079] Istopljena smeša je uvedena u uređaj za hlađenje prskanjem (ProCept R&D Spray dryer) na stopi od 3 g/min. Vazduh za hlađenje koji ima temperaturu od 5°C istovremeno je uveden pri stopi od 500 l/min. Istopljena smeša je uvedena u uređaj za hlađenje prskanjem preko bi-fluidne mlaznice koja ima unutrašnji prečnik od 1.2 mm, upotrebom protoka vazduha mlaznice od 4.7 l/min.
[0080] Tako dobijeni granulat imao je srednji prečnik prema masi od približno 100 μm.
[0081] Tabletirajuća smeša je pripremljena upotrebom gore navedenog manitol-estetrol granulata na osnovu recepta prikazanog u Tabeli 1.
Tabela 1
[0082] Granulat i ekscipijensi su mešani u trajanju od 15 minuta u mikseru sa slobodnim padom pre presovanja u tablete od 100 mg upotrebom Excenter prese. Svaka tableta sadržala je 2.5 mg estetrola.
[0083] HPLC analize tableta pokazale su da su nivoi nečistoća u tabletama veoma niski.
Primer 2
1
[0084] Tablete koje sadrže 2.49 tež. % estetrola su pripremljene pomoću postupka opisanog u daljem tekstu.
[0085] Granulat koji sadrži estetrol i manitol u težinskom odnosu od 1:10 pripremljen je pomoću postupka opisanog u Primeru 1.
[0086] Smeša za tabletiranje je pripremljena upotrebom gore-navedenog granulata na osnovu recepta prikazanog u Tabeli 2.
Tabela 2
[0087] Granulat i ekscipijensi su mešani u trajanju od 15 minuta u mikseru sa slobodnim padom pre presovanja u tablete od 100 mg upotrebom Excenter prese. Svaka tableta sadržala je približno 2.5 mg estetrola.
[0088] HPLC analize tableta pokazale su da su nivoi nečistoća u tableta veoma niski.
Primer 3
[0089] Tablete iz Primera 1 su podvrgnute testu rastvaranja opisanom u daljem tekstu.
Aparat za rastvaranje
[0090]
• Tester rastvaranja sa lopaticom i korpom VanKel VK 7010 ili VK 7025, autosempler VK 8000, posude za rastvaranje od 1000 mL i porozni mikronski filteri (35 pin)
Medijum za rastvaranje
[0091]
• Prebaciti 9,000 ml demineralizovane vode u volumetrijsku posudu od 10,000 ml.
1
• Dodati 68.05 g KH2PO4i 8.96 g NaOH i mešati rastvor sve dok se sve ne rastvori.
• Mešati rastvor i podesiti pH do 6.8 sa NaOH ili fosfornom kiselinom, ako je neophodno i dopuniti do naznačene zapremine sa demineralizovanom vodom.
Postupak rastvaranja
[0092]
• Prebaciti 900 ml medijuma za rastvaranje u svaku posudu aparata sa lopaticom.
• Sklopiti aparat, zagrejati medijum do 37 ± 0.5°C, i ukloniti termometar.
• Postaviti po jednu tabletu u svaku od šest posuda, na dno, pre početka rotacije lopatica. • Odmah početi rotaciju lopatica.
• Upotrebiti brzinu mešanja od 50 rpm.
• Uzeti uzorke od 5 ml iz posuda za rastvaranje posle 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75 i 90 minuta za kompletan profil rastvaranja. Uzeti uzorak sa položaja na sredini između površine medijuma za rastvaranje i vrha oštrice lopatice i ne manje od 10 mm od zida posude. Uklonjena rastvorena zapremina nije zamenjena svežim medijumom za rastvaranje.
[0093] Koncentracije estetrola u uzorcima su određene pomoću HPLC upotrebom estetrol stok rastvora kao reference.
Priprema pokretne faze (MP) fosfatnog pufera
[0094]
• Prebaciti 1.15 g NH4H2PO4(10 mM) u 1,000 ml demineralizovane vode, rastvoriti ga i podesiti pH do 3.0 sa fosfornom kiselinom.
HPLC aparat
[0095]
• Alliance 2695 Separations modul koji se sastoji od kvaternarnog sistema za isporuku rastvarača, varijabilnog injektora zapremina, autosemplera kontrolisanog temperaturom, termostata kolone i fotodiodnog detektora 2996 (svi iz Waters)
• Analitička kolona: Symmetry C18, 3.9 x 150 mm, dp = 5 μm (ex Waters)
• Predkolona: Security guard columg C18, 4x3 mm (Phenomenex)
• Protok: 1.0 mL/min
• Detekcija: UV @ 280 nm
• Temperatura kolone: 30°C
• Temperatura autosemplera: 10°C
1
• Zapremina injekcije: 100 μL
• Vreme izvođenja: 12 min
[0096] Testovi rastvaranja su izvedeni u tri ponavljanja. Srednje vrednosti rezultata koji su tako dobijeni prikazane su u Tabeli 3
Tabela 3
Primer 4
[0097] Tablete iz Primera 2 su podvrgnute testu rastvaranja opisanom u Primeru 3.
[0098] Testovi rastvaranja su izvedeni u tri ponavljanja. Srednje vrednosti rezultata koji su tako dobijeni su prikazane u Tabeli 4
1
Tabela 4
Primer 5
[0099] Granule koje sadrže estetrol i manitol opisane u Primerima 1 i 2 su analizirane pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC). Estetrol monohidrat i manitol su podvrgnuti istoj DSC analizi. Rezultati ovih DSC analiza su prikazani na Slikama 1a do 1d.
[0100] Kriva DSC za estetrol monohidrat (Slika 1b) prikazuje da se dehidratacija estetrol monohidrata javila između 70 i 125°C, nakon čega je usledilo topljenje anhidrovanog estetrola oko 241.5°C. Anhidrovani estetrol se razložio usled topljenja.
[0101] Iz ovih slika može biti zaključeno da je manitol prisutan u granulama u kristalnom obliku i da je estetrol prisutan u anhidrovanom kristalnom obliku.
Primer 6
[0102] Granule iz Primera 1 i 2, estetrol monohidrat kao i manitol su podvrgnuti rentgenskoj difrakcionoj analizi praha na 25°C. Rezultati su prikazani na Slici 2. Difrakcioni obrasci granula iz Primera 1 i 2 su prikazani kao obrasci 2 i 1, respektivno. Difrakcioni obrasci estetrol monohidrata i manitola su prikazani kao obrasci 3 i 4, respektivno.
[0103] Pored toga, estetrol monohidrat je podvrgnut rentgenskoj difrakcionoj analizi praha na 40°C i 170°C. Rezultati su prikazani na Slici 3. Difrakcioni obrazac dobijen na 40°C odgovara obrascu 2. Difrakcioni obrazac dobijen na 170°C odgovara obrascu 1.
[0104] Svi od uzoraka su pokazali pikove Bragg-a koji ukazuju na kristalnost uzoraka.
[0105] Difraktogram manitola je onaj od beta-polimorfa.
1
[0106] Difraktogrami granula iz Primera 1 i 2 pokazuju pikove Bragg-a koji se razlikuju od onih od estetrol monohidrata i onog od manitola, što ukazuje na formiranje različite faze (kristalni oblik) u toku ili posle hlađenja prskanjem.
[0107] Difraktogrami estetrol monohidrida na 40°C i 170°C ukazuju na to da je različita kristalna struktura formirana usled dehidratacije monohidrata na višim temperaturama.
Primer 7
[0108] Tablete od 200 mg koje sadrže 10 mg estetrola su pripremljene pomoću postupka opisanog u daljem tekstu.
[0109] Manitol (tačka topljenja 168°C) je zagrevan uz pomoć kupatila za zagrevanje do 200°C. Prah estetrol monohidrata (srednji prečnik prema masi ≈ 75 μm) postepeno je dodat u istopljeni manitol uz mešanje sve dok smeša nije sadržala estetrol i manitol u težinskom odnosu od 1:9.
[0110] Istopljena smeša je uvedena u uređaj za hlađenje prskanjem (ProCept R&D Spray dryer) pri stopi od 15 g/min. Vazduh za hlađenje koji ima temperaturu od 5°C je istovremeno uveden pri stopi od 250 l/min. Istopljena smeša je uvedena u uređaj za hlađenje prskanjem kroz bi-fluidnu mlaznicu koja ima unutrašnji prečnik od 1.2 mm, upotrebom protoka vazduha mlaznice od 7 l/min.
[0111] Tako dobijeni granulat imao je srednji prečnik prema masi od približno 90 μm.
[0112] Smeša za tabletiranje je pripremljena upotrebom gore navedenog manitol-estetrol granulata na osnovu recepta za tabletu prikazanog u Tabeli 5.
Tabela 5
[0113] Granulat i ekscipijensi su mešani u trajanju od 15 minuta na 15 rpm u V-blenderu. Sledeće, smeša je prosejana kroz 800 μm Retsch sito. Posle prosejavanja, mešavina je ponovo prebačena u V-blender i ponovo mešana na 15 rpm u trajanju od 15 minuta.
2
[0114] Mešavina je zatim presovana na Korsch XP1 presi za tablete sa jednim probojcem okruglog oblika sa prečnikom 6.5 mm i dubinom čaše probojca 0.26. Dubina punjenja je podešena tako da rezultuje u težini tablete 200 mg. Brzina je podešena na 30 udara u minuti. Mešavina je presovana upotrebom različitih sila presovanja. Prikaz postavke za tabletiranje je dat u Tabeli 6.
Tabela 6
[0115] Rezultati ovih merenja su prikazani u Tabeli 7.
Tabela 7
Primer 8
[0116] Randomizovana, otvorena, unakrsna farmakokinetička studija jedne doze, u dva perioda, izvedena je za poređenje sublingvalne biodostupnosti 10 mg estetrola primenjenog u dve tablete od 100 mg (svaka sadrži 5 mg estetrola i ima isti sastav kao tablete opisane u Primeru 7) sa oralnom biodostupnošću estetrola sadržanog u tableti od 83 mg koja sadrži 10 mg estetrola. Ove tablete su primenljene subligvalno i oralno na zdrave ženske postmenopauzalne dobrovoljce pod uslovima gladovanja.
[0117] Dvadeset zdravih postmenopauzalnih ženskih subjekata su izabrani na osnovu sledećih kriterijuma: kavkaske rase, starosti 45-65 godina (uključujući granične vrednosti), nepušači ili oni koji su pušili u prošlosti (najmanje 6 meseci pre doziranja), indeks telesne mase (BMI) = 18.5 do 30 kg/m2 (uključujući granične vrednosti u vreme skrininga).
[0118] Na početku prvog i drugog perioda studije, između 07:00 pre podne i 07:28 pre podne, 6 subjekata primaju jednu dozu sublingvalne formulacije estetrola primenom dve tablete estetrola (težina tablete 100 mg; svaka po 5 mg estetrola) i 6 subjekata primaju jednu oralnu dozu oralne formulacije estetrola primenom jedne tablete estetrola (težina tablete 83 mg; 10 mg estetrola), ingestiranu zajedno sa 200 ml vode.
[0119] Potrebno je da su subjekti gladovali najmanje 10 časova pre primene tablete i u trajanju od najmanje 4 časa posle primene. Pijaća voda ili napici nisu dozvoljeni unutar 1 časa pre primene leka. Subjekti primaju 200 ml vode 1 čas pre i 2 časa posle primene tablete. Subjekti su bili slobodni da piju vodu i voćni čaj od 4 časa posle primene tablete. Standardizovani obroci su obezbeđeni 10.5 časova pre i 4, 6, 9 i 13 časova posle primene tablete.
[0120] Redosled događaja koji se javljaju u toku prvog i drugog perioda prikazan je u Tabeli 8:
Tabela 8
[0121] Raspored uzorkovanja krvi i urina korišćen u ovoj studiji je prikazan u tabeli 9.
Tabela 9
[0122] Koncentracija estetrola u sakupljenim uzorcima krvi je određena pomoću HPLC/MS/MS. Koncentracije glukuronidovanog estetrola (D-prsten) u uzorcima urina su takođe određene uz pomoć HPLC/MS/MS.
[0123] Rezultati ovih analiza pokazuju da je biodostupnost subligvalno primenjenog estetrola slična ili čak bolja od oralno primenjenog estetrola. Pored toga, podaci sugerišu da subligvalno primenjeni estetrol ima raniju biodostupnost u poređenju sa oralno primenjenim estetrolom. Sublingvalni estetrol ima manji uticaj na parametar funkcije jetre.
2

Claims (17)

Patentni zahtevi
1. Oralno raspadajuća čvrsta farmaceutska jedinica doze koja ima težinu između 50 i 1,000 mg, naznačena time što se navedena jedinica doze sastoji od:
• 4-95 tež.% granula koje se sastoje od:
- 3-80 tež.% estetrol komponente izabarne od estetrola, estetrol estara i njihovih kombinacija;
- 20-97 tež.% C4-C12šećernog alkohola;
- 0-45 tež.% jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka; i
• 5-96 tež.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
pri čemu čvrsta jedinica doze sadrži najmanje 0.1 mg estetrol komponente.
2. Čvrsta jedinica doze prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što estetrol komponenta je estetrol, poželjno anhidrovani estetrol.
3. Čvrsta jedinica doze prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što granule predstavljaju između 5 i 90 tež. % jedinice doze.
4. Čvrsta jedinica doze prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što granule imaju srednju veličinu prema zapremini između 30 i 200 μm, poželjno između 40 i 150 μm.
5. Čvrsta jedinica doze prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je C4-C12šećerni alkohol izabran od manitola, eritritola, izomalta i njihovih kombinacija.
6. Čvrsta jedinica doze prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa sadrže najmanje 30% prema težini navedenih jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa čestica koji sadrže sredstvo za raspadanje dispergovano u matriksu koji sadrži C4-C6šećerni alkohol.
7. Čvrsta jedinica doze prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što čestice sadrže 10-50 tež. % sredstva za raspadanje i 40-90 tež. % C4-C6šećernog alkohola.
8. Čvrsta jedinica doze prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je sredstvo za raspadanje izabrano od krospovidona, hidroksipropil celuloze, kroskarmeloza natrijuma i kristalne celuloze i njihovih kombinacija.
9. Čvrsta jedinica doze prema bilo kom od patentnih zahteva 6-8, naznačena time što je C4-C6šećerni alkohol izabran od manitola, ksilitola i njihovih kombinacija.
10. Čvrsta jedinica doze prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što jedinica doze sadrži 0.05-10 mg progestogena.
11. Čvrsta jedinica doze prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u medicinskom lečenju ili za upotrebu u terapiji zamene hormona kod žena, pri čemu navedena upotreba sadrži subligvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu jedinice doze.
12. Čvrsta jedinica doze prema za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačena time što navedena upotreba sadrži primenu jednom dnevno u troku perioda od najmanje 1 nedelje.
13. Postupak ženske kontracepcije, naznačen time što navedeni postupak sadrži subligvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu jedinice doze prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10.
14. Postupak prema patentnom zahtevu 13, naznačen time što navedeni postupak sadrži primenu jednom dnevno u toku perioda od najmanje 1 nedelje.
15. Postupak za pripremu čvrste jedinice doze prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, naznačen time što navedeni postupak sadrži korake:
• obezbeđivanja vrele smeše koja se može pumpati estetrol komponente, C4-C12šećernog alkohola i izborno jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pri čemu navedena vrela smeša koja se može pumpati ima temperaturu od najmanje 105°C;
• hlađenja vrele smeše koja se može pumpati da bi očvrsnuo C4-C12šećerni alkohol i razbijanje smeše koja se može pumpati pre ili posle navedenog hlađenja da bi se proizvele čvrste granule;
• mešanja granula sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; i
• formiranja smeše u čvrstu jedinicu doze.
16. Postupak prema patentnom zahtevu 15, naznačen time što smeša koja se može pumpati ima temperaturu od najmanje 160°C, poželjno od 180 do 240°C.
17. Postupak prema patentnom zahtevu 15 ili 16, naznačen time što je vrela smeša koja se može pumpati podvrgnuta hlađenju sa prskanjem da bi se proizvele čvrste granule.
2
RS20180016A 2013-12-12 2014-12-10 Oralno raspadajuća čvrsta jedinica doze koja sadrži estetrol komponentu RS56738B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13196904 2013-12-12
PCT/EP2014/077127 WO2015086643A1 (en) 2013-12-12 2014-12-10 Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component
EP14814804.2A EP3079671B1 (en) 2013-12-12 2014-12-10 Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56738B1 true RS56738B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=49759137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180016A RS56738B1 (sr) 2013-12-12 2014-12-10 Oralno raspadajuća čvrsta jedinica doze koja sadrži estetrol komponentu

Country Status (30)

Country Link
US (2) US9884064B2 (sr)
EP (1) EP3079671B1 (sr)
JP (1) JP6447931B2 (sr)
KR (1) KR102265150B1 (sr)
CN (1) CN105979935B (sr)
AU (1) AU2014363599B2 (sr)
BR (1) BR112016013502B1 (sr)
CA (1) CA2932855C (sr)
CL (1) CL2016001411A1 (sr)
CY (1) CY1119817T1 (sr)
DK (1) DK3079671T3 (sr)
EA (1) EA032306B1 (sr)
ES (1) ES2655076T3 (sr)
HR (1) HRP20180129T1 (sr)
HU (1) HUE035848T2 (sr)
IL (1) IL246082B (sr)
LT (1) LT3079671T (sr)
MA (1) MA39105B1 (sr)
MX (1) MX369035B (sr)
NO (1) NO3079671T3 (sr)
NZ (1) NZ720906A (sr)
PL (1) PL3079671T3 (sr)
PT (1) PT3079671T (sr)
RS (1) RS56738B1 (sr)
SG (1) SG11201604741UA (sr)
SI (1) SI3079671T1 (sr)
SM (1) SMT201700582T1 (sr)
TN (1) TN2016000230A1 (sr)
WO (1) WO2015086643A1 (sr)
ZA (1) ZA201603903B (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE029252T2 (en) 2011-06-01 2017-02-28 Estetra Sprl Process for the preparation of intermediates of estetrol
SG195121A1 (en) 2011-06-01 2013-12-30 Estetra S A Process for the production of estetrol intermediates
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
HRP20170797T1 (hr) * 2011-08-11 2017-08-11 Estetra S.P.R.L. Primjena estetrola kao hitnog kontraceptiva
MD3310333T2 (ro) * 2015-06-18 2020-06-30 Estetra Sprl Unitate de dozare orodispersabilă care conține un component estetrol
HUE054589T2 (hu) 2015-06-18 2021-09-28 Estetra Sprl Szájban diszpergálódó esztetrol tartalmú tabletta
CN116077454A (zh) * 2015-06-18 2023-05-09 埃斯特拉有限责任公司 含雌四醇组分的口腔分散剂量单位
RS61777B1 (sr) 2015-06-18 2021-06-30 Estetra Sprl Oralno-disperzibilna tableta koja sadrži estetrol
US20200046729A1 (en) * 2016-08-05 2020-02-13 Estetra Sprl Methods using combined oral contraceptive compositions with reduced cardiovascular effects
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
CN111683664A (zh) * 2018-02-07 2020-09-18 埃斯特拉私人有限责任公司 具有降低的心血管作用的避孕组合物
DK3781171T3 (da) * 2018-04-19 2022-05-02 Estetra Srl Sammensætninger og deres anvendelser til lindring af menopause-associerede symptomer
TWI801561B (zh) * 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
HU231240B1 (hu) 2019-09-03 2022-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására
BR112022005359A2 (pt) * 2019-09-27 2022-07-19 Ind Chimica Srl Processo de preparação de (15a,16a,17ss)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,15,16,17-tetrol(estetrol) e intermediários do referido processo
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物
CN113552768B (zh) 2020-04-24 2025-06-17 爱天思株式会社 感光性着色组合物、彩色滤光片及图像显示装置
MX2023003432A (es) 2020-09-29 2023-08-04 Millicent Pharma Ltd Formulaciones orodispersables.
HUP2500316A1 (en) 2023-02-02 2025-11-28 Ind Chimica Srl Process for preparing (15alpha,16alpha,17beta)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrol (estetrol) monohydrate
HUP2400151A1 (hu) 2024-02-28 2025-09-28 Richter Gedeon Nyrt Ösztetrol-monohidrát kristályosítási eljárás
TW202533830A (zh) 2024-02-28 2025-09-01 比利時商埃斯特拉有限公司 雌四醇多晶型及其生產

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US6117446A (en) 1999-01-26 2000-09-12 Place; Virgil A. Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
DK1390040T3 (da) * 2001-05-18 2007-04-23 Pantarhei Bioscience Bv Farmaceutisk præparat til anvendelse i hormonerstatningsterapi
EP1260225A1 (en) 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
EP1390042B1 (en) * 2001-05-23 2007-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
US7871995B2 (en) * 2001-05-23 2011-01-18 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
WO2003018026A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
DE60216630T2 (de) 2001-11-15 2007-09-20 Pantarhei Bioscience B.V. Verwendung von östrogen in kombination mit progestogen für die hormonsubstitutiionstherapie
BR0215613A (pt) * 2002-02-21 2004-12-07 Schering Ag Composições farmacêuticas que compreendem um ou mais esteróides, um ou mais componentes tetrahidrofolato e vitamina b12
GB0410616D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Unilever Plc Antiperspirant or deodorant compositions
US20070048369A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Mucosal delivery tablet
EP1971344B1 (en) 2006-01-09 2010-09-22 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating an acute vascular disorder
MX2008014941A (es) * 2006-06-08 2008-12-10 Warner Chilcott Co Inc Metodos para administrar formas de dosificacion solida de etinil estradiol y profarmacos del mismo con biodisponibilidad mejorada.
US20070286819A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
AU2007325207A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Wyeth Estrogen/ serm and estrogen/ progestin bi-layer tablets
AU2007338843B2 (en) * 2006-12-20 2013-05-09 Teva Women's Health, Inc. Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof
CL2008000095A1 (es) * 2007-01-12 2008-05-16 Wyeth Corp Composicion de tableta en tableta que comprende una tableta central con estrogenos, un rellenador/diluyente, un rellenador/aglomerante, un componente polimerico y una capa de tableta exterior comprimida con agentes terapeuticos, un rellenador/diluyen
ATE537833T1 (de) * 2007-06-21 2012-01-15 Pantarhei Bioscience Bv Behandlung des mekoniumaspirationssyndroms mit östrogenen
WO2010033832A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Evestra, Inc. Estriol formulations
DE102009007771B4 (de) * 2009-02-05 2012-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend
CN102058604A (zh) * 2009-11-17 2011-05-18 北京万全阳光医学技术有限公司 一种含有地诺孕素和戊酸雌二醇的药物组合物及其制备方法
WO2014159377A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Teva Women's Health, Inc. Compositions containing tanaproget and natural estrogens

Also Published As

Publication number Publication date
US20160310506A1 (en) 2016-10-27
EA032306B1 (ru) 2019-05-31
CN105979935B (zh) 2019-07-26
CA2932855A1 (en) 2015-06-18
JP2016540021A (ja) 2016-12-22
EA201691226A1 (ru) 2016-10-31
PT3079671T (pt) 2017-11-24
AU2014363599B2 (en) 2019-10-31
JP6447931B2 (ja) 2019-01-09
PL3079671T3 (pl) 2018-03-30
ZA201603903B (en) 2018-07-25
EP3079671B1 (en) 2017-10-25
DK3079671T3 (en) 2017-12-11
MA39105B1 (fr) 2018-05-31
MX2016007595A (es) 2016-11-28
HRP20180129T1 (hr) 2018-02-23
NZ720906A (en) 2022-04-29
WO2015086643A1 (en) 2015-06-18
CA2932855C (en) 2022-07-19
KR102265150B1 (ko) 2021-06-16
SG11201604741UA (en) 2016-07-28
MA39105A1 (fr) 2017-04-28
IL246082A0 (en) 2016-07-31
HUE035848T2 (en) 2018-05-28
IL246082B (en) 2018-03-29
LT3079671T (lt) 2018-02-12
CY1119817T1 (el) 2018-06-27
US9987287B2 (en) 2018-06-05
SMT201700582T1 (it) 2018-03-08
BR112016013502B1 (pt) 2021-05-11
TN2016000230A1 (en) 2017-10-06
ES2655076T3 (es) 2018-02-16
US9884064B2 (en) 2018-02-06
US20180117063A1 (en) 2018-05-03
NO3079671T3 (sr) 2018-03-24
SI3079671T1 (en) 2018-04-30
AU2014363599A1 (en) 2016-06-30
BR112016013502A2 (pt) 2018-07-03
KR20160102212A (ko) 2016-08-29
CN105979935A (zh) 2016-09-28
MX369035B (es) 2019-10-25
CL2016001411A1 (es) 2016-11-11
EP3079671A1 (en) 2016-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12427114B2 (en) Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
US9987287B2 (en) Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component
US10888518B2 (en) Orodispersible tablet containing estetrol
ES2877186T3 (es) Comprimido orodispersable que contiene estetrol
CA2988498C (en) Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
EA045941B1 (ru) Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент