EA036172B1 - Спирогептансалициламиды и родственные соединения как ингибиторы rock - Google Patents

Спирогептансалициламиды и родственные соединения как ингибиторы rock Download PDF

Info

Publication number
EA036172B1
EA036172B1 EA201891557A EA201891557A EA036172B1 EA 036172 B1 EA036172 B1 EA 036172B1 EA 201891557 A EA201891557 A EA 201891557A EA 201891557 A EA201891557 A EA 201891557A EA 036172 B1 EA036172 B1 EA 036172B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
spiro
oxy
pyridine
carboxamide
heptan
Prior art date
Application number
EA201891557A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891557A1 (ru
Inventor
Леон М. Смит II
Владимир Ладзята
Индавати Делукка
Дональд Дж. П. Пинто
Майкл Дж. Орват
Эндрю К. Дилгер
Кумар Балашанмуга Паббисетти
Ву Янг
Скотт А. Шо
Питер В. Глунз
Маноранджан Панда
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201891557A1 publication Critical patent/EA201891557A1/ru
Publication of EA036172B1 publication Critical patent/EA036172B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, причем все переменные таковы, как определено в настоящем описании. Такие соединения являются селективными ингибиторами ROCK. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам лечения сердечно-сосудистых нарушений, нарушений гладкой мускулатуры, онкологических, невропатических, аутоиммунных, фиброзных и/или воспалительных нарушений с их применением.

Description

Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение в целом относится к новым спирогептансалициламидам и их аналогам, которые являются ингибиторами Rho-киназ, к содержащим их композициям, а также к способам их применения, например, для лечения или профилактики нарушений, ассоциированных с аберрантной активностью Rho-киназы.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Rho-киназа (ROCK) является представителем семейства серин-треонин-протеинкиназ. ROCK существует в двух изоформах ROCK1 и ROCK2 (Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996)). ROCK была идентифицирована как эффекторная молекула для RhoA, малого GTP-связывающего белка (G-белка), который играет важную роль в многочисленных клеточных путях передачи сигнала. ROCK и RhoA повсеместно экспрессируются в тканях. Путь передачи сигнала RhoA/ROCK вовлекается в ряд клеточных функций, таких как организация актина, клеточная адгезия, клеточная миграция и цитокинез (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003)). Также он непосредственно вовлекается в регулирование сокращение гладких мышц (Somlyo, А.Р., Nature, 389:908-911 (1997)). При активации его рецептора активируется RhoA и, в свою очередь, активирует ROCK. Активированная ROCK фосфорилирует миозинсвязывающую субъединицу фосфатазы легких цепей миозина, которая ингибирует активность фосфатазы и ведет к сокращению. Сокращение гладкой мышцы в сосудистой системе повышает кровяное давление, что приводит к гипертензии.
Существует большое число данных в литературе о том, что путь передачи сигнала RhoA/ROCK играет важную роль в трансдукции сигнала, инициируемой некоторыми вазоактивными факторами, например ангиотензином II (Yamakawa, Т. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)), уротензином II (Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001)), эндотелином-1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)), серотонином (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000)), норэпинефрином (Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000)) и тромбоцитарным фактором роста (PDGF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000)). Многие из этих факторов вовлекаются в патогенез сердечно-сосудистого заболевания.
Дополнительные исследования в литературе, некоторые с использованием известных ингибиторов ROCK фасудила (Asano, Т. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987)) или Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997)), далее демонстрируют связь ROCK с сердечно-сосудистым заболеванием. Например, было показано, что экспрессия и активность ROCK повышаются у крыс со спонтанной гипертензией, что подтверждает связь с развитием гипертензии у таких животных (Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)). Показали, что ингибитор ROCK Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.) существенно снижает кровяное давление у трех крысиных моделей гипертензии, в том числе у моделей крысы со спонтанной гипертензией, крысы с ренальной гипертензией и крысы с вызванной дезоксикортикостеронацетатной солью гипертензией, только лишь с незначительным влиянием при этом на кровяное давление у контрольных крыс. Это подтверждает связь ROCK с гипертензией.
Другие исследования подтверждают связь ROCK с атеросклерозом. Например, перенос генов доминантной негативной формы ROCK подавлял образование неоинтимы после повреждения баллонным катетером бедренных артерий свиньи (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000)). На подобной модели ингибитор ROCK Y-27632 также ингибировал образование неоинтимы у крыс (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)). На свиной модели IL-1 бета-индуцированного коронарного стеноза было показано, что длительное лечение ингибитором ROCK фасудилом прогрессирующе снижает коронарный стеноз, а также обеспечивает регрессию коронарного констриктивного ремоделирования (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177(2001)).
Дополнительные исследования подтверждают, что ингибитор ROCK был бы полезен в лечении других сердечно-сосудистых заболеваний. Например, было показано, что на крысиной модели инсульта фасудил снижает как размер инфаркта, так и неврологический дефицит (Toshima, Y., Stroke, 31:22452250 (2000)). Показали, что ингибитор ROCK Y-27632 улучшает гипертрофию желудочка, фиброз и функцию на модели застойной сердечной недостаточности в крыс Dahl, чувствительных к развитию гипертензии при солевой диете (Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002)).
Другие исследования на животных или клинические исследования связали ROCK с дополнительными заболеваниями, в том числе с коронароспазмом (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43: 1029-1039 (1999)), спазмом сосудов головного мозга (Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)), ишемическим/реперфузионным повреждением (Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005)), легочной гипертензией (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), стенокардией (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002)), почечным заболеванием (Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol, 455:169-174 (2002)) и эректильной дисфункцией (Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004)).
В другом исследовании продемонстрировали, что ингибирование пути передачи сигнала RhoA/ROCK обеспечивает образование множественных конкурирующих ламеллиподий, нарушающих продуктивную миграцию моноцитов (Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)). Также сообщалось, что низкомолекулярные ингибиторы Rho-киназы способны ингибировать опосредо-1 036172 ванный МСР-1 хемотаксис in vitro (Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007)). Из-за зависимости миграции иммунных клеток при пути передачи сигнала RhoA/ROCK можно было бы ожидать, что ингибирование Rho-киназы также принесет пользу при заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, псориаз и воспалительное заболевание кишечника.
Вышеупомянутые исследования обеспечили доказательство связи ROCK с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе с гипертензией, атеросклерозом, рестенозом, инсультом, сердечной недостаточностью, коронароспазмом, спазмом сосудов головного мозга, ишемическим/реперфузионным повреждением, легочной гипертензией и стенокардией, а также почечным заболеванием и эректильной дисфункцией. С учетом продемонстрированного эффекта ROCK на гладкую мускулатуру ингибиторы ROCK также могут быть полезны при других заболеваниях, предусматривающих гиперреактивность гладкой мускулатуры, в том числе астма и глаукома (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:1767-1775 (2005)). Кроме того, Rho-киназу определили как мишень лекарственного средства для лечения ряда других заболеваний, в том числе воспаления и гиперчувствительности дыхательных путей (Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol Ther., 18:67-74 (2005)), злокачественной опухоли (Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)), фиброзных заболеваний (Jiang, С. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011)), а также неврологических нарушений, таких как повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, инсульт и невропатическая боль (Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc, 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmimol., 180:126-134 (2006)).
В медицине сохраняется неудовлетворенной потребность в новых лекарственных средствах для лечения сердечно-сосудистого заболевания. В уточненной в 2012 году версии Heart Disease and Stroke Statistics Американской ассоциации кардиологов (Circulation, 125:e2-e220 (2012)) сообщалось, что в США на сердечно-сосудистое заболевание приходится 32,8% смертей, при этом на коронарную болезнь сердца в США приходится ~ 1 из 6 смертей в целом. В дополнение к этим цифрам выяснили, что ~33,5% взрослого населения США страдают гипертензией, и было подсчитано, что в 2010 году ~6,6 млн взрослых в США имеют сердечную недостаточность. Поэтому, несмотря на то, что существует ряд доступных медицинских препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (CVD), в том числе диуретиков, бета-блокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, блокаторов ангиотензина и блокаторов кальциевых каналов, CVD по-прежнему плохо контролируется или является устойчивым к существующим лекарственным препаратам у многих больных.
Хотя имеется множество сообщений об ингибиторах ROCK в стадии исследования (см., например, US 2012/0122842 A1, US 2010/0041645 A1, US 2008/0161297 Al, Hu, Е. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715-736 (2005), а также WO 2014/113620, WO 2014/134388, WO 2014/134391, WO 2015/002915, WO 2015/002926, WO 2016/010950, WO 2016/028971, WO 2016/112236 и WO 2016/144936, из которых последние девять ссылок принадлежат заявителю настоящей заявки), на данный момент фасудил остается единственным ингибитором ROCK на рынке; i.v. (внутривенный) состав был одобрен в Японии для лечения спазма сосудов головного мозга. Сохраняется потребность в новых терапевтических препаратах, включающих в себя ингибиторы ROCK, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественной опухоли, неврологических заболеваний, почечных заболеваний, фиброзных заболеваний, бронхиальной астмы, эректильной дисфункции и глаукомы.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к новым спирогептансалициламидам, их аналогам, в том числе их стереоизомерам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям или сольватам, которые применимы в качестве селективных ингибиторов Rho-киназ.
В настоящем изобретении также раскрываются способы получения и промежуточные соединения для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений в соответствии с настоящим изобретением или их стереоизомеров, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в лечении и/или профилактике состояний, ассоциированных с аберрантной активностью ROCK.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в терапии.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для изготовления медицинского препарата для лечения и/или профилактики состояния, ассоциированного с аберрантной активностью ROCK.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением для лечения сердечно-сосудистого или родственного заболевания. Примеры таких заболеваний, которые можно лечить, включают в себя, например, гипертензию, атеросклероз, рестеноз, инсульт, сердечную недостаточность, почечную недостаточность, заболевание коронарной артерии, заболевание периферической артерии, коронароспазм, спазм сосудов головного мозга, ишемическое/реперфузионное повреждение, легочную гипертензию, стенокардию, эректильную дис-2 036172 функцию и почечное заболевание.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением для лечения заболеваний, предусматривающих гиперреактивность гладкой мускулатуры, в том числе астмы, эректильной дисфункции и глаукомы.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением для заболеваний, опосредованных, по меньшей мере частично, Rho-киназой, в том числе фиброзных заболеваний, онкологических заболеваний, повреждения спинного мозга, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, инсульта, невропатической боли, ревматоидного артрита, псориаза и воспалительного заболевания кишечника.
Согласно следующим аспектам настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеупомянутые соединения, к процессам получения вышеупомянутых соединений и к промежуточным соединениям, используемым в данных процессах.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы отдельно, в комбинации с другими соединениями в соответствии с настоящим изобретением или в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно одним-двумя другими средствами.
Эти и другие признаки настоящего изобретения изложены более подробно далее в описании.
Подробное описание настоящего изобретения
I. Соединения по настоящему изобретению.
В одном аспекте настоящее изобретение наряду с прочим относится к соединениям формулы (I)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А выбрано из фенила или 6-членного гетероарила, содержащего атомы углерода и 1-3 атома азота;
R1 выбран из C1-4алкuла, NR5R5, -(CR4R4)n-фенила и -(CR4R4)n-4-15-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p; причем указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R2 представляет собой Н;
R3 в каждом случае независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, C1-4галогеналкила, -СН2ОН, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -МЩС^алкил), -Ы(С1-4алкил)2, -СО2Н, -СН2СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СО(С1-4алкил), -CH2NH2, -CONH2, -СОМЩС^алкил), -СОЖ^алкилД -ОСН2СО2Н, -NHCO(C1-4 алкил), -КИ^к^алкил), -N ISOlCa.iKii.i). -SO2NH2, -C(=NH)NH2, С3-6карбоцикла и 4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкенил, алкокси, алкилтио, галогеналкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R4 в каждом случае представляет собой Н;
R5 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила, -(CR6R6)n-фенила, причем указанные алкил и фенил замещены 1-2 R7;
альтернативно, R5 и R5 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 9-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и два гетероатома N, замещенных 1-2 R7;
R6 в каждом случае представляет собой Н;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, =O, галогена, С1-7алкила, С1-4алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1^Kra), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-Сз-6карбоцикла, -О(СН2)п-4-6членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, -(CH2)n-С3-6кaрбоциклa и -(СН2)п-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-6алкила, -(СН2)п-С(О)С1-4алкила;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероцикла, замещенного 0-2 R9;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, =O, CN, NO2, С1-4алкила, С1-4алкокси, СО2Н, СО2(С1-4алкил), -(CHR10)nNRaRa, БСО^ССмалкил), -(CHR10)nCONRaRa, -О(CHR10)nC4-6кaрбоциклa и
-3 036172
-(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и C1-4алкuла;
R11 представляет собой Н;
R12 и R13 независимо представляют собой Н;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и C1-4алкuла, которые замещены 0-3 Rb;
Rb в каждом случае независимо выбран из =O, ОН, галогена;
n в каждом случае независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А выбрано из фенила или 6-членного гетероарила, содержащего атомы углерода и 1-2 атома азота;
R1 выбран из NR5R5, -(CR4R4)n-фенила и -(CR4R4)n-4-15-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p; причем указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R2 представляет собой Н;
R3 в каждом случае независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, C1-4галогеналкила, -СН2ОН, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -КЩСьЩлкил), ^(С^алкил^, -СО2Н, -СН2СО2Н, -«^(Смалкил), -«Ж^алкил), -CH2NH2, -CONH2, -СОКШС^алкил), -СО^С^алкилЬ, -ОСН2СО2Н, -МИОХС^алкил), -^^(С^алкил), -NHSO2(C1^km), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, С3-6карбоцикла и 4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкенил, алкокси, алкилтио, галогеналкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R4 в каждом случае представляет собой Н;
R5 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила, -(CR6R6)n-фенила, причем указанные алкил и фенил замещены 1-2 R7;
альтернативно, R5 и R5 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 9-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и два атома N, замещенных 1-2 R7;
R6 в каждом случае представляет собой Н;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, =O, галогена, С1-7алкила, С1-4алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -]ЖСО(С1-4алкил), -CH2NHCO2(С1-4алкил), -(CH2)n-CONR8R8,
-О(СН2)п-С3-6карбоцикла, -О(СН2)п-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, -(CH2)n-С3-6карбоцикла и -(СН2)п-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-6алкила, -(СН2)п-С(О)С1-4алкила;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероцикла, замещенного 0-2 R9;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, =O, CN, NO2, С1-4алкила, С1-4алкокси, СО2Н, СО2(С1-4алкил), -(CHR10)nNRaRa, БСО^ССмалкил), -(CHR10)nCONRaRa, -O(CHR10)nC4-6карбоцикла и -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила;
R11 представляет собой Н;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила, которые замещены 0-3 Rb;
Rb в каждом случае независимо выбран из =O, ОН, галогена;
n в каждом случае независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2.
-4 036172
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III)
О
R6 X
К А1
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, где U и V независимо выбраны из СН, CR3 и N;
R1 выбран из NR5R5, -(CR4R4)n-фенила и -(CR4R4)n-4-15-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p; причем указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R3 в каждом случае независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-4алкокси, С1-4алкнлтио, C1-4галогеналкила, -СН2ОН, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -ΝΗ^^ολβιλ), -Ν^^λκηλΧ, -СО2Н, -СН2СО2Н, -«Х^^алкил), -СО(С1-4алкнл), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(Ci^km), -СО^С1-4алкил)2, -ОСН2СО2Н, ^«ХС^алкнл), ^СО2(С1-4алкнл), -1МЖО2(С1-4алкнл), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, С3-6карбоцнкла и 4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, причем указанные алкнл, алкенил, алкокси, алкнлтио, галогеналкнл, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R4 в каждом случае представляет собой Н;
R5 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила, -(CR6R6)n-фенила, прнчем указанные алкил, и фенил замещены 1-2 R7;
альтернативно, R5 и R5 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 9-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и два гетероатома N, замещенного 1-2 R7;
R6 в каждом случае представляет собой Н;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, =O, галогена, С1-4алкнла, С1-4алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, ^СО(С1-4алкнл), -СЦЦИСО^Смалкил), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-C36карбоцикла, -О(СН2)п-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, -(СЩХ—С^карбоцикла и -(СН2)п-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, прнчем указанные алкнл, алкенил, алкоксил, карбоцикла и гетероцикла замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкнла, -(СН2)п-С(О)С1-4алкнла;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероцикла, замещенного 0-2 R9;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, =O, CN, NO2, С1-4алкила, С1-4алкокси, СО2Н, СО2(С1-4алкнл), -(CHR10)nNRaRa, -O(CHR10)n С4-6карбоцикла, и -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, прнчем указанные алкнл, алкокси, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкнла;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкнла, которые замещены 0-3 Rb;
Rb в каждом случае независимо выбран из =0, ОН, галогена;
n в каждом случае независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2.
-5 036172
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV) О
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из -(СН2)п-фенила и -(СН2)п-5-14-членного гетероцикла, причем указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R3 в каждом случае независимо выбран из галогена, C1-6алкила и C1-4алкокси;
R6 в каждом случае представляет собой Н;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, =O, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -КНСО(С1-4алкил), -CH2NHCO2(C1-4алкил),--(CH2)n-CONR8R8,
-O(CH2)n-С3-6карбоцикла, -О(СН2)n-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, -(CH2)n-С3-6карбоцикла и -(СН2)n-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила-С(О)С1-4алкила;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, CN, NO2, CHF2, CF3, С1-4алкила, С1-4алкокси, СН2ОН, СО2Н, СОДС^элкил), -(CHR10)nNRaRa, -O(CHR10)nC4-6карбоцикла и -(CR10R10)n-410-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила, которые замещены 0-3 Rb;
Rb в каждом случае независимо выбран из =O, галогена;
п в каждом случае независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IVb).
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из ? ? JL J S'-r^X><,^7)l-4
Λ4** н Т \
R8 . ΝΑ/
-6 036172
-7 036172
R3 представляет собой С1-4алкокси;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, =O, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-NR8R8, -ННСО(С|-4алкил). СН2ИНСО2(С1.4алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-Сз-6карбоцикла, -O(CH2)n-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, (СН2)п-С3-6карбоцикла и -(СН2)м-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила, С(О)С1-4алкила;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-9-членного гетероцикла, замещенного 0-2 R9;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, С1-4алкила, С1-4алкокси, СН2ОН, СО2Н, СО2(С1-4алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa и -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила, которые замещены 0-3 Rb; и
Rb в каждом случае независимо выбран из =0, галогена.
-8 036172
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IVb), где R1 выбран из
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила, C1-4алкокси, -NR8R8, С3-6циклоалкила, фенила и -(С'Н2)||-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, циклоалкил фенил и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием
гетероцикла, выбранного из A>|<r9A (RS грХ А )°-4 J и 4^(R9)0-4 4νά
-9 036172
R9 в каждом случае независимо выбран из F, Cl, ОН, =O, CN, C1-4алкuла, С1-4алкокси, -(CH2)nNRaRa,
-(CH2)nCONRaRa, С3-6циклоалкила и 4-10-членного гетер оцикла содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкоксил, циклоалкил и гетероцикл замещены 04 Rb;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и C1-4алкuла;
Rb в каждом случае независимо представляет собой галоген.
Следующий вариант относится к соединению формулы (IVb), где
R1 выбран из
независимо выбран из Н, галогена, CN, С1-4алкила, С1-4алкокси, -NR8R8,
R7 в каждом случае
С3-6циклоалкила, фенила и 4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, циклоалкил, фенил и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, ^^алкила;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероцикла, выбранного из
R9 в каждом случае независимо выбран из F, Cl, ОН, CN, ^^алкила, C1-^kokcu, -(CH2)nNRaRa, С3-6циклоалкила и 4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкоксил, циклоалкил и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и C1-4алкuла;
Rb в каждом случае независимо выбран из галогена.
Следующий вариант относится к Соединению: характеризующемуся формулой (IVc), формулой (IVd) или формулой (IVe):
или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль.
-10 036172
В следующем варианте соединение, характеризуется формулой (IVf), формулой (IVg) или формулой (IVh):
или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль. В следующем варианте Соединение, характеризуется формулой (IVi)
или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где R1 независимо выбран из
R3 в каждом случае независимо выбран из галогена, C1-6алкuла, С2-6алкенила, С1-4алкокси,
-11 036172
причем указанные алкил, алкенил и алкокси замещены 0-4 R9;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-4алкокси, -NR8R8, -О-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, С3-6циклоалкила, фенила и 4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, циклоалкил, фенил и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, ^^алкила, С(О)С1-4алкила;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероцикла, замещенного 0-2 R9;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, =O, CN, NO2, ^^алкила, ^^алкокси, СО2Н, ^(С^ялкил), -(CHR10)nNRaRa, БЮ^Омалкил), -(CHR10)nCONRaRa, -О(CHR10)nC4-6карбоцикла и -(CR10R1O)n-4-1O-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и C1-4алкuла;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и C1-4алкuла, которые замещены 0-3 Rb; и
Rb в каждом случае независимо выбран из =O, галогена.
В следующем варианте Соединение, характеризуется формулой (IVj)
или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где R3 в каждом случае независимо выбран из F, Cl, Br, C1-6алкuла, ^^алкенила, С1-4алкокси,
-12 036172
причем указанные алкил, алкенил и алкокси замещены 0-4 R9;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила, замещенного 0-1 R9, С1-4алкокси, замещенного 0-1 R9, NR8R8, С3-6циклоалкила, -О-4-6-членного гетероцикла, и причем указанные алкил, алкокси, С3-6циклоалкил, гетероцикл замещены 0-1 R9, и где гетероцикл содержит атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероцикла, выбранного из
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, С1-4алкила, С1-4алкокси, СО2Н, ^(С^алкил), CH2OC(O)NH(CH2)1-2C(O)OH, CONH2, -(CH2)nNRaRa, -БЮ^^-далкил), -О(СН2)п С4-6карбоцикла и -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкенил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила, которые замещены 0-3 Rb; и
Rb в каждом случае независимо выбран из =O, галогена
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (V).
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, где U и V независимо выбраны из СН, CR3 и N;
R5 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила, -(CR6R6)n-фенила, причем указанные алкил, и фенил замещены 1-2 R7;
альтернативно, R5 и R5 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 9-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и два гетероатома N, замещенного 1-2 R7;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, =O, галогена, С1-4алкила, С1-4 алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-NR8R8, -МИСХС^алкил), -CHNHCOXQ^km), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-С3-6карбоцикла, -О(СН2)п-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, -(СН2)п-С3-6карбоцикла и -(СН2)п-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4
-13 036172 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила, С(О)С1-4алкила;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, CN, NO2, CHF2, CF3, С1-4 алкила, С1-4алкокси, СН2ОН, СО2Н, СО2(С1-4алкил), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, С4-6карбоцикла и -(CR10R1O)n-4-1O-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4 алкила, которые замещены 0-3 Rb;
Rb в каждом случае независимо выбран из =O, галогена;
n в каждом случае независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (V), где
R5 выбран из Н, С1-4алкила, замещенного 1-2 R7, альтернативно, R5 и R5 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероцикла, выбранного из
(R7)1-2
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, CN, ОН, CF3, -NR8R8, -(СНД-С^карбоцикла и -(СН2)n-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-1 R9.
R8 в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С1-4алкил, С1-4алкокси, СН2ОН, СО2Н, СО2(С1-4алкил), CONH2, -NH2 и 4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из любого подперечня соединений, приводимых в качестве примера в настом документе.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
М-[6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4карбоксамида, ?1-[6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-1-метил-1Н-индазол-3карбоксамида,
М-[б-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-б-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
-14 036172
М-[6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(оксолан-3илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3 3]гептан-2-ил]-3-метокси-4-(1Н-пир азол-4ил)бензамида,
2-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо] спиро[3.3] гептан-2-ил} окси)пиридин-3 -карбоксамида, 3-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиразин-2-карбоксамида, 4-({б-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3 3]гептан-2-ил}окси)пиримидин-5-карбоксамида,
2-[(6- {6-[( 1,3 -дифторпропан-2-ил)окси] пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({6-[6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил} окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({6-[6-(оксан-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3 3]гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
К-{6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-2,3-дигидро-1Ниндол-1 -карбоксамида,
М-{6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-5-циано-2,3дигидро-1 Н-изоиндол-2-карбоксамида, бснз11л-К-[6-(2-карбамо11лфенокси)спиро[3 3]гептан-2-пл]кар0амата,
К-[(а/?)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2гидрокси-2-мегилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
14-[(а/?)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-{6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-5-метокси-2,3дигидро- 1Н-индол-1 -карбоксамида,
М-[(бгЯ)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-(3,3,3трифторпропокси)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
К-[(а/?)-б-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
К-[(а/?)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-5-[2-(морфолин-4ил)этокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[(а/?)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-[2-(пирролидин-1ил)этокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
-15 036172
М-[(а/?)-6-(2-карбамоилфенокси)с пиро[ 3.3 ] гептан-2-ил]-6-(2,2дифторэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[(а/?)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(3,3-дифторпирролидин1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[(аА)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6(дифторметокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[(лЛ)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-(3,3-дифторпирролидин1 -ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
Ν-[(«Λ )-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3 ] гептан-2-ил]-7-[2-(пирролидин-1 ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида, метил-3-[(3-{[(«/?)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2ил]карбамоил} пиразоло[ 1,5-а]пиридин-6-ил)окси]азетидин-1-карбоксилата,
М-[(бг/?)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-[(1,1-диоксо-к6-тиан-4ил)окси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[(й7?)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-(морфолин-4ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[(а7?)-б-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(3метансу льфонилпропокси)пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамида,
М-[(бгА)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[(«Л)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(3,3,3трифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[(й7?)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(3,3,3трифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[(йА)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[(<7А)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3,3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-[( 1,1диоксо-11б-тиан-4-ил)окси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[(<7А)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-(4-метилпиперазин-1ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[(бг/?)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1карбоксамида,
М-[(й/?)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-5-метокси-2,3-дигид ро-1Ниндол-1-карбоксамида,
-16 036172
И-[(й7?)-б-(2-карбамоилфенокси)спиро[3 3]гептан-2-ил]-5-метансульфонил-2,3дигидро-ΙΗ-индол-1-карбоксамида,
2-[((<7/?)-6-{[(4-метоксифенил)карбамоил]амино}спиро[3.3]гептан-2ил)окси]бензамида,
М-[(«Л)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-2,3-дигадро-1Н-изоиндол2-карбоксамида,
У-((йЛ)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-циклопропил6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(<тй)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-(3,3,3трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)пиридин-3 карбоксамида,
4-({(бгЛ)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
3-({(а7?)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-4-карбоксамида,
К-{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(2-гидрокси2-метилпропил )-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)- 1Н-индазол-3-карбоксамида,
2-({(«/?)-6-[8-циклопропил-7-(2-фтор-2-метилпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
3-({(«Л)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридазин-4-карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[7-циклопропил-6-(2-фтор-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо] спиро[3.3 ] гептан-2-ил} окси)пиридин-3 -карбоксамида,
К-{(ай)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(2-гидрокси2-метилпропил )-5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)- 1Н-индазол-3-карбоксамида,
2-[((а/?)-6- {3-[ 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -5метансульфонилбензамидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(яЛ)-6-[3-метансульфонил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензамидо]спиро[3.3 ] гептан-2-ил} окси)пиридин-3 -карбоксамида,
2-[((;тЯ)-6-{3-метансульфонил-5-[1-(2Нз)метил-1Н-пиразол-4ил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(й7?)-6-[3-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)бензамидо]спиро[3.3 ]гептан-2ил} окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((дА)-6-{3'-метансульфонил-[1!Г-бифенил]-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
-17 036172
2-( {(«Α)-ό-| З-бром-5 -(3,3,3 -трифторпропокси)бензамидо] спиро[3.3 ] гептан-2ил} окси)пир идин-3 -карбоксамида,
2-({ (а/?)-6-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил )-5-(3,3,3трифторпропокси)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а/?)-6-[3'-метансульфонил-5-(3,3,3-трифторпропокси)-[1,Г-бифенил]-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((а7?)-6-{6-метоксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-[«й7?)-6- {6-хлор-8-метоксиимидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 -амидо} спиро[3.3 ] гептан-2· ил)окси] пиридин-3 -карбоксамида,
2-({(аЯ)-6-[6-(2,2,2-трифторэтокси)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2амидо] спиро[3.3 ] гептан-2-ил }окси)пиридин-3 -карбоксамида,
2-[((аА)-6-{6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси] пиридин-3-карбоксамида,
М2-{(<тЯ)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2ил} имидазо[ 1,2-а]пиридин-2,6-дикарбоксамида,
2-( {(а7?)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3амидо] спиро[3.3 ] гептан-2-ил }окси)пиридин-3 -карбоксамида,
2-( { (л/?)-6-[ 8-циклопропил-7-(2-гидрокси-2метилпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамида,
Ν- {(α7ϊ)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3 3]гептан-2-ил} -1 -метил- 1Ниндазол-3-карбоксамида,
Л1-((а/?)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-5-фтор-1-(2гидрокси-2-метилпропил)-За,7а-дигидро-1Н-индазол-3-карбоксамида,
К-{(п/?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3,3]гептан-2-ил}-1-метил-1Ниндазол-5-карбоксамида,
2-({(аЯ)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-(2-оксопиперидин-1ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамида,
Ν-1 (йй)-б-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3 3]гептан-2-ил} -1 -метил- 1Ниндол-2-карбоксамида,
2-[((й7?)-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-7-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин3-карбоксамида,
-18 036172
И-{(я7?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}хинолин-3карбоксамида,
2-{[(а/?)-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси)пиридин-3карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[4-(1Н-пиразол-Гил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамида,
2-[((аА)-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-2-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин3-карбоксамида,
2-[((а/?)-6-{6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-2-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-{ [(бг/?)-6-(3-»^е»/-бутил-Гметил-1Н-пиразол-5-амидо)спиро[3.3]гептан-2ил]окси} пиридин-3-карбоксамида,
N-{ (aR)-6- [(3 -карбамоил пиридин-2-ил)окси]спиро[3.3 ] гептан-2-ил } -1 -[2-(2метоксиэтокси)этил]-1 Н-индазол-3 -карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2и л} окси) пиридин-3 -карбоксам и да, 2-[((лК)-6-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
6-бром-М-{(«Я)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(2гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоксамида, 2-({(б//?)-б-[6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-{[(аЯ)-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин3-карбоксамида,
2-({(аЯ)-6-[5-(циклопропилметокси)-1-метил-1Н-пиразол-3амидо]спиро[3 3]гептан-2-ил [окси)пиридин-3-карбоксамида,
2- { [(й/?)-6-(3 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5-амидо)спиро[3.3 ] гептан-2ил]окси} пиридин-3-карбоксамида,
2-({(б//?)-б-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а/?)-6-[1-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-Ш-пиразол-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(аЯ)-6-[4-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-5-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил} окси)пиридин-3-карбоксамида,
-19 036172
2-{ [(α/?)-6-( 1 -метил-3 -фенил-1 Н-пиразол-5 -амидо)спиро[3.3 ] гептан-2 ил] окси} пиридин-3 -карбоксамида,
2-({(«/?)-6-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-метил-1,3-тиазол-5амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил[окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(я/?)-6-[1-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)-1Н-пиразол-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а/?)-6-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-4-метил-1,3-тиазол-5амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
5-бром-Г-((<1Л)-6-[(3-карбамоилпир1шин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил1-1-|'2гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
2-({(лЯ)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил[окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-( {(лЯ)-6-[5-(2,2-дифторэтокси)-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -амидо] спиро[3.3 ] гептан-2 ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-{ [(а/?)-6-(4-метил-2-фенил-1,3-тиазол-5-амидо)спиро[33]гептан-2ил] окси} пиридин-3 -карбоксамида, ^{(а/?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-фтор-1-(2гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
М-{(а7?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(2-гидрокси2-метилпропил)-6-(трифторметокси)-1Н-индазол-3-карбоксамида, 2-({(1т7?)-6-[6-метокси-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((«/?)-6-{6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а/?)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3 ]гептан-2-ил]окси)пиридин-3карбоксамида,
М-{(«Я)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-Г(2-гидрокси2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
М-{(а7?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1(дифторметил)-6-фтор-1Н-индазол-3-карбоксамида,
М-{(а7?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-2-оксо-6(трифторметил)-2,3-дигидро- 1Н-1,3-бензодиазол-4-карбоксамида,
М-{(л/?)-б-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-фтор-1(3,3,3 -трифтор пропил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид а,
-20 036172
Ν- {(а7?)-6-[(3-карбамои лпиридин-2-ил)окси]спиро[3 3]гептан-2-ил } -1 (дифторметил )-6-(1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)- Ш-индазол-З-карбоксамида,
2-( {(aR)-6-[7-цикл опропил-6-(3,3,3 -трифторпропокси)пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3 амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)пиридин-3-карбоксамида,
И-{((77?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1(дифторметил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
2- {[(a/?)-6-( 3 -метансульфонил бензамид о)спиро[ 3.3] гептан-2-ил]окси} пиридин-3 карбоксамида,
2-{[(й7?)-6-(4-т/>еи/-бутилпиридин-2-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси)пиридин-3карбоксамида,
И-{(о7?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1(дифторметил)-6-[ 1 -(2Нз)метил-1 Н-пиразол-4-ил] -1 Н-индазол-З-карбоксамида,
И-{(о7?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1(дифторметил)-6-[ 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил]-1 Н-индазол-З-карбоксамида,
2-( {(aR )-6-[3 -трет-бутил-1 -(2,2-дифторэтил)-1 Н-пиразол- 5амидо]спиро[3 3]гептан-2-ил} окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({((1Я)-6-[3-ирет-бутил-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-5амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-(((а7?)-6-[6-(3,3,3-трифторпропокси)-7-(3,3,3трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 карбоксамида,
2-[((а7?)-6-{6-[(1Е)-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
М-{(о/?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(3,3,3трифторпропокси)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
2-({(а/?)-6-(6-(3,3,3-трифторпропил)пир азоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-{[(а7?)-6-(3-бром-5-метансульфонилбензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил]окси} пиридин-3-карбоксамида,
2-[((й7?)-6-{6-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-[((а7?)-6-{6-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(«/?)-6-[6-(4,4,4-трифторбутокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
-21 036172
2-({ (йТ?)-6-[6-(3 -метокси-3-метилбутокси)пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((аЛ)-6-{6-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо }спиро[3.3] гептан-2-ил)окси]пиридин-3 -карбоксамида,
2-[((аА)-6-{6-[2-(трифтормегокси)этокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо} спиро[3.3 ] геггтан-2-ил)окси]пиридин-3 -карбоксамида,
2-{[(й7?)-6-(6-{2-[(48)-2-оксо-1,3-оксазол идин-4-ил]этокси }пиразоло[1,5-а]пиридин· 3-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси)пиридин-3-карбоксамида,
N- j (а7?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил} -6-(2-гидрокси2-метил пропокси)-1 -(2-гид рокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоксамида, 2-[(((72?)-6-{6-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[1-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4амидо]спиро[3.3 ] гептан-2-ил J окси)пиридин-3 -карбоксамида,
2-({(лЯ)-6-[2-(пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((а7?)-6-{ 3-[метил(фенил)сульфамоил]бензамидо}спиро[3.3 ] гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
1-бензил-М-{(<7Й)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1Ниндазол-3-карбоксамида,
2-({(«7?)-6-[3-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(<т/?)-6-[3-(1Н-пиразол-Гил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамида,
2-({(лЯ)-6-[4-метил-2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[2-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2- [ ((сiR) -6- {2- [(пропан-2-ил )сульфамоил ]бензамидо J спиро[3.3 ] гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(«Л)-6-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3 ] гептан-2-ил} окси)пиридин-3 -карбоксамида,
2-( {(йА)-б-[2-( 1 Η-1,3 -бензодиазол-2-ил )бензамидо] спиро[3.3 ] гептан-2ил} окси)пиридин-3-карбоксамида,
-22 036172
2-[((а7?)-6-{3-[(1Н-имидазол-1-ил)метил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси] пиридин-3-карбоксамида,
2-({(й7?)-6-[3-(5-метил-1Н-1,2,3,4-тетр азол-1-ил )бензамидо]спиро[3.3]гептан-2ил !окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((«Я)-6-{3-[2-(4-метоксифенил)этил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси] пиридин-3 -карбоксамида,
2-({(0г7?)-6-[4-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1,3-тиазол-2-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил} окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(у7?)-6-[4-(пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-2-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил} окси)пиридин-3 -карбоксамида,
2-( {(я/?)-6-[2-( 1 -метил-1 Η-1,3 -бензодиазол-2-ил)-1,3 -тиазол-4амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(<тЯ)-6-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2ил} окси)пиридин-3 -карбоксамида,
2-{[(а7?)-6-(2-хлор-4-фтор-5-сульфамоилбензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил] окси} пиридин-3 -карбоксамида,
М-((«/?)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-3-оксо-2,3дигидробензо[с!]изотиазол-6-карбоксамид-1,1 -диоксида,
2-{[(<тЛ)-6-(4-фтор-3-сульфамоилбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин3-карбоксамида, ^{(й7?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-б-карбоксамида,
2-{[(«А)-6-(4-хлор-3-сульфамоилбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамида,
2-[((аА)-6-{6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
М-{(<тА)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-хлор-1метил-1 Н-индол-2-карбоксамида,
2-{[(<тЯ)-6-(5-циано-2-фторбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамида,
2-{[(о7?)-6-(3-циано-4-фторбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамида,
2-{[(<7/?)-6-(3-циано-5-фторбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамида,
-23 036172
2-{[(а7?)-6-(3-цианобензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси[пиридин-3карбоксамида,
14-{((7Й)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил[изохинолин-3карбоксамида,
2-[((а/?)-6-{3'-циано-[1,Г-бифенил]-4-амидо[спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин3-карбоксамида,
N-{ (йй)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил )окси]спиро[3.3]гептан-2-ил [-6-(4цианофенил)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((йЯ)-6-{3'-фтор-[ 1!1'-бифенил]-4-амидо[спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3· карбоксамида,
2- {[(аЯ)-6-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-7-амидо)спиро[3.3]гептан-2ил]окси[пиридин-3-карбоксамида,
2-{[(аЛ)-6-(4-метил-2-фенил-1,3-оксазол-5-амидо)спиро[3.3]гептан-2ил]окси [пиридин-3-карбоксамида,
2- {[(лЯ)-6-(5-фенил-1,3 -оксазол-4-амидо)спиро[3.3 ] гептан-2-ил] окси} пиридин-3 карбоксамида,
2-( [ (<т/?)-6-[7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил[окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а/?)-6-[7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -амидо]спиро[3.3 ] гептан-2-ил} окси)-6метоксипир идин-3 -карбоксамида,
2-( {(дй)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7 -(3,3,3трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)-6метоксипир идин-3-карбоксамида,
М-{(<7Я)-6-[(3-карбамоил-6-метоксипиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-5фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
2-[((аА)-6-{8-циклопропилимидазо[ 1,2-а] пиридин-3-амидо} спиро[3.3 ] гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
6-(бензилокси)-М-{(а/?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2ил[-1-(дифторметил)-1Н-индазол-3-карбоксамида, б-бром-N-1 (яЛ)-6-[(3 -карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3 ] гептан-2-ил} -1 (дифторметил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
М-[(а7?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил[-6-фтор-1метил-1 Н-индазол-3 -карбоксамида,
-24 036172 ]4-{(а/?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-фтор-1(2Нз)метил-1Н-индазол-3-карбоксамида,
К-{(оЯ)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(2,2дифторэтил)-6-фтор-1Н-индазол-3-карбоксамида,
К-{(оЯ)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-фтор-2(2Нз)метил-2Н-индазол-3-карбоксамида,
М-{(аА)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1(дифтормегил)-6-(3-метоксифенил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
2-({(аЯ)- 6-[7-(пирролидин- 1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пир идин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(о7?)-6-[7-(морфолин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а/?)-6-[3-циано-5-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2ил} окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((аА)-6-{3-циано-5-[1-(2Нз)метил-1Н-пир азол-4-ил]бензамидо}спиро[3.3]гептан2-ил)окси] пиридин-3 -карбоксамида,
2-( {(йг7?)-6-[3 -циано-5 -(1,3-д иметил-1 Н-пиразол-4-ил)бензамидо] спиро[3.3]гептан2-ил}окси)пиридин-3-кар боксам ида,
2- {[(ай)-6-( 3 -циано-5 -циклопропилбензамидо)спиро[3.3 ]гептан-2ил]окси} пиридин-3-карбоксамида,
2-[((ο/?)-ό- {3 -циано-5 -[1 -метил-3-(трифторметил)- 1Н-пиразол-4ил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(йгА)-6-[3-циано-5-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[3-циано-5-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан2-ил }окси)пиридин-3-кар боксам ида,
2-[((ц/?)-6- {3 -циано-5 -[1 -(2-метилпропил)-1 Н-пиразол-4ил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида, 2-{[(йЯ)-6-(3-циано-5-{4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5ил}бензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(аЯ)-6-[3-циано-5-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил[окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-( {(а/?)-6-[3 -циано-5-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)бензамидо]спиро[3.3 ] гептан-2· ил} окси)пир идин-3 -карбоксамида,
-25 036172
2-({(сгй)-6-[3-циано-5-(6-цианопиридин-3-ил)бензамидо]спиро[3.3]геггган-2ил ]окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(й/?)-6-[3-циано-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((<тЛ)-6- {3-циано- 5 -[3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил]бензамидо} спиро[3 3 ] гептан-2-ил)окси] пиридин-3 -карбоксамида,
2-({(бгй)-6-[3-циано-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-( {(с/Л)-6-[ 3-циано-5 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)бензамидо]спиро[3.3 ] гептан-2ил} окси)пир идин-3 -карбоксамида,
2-[((а/?)-6-{5-циано-3'-метансульфонил-[1,Г-бифенил]-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2· ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-( | (оЯ)-6-[3-циано-5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)бензамидо]спиро[3.3 ]гептан-2ил } окси)пир идин-3 -карбоксамида,
2-[((«Л)-6-{3-циано-5-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4ил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-{[(а7?)-6-(3-циано-5-{4Н,5Н,6Н,7Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2ил} бензамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-ил]окси} пиридин-3 -карбоксамида,
2-{[(«Я)-6-(3-циано-5-]5-метил-4Н,5Н,6Н,7Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2ил} бензамидо)спиро[3.3 ] гептан-2-ил]окси} пиридин-3 -карбоксамида,
2-(](аЯ)-6-[3-циано-5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2ил} окси)пир идин-3 -карбоксамида,
М-[6-(2-карбамоил-6-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[6-(2-карбамоил-6-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[6-(2-карбамоил-5-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[6-(2-карбамоил-5-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[6-(2-карбамоил-4-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
1Ч-[6-(2-карбамоил-4-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
-26 036172
Т4-[6-(2-карбамоил-6-метилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
Ы-[6-(2-карбамоил-5-мегилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[6-(2-карбамоил-4-метилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
Ь1-[6-(2-карбамоил-5-метилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
Т'Г-[6-(2-карбамоил-4-метилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метил пропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-{6-[2-карбамоил-5-(дифторметокси)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил [-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[6-(2-карбамоил-5-хлорфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
N- {6-[2-карбамоил-5-( 1 Н-имидазол-1 -ил (фенокс и] спиро[3.3 ] гептан-2-ил [-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
N- {6-[2-карбамоил-5-(пиримидин-2-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил} -6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
N- {6-[2-карбамоил-5-( 1 Н-пиразол-1 -ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил[ -6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
N- {6-[2-карбамоил-5-(4-метил пиперазин-1 -ил)фенокси] спиро[3.3 ] гептан-2-ил [-6(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-{6-[2-карбамоил-5-(пиридин-4-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-{6-[5-(азетидин-3-ил)-2-карбамоилфенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил [-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-{6-[2-карбамоил-5-(пирролидин-1-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-карбоксамида, 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-М-(6-{[2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4ил]окси}спиро[3.3]гептан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[6-({2'-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил[окси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-{6-[2-карбамоил-5-(морфолин-4-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
-27 036172
К-{6-[2-карбамоил-5-(6-фторпиридин-2-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2гид рокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пирид ин-3-карбоксамида, метил-5-[4-карбамоил-3-({6-[6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -амидо] спиро[3.3 ] гептан-2ил}окси)фенил]пиридин-3-карбоксилата,
2-метоксиэт11 л-N- {5- [4-карбамоил-З -({6- [6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -амидо] спиро[3.3 ] гептан-2ил } окси)фенил] пиридин-2-ил} карбамата,
К-(6-{2-карбамоил-5-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3ил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
К-{6-[2-карбамоил-5-(6-метоксипиридин-2-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил[-6(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
К-{6-[5-(6-аминопиридин-2-ил)-2-карбамоилфенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
К-{6-[2-карбамоил-5-(пиридин-2-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида, 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-М-(6-{[3'-(2,2,2-трифторЭтокси)-[1,Г-бифенил]-4ил]окси}спиро[3.3]гептан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида, 6-(2-гидрокси-2-метил пропокси)-14-[6-( {3'-метокси-[ 1,1'-бифенил]-4ил}окси)спиро[3.3]гептан-2-ил]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида, 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)^-[6-({3'-гидрокси-[1,Г-бифенил]-4ил]окси)спиро[3.3]гептан-2-ил]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
N-(6-{ [3'-(дифторметил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил]окси} спиро[3.3 ]гептан-2-ил )-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
N-[6-( ( 3 *-фтор-[ 1, Г-бифенил]-4-ил} окси)спиро[3.3 ] гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида, 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-М-(6-{[3'-(трифторметил)-[1,Г-бифенил]-4ил]окси]спиро[3.3]гептан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
Х-[6-({3'-циано-[1,Г-бифенил]-4-ил}окси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида, 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1Ч-(6- {[3'-(метоксиметил)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил]окси} спиро[3.3]гептан-2-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
-28 036172
N-(6- {[3 ’-(5 -амино-4-циано-З -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил]окси]спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин· 3-карбоксамида,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Ы-(6- {[3'-(гидроксиметил)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил]окси]спиро[3.3]гептан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
Ы-{6-[2-карбамоил-5-(6-хлорпиридин-2-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил }-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
3-[({[4'-карбамоил-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин3 -амидо] спиро[3.3]гептан-2-ил } окси)-[ 1, Г-бифенил]-3 ил]метокси} карбонил)амино]пропановой кислоты, трет-бутил-3-[({[4'-карбамоил-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)-[1,Гбифенил]-3-ил]метокси}карбонил)амино]пропаноата,
5-фтор-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил} окси)-МЗ-пропил-[ 1, Г-бифенил]-3,4'-дикарбоксамида,
Ν-(6-{ [3’-(аминометил)-[ 1, Г-бифенил]-4-ил]окси} спиро[3.3]гептан-2-ил )-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
N-[6-( {3'-циано-5'-фтор-[ 1,1 -бифенил]-4-ил} окси)спиро[3.3 ]гептан-2-ил]-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
N-[6-( {3 '-циано-5 '-нитро-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил} окси)спиро[3.3 ] гептан-2-ил] -6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
4'-карбамоил-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил} окси)-[ 1,1 *-бифенил]-3,5-дикарбоновой кислоты,
Ы-{6-[2-карбамоил-5-(пиридин-3-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
2-амино-2-[4'-карбамоил-3'-({ (aR)-6- [6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)-[1,Гбифенил]-3-ил]уксусной кислоты,
N-(6-{[3', 5'-бис( гидроксиметил )-[1,Г-бифенил]-4-ил]окси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6· (2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[6-(2-карбамоил-5-гидроксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-{(л/?)-6-[5-(3-аминоазетидин-1-ил)-2-карбамоилфенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
-29 036172
К-(6-{[3'-(2-аминоэтил)-[1, Г-бифенил]-4-ил]окси}спиро[3 3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
К-(6-{2-карбамоил-5-[3-(диметиламино)пропил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
Т4-(6-{2-карбамоил-5-[3-(диметиламино)пропил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-7циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-(6-{2-карбамоил-5-[3-(морфолин-4-ил)пропил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2-ил)6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
N-(6-{ 2-карбамоил-5-[3-(морфолин-4-ил)пропил]фенокси} спиро[3.3]гептан-2-ил)7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
К-(6-{2-карбамоил-5-[3-(4-метплпиперазпн-1ил)пропил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
Ь1-(6-{2-карбамоил-5-[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
Ъ/-[6-(2-карбамоил-4,6-дифторфенокси)спиро[3.3 ]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
К-[6-(2-карбамоил-4,6-дифторфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
N-[6-(2-карбамоил-4-фторфенокси)спиро[3 3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
К-[6-(2-карбамоил-4-фторфенокси)сппро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[6-(5-бром-2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
К-[6-(2-карбамоил-5-циклопропилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гадрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
К-[6-(2-карбамоил-5-циклопропилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида, \-;б-[2-карбамоил-5-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)фенокси]спиро[3.3 ]гептан-2-ил} -6(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-{(аЛ)-6-[2-карбамоил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2ил}-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
-30 036172
N- {6-[2-карбамоил-5-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенокси]спиро[33]гептан2-ил}-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-(6-{2-карбамоил-5-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенокси}спиро[3.3]гептан2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-(6-{2-карбамоил-5-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4ил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
3-фтор-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3 3]гептан-2-ил}окси)-[1,Г-бифенил]-4,4'-дикарбоксамида,
Ц-[6-(2-карбамоил-5-j 5-[(морфолин-4-ил)метил]тиофен-2ил}фенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида, этил-2-[4'-карбамоил-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3,3]гептан-2-ил} окси)-[ 1,1'бифенил] -3 -ил]ацетата,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-М-[6-( {3',4',5 '-трифтор-[ 1,1 '-бифенил]-4ил}окси)спиро[3.3]гептан-2-ил]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
6-(2-гидрокс и-2-метилпропокси)-М-[6-( {3 '-метансульфонил-[ 1,1 -бифенил] -4ил} окси)спиро[3.3] гептан-2-ил]пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3-карбоксамида,
ЦЗ-[2-(д11метпламино)этил]-3'-(!6-[6-(2-г11дрокС11-2метилпропокси)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил [ окси)-[ 1, Гбифенил] -3,4'-дикарбоксамида,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-М-[6-({4'-метансульфонил-[1,Г-бифенил]-4ил}окси)спиро[3.3]гептан-2-ил]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)-КЗ-метил-[1,Г-бифенил]-3!4’-дикарбоксамида,
N-(6-{ [3'-(3-аминопропокси)-[1, Г-бифенил]-4-ил]окси}спиро[3.3]гептан-2-ил )-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида, 3’-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)-[1,Г-бифенил]-3,4’-дикарбоксамида,
N-(6- {2-карбамоил- 5-[( 1 Е)-4-гидроксибут-1 -ен-1 -ил] фенокси} спиро[3.3 ] гептан-2ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида, (2Е)-3-[4'-карбамоил-3’-( {6-[6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил} окси)-[ 1, Гбифенил]-3-ил]проп-2-еновой кислоты,
-31 036172
4-фтор-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)-[1,1'-бифенил]-3,4’-дикарбоксамида,
3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)-МЗ-(2-метоксиэтил)-[1,Г-бифенил]-3,4'дикарбоксамида,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-М-(6-{[3'-(морфолин-4-карбонил)-[1,Г-бифенил]4-ил] окси } спиро[3.3 ] гептан-2-ил)пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида,
4-фтор-3’-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо] спиро[3.3 ] гептан-2-ил }okch)-N3 -метил-[ 1,1 -бифенил] -3,4'-дикарбоксамида, 4'-карбамоил-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)-[1,Г-бифенил]-3-карбоновой кислоты,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-М-[6-({3'-[(2-гидроксиэтил)сульфамоил]-[1,Гбифенил]-4-ил }окси)спиро[3.3 ] гептан-2-ил] пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-М-[6-({3'-сульфамоил-[1,Г-бифенил]-4ил}окси)спиро[3.3]гептан-2-ил]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
N-(6-{ [4’-фтор-3 ’-(1 Η-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-[ 1,1'-бифенил]-4ил]окси}спиро[3,3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин· 3-карбоксамида,
И-{6-[5-(3-аминопропил)-2-карбамоилфенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
И-{(а/?)-6-[2-карбамоил-5-(пирролидин-3-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
М-[(а7?)-6-(5-бром-2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
И-[(а7?)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3 3]гептан-2-ил]пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксамида,
И-((«7?)-6-{2-карбамоил-5-[(пирролидин-3-ил)метил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
N- {6-[ 5 -(4-аминобутил)-2-карбамоилфенокси]спиро[3.3 ] гептан-2-ил} -6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
2-(2-аминоэтокси)-4-({6-[7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3-амидо] спиро[3.3 ] гептан-2ил} окси)пиримидин-5-карбоксамида,
2-({(бгЛ)-6-[7-бром-6-(2,2-дифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
-32 036172
2-(|(лЯ)-6-[6-(2,2-дифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[7-циклопропил-6-(2,2-дифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(аА)-6-[6-(2,2-дифторпропокси)-7-(1Н-пир азол-4-ил )пиразоло[1,5-а]пир ид ин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((а7?)-6- {пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-амидо) спиро[3.3 ]гептан-2-ил)окси]пиридин3-карбоксамида,
2-(|(д7?)-6-[6-(дифторметокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(<7Т?)-6-[6-(2,2-дифторэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан2-ил} окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({6-[6-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((лЯ)-6-{6-[3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2(трифторметил)пропокси] пиразоло[ 1,5 -а]пиридин-3-амидо} спиро[3.3 ] гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({((77?)-6-[6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({((7Т?)-6-[6-(морфолин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[(((1Л)-б-{6-[(ЗК)-3-фторпирролидин-1-ил]пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида, 2-({(«7?)-6-[6-(2-гидрокси-2-мегилпропокси)-7-(пропан-2ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамида,
2-({(я7?)-6-[6-(2-гидрокси-2-мегилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((<1Я)-6-{7-[(35)-3-фторпирролидин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-3амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(<тЛ)-6-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
-33 036172
2-({(а7?)-6-[7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((а7?)-6-{7-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида, 2-[((а7?)-6-{7-[(ЗК)-3-гидроксипирролидин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-3амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-[((£7Л)-6-{6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси] пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[7-(1-гидроксиэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил} окси)пиридин-3 -карбоксамида, 2-[((аЯ)-6-{7-[(ЗК)-3-фторпирролидин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-3амидо} спиро[3.3 ] гептан-2-ил)окси] пиридин-3-карбоксамида, 2-[((сг7?)-6-{6-[(2К)-2-гидроксипропокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-( j (лЯ)-6-[7-(2,2-дифторэтокси)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 -амидо] спиро[3.3 ] гептан2-ил[окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((й7?)-6- ] 7- [(1,3 -д ифторпропан-2-ил)окси] имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 амидо} спиро[3.3 ] гептан-2-ил)окси] пиридин-3-карбоксамида,
2-[((сг7?)-6-{6-[(28)-2-гидроксипропокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо} спиро[3.3 ] гептан-2-ил)окси] пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил} окси)пиридин-3 -карбоксамида,
2-[((й7?)-6- {7-метилимидазо[ 1,2-а] пиридин-3-амидо} спиро[3.3 ]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
7У-((<тЯ)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-(4метилпиперазин-1 -ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3-карбоксамида, 2-({(а7?)-6-[7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((бг7?)-6-{6-циклобутоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
М-((йЛ)-б-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-((1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида, 2-[(((1/?)-6-{7-циклопропил-6-[2-(2,2,2трифторэтокси)этокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси] пиридин-3 -карбоксамида,
-34 036172
2-[((лЯ)-6-{7-циклопропил-6-[(1,3-дифторпропан-2ил)окси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамида,
2-[((а7?)-6-{7-циклопропил-6-[(оксолан-2-ил)метокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо} спиро[3.3 ] гептан-2-ил)окси]пиридин-3 -карбоксамида,
2-({(йЯ)-6-[7-циклопропил-6-(оксетан-3-илокси)пиразоло[1,5-а]пир идин-3амидо]спиро[3.3] гептан-2-ил} окси)пиридин-3 -карбоксамида,
2-[((л/?)-6-{7-циклопропил-6-[(оксетан-2-ил)метокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо} спиро[3.3 ] гептан-2-ил)окси]пиридин-3 -карбоксамида,
2-[((<7/?)-6-{имидазо[1,2-а]пиразин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамида,
2-({(а/?)-6-[8-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида, метил-3-{[3-({(<т/?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2ил}карбамоил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил]окси}азетидин-1-карбоксилата,
2-[((а7?)-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2- {[(о/?)-6-(6- {2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил} пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамида,
2-({(о/?)- 6-(6-(3,3-дифторциклобутокси)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
М-((й(Я)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-циклопропил6-((1,1-диоксидотетрагид ро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксамида,
2-({(оЯ)-6-[7-циклопропил-6-(3-метансульфонилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2- [((«7?)-6- {7-цианоимидазо[ 1,2-а]пиридин-3 -амидо J спиро[3.3 ] гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2- [((«Л)-6- {8-цианоимидазо[ 1,2-а]пиридин-3 -амидо} спиро[3.3 ] гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2- {[(«Я )-6-(6- {2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил} пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3амидо)с пиро[3.3] гептан-2-ил]окси} пиридин-3 -карбоксамида,
2-({(й/?)-6-[7-(морфолин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил} окси)пиридин-3-карбоксамида,
-35 036172
2-({(пЯ)-6-[7-циклопропил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((ай)-6-{7-[(2,2-дифторэтил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-3амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(аЛ)-6-[7-(3-аминоазетидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3амидо]спиро[3 3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(<т/?)-6-[7-(3,3-дифторциклобутокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((й/?)-6-]7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
ТЧ-((аА)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил )-7-(1,1диоксид отиоморфолино)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3-карбоксамида, 2-[((дУн5-|6-[1-(2Н’,)мстил-1Н-пиразол-4-ил]-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-3амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[6-(1-циклопропил- 1Н-пиразол-4-ил)-[ 1,2,3 ]триазоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((й7?)-6-{6-[ 1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 Н-пиразол-4-ил][ 1,2,3 ]триазоло[1,5-а]пиридин-3-амидо} спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамида,
2-[((а/?)-6-{6-[1-(пропан-2-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил][ 1,2,3 ]триазоло[1,5-а]пиридин-3-амидо} спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[6-(1-мегил-1Н-пиразол-4-ил )-(1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((л7?)-6-{6-бром-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(«А)-6-[6-(морфолин-4-ил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-3амидо] спиро[3.3 ] гептан-2-ил} окси)пирид ин-3 -карбоксамида,
2-({(«А)-6-[7-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({ (α7ϊ)-6-[6-( 1 -мегил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З -ил)пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
М-{(с1Й)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1(дифторметил)-6-(морфолин-4-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамида,
-36 036172
2-({(аЛ)-6-[6-(бензилокси)-7-хлор-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-( {(дй)-6-[6-(бензилокси)-7-циклопропил-[ 1,2,3]триазоло[ 1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({ (йЛ)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
6-(бензилокси)-А-((«/?)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3 ]гептан-2-ил)5-хлор-3-циклопропилиндолизин-1-карбоксамида,
2-({(αΑ)-6-[ 1 -(4-бромфенил )-5-метил-1 Н-пиразол-4-амидо]спиро[3 3]гептан-2ил }окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((<тЯ)-6-{5-метил-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1Н-пиразол-4амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2- {[(а/?)-6-( 5 -метил-1 -фенил-1 Н-пиразол-4-амидо)спиро[3.3 ]гептан-2ил]окси} пиридин-3-карбоксамида,
2-[((аА)-6-{7-метокси-1-метил-1Н,4Н,5Н-бензо^]индазол-3амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-[((а/?)-6-{7-метокси-2-метил-2Н,4Н,5Н-бензо[§]индазол-3амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-[((<тЯ)-6-{ 1 -[(4-фторфенил )метил]-3-метил-1Н-пиразол-4амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-[((</Я)-6-{ 1-[(4-фторфенил )метил]-5-метил-1Н-пиразол-4амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(«й)-6-[1 -(4-хлорфенил )-5-метил-1Н-пиразол-4-ам идо]спиро[3.3]гептан-2ил} окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(«/?)-6-[ 1-(4-цианофенил )-5-метил-1Н-пиразол-4-ам идо]спиро[3.3]гептан-2ил }окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((<т7?)-6-{5-метил-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(й/?)-6-[1-(4-метансульфонилфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4амидо] спиро[3.3 ] гептан-2-ил} окси)пиридин-3 -карбоксамида,
2-({(<7??)-6-[1-(4-циано-2-фторфенил )-5-метил-1Н-пир азол-4амидо] спиро[3.3 ] гептан-2-ил} окси)пиридин-3 -карбоксамида,
2-{ [(α/?)-6-( 1 -фенил-1 Η-1,2,3-триазол-4-амидо)спиро[3.3]гептан-2ил]окси} пиридин-3-карбоксамида,
-37 036172
2-{[((1/?)-6-(2-фенил-1Н-имидазол-4-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[1-(4-циано-3-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-{[(аА)-6-(2,5-диметил-1-фенил-1Н-имидазол-4-амидо)спиро[3.3]гептан-2ил] окси} пиридин-3-карбоксамида,
2-( {(<т/?)-6-[ 1 -(3 -хлор-2-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-амидо] спиро[3.3 ] гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-(|(<1Я)-6-[1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-( {(<z/?)-6-[ 1 -(3 -метоксифенил)-! Н-пиразол-4-амидо] спиро[3.3 ] гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-{[(я/?)-6-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-амидо)спиро[3.3]гептан-2ил]окси} пиридин-3-карбоксамида,
2-({(й/?)-6-[ 1 -(2-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил[окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(й/?)-6-[1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-( {(«/?)-6-[ 1 -(3 -цианофенил )-5-метил-1 Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3 ]гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(л/?)-6-[1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
Ν- {(α7ϊ)-6-[ (3 -карбамои лпиридин-2-ил)окси] спиро[3.3 ] гептан-2-ил} -1 -(1 -циано-1 метилэтил )-6-фтор-1Н-индазол-3-карбоксамида,
-(1 -карбамоил-1 -метилэтил )-N- {[(3 -карбамоилпиридин-2ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-фтор-1Н-индазол-3-карбоксамида, б-бром-N- { (aR)-6-[ ( 3 -карбамои лпиридин-2-ил)окси] спиро[3.3 ] гептан-2-ил }-!-(!циано-1 -метилэтил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамида,
Ν- {(όζ7?)-6-[(3-карбамои лпиридин-2-ил)окси] спиро[3.3 ] гептан-2-ил}-1 -[(3,3-дифтор1 -гидроксициклобутил)мегил] -6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамида,
Ν- {(α7ϊ)-6-[ (3 -карбамои лпиридин-2-ил)окси] спиро[3.3 ] гептан-2-ил }-1-[(1гидроксициклобутил)метил]-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
М-{(а/?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(1-циано-1метилэтил )-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамида,
-38 036172
Ν- { (ай)-6-[(3-карбамои лпиридин-2-ил)окси] спиро[3.3 ]гептан-2-ил} -1 -(1 -циано-1 метилэтил)-6-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-индазол-3-карбоксамида,
1-(1-карбамоил-1-метилэтил)-К-{(ай)-6-[(3-карбамоилпиридин-2ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3карбоксамида,
1-(1-карбамоил-1-метилэтил)-Н-{(й7?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-б-[1-(дифторметил)-1Н-пир азол-4-ил]-Ш-индазол-Зкарбоксамида,
1-(1-карбамоил-1-метилэтил)-М-{(й7?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(3,3,3-трифторпропокси)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
Ν- {(ай)-6-[(3-карбамои лпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил} -1 -(1 -циано-1 метилэтил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)-1Н-индазол-3-карбоксамида, 1-(1-карбамоил-1-метилэтил)-М-{(ай)-6-[(3-карбамоилпиридин-2ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1Н-инд азол-3карбоксамида,
2-[((ой)-6-{6-[(3,3-дифтор-1гадроксициклобутил)метокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-[((ай)-6-{7-циклопропил-6-[(3,3-дифтор-1гидроксициклобутил)метокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[6-(бензилокси)-3-[(диметиламино)метил]имидазо[1,5-а]пиридин-1амидо] спиро[3.3 ]гептан-2-ил} окси)пиридин-3 -карбоксамида, 2-[((ой)-6-{2-[4-(циклопропансульфонил)фенил]-1,3-тиазол-5амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-( {(ай)-6-[2-(4-цианофенил)-1,3 -тиазол- 5-амидо]спиро[3 3] гептан-2ил} окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((ой)-6-{2-[3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил]-1,3-тиазол-5амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(α7ϊ)-6-[2-(3-цианофенил )-1,3-тиазол-5-ам идо]спиро[3.3]гептан-2ил]окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((йЛ)-6-{3-бромимидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-( {(ай)-6 - [3 -(4-метилпиперазин- 1-ил)-5(трифторметил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
-39 036172
2-{[(аЛ)-6-(3-трет-бутилбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси }пиридин-3карбоксамида,
6-бром-М-{(«7?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-2метил-2Н-индазол-4-карбоксамида,
6-бром-М-{(а7?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1метил-1 Н-индазол-4-карбоксамида,
N-1 (а7?)-6-[(3 -карбамои лпиридин-2-ил)окси] спиро[3.3 ] гептан-2-ил} -2-оксо-6(трифторметил)-2,4-дигидро-1Н-3,1 -бензоксазин-8-карбоксамида,
2-({(ай)-6-[3-бром-5-(трифторметил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(о/?)- 6-(3-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил )-5(трифторметил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[6-бром-3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1амидо]спиро[3.3 ] гептан-2-ил} окси) пиридин-3 -карбоксамида,
2-({(«Я)-6-[3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-( {(«Я)-6-[6-(бензилокси)-3-(трифторметил)имидазо[ 1,5-а]пиридин-1 амидо]спиро[3.3 ] гептан-2-ил} окси) пиридин-3 -карбоксамида,
1-({(о/?)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}карбамоил)-3(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-б-илтрифторметансульфоната,
2-({(а7?)-6-(6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин1-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил[окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(оЯ)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[6-(бензилокси)-3-(дифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({ (а/?)-6-[3-(дифторметил)-6-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)имидазо[ 1,5-а]пиридин-1 амидо]спиро[3.3 ] гептан-2-ил} окси) пиридин-3 -карбоксамида,
2-({(й7?)-6-[3-(дифтормегил)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,5-а]пиридин· 1-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил[окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(«Я)-6-[3-(дифтормегил)-6-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамида,
-40 036172
-({(ой)-6-[3-(дифторметил)-6-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-1 амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(ай)-6-[3-(дифторметил)-6-(морфолин-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-1амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[3-(дифторметил)-6-(3-гидрокси-3метилбутокси)имидазо[ 1,5-а] пиридин-1 -амидо]спиро[3.3 ] гептан-2-ил} окси)пиридин-3 карбоксамида,
2-({(оЯ)-6-[3-(дифторметил)-6-[(2-гидрокси-2метил пропил )амино]имидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил} окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(ай)-6-[3-(дифторметил)-6-[(2-гидрокси-2метилпропил)амино]имидазо[ 1,5-а]пиридин-1 -амидо]спиро[3.3]гептан-2ил} окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(ай)-6-[3-(дифторметил)-6-[(2К,65)-2,6-диметилморфолин-4ил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамида,
2-( {(ай)-6-[3 -(дифторметил )-6-( 1,3 -диметил-1 Н-пиразол-4ил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамида,
2-({(ай)-6-[3-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-5(трифторметил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил[окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-[((о/?)-б-{3-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-5(трифторметил)бензамидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-( {(ай)-6-[3 -(1,3-димегил-1 Н-пиразол-4-ил)-5 (трифторметил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-( {(ай) -6-[ 3 -(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)-5 (трифторметил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил[окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-( { (ай)-6-[3 -(4-гид рокси-4-метилпиперидин-1 -ил)-5 (трифторметил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил[окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(ай)-6-[3-(дифторметил)-6-[2-(2-гидроксиэтил)морфолин-4ил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамида,
2-{[(<тй)-6-(3-{2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил}-5(трифторметил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамида,
-41 036172
2-({(а7?)-6-[3-(дифторметил)-6-[(К-метилацетамидо)метил]имидазо[1,5-а]пиридин1-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил )окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-( {Ц(А')-6-[3-(1,5-дпметил-1 Н-пиразол-4-ил)-5(трифторметил)бензамидо]спиро[3.3]геггтан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-( {(aR) - 6 - [3 -(дифторметил)-6-[( 35)-3-( гидроксиметил)пиперазин-1 ил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамида,
2-{[(а7?)-6-(3-{8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил}-5(трифторметил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамида,
2-[((йЛ)-6-{6-бром-З-метилимидазо[ 1,5-а] пиридин-1-амидо} спиро[3.3] гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-( {(я/?)-6-[6-( 1,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метилимидазо[ 1,5 -а] пиридин-1 амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил} окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метилимидазо[1,5-а]пиридин-1амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-({ (а7?)-6-[3 -метил-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)имидазо[ 1,5 -а] пиридин-1 амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)пиридин-3-карбоксамида,
2-амино-Х- {(а/?)-6-[(3-карбамои лпиридин-2-ил)окси] спиро[3.3 ]гептан-2ил}хиназолин-4-карбоксамида,
2-[((а/?)-6- {7-циклопропил-6-[( 1 гидроксицикл обутил)метокси]пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида,
2-({(а7?)-6-[7-(бензилокси)имидазо[1,2-а]пиридин-2-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3-карбоксамида, и
2-[(( {6-метоксиимидазо[ 1,2-а]пиридин-2-амидо} спиро[3.3 ] гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамида.
Согласно одному варианту осуществления соединения по настоящему изобретению характеризуются значениями IC50 ROCK<10 мкМ.
Согласно другому варианту осуществления ются значениями IC50 ROCK<1 мкМ.
Согласно другому варианту осуществления ются значениями IC50 ROCK<0,1 мкМ.
Согласно другому варианту осуществления ются значениями IC50 ROCK<0,05 мкМ.
Согласно другому варианту осуществления ются значениями IC50 ROCK<0,01 мкМ.
соединения соединения соединения соединения по по по по настоящему изобретению характеризунастоящему изобретению характеризунастоящему изобретению характеризунастоящему изобретению характеризуII. Другие варианты осуществления настоящего изобретения.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к процессу получения соединения в соответствии с настоящим изобретением.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соединению для получения соединения в соответствии с настоящим изобретением.
-42 036172
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно содержащей дополнительное терапевтическое(ие) средство(а).
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики состояния, ассоциированного с аберрантной активностью ROCK, предусматривающему введение больному при необходимости такого лечения и/или профилактики терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Используемый в настоящем документе термин больной охватывает все виды млекопитающих.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного препарата.
Используемый в настоящем документе термин процесс лечения или лечение означает лечение состояния заболевания у млекопитающего, в частности у человека, и включает в себя (а) ингибирование состояние заболевания, т.е. задержку его развития; и/или (b) облегчение состояние заболевания, т.е. обеспечение регрессии состояния заболевания.
Используемый в настоящем документе термин профилактика означает профилактическое лечение состояния заболевания для снижения и/или минимизации риска и/или снижения риска рецидива состояния заболевания путем введения больному терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Больные могут быть отобраны для профилактической терапии на основании факторов, которые, как известно, повышают риск клинического состояния заболевания по сравнению с общей популяцией. Для профилактического лечения условия клинического состояния заболевания могут присутствовать или могут еще не присутствовать. Профилактическое лечение можно разделить на (а) первичную профилактику и (b) вторичную профилактику. Первичную профилактику определяют как лечение для снижения или минимизации риска состояния заболевания у больного, у которого еще нет клинического состояния заболевания, тогда как вторичную профилактику определяют как минимизацию или снижение риска возврата или повторного возникновения того же или подобного клинического состояния заболевания.
Используемый в настоящем документе термин предупреждение означает предупреждающее лечение субклинического состояния заболевания у млекопитающего, в частности у человека, направленное на снижение вероятности возникновения клинического состояния заболевания. Больных отбирают для предупреждающей терапии на основании факторов, которые, как известно, повышают риск клинического состояния заболевания по сравнению с общей популяцией.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному препарату соединения в соответствии с настоящим изобретением и дополнительного терапевтического средства(средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах без отступления от сущности или ее существенных признаков. Настоящее изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов настоящего изобретения, отмеченных в настоящем документе. Следует понимать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления с целью описания дополнительных вариантов осуществления. Также следует понимать, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления сам является независимым вариантом осуществления. Кроме того, любой элемент варианта осуществления подлежит сочетанию с любыми и всеми другими элементами любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.
III. Химия.
По всему описанию и формуле изобретения представленная химическая формула должна охватывать все ее стерео- и оптические изомеры и рацематы, если такие изомеры существуют. Если не отмечено иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы находятся в пределах объема настоящего изобретения. Многие геометрические изомеры С=С двойных связей, C=N двойных связей, кольцевых систем и т.п. также могут присутствовать в соединениях, и все такие стабильные изомеры предусмотрены в настоящем изобретении. Цис- и транс- (или Е- и Z-) геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Оптически активные формы могут быть получены помощи расщепления рацемических форм или при помощи синтеза из оптически активных исходных веществ. Все способы, используемые для получения соединений по настоящему изобретению, и полученные промежуточные соединения рассматривали как часть настоящего изобретения. При получении энантиомерных или диастереомерных продуктов они могут быть разделены традиционными способами, например при помощи хроматографии или фракционной кристаллизации. В зависимости от условий способа конечные продукты по настоящему изобретению получали или в свободной (нейтральной), или солевой форме. И свободная форма, и соли этих конечных продуктов находятся в пределах объема настоящего изобретения. При необходимости одна форма соединения может быть превращена в другую форму. Сво
-43 036172 бодное основание или кислота могут быть превращены в соль; соль может быть превращена в свободное соединение или другую соль; смесь изомерных соединений по настоящему изобретению может быть разделена на отдельные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, их свободная форма и соли могут существовать во многих таутомерных формах, в которых атомы водорода перемещены в другие части молекул, и химические связи между атомами молекул перегруппированы последовательно. Следует понимать, что все таутомерные формы, поскольку они могут существовать, включены в настоящее изобретение.
Термин стереоизомер относится к изомерам одинакового состава, но с разным расположением их атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереомеры являются примерами стереоизомеров. Термин энантиомер относится к одной из пар молекулярных частиц, которые являются зеркальными отражениями друг друга и не являются наложимыми друг на друга. Термин диастереомер относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальными отражениями. Термин рацемат или рацемическая смесь относится к композиции, состоящей из эквимолярного количества двух энантиомерных частиц, при этом композиция лишена оптической активности.
Символы R и S представляют собой конфигурацию заместителей вокруг хирального(ых) атома(ов) углерода. Символы aR и aS представляют собой конфигурацию заместителей вокруг молекулы, которая содержит ось хиральности. Изомерные показатели R, S, aR и aS в настоящем описании использовали для обозначения конфигурации(й) атома по отношению к центральной молекуле и предусмотрены для использования, которое определено в литературе (Рекомендации ИЮПАК 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
Термин хиральный относится к структурной характеристике молекулы, которая делает невозможным ее наложение на свое зеркальное отражение. Термин гомохиральный относится к степени энантиомерной чистоты. Термин оптическая активность относится к степени, до которой гомохиральная молекула или не рацемическая смесь хиральных молекул вращают плоскость поляризованного света.
Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин алкил или алкилен включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью с конкретным числом атомов углерода. Например, подразумевается, что Я-С^-алкил или С1-10алкил (или алкилен) включает в себя C1, С2, С3, C4, C5, С6, C7, C8, С9 и С10 алкильные группы. Кроме того, например, Ύ-Сб-алкил или Cj-балкил обозначает алкил, содержащий 1-6 атомов углерода. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере одним атомом водорода, который был заменен другой химической группой. Примеры алкильных групп включают в себя без ограничения метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил). При использовании С0-алкила или С0-алкилена подразумевается, что это обозначает прямую связь.
Подразумевается, что алкенил или алкенилен включает в себя углеводородные цепи или неразветвленной, или разветвленной конфигурации, содержащие конкретное число атомов углерода и одну или несколько, предпочтительно от одной до двух двойных связей углерод-углерод, которые могут возникать в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, подразумевается, что С2-С6-алкенил или С2-6алкенил (или алкенилен) включает в себя С2, С3, С4, C5 и С6 алкенильные группы. Примеры алкенила включают в себя без ограничения этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил и 4-метил-3пентенил.
Подразумевается, что алкинил или алкинилен включает в себя углеводородные цепи или неразветвленной, или разветвленной конфигурации, содержащие одну или несколько, предпочтительно от одной до трех тройных связей углерод-углерод, которые могут возникать в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, подразумевается, что С2-С6-алкинил или С2-6алкинил (или алкинилен) включает в себя С2, С3, С4, C5 и С6 алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.
Термин алкокси или алкилокси относится к -О-алкильной группе. Подразумевается, что Я-Я-алкокси или ’^^алкокси (или алкилокси) включает в себя C1, С2, С3, С4, C5 и С6 алкоксигруппы. Примеры алкоксигрупп включают в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Подобным образом, алкилтио или тиоалкокси представляет алкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например метил-S- и этил-S-.
Гало или галоген включает в себя фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) и йод (I). Подразумевается, что галогеналкил включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы как с неразветвленной, так и с неразветвленной цепью, содержащие конкретное число атомов углерода, замещенные одним или несколькими атомами галогена. Примеры галогеналкила включают в себя без ограничения фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галогеналкила также включают в себя фторалкил, подразумевается, что он включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы и с неразветвленной, и с разветвленной цепью, содержащие конкретное число атомов углерода,
-44 036172 замещенные одним или несколькими атомами фтора.
Галогеналкокси или галогеналкилокси представляет собой галогеналкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. Например, подразумевается, что С-Сф-галогеналкокси или С1-6галогеналкокси включает в себя C1, C2, С3, С4, С5 и С6 галогеналкокси группы. Примеры галогеналкокси включают в себя без ограничения трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафторэтокси. Подобным образом, галогеналкилтио или тиогалогеналкокси представляют собой галогеналкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например трифторметил-S- и пентафторэтил-S-.
Термин циклоалкил относится к циклизированным алкильным группам, включая моно-, би- или полициклические кольцевые системы. Например, подразумевается, что С3-С7-циклоалкил или С37циклоалкил включают в себя С3, С4, C5, С6 и C7 циклоалкильные группы. Примеры циклоалкильных групп включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение циклоалкила.
Подразумевается, что используемые в настоящем описании карбоцикл или карбоциклический остаток означают любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое углеводородное кольцо, каждое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, кольца с мостиковой связью также включены в определение карбоцикла (например, [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительные карбоциклы, если не отмечено иное, представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и инданил. При использовании термина карбоцикл подразумевается, что он включает в себя арил. Кольцо с мостиковой связью возникает, если один или несколько атомов углерода связывают два не смежных атома углерода. Предпочтительными мостиками являются один или два атома углерода. Отмечено, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Если кольцо с мостиковыми связями, перечисленные для кольца заместители также могут присутствовать в мостике.
Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин бициклический карбоцикл или бициклическая карбоциклическая группа означает стабильную 9- или 10-членную карбоциклическую кольцевую систему, которая сдержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой бензокольцо, конденсированное со вторым кольцом; а второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное углеродное кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Бициклическая карбоциклическая группа может быть присоединена к своей боковой группе при любом атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Описанная в настоящем документе бициклическая карбоциклическая группа может быть замещенной при любом атоме углерода, если полученное соединение является стабильным. Примерами бициклической карбоциклической группы являются без ограничения нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил.
Используемый в настоящем описании термин бициклический спирокарбоцикл относится к 5-20членной полициклической углеводородной группе с кольцами, соединенными через один общий атом углерода (называемый спироатом), причем одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не обладает полностью конъюгированной пи-электронной системой. Предпочтительно бициклический спирокарбоцикл является 6-14-членным, более предпочтительно 7-10-членным. Бициклический спирокарбоцикл может быть 4-членным/4-членным, 4-членным/5членным, 4-членным/6-членным, 5-членным/5-членным или 5-членным/6-членным спирокольцом.
Арильные группы относятся к моноциклическим или полициклическим ароматическим углеводородам, включая, например, фенил, нафтил и фенантранил. Арильные фрагменты хорошо известны и описаны, например, у Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997). С6 или С10 арил или С6-10арил относится к фенилу и нафтилу. Если не отмечено иное, арил, С6 или С10 арил или С6-10арил или ароматический остаток могут быть незамещенными или замещенными 1-5 группами, предпочтительно 1-3 группами, ОН, ОСН3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H и CO2CH3.
Используемый в настоящем описании термин бензил относится к метильной группе, при которой один из атомов водорода заменен фенильной группой, причем указанная фенильная группа необязательно может быть замещена 1-5 группами, предпочтительно 1-3 группами, ОН, ОСН3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H и CO2CH3.
-45 036172
Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин гетероцикл или гетероциклическая группа означает стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из N, О и S; и включает в себя любую полициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Азотные и серные гетероатомы необязательно могут быть окислены (т. е., N^O и S(O)p, где р равно 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т. е., N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если определен). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Описанные в настоящем документе гетероциклические кольца могут быть замещенными при атоме углерода или азота, если полученное соединение является стабильным. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизирован. Является предпочтительным, что если общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Является предпочтительным, если общее число атомов S и О в гетероцикле не более 1. При использовании термина гетероцикл, подразумевается, что он включает в себя гетероарил.
Примеры гетероциклов включают в себя без ограничения акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2дитиазинил, дигидрофуроРЗ-^тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, Ш-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатионил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидро фуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включены конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.
Примеры 5-10-членных гетероциклов включают в себя без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, 1Н-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатионил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил.
Примеры 5-6-членных гетероциклов включают в себя без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включены конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.
Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин бициклический гетероцикл или бициклическая гетероциклическая группа означает стабильную 9- или 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5-членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензокольцо, каждое конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным, и включает в себя 5-членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензо, если второе кольцо представляет собой карбоцикл).
-46 036172
Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена к своей боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Описанная в настоящем документе бициклическая гетероциклическая группа может быть замещенной при атоме углерода или азота, если полученное соединение является стабильным. Является предпочтительным, что если общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Является предпочтительным, если общее число атомов S и О в гетероцикле не более 1.
Примерами бициклической гетероциклической группы являются без ограничения хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, Ш-индазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил.
Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил означает стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые включают в себя по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают в себя без ограничения пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы являются замещенными или незамещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если определено). Азотные и серные гетероатомы необязательно могут быть окислены (т. е., N^O и S(O)p, где р равно 0, 1 или 2).
Кольца с мостиковыми связями также включены в определение гетероцикла. Кольцо с мостиковыми связями возникает, если один или несколько атомов (т.е. С, О, N или S) связывают два не смежных атома углерода или азота. Примеры колец с мостиковыми связями включают в себя без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Отмечено, что мостиковые связи всегда превращают моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо.
Если кольцо с мостиковыми связями, перечисленные для кольца заместители также могут присутствовать в мостиковой связи.
Термин противоион использовали для обозначения отрицательно заряженных частиц, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат.
Использование внутри кольцевой структуры пунктирного кольца означает, что кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной.
Используемый в настоящем описании термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен неводородной группой, при условии, что сохранялись нормальные валентности и что замещение приводит к стабильному соединению. Если заместителем является кето (т.е. =O), тогда два атома водорода при атоме заменены. Кетозаместители не находятся на ароматических фрагментах. Если указано, что кольцевая система (например, карбоциклическая или гетероциклическая) замещена карбонильной группой или двойной связью, предполагается, что карбонильная группа или двойная связь являются частью (т. е., находится внутри) кольца. Используемые в настоящем описании кольцевые двойные связи означают двойные связи, которые образованы между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, C=N или N=N).
В случаях, если соединения по настоящему изобретению содержат атомы азота (например, амины), они могут быть превращены в N-оксиды при помощи обработки окислителем (например, mCPBA и/или пероксидами водорода) с получением других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, полагают, что все представленные и заявленные атомы азота охватывают как представленный азот, так и его N-оксидное (N^O) производное.
Если любая переменная встречается более одного раза в любой составляющей или формуле для соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа замещена 0-3 R группами, тогда указанная группа необязательно может быть замещенной вплоть до трех R групп, и в каждом случае R независимо выбрана из определения R. Также комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом кольца. Если заместитель представлен без обозначения атома, при котором такой заместитель связан с остатком соединения представленной формулы, тогда такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Выражение фармацевтически приемлемый в настоящем описании использовали по отношению к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в пределах объема
-47 036172 медицинской точки зрения подходят для применения при контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или других проблем или осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
Используемые в настоящем описании фармацевтически приемлемые соли относятся к производным раскрытых соединений, причем исходное соединение модифицировано образованием его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включает в себя без ограничения соли неорганических или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя традиционные не токсичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например, из не токсичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные не токсичные соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфамовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, виннокаменная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изетиновая.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, традиционными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия свободных кислотных или основных форм таких соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси этого; обычно предпочтительной является неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей представлены в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), раскрытие которого включено посредством ссылки.
Кроме того, соединения формулы (I) могут характеризоваться пролекарственными формами. Любое соединение, которое будет превращено in vivo с получением биологически активного агента (т.е. формулы (I), является пролекарством в пределах объема и сущности настоящего изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны из области техники. Для примеров таких производных пролекарств см.:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, Design and Application of Prodrugs, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. DrugDeliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); и
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull, 32:692 (1984).
Соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств, будучи гидролизованными в организме, с получением соединений формулы (I) per se. Такие пролекарства предпочтительно вводили перорально, поскольку гидролиз во многих случаях возникает преимущественно под влиянием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, если сложный эфир per se является активным, или в таких случаях, если гидролиз проходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы (I) включают в себя Ci-балкил, ^^алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, C1-6алканоилокси-С1-6алкил (например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), С1-6алкоксикарбонилокси-С1-6алкил (например, метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил (5-метил-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил)метил) и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, используемые, например, в области пенициллинов и цефалоспоринов. Такие сложные эфиры могут быть получены традиционными способами, известными из области техники.
Получение пролекарств хорошо известно из области техники и описано, например, у King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, СА (1999).
Предусматривается, что настоящее изобретение включает в себя все изотопы атомов, входящих в состав соединений по настоящему изобретению. Изотопы включают в себя такие атомы, которые характеризуются одинаковым атомным числом, но разными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают в себя дейтерий и тритий. Дейтерий содержит один протон и один нейтрон в своем ядре, и он в два раза больше по массе обычного водорода. Дейтерий может быть представлен такими символами, как 2Н или D. В настоящем описании термин дейтерированный, сам по себе или используемый для модификации соединения или группы, относится к замене одного или нескольких атома(ов) водорода, который(ые) присоединен(ы) к атому(ам) углерода, атомом
-48 036172 дейтерия. Изотопы углерода включат в себя 13С и 14С.
Изотопно меченые соединения по настоящему изобретению обычно могут быть получены традиционными способами, известными специалистам настоящей области техники, или способами, аналогичными описанным в настоящем изобретении, с применением подходящего изотопно меченого реагента вместо используемого в других случаях не меченого реагента. Такие соединения обладают различными предполагаемыми применениями, например, в качестве стандартов и реагентов при определении способности предполагаемого фармацевтического соединения связываться с заданными белками или рецепторами, или для построения изображений соединений по настоящему изобретению, связанных с биологическими рецепторами in vivo или in vitro.
Подразумевается, что стабильное соединение и стабильная структура обозначают соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраняться после выделения до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси, и последующего включения в состав эффективного терапевтического агента. Предпочтительно, если соединения по настоящему изобретению не содержат N-галоген, S(O)2H или S(O)H группу.
Термин сольват означает физическую связь соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя, или органического, или неорганического. Эта физическая связь включает в себя водородное связывание. В некоторых случаях сольват может быть способен к выделению, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого тела. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в правильном расположении и/или в не упорядоченном расположении. Сольват может содержать или стехиометрическое, или нестехиометрическое количество молекул растворителя. Сольват охватывает и жидкую фазу, и отделимые сольваты. Приводимые в качестве примера сольваты включают в себя без ограничения гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Способы сольватации обычно известны из области техники.
Используемые в настоящем описании аббревиатуры определены следующим образом: 1х - один раз, 2х - дважды, 3х - трижды, °C - градусы Цельсия, экв. - эквивалент или эквиваленты, г - грамм или граммы, мг - миллиграмм или миллиграммы, л - литр или литры, мл -миллилитр или миллилитры, мкл - микролитр или микролитры, н. - нормальность, М - молярный, ммоль - миллимоль или миллимоли, мин - минута или минуты, ч - час или часы, к.т. - комнатная температура, RT - время удерживания, атм - атмосфер, фунт/кв. дюйм - фунт на квадратный дюйм, конц. - концентрат, водн. - водный, нас. или насыщ. - насыщенный, ММ - молекулярная масса, т.пл. - точка плавления, э.и. - энантиомерный избыток, MS или масс-спектр. - массспектрометрия, ESI - масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением, HR - высокое разрешение, HRMS - масс-спектрометрия высокого разрешения, LCMS - жидкостная хромато-массспектрометрия, HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография, RP HPLC - обращеннофазовая HPLC, TLC или tlc - тонкослойная хроматография, ЯМР - ядерная магнитно-резонансная спектроскопия, nOe - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера, 1Н - протон, δ - дельта, с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, м - мультиплет, ушир. - уширенный, Гц - герц и α, β, R, S, Е и Z представляют собой стереохимические обозначения, известные специалисту в настоящей области техники.
Me Метил
Et Этил
Pr Пропил
/-Pr Изопропил
Bu Бутил
z-Bu Изобутил
/-Bu треда-Бутил
Ph Фенил
Bn Бензил
Boe трет-Бутилоксикарбонил
AcOH или HOAc Уксусная кислота
А1С1з Хлорид алюминия
ATBN Азобисизобутиронитрил
ВВгз Трибромид бора
BClj Трихлорид бора
BEMP 2-даре/п-Бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-
1,3,2-диазафосфорин
-49 036172
Реагент ВОР Бензотриазол-1 -илокситрис( диметиламино)фосфония гексафторфосфат
реагент Бургесса 1 -Метокси-М-триэтиламмонийсульфонилметанимидат
CBz Карбобензилокси
CH2CI2 Дихлорметан
CHjCN или ACN Ацетонитрил
CDCh Дейтерохлороформ
СНС1з Хлороформ
mCPBA или m-CPBA л/сио-Хлорпербензойная кислота
CsjCOj Карбонат цезия
Cu(OAc)2 Ацетат меди (II)
CyiNMe К-Циклогексил-Н-метнлциклогексапамип
DBU 1,8-Диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен
DCE 1,2-Дихлорэтан
DCM Дихлорметан
DEA Диэтиламин
Реагент Десса-Мартина 1,1,1 -Т рис(ацетилокси)-1,1 -дигидро-1,2-бензиодоксол-З (1Н)-он
DIC или DIPCDI Ди изопропилкарбодиимид
DIEA, DIPEA или основание Хунига Диизопропилэтиламин
DMAP 4-Диметиламинопиридин
DME 1,2-Диметоксиэтан
DMF Диметил формамид
DM SO Диметилсульфоксид
cDNA Комплементарная DNA
Dppp (/?)-(+)-!,2-бис(Дифенилфосфино)пропан
DuPhos (+)-1,2-бис((28,58)-2,5-Диэтилфосфолано)бензол
EDC А-(3-Диметиламинопропил)-АГ-Этилкарбодиимид
EDC I ЛЦЗ-Диметиламинопропил^/С'-этилкарбодиимида гидрохлорид
EDTA Этилендиаминтетрауксусная кислота
(5,5)-EtDuPhosRh(I) (+)-1,2-бис((28,58)-2,5-Диэтилфосфолано)бензол(1,5- циклооктадиен)родия (I) трифторметансульфонат
FhN или TEA Триэтилам ин
EtOAc Этилацетат
EtzO Диэтиловый эфир
EtOH Этанол
GMF Фильтр из стекломикрофибры
Grubbs (II) (1,3 -бис(2,4,6-Т риметилфенил)-2- имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен) (трициклогексилфосфин)рутений
HCl Хлористоводородная кислота
-50 036172
HATU О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-Н00г,Н'-тетраметилурония
гексафторфосфат
HEPES 4-(2-Гидроксиэтил)пипераксин-1 -этансульфоновая кислота
Нех Гексан
HOBt или НОВТ 1 -Г идроксибензотриазол
H2SO4 Серная кислота
К2СОз Карбонат калия
КОАс Ацетат калия
К3РО4 Фосфат калия
LAH Литийалюминийгидрид
LG Уходящая группа
Li ОН Гидроксид лития
МеОН Метанол
MgSO4 Сульфат магния
MsOH или MSA Метилсульфоновая кислота
NaCl Хлорид натрия
Nall Гидрид натрия
NaHCOs Бикарбонат натрия
Na2CO3 Карбонат натрия
NaOH Гидроксид натрия
Na2SO3 Сульфит натрия
Na2SO4 Сульфат натрия
NBS N-Бромсукцинимид
NCS N-Хлорсукцинимид
NH3 Аммиак
NH4CI Хлорид аммония
NH4OH Гидроксид аммония
OTf Трифлат или трифторметансульфонат
Pd2(dba)3 трис(Днбензилиденацетон)дипалладий(0)
Pd(OAc)2 Ацетат палладия (II)
Pd/C Палладиевый катализатор на углеродном носителе
Pd(dppf)Ch [1,1 '-бис(Дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)
Ph3PCl2 Трифенилфосфинд ихлорид
PG Защитная группа
POCh Оксихлорид фосфора
i-PrOH или IP A Изопропанол
PS Полистирол
SEM-C1 2-(Триметилсилил)этоксиметилхлорид
SiO2 Оксид кремния
SnCl2 Хлорид олова (II)
ТВ AI тетра-п-Бутиламмония йодид
TEA Триэтиламин
TFA Трифторуксусная кислота
THF Тетрагидрофуран
TMSCHN2 Триметилсилилдиазометан
T3P® Пропанфосфоновой кислоты ангидрид
TRIS трис(Г идроксиметил)аминометан
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, известными специалисту в области органического синтеза.
IV. Биология.
In vitro анализы.
Эффективность соединений в соответствии с настоящим изобретением как ингибиторов ROCK может быть определена в 30 мкл аналитической смеси, содержащей 20 мМ HEPES, рН 7,5, 20 мМ MgCl2, 0,015% Brij-35, 4 мМ DTT, 5 мкМ АТФ и 1,5 мкМ пептидный субстрат (FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH). (SEQ ID NO:. 1). Соединения растворяли в DMSO так, что конечная концентрация DMSO составляла <2%, и реакцию инициировали с вариантами Rho-киназы. После инкубации реакцию останавливали путем добавления EDTA, а фосфорилированные и нефосфорилированные
-51 036172 пептиды отделяли с использованием LABCHIP® 3000 Reader (Caliper Life Sciences). Контроли состояли из аналитических смесей, не содержащих соединение, а фоны состояли из аналитических смесей, которые содержали фермент и субстрат, но имели EDTA с начала реакции для ингибирования киназной активности. Соединения тестировали в формате доза-эффект, а ингибирование киназной активности вычисляли при каждой концентрации соединения. Данные ингибирования подгоняли с использованием программы вычерчивания кривых для определения IC50, т.е. концентрации соединения, необходимой для ингибирования 50% киназной активности.
Типичные соединения примеров тестировали в анализе ROCK2, описываемом выше, и обнаружили наличие ингибиторной активности в отношении ROCK2. Их ингибиторную активность в отношении ROCK2 (значение IC50) <3 мкМ (3000 нМ) наблюдали и представили табл. А. Диапазоны значений IC50 ROCK2 являются следующими: IC50 ROCK2: ++++ (<5 нМ), +++ (5-50 нМ), ++ (50-250 нМ), + (250-2500 нМ).
-52 036172
-53 036172
-54 036172
-55 036172
-56 036172
-57 036172
-58 036172
-59 036172
-60 036172
-61 036172
-62 036172
-63 036172
-64 036172
V. Фармацевтические композиции, составы и комбинации.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены в таких пероральных дозированных формах, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает в себя составы замедленного высвобождения или высвобождения в установленное время), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они также могут быть введены во внутривенной (болюс или инфузия), внутриперитонеальной, подкожной или внутримышечной форме, при этом все используемые дозированные формы хорошо известны рядовым специалистам в области фармацевтики. Они могут быть введены отдельно, но, как правило, подлежат введению с фармацевтическим носителем, выбранным на основании выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин фармацевтическая композиция означает композицию, содержащую соединение в соответствии с настоящим изобретением в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевти
-65 036172 чески приемлемым носителем.
Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к средам, как правило, признанным в уровне техники, для доставки биологически активных средств животным, в частности млекопитающим, включающим в себя вспомогательное вещество, вспомогательное средство или носитель, такой как разбавители, консерваторы, наполнители, средство регулирования сыпучести, разрыхлители, увлажняющие средства, эмульгаторы, суспендирующие средства, подсластители, ароматизирующие средства, отдушки, противобактериальные средства, противогрибковые средства, смазывающие средства и диспергаторы, в зависимости от природы способа введения и дозированных форм. Фармацевтически приемлемые носители составляют согласно ряду факторов, хорошо известных рядовым специалистам в данной области. Они включают в себя без ограничения тип и природу активного средства, подлежащего составлению; субъект, которому вводят содержащую средство композицию; назначенный путь введения композиции и терапевтическое назначение, являющееся целевым. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя как водные, так и неводные жидкие среды, а также ряд твердых и полутвердых дозированных форм. Такие носители могут включать в себя ряд различных ингредиентов и добавок помимо активного средства, при этом такие дополнительные ингредиенты подлежат включению в состав по ряду причин, например, стабилизация активного средства, связующие и т.д., хорошо известных рядовым специалистам в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, включенных в их подбор, находятся во многих легкодоступных источниках, таких как, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990).
Режим дозировки для соединений в соответствии с настоящим изобретением, конечно, будет варьировать в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного средства и его способ и путь введения, вид, возраст, пол, состояние здоровья, медицинское состояние и масса реципиента, природа и степень симптомов, вид сопутствующего лечения, частота лечения, путь введения, почечная и печеночная функция больного, а также желаемый эффект. Врач или ветеринар сможет определить и назначить эффективные количество лекарственного средства, необходимое для предупреждения, прекращения или подавления прогрессирования нарушения.
В качестве общего руководства суточная пероральная дозировка каждого активного ингредиента при использовании для указанных эффектов будет варьировать от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг/кг/сутки. Наиболее предпочтительные внутривенные дозы будут варьировать от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мг/кг/мин при постоянной скорости инфузии. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены в одной суточной дозе, или суммарная суточная дозировка может быть введена поделенной на дозы два, три или четыре раза в сутки.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть введены парентеральным введением (например, внутривенным, внутриартериальным, внутримышечным или подкожным). При внутривенном или внутриартериальном введении доза может доставляться непрерывно или периодически. Кроме того, состав может быть разработан для внутримышечной и подкожной доставки, которая гарантирует постепенное высвобождение активного фармацевтического ингредиента.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены в интраназальной форме путем местного применения подходящих интраназальных носителей или чрескожными путями с использованием трансдермальных кожных пластырей. При введении в форме системы чрескожной доставки введение дозировки, конечно, будет непрерывным, а не периодическим на всем протяжении режима дозирования.
Соединения, как правило, вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными средствами или носителями (совместно называемыми в настоящем документе фармацевтическими носителями), соответствующим образом выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, например пероральные таблетки, капсулы, эликсиры и сиропы, и согласно традиционной фармацевтической практике.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксическим, фармацевтически приемлемым, инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, магния стеарат, дикальция фосфат, кальция сульфат, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в жидкой форме пероральные лекарственные компоненты могут быть объединены с любым пероральным, нетоксическим, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Более того, при желании или необходимости, в смесь также могут быть включены подходящие связующие, скользящие средства, разрыхлители и красители. Подходящие связующие включают в себя крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как акациевая, трагакантовая, или натрия альгинат, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Скользящие средства, используемые в таких дозированных формах, включают в себя натрия олеат, натрия стеарат, магния стеарат, натрия бензоат, натрия ацетат, натрия хлорид и т.п. Разрыхлители включают в себя без ограничения крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит,
-66 036172 ксантановую камедь и т.п.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть введены в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из ряда фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть сопряжены с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать в себя поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми остатками. Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть сопряжены с классом биоразрушаемых полимеров, применимых в достижении контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилон-карболактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоацилатами и поперечно сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Дозированные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента на единицу дозирования. В таких фармацевтических композициях активный ингредиент обычно будет присутствовать в количестве приблизительно 0,1-95 мас.% от суммарной массы композиции.
Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошковые носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, магния стеарат, стеариновая кислота и т.п. Подобные разбавители могут быть использованы для получения прессованных таблеток. И таблетки, и капсулы могут быть изготовлены в виде продуктов замедленного высвобождения для обеспечения непрерывного высвобождения медикамента в течение нескольких часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или покрыты пленкой для маскировки любого неприятного вкуса и защиты таблетки от атмосферного воздействия, или покрыты энтеросолюбильной оболочкой для селективного распада в желудочнокишечном тракте.
Жидкие дозированные формы для перорального введения могут содержать краситель и ароматизатор для повышения приемлемости для больного.
В целом, вода, подходящее масло, солевой раствор, водная декстроза (глюкоза) и растворы родственных сахаров, а также гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли, являются подходящими носителями для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат растворимую в воде соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие средства и, при необходимости, буферные вещества. Антиоксиданты, такие как натрия бисульфит, натрия сульфит или аскорбиновая кислота, либо отдельно, либо в комбинации, являются подходящими стабилизирующими средствами. Также используют лимонную кислоту и ее соли, а также натрия EDTA. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалкония хлорид, метил- или пропил-парабен и хлорбутанол.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Термин введенный в комбинации или комбинированная терапия означает, что соединение в соответствии с настоящим изобретением и одно или несколько дополнительных терапевтических средств вводят одновременно млекопитающему, подлежащему лечению. При введении в комбинации каждый компонент может быть введен в одно и то же время или последовательно в любом порядке в разные моменты времени. Таким образом, каждый компонент может быть введен отдельно, но в достаточно короткий промежуток времени так, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также применимы в качестве стандартных или эталонных соединений, например в качестве стандарта качества или контроля, в тестах или анализах, предусматривающих ингибирование ROCK. Такие соединения могут быть обеспечены в коммерческих наборах, например, для использования в фармацевтическом исследовании, касающемся ROCK. Например, соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть использовано в качестве эталона в анализе сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это подтвердит экспериментатору, что анализ выполнен правильно и обеспечит основу для сравнения, особенно если тестируемое соединение было производным эталонного соединения. При разработке новых анализов или протоколов соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для тестирования их эффективности.
Настоящее изобретение также охватывает изделие. Используемое в настоящем документе изделие предусматривает без ограничения наборы и упаковки. Изделие в соответствии с настоящим изобретением содержит (а) первый контейнер; (b) фармацевтическую композицию, помещенную внутрь первого контейнера, при этом такая композиция содержит первое терапевтическое средство, содержащее соединение в соответствии с настоящим изобретением или его форму фармацевтически приемлемой соли; и (с) листок-вкладыш, в котором указано, что эта фармацевтическая композиция может быть использована
-67 036172 для лечения сердечно-сосудистого и/или воспалительного нарушения (определенного ранее). Согласно другому варианту осуществления в листке-вкладыше указано, что фармацевтическая композиция может применяться в комбинации (определенной ранее) со вторым терапевтическим средством для лечения сердечно-сосудистого и/или воспалительного нарушения. Изделие также может содержать (d) второй контейнер, при этом компоненты (а) и (b) помещены внутрь второго контейнера и компонент (с) помещен внутри или снаружи второго контейнера. Помещенный внутри первого и второго контейнеров означает, что соответствующий контейнер содержит препарат в своих пределах.
Первый контейнер является вместилищем для хранения фармацевтической композиции. Этот контейнер может быть предназначен для производства, хранения, транспортировки и/или розничной/оптовой продажи. Первый контейнер предназначен для содержания бутылки, сосуда, пузырька, флакона, шприца, тюбика (например, для препарата в форме крема) или любого другого контейнера, используемого для производства, хранения или распространения фармацевтического продукта.
Второй контейнер является контейнером для хранения первого контейнера и необязательно листкавкладыша. Примеры второго контейнера включают в себя без ограничения коробки (например, картонные или пластиковые), ящики, картонные упаковки, мешки (например, бумажные или пластиковые мешки), мешочки и сумки. Листок-вкладыш может быть физически прикреплен к внешней стороне первого контейнера с помощью клейкой ленты, клея, скобки или другого способа прикрепления или же может оставаться внутри второго контейнера без какого-либо физического средства крепления к первому контейнеру. В качестве альтернативы, листок-вкладыш расположен на внешней стороне второго контейнера. В случаях размещения на внешней стороне второго контейнера предпочтительно, чтобы листок-вкладыш был физически прикреплен с помощью клейкой ленты, клея, скобки или другого способа прикрепления. В качестве альтернативы, он может прилегать к внешней стороне второго контейнера или касаться ее, не будучи физически прикрепленным.
Листок-вкладыш представляет собой этикетку, бирку, ярлык и т.п., в которых приведена информация, относящаяся к фармацевтической композиции, размещенной внутри первого контейнера. Приведенная информация обычно определяется контрольным органом, управляющим территорией, на которой изготовитель изделия их собирается продавать (например, Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств Соединенных Штатов Америки). Предпочтительно в листке-вкладыше, в частности, излагаются показания, для применения по которым данная фармацевтическая композиция одобрена. Листок-вкладыш может быть изготовлен из любого материала, с которого человек может прочитать информацию, содержащуюся в нем или на нем. Предпочтительно листок-вкладыш является подходящим для печати материалом (например, бумагой, пластиком, картоном, фольгой, самоклеющейся бумагой или пластиком и т.п.), на котором приведена необходимая информация (например, напечатана или нанесена).
Другие признаки настоящего изобретения станут очевидными из следующих описаний типичных вариантов осуществления, которые приведены с целью иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для его ограничения. Следующие соединения примеров были получены, выделены и охарактеризованы с использованием способов, раскрываемых в настоящем документе.
VI. Общий синтез, включая схемы.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы способами, доступными для специалистов в области органической химии (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). Общие схемы синтеза для получения соединений по настоящему изобретению описаны ниже. Эти схемы являются иллюстративными и не направлены на ограничение возможных способов, которые специалист настоящей области техники может использовать для получения раскрытых в настоящем изобретении соединений. Различные способы получения соединений по настоящему изобретению будут понятны специалисту в настоящей области техники. Кроме того, различные стадии при синтезе могут быть выполнены в чередующейся последовательности с получением требуемого соединения или соединений.
Примеры соединений по настоящему изобретению, полученных способами, описанными на общих схемах, представлены в разделе промежуточных соединений и примеров, который представлен далее. Получение гомохиральных примеров может быть выполнено способами, известными специалисту настоящей области техники. Например, гомохиральные соединения могут быть получены разделением рацемических продуктов при помощи препаративной HPLC с хиральной фазой. Альтернативно, приводимые в качестве примера соединения могут быть получены способами, которые известны для получения энантиомерно обогащенных продуктов. Они включают в себя без ограничения включение функциональных групп хирального вспомогательного элемента в рацемические промежуточные соединения, что служит для контроля диастереоселективности превращений, с обеспечением энантиомерно обогащенных продуктов после отщепления хирального вспомогательного элемента.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, известными специалисту в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными в области синтеза органической химии, или путем их вариаций, как определено специалистами настоящей области техники. Предпочтительные способы включают в себя без ограничения такие способы, которые
-68 036172 описаны ниже. Реакции проводили в растворителе или в смеси растворителей, соответствующих используемым реагентам и веществам и подходящих для осуществляемых превращений. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональная группа, находящаяся на молекуле, должна соответствовать предполагаемым превращениям. Иногда будет необходима модификация порядка стадий синтеза или выбор одной конкретной схемы процесса над другой для получения требуемого соединения по настоящему изобретению.
Также будет выявлено, что другой главной причиной составления любого пути синтеза в этой области является рациональный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетным источником, в котором описано много альтернатив для квалифицированного специалистапрактика, является Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)).
Схема 1
На схеме 1 показан синтез соединения 1g из спирогептанового спирта 1а и арильного/гетероарильного нитрила 1b. Спирогептановый спирт 1а и арильный/гетероарильный нитрил 1b являются или коммерчески доступными, или могут быть получены известными способами. Спирт 1а обрабатывали основанием, таким как NaH, а затем добавляли к арильному/гетероарильному нитрилу 1b, где X представляет собой уходящую группу, такую как F, Cl, Br или мезилат. Альтернативно, реакция сочетания между соединением 1а и соединением 1b (где X = ОН) может быть выполнена при помощи реакции Мицунобу. Если R6 = Н, реакцией с электрофильным реагентом в присутствии основания получали продукт 1с, где R6 представляет собой алкильную или замещенную алкильную группу. R6 может быть дополнительно дериватизирован после введения в соединение 1с или в последующие соединения. Нитрильное промежуточное соединение 1с может быть превращено в первичный амид 1d обработкой K2CO3/MgO и H2O2. Удалением защитной группы (PG) с соединения 1d соответствующими способами на основе конкретной защитной группы получали амин 1е. Если R6 = Н, восстановительным аминированием с соответствующим кетоном или альдегидом с применением реагента, такого как NaBH3CN или Na(OAc)3BH, получали продукт 1е, если R6 представляет собой алкильную или замещенную алкильную группу. R6 может быть дополнительно дериватизирован после введения в соединение 1е или в последующие соединения. Амин 1е превращали сразу в соединение 1g (амид, карбамат или мочевину) обработкой соответствующими реагентами. Амиды могут быть образованы реакцией сочетания карбоновых кислот с применением связующего реагента, такого как ВОР, Т3Р или HATU, или реакцией с хлорангидрида. Карбаматы могут быть получены осуществлением взаимодействия с хлорформиатным реагентом и
-69 036172 основанием, таким как TEA или DIEA. Мочевины могут быть образованы обработкой изоцианатом. Альтернативно, осуществлением взаимодействия амина 1е с 4-нитрофенилхлорформиатом получали карбамат 1f. Обработкой соединения 1f спиртом в присутствии основания получали карбаматный продукт 1g.
Обработкой соединения 1f амином в присутствии основания получали мочевинный продукт 1g.
Схема 2
На схеме 2 показана вставка R11 в спирте 1а. Кетон 2а является или коммерчески доступным, или может быть получен известными способами. Осуществлением взаимодействия соединения 2а с органометаллическим реагентом, несущим группу R11, таким как реактив Гриньяра (R11-MgBr), или литийорганическими компонентами (R11-Li), получали спирт 1a. R11 может быть дополнительно дериватизирован после введения в соединение 1а или последующие соединения. Соединение 1а может быть превращено в соединение 1g, как описано выше.
Схема 3
На схеме 3 показан синтез спирогептанового спирта 1а из кетона 3 а, который является или коммерчески доступным, или может быть получен известными способами. Осуществление взаимодействия с R6NH2 при условиях дегидратации, т.е., ловушка Дина-Старка, молекулярные сита или триметилортоформиат, получали имин 3b. Восстановлением соединения 3b реагентом, таким как NaBH4, получали соединение 3с, где R2 = Н. Альтернативно, осуществлением взаимодействия соединения 3b с органометаллическим реагентом, несущим группу R2, таким как реактив Гриньяра (R2-MgBr), или литийорганическими компонентами (R2-Li), получали амин 3с. Защитой аминовой функциональной группы и удалением защитной группы PG' при соответствующих условиях (т.е. TBAF, если PG' = TBS) получали соединение 1а, которое может быть обработано до заданных молекул (1g).
Схема 4
На схеме 4 показан синтез спирта 4d из сложного эфира 4а, который является или коммерчески доступным, или может быть получен известными способами. Депротонированием сложного эфира 4а основанием, таким как NaHMDS или LDA, с последующим добавлением электрофила R2-X, где X представляет собой уходящую группу, такую как галоген или мезилат, получали соединение 4b. R2 может быть дополнительно дериватизирован после введения в соединение 4b или последующие соединения. Сапонификацией соединения 4b получали кислоту 4с. Перегруппировкой Курциуса соединения 4с (возможные реагенты включают в себя DPPA и спирт, такой как t-BuOH или BnOH) получали после удаления PG производное амина 4d. Соединение 4d может быть обработано до соединения 1g, как изложено выше.
-70 036172
Схема 5
На схеме 5 показан путь к замещенному спирогептану 5g. Коммерчески доступный (или полученный известными способами) дикетон 5а превращали в монокеталь 5b, и впоследствии функционализировали депротонированием при помощи основания, такого как LiHMDS, LDA и т. п., и электрофила, такого как R13X, с получением соединения 5с. Эта процедура может быть повторена, чтобы обеспечивать несколько групп R13 на том же кольце. Восстановительным аминированием при соответствующих условиях (таких как амин/NaBH4/метанол) получали аналог 5d. Последующим отщеплением кетальной группы при кислотных условиях, таких как TsOH или HCl, получали кетон 5е. Необязательно, соединение 5е может быть функционализировано депротонированием при помощи основания, такого как LiHMDS, LDA и т п., и обработкой электрофилом, таким как R12X, с получением соединения 5f. Эта процедура может быть повторена, чтобы обеспечивать несколько групп R12 на том же кольце соединения 5f. Восстановлением кетоновой функциональной группы в соединении 5f получали соединение 5g. Соединение 5g может быть превращено в соединения, связанные с соединением 1g, как описано выше.
Схема 6
На схеме 6 показан
синтез замещенного спирогептана 6f. Промежуточное соединение 6а может быть получено подобно соединению 5 с на схеме 5, но с применением электрофила R12-X. Эта процедура алкилирования может быть повторена, чтобы обеспечивать несколько групп R12 на том же кольце. Соединение 6а может быть восстановлено реагентом, таким как NaBH4, и полученным защищенным спиртом с получением соединения 6b. Кетальным отщеплением и восстановительным аминированием получали соединение 6с. Необязательно, соединение 6с может быть функционализировано депротонированием при помощи основания, такого как LiHMDS, LDA и т.п., и обработкой электрофилом, таким как R13X, с получением 6d. Эта процедура может быть повторена, чтобы обеспечивать несколько групп R13 на том же кольце соединения 6d. Восстановительным аминированием при соответствующих условиях (таких как амин/NaBH4/метанол) получали аналог 6е. Селективным снятием защитных групп получали спирт 6f. Соединение 6f может быть превращено в соединения, связанные с соединением 1g, как описано выше.
Очистку промежуточных продуктов и конечных продуктов проводили методами хроматографии с прямой или обращенной фазами. Если не указано иное, то хроматографию с прямой фазой проводили с использованием заранее заполненных SiO2 картриджей с элюированием градиентами гексана и EtOAc, DCM и MeOH. Препаративную HPLC с обращенной фазой проводили с использованием колонок С18 с элюированием градиентами растворителя А (90% воды, 10% MeOH, 0,1% TFA) и растворителя В (10% воды, 90% MeOH, 0,1% TfA, УФ 220 нм), или градиентами растворителя А (90% воды, 10% CH3CN, 0,1% TFA) и растворителя В (10% воды, 90% CH3Cn, 0,1% TfA, УФ 220 нм), или градиентами раствори-71 036172 теля А (98% воды, 2% CH3CN, 0,05% TFA) и Растворителя В (98% CH3CN, 2% воды, 0,05% TFA,
УФ 220 нм); или колонки Sunfire Prep C18 OBD 5 мкм 30x 100 мм, в течение 25 мин градиентом 0-100% В (А = H2O/CH3CN/TFA 90:10:0,1, В = CH3CN/H2O/TFA 90:10:0,1).
Если не указано иное, то анализ конечных продуктов проводили методом аналитической HPLC с обращенной фазой.
Способ A: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 = ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 = ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,75 мин при 100% В; скорость потока: 1,11 мл/мин.
Способ В: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 = ацетонитрил:вода с 0,1% TFA; подвижная фаза В: 95:5 = ацетонитрил:вода с 0,1% TFA; температура: 50°C; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,75 мин при 100% В; скорость потока: 1,11 мл/мин.
Промежуточный продукт 1. Получение бензил-(6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата
NHCbz
ОН
Промежуточный продукт 1А. Получение бензил-(6-оксоспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата NIIHoc NHCbz
HCl (4 М в диоксане),
X/ К.Т., 2ч________ у \J> 2 ClizCI Uli Λ ΓΗΙ от0сс; до к.т. П
Коммерчески доступный трет-бутил-(6-оксоспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамат (0,150 г, 0,666 ммоль) растворяли в HCl (4 М в диоксане) (5,0 мл, 20 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь концентрировалии упаривали совместно с Et2O (4x10 мл) и дополнительно сушили в условиях высокого вакуума. Аминоспирокетона гидрохлорид со снятой защитой суспендировали в безводном THF (5 мл) и охлаждали до 0°C. После этого по каплям добавляли Cbz-Cl (0,105 мл, 0,732 ммоль), а затем сразу добавляли DIEA (0,291 мл, 1,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем удаляли баню со льдом и перемешивали реакционную смесь при к.т. Спустя 1 ч реакционную смесь гасили добавлением MeOH (0,5 мл), концентрировали и очищали остаток методом хроматографии с прямой фазой с получением бензил-(6-оксоспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата (0,153 г, выход 89%) в виде бесцветного сиропа.
MS (ESI) m/z: 260,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,36 (с, 5Н), 5,10 (с, 2Н), 4,95 (ушир. с, 1H), 4,31-4,15 (м, 1H), 3,14 (ушир. д, J=2,9 Гц, 2H), 3,09-3,04 (м, 2Н), 2,71-2,50 (м, 2Н), 2,27-2,13 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 1
NHCbz NHCbz
Бензил-(6-оксоспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамат (0,153 г, 0,590 ммоль) растворяли в безводном THF (3 мл)/MeOH (3 мл) и охлаждали до 0°C. Одной порцией добавляли NaBH4 (0,033 г, 0,885 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 30 мин, после чего оставляли реакционную смесь нагреваться до к.т. Спустя еще 30 мин реакционную смесь гасили добавлением насыщенного NH4Cl (1 мл). Органические фазы удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и обрабатывали насыщенным NH4Cl (25 мл). Спустя 5 мин органическую фазу разделяли, промывали солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением бензил-(6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата (0,154 г, 0,589 ммоль, выход 100%) в виде белого твердого вещества. Вещество использовали в полученном виде на следующей стадии.
MS (ESI) m/z: 262,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,27 (с, 5Н), 5,10-4,95 (м, 2Н), 4,08-3,95 (м, 1H), 3,74 (ушир. с, 3Н), 2,47-2,13 (м, 4Н), 1,94-1,70 (м, 4Н).
-72 036172
Промежуточный продукт 2. Получение 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоновой кислоты
Этил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,250 г, 1,21 ммоль) суспендировали в MeCN (10 мл), а затем добавляли 2,2-диметилоксиран (1,62 мл, 18,2 ммоль), K2CO3 (0,67 г, 4,85 ммоль) и воду (0,667 мл). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, остаток растворяли в MeOH (4,5 мл)/Т№ (4,5 мл) и добавляли LiOH (1 M водн.) (3,64 мл, 3,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 15 мин. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления и очищали остаток методом HPLC с обращенной фазой с получением Промежуточного продукта 2 (0,185 г, выход 61%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 251,0. (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,55 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,96 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=9,6, 2,2 Гц, 1H), 3,82 (с, 2Н), 1,22 (с, 6Н).
Промежуточный продукт 3. Получение метил-6-(бензилокси)-7-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксилата
В круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, помещали TFA (30 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°C в атмосфере Ar. Затем порциями в течение 5 мин добавляли трет-бутил(мезитилсульфонил)оксикарбамат (6,34 г, 20,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 1 ч в атмосфере Ar. После этого реакционную смесь гасили добавлением воды со льдом (100 мл) с получением белого твердого вещества. Реакционную смесь разбавляли холодной водой (150 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали холодной водой до рН~7,0. Полученное твердое вещество растворяли в DCM (75 мл) и перемешивали с Na2SO4 при 0°C в течение 15 мин для удаления воды. После этого Na2SO4 удаляли путем фильтрования и добавляли раствор в DCM к охлажденному (баня со льдом) раствору 3-(бензилокси)-2-бромпиридина (4,41 г, 16,1 ммоль) в DCM (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Затем баню со льдом удаляли, оставляли реакционную смесь нагреться до к.т. и перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток растворяли в DMF (100 мл), а затем последовательно добавляли метилпропиолят (2,86 мл, 32,1 ммоль) и K2CO3 (6,66 г, 48,2 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (500 мл), промывали водой (3x250 мл), солевым раствором (250 мл), сушили (Na2SO4) и фильтровали. Остаток очищали методом хроматографии с прямой фазой с получением Промежуточного продукта 3 (0,88 г, выход 15%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 360,8 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,45 (с, 1H), 8,15 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,48-7,16 (м, 6Н), 5,24 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 4. Получение 7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 4А. Получение метил-6-(бензилокси)-7-циклопропилпиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилата
Промежуточный продукт 3 (350 мг, 0,969 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (333 мг, 3,88 ммоль), ацетат палладия(П) (10,98 мг, 0,048 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфония (35,7 мг, 0,097 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (617 мг, 2,91 ммоль) помещали в толстостенный флакон и дегазировали смесь (3x, Ar/вакуум). Затем добавляли PhMe (10 мл) и воду (0,2 мл) и снова
-73 036172 дегазировали реакционную смесь. После этого флакон закрывали крышкой, реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления и очищали остаток методом хроматографии с прямой фазой с получением Промежуточного продукта 4А (279 мг, выход
89%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 323,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,38 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,46-7,38 (м, 4Н), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,30 (д, J=9,6 Гц, 1H), 5,11 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 2,49 (тт, J=8,7, 5,6 Гц, 1H), 1,46-1,41 (м, 2Н), 1,171,11 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 4В. Получение метил-7-циклопропил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин3-карбоксилата
Промежуточный продукт 4А (150 мг, 0,465 ммоль) растворяли в THF (4 мл)/MeOH (4 мл) и добавляли TEA (0,324 мл, 2,33 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3х, вакуум/Ar), а затем добавляли палладированный уголь (10 мас.%) (49,5 мг, 0,047 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали ее в атмосфере водорода (1 атм; баллон) в течение 1 ч. Отфильтровывали Pd-C с использованием мембранного фильтра и концентрировали фильтрат с получением Промежуточного продукта 4В (103 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 233,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,74 (ушир. с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,81 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,79 (с, 3Н), 2,48-2,44 (м, 1H), 1,44-1,37 (м, 2Н), 1,06-0,98 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 4.
Промежуточный продукт 4В (0,050 г, 0,215 ммоль) суспендировали в MeCN (2,0 мл), а затем добавляли 2,2-диметилоксиран (0,288 мл, 3,23 ммоль), K2CO3 (0,119 г, 0,861 ммоль) и воду (0,133 мл). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, остаток растворяли в MeOH (1 мл)/ТНЕ (1 мл) и добавляли LiOH (1 М водн.) (0,646 мл, 0,646 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 15 мин. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением Промежуточного продукта 4 (0,037 г, выход 59%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 291,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,34 (с, 1H), 7,90 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,81 (с, 2Н), 2,63 (тт, J=8,8, 5,6 Гц, 1H), 1,55-1,49 (м, 2Н), 1,25 (с, 6Н), 1,11-1,02 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 5. Получение метил-6-((1,3-дифторпропан-2-ил)окси)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилата
Метил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,520 ммоль), 1,3-дифторпропан2-ол (0,090 мл, 1,04 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,394 г, 1,56 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли безводный PhMe (5 мл) и три-Ы-бутилфосфин (0,390 мл, 1,56 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 140°C в условиях микроволновой обработки в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (1 мл), разбавляли EtOAc (50 мл), добавляли Celite® и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэшхроматографии с получением Промежуточного продукта 5 (0,124 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 271,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,83 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,01 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=9,5, 2,3 Гц, 1H), 5,11-4,96 (м, 1H), 4,90-4,84 (м, 1H), 4,80-4,72 (м, 2Н), 4,67 (дд, J=10,6, 5,1 Гц, 1H), 3,82 (с, 3Н);
А-ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ м.д. -231,76 (с, 2F).
Промежуточный продукт 6. Получение метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксилата
-74 036172
Промежуточный продукт 6 получали, следуя методике, аналогичной описанной для получения
Промежуточного продукта 5, с использованием соответствующего спирта.
MS (ESI) m/z: 289,0 (M+H)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=9,6, 2,2 Гц, 1H), 4,33 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,85 (кв. т, J=11,3, 5,8 Гц, 2Н);
F-ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ м.д. -63,03 (с, 3F).
Промежуточный продукт 7. Получение метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилата
Промежуточный продукт 7 получали, следуя методике, аналогичной описанной для получения Промежуточного продукта 5, с использованием соответствующего спирта.
MS (ESI) m/z: 277,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,75 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=9,6, 2,2 Гц, 1H), 4,67 (тт, J=8,7, 4,1 Гц, 1H), 3,87 (дт, J=11,7, 4,3 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,49 (ддд, J=11,8, 9,4, 2,8 Гц, 2Н), 2,07-1,99 (м, 2Н), 1,68-1,56 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 8. Получение 6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоновой кислоты
Метил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,200 г, 1,04 ммоль) суспендировали в MeCN (10 мл), а затем добавляли 3-бромтетрагидрофуран (0,131 мл, 1,35 ммоль), K2CO3 (0,575 г, 4,16 ммоль) и H2O (0,667 мл). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, остаток растворяли в MeOH (4 мл)/Т№ (4 мл) и добавляли 1 М LiOH (4,16 мл, 4,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 150°C в течение 15 мин. Реакционную смесь подкисляли добавлением TFA, фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением 6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,155 г, выход 60%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 249,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,36 (ушир. с, 1H), 8,58 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,96 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=9,6, 2,2 Гц, 1H), 5,12 (ддт, J=6,1, 4,0, 1,7 Гц, 1H), 3,93-3,83 (м, 3Н), 3,77 (тд, J=8,4, 4,4 Гц, 1H), 2,32-2,20 (м, 1H), 2,09-1,98 (м, 1H).
Промежуточный продукт 9. Получение 3-метокси-4-(Ш-пиразол-4-ил)бензойной кислоты
Промежуточный продукт 9А. Получение метил-3-метокси-4-(1Н-пиразол-4-ил)бензоата / о hnXxJA-Y0ν=/ \=/Λ
К раствору метил-4-бром-3-метоксибензоата (1,32 г, 5,39 ммоль) в диоксане (30 мл) и воде (5 мл) при к.т. добавляли трет-бутил-4-(4,4,5,5-теmраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1карбоксилат (1,90 г, 6,46 ммоль), фосфат калия (2,86 г, 13,47 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,197 г, 0,269 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали H2O. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в DCM (10 мл) и добавляли TFA (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли. Остаток поглощали EtOAc, который промывали NaHCO3 (3х) и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии с прямой фазой. Целевой продукт выделяли в виде белого твердого вещества (0,86 г, выход 69%).
MS (ESI) m/z: 233,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,13 (с, 2Н), 7,73-7,66 (м, 1H), 7,66-7,56 (м, 2H), 3,98 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 9B.
К раствору Промежуточного продукта 9А (860 мг, 3,70 ммоль) в THF (10 мл) и воде (5 мл) при к.т. добавляли LiOH (133 мг, 5,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при к.т. в
-75 036172 течение 5 ч. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1н. раствора HCl. Растворитель удаляли с получением бледного твердого Промежуточного продукта 143 (810 мг, выход 100%), который использовали без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 219,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ м.д. 7,91 (ушир. с, 2Н), 7,54 (ушир. с, 1H), 7,43 (ушир. с, 2Н), 3,84 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 10. Получение 2-((6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)бензамида
Промежуточный продукт 10А. Получение бензил-(6-(2-цианофенокси)спиро[3.3]гептан-2ил)карбамата
К раствору бензил-(6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата (Промежуточный продукт 1) (100 мг, 0,383 ммоль), растворенного в безводном THF (3,0 мл), при 0°C одной порцией добавляли NaH (60 мас.% в минеральном масле) (33,7 мг, 0,842 ммоль). Спустя 30 мин одной порцией добавляли 2-фторбензонитрил (0,104 мл, 0,957 ммоль) и оставляли реакционную смесь постепенно нагреваться до к.т. Спустя 16 ч реакционную смесь гасили добавлением NH4Cl (2 мл), разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (2x50 мл), солевым раствором (25 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали методом хроматографии с прямой фазой с получением бензил-(6-(2цианофенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата (78 мг, выход 56%) в виде бесцветного сиропа, который отверждался при отстаивании.
MS (ESI) m/z: 363,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,55 (дд, J=7,4, 1,7 Гц, 1H), 7,48 (ддд, J=8,7, 7,3, 1,7 Гц, 1H), 7,417,30 (м, 5Н), 6,99 (тд, J=7,6, 1,0 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,09 (с, 2Н), 4,84 (ушир. д, J=6,3 Гц, 1H), 4,67 (квинт, J=6,8 Гц, 1H), 4,21-4,08 (м, 1H), 2,66 (дт, J=11,3, 5,6 Гц, 1H), 2,56-2,43 (м, 3Н), 2,36-2,26 (м, 2Н), 2,03-1,93 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 10В. Получение бензил-(6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2ил)карбамата
Бензил-(6-(2-цианофенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамат (78 мг, 0,215 ммоль) растворяли в DMSO (2,0 мл) и обрабатывали K2CO3 (89 мг, 0,646 ммоль), а затем MgO (43,4 мг, 1,08 ммоль). После этого по каплям в течение 5 мин добавляли водн. пероксид водорода (30 мас.%) (0,242 мл, 2,37 ммоль) (небольшое выделение тепла). Спустя 5 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и 1 М HCl (25 мл). Органическую фазу разделяли, промывали солевым раствором (25 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением бензил-(6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2ил)карбамата (80 мг, выход 98%) в виде бесцветной пленки. Это вещество переносил на следующую реакционную стадию без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 381,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,21 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,75 (ушир. с, 1H), 7,45-7,41 (м, 1H), 7,36 (с, 5H), 7,10-7,04 (м, 1H), 6,77 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,09 (с, 2Н), 4,85 (ушир. с, 1H), 4,20-4,11 (м, 1H), 2,72 (ушир. дд, J=11,0, 5,8 Гц, 1H), 2,59-2,51 (м, 2Н), 2,50-2,41 (м, 1H), 2,34-2,22 (м, 2Н), 2,04-1,95 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 10.
К дегазированному раствору бензил-(6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата
-76 036172 (80 мг, 0,210 ммоль) и TEA (0,147 мл, 1,051 ммоль) в THF (4 мл)/MeOH (4 мл) добавляли Pd/C (10 мас.%) (22,38 мг, 0,021 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали и помещали в атмосферу водорода (1 атм; баллон) на 1 ч. Суспензию фильтровали через слой Celite® и концентрировали фильтрат с получением 2-((6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)бензамида (50 мг, выход 97%) в виде бесцветной пленки.
MS (ESI) m/z: 247,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,96 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,46 (ддд, J=8,3, 7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,077,01 (м, 1H), 6,96-6,91 (м, 1H), 4,79 (т, J=6,9 Гц, 1H), 3,42-3,33 (м, 1H), 2,73-2,66 (м, 1H), 2,55 (дт, J=11,8, 5,9 Гц, 1H), 2,49-2,42 (м, 1H), 2,33 (ддд, J=11,7, 6,7, 5,5 Гц, 1H), 2,27-2,17 (м, 2Н), 1,92 (ддд, J=11,3, 8,5, 3,0 Гц, 2Н).
Промежуточный продукт 11. Получение 2-((6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамида
Промежуточный продукт 11 получали, следуя методике, аналогичной описанной для получения Промежуточного продукта 10, заменяя 2-фторбензонитрил 2-хлорникотиннитрилом.
MS (ESI) m/z: 248,1 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 12. Получение 3-((6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)пиразин-2карбоксамида
Промежуточный продукт 12 получали, следуя методике, аналогичной описанной для получения Промежуточного продукта 10, заменяя 2-фторбензонитрил 3-хлорпиразин-2-карбонитрилом.
MS (ESI) m/z: 249,1 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 13. Получение 4-нитрофенил-(6-((3-карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро [3.3] гептан-2-ил)карбамата
К 4-нитрофенилхлороформиату (0,065 г, 0,324 ммоль) и содержащему примеси Промежуточному продукту 11 (0,08 г, 0,324 ммоль) в DCM при 0°C медленно добавляли пиридин (0,105 мл, 1,294 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и распределяли остаток между EtOAc/водой. Органический слой промывали 1,0н. раствором HCl, водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением Промежуточного продукта 13 (115 мг, 52%, чистота 60%) в виде прозрачного масла, который использовали без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 413,1 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 14. Получение 4-((6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)пиримидин-5карбоксамида
-77 036172
Промежуточный продукт 14 получали, следуя методике, аналогичной описанной для получения
Промежуточного продукта 10, заменяя 2-фторбензонитрил 4-хлорпиримидин-5-карбонитрилом.
MS (ESI) m/z: 249,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 15. Получение 4-нитрофенил-((aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро [3.3] гептан-2-ил)карбамата
2-((6-Аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)бензамид (Пример 15А) (50 мг, 0,20 ммоль) растворяли в безводном THF (5 мл) и добавляли DIEA (0,089 мл, 0,508 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, и одной порцией добавляли 4-нитрофенилкарбонохлоридат (49 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через мембранный фильтр и использовали продукт в виде раствора в THF.
MS (ESI) m/z: 412,1 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 16. Получение 7-(3,3,3-трифторпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 16А. Получение этил-7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата
К суспензии 2-аминопиридин-4-ола (1,00 г, 9,08 ммоль) в EtOH (10 мл) при к.т. по каплям добавляли (E)-этил-2-хлор-3-гидроксиакрилат (2,05 г, 13,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 при 60°C в течение ночи. Растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (градиент 0-15% MeOH в DCM) с получением этил-7-гидроксиимидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксилата (1,18 г, выход 63%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 9,37 (дд, J=7,7, 0,4 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,23-7,13 (м, 2Н), 4,50 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
MS (ESI) m/z: 207,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 16В. Получение этил-7-(3,3,3-трифторпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилата
В толстостенный флакон с этил-7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилатом (50 мг, 0,242 ммоль), 3,3,3-трифторпропан-1-олом (55,3 мг, 0,485 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидином (184 мг, 0,727 ммоль) добавляли толуол (3 мл) и три-н-бутилфосфин (0,179 мл, 0,727 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 15 мин. Растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением этил-7-(3,3,3-трифторпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (25 мг, выход 34%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 303,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 16.
К раствору этил-7-(3,3,3-трифторпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (10 мг, 0,033 ммоль) в THF (2 мл) при к.т. добавляли LiOH (7,92 мг, 0,331 ммоль) и H2O (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением Промежуточного продукта 16 (7 мг, выход 77%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 275,1 (М+Н)+.
-78 036172
Промежуточный продукт 17. Получение 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-(3,3,3трифторпропил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 17А. Получение метил-6-(бензилокси)-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5-а] пиридин-3 -карбоксилата
Метил-6-(бензилокси)-7-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,400 г, 1,107 ммоль), (3,3,3-трифторпропил)трифторборат калия (0,248 г, 1,22 ммоль), карбонат калия (0,459 г, 3,32 ммоль) и Pd-RuPhos G2 (0,043 г, 0,055 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли PhMe (5,0 мл) и воду (0,5 мл) и дегазировали реакционную смесь (3х, вакуум/Ar). Толстостенный флакон закрывали крышкой и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 84 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), добавляли Celite® и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (0-35% EtOAc в гексанах) с получением метил-6-(бензилокси)-7(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (0,262 г, выход 63%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 379,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,37 (с, 1H), 8,07 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,40 (д, J=4,7 Гц, 5Н), 7,37-7,33 (м, 1H), 5,17 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,52-3,46 (м, 2Н), 2,54-2,42 (м, 2Н);
%-ЯМР (471 МГц, CDC13) δ м.д. -66,64 (с, 3F).
Промежуточный продукт 17В. Получение метил-6-гидрокси-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилата
Метил-6-(бензилокси)-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксилат (0,240 г, 0,634 ммоль) растворяли в THF (4 мл) и MeOH (4 мл) и добавляли TEA (0,442 мл, 3,17 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3х, вакуум/Ar), а затем добавляли Pd-C (10 мас.%) (0,068 г, 0,063 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали в атмосфере H2 (1 атм; баллон) в течение 1 ч. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением метил-6-гидрокси-7-(3,3,3трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (0,183 г, выход 100%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 289,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,12 (ушир. с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,91 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,39 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,81 (с, 3Н), 3,44-3,35 (м, 2Н), 2,74-2,60 (м, 2Н).
F-ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ м.д. -65,22 (с, 3F).
Промежуточный продукт 17.
Метил-6-гидрокси-7-(3,3,3 -трифторпропил)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксилат (0,100 г,
0,347 ммоль) суспендировали в MeCN (3,00 мл), а затем добавляли 2,2-диметилоксиран (0,232 мл, 2,60 ммоль), K2CO3 (0,192 г, 1,39 ммоль) и воду (0,200 мл). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, остаток растворяли в MeOH (1,5 мл)/Т№ (1,5 мл) и добавляли LiOH (1 M водн.) (1,041 мл, 1,041 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 15 мин. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток растворяли в DMF/MeCN/H2O/TFA и очищали методом препаративной HPLC с получением 6-(2-гидрокси-2метилпропокси)-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (37 мг, выход
-79 036172
31%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 370,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 12,38 (ушир. с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,00 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,67 (д,
J=9,6 Гц, 1H), 4,71 (ушир. с, 1H), 3,87 (с, 2Н), 3,52-3,44 (м, 2Н), 2,77-2,64 (м, 2Н), 1,25 (с, 6Н).
19Б-ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ м.д. -65,28 (с, 3F).
Промежуточный продукт карбоновой кислоты
18. Получение 5-(2-морфолиноэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-
Промежуточный продукт 18А. Получение этил-5-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилаты
Этил-5-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (580 мг, 2,63 ммоль) смешивали с трибромидом алюминия (3,51 мг, 13,2 ммоль) в EtSH (5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 0°C, затем разбавляли DCM. По каплям добавляли MeOH, а затем воду. Смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (градиент 0-40% EtOAc в гексанах) с получением 5-(2-морфолиноэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоновой кислоты (180 мг, выход 33%).
MS (ESI) m/z: 207,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 8,42 (дд, J=7,5, 0,4 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,41-7,27 (м, 1H), 6,67 (дд, J=7,5, 2,6 Гц, 1H), 4,32 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 18В. Получение этил-5-(2-морфолиноэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксилата
Во флакон с этил-5-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилатом (40 мг, 0,194 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 4-(2-бромэтил)морфолина гидробромид (80 мг, 0,291 ммоль) и Cs2CO3 (190 мг, 0,582 ммоль). Флакон герметизировали и перемешивали смесь при 70°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (градиент 0-20% MeOH в DCM) с получением этил-5-(2-морфолиноэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (51 мг, выход 82%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 320,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,30 (дд, J=7,5, 0,7 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,40 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=7,5, 2,6 Гц, 1H), 4,33 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 4,19 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,78-3,67 (м, 4Н), 2,83 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,61-2,53 (м, 4Н), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 18.
К этил-5-(2-морфолиноэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилату (51 мг, 0,16 ммоль) в MeOH (1 мл) и THF (1 мл) добавляли 1 М LiOH (2 мл, 2,000 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем концентрировали. Смесь подкисляли добавлением TFA, а затем очищали методом препаративной HPLC с получением Промежуточного продукта 18 (60 мг, выход 93%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 292,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-dd δ м.д. 8,53 (дд, J=7,6, 0,5 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,50 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=7,5, 2,6 Гц, 1H), 4,58-4,51 (м, 2Н), 4,05 (ушир. с, 2Н), 3,88 (ушир. с, 2Н), 3,78-3,70 (м, 2Н), 3,653,48 (м, 2Н), 3,45-3,34 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 19. 6-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты трифторацетат
Этил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,025 г, 0,12 ммоль) растворяли в MeCN (1,0 m.t)/THF (1,0 мл), а затем добавляли 1-(2-бромэтил)пирролидина гидробромид (0,035 г, 0,133 ммоль) и карбонат цезия (0,079 г, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, остаток растворяли в MeOH (1 мл)/Т№ (1 мл) и добавляли LiOH (1 M водн.) (0,364 мл,
-80 036172
0,364 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 15 мин. Реакционную смесь подкисляли добавлением TFA, добавляли DMF и очищали полученный раствор методом препаративной HPLC с получением 6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиразоло[1,5а]пиридин-3-карбоновой кислоты трифторацетата (0,029 г, выход 61%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 276,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 9,96 (ушир. с, 1H), 8,78 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,08 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=9,6, 2,2 Гц, 1H), 4,50-4,45 (м, 2Н), 3,71 (ушир. д, J=4,1 Гц, 2Н), 2,16-2,03 (м, 4Н), 2,00-1,88 (м, 4Н).
Промежуточный продукт 20. 6-(2,2-Дифторэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновая кислота
Этил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,080 г, 0,389 ммоль) суспендировали в MeCN (3,0 мл), а затем добавляли 2,2-дифторэтилтрифторметан-сульфонат (0,062 мл, 0,47 ммоль) и карбонат цезия (0,379 г, 1,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, остаток растворяли в MeOH (1,5 mj)/THF (1,5 мл) и добавляли LiOH (1 M водн.) (1,94 мл, 1,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 15 мин. Реакционную смесь очищали методом препаративной HPLC с получением 6-(2,2-дифторэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,064 г, выход 68%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 243,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,41 (с, 1H), 8,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,99 (д, J=10,2 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=9,6, 2,5 Гц, 1H), 6,45 (тт, J=54,3, 3,5 Гц, 1H), 4,44 (тд, J=14,6, 3,4 Гц, 2Н).
Ή-ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ м.д. -125,92 (с, 2F).
Промежуточный продукт 21. 6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновая кислота
Метил-6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,050 г, 0,196 ммоль), 3,3-дифторпирролидина гидрохлорид (0,056 г, 0,39 ммоль), BINAP (11 мг, 0,018 ммоль), Pd(OAc)2 (2,6 мг, 0,012 ммоль) и карбонат цезия (0,224 г, 0,686 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Реакционную смесь дегазировали (3x, вакуум/Ar), а затем добавляли толуол (1 мл). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали при 100°C на 1 сутки. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в MeOH (1,0 мл)/Т№ (1,0 мл) и добавляли LiOH (1 M водн.) (0,588 мл, 0,588 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 15 мин. Смесь подкисляли добавлением TFA, удаляли растворитель в условиях пониженного давления и очищали остаток методом препаративной HPLC с получением 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиразоло[1,5а]пиридин-3-карбоновой кислоты (23 мг, выход 44%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 268,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,24 (ушир. с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,10 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,93 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=9,5, 2,1 Гц, 1H), 3,75 (т, J=13,3 Гц, 2Н), 3,53 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,63-2,51 (м, 2Н).
Ή-ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ м.д. -96,75 (с, 2F).
Промежуточный продукт 22. 6-(Дифторметокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновая кислота
Промежуточный продукт 22А. Этил-6-(дифторметокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат
Этил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,485 ммоль), K2CO3 (0,134 г, 0,970 ммоль), и хлордифторацетат натрия (0,148 г, 0,970 ммоль) растворяли в DMF (2,2 мл) и воде (0,22 мл). Реакционную смесь нагревали до 130°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органическую фазу разделяли, промывали водой (3x25 мл) и солевым рас-81 036172 твором (25 мл), и сушили (Na2SO4). В условиях пониженного давления удаляли EtOAc и очищали остаток методом флэш-хроматографии (градиент 0-40% EtOAc в гексанах) с получением этил-6(дифторметокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (74 мг, выход 60%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 257,0 (М+Н)+.
Ц-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 9,03 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,11 (дд, J=9,6, 0,8 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=9,6, 1,9 Гц, 1H), 7,30 (т, J=73,3 Гц, 1H), 4,31 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
АЯМР (471 МГц, DMSO46) δ м.д. -82,68 (с, 2F).
Промежуточный продукт 22.
Этил-6-(дифторметокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,050 г, 0,195 ммоль) растворяли в MeOH (1,5 мл)/Т№ (1,500 мл) и добавляли LiOH (1 M водн.) (0,585 мл, 0,585 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 150°C в течение 15 мин. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления и очищали остаток методом препаративной HPLC с получением 6-(дифторметокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,035 г, выход 79%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 229,3 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,99 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,11 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=9,5, 2,1 Гц, 1H), 7,28 (т, J=73,2 Гц, 1H).
А-ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ м.д. -82,58 (с, 2F).
Промежуточный продукт 23. 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты трифторацетат
Промежуточный продукт 23А. Этил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилат
Этил-7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,372 ммоль), 3,3-дифторпирролидина гидрохлорид (0,069 г, 0,48 ммоль), BINAP (0,021 г, 0,033 ммоль) и карбонат цезия (0,303 г, 0,929 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Реакционную смесь дегазировали (3х, вакуум/Ar), а затем добавляли толуол (2 мл). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали при 120°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. Растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали методом флэшхроматографии (градиент 0-15% MeOH в DCM) с получением этил-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (102 мг, выход 93%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 296,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 9,07 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 6,55 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=7,6, 2,5 Гц, 1H), 4,37 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 3,76 (т, J=12,9 Гц, 2Н), 3,64 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,67-2,45 (м, 2Н), 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3Н);
19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -99,91 (с, 2F).
Промежуточный продукт 23.
К раствору этил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (102 мг, 0,345 ммоль) в THF (4 мл) и воде (1 мл) добавляли LiOH (41,4 мг, 1,727 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли и очищали остаток методом препаративной HPLC с получением 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты трифторацетата (89 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 268,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,09 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,05 (дд, J=7,8, 2,5 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,97 (т, J=13,0 Гц, 2Н), 3,72 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,63 (тт, J=14,3, 7,4 Гц, 2Н).
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -73,75 (с, 3F), -99,89 (с, 2F).
-82 036172
Промежуточный продукт 24. Метил-6-((1-(метоксикарбонил)азетидин-3-ил)окси)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилат
Метил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,520 ммоль), метил-3гидроксиазетидин-1-карбоксилат (0,136 г, 1,04 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,394 г, 1,56 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Добавляли толуол (5 мл) и три-н-бутилфосфин (0,39 мл, 1,56 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 140°C в условиях микроволновой обработки в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (5 мл), разбавляли MeOH/DCM (20 мл) и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэшхроматографии (0-100% EtOAc в DCM) с получением метил-6-((1-(метоксикарбонил)азетидин-3ил)окси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (0,109 г, выход 69%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 306,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,47 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,01 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=9,6, 2,2 Гц, 1H), 5,15-5,09 (м, 1H), 4,46-4,39 (м, 2Н), 3,97-3,89 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 25. Метил-6-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)окси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксилат
Метил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,520 ммоль), 4-гидрокситетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид (0,094 г, 0,62 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,328 г, 1,30 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли безводный PhMe (4 мл) и три-Ы-бутилфосфин (0,325 мл, 1,30 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 120°C в условиях микроволновой обработки в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (1 мл), разбавляли EtOAc (50 мл), добавляли Celite® и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (сухое нанесение, градиент 0-100% EtOAc в DCM) с получением метил-6-(( 1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 карбоксилата (0,110 г, выход 65%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 325,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,00 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=9,6, 1,9 Гц, 1H), 4,78 (квинт, J=4,6 Гц, 1H), 3,82 (с, 3Н), 3,30-3,23 (м, 2Н), 3,19-3,12 (м, 2Н), 2,26 (кв, J=5,4 Гц, 4Н).
Промежуточный продукт 26. Этил-7-морфолиноимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат
Этил-7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,372 ммоль), Pd(OAc)2 (5,0 мг, 0,022 ммоль), BINAP (0,021 г, 0,033 ммоль) и карбонат цезия (0,182 г, 0,557 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Реакционную смесь дегазировали (3х, вакуум/Ar), а затем добавляли толуол (2 мл) и морфолин (0,042 мл, 0,48 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали, а затем перемешивали при 120°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (градиент 0-15% MeOH в DCM) с получением этил-7-морфолино-имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксилата (89 мг, выход 87%) в виде светло-рыжеватого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 276,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 9,04 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 6,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=7,7, 2,6 Гц, 1H), 4,36 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 3,93-3,75 (м, 4Н), 3,33-3,16 (м, 4Н), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 27. Метил-7-циклопропил-6-(3-(метилсульфонил)-пропокси)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилат
Метил-7-циклопропил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,075 г, 0,32 ммоль), 3-(метилсульфонил)пропан-1-ол (0,089 г, 0,65 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,244 г,
-83 036172
0,969 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли PhMe (4 мл) и три-Н-бутилфосфин (0,242 мл, 0,969 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 140°C в условиях микроволновой обработки в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (5 мл), разбавляли MeOH/DCM (20 мл) и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэшхроматографии (градиент 0-75% EtOAc в DCM) с получением метил-7-циклопропил-6-(3(метилсульфонил)пропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (0,094 г, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 353,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,40 (с, 1H), 8,02 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,29-7,24 (м, 1H), 4,21 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,34-3,25 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 2,49-2,43 (м, 1H), 2,43-2,36 (м, 2Н), 1,41-1,35 (м, 2Н), 1,22-1,17 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 28. Метил-7-циклопропил-6-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)этокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксилат
Метил-7-циклопропил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,431 ммоль), 2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этанол (0,117 мл, 0,861 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,326 г, 1,29 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли безводный PhMe (4 мл) и триN-бутилфосфин (0,323 мл, 1,29 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 140°C в условиях микроволновой обработки в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (5 мл), разбавляли MeOH/DCM (20 мл) и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (градиент 0-50% EtOAc в DCM) с получением метил-7-циклопропил-6-(2((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (0,145 г, выход 93%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 361,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,39 (с, 1H), 7,99 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,72 (т, J=3,3 Гц, 1H), 4,22 (т, J=4,7 Гц, 2Н), 4,07 (дт, J=11,3, 4,4 Гц, 1H), 3,91 (с, 3Н), 3,79 (дт, J=11,0, 5,2 Гц, 1H), 3,59-3,48 (м, 2Н), 2,62-2,52 (м, 1H), 1,92-1,81 (м, 2Н), 1,80-1,68 (м, 2Н), 1,67-1,62 (м, 2Н), 1,52-1,47 (м, 2Н), 1,20-1,12 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 29. Метил-7-циклопропил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилат
Метил-7-циклопропил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,050 г, 0,215 ммоль), 3,3,3-трифторпропан-1-ол (0,037 мл, 0,43 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,163 г, 0,646 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли безводный PhMe (4 мл) и три-Н-бутилфосфин (0,161 мл, 0,646 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 140°C в условиях микроволновой обработки в течение 15 мин.
Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (5 мл), разбавляли MeOH/DCM (20 мл) и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (градиент 0-50% EtOAc в DCM) с получением метил-7-циклопропил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло[1,5а]пиридин-3-карбоксилата (44 мг, выход 62%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 329,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,40 (с, 1H), 8,03 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,27 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 2,67 (кв. т, J=10,5, 6,5 Гц, 2Н), 2,46 (тт, J=8,7, 5,6 Гц, 1H), 1,43-1,38 (м, 2Н), 1,22-1,16 (м, 2Н).
1Я-ЯМР (471 МГц, CDCl3) δ м.д. -64,60 (с, 3F).
Промежуточный продукт 30. Метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксилат
Метил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,520 ммоль), 3,3,3-трифторпропан-1-ол (0,096 мл, 1,041 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,394 г, 1,561 ммоль) помещали
-84 036172 в толстостенный флакон. Затем добавляли безводный PhMe (5 мл) и три-Н-бутилфосфин (0,390 мл, 1,561 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 140°C в условиях микроволновой обработки в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (1 мл), разбавляли EtOAc (50 мл), добавляли Celite® и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом ISCO (сухое нанесение на Celite®, градиент 0-60% EtOAc в DCM) с получением метил-6-(3,3,3трифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (0,064 г, выход 42%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 289,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=9,6, 2,2 Гц, 1H), 4,33 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,85 (кв. т, J=11,3, 5,8 Гц, 2Н).
F-ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ м.д. -63,03 (с, 3F).
Промежуточный продукт 31. Этил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилат
\
К раствору этил-7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (100 мг, 0,372 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (0,5 мл) при к.т. добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол (93 мг, 0,45 ммоль), K3PO4 (197 мг, 0,929 ммоль) и XPhos-Pd-G2 (14,6 мг, 0,019 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. Растворитель удаляли и очищали неочищенный продукт методом флэш-хроматографии (градиент 015% MeOH в DCM) с получением этил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилата (98 мг, выход 98%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 271,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 9,21 (дд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,74 (с, 2Н), 7,13 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 4,40 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 32. Метил-7-циклопропил-6-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)окси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксилат
Промежуточный продукт 32А. Метил-7-циклопропил-6-((тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксилат
Метил-7-циклопропил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,431 ммоль), тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ол (0,102 г, 0,861 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,326 г, 1,29 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли безводный PhMe (4 мл) и три-Н-бутилфосфин (0,323 мл, 1,29 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 140°C в условиях микроволновой обработки в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (5 мл), разбавляли MeOH/DCM (20 мл) и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (градиент 0-50% EtOAc в DCM) с получением метил-7-циклопропил-6((тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (0,134 г, выход 94%) в виде бесцветного сиропа.
MS (ESI) m/z: 333,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,38 (с, 1H), 7,99 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,31-4,22 (м, 1H), 3,90 (с, 3Н), 2,97-2,88 (м, 2Н), 2,65-2,55 (м, 2Н), 2,44-2,36 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,08-1,98 (м, 2Н), 1,46-1,39 (м, 2Н), 1,21-1,15 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 32.
Метил-7-циклопропил-6 -((тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 карбоксилат (0,100 г, 0,301 ммоль) растворяли в безводном DCM (5 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли m-СРВА (77 мас.%) (0,148 г, 0,662 ммоль), перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 15 мин, затем удаляли охлаждающую баню и перемешивали реакционную смесь при к.т. в те-85 036172 чение 1 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления и очищали остаток методом флэшхроматографии (градиент 0-65% EtOAc в DCM) с получением метил-7-циклопропил-6-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (0,094 г, выход 86%) в виде бесцветной пены.
MS (ESI) m/z: 365,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, CDC13) δ м.д. 8,41 (с, 1H), 8,06 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,62-4,56 (м, 1H), 3,91 (с, 3Н), 3,52-3,43 (м, 2Н), 3,03 (ушир. д, J=13,2 Гц, 2Н), 2,52-2,45 (м, 2Н), 2,45-2,36 (м, 2Н), 2,32-2,23 (м, 1H), 1,37-1,32 (м, 2Н), 1,29-1,23 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 33. Метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилат
Этил-7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,372 ммоль), 1-метилпиперазин (0,048 г, 0,483 ммоль), BINAP (0,021 г, 0,033 ммоль) и карбонат цезия (0,182 г, 0,557 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Реакционную смесь дегазировали (3х, вакуум/Ar), а затем добавляли толуол (2 мл). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали при 120°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и удаляли растворитель. Твердое вещество растворяли в MeOH и упаривали на Celite®. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (сухое нанесение на Celite®, градиент 0-15% MeOH в DCM) с получением метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилата (0,083 г, выход 81%) в виде светло-рыжеватого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 275,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 9,01 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 6,87 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=7,8, 2,3 Гц, 1H), 3,89 (с, 3Н), 3,42-3,27 (м, 4Н), 2,63-2,52 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 34. 7-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновая кислота
Этил-7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,372 ммоль), димер хлорида аллилпалладия (2,0 мг, 5,6 мкмоль), ROCKPHOS (5,2 мг, 0,011 ммоль) и карбонат цезия (0,182 г, 0,557 ммоль) по мещали в толстостенный флакон. Реакционную смесь дегазировали (3х, вакуум/Ar), затем добавляли толуол (2 мл), а затем добавляли 2-(пирролидин-1-ил)этанол (0,064 г, 0,56 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали при 120°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. К реакционной смеси добавляли воду (1 мл) и LiOH (50 мг). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Растворители удаляли. Неочищенный продукт очищали методом препаративной HPLC с получением Промежуточного продукта 34 (55 мг, выход 54%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 276,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,17 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=7,6, 2,5 Гц, 1H), 4,54-4,36 (м, 2Н), 3,86-2,93 (м, 6Н), 2,06 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 1,95-1,75 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 35. Получение бензил-((aR)-6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата
NHCbz NHCbz хиральная очистка _ g' J I * рн он 0Н
Промежуточный продукт 1 (100 мг, 0,383 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (прибор: PIC Solution Prep SFC (колонка: Chiralpak IF, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% MeOH+0,1% DEA/85% CO2; условия потока: 85 мл/мин, 150 бар, 40°C; длина волны детектора: 220 нм; детали инжекции: 0,5 мл каждой фракции) и собирали первый пик с получением Примера 35 (48 мг, выход 48%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 262,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,35 (с, 5Н), 5,08 (ушир. с, 2Н), 4,82 (ушир. с, 1H), 4,20 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,10 (ушир. д, J=7,4 Гц, 1H), 2,47 (ушир. д, J=4,4 Гц, 1H), 2,44-2,33 (м, 2Н), 2,31-2,24 (м, 1H), 1,99-1,80 (м, 4Н).
-86 036172
Промежуточный продукт
36. Получение 5-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3карбоновой кислоты
Промежуточный продукт
индазол-3 -карбоксилата
36А. Получение метил-5-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-
Во флакон с метил-5-фтор-1Н-индазол-3-карбоксилатом (200 мг, 1,030 ммоль) в CH3CN (3 мл) добавляли 2,2-диметилоксиран (0,458 мл, 5,15 ммоль) и Cs2CO3 (403 мг, 1,236 ммоль). Флакон герметизировали и перемешивали смесь при 80°C в течение 3 ч. После этого суспензию фильтровали, концентрировали и очищали неочищенный остаток методом хроматографии с прямой фазой с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (47,4%).
MS (ESI) m/z: 267,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,81-7,76 (м, 1H), 7,58-7,52 (м, 1H), 7,18 (тд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 4,42 (с, 2H), 4,02-3,97 (м, 3Н), 1,26 (с, 6Н).
Промежуточный продукт 36.
Сложный эфир (130 мг, 0,488 ммоль) растворяли в THF (2 мл), добавляли гидроксид лития (0,976 мл, 0,976 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 16 ч. После этого добавляли воду, подкисляли добавлением 1н. HCl, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 5-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (115 мг, выход 93%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 253,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, метанол^4) δ 7,77-7,68 (м, 2Н), 7,32-7,20 (м, 1H), 4,43 (с, 2Н), 1,30-1,21 (м, 6Н).
Промежуточный продукт 37. Получение 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-(2-оксопиперидин-1ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 37А. Получение метил-6-гидрокси-7-(2-оксопиперидин-1-ил)пиразоло[1,5-а] пиридин-3 -карбоксилата
Метил-6-(бензилокси)-7-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,200 г, 0,554 ммоль), пиперидин-2-он (0,110 г, 1,107 ммоль), N.N'-диметилэтилендиамин (0,012 мл, 0,111 ммоль) и ортофосфат калия (0,235 г, 1,107 ммоль) в диоксане (3,34 мл) дегазировали в N2. Спустя 10 мин добавляли CuI (0,021 г, 0,111 ммоль), герметизировали и нагревали до 100°C. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии с прямой фазой с получением белого твердого вещества. Остаток растворяли в MeOH (20 мл) и обрабатывали 10% Pd-C (тип Degussa, влажный) (0,024 г, 0,111 ммоль) в атомсфере водорода (55 фунт./кв.дюйм). Спустя 2 ч реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и концентрировали фильтрат с получением целевого продукта (48 мг, 30%).
MS (ESI) m/z: 290,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 37.
Взвесь метил-6-гидрокси-7 -(2-оксопиперидин-1 -ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксилата (0,048 г, 0,166 ммоль), 2,2-диметилоксирана (0,074 мл, 0,830 ммоль) и K2CO3 (0,092 г, 0,664 ммоль) в ацетонитриле (3,67 мл)/воде (0,184 мл) подвергали воздействию микроволнового излучения при 120°C в
-87 036172 течение 60 мин. После этого реакционную смесь концентрировали, обрабатывали 1,0 М LiOH (0,498 мл,
0,498 ммоль) в MeOH/THF (1:1; 3 мл) и подвергали воздействию микроволнового излучения при 120°C в течение 30 мин. Смесь концентрировали досуха и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-(2-оксопиперидин-1 -ил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 карбоновой кислоты (0,0289 г, выход 50,1%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 348,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,44 (ушир. с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,05 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,7 Гц, 1H), 4,66 (ушир. с, 1H), 3,93-3,81 (м, 2Н), 3,74-3,65 (м, 1H), 3,62-3,50 (м, 1H), 2,07-1,85 (м, 4H), 1,33-1,16 (м, 6Н).
Промежуточный продукт 38. Получение 1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3а,7а-дигидро-1Н-индазол-3карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 38А. Получение этил-1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3а,7а-дигидро-1Ниндазол-3 -карбоксилата
Во флакон с этил-Ш-индазол-3-карбоксилатом (150 мг, 0,789 ммоль) в CH3CN (3 мл) добавляли 1бром-2-(2-метоксиэтокси)этан (217 мг, 1,183 ммоль) и Cs2CO3 (385 мг, 1,183 ммоль). Флакон герметизировали и перемешивали смесь при 80°C в течение ночи. После этого добавляли воду, экстрагировали EtOAc, органический слой промывали 10% LiCl, солевым раствором, концентрировали и очищали остаток методом хроматографии с прямой фазой, причем элюируемый вторым с колонки пик являлся целевым продуктом (105 мг, 40,5%).
MS (ESI) m/z: 293,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (дт, J=8,2, 1,0 Гц, 1H), 7,63-7,57 (м, 1H), 7,42 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,1 Гц, 1H), 7,30 (ддд, J=8,1, 7,0, 0,9 Гц, 1H), 4,67 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 4,53 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 3,97 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,56-3,48 (м, 2Н), 3,43-3,37 (м, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 38.
Промежуточный продукт 38А (110 мг, 0,376 ммоль), растворенный в THF (2 мл), при к.т. обрабатывали 1,0 М LiOH (0,941 мл, 0,941 ммоль). Спустя 3 ч реакционную смесь концентрировали, добавляли воду, подкисляли добавлением 1н. HCl, экстрагировали EtOAc (3х), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3а,7адигидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (93 мг, 0,352 ммоль, выход 94%) в виде бесцветного масла.
MS (ESI) m/z: 263,3 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,12 (дт, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,72-7,62 (м, 1H), 7,42 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,1 Гц, 1H), 7,27 (ддд, J=8,1, 7,0, 0,8 Гц, 1H), 4,62 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,93 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,49-3,43 (м, 2Н), 3,37-3,32 (м, 2Н), 3,17 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 39. Получение 6-(2-(диметиламино)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоновой кислоты трифторацетата
Этил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,485 ммоль), 2-(диметиламино)этанол (0,086 г, 0,970 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,367 г, 1,455 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли безводный толуол (5 мл) и три-Н-бутилфосфин (0,363 мл, 1,455 ммоль) и подвергали реакционную смесь воздействию излучения при 140°C в течение 20 мин. Ре-88 036172 акционную смесь гасили добавлением MeOH (1 мл), разбавляли EtOAc (50 мл) и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в MeOH (4,0 m.i)/THF (4,0 мл), обрабатывали LiOH (1,94 мл, 1,94 ммоль), подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°C в течение 15 мин. Смесь концентрировали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением целевого продукта (10 мг, 5,7%).
MS (ESI) m/z: 250,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 40. Получение 6-бром-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-Ш-индазол-3карбоновой кислоты
6-Бром-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоновую кислоту получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 36, заменяя метил-6-бром-1Н-индазол-3карбоксилат 5-фтор-Ш-индазол-3-карбоксилатом.
MS (ESI) m/z: 312,9 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-ф) δ 8,06 (дд, J=8,7, 0,6 Гц, 1H), 8,03-8,01 (м, 1H), 7,42 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 4,43 (с, 2Н), 1,25 (с, 6Н).
Промежуточный продукт 41. Получение 6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 30 (0,675 г, 2,342 ммоль) растворяли в MeOH (24,0 m.i)/THF (24,0 мл) и добавляли LiOH (7,03 мл, 7,03 ммоль). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°C в течение 15 мин, после чего подкисляли добавлением 1,0н. раствора HCl, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (0,6087 г, 2,220 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,41 (с, 1H), 8,18 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,14-8,10 (м, 1H), 7,26-7,19 (м, 1H),
4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,76-2,66 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 42. карбоксилата
Получение этил-8-циклопропилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -
Взвесь этил-8-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (0,2 г, 0,743 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (0,255 г, 2,97 ммоль), ацетата палладия(П) (8,34 мг, 0,037 ммоль), ортофосфата калия (0,473 г, 2,230 ммоль) и тетрафторборат трициклогексилфосфония (0,027 г, 0,074 ммоль) в толуоле (6)/воде (0,5 мл) защищали покрытие в атмосфере N2 и нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали из солевого раствора EtOAc, органический слой концентрировали и очищали остаток методом хроматографии с прямой фазой с получением этил-8-циклопропилимидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксилата (0,064 г, 0,278 ммоль, выход 37,4%).
MS (ESI) m/z: 230,9 (М+Н)+.
Промежуточный карбоновой кислоты продукт 43. Получение 5-(циклопропилметокси)-1-метил-Ш-пиразол-3-
Промежуточный продукт 43А. Получение метил-5-(циклопропилметокси)-1-метил-Ш-пиразол-3карбоксилата
-89 036172
Метил-5-гидрокси-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (0,500 г, 3,20 ммоль) растворяли в безводном MeCN (15 мл), и последовательно добавляли (бромметил)-циклопропан (0,519 г, 3,84 ммоль) и Cs2CO3 (1,565 г, 4,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, добавляли Celite® и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии с прямой фазой с получением метил-5-(циклопропилметокси)-1-метилШ-пиразол-3-карбоксилата (0,651 г, 3,10 ммоль, выход 97%) в виде бесцветого масла, которое отверждалось при отстаивании.
MS (ESI) m/z: 210,9 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 6,15 (с, 1H), 3,96 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 1,30-1,17 (м, 1H), 0,61-0,54 (м, 2Н), 0,38-0,32 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 43.
Промежуточный продукт 43А (0,200 г, 0,951 ммоль) растворяли в THF (3,96 мл) и MeOH (0,793 мл), затем 1,0 М LiOH (2,85 мл, 2,85 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением TFA (0,220 мл, 2,85 ммоль), концентрировали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением 5-(циклопропилметокси)-1-метил-Ш-пиразол-3карбоновой кислоты (0,1133 г, выход 60,7%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 196,9 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 6,11 (с, 1H), 3,98 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 1,38-1,26 (м, 1H), 0,70-0,63 (м, 2Н), 0,44-0,38 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 44. Получение 1-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты
О
F /-ОН
1-Метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 43, заменяя (бромметил)циклопропан 2,2,3,3тетрафторпропилтрифторметансульфонатом.
MS (ESI) m/z: 256,8 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 6,59-6,35 (м, 1H), 6,31 (с, 1H), 4,68 (тт, J=12,7, 1,3 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 45. Получение 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты но F
К раствору этил-2-бром-4-метилтиазол-5-карбоксилата (0,200 г, 0,800 ммоль) и 3,3-дифторазетидина (0,149 г, 1,599 ммоль) в THF (5 мл) при к.т. добавляли DIEA (0,419 мл, 2,399 ммоль) и подвергали смесь воздействию излучения при 130°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), добавляли Celite® и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии с прямой фазой с получением целевого промежуточного продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Сложный эфир растворяли в THF (5 мл) и EtOH (5 мл) и обрабатывали LiOH (0,101 г, 2,399 ммоль) в H2O (2 мл). Спустя 4 ч реакционную смесь гасили добавлением 1,0 М раствора HCl, концентрировали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением целевого продукта (67 мг, 35,8%).
MS (ESI) m/z: 234,8 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 4,49 (т, J=11,9 Гц, 4Н), 2,51 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 46. Получение 5-бром-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3карбоновой кислоты
5-Бром-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-Ш-индазол-3-карбоновую кислоту (855 мг, 69,6%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 36, заменяя 5-фтор-Ш-индазол-3карбоксилат 5-бром-Ш-индазол-3-карбоксилатом.
MS (ESI) m/z: 312,9 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,06 (дд, J=8,7, 0,6 Гц, 1H), 8,03-8,01 (м, 1H), 7,42 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 4,43 (с, 2Н), 1,25 (с, 6Н).
-90 036172
Промежуточный продукт 47. Получение 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоновой кислоты
2-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту (138,6 мг, 69,8%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 45, заменяя 3,3-дифторазетидин 3,3-дифторпирролидина гидрохлоридом.
MS (ESI) m/z: 248,8 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 48.
^пиридин^-карбоновой кислоты
Получение 1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-Ш-пиразоло [3,4-
1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (128 мг, 100%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 36, заменяя 5-фтор-Шиндазол-3 -карбоксилат метил-Ш-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоксилатом.
MS (ESI) m/z: 235,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,47 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 8,29 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,23 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 4,33 (с, 2Н), 1,17 (с, 6Н).
Промежуточный продукт 49. Получение 5-(2,2-дифторэтокси)-1-метил-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты
5-(2,2-Дифторэтокси)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 43, заменяя (бромметил)циклопропан 2,2,3,3тетрафторпропилтрифторметансульфонатом.
MS (ESI) m/z: 206,9 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 50. Получение 6-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-Ш-индазол-3карбоновой кислоты
но
6-Фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоновую кислоту получали способом, ана логичным описанному для Промежуточного продукта 36, заменяя метил-5-фтор-Ш-индазол-3карбоксилат 6-фтор-Ш-индазол-3-карбоксилатом.
MS (ESI) m/z: 252,9 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 51. Получение 6-трифторметокси-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Ниндазол-3-карбоновой кислоты
6-Трифторметокси-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3 -карбоновую кислоту получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 36, заменяя метил-5-фтор-1Ниндазол-3 -карбоксилат 6-трифторметокси-1Н-индазол-3 -карбоксилатом.
MS (ESI) m/z: 318,8 (М+Н)+.
-91 036172
Промежуточный продукт 52. Получение 6-метокси-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5а]пиридин-3-карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 52А. Получение (E)метил-6-(бензилокси)-7-(3,3,3-трифторnроп-1-ен-1ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксилата
К раствору метил-6-(бензилокси)-7-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (0,500 г, 1,384 ммоль) в дегазированном DMF (10 мл) добавляли тетрабутиламмония бромид (0,089 г, 0,277 ммоль) и TEA (0,386 мл, 2,77 ммоль). Раствор барботировали 3,3,3-трифторпроп-1-еном (0,266 г, 2,77 ммоль), а затем добавляли дихлор-бис-(три-орто-толилфосфин)палладий(П) (0,109 г, 0,138 ммоль). Смесь продували N2 в течение 10 мин, а затем нагревали при 110°C в течение ночи. Смесь фильтровали через Celite® и распределяли фильтрат между водой и EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии с прямой фазой с получением (Е)метил-6-(бензилокси)-7-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-1ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (0,314 г, 0,834 ммоль, выход 60,3%).
MS (ESI) m/z: 377,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 52В. Получение метил-6-гидрокси-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилата
К раствору (Е)метил-6-(бензилокси)-7 -(3,3,3-трифторпроп- 1-ен-1 -ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 карбоксилата (0,310 г, 0,824 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли оксид платиныДУ) (0,019 г, 0,082 ммоль), а затем 10% палладированный уголь (тип Degussa) (0,018 г, 0,165 ммоль) и помещали на ночь в атмосферу водорода (55 фунт./кв.дюйм). Суспензию фильтровали через слой Celite® и концентрировали фильтрат. Остаток исспользовали в полученном виде на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 388,8 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 52
К перемешиваемой суспензии метил-6-гидрокси-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксилата (0,115 г, 0,399 ммоль) и K2CO3 (0,110 г, 0,798 ммоль) в ацетоне (3,99 мл) добавляли йодметан (0,113 г, 0,798 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления, остаток растворяли в MeOH (4,0 мл)/ТНР (4,0 мл) и добавляли LiOH (1,596 мл, 1,596 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, подкисляли добавлением TFA и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением целевого продукта.
MS (ESI) m/z: 288,9 (М+Н)+.
-92 036172
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-ф) δ 8,40 (с, 1H), 8,12 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,64 (д, J=9,7 Гц, 1H), 4,01 (с,
3Н), 3,58-3,51 (м, 2Н), 2,73-2,60 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 53. Получение 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 53А. Получение метил-6-гидрокси-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а] пиридин-3 -карбоксилата
Метил-6-(бензилокси)-7-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,277 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол (0,173 г, 0,831 ммоль) и Pd-XPhos G3 (0,012 г, 0,014 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли THF (8,0 мл) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,5 М водн.) (1,107 мл, 0,554 ммоль) и дегазировали реакционную смесь (3х, вакуум/Ar). Толстостенный флакон закрывали крышкой и перемешивали реакционную смесь при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии с прямой фазой. Полученное вещество растворяли в EtOH (15 мл), обрабатывали 10% Pd/C (тип Degussa; влажный) (0,059 г, 0,055 ммоль) и помещали в атмосферу водорода (55 фунт./кв.дюйм). Спустя 3 ч реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 272,8 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 53 К раствору метил-6-гидрокси-7-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (0,075 г, 0,275 ммоль) в CH3CN (3,40 мл) и Н2О (0,227 мл) добавляли K2CO4 (0,152 г, 1,102 ммоль) и 2,2-диметилоксиран (0,367 мл, 4,13 ммоль). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 120°C в течение 30 мин, концентрировали и очищали методом хроматографии с прямой фазой. Сложный эфир повергали гидролизу путем растворения вещества в MeOH (4 мл)/Т№ (4 мл), обработки LiOH (2,75 мл, 2,75 ммоль) и воздействия излучения при 150°C в течение 30 мин.
Органические фазы концентрировали и очищали неочищенное вещество методом хроматографии с обращенной фазой с получением 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,025 г, 0,076 ммоль, выход 27,5%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 330,9 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,94 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,00 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,77 (д, J=9,7 Гц, 1H), 3,99 (с, 5Н), 1,28 (с, 6Н).
Промежуточный продукт 54. Получение 1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-Ш-индазол-3-карбоновой кислоты
1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоновую кислоту (314 мг, 98%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 36, заменяя метил-5-фтор-Ш-индазол-3карбоксилат Ш-индазол-3 -карбоксилатом.
MS (ESI) m/z: 235,1 (М+Н)+.
-93 036172
Промежуточный кислоты продукт 55. Получение 1-(дифторметил)-6-фтор-1Н-индазол-3-карбоновой
Промежуточный карбоксилата продукт 55А. Получение метил-1-(дифторметил)-6-фтор-1Н-индазол-3-
Метил-6-фтор-Ш-ивдазол-3-карбоксилат (0,2 г, 1,030 ммоль) в THF (2 мл) по каплям добавляли к суспензии NaH (0,049 г, 1,236 ммоль) в THF (6 мл), и поддерживали при к.т. в течение 30 мин. После этого реакционную смесь барботировали хлордифторметаном, флакон герметизировали и нагревали смесь до 70°C в течение ночи. После этого реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, про мывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на Celite®. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии с прямой фазой с получением метил-1(дифторметил)-6-фтор-1Н-индазол-3-карбоксилата (0,121 г, 0,496 ммоль, выход 48,1%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 244,9 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 55
Метил-1-(дифторметил)-6-фтор-Ш-индазол-3-карбоксилат (0,115 г, 0,471 ммоль) растворяли в MeOH (4,0 m.i)/THF (4,0 мл) и добавляли LiOH (1 M водн.) (2,355 мл, 2,355 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 100°C в течение 15 мин, а затем подкисляли добавлением TFA (внимание: выделение газа) и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением 1-(дифторметил)-6-фтор-Ш-индазол-3-карбоновой кислоты (0,0736 г, 0,320 ммоль, выход 67,9%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 230,8 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,84 (ушир. с, 1H), 8,48-8,28 (м, 1H), 8,22 (дд, J=9,0, 5,1 Гц, 1H),
7,83 (дд, J=9,2, 2,2 Гц, 1H),7,41 (тд, J=9,1,2,2 Гц, 1H).
Промежуточный продукт 56. Получение метил-6-(бензилокси)-1-(дифторметил)-Ш-индазол-3карбоксилата
Метил-6-(бензилокси)-1-(дифторметил)-Ш-индазол-3-карбоксилат (176 мг, 74,8%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 55А, заменяя метил-6-фтор-1Н-индазол-3карбоксилат метил-6-бензилоху-1Н-индазол-3 -карбоксилатом.
MS (ESI) m/z: 333,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,46-8,15 (м, 1H), 8,05 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,55-7,51 (м, 3Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 7,41-7,36 (м, 1H), 7,22 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 5,25 (с, 2H), 3,98 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 57. Получение метил-6-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-Ш-индазол-3карбоксилата
Метил-6-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-Ш-индазол-3-карбоксилат (176 мг, 74,8%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 55А, заменяя хлордифторметан 3-бром1,1,1-трифторпропаном.
MS (ESI) m/z: 290,9 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-ф) δ 8,19-8,14 (м, 1H), 7,49 (дд, J=9,2, 2,1 Гц, 1H), 7,18 (тд, J=9,1, 2,2 Гц,
1H), 4,75 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 2,94 (кв. т, J=10,7, 6,9 Гц, 2Н).
-94 036172
Промежуточный продукт 58. Получение метил-6-бром-1-(дифторметил)-1Н-индазол-3карбоксилата
Метил-6-бром-1-(дифторметил)-Ш-ивдазол-3-карбоксилат (255 мг, 45%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 55А, заменяя метил-6-фтор-Ш-индазол-3карбоксилат метил-6-бром-Ш-индазол-3 -карбоксилатом.
MS (ESI) m/z: 304,8 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53-8,21 (м, 2Н), 8,12 (дд, J=8,7, 0,6 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 3,99 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 59. Получение 1-(дифторметил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндазол-3-карбоновой кислоты
Метил-6-бром-1-(дифторметил)-Ш-индазол-3-карбоксилат (0,050 г, 0,164 ммоль), 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол (0,034 г, 0,164 ммоль) и Na2CO3 (0,052 г, 0,492 ммоль) в H2O (0,3 мл) добавляли к диоксану (3 мл) и дегазировали струей N2. После продувки в течение 5 мин, добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,019 г, 0,016 ммоль) и подвергали смесь воздействию излучения при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в MeOH/THF (4 мл, 1:1), обрабатывали LiOH (21 мг, 0,492 ммоль) и подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°C в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением TFA и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением целевого продукта (13,2 мг, 27,6%).
MS (ESI) m/z: 292,9 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 60. Получение метил-6-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-карбоксилата
Метил-6-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-3-карбоксилат (105,1 мг, 39,2%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 55А, заменяя хлордифторметан йодметаном. Пик целевого продукта элюировали вторым (более полярным) при проведении хроматографии с прямой фазой.
MS (ESI) m/z: 209,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,19 (дд, J=9,5, 5,1 Гц, 1H), 7,14-7,08 (м, 2Н), 4,13 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 61. Получение метил-6-фтор-1-(2Н3)метил-Ш-индазол-3-карбоксилата
Метил-6-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-Ш-индазол-3-карбоксилат (106 мг, 39%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 55А, заменяя хлордифторметан дейтерированным йодметаном. Пик целевого продукта элюировали вторым (более полярным) при проведении хроматографии с прямой фазой.
MS (ESI) m/z: 212,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,00 (ддд, J=9,1, 5,3, 0,7 Гц, 1H), 7,37 (ддд, J=9,4, 2,3, 0,7 Гц, 1H), 7,09 (тд, J=9,1, 2,3 Гц, 1H), 4,05 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 62. Получение метил-1-(2,2-дифторэтил)-6-фтор-Ш-индазол-3карбоксилата
Метил-6-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-3-карбоксилат (105,1 мг, 39,2%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 55А, заменяя хлордифторметан
-95 036172
1,1-дифтор-2-йодэтаном. Пик целевого продукта элюировали вторым (более полярным) при проведении хроматографии с прямой фазой.
MS (ESI) m/z: 258,9 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,24-8,19 (м, 1H), 7,20-7,11 (м, 2Н), 6,33-6,07 (м, 1H), 4,76 (тд, J=13,3, 4,1 Гц, 2Н), 4,06 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 63. Получение метил-6-фтор-2-(2Н3)метил-2Н-индазол-3-карбоксилата
Метил-6-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-Ш-ивдазол-3-карбоксилат (106 мг, 39%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 55А, заменяя хлордифторметан дейтерированным йодметаном. Пик целевого продукта элюировали первым (менее полярным) при проведении хроматографии с прямой фазой.
MS (ESI) m/z: 212,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,00 (ддд, J=9,1, 5,3, 0,7 Гц, 1H), 7,37 (ддд, J=9,4, 2,3, 0,7 Гц, 1H), 7,09 (тд, J=9,1, 2,3 Гц, 1H), 4,05 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 64. Получение 1-(дифторметил)-6-(3-метоксифенил)-1Н-индазол-3карбоновой кислоты
Метил-6-бром-1-(дифторметил)-Ш-индазол-3-карбоксилат (0,050 г, 0,164 ммоль), (3-метоксифенил)бороновую кислоту (0,025 г, 0,164 ммоль) и Na2CO3 (0,052 г, 0,492 ммоль) в H2O (0,3 мл) добавляли к диоксану (3 мл) и дегазировали под струей N2. После продувки в течение 5 мин, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,019 г, 0,016 ммоль) и подвергали смесь воздействию излучения при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в MeOH/THF (4 мл, 1:1), обрабатывали LiOH (21 мг, 0,492 ммоль) и подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°C в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением TFA и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением целевого продукта (13,6 мг, 26,1%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 319,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 65. Получение 7-циклопропил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло[1,5а]пиридин-3-карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 65А. Получение метил-7-циклопропил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксилата
Метил-7-циклопропил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,05 г, 0,215 ммоль), 3,3,3-трифторпропан-1-ол (0,040 мл, 0,431 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,163 г, 0,646 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли безводный толуол (2,153 мл) и три-Nбутилфосфин (0,161 мл, 0,646 ммоль) и подвергали реакционную смесь воздействию излучения при 140°C в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (1 мл), разбавляли EtOAc (50 мл), промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали методом хроматографии с прямой фазой с получением метил-7-циклопропил-6-(3,3,3трифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (0,032 г, выход 45,3%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 329,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 65.
Метил-7-циклопропил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксилат (0,032 г, 0,097 ммоль) растворяли в MeOH (4,0 мл/THF (4,0 мл), добавляли 1,0 М LiOH (0,292 мл, 0,292 ммоль) и
-96 036172 подвергали реакционную смесь воздействию излучения при 100°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли добавлением 1,0н. раствора HCl, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением
7-циклопропил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,030 г,
0,095 ммоль, выход 98%).
MS (ESI) m/z: 315,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 66. Получение метил-1-(дифторметил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)1Н-индазол-3 -карбоксилата
Промежуточный продукт 66А. Получение метил-1-(дифторметил)-6-гидрокси-Ш-индазол-3карбоксилата
К Промежуточному продукту 56 (0,176 г, 0,530 ммоль) в MeOH (15 мл)/ЕЮАс (5 мл) добавляли Pd-C (0,056 г, 0,053 ммоль) и помещали на ночь в атмосферу водорода (50 фунт./кв.дюйм). Суспензию фильтровали через слой Celite® и концентрировали фильтрат. Полученное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 242,9 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 66.
Раствор Промежуточного продукта 66А (0,128 г, 0,529 ммоль) в CH3CN (3 мл)/воде (0,2 мл) обрабатывали K2CO3 (0,292 г, 2,114 ммоль) и 2,2-диметилоксираном (1,408 мл, 15,86 ммоль) и подвергали воздействию микроволнового излучения при 120°C в течение 35 мин. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой отбрасывали. Оставшийся водный слой подкисляли добавлением 1,0н раствора HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(дифторметил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)-Ш-индазол-3-карбоновой кислоты (0,063 г, 0,210 ммоль, выход 39,7%).
MS (ESI) m/z: 300,9 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 67. Получение 1-(дифторметил)-6-[1-(2Н3)метил-Ш-пиразол-3-ил]-1Ниндазол-3-карбоновой кислоты
1-(Дифторметил)-6-[1-(2Н3)метил-1Н-пиразол-3-ил]-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты карбоксилат (15 мг, 31%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 59, заменяя 1метил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1 -(2Н3)метил-4-(тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразолом.
MS (ESI) m/z: 296,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 68. Получение 1-(дифторметил)-6-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-3-ил)1Н-индазол-3-карбоновой кислоты
1-(Дифторметил)-6-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индазол-3-карбоновую кислоту (17 мг, 31,6%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 59, заменяя 1метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом.
MS (ESI) m/z: 328,9 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, меганол-ф) δ 8,64-8,63 (м, 1H), 8,29-8,23 (м, 2Н), 8,11-7,76 (м, 3Н), 7,68-7,42 (м, 1H).
-97 036172
Промежуточный продукт 69. Получение 3-(трет-бутил)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-5карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 69А. Получение этил-3-(трет-бутил)-1-(2,2-дифторэтил)-Ш-пиразол-5 карбоксилата
К раствору трет-бутоксида калия (0,286 г, 2,55 ммоль) в DMSO (5 мл) в атмосфере азота малыми порциями добавляли этил-3-(трет-бутил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0,500 г, 2,55 ммоль). Спустя 15 мин по каплям добавляли 2,2-дифторэтилтрифторметан-сульфонат (0,546 г, 2,55 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NH4Cl, экстраги ровали EtOAc (2x50 мл), органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии с прямой фазой с получением этил-3-(трет-бутил)-1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (0,5052 г, 1,941 ммоль, выход 76%) в виде прозрачного бесцветного масла.
MS (ESI) m/z: 261,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,74 (с, 1H), 6,25-6,01 (м, 1H), 4,94-4,88 (м, 2Н), 4,35 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,41-1,37 (м, 3Н), 1,31 (с, 9H).
Промежуточный продукт 69.
Этил-3-(трет-бутил)-1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-5-карбоксилат (0,300 г, 1,15 ммоль) растворяли в MeOH (6,0 m.i)/THF (6,0 мл), добавляли 1,0 М LiOH (3,46 мл, 3,46 ммоль) и подвергали реакционную смесь воздействию излучения при 100°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли добавлением 1,0н. раствора HCl, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3-(трет-бутил)-1-(2,2-дифторэтил)1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты в виде масла, которое легко отверждалось во времени.
MS (ESI) m/z: 233,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,05 (ушир. с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,26-6,01 (м, 1H), 4,95 (тд, J=13,0, 4,3 Гц, 2Н), 1,33 (с, 9Н).
Промежуточный продукт 70. Получение 3-(трет-бутил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-5карбоновой кислоты
3-(трет-Бутил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту (84 мг, 93%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 69, заменяя 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат 3 -бром-1,1,1 -трифторпропаном.
MS (ESI) m/z: 293,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 71. Получение 6-(3,3,3-трифторпропокси)-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоновой кислоты
-98 036172
Промежуточный продукт 71А. Получение (Е)метил-6-(бензилокси)-7-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-1ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксилата
К раствору метил-6-(бензилокси)-7-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (0,500 г, 1,384 ммоль) в дегазированном DMF (10 мл) добавляли тетрабутиламмония бромид (0,089 г, 0,277 ммоль) и TEA (0,386 мл, 2,77 ммоль). Раствор барботировали 3,3,3-трифторпроп-1-еном (0,266 г, 2,77 ммоль), а затем добавляли дихлор-бис-(три-орто-толилфосфин)палладий(П) (0,109 г, 0,138 ммоль). Смесь продували N2 в течение 10 мин. Затем смесь герметизировали и нагревали при 110°C в течение 2 суток. Смесь фильтровали через Celite® и распределяли фильтрат между водой и EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии с прямой фазой с получением (Е)метил-6-(бензилокси)-7-(3,3,3-трифторпроп-1-ен1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (0,266 г, выход 51,1%) в виде светло-желтого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 377,0 (M+H)+.
Промежуточный продукт 71В. Получение метил-6-гидрокси-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилата
К раствору (Е)метил-6-(бензилокси)-7-(3,3,3-трифторпроп- 1-ен-1 -ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 карбоксилата (0,266 г, 0,707 ммоль) в EtOH (30 мл)/ЕЮАс (30 мл) добавляли Pd-C (10%, тип Degussa, влажный) (0,150 г, 0,141 ммоль), а затем PtO2 (0,016 г, 0,071 ммоль) и помещали в атмосферу H2 (55 фунт./кв.дюйм). Спустя 18 ч суспензию фильтровали через слой Celite® и концентрировали фильтрат с получением целевого промежуточного продукта.
MS (ESI) m/z: 289,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 71.
Метил-6-гидрокси-7-(3,3,3 -трифторпропил)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксилат (0,100 г,
0,347 ммоль), 3,3,3-трифторпропан-1-ол (0,059 мл, 0,694 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,263 г, 1,041 ммоль) помещали во флакон для микроволновой обработки. Затем добавляли безводный толуол (8 мл) и три-Ы-бутилфосфин (0,260 мл, 1,041 ммоль) и подвергали реакционную смесь воздействию излучения при 140°C в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (5 мл), концентрировали и очищали методом хроматографии с прямой фазой с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 384,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 72. Получение (Е)-6-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил)пиразоло[1,5а]пиридин-3-карбоновой кислоты
F
Промежуточный продукт 72А. Получение (Е)метил-6-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилата
F
К раствору метил-6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат в дегазированном DMF (10 мл) добавляли тетрабутиламмония бромид (0,063 г, 0,196 ммоль) и TEA (0,273 мл, 1,960 ммоль). Раствор барботировали 3,3,3-трифторпроп-1-еном (0,188 г, 1,960 ммоль), а затем добавляли дихлор-бис-(три-ортотолилфосфин)палладий(П) (0,077 г, 0,098 ммоль). Смесь продували N2 в течение 10 мин, герметизирова-99 036172 ли и нагревали при 110°C в течение ночи. Смесь фильтровали через Celite®, распределяли между водой
EtOAc, органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии с прямой фазой с получением (E)метил-6-(3,3,3-трифторпроп1-ен-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (0,181 г, выход 68%).
MS (ESI) m/z: 270,9 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 72.
(Ε^τμ^-Ο^^-^Φτορπροπ- 1 -ен-1-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксилат (0,050 г,
0,185 ммоль) растворяли в MeOH (2,5 \rr)/THF (2,5 мл) и добавляли 1,0 М раствор LiOH (0,555 мл, 0,555 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 100°C в течение 15 мин, разбавляли водой, подкисляли добавлением 1,0н. раствора HCl, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (E)-6-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,045 г, 0,176 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 257,9 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 73. Получение 6-(3,3,3-трифторпропокси)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Ниндазол-3-карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 73А. Получение метил-6-(бензилокси)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Ниндазол-3 -карбоксилата
Метил-6-(бензилокси)-Ш-индазол-3-карбоксилат (0,500 г, 1,771 ммоль) в THF (5 мл) по каплям добавляли к суспензии NaH (0,085 г, 2,125 ммоль) в THF (10 мл), и поддерживали при к.т. в течение 30 мин. Добавляли 3-бром-1,1,1-трифторпропан (0,313 г, 1,771 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 30 мин, после чего нагревали до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH, фильтровали, фильтрат концентрировали и очищали методом хроматографии с прямой фазой (97 мг, 14,5%).
MS (ESI) m/z: 379,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 73В. Получение метил-6-гидрокси-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол3-карбоксилата
К раствору метил-6-(бензилокси)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-3-карбоксилата (0,097 г, 0,256 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли Pd-C (10%, тип Degussa, влажный) (0,055 г, 0,051 ммоль) и по ещали в атмосферу H2 (55 фунт./кв.дюйм). Спустя 2 ч суспензию фильтровали через слой Celite® и концентрировали фильтрат с получением целевого продукта (47 мг, 63,6%).
MS (ESI) m/z: 289,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 73C. Получение метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)-1-(3,3,3трифторпропил) -1Н-индазол-3 -карбоксилата
Метил-6-гидрокси-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-3-карбоксилат (0,047 г, 0,163 ммоль), 3,3,3-трифторпропан-1-ол (0,028 мл, 0,326 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,123 г,
-100 036172
0,489 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли безводный толуол (4 мл) и три-Ы-бутилфосфин (0,122 мл, 0,489 ммоль) и подвергали реакционную смесь воздействию излучения при 140°C в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (5 мл), концентрировали и очищали методом хроматографии с прямой фазой с получением метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)-1(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-3-карбоксилата (0,035 г, 0,091 ммоль, выход 55,9%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 385,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 73.
Метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)-1 -(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-3 -карбоксилат (0,035 г, 0,091 ммоль) растворяли в MeOH (2,0 мл)/Т№ (2,0 мл), обрабатывали 1,0 М LiOH (0,273 мл, 0,273 ммоль) и подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли добавлением 1,0н. раствора HCl, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 6-(3,3,3-трифторпропокси)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (0,0328 г, 0,089 ммоль, выход 97%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 371,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 74. Получение 6-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоновой кислоты
К суспензии Промежуточного продукта LS37 (0,130 г, 0,481 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли оксид платины (IV) (0,022 г, 0,096 ммоль), и помещали в атмосферу водорода (55 фунт./кв.дюйм). Спустя ч суспензию фильтровали через слой Celite® и концентрировали фильтрат. Остаток растворяли в THF/MeOH (1:1, 8 мл), обрабатывали 1,0 М LiOH (1,443 мл, 1,443 ммоль) в воде и подвергали воздействию микроволнового излучения при 90°C в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Раствор концентрировали, полученный остаток суспендировали в воде, подкисляли добавлением 1,0н. раствора HCl, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (103,4 мг, 83%).
MS (ESI) m/z: 259,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 75. Получение 6-(2-(Ш-имидазол-1-ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоновой кислоты
6-(2-(1Н-Имидазол-1-ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 39, заменяя 2-(диметиламино)этанол 1-(2-гидроксиэтил)имидазолом.
MS (ESI) m/z: 273,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 76. Получение 6-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоновой кислоты
6-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (92 мг, 77%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 39, заменяя 2-(диметиламино) этанол 2-(2-метоксиэтокси)этанолом.
MS (ESI) m/z: 281,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 77. карбоновой кислоты
Получение 6-(4,4,4-трифторбутокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -
6-(4,4,4-Трифторбутокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (117 мг, 98%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 39, заменяя 2-(диметиламино)этанол 4,4,4-трифторбутан-1-олом.
MS (ESI) m/z: 289,0 (М+Н)+.
-101 036172
Промежуточный продукт 78. Получение 6-(3-метокси-3-метилбутокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоновой кислоты
6-(3-Метокси-3-метилбутокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (110 мг, 96%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 39, заменяя 2-(диметиламино)этанол 3 -метокси-3 -метилбутан- 1-олом.
MS (ESI) m/z: 279,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 79. Получение 6-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)пиразоло[1,5а]пиридин-3-карбоновой кислоты
6-(3-(2-Оксопирролидин-1-ил)пропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (43,5 мг, 32,5%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 39, заменяя 2 (диметиламино)этанол 1-(3-гидроксипропил)пирролидин-2-оном.
MS (ESI) m/z: 304,1 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 80. Получение 6-(2-(трифторметокси)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоновой кислоты
6-(2-(Трифторметокси)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (105 мг, 69,5%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 39, заменяя 2-(диметиламино)этанол 2-(трифторметокси)этанолом.
MS (ESI) m/z: 290,9 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,38 (ушир. с, 1H), 8,65 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=9,5, 2,2 Гц, 1H), 4,46-4,44 (м, 2H), 4,38-4,35 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 81. а]пиридин-3-карбоновой кислоты
Получение ^)-6-(2-(2-оксооксазолидин-4-ил)этокси)пиразоло[1,5-
^)-6-(2-(2-оксооксазолид ин-4-ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (20 мг, 26,4%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 39, заменяя 2-(диметиламино)этанол ^)-4-(2-гидроксиэтил)-оксазолидин-2-оном.
MS (ESI) m/z: 292,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 82. Получение 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-(2-гидрокси-2метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты
6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-Ш-индазол-3-карбоновую кислоту получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 36, заменяя метил-5-фтор1Н-индазол-3 -карбоксилат метил-6-(бензилокси)-1Н-индазол-3 -карбоксилатом.
MS (ESI) m/z: 323,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 83. Получение (6-(2-(4-метилтиазол-5-ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин3-карбоновой кислоты
6-(2-(4-Метилтиазол-5-ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (10 мг, 12,7%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 39, заменяя 2-(диметил
-102 036172 амино)этанол ^)-4-(2-гидроксиэтил)оксазолидин-2-оном. MS (ESI) m/z: 304,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 84. спиро [3.3] гептан-2-ил)карбамата
Получение бензил-(6-(2-циано-5-(3-оксопропил)фенокси)-
Промежуточный продукт 84А. Получение бензил-(6-(5-бром-2-цианофенокси)спиро[3.3]гептан-2ил)карбамата
NHCbz
Бензил-(6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамат (Промежуточный продукт 1, 500 мг,
1,913 ммоль) растворяли в безводном THF (12,0 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°C. Одной порцией добавляли трет-бутоксид калия (225 мг, 2,009 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 30 мин. После этого добавляли 4-бром-2-фторбензонитрил (957 мг, 4,78 ммоль), охлаждающую баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (1,0 мл) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии с прямой фазой (градиент 0-75% EtOAc в гексанах; элюирование при ~45% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 84А (614 мг, выход 72%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 441,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (ушир. д, J=7,7 Гц, 1H), 7,40-7,27 (м, 7Н), 4,99 (с, 2Н), 4,84 (квинт, J=6,9 Гц, 1H), 3,90 (секст, J=8,0 Гц, 1H), 2,67 (дт, J=11,1, 5,7 Гц, 1H), 2,49
2,45 (м, 1H), 2,42-2,34 (м, 1H), 2,29-2,21 (м, 1H), 2,13-2,03 (м, 2Н), 2,03-1,94 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 84.
Раствор Промежуточного продукта 84А (300 мг, 0,680 ммоль), проп-2-ен-1-ола (0,111 мл,
1,631 ммоль), дигидроди^-хлор-тетракис-(дифенилфосфинато)дипалладата (2-) (37,1 мг, 0,034 ммоль) и ацетата натрия (145 мг, 1,767 ммоль) в безводном DMF (6,5 мл) дегазировали (3x, вакуум/Ar) при к.т., а затем перемешивали при 90°C в течение 16 ч в атмосфере Ar. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (3x50 мл), солевым раствором (1x25 мл) и сушили (Na2SO4). EtOAc удаляли в условиях пониженного давления, и подвергали остаток хроматографии с прямой фазой (градиент 50100% EtOAc в гексанах, элюирование при ~68% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 84 (153 мг, выход 54%) в виде бесцветной пленки.
MS (ESI) m/z: 419,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 9,74 (т, J=1,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,21 (м, 5Н), 6,73 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 5,01 (ушир. с, 2Н), 4,78 (ушир. д, J=5,8 Гц, 1H), 4,58 (квинт, J=6,8 Гц, 1H), 4,13-4,00 (м, 1H), 2,92-2,84 (м, 2Н), 2,77-2,69 (м, 2Н), 2,63-2,53 (м, 1H), 2,49-2,32 (м, 3Н), 2,22 (тд, J=12,0, 6,9 Гц, 2Н), 1,95-1,86 (м, 2Н).
-103 036172
Промежуточный продукт 85. Получение Н-(6-(5-бром-2-карбамоилфенокси)спиро[3.3|гептан-2-ил)6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Промежуточный продукт 85А. Получение бензил-(6-(5-бром-2-цианофенокси)спиро[3.3]гептан-2ил)карбамата
NHCbz
Промежуточный продукт 1 (500 мг, 1,913 ммоль) растворяли в безводном THF (12,0 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°C. Одной порцией добавляли трет-бутоксид калия (225 мг, 2,009 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 30 мин. После этого добавляли 4-бром-2фторбензонитрил (957 мг, 4,78 ммоль), охлаждающую баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (1,0 мл) и концентрировали.
Остаток очищали методом хроматографии с прямой фазой (сухое нанесение на Celite®); градиент 0-75% EtOAc в гексанах; элюирование при -45% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 85А (614 мг, выход 73%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 441,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (ушир. д, J=7,7 Гц, 1H), 7,40-7,27 (м, 7H), 4,99 (с, 2Н), 4,84 (квинт, J=6,9 Гц, 1H), 3,90 (секст, J=8,0 Гц, 1H), 2,67 (дт, J=11,1, 5,7 Гц, 1H), 2,492,45 (м, 1H), 2,42-2,34 (м, 1H), 2,29-2,21 (м, 1H), 2,13-2,03 (м, 2Н), 2,03-1,94 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 85В. Получение бензил-(6-(5-бром-2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата NHCbz
Промежуточный продукт 85А (500 мг, 1,133 ммоль) растворяли в DMSO (25,0 мл), а затем при к.т. добавляли K2CO3 (470 мг, 3,40 ммоль) и оксид магния (228 мг, 5,66 ммоль). К реакционной смеси по каплям в течение 5 мин добавляли пероксид водорода (водн. 30 мас.%) (3,82 мл, 37,4 ммоль) (небольшое выделение тепла) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (200 мл), а затем гасили добавлением HCl (1 М водн.) (18,1 мл, 18,13 ммоль). Органическую фазу разделяли, промывали солевым раствором (3x100 мл), сушили (Na2SO4) и фильтровали. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 85В (453 мг, выход 87%) в виде белой пены.
MS (ESI) m/z: 459,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,68 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,58 (ушир. с, 1H), 7,51 (ушир. д, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (ушир. с, 1H), 7,40-7,27 (м, 5Н), 7,20 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,99 (с, 2Н), 4,79 (квинт, J=6,8 Гц, 1H), 3,95-3,85 (м, 1H), 2,65 (дт, J=11,1, 5,7 Гц, 1H), 2,46 (дт, J=11,5, 5,9 Гц, 1H), 2,42-2,33 (м, 1H), 2,28-2,20 (м, 1H), 2,19-2,12 (м, 2Н), 2,03-1,97 (м, 2Н).
-104 036172
Промежуточный продукт 85С. Получение трет-бутил-(6-(5-бром-2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата
Промежуточный продукт 85В (700 мг, 1,524 ммоль) растворяли в DCM (20 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, и по каплям в атмосфере азота добавляли йодтриметилсилан (0,62 мл, 4,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем охлаждающую баню удаляли и дополнительно перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, осторожно гасили добавлением MeOH (5 мл), летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и создавали для остатка условия высокого вакуума в течение 30 мин. Остаток растворяли в безводном THF (20 мл), затем добавляли ВОС2О (1,42 мл, 6,10 ммоль), а затем DIEA (1,33 мл, 7,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (1 мл), концентрировали и очищали методом хроматографии с прямой фазой (градиент 20100% EtOAc в гексанах; элюирование при ~88% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 85С (647 мг, 1,521 ммоль, выход 100%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 424,8 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,68 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,57 (ушир. с, 1H), 7,46 (ушир. с, 1H), 7,20 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,06 (ушир. д, J=8,0 Гц, 1H), 4,78 (квинт, J=6,9 Гц, 1H), 3,90-3,80 (м, 1H), 2,66-2,60 (м, 1H), 2,47-2,41 (м, 1H), 2,37-2,30 (м, 1H), 2,24-2,17 (м, 1H), 2,13 (ддд, J=18,0, 11,3, 7,0 Гц, 2Н), 1,98-1,91 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
Промежуточный продукт 85D. Получение 2-((6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)-4-бромбензамида
Промежуточный продукт 85С (300 мг, 0,705 ммоль) растворяли в HCl (4 Mb диоксане, 6 мл, 24 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления и упаривали совместно с Et2O (2x5 мл) с получением гидрохлорида Промежуточного продукта 85D (256 мг, 0,708 ммоль, выход 100%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 324,8 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,17 (ушир. с, 3Н), 7,68 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,58 (ушир. с, 1H), 7,45 (ушир. с, 1H), 7,21 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,80 (квинт, J=6,8 Гц, 1H), 2,68 (дт, J=11,6, 5,8 Гц, 1H), 2,57-2,52 (м, 1H), 2,42 (ддд, J=11,7, 7,4, 4,8 Гц, 1H), 2,32-2,21 (м, 3Н), 2,18 (дд, J=11,8, 6,9 Гц, 2Н).
Промежуточный продукт 85
Гидрохлорид Промежуточного продукта 85D (256 мг, 0,708 ммоль) и Промежуточный продукт 2 (177 мг, 0,708 ммоль) растворяли в безводном DMF (5,0 мл), затем добавляли DIEA (0,618 мл, 3,54 ммоль), а затем ВОР (344 мг, 0,779 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (1,0 мл) и удаляли большую часть растворителя в условиях пониженного давления. К полученному полутвердому остатку в условиях обработки ультразуком порциями добавляли воду (общий объем ~30 мл), что приводило к формированию белого твердого вещества. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, фильтровали с использованием фильтрующего картриджа, промывали водой (3x5 мл), и сушили в условиях высокого вакуума с получением Промежуточ-105 036172 ного продукта 85 (360 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 556,9 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,43 (с, 1H), 8,43 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,23 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,60 (ушир. с, 1H), 7,49 (ушир. с, 1H), 7,27 (дд, J=9,6, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,15 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,84 (квинт, J=6,9 Гц, 1H), 4,37 (д.кв, J=16,1, 8,1 Гц, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,72 (дт, J=11,2, 5,8 Гц, 1H), 2,57-2,52 (м, 1H), 2,47 (ушир. дд, J=7,2, 5,0 Гц, 1H), 2,38-2,30 (м, 1H), 2,26-2,10 (м, 4Н), 1,22 (с, 6Н).
Промежуточный продукт 86. Получение трет-бутил-(^)-6-(5-бром-2-карбамоилфенокси)спиро [3.3] гептан-2-ил)карбамата.
Промежуточный продукт 87. Получение трет-бутил-((aR)-6-(5-бром-2-карбамоилфенокси)спиро [3.3] гептан-2-ил)карбамата.
Промежуточный продукт 85С (347 мг, 0,816 ммоль) разделяли методом хиральной SFC (прибор:
PIC Solution SFC Prep-200; колонка: CHIRALPAK® IC, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 35% метанол/65% CO2; условия потока: 85 мл/мин, 150 бар, 40°C; длина волны детектора: 220 нм). Собранный на 9,94 мин первый пик концентрировали с получением Промежуточного продукта 86 (140 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 425,0 (М+Н)+; э.и. > 99%;
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,68 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,57 (ушир. с, 1H), 7,46 (ушир. с, 1H), 7,20 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,05 (ушир. д, J=7,4 Гц, 1H), 4,78 (квинт, J=6,8 Гц, 1H), 3,90-3,78 (м, 1H), 2,62 (дт, J=11,1, 5,7 Гц, 1H), 2,45 (дт, J=11,4, 5,8 Гц, 1H), 2,39-2,29 (м, 1H), 2,24-2,17 (м, 1H), 2,13 (ддд, J=18,1, 11,3, 6,9 Гц, 2Н), 2,01-1,90 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
Собранный на 14,56 мин второй пик концентрировали с получением Промежуточного продукта 87 (143 мг, выход 41%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 425,0 (М+Н)+; э.и. > 99%;
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,68 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,57 (ушир. с, 1H), 7,46 (ушир. с, 1H), 7,20 (дд, J=8,3, 1,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,05 (ушир. д, J=7,4 Гц, 1H), 4,78 (квинт, J=6,8 Гц, 1H), 3,90-3,78 (м, 1H), 2,62 (дт, J=11,0, 5,8 Гц, 1H), 2,45 (дт, J=11,4, 5,8 Гц, 1H), 2,38-2,30 (м, 1H), 2,24-2,17 (м, 1H), 2,13 (ддд, J=18,1, 11,3, 6,9 Гц, 2Н), 2,01-1,91 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
Промежуточный продукт 88. Получение 7-бром-N-((aR)-6-((3-карбамоил-пиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2,2-дифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
о
Промежуточный продукт 88А. Получение метил-7-бром-6-(2-оксопропокси)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилата
Метил-6-(бензилокси)-7-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (1,00 г, 2,77 ммоль) растворяли в DCM (55 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°C. При перемешивании при 0°C по каплям шприцем добавляли раствор BBr3 (1 M в гептане) (3,60 мл, 3,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, а затем в течение 30 мин при к.т. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (~5 мл) и концентрировали в условиях пониженного давления и в условиях вакуума с получением неочищенного фенола в виде белого твердого вещества. Остаток растворяли в безводном DMF (25 мл) и
-106 036172 добавляли 1-хлорпропан-2-он (0,24 мл, 3,05 ммоль) и KI (115 мг, 0,692 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, одной порцией добавляли K2CO3 (497 мг, 3,60 ммоль) и оставляли реакционную смесь при к.т. на 14 ч (в течение ночи). Реакционную смесь разбавляли EtOAc (300 мл) и водой (150 мл), органические фазы разделяли, промывали водой (3x50 мл), солевым раствором (1x50 мл) и сушили (Na2SO4). EtOAc удаляли в условиях пониженного давления и очищали остаток методом хроматографии с прямой фазой (градиент 0-50% EtOAc в DCM; элюирование при ~23% EtOAc).
MS (ESI) m/z: 326,8 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,51 (с, 1H), 8,03 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=9,9 Гц, 1H), 5,09 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 88В. Получение метил-7-бром-6-(2,2-дифторпропокси)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилата
Промежуточный продукт 88А (225 мг, 0,688 ммоль) суспендировали в безводном DCM (5 мл) и охлаждали реакционную смесь до -78°C. Одной порцией добавляли BAST (50 мас.% в толуоле) (1,27 мл, 3,44 ммоль), реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. на 1 ч и перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили добавлением MeOH (5 мл), концентрировали и очищали остаток методом хроматографии с прямой фазой (градиент 0-25% EtOAc в DCM; элюирование при ~10% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 88В (230 мг, выход 96%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 348,8 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,53 (с, 1H), 8,10 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,53 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 1,80 (т, J=19,3 Гц, 3Н).
F-ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ м.д. -97,27 (с, 2F).
Промежуточный продукт 88C. Получение 7-бром-6-(2,2-дифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин3-карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 88В (230 мг, 0,659 ммоль) растворяли в MeOH (3,0 мл)/Г№ (3,0 мл) и добавляли LiOH (1 M водн.) (1,98 мл, 1,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток растворяли в воде (~10 мл) и EtOAc (10 мл) и медленно подкисляли смесь добавлением HCl (1 М водн.) (2,3 мл, 2,306 ммоль) (рН~2,0). Органическую фазу разделяли, водн. фазу экстрагировали EtOAc (2x15 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (1x50 мл), сушили (Na2SO4) и фильтровали. EtOAc удаляли в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 88С (216 мг, выход 98%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 334,8 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,61 (ушир. с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,09 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,52 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 1,80 (т, J=19,3 Гц, 3Н).
F-ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ м.д. -97,28 (с, 2F).
Промежуточный продукт 88
Пример 42С (125 мг, 0,505 ммоль) и Промежуточный продукт 88С (169 мг, 0,505 ммоль) растворяли в безводном DMF (3 мл), затем добавляли DIEA (0,44 мл, 2,53 ммоль), а затем ВОР (291 мг, 0,657 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (1,0 мл) и удаляли большую часть растворителя в условиях пониженного давления. К полученному полутвердому остатку в условиях обработки ультразвуком добавляли воду (общий объем ~25 мл), что приво-107 036172 дило к формированию белого твердого вещества. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, фильтровали с использованием фильтрующего картриджа, промывали водой (3 х5 мл) и сушили в условиях вакуума с получением Промежуточного продукта 88 (232 мг, 0,288 ммоль, выход 56,9%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 564,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,61 (с, 1H), 8,47 (ушир. д, J=7,1 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=4,7, 1,6 Гц, 1H), 8,20 (д, J=9,7 Гц, 1H), 8,18-8,13 (м, 1H), 7,74-7,58 (м, 3Н), 7,11 (дд, J=7,3, 5,0 Гц, 1H), 5,22 (квинт, J=7,0 Гц, 1H), 4,48 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 4,37 (д.кв, J=16,0, 8,2 Гц, 1H), 2,66 (дт, J=11,0, 5,6 Гц, 1H), 2,49-2,42 (м, 2H), 2,38-2,29 (м, 1H), 2,26 (ушир. дд, J=11,1, 7,4 Гц, 1H), 2,23-2,19 (м, 1H), 2,19-2,11 (м, 2Н), 1,78 (т, J=19,3 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 89. Получение 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-изопропилпиразоло[1,5-а] пиридин-3 -карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 89А. а] пиридин-3 -карбоксилата
Получение метил-6-(бензилокси)-7-(проп-1 -ен-2-ил)пиразоло [1,5-
Метил-6-(бензилокси)-7-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,250 г, 0,692 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (0,39 мл, 2,076 ммоль) и Pd-XPhos G3 (0,029 г, 0,035 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли THF (8,0 мл) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,5 М водн.) (2,77 мл, 1,384 ммоль) и дегазировали реакционную смесь (3х, вакуум/Ar). Толстостенный флакон закрывали крышкой и перемешивали реакционную смесь при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), добавляли Celite® и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. EtOAc удаляли в условиях пониженного давления и очищали остаток методом хроматографии с прямой фазой (сухое нанесение на Celite®; градиент 0-50% EtOAc в гексанах; элюирование при ~35% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 89А (0,220 г, выход 99%) в виде янтарного масла, которое отверждалось при отстаивании.
MS (ESI) m/z: 323,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,37 (с, 1H), 8,05 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,41-7,38 (м, 3Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 1H), 5,68 (квинт, J=1,4 Гц, 1H), 5,34-5,32 (м, 1H), 5,12 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 2,19 (т, J=1,2 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 89В. Получение метил-6-гидрокси-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксилата
Промежуточный продукт 89А (0,220 г, 0,682 ммоль) растворяли в THF (4 мл) и MeOH (4 мл) и добавляли TEA (0,48 мл, 3,41 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3х, вакуум/Ar), а затем добавляли палладированный уголь (10 мас.%) (0,073 г, 0,068 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм; баллон) в течение 1 ч. Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм; баллон) в течение 12 ч. Добавляли дополнительное количество MeOH (4 мл), THF (4 мл) и TEA (0,476 мл, 3,41 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3х, вакуум/Ar), а затем добавляли палладированный уголь (10 мас.%) (0,073 г, 0,068 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм; баллон) в течение 3 суток. Pd-C отфильтровывали с использованием мембранного фильтра и концентрировали фильтрат с получением Промежуточного продукта 89В (0,158 г, 0,674 ммоль, выход 99%) в виде не совсем белого твердого ве-108 036172 щества.
MS (ESI) m/z: 235,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 9,79 (ушир. с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,85 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,14 (септ, J=7,1 Гц, 1H), 3,80 (с, 3Н), 1,44 (д, J=7,2 Гц, 6Н).
Промежуточный продукт 89.
Промежуточный продукт 89В (0,080 г, 0,342 ммоль) суспендировали в MeCN (3,00 мл), а затем добавляли 2,2-диметилоксиран (0,23 мл, 2,56 ммоль), K2CO3 (0,189 г, 1,366 ммоль) и воду (0,20 мл). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, остаток растворяли в MeOH (1,5 мл)/Т№ (1,5 мл) и добавляли LiOH (1 M водн.) (1,03 мл, 1,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 15 мин. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением Промежуточного продукта 89 (0,064 г, 0,219 ммоль, выход 64,1%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 293,2 (М+Н)+.
bl-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,35 (с, 1H), 7,94 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,294,22 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 6Н), 1,26 (с, 6Н).
Промежуточный карбоновой кислоты продукт 90. Получение (К)-6-(2-гидроксипропокси)пиразоло[1.5-а|пиридин-3-
Промежуточный продукт 90А. Получение (И)метил-6-(2-гидроксипропокси)пиразоло[1,5
а] пиридин-3 -карбоксилата
Метил-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,500 г, 2,60 ммоль) суспендировали в MeCN (10,00 мл), а затем добавляли Щ)-2-метилоксиран (1,83 мл, 26,0 ммоль), K2CO3 (1,438 г, 10,41 ммоль) и воду (0,67 мл). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, добавляли Celite® и концентрировали реакционную смесь. Остаток очищали методом хроматографии с прямой фазой (сухое нанесение на Celite®; градиент 20-100% EtOAc в гексанах; элюирование при ~90% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 90А (0,615 г, выход 94%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 251,0 (М+Н)+.
bl-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,32 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,06 (ушир. д, J=9,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,27 (квинт, J=6,6, 3,3 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=9,1, 3,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3Н), 3,86 (дд, J=8,8, 7,4 Гц, 1H), 1,34 (д, J=6,3 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 90
Промежуточный продукт 90А (250 мг, 0,999 ммоль) растворяли в MeOH (4,00 m.t)/THF (4,00 мл) и добавляли LiOH (1 M водн.) (3,00 мл, 3,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 15 мин. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток суспендировали в воде (50 мл), подкисляли до рН~2,0 добавлением водн. HCl (1 М; ~2,7 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (1x50 мл), сушили (Na2SO4) и фильтровали. EtOAc удаляли в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 90 (234 мг, выход 99%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 237,0 (М+Н)+.
-109 036172
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,34 (ушир. с, 1H), 8,55 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,96 (д,
J=9,6 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=9,6, 2,2 Гц, 1H), 4,93 (ушир. с, 1H), 4,01-3,95 (м, 1H), 3,94-3,86 (м, 2H), 1,16 (д,
J=6,3 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 91. Получение ^)-6-(2-гидроксипропокси)пиразоло[1.5-а|пиридин-3карбоновой кислоты
НО-А он
Промежуточный продукт 91 (227 мг, выход 96%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 90, заменяя коммерчески доступный (В)-2-метилоксиран ^)-2-метилоксираном.
MS (ESI) m/z: 237,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 12,34 (ушир. с, 1H), 8,55 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,96 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=9,6, 2,2 Гц, 1H), 4,93 (ушир. с, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,94-3,87 (м, 2Н), 1,16 (д, J=6,3 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 92. Получение метил-6-циклобутоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксилата „ ,о [(аппипР(1С12]г](0.5 мол %) z°y· * RockPhos{1.5 мол %)
Z 1 1 > НО—12 -----------/11 Л~7
Ν'ΝΆ-ί3ι 4 Cs2CO3. PtiMe Ν'ΝΆΑ ao‘c
Метил-6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,392 ммоль), димер аллилпалладия хлорида (2,9 мг, 7,84 мкмоль), RockPhos (0,011 г, 0,024 ммоль) и карбонат цезия (0,192 г, 0,588 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Реакционную смесь дегазировали (3х, вакуум/Ar), а затем добавляли циклобутанол (0,037 г, 0,510 ммоль) в толуоле (1 мл). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл), добавляли Celite® и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии с прямой фазой (сухое нанесение Celite®; градиент 0-60% EtOAc в DCM; элюирование при ~24% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 92 (40 мг, выход 41%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 247,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,31 (с, 1H), 8,04 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=9,5, 2,2 Гц, 1H), 4,63 (квинт, J=6,9 Гц, 1H), 3,91 (с, 3Н), 2,59-2,46 (м, 2Н), 2,30-2,16 (м, 2Н), 1,991,87 (м, 1H), 1,82-1,67 (м, 1H).
Промежуточный продукт 93. Получение метил-7-циклопропил-6-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксилат F
N ' N р
Промежуточный продукт 93 (0,109 г, выход 94%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 27, с использованием коммерчески доступного 2-(2,2,2-трифторэтокси) этанола.
MS (ESI) m/z: 359,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,41 (с, 1H), 7,91 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,264,23 (м, 2Н), 4,16 (кв, J=9,4 Гц, 2Н), 3,95-3,91 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,60 (тт, J=8,8, 5,5 Гц, 1H), 1,52-1,47 (м, 2Н), 1,10-1,02 (м, 2Н).
А-ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ м.д. -72,94 (с, 3F).
Промежуточный продукт 94. Получение метил-7-циклопропил-6-((1,3-дифторпропан-2ил)окси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксилата
Промежуточный продукт 94 (55,4 мг, выход 83%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 27, с использованием коммерчески доступного 1,3-дифторпропан-2-ола.
-110 036172
MS (ESI) m/z: 311,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,40 (с, 1H), 8,03 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,30 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,814,73 (м, 2Н), 4,71-4,64 (м, 2Н), 4,55 (т.квинт, J=18,8, 4,6 Гц, 1H), 3,91 (с, 3Н), 2,43 (тт, J=8,7, 5,6 Гц, 1H),
1,51-1,46 (м, 2Н), 1,22-1,15 (м, 2Н).
F-ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ м.д. -232,01 (с, 2F).
Промежуточный продукт 95. Получение метил-7-циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксилата
Ν'ΝγΑγγ'χ о-У
Промежуточный продукт 95 (44 мг, выход 65%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 27, с использованием коммерчески доступного (тетрагидрофуран-2ил)метанола.
MS (ESI) m/z: 317,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,38 (с, 1H), 7,99 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,28 (тдд, J=7,1, 5,4, 4,5 Гц, 1H), 4,04 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 3,95 (дт, J=8,3, 6,7 Гц, 1H), 3,90 (с, 3Н), 3,89-3,82 (м, 1H), 2,53 (тт, J=8,8, 5,5 Гц, 1H), 2,16-2,07 (м, 1H), 2,05-1,92 (м, 2Н), 1,80 (ддт, J=12,1, 8,6, 7,2 Гц, 1H), 1,491,43 (м, 2Н), 1,20-1,12 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 96. Получение метил-7-циклопропил-6-(оксетан-3-илокси)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилата /°А° оА г?
Промежуточный продукт 96 (46 мг, выход 74%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 27, с использованием коммерчески доступного оксетан-3-ола.
MS (ESI) m/z: 289,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,39 (с, 1H), 7,99 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,91 (д, J=9,6 Гц, 1H), 5,275,19 (м, 1H), 4,99-4,93 (м, 2Н), 4,88-4,82 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 2,54 (тт, J=8,7, 5,6 Гц, 1H), 1,51-1,45 (м, 2Н), 1,23-1,17 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 97. Получение метил-7-циклопропил-6-(оксетан-2-илметокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксилата
А А
Промежуточный продукт 97 (46,5 мг, выход 71%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 27, с использованием коммерчески доступного оксетан-3-ола.
MS (ESI) m/z: 303,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,39 (с, 1H), 8,01 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J=9,6 Гц, 1H), 5,185,12 (м, 1H), 4,76 (ддд, J=8,5, 7,3, 5,9 Гц, 1H), 4,67 (дт, J=9,1, 6,1 Гц, 1H), 4,24-4,14 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 2,86-2,69 (м, 2H), 2,56 (тт, J=8,8, 5,5 Гц, 1H), 1,51-1,45 (м, 2Н), 1,22-1,15 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 98. Получение метил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилата
Промежуточный продукт 98 (0,195 г, выход 73%) получали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 21, с использованием коммерчески доступного 2-окса-6азаспиро[3.3]гептана полуоксалата.
MS (ESI) m/z: 274,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,26 (с, 1H), 7,99 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,94-7,88 (м, 1H), 7,09 (дд, J=9,4, 2,2 Гц, 1H), 4,72 (с, 4Н), 4,04 (с, 4Н), 3,79 (с, 3Н).
-111 036172
Промежуточный продукт 99. Получение метил-7-циклопропил-6-(1-метил-1H-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксилата
Промежуточный продукт 99А. Получение окси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксилата метил-7-циклопропил-6-(((трифторметил)сульфонил)-
Промежуточный продукт 4В (200 мг, 0,861 ммоль) растворяли в DCM (15 мл) и THF (5 мл) и добавляли 1,1,1-трифтор-Н-фенил-Ы-((трифторметил)сульфонил)-метансульфонамид (461 мг, 1,292 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли DMAP (210 мг, 1,722 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Затем баню со льдом удаляли и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали остаток методом хроматографии с прямой фазой (градиент 0-20% EtOAc в DCM; элюирование при ~8% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 99А (289 мг, выход 92%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 365,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,50 (с, 1H), 8,15 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,94 (с, 3Н), 2,37-2,27 (м, 1H), 1,40-1,35 (м, 2Н), 1,35-1,31 (м, 2Н).
F-ЯМР (471 МГц, CDCl3) δ м.д. -73,14 (с, 3F).
Промежуточный продукт 99
99А (50
Промежуточный продукт мг, 0,137 ммоль),
1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (86 мг, 0,412 ммоль) и Pd-XPhos G3 (8,7 мг, 10,29 мкмоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли THF (3 мл) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,5 М водн.) (0,55 мл, 0,275 ммоль) и дегазировали реакционную смесь (3х, вакуум/Ar). Толстостенный флакон закрывали крышкой и перемешивали реакционную смесь при 120°C в течение 2 ч. Большую часть растворителя удаляли в условиях пониженного давления и очищали полученный остаток методом хроматографии с прямой фазой (градиент 0-80% EtOAc в DCM; элюирование при ~75% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 99 (37 мг, выход 91%) в виде янтарного сиропа, который отверждался при отстаивании с получением не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 297,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,44 (с, 1H), 8,09 (дд, J=9,1, 0,8 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,40 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,01 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 2,31 (тт, J=8,3, 5,8 Гц, 1H), 1,23-1,16 (м, 2Н), 0,81-0,76 (м, 2Н).
-112 036172
Промежуточный продукт 100. Получение 7-бром-Н-((аК)-6-((3-карбамоилпирвдин-2-ил)окси)спиро [3.3] гептан-2-ил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида
NH2 Я А\-Вг /\ нгУу1··'^
X ΗΆ' А ^-νι
Ун Κγ Βορ·ρΐΕΑ, ><
.NO + \АДВГ DHF'N-T· у
-ί-.Α. ΝΗ; А.·'·
Τ Γ |Γ ο ιΑγ ΝΗ;
ο
Пример 42С (205 мг, 0,830 ммоль) и 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (200 мг, 0,830 ммоль) растворяли в безводном DMF (3 мл), затем добавляли DIEA (0,73 мл, 4,15 ммоль), а затем ВОР (477 мг, 1,079 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (1,0 мл) и удаляли большую часть растворителя в условиях пониженного давления. К полученному полутвердому остатку в условиях обработки ультразвуком добавляли воду (общий объем ~25 мл), что приводило к формированию белого твердого вещества. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, фильтровали с использованием фильтрующего картриджа, промывали водой (3x5 мл), и сушили в условиях вакуума с получением Промежуточного продукта 100 (385 мг, выход 99%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 469,9 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,42 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,76 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,27 (дд, J=5,0, 1,9 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=7,4, 2,2 Гц, 1H), 8,15 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,59 (ушир. с, 1H), 7,43 (дд, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,4, 5,0 Гц, 1H), 5,24 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,39 (секст, J=8,0 Гц, 1H), 2,72-2,65 (м, 1H), 2,42-2,36 (м, 1H), 2,29 (дд, J=11,3, 7,4 Гц, 1H), 2,26-2,22 (м, 1H), 2,22-2,15 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 101. Получение 6-бром-N-((aR)-6-((3-карбамоил-пиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 42С (148 мг, 0,599 ммоль) и 6-бром-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (145 мг, 0,599 ммоль) растворяли в безводном DMF (3 мл), затем добавляли DIEA (0,52 мл, 3,00 ммоль), а затем ВОР (344 мг, 0,779 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (1,0 мл) и удаляли большую часть растворителя в условиях пониженного давления. К полученному полутвердому остатку в условиях обработки ультразвуком добавляли воду (общий объем ~25 мл), что приводило к формированию белого твердого вещества. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, фильтровали с использованием фильтрующего картриджа, промывали водой (3x5 мл), и сушили в условиях вакуума с получением Промежуточного продукта 101 (283 мг, 0,600 ммоль, выход 100%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 470,9 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,65 (с, 1H), 8,95 (ушир. д, J=8,0 Гц, 1H), 8,27 (ушир. д, J=3,0 Гц, 1H), 8,21-8,09 (м, 2Н), 7,75 (ушир. д, J=9,1 Гц, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,58 (ушир. с, 1H), 7,157,04 (м, 1H), 5,23 (ушир. т, J=7,0 Гц, 1H), 4,53-4,34 (м, 1H), 2,81 (ушир. д, J=10,7 Гц, 1H), 2,73-2,61 (м, 1H), 2,49-2,45 (м, 1H), 2,42 (ушир. д, J=7,4 Гц, 1H), 2,29-2,23 (м, 1H), 2,21 (ушир. дд, J=11,1, 7,8 Гц, 1H).
Промежуточный продукт 102. Получение метил-6-морфолино[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-3карбоксилата
Метил-6-бром-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,190 г, 0,742 ммоль), ацетат палладия(П) (10,0 мг, 0,045 ммоль), BINAP (0,042 г, 0,067 ммоль) и карбонат цезия (0,363 г, 1,113 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Реакционную смесь дегазировали (3x, вакуум/Ar), а затем добавляли
-113 036172 толуол (2,473 мл) и морфолин (0,083 мл, 0,965 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали при 120°C в течение 3 суток. Добавляли дополнительные количества ацетата палладия(П) (10,00 мг, 0,045 ммоль), BINAP (0,042 г, 0,067 ммоль), карбоната цезия (0,363 г, 1,113 ммоль), морфолина (0,083 мл, 0,965 ммоль) и толуола (2,473 мл). Реакционную смесь дегазировали и перемешивали при 130°C дополнительно в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли Celite® и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии с прямой фазой (градиент 0-100% EtOAc в гексанах; элюирование при ~65% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 102 (0,020 г, 0,076 ммоль, выход 10,28%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 263,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,61 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=9,6, 2,2 Гц, 1H), 3,91 (с, 3Н), 3,82-3,74 (м, 4Н), 3,26-3,19 (м, 4Н).
Промежуточный продукт 103. Получение этил-1-(дифторметил)-6-морфолино-1Н-индазол-3карбоксилата
Промежуточный продукт 103А. Получение 6-бром-1-(дифторметил)-Ш-индазол-3-карбоксилата
Этил-6-бром-Ш-индазол-3-карбоксилат (0,150 г, 0,557 ммоль), K2CO3 (0,154 г, 1,115 ммоль) и хлордифторацетат натрия (0,170 г, 1,115 ммоль) растворяли в DMF (2,53 мл) и воде (0,25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 20 мин (ВНИМАНИЕ: наблюдается выделение газа; используйте открытую систему с конденсатором с воздушным охлаждением). Добавляли дополнительные количества хлордифторацетата натрия (0,170 г, 1,115 ммоль) и K2CO3 (0,154 г, 1,115 ммоль), реакционный сосуд погружали в масляную баню и перемешивали при 130°C дополнительно в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органическую фазу разделяли, промывали водой (3x25 мл), солевым раствором (1x25 мл) и сушили (Na2SO4). EtOAc удаляли в условиях пониженного давления и очищали остаток методом хроматографии с прямой фазой (градиент 0-75% EtOAc в гексанах; элюирование при ~25% EtOAc) с получением Промежуточного продукта 103А (0,100 г, выход 56%) в виде светло-желтого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 318,8 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,56 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1H), 7,52 (т, J=58,9 Гц, 1H), 4,55 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,50 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 103
Промежуточный продукт 103А (0,100 г, 0,313 ммоль), ацетат палладия(П) (4,2 мг, 0,019 ммоль), BINAP (0,018 г, 0,028 ммоль) и карбонат цезия (0,153 г, 0,470 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Реакционную смесь дегазировали (3x, вакуум/Ar), a затем добавляли толуол (1,05 мл) и морфолин (0,035 мл, 0,407 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали при 120°C в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли Celite® и удаляли растворитель в условиях полниженного давления. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии с прямой фазой (сухое нанесение на Celite®; градиент 0-40% EtOAc в DCM; элюирование при ~22% EtOAc). Промежуточный продукт 103 (0,066 г, выход 65%).
MS (ESI) m/z: 263,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,07 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,50 (т, J=60,8 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=9,1, 2,2 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,53 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,97-3,86 (м, 4Н), 3,35-3,26 (м, 4Н), 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
F-ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ м.д. -95,81 (с, 2F).
-114 036172
Промежуточный продукт 104. Получение этил-6-(бензилокси)-7-хлор[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин3-карбоксилата
Промежуточный продукт 104А. Получение диэтил-2-(5-(бензилокси)-6-хлорпиридин-2-ил)малоната
3-(Бензилокси)-2-хлор-6-йодпиридин (3,857 г, 11,2 ммоль) растворяли в диоксане (75 мл). Добавляли диэтилмалонат (2,12 мл, 14,0 ммоль), карбонат цезия (4,55 г, 14,0 ммоль) и пиколиновую кислоту (0,275 г, 2,23 ммоль). Тщательно дегазировали. Добавляли йодид меди (I) (0,213 г, 1,12 ммоль) и перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением NH4Cl (водн. нас; ~2,0 мл), к реакционной смеси добавляли Celite® и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии с прямой фазой (градиент 0-50% EtOAc в гексанах; элюирование при ~33% EtOAc) с получением диэтил-замещенного Промежуточного продукта 104А (3,613 г, выход 86%) в виде бесцветного масла.
MS (ESI) m/z: 378,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCls) δ м.д. 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,50-7,46 (м, 2Н), 7,45-7,39 (м, 3Н), 7,38-7,33 (м, 1H), 5,27 (с, 2Н), 5,04 (с, 1H), 4,21-4,12 (м, 4Н), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 6Н).
Промежуточный продукт 104В. Получение этил-2-(5-(бензилокси)-6-хлорпиридин-2-ил)ацетата
Промежуточный продукт 104А (3,613 г, 9,56 ммоль) растворяли в DMSO (19,13 мл), а затем добав ляли воду (0,17 мл, 9,56 ммоль) и хлорид лития (1,014 г, 23,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество воды (0,17 мл, 9,56 ммоль) и хлорида лития (1,014 г, 23,91 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 100°C дополнительно в течение 2 сут. Реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (300 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу разделяли, промывали водой (2x100 мл), солевым раствором (1x50 мл) и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли в условиях пониженного давления и очищали остаток методом хроматографии с прямой фазой (градиент 0-50% EtOAc в гексанах; элюирование при ~30% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 104В (2,095 г, выход 72%) в виде бесцветного масла.
MS (ESI) m/z: 306,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,49-7,43 (м, 2Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,23-7,15 (м, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 4,18 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 104
Промежуточный продукт 104В (1,037 г, 4,32 ммоль) растворяли в MeCN (10,3 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°C, после чего по каплям в течение 1 мин добавляли DBU (0,65 мл, 4,32 ммоль). Перемешанную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Охлаждающую баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 14 ч. Реакционная смесь становилась гетерогенной. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного NH4Cl (0,5 мл) и добавляли Celite®. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления и очищали остаток методом хроматографии с прямой фазой (сухое нанесение на Celite®; градиент 0-40% EtOAc в гексанах; элюирование при ~24% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 104 (0,847 г, выход 71%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 331,9 (М+Н)+.
-115 036172 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6; 24°C) δ м.д. 8,23-7,98 (м, 1H), 7,94-7,70 (м, 1H), 7,49 (ушир. д,
J=6,6 Гц, 2Н), 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,39-7,33 (м, 1H), 5,52-5,20 (м, 2Н), 4,47-4,22 (м, 2Н), 1,46-1,25 (м, 3Н).
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6; 90°C) δ м.д. 7,94 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,79 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,51-7,46 (м, 2Н), 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,38-7,32 (м, 1H), 5,31 (с, 2Н), 4,37 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 105. Получение этил-6-(бензилокси)-7-циклопропил-[1,2,3]триазоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилата
Cl B(0Hb Pd|OAc|7, [Су ,HP]BF,
KsPCl, PhMe/H-.O 100сС 2 ч
In
Промежуточный продукт 104 (300 мг, 0,904 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (311 мг, 3,62 ммоль), ацетат палладия(П) (10,2 мг, 0,045 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфония (33,3 мг, 0,090 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (576 мг, 2,71 ммоль) помещали в толстостенный флакон и дегазировали смесь (3x, Ar/вакуум). Затем добавляли PhMe (5,0 мл) и воду (0,1 мл) и снова дегазировали реакционную смесь. После этого флакон закрывали крышкой и нагревали реакционную смесь до 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и добавляли Celite®. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления и очищали остаток методом хроматографии с прямой фазой (сухое нанесение на Celite®; градиент 0-20% EtOAc в DCM; элюирование при ~15% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 105 (146 мг, выход 48%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 338,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,03 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,46-7,35 (м, 3Н), 5,28 (с, 2Н), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 2,60 (с, 1H), 1,47-1,40 (м, 2Н), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,17-1,12 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 106. Получение этил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-[1,2,3]триазоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксилата
Промежуточный продукт 106А. карбоксилата
Получение этил-6-гидрокси-[1,2,3]триазоло [1,5-а] пиридин-3 -
Промежуточный продукт 104 (300 мг, 0,904 ммоль) растворяли в THF (5 мл) и MeOH (5 мл) и добавляли TEA (1,26 мл, 9,04 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3x, вакуум/Ar), а затем добавляли палладированный уголь (10 мас.%) (28,9 мг, 0,027 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм; баллон) в течение 45 мин. Реакционную смесь снова дегазировали и дополнительно перемешивали в атмосфере водорода (1 атм; баллон) в течение 75 мин. Pd-C отфильтровывали с использованием мембранного фильтра и концентрировали фильтрат с получением неочищенного вещества, содержащего Et3N-HCl. Остаток суспендировали в THF (5 мл), фильтровали через слой силикагеля (~1 дюйм) и промывали слой THF (3x5 мл). Объединенные органические фракции концентрировали с получением Промежуточного продукта 106А (168 мг, выход 90%) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 208,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,77-10,52 (ушир. с, 1H), 8,58 (дд, J=1,9, 0,8 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=9,5, 0,7 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=9,4, 1,9 Гц, 1H), 4,38 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 106
Промежуточный продукт 106А (0,168 г, 0,811 ммоль) суспендировали в MeCN (3,00 мл), а затем добавляли 2,2-диметилоксиран (0,72 мл, 8,11 ммоль), K2CO3 (0,448 г, 3,24 ммоль) и воду (0,200 мл). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 30 мин. Ре-116 036172 акционную смесь разбавляли EtOAc, добавляли Celite® и концентрировали реакционную смесь. Остаток очищали методом хроматографии с прямой фазой (сухое нанесение на Celite®; градиент 0-100% EtOAc в гексанах; элюирование при 100% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Промежуточного продукта 106 (0,022 г, выход 10%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 266,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 107. Получение этил-6-(бензилокси)-5-хлор-3-циклопропилиндолизин-1карбоксилата
Промежуточный продукт 108. Получение этил-6-(бензилокси)-5-хлор-2-циклопропилиндолизин-1карбоксилата
В круглодонную колбу, содержащую якорь магнитной мешалки, загружали Промежуточный продукт 104 (100 мг, 0,301 ммоль), а затем добавляли безводный толуол (2,5 мл) и этинилциклопропан (0,032 мл, 0,377 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. (получали прозрачный раствор), затем одной порцией добавляли бис-[родий(а,а,а',а'-тетраметил-1,3-бензолдипропионовую кислоту)] (2,3 мг, 3,0 мкмоль) (сразу после добавления наблюдали сильное пузырение). Реакционную смесь пере мешивали при к.т. в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали остаток методом флэш-хроматографии (градиент 0-50% EtOAc в гексанах) с получением двух продуктов:
Промежуточный продукт 107 (25 мг, выход 22%) в виде белого твердого вещества элюирование при ~26% EtOAc.
MS (ESI) m/z: 370,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,13 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,51-7,45 (м, 2Н), 7,42-7,38 (м, 2Н), 7,377,32 (м, 1H), 6,99 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=9,6 Гц, 1H), 5,14 (с, 2Н), 4,33 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 2,53 (ттд, J=8,1, 5,3, 0,8 Гц, 1H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,04-0,97 (м, 2Н), 0,90-0,86 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 108 (48 мг, выход 43%) в виде бесцветного сиропа элюирование при ~38% EtOAc.
MS (ESI) m/z: 370,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,48-7,44 (м, 2Н), 7,42-7,38 (м, 2Н), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,16 (с, 2Н), 4,23-4,09 (м, 2Н), 1,88 (тт, J=7,9, 4,9 Гц, 1H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,00-0,95 (м, 1H), 0,92-0,88 (м, 1H), 0,87-0,82 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 109. Получение 1-(4-циано-2-фторфенил)-5-метил-Ш-пиразол-4карбоновой кислоты но2с../ _
Промежуточный продукт 109А. Получение трет-бутил-1-(4-бром-2-фторфенил)-5-метил-Шпиразол-4-карбоксилата
К раствору (4-бром-2-фторфенил)гидразина гидрохлорида (340 мг, 1,407 ммоль) в ацетонитриле (7033 мкл) добавляли раствор (E)-трет-бутил-2-((диметиламино)метилен)-3-оксобутаноата (300 мг, 1,407 ммоль) в ацетонитриле и TEA (196 мкл, 1,407 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Раствор концентрировали и очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-1-(4-бром-2-фторфенил)-5-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилата (327 мг, 65%) в виде оранжнвого масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (с, 1H), 7,54-7,43 (м, 2Н), 7,38-7,31 (м, 1H), 2,45 (д, J=2,0 Гц, 3Н), 1,67-1,54 (с, 9Н).
MS (ESI) m/z: 356,9 (М+Н)+.
-117 036172
Промежуточный продукт 109В. Получение трет-бутил-1-(4-циано-2-фторфенил)-5-метил-1Нпиразол-4-карбоксилата
К трет-бутил-1-(4-бром-2-фторфенил)-5-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилату (110 мг, 0,310 ммоль) в пробирке для микроволновой обработки добавляли дицианоцинк (36,4 мг, 0,310 ммоль), цинк (6,07 мг, 0,093 ммоль) и DMF (3097 мкл). Реакционную смесь барботировали Ar в течение нескольких минут. Добавляли бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (15,83 мг, 0,031 ммоль), реакционную смесь герметизировали и нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-1-(4циано-2-фторфенил)-5-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилата (35 мг, 38%) в виде бесцветного масла.
(ESI) m/z: 302,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 109
ItBuO2C. / _ho2c,J
Ν-\ У— CN ------>- ( N—< /У- CN
Ύ γ/ у-V
F F
К трет-бутил-1-(4-циано-2-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилату (35 мг, 0,116 ммоль) в DCM (1162 мкл) добавляли TFA (268 мкл, 3,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением 1-(4-циано-2-фторфенил)-5-метил-Шпиразол-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. Вещество использовали в полученном виде на следующей стадии.
MS (ESI) m/z: 246,0 (М+Н)+.
Получение этил-7-метокси-2-метил-4,5-дигидро-2Н-бензо[g]индазол-3-карбоксилата (Промежуточный продукт 110А) и этил-7-метокси-1-метил-4,5-дигидро-1Н-бензо[g]индазол-3-карбоксилата (Промежуточный продукт 111А).
К этил-2-(6-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-оксоацетату (5 г, 18,10 ммоль) в этаноле (20 мл) по каплям добавляли метилгидразид (0,953 мл, 18,10 ммоль). Полученный темнокоричневый раствор нагревали при 75°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, промывали холодным 1н. HCl, затем водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, отфильтровывали твердое вещество и концентрировали в условиях вакуума, что приводило к получению маслянистого коричневого неочищенного продукта. Аликвоту очищали методом препаративной HPLC с получением:
Промежуточного продукта 110А (этил-7-метокси-2-метил-4,5-дигидро-2Н-бензо[g]индазол-3карбоксилат) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 4,20 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,04-2,97 (м, 2Н), 2,96-2,91 (м, 2Н), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
MS (ESI) m/z: 287,1 (М+Н)+; и
Промежуточного продукта 111А (этил-7-метокси-1-метил-4,5-дигидро-1H-бензо[g]индазол-3карбоксилат).
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,51 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 4,21 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,04-2,97 (м, 2Н), 2,94-2,88 (м, 2Н), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
MS (ESI) m/z: 287,1 (М+Н)+.
Получение 7-метокси-2-метил-4,5-дигидро-2Н-бензо[g]индазол-3-карбоновой кислоты (Промежуточный продукт 110) и метокси-1-метил-4,5-дигидро-1Н-бензо[g]индазол-3-карбоновой кислоты (Промежуточный продукт 111):
Промежуточный Промежуточный продукт 110 продукт 111
Промежуточный продукт 110 и Промежуточный продукт 111 получали путем гидролиза Промежуточного продукта 110А и Промежуточного продукта 111А соответственно.
Промежуточный продукт 110: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ = 7,79 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=2,6, 8,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,24 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,12-3,07 (м, 2Н), 3,00-2,95 (м, 2Н).
-118 036172
MS (ESI) m/z: 259,1 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 111: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ = 7,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,5 Гц,
1H), 6,87 (дд, J=2,6, 8,7 Гц, 1H), 4,23 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 3,05-3,00 (м, 2Н), 2,95-2,91 (м, 2Н).
MS (ESI) m/z: 259,1 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 112. Получение 1-(1-амино-2-метил-1-оксоπроπан-2-ил)-6-бром-N-((aR)6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида
Промежуточный продукт 112А. Получение 6-бром-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты
В круглодонную колбу с 6-броминдолин-2,3-дионом (1 г, 4,42 ммоль) добавляли NaOH (4,9 мл, 4,87 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь возвращали до к.т. и охлаждали до 0°C, после чего по каплям в течение 15 мин добавляли раствор NaNO2 (0,31 г, 4,42 ммоль) в H2O (1,1 мл). Затем полученную выше смесь по каплям в течение 15 мин добавляли к раствору H2O (9 мл) и H2SO4 (4,6 мл), заранее охлажденному до 0°C. Затем неочищенную смесь при к.т. добавляли к смеси конц. HCl (4 мл) и SnCl2-2H2O (2,5 г, 11,06 ммоль), и продолжали перемешивание при к.т. в течение 1 ч. Затем твердые вещества фильтровали и сушили с получением неочищенной 6-бром-Ш-индазол3-карбоновой кислоты (Промежуточный продукт 112А) (1,1 г, 93%) в виде рыжеватого твердого вещества. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт 112В. Получение этил-6-бром-1Н-индазол-3-карбоксилата
К раствору Промежуточного продукта 112А (4,4 г, 18,25 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли SOCl2 (6,66 мл, 91 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с получением этил-6-бром-1Н-индазол3-карбоксилата (Промежуточный продукт 112В) (2,1 г, 39%) в виде рыжеватого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 270,9 (М+Н).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,44 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,57 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 1,51 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 112С. Получение этил-1-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-6-бромШ-индазол-3 -карбоксилата
Во флакон с Промежуточным продуктом 112В (2,1 г, 7,80 ммоль), Cs2CO3 (2,54 г, 7,80 ммоль) и 2-бром-2-метилпропанамидом (2,59 г, 15,61 ммоль) добавляли DMF (12 мл). Суспензию нагревали до 90°C в течение 1 ч, после чего все исходное вещество расходовалось, и методом TLC обнаруживали неполярный продукт. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали методом колоночной флэшхроматографии с получением этил-1-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-6-бром-1Н-индазол-3карбоксилата (Промежуточный продукт 112С) (1,74 г, 60%) в виде прозрачного масла.
MS (ESI) m/z: 355,9 (М+Н, пик изотопа брома).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (дд, J=8,7, 0,6 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=1,4, 0,6 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,7, 1,4 Гц, 1H), 4,51 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 1,97 (д, J=4,4 Гц, 6Н), 1,53-1,45 (м, 3Н).
-119 036172
Промежуточный продукт 112D. Получение 1-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-6-бром-1Ниндазол-3-карбоновой кислоты гидрохлорида
К раствору Промежуточного продукта 112С (1,74 г, 4,91 ммоль) в THF (40 мл) добавляли LiOH (4,91 мл, 9,82 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Затем реакционную смесь подкисляли добавлением 1н. HCl, экстрагировали EtOAc (30 мл) с получением 1-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)6-бром-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (Промежуточный продукт 112D) (1,47 г, 87%).
MS (ESI) m/z: 327,9 (М+Н, пик изотопа брома).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 8,09-8,04 (м, 1H), 7,61 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,54-7,43 (м, 3Н), 3,31 (ушир. с, 1H), 1,84 (с, 3Н), 1,79 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 112.
Пример 42С (15 мг, 0,061 ммоль) и Промежуточный продукт 112D (19,86 мг, 0,061 ммоль) растворяли в безводном DMF (1,0 мл), затем добавляли DIEA (0,053 мл, 0,303 ммоль), а затем ВОР (29,5 мг, 0,067 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, гасили добавлением MeOH (0,1 мл), разбавляли DMF (общий объем 2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением Промежуточного продукта 112 (15 мг, 42%).
MS (ESI) m/z: 557,1 (М+Н, пик изотопа брома).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (ушир. с, 1H), 8,25 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,15 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,67 (д, J=13,9 Гц, 2Н), 7,53 (с, 1H), 7,48 (д, J=16,2 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 5,21 (т, J=7,1 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 2,73-2,62 (м, 1H), 2,48-2,39 (м, 1H), 2,35-2,15 (м, 5Н), 1,79 (с, 6Н), 1,14 (т, J=7,3 Гц, 1H).
Промежуточный продукт 113. Получение 6-бром-1-(2-цианопропан-2-ил)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты
К смеси Промежуточного продукта 112С (815 мг, 2,25 ммоль), пиридина (0,364 мл, 4,50 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,476 мл, 3,37 ммоль) при 0°C добавляли THF (20 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Затем температуру в реакционной смеси повышали до к.т. и перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, затем подкисляли добавлением 1н. HCl и экстрагировали EtOAc (30 мл) с получением 6-бром-1-(2-цианопропан-2-ил)-1H-индазол-3карбоновой кислоты (Промежуточный продукт 113) (0,69 г, 95%).
MS (ESI) m/z: 308,0 (М+Н, пик изотопа брома).
Промежуточный продукт 114. Получение метил-1-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-6-(2 гидрокси-2-метилпропокси)-1Н-индазол-3-карбоксилата
Промежуточный продукт 114А. Получение метил-1-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-6(бензилокси)-1Н-индазол-3-карбоксилата
Во флакон с метил-6-(бензилокси)-1H-индазол-3-карбоксилатом (260 мг, 0,921 ммоль), Cs2CO3 (300 мг, 0,921 ммоль) и 2-бром-2-метилпропанамидом (306 мг, 1,842 ммоль) добавляли DMF (2 мл). Суспензию нагревали до 90°C в течение 1 ч, после чего все исходное вещество расходовалось, и методом TLC обнаруживали неполярный продукт. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с получением метил-1-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-6(бензилокси)-1Н-индазол-3-карбоксилата (Промежуточный продукт 114А) (116 мг, 31%) в виде прозрач
-120 036172 ного масла.
MS (ESI) m/z: 368,2 (М+Н).
Промежуточный продукт 114В. гидрокси-1Н-индазол-3-карбоксилата
Получение метил-1-( 1 -амино-2-метил-1 -оксопропан-2-ил)-6-
К дегазированному раствору Промежуточного продукта 114А (116 мг, 0,316 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли Pd-C (33,6 мг, 0,032 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода при давлении 55 фунт./кв.дюйм в течение 1 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через слой Celite® и концентрировали с получением неочищенного метил-1-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-6-гидрокси-1Ниндазол-3-карбоксилата (Промежуточный продукт 114В) (88 мг, 100%), который использовали в полученном виде на следующей стадии.
MS (ESI) m/z: 278,1 (М+Н).
Промежуточный продукт 114.
Промежуточный продукт 114В (75 мг, 0,270 ммоль) суспендировали в CH3CN (4 мл), а затем добавляли 2,2-диметилоксиран (0,241 мл, 2,70 ммоль), K2CO3 (150 мг, 1,082 ммоль) и H2O (0,267 мл). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии с получением метил-1-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1Н-индазол-3карбоксилата (Промежуточный продукт 114) (50 мг, 51%).
MS (ESI) m/z: 350,1 (М+Н).
Промежуточный продукт 115. Получение 2-бром-N-((αR)-6-((3-карбαмоилпиридин-2ил)окси)спиро [3.3] гептан-2-ил)тиазол-5 -карбоксамида
Во флакон с примером 42С (100 мг, 0,404 ммоль) и 2-бромтиазол-5-карбоновой кислотой (84 мг, 0,404 ммоль) добавляли безводный DMF (1,0 мл), DIEA (0,353 мл, 2,022 ммоль), а затем ВОР (197 мг, 0,445 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Затем реакционную смесь медленно по каплям добавляли к ледяной воде и отфильтровывали выпавший в осадок продукт с получением 2-бром-N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)тиазол-5-карбоксамида (Промежуточный продукт 115) (740 мг, 66%) в виде рыжеватого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 438,9 (М+Н, пик изотопа брома);
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,88 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,30-8,24 (м, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,16 (дд, J=7,4, 2,1 Гц, 1H), 7,75-7,52 (м, 2Н), 7,10 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 5,22 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,34-4,21 (м, 1H), 2,65 (дт, J=11,5, 5,8 Гц, 1H), 2,47-2,40 (м, 2Н), 2,38-2,30 (м, 1H), 2,29-2,08 (м, 4Н).
Промежуточный продукт 116. Получение имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксилата метил-6-(бензилокси)-3 -((диметиламино)метил)-
Промежуточный продукт 116А. Получение карбоксилата метил-6 -(бензилокси)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -
-121 036172
Беспримесный раствор метил-2-амино-2-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)ацетата (500 мг,
1,836 ммоль) в триметилортоформиате (5 мл, 45,2 ммоль) нагревали до 150°C в течение 7 мин во флаконе для микроволновой огбработки. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., концентрировали и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с получением метил-6-(бензилокси)имидазо[1,5-а]пиридин-1-карбоксилата (Промежуточный продукт 116А) (75 мг, 14%).
MS (ESI) m/z: 283,0 (М+Н).
Промежуточный продукт 116В. Получение метил-6-(бензилокси)-3-формилимидазо[1,5-а]пиридин1-карбоксилата
К раствору Промежуточного продукта 116А (150 мг, 0,531 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли POCl3 (0,099 мл, 1,063 ммоль) и нагревали до 115°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь медленно добавляли к ледяному раствору NaHCO3, а затем экстрагировали EtOAc. Неочищенный продукт затем очищали методом колоночной флэш-хроматографии с получением метил-6-(бензилокси)-3-формилимидазо[1,5а]пиридин-1-карбоксилата (Промежуточный продукт 116В) (40 мг, 23%).
MS (ESI) m/z: 311,0 (М+Н).
Промежуточный продукт 116.
К раствору Промежуточного продукта 116В (40 мг, 0,129 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли диметиламин в MeOH (0,097 мл, 0,193 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Затем к этой смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (54,6 мг, 0,258 ммоль), а затем перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили добавлением солевого раствора, экстрагировали EtOAc и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с получением метил-6-(бензилокси)-3-((диметиламино)метил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-карбоксилата (Промежуточный продукт 116) (28 мг, 61%).
MS (ESI) m/z: 340,0 (М+Н).
Промежуточный продукт 117. Получение 6-бром-2-метил-2Н-индазол-4-карбоновой кислоты и 6бром-1 -метил-Ш-индазол-4 -карбоновой кислоты
Метил-6-бром-Ш-индазол-4-карбоксилат (0,2 г, 0,784 ммоль) и MeI (0,11 г, 0,784 ммоль) растворяли в CH3CN (5 мл). Добавляли Cs2CO3 (0,255 г, 0,784 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 80°C в течение 3 ч, после чего индазол был метилирован и сложный эфир преобразовывался до кислоты. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали и концентрировали фильтрат. Остаток (0,14 г, выход 70%) использовали в виде неочищенной смеси 2 региоизомеров.
MS (ESI) m/z: 255,8 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 118. Получение 6-бром-3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 118А. Получение этил-2-(5-бромпиридин-2-ил)ацетата
5-Бром-2-йодпиридин (20 г, 70,4 ммоль) растворяли в диоксане (90 мл). Затем добавляли диэтилмалонат (13,54 г, 85 ммоль), Cs2CO3 (34,4 г, 106 ммоль) и пиколиновую кислоту (1,74 г, 14,09 ммоль). Суспензию тщательно дегазировали 3 циклами вакуумирования/заполнения азотом. Затем добавляли CuI (1,34 г, 7,04 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в атмосфере азота в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли 500 мл воды и экстрагировали 4x100 мл EtOAc. Органические слои концентрировали, остаток растворяли в DMSO (250 мл) и добавляли LiCl (2,99 г, 70,4 ммоль) в 10 мл воды. Реакционную смесь нагревали до 150°C в течение 3 ч (наблюдали выделение газа), и каждые 30 мин добавляли LiCl (250 мг) в 1 мл воды до момента появления двойного деарбоксилирования согласно данным LCMS. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли 500 мл воды и экстрагировали 2x200 мл EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя линейным градиентом 0-100% EtOAc в гексанах. Этил-122 036172
2-(5-бромпиридин-2-ил)ацетат (12 г, 49,2 ммоль, выход 70%) выделяли в виде желтого масла.
MS (ESI) m/z: 245,9 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 118В. Получение (2)-этил-2-(5-бромпиридин-2-ил)-2(гидроксиимино)ацетата а ΧΎ
ЕЮ |0Ν HO'N
Этил-2-(5-бромпиридин-2-ил)ацетат (12 г, 49,2 ммоль) растворяли в НОАс (60 мл). К сложному эфиру по каплям добавляли NaNO2 (3,39 г, 49,2 ммоль) в воде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 часа, а затем концентрировали до состояния масла. Остаток разбавляли 500 мл воды и добавляли карбонат калия до получения рН 7-8, после чего в осадок выпадало белое твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением (2)-этил-2-(5-бромпиридин-2-ил)-2(гидроксиимино)ацетата (12 г, 43,9 ммоль, выход 89%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 275,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 118С. Получение этил-6-бром-3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1карбоксилата ,-χ,Βγ о f J ЕЮ nK
CF3 (E)-этил-2-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(гидроксиимино)ацетат (4,5 г, 16,48 ммоль) растворяли в THF (50 мл) и добавляли TFA (6,25 мл). Порциями добавляли цинк (2,16 г, 33,0 ммоль), а затем TFAA (4,7 мл, 33,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. Смесь фильтровали через Celite® и концентрировали. Остаток растворяли в пиридине (25 мл) и добавляли TFAA (4,7 мл, 33,0 ммоль). Спустя приблизительно 1 ч при 60°C реакционную смесь концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя линейным градиентом 0-100% EtOAc в гексанах. Получали этил-6-бром-3(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-карбоксилат (5 г, 14,83 ммоль, выход 90%) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 337,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 118.
Этил-6-бром-3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-карбоксилат (1,4 г, 4,15 ммоль) растворяли в MeOH (50 мл) и осторожно добавляли NaOH (0,166 г, 4,15 ммоль), растворенный в воде (10 мл). Спустя 1 ч при к.т. реакция завершалась и в осадок выпадало твердое вещество. Реакционную смесь концентрировали приблизительно до половины начального объема и фильтровали. Твердое вещество сушили в условиях вакуума с получением 6-бром-3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-карбоновой кислоты (1,1 г, 3,56 ммоль, выход 86%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 310,8 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 119. Получение 6-(бензилокси)-3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин1-карбоновой кислоты
A
CF3
Промежуточный продукт 119А. Получение метил-(2)-2-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)-2(гидроксиимино)ацетата ί ίΎ
МеСГ у HO'N
Промежуточный продукт 119А синтезировали тем же способом, что и Промежуточный продукт 118В, заменяя 2-бром-5-йодпиридин 5-(бензилокси)-2-бромпиридином и диэтилмалонат диметилмалонатом.
MS (ESI) m/z: 287,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 119В. Получение метил-2-амино-2-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)ацетата
(E)метил-2-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)-2-(гидроксиимино)ацетат (9 г, 31,4 ммоль) растворяли в MeOH (150 мл). Добавляли TFA (6 мл, 79 ммоль), а затем порциями добавляли цинк (4,1 г, 62,9 ммоль).
-123 036172
Спустя 1 ч реакционную смесь фильтровали через Celite® и концентрировали. Метил-2-амино-2-(5(бензилокси)пиридин-2-ил)ацетат выделяли в виде желтого пенящегося твердого вещества и использовали неочищенным на последующих стадиях.
MS (ESI) m/z: 273,1 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 119C. Получение метил-6-(бензилокси)-3-(трифторметил)имидазо[1,5а] пиридин-1 -карбоксилата
Метил-2-амино-2-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)ацетат (8,5 г, 31 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (100 мл) и добавляли Et3N (13,15 мл, 94 ммоль). Раствор охлаждали на бане со льдом, и по каплям добавляли TFAA (8,88 мл, 62,9 ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь нагревали до к.т. и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя линейным градиентом 0-100% EtOAc в гексанах. Метил-6-(бензилокси)-3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-карбоксилат (4 г, 11,42 ммоль, выход 36,3%) получали в виде светло-желтого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 351,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 119.
Промежуточный продукт 119 синтезировали так же, как и Промежуточный продукт 118 синтезировали из Промежуточного продукта 118С. 6-(Бензилокси)-3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1карбоновую кислоту выделяли в виде белого порошка.
MS (ESI) m/z: 337,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 120. Получение метил-3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1карбоксилата
Промежуточный продукт 120 тем же способом, что и Промежуточный продукт 118С, но заменяя 5бром-2-йодпиридин 2-йодпиридином.
(ESI) m/z: 244,9 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 121. Получение 6-бром-3-(дифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 121 синтезировали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 118, но заменяя в реакции восстановления цинком трифторуксусную кислоту и трифторуксусный ангидрид дифторуксусной кислотой и дифторуксусным ангидридом соответственно.
(ESI) m/z: 291,1 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 122. Получение 6-(бензилокси)-3-(дифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 122 синтезировали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 116, но заменяя в реакции восстановления цинком трифторуксусную кислоту и трифторуксусный ангидрид дифторуксусной кислотой и дифторуксусным ангидридом, соответственно. (ESI) m/z: 319,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 123. Получение 6-бром-3-метилимидазо[1,5-а]пиридин-1-карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 123 синтезировали способом, аналогичным описанному для Промежуточного продукта 118, но заменяя в реакции восстановления цинком трифторуксусную кислоту и трифторуксусный ангидрид уксусной кислотой и уксусным ангидридом, соответственно.
(ESI) m/z: 256,9 (М+Н)+.
-124 036172
Промежуточный продукт 124.
карбоксилат
Этил-7-(пирролидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 -
Взвесь этил-7-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-карбоксилата (0,100 г, 0,370 ммоль), пирролидина (0,039 г, 0,56 ммоль), (4,4'-ди-tBu-2,2'-бипиридин)-бис-[3,5-дифтор-2-[5-трифторметил-2пиридинил-к^фенил-кСЦДШ)^ (4 мг, 4 мкмоль), NiCl2-DME (4,0 мг, 0,019 ммоль) и DABCO (0,075 г, 0,67 ммоль) в DMA (3,7 мл) дегазировали, помещали в атмосферу N2 и облучали светом голубого LED (лампа Kessil). Реакционную смесь концентрировали и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле с получением этил-7-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-карбоксилата (0,067 г, 0,26 ммоль, выход 70%).
MS (ESI) m/z: 261,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 125. Этил-7-морфолино-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-карбоксилат
Получали в соответствии с методикой, описанной для Промежуточного продукта 124, с получением этил-7-морфолино-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-карбоксилата (0,074 г, 0,27 ммоль, выход 72%).
MS (ESI) m/z: 277,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 126. 2-(((aR)-6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)-6-метоксиникотинамид nh2
МеСХ-ГЦ ,О IT Ά''€0ΝΗ2
Промежуточный продукт 126А. Бензил-((aR)-6-((3-циано-6-метоксипиридин-2-ил)окси)спиро [3.3] гептан-2-ил)карбамат
NHCbz
К раствору бензил-((aR)-6-гидроксиспиро[3.3]геnmан-2-ил)карбамата (50 мг, 0,19 ммоль) в THF (5 мл), добавляли NaH (60%, 10,1 мг, 0,42 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 0,25 ч, а затем добавляли 2-хлор-6-метоксиникотиннитрил (32 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды (25 мл), экстрагировали EtOAc (2x25 мл), сушили и концентрировали до состояния масла. Очищали методом флэшхроматографии (градиент EtOAc в гексане). Указанный в заголовке продукт получали в виде масла (70 мг, 93%). LCMS m/z: = 394 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70-7,65 (м, 1H), 7,3(м, 5Н), 6,35-6,32 (м, 1H), 5,17-5,01 (м, 4Н), 4,894,77 (м, 1H), 4,20-4,07 (м, 1H), 3,83 (с, 3Н), 2,71-2,19 (м, 6Н), 2,03-1,85 (м, 1H), 1,67-1,50 (м, 1H).
Промежуточный продукт 126.
Промежуточный продукт 126А (70 мг, 0,18 ммоль) растворяли в DMSO (1 мл). К этому раствору добавляли карбонат калия (123 мг, 0,89 ммоль), а затем 37% Н2О2 (0,2 мл, 1,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Методом LCMS подтвердали формирование карбоксамидного промежуточного продукта. LCMS m/z: = 412,08 (М+Н)+. Реакционную смесь гасили добавлением воды (25 мл), органические слои экстрагировали EtOAc (2x25 мл), сушили (MgSO4) и упаривали до состояния масла. Масло повторно растворяли в метаноле (5 мл), добавляли к нему Pd/C (10%, 0,05 г) и гидрировали при давлении 60 фунт./кв.дюйм в течение 4 ч. Фильтровали и выпаривали растворители с получением целевого продукта в виде полутвердой массы (50 мг, 100%).
LCMS m/z: = 278,08 (М+Н)+.
-125 036172
Промежуточный продукт 127. Получение метил-7-циклопропил-6-((1-гидроксициклобутил)метокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксилата
Промежуточный продукт 4В (0,100 г, 0,431 ммоль) суспендировали в MeCN (3,0 мл), а затем добавляли 1-оксаспиро[2.3]гексан (36,2 мг, 0,431 ммоль), K2CO3 (0,238 г, 1,72 ммоль) и воду (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, а затем очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии с получением Промежуточного продукта 127 (0,096 г, выход 67%).
MS (ESI) m/z: 317,1 (М+Н)+.
Пример 1. Получение №(6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-5-метил-1-фенил-1Нпиразол-4-карбоксамида
Коммерчески доступную 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (12,31 мг, 0,061 ммоль) суспендировали в безводном DMF (1 мл), а затем добавляли DIEA (0,021 мл, 0,122 ммоль) и HATU (19,30 мг, 0,051 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, к этому раствору добавляли Промежуточный продукт 10 (10 мг, 0,041 ммоль) и DIEA (0,021 мл, 0,122 ммоль) в безводном DMF (0,5 мл). Спустя 1 ч реакционную смесь гасили добавлением MeOH (0,1 мл) и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением №(6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-5-метил-1-фенилШ-пиразол-4-карбоксамида (6,9 мг, выход 38%).
MS (ESI) m/z: 431,3 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,22 (ушир. д, J=7,4 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,80 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 7,59-7,52 (м, 3Н), 7,48 (ушир. д, J=7,4 Гц, 4Н), 7,45-7,39 (м, 1H), 7,01 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,95 (ушир. д, J=8,2 Гц, 1H), 4,77 (ушир. т, J=6,7 Гц, 1H), 4,37-4,26 (м, 1H), 2,76-2,66 (м, 1H), 2,47 (с, 3Н), 2,45-2,40 (м, 1H), 2,32 (ушир. с, 1H), 2,24-2,08 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,506 мин (Способ А) 1,594 мин (Способ В), чистота = 97,9%.
Пример 2. Получение №(6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-1-метил-1Н-индазол-3карбоксамида
В соответствии с методикой получения примера 1, путем сочетания Промежуточного продукта 10 (10 мг, 0,041 ммоль) и коммерчески доступной 1-метил-Ш-индазол-3-карбоновой кислоты (10,73 мг, 0,061 ммоль) получали №(6-(2-карбамоил-фенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-1-метил-Ш-индазол-3карбоксамид (10,6 мг, выход 65%).
MS (ESI) m/z: 405,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,52 (ушир. д, J=8,0 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,80 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,53 (ушир. д, J=16,0 Гц, 2Н), 7,48-7,38 (м, 2Н), 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,01 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,77 (квинт, J=6,8 Гц, 1H), 4,49-4,35 (м, 1H), 4,12 (с, 3Н), 2,72 (дт, J=11,0, 5,6 Гц, 1H), 2,46-2,38 (м, 1H), 2,29 (ушир. т, J=9,0 Гц, 3Н), 2,22 (ушир. дд, J=11,1, 7,0 Гц, 1H), 2,17 (ушир. дд, J=11,5, 7,0 Гц, 1H).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,578 мин (Способ А) и RT = 1,575 мин (Способ В), чистота = 100%.
-126 036172
Пример 3. Получение Н-(6-(2-карбамоил(()енокси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида гуо 9й
А % су о
В соответствии с методикой получения примера 1, путем сочетания Промежуточного продукта 10 (10 мг, 0,041 ммоль) и Промежуточного продукта 2 (15,24 мг, 0,061 ммоль) получали №(6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид (11,8 мг, выход 60%).
MS (ESI) m/z: 479,4 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,43 (ушир. д, J=5,0 Гц, 2Н), 8,26 (ушир. д, J=7,5 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,80 (ушир. д, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (ушир. д, J=14,2 Гц, 2Н), 7,43 (ушир. т, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (ушир. д, J=9,8 Гц, 1H), 7,01 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,77 (ушир. т, J=6,7 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,43-4,29 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,77-2,66 (м, 1H), 2,38-2,30 (м, 1H), 2,26-2,20 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 3Н), 1,21 (с, 6Н)
Согласно аналитической HPLC RT =1,321 мин (Способ А) и RT = 1,401 мин (Способ В), чистота = 99,2%.
Пример 4. Получение №(6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-3ил)окси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
В соответствии с методикой получения примера 1, путем сочетания Промежуточного продукта 10 (10 мг, 0,041 ммоль) и Промежуточного продукта 8 (15,12 мг, 0,061 ммоль) получали №(6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиразоло[1,5а]пиридин-3-карбоксамид (10,1 мг, 0,021 ммоль, выход 52%).
MS (ESI) m/z: 477,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,45 (ушир. д, J=4,0 Гц, 2Н), 8,27 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,80 (ушир. д, J=7,2 Гц, 1H), 7,53 (ушир. д, J=15,1 Гц, 2Н), 7,43 (ушир. т, J=7,3 Гц, 1H), 7,24 (ушир. д, J=9,7 Гц, 1H), 7,01 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,08 (ушир. с, 1H), 4,77 (ушир. т, J=6,8 Гц, 1H), 4,43-4,30 (м, 1H), 3,92-3,81 (м, 3Н), 3,79-3,71 (м, 1H), 2,77-2,67 (м, 1H), 2,47-2,42 (м, 1H), 2,38-2,30 (м, 1H), 2,29-2,20 (м, 2Н), 2,19-2,11 (м, 3Н), 2,06-1,95 (м, 1H).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,345 мин (Способ А) и RT = 1,434 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 5. Получение №(6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-3-метокси-4-(1Н-пиразол4-ил)бензамида
В соответствии с методикой получения Примера 1, путем сочетания Промежуточного продукта 10 (10 мг, 0,041 ммоль) и Промежуточного продукта 9 (13,2 мг, 0,061 ммоль) получали №(6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-3-метокси-4-(1Н-пиразол-4-ил)бензамид (2,3 мг, выход 12%).
MS (ESI) m/z: 447,3 (М+Н)+.
-127 036172
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,62 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 8,11 (ушир. с, 2Н), 7,79 (ушир. д,
J=7,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59 (ушир. с, 1H), 7,50 (ушир. с, 1H), 7,48-7,37 (м, 3Н), 7,01 (т,
J=7,4 Гц, 1H), 6,95 (ушир. д, J=8,2 Гц, 1H), 4,77 (ушир. т, J=6,8 Гц, 1H), 4,40-4,29 (м, 1H), 3,91 (с, 3Н), 2,72 (ушир. с, 1H), 2,47-2,42 (м, 1H), 2,33 (ушир. с, 1H), 2,19 (ушир. т, J=9,9 Гц, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,35 мин (Способ А) и RT = 1,303 мин (Способ В), чистота = 96%.
Пример 6. Получение №(6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида трифторацетата
В соответствии с методикой получения Примера 3, заменяя Промежуточный продукт 10 Промежуточным продуктом 11 получали пример 6.
MS (ESI) m/z: 480,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,47-8,41 (м, 2Н), 8,30-8,25 (м, 2Н), 8,17 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,28 (дд, J=9,8, 2,1 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,24 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,44-4,33 (м, 1H), 3,80 (с, 2Н), 2,70-2,65 (м, 1H), 2,49-2,42 (м, 2Н), 2,38-2,32 (м, 1H), 2,30-2,14 (м, 4Н), 1,22 (с, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,245 мин (Способ А) и RT = 1,281 мин (Способ В), чистота = 98%.
Пример 7. Получение №(6-((3-карбамоилпиразин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид
В соответствии с методикой получения Примера 3, заменяя Промежуточный продукт 10 Промежуточным продуктом 12 получали Пример 7.
MS (ESI) m/z: 481,3 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,44-8,40 (м, 2Н), 8,28 (д, J=2,7 Гц, 2Н), 8,19 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,91 (ушир. с, 1H), 7,63 (ушир. с, 1H), 7,28 (дд, J=9,6, 2,0 Гц, 1H), 5,13 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,40-4,32 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,66 (дт, J=11,4, 5,9 Гц, 1H), 2,48-2,42 (м, 2Н), 2,37-2,31 (м, 1H), 2,21-2,12 (м, 4Н), 1,22 (с, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,081 мин (Способ А) и RT = 1,11 мин (Способ В), чистота = 94%.
Пример 8. Получение №(6-((5-карбамоилпиримидин-4-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
В соответствии с методикой получения примера 3, заменяя Промежуточный продукт 10 Промежуточным продуктом 14, получали пример 8.
MS (ESI) m/z: 481,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,81 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 8,45-8,39 (м, 2Н), 8,31 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,80 (ушир. с, 1H), 7,63 (ушир. с, 1H), 7,28 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,26 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,40-4,32 (м, 1H), 3,17 (д, J=4,9 Гц, 1H), 2,66 (дд, J=11,4, 6,0 Гц, 2Н), 2,44 (д, J=11,9 Гц, 1H), 2,38-2,23 (м,
-128 036172
3Н), 2,19-2,11 (м, 2Н), 1,21 (с, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,082 мин (Способ А) и RT = 1,061 мин (Способ В), чистота =
95%.
Пример 9 Получение Н-(6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-6-((1,3дифторпропан-2-ил)окси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида трифторацетата
Промежуточный продукт 11 (8 мг, 0,032 ммоль) суспендировали в безводном PhMe (1 мл), а затем по каплям добавляли Me3Al (2 M в PhMe) (0,049 мл, 0,097 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при к.т., добавляли Промежуточный продукт 5 (11 мг, 0,042 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволновой обработки. Согласно данным LCMS реакция не была завершена. Добавляли DCM (0,5 мл) и дополнительно Me3Al (0,3 мл) и нагревали реакционную смесь 50°C на масляной бане в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., и осторожно гасили добавлением TFA. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток разбавляли DMF (2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением 2,1 мг (11%) целевого продукта.
MS (ESI) m/z: 486,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,64 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,33 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,29-8,22 (м, 1H), 8,16 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 8,11 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,74-7,58 (м, 2Н), 7,34 (дд, J=9,8, 1,8 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,22 (квинт, J=7,0 Гц, 1H), 5,03-4,89 (м, 1H), 4,88-4,81 (м, 1H), 4,81-4,71 (м, 2Н), 4,65 (дд, J=10,4, 5,2 Гц, 1H), 4,44-4,26 (м, 1H), 2,66 (дт, J=11,4, 5,5 Гц, 1H), 2,47-2,41 (м, 1H), 2,40-2,29 (м, 2Н), 2,27-2,22 (м, 1H), 2,22-2,10 (м, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,384 мин (Способ А) и RT = 1,378 мин (Способ В), чистота = 99%.
Пример 10. Получение №(6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(3,3,3трифторпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида трифторацетата
N-(6-((3 -Карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро [3.3]гептан-2-ил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид (1,7 мг, 8%) получали способом, аналогичным описанному для примера 9, заменяя Промежуточный продукт 5 Промежуточным продуктом 6.
MS (ESI) m/z: 504,2 (М+Н)+, Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,54 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,31-8,23 (м, 2Н), 8,17 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,33-7,22 (м, 1H), 7,11 (дд, J=7,6, 4,9 Гц, 1H), 5,24 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,45-4,36 (м, 1H), 4,36-4,25 (м, 2Н), 2,94-2,78 (м, 2Н), 2,67 (дд, J=11,1, 6,0 Гц, 1H), 2,48-2,41 (м, 2Н), 2,36 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,30-2,25 (м, 1H), 2,21-2,11 (м, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,568 мин (Способ А) и RT = 1,570 мин (Способ В), чистота = 91%.
-129 036172
Пример 11. Получение №(6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида трифторацетата
№(6-((3-Карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид (3 мг, 14%) получали способом, аналогичным описанному для примера 9, заменяя Промежуточный продукт 5 Промежуточным продуктом 7.
MS (ESI) m/z: 492,08 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,58 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,27 (д, J=6,7 Гц, 2Н), 8,17 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,29 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,16-7,07 (м, 1H), 5,23 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,62 (ушир. с, 1H), 4,43-4,34 (м, 1H), 3,91-3,82 (м, 3Н), 2,66 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,482,42 (м, 2Н), 2,36 (д, J=11,9 Гц, 1H), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,12 (м, 2Н), 2,08-1,97 (м, 2Н), 1,61 (д, J=9,2 Гц, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,337 мин (Способ А) и RT = 1,337 мин (Способ В), чистота = 90%.
Пример 12. Получение №(6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)индолин-1карбоксамида трифторацетата
К Промежуточному продукту 13 (0,011 г, 0,027 ммоль) в THF (0,5 мл), добавляли индолин (0,015 мл, 0,13 ммоль) и DIEA (0,014 мл, 0,080 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток разбавляли DMF (2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением 6,1 мг (40%) целевого продукта.
MS (ESI) m/z: 393,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,26 (дд, J=4,7, 2,0 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,68 (ушир. с, 1H), 7,62 (ушир. с, 1H), 7,17-7,07 (м, 2Н), 7,05 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,82 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,76-6,71 (м, 1H), 5,21 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,21-4,09 (м, 1H), 3,91-3,82 (м, 2Н), 3,08 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 2,66-2,58 (м, 1H), 2,48-2,43 (м, 1H), 2,42-2,34 (м, 1H), 2,30-2,18 (м, 3Н), 2,17-2,10 (м, 2Н); 89%;
RT= 1,506 мин (М+Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,505 мин (Способ А) и RT = 1,506 мин (Способ В), чистота = 89%.
Пример 13. Получение №(6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-5цианоизоиндолин-2-карбоксамида трифторацетата
Н-(6-((3-Карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-5-цианоизоиндолин-2-карбоксамид (5,8 мг, 28%) получали способом, аналогичным описанному для примера 12, заменяя индолин изоиндолин-5-карбонитрила гидрохлоридом.
-130 036172
MS (ESI) m/z: 418,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,26 (дд, J=4,6, 1,8 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 7,81 (с,
1H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,67 (ушир. с, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,53 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,3,
4,9 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,20 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,62 (д, J=15,0 Гц, 4Н), 4,14-4,05 (м, 1H),
2,65-2,59 (м, 1H), 2,49-2,43 (м, 1H), 2,37 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,32-2,14 (м, 3Н), 2,14-2,04 (м, 2H).
Аналитическая HPLC (Способ В) RT = 1,296 мин, чистота = 95%.
Пример 14. Получение бензил-((aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата (пик 2).
NHCbz NHCbz
Промежуточный Пример 14продакт 10В SFC пик 2
[медленно оптируемый)
Промежуточный продукт 10В (0,849 г, 2,23 ммоль) разделяли методом SFC (прибор: Berger Multigram II SFC; колонка: CHIRALPAK® IC, 21x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 35% метанол/65% CO2; условия потока: 45 мл/мин, 120 бар, 40°C; длина волны детектора: 235 нм). Собирали второй пик и концентрировали с получением Примера 14 (396 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. Аналитический образец получали путем очистки методом HPLC с обращенной фазой.
MS (ESI) m/z: 381,1 (М+Н)+; э.и. > 99%.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,78 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56-7,45 (м, 3Н), 7,41 (ушир. т, J=7,2 Гц, 1H), 7,38-7,26 (м, 5Н), 7,00 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,93 (ушир. д, J=8,2 Гц, 1H), 4,98 (с, 2Н), 4,72 (ушир. т, J=6,9 Гц, 1H), 3,95-3,83 (м, 1H), 2,64 (ушир. д, J=5,5 Гц, 1H), 2,48-2,41 (м, 1H), 2,36 (ушир. с, 1H), 2,23 (ушир. д, J=5,8 Гц, 1H), 2,19-2,07 (м, 2Н), 1,99 (ушир. т, J=9,2 Гц, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,82 мин (Способ А) и RT = 1,831 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 15. Получение N-((aR)-6-(2-карбαмоилфенокси)спиро[3.3]гептαн-2-ил)-7-циклоnропил-6-(2гидрокси-2 -метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида
Пример 15А. Получение 2-(((аR)-6-aминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)бензaмида
Пример 14 (396 мг, 1,04 ммоль) растворяли в THF (15 мл) и MeOH (15 мл) и добавляли TEA (0,725 мл, 5,20 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3x, вакуум/Ы2), а затем добавляли Pd/C (10 мас.%) (111 мг, 0,104 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода (1 атм; баллон). Спустя 1 ч суспензию фильтровали через мембранный фильтр и концентрировали фильтрат с получением примера 15А (258 мг, выход 100%) в виде бесцветной пленки, которая отверждалась при отстаивании с получением белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,80 (дд, J=7,7, 1,9 Гц, 1H), 7,50 (ушир. с, 2Н), 7,41 (ддд, J=8,4, 7,3, 1,9 Гц, 1H), 7,00 (тд, J=7,5, 1,0 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,72 (квинт, J=6,9 Гц, 1H), 3,28 (ушир. с, 2Н), 3,24-3,16 (м, 1H), 2,58 (дт, J=11,3, 5,7 Гц, 1H), 2,47-2,42 (м, 1H), 2,35-2,29 (м, 1H), 2,23-2,16 (м, 1H), 2,10 (дт, J=11,5, 7,3 Гц, 2Н), 1,71 (дд, J=10,7, 8,5 Гц, 2Н);
MS (ESI) m/z: 247,1 (М+Н)+.
-131 036172
Пример 15.
Пример 15А (10 мг, 0,041 ммоль) и Промежуточный продукт 4 (13 мг, 0,045 ммоль) растворяли в безводном DMF (1,5 мл), затем добавляли DIEA (0,035 мл, 0,203 ммоль), а затем ВОР (19,8 мг, 0,045 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (0,1 мл), разбавляли DMF (общий объем 2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 15 (11,7 мг, выход 56%).
MS (ESI) m/z: 519,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,48 (с, 1H), 8,29 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,79 (ушир. д, J=6,9 Гц, 1H), 7,58 (ушир. с, 1H), 7,51 (ушир. с, 1H), 7,47-7,39 (м, 2Н), 7,01 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,81-4,71 (м, 2Н), 4,40-4,30 (м, 1H), 3,78 (с, 1H), 2,71 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 2,622,55 (м, 1H), 2,55-2,52 (м, 1H), 2,48-2,40 (м, 1H), 2,36-2,28 (м, 1H), 2,25-2,19 (м, 1H), 2,19-2,10 (м, 3Н), 1,45 (ушир. д, J=3,5 Гц, 2Н), 1,23 (с, 6Н), 1,05 (ушир. дд, J=8,6, 2,1 Гц, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,520 мин (Способ А) и RT = 1,529 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 16. Получение N-((aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида
Пример 16 (8,8 мг, 44%) получали способом, аналогичным описанному для примера 15, заменяя Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 2 и проводя сочетание с примером 15A.
MS (ESI) m/z: 479,4 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,41 (ушир. д, J=9,9 Гц, 2Н), 8,32 (ушир. д, J=7,4 Гц, 1H), 8,06 (ушир. д, J=9,7 Гц, 1H), 7,79 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (ушир. с, 1H), 7,51 (ушир. с, 1H), 7,43 (ушир. т, J=7,4 Гц, 1H), 7,27 (ушир. д, J=9,6 Гц, 1H), 7,01 (ушир. т, J=7,4 Гц, 1H), 6,95 (ушир. д, J=8,2 Гц, 1H), 4,85 (с, 1H), 4,76 (ушир. т, J=6,5 Гц, 1H), 4,40-4,28 (м, 1H), 3,77 (с, 1H), 2,72 (ушир. с, 1H), 2,45 (ушир. с, 1H), 2,32 (ушир. с, 1H), 2,22 (ушир. д, J=6,8 Гц, 1H), 2,18-2,08 (м, 3Н), 1,20 (с, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,310 мин (Способ А) и RT = 1,320 мин (Способ В), чистота = 97%.
Пример 17. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-5метоксииндолин-1 -карбоксамида трифторацетата
Пример 17 (4,5 мг, 27%) получали способом, аналогичным описанному для примера 12, заменяя индолин 5-метоксииндолином.
MS (ESI) m/z: 423,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,25 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,15 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,66 (м, 3Н), 7,10 (дд, J=7,2, 5,0 Гц, 1H), 6,75 (ушир. с, 1H), 6,62 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 5,25-5,15 (м, 1H), 4,16-4,07 (м, 1H), 3,853,81 (м, 1H), 3,70-3,66 (м, 1H), 3,05 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 2,66-2,58 (м, 1H), 2,44 (д, J=5,7 Гц, 1H), 2,38-2,34 (м, 1H), 2,29-2,22 (м, 2Н), 2,13-2,08 (м, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,649 мин (Способ А) и RT = 1,648 мин (Способ В), чистота = 94%.
Следующие примеры, представленные в табл. 1, получали с использованием методики, которую использовали для получения примера 15. Пример 15а сочетали с карбоновой кислотой. Могут быть использованы различные основания, отличные от описанных в примере 15, такие как TEA, DBU или DABCO. Могут быть использованы различные агенты сочетания, отличные от описанных в примере 15, такие как EdCi, HATU или Т3Р.
-132 036172
Таблица 1
Пример R Название LCMS (М+Н)+ Способ HPLC, RT (мин) Ή-ЯМР
18 AP'S-; ^-N F F Ύ-[(ΰ7?)-6-(2карбамоидфенокси)спиро[3,3 ] гептан-2 -ил] -7-( 3,3,3 трифторпропокси)имидазо[ 1,2 -а] пир ид ин-3 -карбоксамид 503,3 А: 1,72 В: 1.43 (500 МГц. DMSO-ck) б мд. 9,29 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,52 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,80 (д, >7,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, >12.8 Гц, 2Н). 7,43 (т, >7,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, >1,8 Гц, 1Н), 7,01 (т, >7,5 Гц, 1Н), 6,96 (д, >8,5 Гц, 1Н), 6,84 (дд, >7,6, 2,4 Гц, 1Н), 4,82 - 4,70 (м, 1Н), 4,41 - 4,36 (м, 1Н), 4,34 (т, >5,6 Гц, 2Н), 2,85 (тт, >11,3, 5,5 Гц, 2Н), 2,77 - 2,68 (м, 1Н), 2,40 - 2,30 (м, 1Н), 2,26 - 2,12 (м, 4Н)
19 vXO'M™ X (N--\ \ Α-[(ΰΛ)-6-(2карбамоилфенокси)спиро[3.3 ] гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)-7-(3,3,3трифторпропил)пиразоло[ 1,5-а ] пиридин-3 -карбоксамид 575,3 А: 1,83 В: 1,82 (500 МГц, DMSO-d6) б м.д. 8,55 (с, 1Н), 8,30 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,13 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,81 (дд, >7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,62 - 7,47 (м, ЗН), 7,48 - 7,40 (м, 1Н), 7,02 (т, >7,5 Гц, 1Н), 6,97 (д, >8,2 Гц, 1Н), 4,84 - 4,75 (м, 1Н), 4,43 - 4,33 (м, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 3,46 (т, >7,6 Гц, 1Н), 2,78 - 2,65 (м, 4Н), 2,48 2,43 (м, 1Н), 2,40 - 2,30 (м, 1Н), 2,28 - 2,12 (м, 4Н), 1,25 (с, 6Н)
20 0 /Ά. \AJ J x Г > ЛГ-[(цЯ)-6-(2карбамоилфенокси)спиро[3 3] гептан-2-ил]-5-[2-(морфолин4- ил)этокси]пиразоло[ 1,5-а]пири дин-3-карбоксамид 520,3 А: 1,39 В: 1.19 (500 МГц, DMSO-d6) б мд 8,66 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,24 (д, >7,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, >6,4 Гц, 1Н), 7,58 (ушир. с, 1Н), 7,54 (д, >7,0 Гц, 2Н), 7,44 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 7,02 (т, >7,6 Гц, 1Н), 6,97 (д, >8,5 Гц, 1Н), 6,80 - 6,73 (м, 1Н), 4,79 (т. >6,7 Гц, 1Н), 4,47 (ушир. с, 2Н), 4,40 - 4,30 (м, 1Н), 4,07 - 3,64 (м, ЗН), 3,60 (ушир. с, 1Н), 2,77 - 2,67 (м, 1Н), 2,46 (ушир, ¢, 1Н), 2,38 - 2,29 (м, 1Н), 2,27 - 2,11 (м, 4Н)
21 ЧГ о 24(^)-6-(2- карбамоилфенокси)спиро[3.3] геггган-2-ил]-6-[2- (пирролидин-1- ил)этокси]пиразоло[ 1,5-а]пири дин-3-карбоксамид 504,2 А: 1,18 В: 1,13 (500 МГц, DMSO-ck) б м.д. 8,47 - 8,40 (м, 2Н), 8,29 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, >7,6 Гц, 1Н), 7,56 (ушир. с, 1Н), 7,50 (ушир. с, 1Н), 7,44 (т, >7,0 Гц, 1Н), 7,25 (дд, >9,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,02 (т, >7,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, >8,5 Гц, 1Н), 4,82 - 4,76 (и, 1Н), 4,82 - 4,73 (м, 1Н), 4,41 - 4,32 (м, 1Н), 4,12 (т, >5,5 Гц, 2Н), 2,81 (т, >5,5 Гц, 2Н), 2,75 - 2,69 (м, 1Н), 2,48 - 2,42 (м, 1Н), 2,38 - 2,30 (м, 1Н>, 2,27 - 2,11 (м, 4Н), 1,85 (с, 2Н), 1,68 (ушир с,4Н)
-133 036172
22 N-[(aR)~6-(2~ карбамоилфенокси)спиро[3.3] гептан-2-ил]-6-(2,2- дифторэтокси)пиразоло[ 1,5-а] пиршшн-3-карбоксамид 471,1 А: 1,58 В: 1,60 (500 МГц, DMSO-ds) б м.д. 8,60 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,30 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,10 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,60 - 7,48 (м, 2Н), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1Н>, 7,33 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,02 (т, >7,3 Гц, 1H), 6,97 (д, >8,2 Гц, 1Н), 6,43 (т, >54,4 Гц, 1Н), 4,82 - 4,73 (м, 1Н), 4,47 - 4,33 (м, ЗН), 2,78 - 2,67 (м, 1Н), 2,49 - 2,44 (м, 1Н>, 2,38 - 2,30 (м, 1Н), 2,26-2,12 (м, 4Н)
23 XOAf х Tn-' f N-[(aR)~6-(2~ карбамоилфенокси)спиро[3.3] гептан-2-ил]-6-(3,3- д ифтор пирролидин -1 ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксамид 496,3 А: 1,68 В: 1,61 (500 МГц, DMSO-dfi) 5 м.д. 8,37 (с, 1Н), 8,21 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 8,05 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,84 - 7,76 (м, 1Н), 7,55 (ушир. с, IH), 7,51 (ушир. с, 1Н), 7,44 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 7,26 (дд, >9.6, 1,7 Гц, 1Н), 7,02 (т, >7,5 Гц, 1Н), 6,97 (д, >8,2 Гц, 1Н), 4,78 (квинт, >6,9 Гц, 1Н), 4,37 (секст, >8,0 Гц, 1Н), 3,73 (т, >13,3 Гц, 2Н), 3,51 (т, >7,2 Гц, 1Н), 2,77 - 2,69 (м, 1Н), 2,60 - 2,52 (м, ЗН), 2,46 (дд, >11,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,38 - 2,29 (м, 1Н), 2,27 - 2,10 (м, 4Н)
24 X T -N F N-[(aR)~6-(2~ карбамоилфенокси)спиро[3.3] гептан-2 -ил] -6- (дифторметокси)пиразоло[ 1,5а]пиридин-3-карбоксамид 457,3 А: 1,60 В: 1,64 (500 МГц, DMSO-d6) 8,88 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,37 (ушир д, >7,6 Гц, 1Н), 8,21 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,80 (дд, >7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (ушир. д, >10,4 Гц, 2Н), 7,47 - 7,42 (м, 2Н), 7,12 (т, >77,5 Гц, 1Н), 7,01 (т, >7,5 Гц, 1Н), 6,96 (д, >8,2 Гц, 1Н), 4,78 (квинт, >6,8 Гц, 1Н), 4,44 - 4,32 (м, 1Н), 2,73 (дт, >11,1, 5,6 Гц, 1Н), 2,57 (ушир. с, 1Н), 2,40 - 2,31 (м, 1Н), 2,26 - 2,21 (м, 1Н), 2,20 - 2,10 (м, ЗН)
25 У-[(йЯ)-6-(2- карбамо илфе нокси)с пиро [3.3] гептан-2-ил]-7-(3,3- дифторпирролидин-1 ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамид 496,0 А: 1,65 В: 1,42 (500 МГц, DMSO-ds) δ м.д. 9,20 (д, >7,7 Гц, 1Н), 8,35 (д, >7,5 Гц, 1Н), 8,12 (ушир. с, 1Н), 7,80 (д, >7,6 Гц, 1Н), 7,56 (ушир с, 2Н), 7,44 (т, >7,3 Гц, 1Н), 7,02 (т, >7,4 Гц, 1Н), 6,97 (д, >8,3 Гц, 1Н), 6,74 (д, >7,8 Гц, 1Н), 6,50 (ушир. с, 1Н), 4,78 (т, >6,8 Гц, 1Н), 4,43 - 4,30 (м, 1Н), 3,87 - 3,76 (м, 2Н), 3,60 (т, >7,2 Гц, 1Н), 2,77 - 2,67 (м, 1Н), 2,64 - 2,56 (м, 2Н), 2,49 - 2,42 (м, 1Н>, 2,39 - 2,28 (м, 1Н), 2,27-2,12 (м, 4Н)
26 У-((йй)-6-(2- карбамо илфе нокси)с пиро [3.3] гептан-2-ил)-7-(2- (пирролидин-1 - ил)этокси)имидазо[ 1,2-а]пири дин-3-карбоксамид 504,0 А: 1,34 В; 1,09 (500 МГц, DMSO-dt,) δ м.д. 9,26 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,48 (ушир. д, 3=7,5 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,80 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 7,54 (ушир. с, 2Н), 7,43 (ушир. т, >7,6 Гц, 1Н), 7,10 (ушир. с, 1Н), 7,01 (т, >7,4 Гц, 1Н), 6,96 (д, >8,2 Гц, 1Н), 6,83 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 4,77 (ушир. т, >6,8 Гц, 1Н), 4,42 - 4,32 (м, 1Н), 4,23 (ушир с, 2Н), 3,16 (ушир д, >3,5 Гц, 1Н), 2,78 - 2,67 (м, 2Н), 2,35 (ушир д, >6,6 Гц, ΙΗ), 2,26-2,20 (м, 1Н), 2,21-2,12 (и, 2Н), 1,90 (с, 4Н), 1,75 (ушир. с, 4Н)
Пример 27. Получение метил-3-((3-(((аК)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2ил)карбамоил)пиразоло [1,5-а] пиридин-6-ил)окси)азетидин-1 -карбоксилата
Пример 15А (10 мг, 0,041 ммоль) суспендировали в безводном PhMe (1 мл), а затем по каплям добавляли триметилалюминий (2 M в PhMe) (0,061 мл, 0,12 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при к.т. (получали прозрачный раствор), добавляли метил-6-((1-(метоксикарбонил)азетидин-3ил)окси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (14,9 мг, 0,049 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и осторожно гасили добавлением TFA. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток разбавляли DMF (2 мл), фильтровали и очищали методом препаративной HPLC с получением Примера 27 (2,1 мг, выход 10%).
MS (ESI) m/z: 520,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,46 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,28 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 8,10 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,83-7,77 (м, 1H), 7,52 (ушир. д, J=14,0 Гц, 2Н), 7,46-7,39 (м, 1H), 7,27 (дд, J=9,6, 2,0 Гц, 1H), 7,01 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,09 (ушир. с, 1H), 4,77 (ушир. т, J=6,7 Гц, 1H), 4,47-4,32 (м, 2Н), 3,93 (ушир. с, 1H), 3,58 (с, 3Н), 2,72 (ушир. д, J=5,2 Гц, 1H), 2,35 (ушир. д, J=11,6 Гц, 1H), 2,262,13 (м, 4Н), 1,84 (ушир. с, 4Н).
-134 036172
Согласно аналитической HPLC RT = 1,52 мин (Способ А) и RT = 1,50 мин (Способ В), чистота =
100%.
Следующие примеры, представленные в табл. 2, получали с использованием методики, аналогичной описанной в примере 27. Пример 15а сочетали со сложным эфиром с использованием триметилалю миния.
Таблица 2
Н
о
Пример 28 29 R АСА X Τ N— / ) ^=Ν \-$=О О А Название N-[(aR)-6-(2- карбамоилфенокси)спиро [3.3] гептан2-ил]-6-[( 1,1 -диоксо-1 /Лтиан -4ил )о кс и] пиразоле [ 1,5 -а] пиридин-3 карбоксамид N-[(aR)-6-(2~ карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан2-ил] -7-(морфолин-4- ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3карбоксамид LCMS (М+Н)+ 539,2 476,2 Способ HPLC, RT (мин) А: 1,39 В: 1,40 А: 1,41 В; 1,27 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) б м.д. 8,70 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,28 (д, >7,3 Гц, 1Н), 8,11 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, >7,6 Гц, 1Н), 7,55 (ушир с, 1Н), 7,52 (ушир с, 1Н), 7,44 (т, >7,2 Гц, 1Н), 7,38 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,02 (т, >7,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, >8,5 Гц, 1Н>, 4,83 - 4,70 (м, 2Н), 4,43 - 4,32 (м, 1Н), 3,32 - 3,22 (м, 2Н), 3,15 (д, >14,0 Гц, 2Н), 2,73 (с, 1Н), 2,48 - 2,43 (м, 1Н), 2,39 2,30 (м, 1Н), 2,30 - 2,21 (м, 5Н), 2,20 - 2,09 (м, ЗН) (500 МГц, DMSO-ds) 5 м.д 9,24 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,75 (д, >7,3 Гц, 1Н), 8,36 (ушир. с, 2Н), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, >7,0 Гц, 2Н), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,31 7,23 (м, 1Н), 7,02 (т, >7,5 Гц, 1Н), 6,96 (д, >8,2 Гц, 1Н), 6,92 (ушир с, 1Н), 4,78 (квинт, >6,8 Гц, 1Н), 4,42 - 4,31 (м, 1Н), 3,75 (д, >4,9 Гц, 4Н), 3,46 - 3,31 (м, 2Н), 2,98 - 2,87 (м. 2Н), 2,77 - 2,69 (м, 1Н), 2,41 - 2,33 (м, 1Н), 2,28-2,12 (м, 5Н)
30 JA>:' X Т N-χ А А N-[(aR)-6-(2- карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан2-ил]-7-цикло про пил-6-(3- метансульфонилпропокси)пиразоло[ 1,5-а] пир идин-3 -карбоксамид 566,9 А: 1,52 В: 1,53 (500 МГц, DMSO-cU) 8,50 (с, 1Н), 8,27 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,80 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н): 7,55 (ушир. с, 1Н), 7,50 (ушир. с, 1Н), 7,46 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,43 - 7,38 (м, 1Н), 7,01 (т, >7,5 Гц, 1Н), 6,96 (д, >8,2 Гц, 1Н), 4,77 (квинт, >6,7 Гц, 1Н), 4,43 4,29 (м, 1Н), 4,15 (т, >6,1 Гц, 2Н), 3,34 - 3,25 (м, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,76 - 2,68 (м, 1Н), 2,39 - 2,31 (м, 1Н), 2,25 - 2,20 (м, 1Н), 2,20 - 2,09 (м, 5Н), 1,42 - 1,31 (м, 2Н), 1,13-1,02 (м, 2Н)
31 АСА X Г Ν-\ ОН А* АГ-[(пЯ)-6-(2- карбамоилфенокси)спиро[3 3]гептан- 2-ил]-7-циклопропил-6-(2- гидро ксиэто кс и) пиразо ло [ 1,5 -а] пири дин -3 -карбоксамид 491,0 А: 1,49 В: 1,50 (500 МГц, DMSO-cU) б м.д. 8,49 (с, 1Н), 8,27 (д, >7,6 Гц, 2Н), 8,02 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, >7,6 Гц, 1Н), 7,56 (ушир. с, 1Н), 7,51 (ушир. с, 1Н), 7,49 - 7,38 (м, 2Н), 7,02 (т, >7,5 Гц, 1Н), 6,97 (д, >8,2 Гц, 1Н), 4,78 (т, >6,7 Гц, 1Н), 4,42 - 4,33 (м, 1Н), 4,06 (т, >4,7 Гц, 2Н), 3,71 (ушир. с, 2Н), 2,92 (ушир. с, 5Н), 2,26 - 2,10 (м, 4Н), 1,51 (д, >3,4 Гц, 2Н), 1,03 (дц, >8,7, 2,3 Гц, 2Н)
32 аса X | Nx. CF3 **N А N-[(aR)-6-(2- карбамоилфенокси)спиро[3 3]гептан- 2-ил]-7-циклопропил-6-(3,3,3- трифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пир идин-3-карбоксамид 542,9 А: 1,97 В: 1,99 (500 МГц, DMSO-db) 8,51 (с, 1Н), 8,27 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,80 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 7,54 (ушир. с, 1Н), 7,49 (ушир. д, >9,8 Гц, 2Н), 7,43 (ушир. т, >7,6 Гц, 1Н), 7,04 - 7,00 (м, 1Н), 6,96 (д, >8,2 Гц, 1Н), 4,78 (ушир. т, >6,9 Гц, 1Н), 4,44 - 4,33 (м, 1Н), 4,26 (т, >5,8 Гц, 2Н), 2,81 (тт, >11,3, 5,5 Гц, 2Н), 2,72 (ушир. д, >5,5 Гц, 1Н), 2,46 (ушир. с, 1Н), 2,38 - 2,27 (м, 1Н), 2,25 - 2,20 (м, 1Н), 2,20 - 2,10 (м, ЗН), 1,40 (ушир. д, >3,7 Гц, 2Н), 1,12 - 1,00 (м, 2Н)
-135 036172
33 X У CF3 N-[(aR)-6-(2- карбамо илфе нокси)с пиро [3.3] гептан - 2-ил]-6-(3,3,3- трифторпропокси)пиразоло[ 1,5 -а] пир идин-3-карбоксамид 503,2 А: 1,73 В: 1,73 (500 МГц, DMSO-cU) δ м.д. 8,55 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,28 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 7,84 - 7,77 (м, 1Н). 7,55 (ушир. с, 1Н), 7,52 (ушир. с, 1Н). 7,44 (т, >6,9 Гц, 1Н), 7,25 (дд, >9,6, 2,0 Гц, 1Н>, 7,02 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, >8,2 Гц, 1Н), 4,83 - 4,73 (м, 1Н), 4,42 - 4,34 (м, 1Н), 4,29 (т, >5,8 Гц, 2Н), 2,91 - 2,77 (м, 2Н), 2,77 - 2,69 (м, 1Н), 2,49 - 2,42 (м, 1Н), 2,39 - 2,29 (м, 1Н), 2,27-2,12 (м, 4Н)
34 N-[(aR)-6-(2- карбамо илфе нокси)с пиро [3.3] гептан2 -ил] -7-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)имидазс[ 1,2-а]пиридин-3карбоксамид 471,2 А: 1,40 В: 1,15 (500 МГц, DMSO-cU) δ м.д. 9,48 (ушир. с, 1Н), 8,82 (д, >7,2 Гц, 1Η), 8,47 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,98 (д, >15,1 Гц, 1Н), 7,85 - 7,72 (м, 1Н), 7,62 - 7,51 (м, 2Н), 7,44 (т, >7,2 Гц, 1Н), 7,12 - 6,93 (м, ЗН), 4,79 (т, >6,8 Гц, 1Н), 4,45-4,34 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН),2,74 (дд, >11,2,5,6 Гц, 1Н), 2,59 - 2,55 (м, 1Н), 2;42 - 2;33 (м, 1Н); 2,28 - 2,15 (м, 4Н)
35 о N-[(aR)-6-(2- карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан2-ил]-7-циклопропил-6-[(1,1-диоксо1Х6-тиан-4- ил)о кс и] пиразоле [ 1,5 -а] пиридин-3 карбоксамид 578,9 А: 1,60 В: 1,60 (500 МГц, DMSO-d6) δ м д. 8,52 (с, 1Н), 8,30 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, >9,6 Гц, 1Н), 7,81 (д, >7,7 Гц, 1Н), 7,55 (ушир. с, 2Н), 7,50 (д, >9,7 Гц, 1Н), 7,44 (т, >7,2 Гц, 1Н), 7,02 (т, >7,4 Гц, 1Н), 6,97 (д, >8,2 Гц, 1Н), 4,78 (т, >6,8 Гц, 1Н), 4,65 (ушир. с, 1Н), 4,42 - 4,33 (м, 1Н), 3,30 - 3,13 (м, ЗН), 2,77 - 2,67 (м, 1Н), 2,48 - 2,44 (м, 1Н), 2,41 (д, >5,5 Гц, 1Н), 2,37 - 2,31 (м, 1Н), 2,29 2,12 (м, 8Н), 1,35 (д, >3,8 Гц, 2Н), 1,16 (т, >7,2 Гц, 1Н), 1,10 (д, >6,6 Гц, 2Н)
36 \=o 0 N-[(aR)-6-(2- карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан2-ил]-7-(4-метилпиперазин-1ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3карбоксамид 489,3 А: 1,34 В: 1,08 (500 МГц, DMSO-db) □ 9,29 (ушир д, >7,9 Гц, 1Н), 8,84 (ушир д, >6,8 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,79 (ушир. д, >7,4 Гц, 1Н), 7,54 (ушир. ¢, 2Н), 7,43 (ушир. т, >7,4 Гц, 1Н), 7,21 (ушир. д, >51,0 Гц, 1Н), 7,06 (ушир. д, >12,7 Гц, 1Н), 7,02 - 6,98 (м, 1Н), 6,95 (ушир д, >8,2 Гц, 1Н), 4,77 (ушир т, >6,8 Гц, 1Н), 4,45 - 4,28 (м, 1Н), 2,86 (с, ЗН), 2,72 (ушир. с, 1Н), 2,54 (с, 8Н), 2,37 (ушир. с, 1Н), 2,27-2,11 (м, 4Н)
Пример 37. карбоксамида
Получение №((аК)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)ивдолин-1-
К раствору индолина (0,011 мл, 0,10 ммоль) и DIEA (0,021 мл, 0,12 ммоль) в безводном THF (0,5 мл) добавляли раствор Промежуточного продукта 15 (16,8 мг, 0,041 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин, а затем при 50°C в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли DMF, фильтровали и очищали методом препаративной HPLC с получением примера 36 (10 мг, 63%).
MS (ESI) m/z: 392,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 7,84-7,76 (м, 2Н), 7,54 (ушир. с, 2Н), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,13 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,09-6,99 (м, 2Н), 6,96 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,82 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,71 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,77 (квинт, J=6,8 Гц, 1H), 4,21-4,09 (м, 1H), 3,87 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 3,09 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 2,73-2,66 (м, 1H), 2,44-2,36 (м, 1H), 2,32-2,24 (м, 1H), 2,23-2,10 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,73 мин (Способ А) и RT = 1,74 мин (Способ В), чистота = 99,5%.
Следующие Примеры, представленные в табл. 3, получали с использованием методики, аналогичной использованной для получения примера 37. Промежуточный продукт 15 сочетали с амином в присутствии основания. Могут быть использованы различные основания, отличные от описанных в примере 15, такие как TEA.
-136 036172
Таблица 3
Пример R Название LCMS (М+Н)+ Способ HPLC, RT (мин) 'Н-ЯМР
38 N-[(aR)-6-(2- карбамоилфенокси)спиро[3.3]гегттан2-ил]-5-метокси-2,3-дигидро-1Ниндол-1-карбоксамид 422,0 А: 1,69 В: 1,70 (500 МГц, DMSO-ck) δ м.д. 7,80 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,69 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,54 (ушир. с, 2Н), 7,43 (т, J=7,l Гц, 1Н), 7,02 (т, >7.5 Гц, 1Н), 6,96 (д, >8,3 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,66 - 6,57 (м, 2Н), 4,76 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,19 4,09 (м, 1Н), 3,85 (т, >8,6 Гц, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 3,06 (т, >8,5 Гц, 2Н), 2,72 - 2,65 (м, Ш), 2,44 - 2,35 (м, 1Н), 2,31 - 2,22 (м, 1Н), 2,23 - 2,09 (м, 5Н)
39 0 V ^[(йй)-6-(2- карбамоилфенокси)спиро[3 3]гептан2-ил] -5-метансульфонил-2,3 - дигидро -1 Н-индол -1 -карбоксам ид 469,9 А: 1,48 В: 1,48 (500 МГц, DMSO-dfi) 3 мд. 7,96 (д, >8,3 Гц, 1Н), 7,80 (д, >6,9 Гц, 1Н), 7,66 - 7,60 (м, 2Н), 7,54 (ушир с, 2Н), 7,47 - 7,39 (м, 1Н), 7,05 - 6,98 (м, 2Н), 6,96 (д, >8,4 Гц, 1Н), 4,77 (т, >6,8 Гц, 1Н), 4,20 - 4,11 (м, 1Н), 3,98 (т, >8,8 Гц, 2Н). 3,18 (т. >8,6 Гц, 1Н), 3,12 (с, ЗН), 2,97 2,88 (м, 1Н), 2,73 - 2,66 (м, 1Н), 2,45 - 2,38 (м, 1Н), 2,33 -2,26 (м. 1Н), 2,24-2,13 (м, 4Н)
40 / о ZX 2-[((вЯ)-6-{[(4- метоксифенил)карбамоил]амино}спи ро[3.3]гептан-2-ил)окси]бензамид 395,9 А: 1,52 В: 1,53 (500 МГц, DMSO-d6) 3 м.д. 8,12 (с, 1Н), 7,80 (д, >7,6 Гц, 1Н), 7,54 (ушир. с, 2Н), 7,43 (т, >7,7 Гц, 1Н), 7,26 (д, >8,6 Гц, 2Н), 7,01 (т, >7,4 Гц, 1Н), 6,95 (д, >8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, >8,6 Гц, 2Н), 6,28 (д, >7,8 Гц, 1Н), 4,75 (т, >6,8 Гц, 1Н), 4,11 - 3,98 (м, 1Н), 3,74 - 3,65 (м, ЗН), 2,71 - 2,62 (м, 1Н), 2,43 (ушир. с, 1Н>, 2,34 - 2,25 (м, 1Н), 2,17 (ддд, >17,7, 11,1, 7,1 Гц, 2Н), 1,94 (т, >8,9 Гц, 2Н)
41 О υνΛ 7У-[0Я)-6-(2- карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан2-ил]-2,3-дигидро-1Н-изо индол-2карбоксамвд 392,0 А: 1,58 В 1,59 (500 МГц, DMSO-ck) δ м.д. 7,81 (дд, >7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,55 (ушир. с, 1Н), 7,51 (ушир. с, 1Н), 7,46 - 7,39 (м, 1Н), 7,34 - 7,22 (м, 4Н), 7,02 (т, >7,5 Гц, 1Н), 6,96 (д, >8,5 Гц, 1Н), 6,48 (д, >7,6 Гц, 1Н), 4,76 (квинт, >6,8 Гц, 1Н), 4,57 (с, 4Н), 4,16 - 4,05 (и, 1Н), 2,68 (дт, >11,1, 5,7 Гц, 1Н), 2,43 - 2,34 (м, 1Н), 2,30 - 2,22 (м, 1Н), 2,22 - 2,13 (м, 2Н), 2,13-2,06 (и, 2Н)
Пример 42. Получение Н-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-7циклопропил-6 -(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида
Пример 42А. Получение бензил-(6-((3-цианопиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата
NHCbz
К раствору Промежуточного продукта 1 (0,48 г, 1,837 ммоль) в безводном THF (14 мл) при 0°C добавляли 60% NaH (0,162 г, 4,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. почти до гомогенного состояния (~30 мин), затем одной порцией добавляли 2-хлорникотиннитрил (0,5 г, 3,61 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением нас.
-137 036172
NH4Cl и упаривали. Остаток распределяли между водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали нас. NaHCO3 и солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали методом флэшхроматографии с получением бензил-(6-((3-цианопиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата (0,52 г, выход 78%) в виде прозрачного масла.
MS (ESI) m/z: 364,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (дд, J=5,1, 2,0 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,42-7,29 (м, 5Н), 6,95 (дд, J=7,6, 5,0 Гц, 1H), 5,23 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 5,09 (с, 2Н), 4,83 (ушир. с, 1H), 2,74-2,61 (м, 1H), 2,59-2,38 (м, 3Н), 2,27 (дт, J=11,8, 7,3 Гц, 2Н), 2,02-1,91 (м, 2Н).
Пример 42В. Получение бензил-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)карбамата
NHCbz f~H N О о
К раствору примера 42А (0,52 г, 1,431 ммоль) в DMSO (12 мл) добавляли K2CO3 (0,593 г, 4,29 ммоль) и оксид магния (0,288 г, 7,15 ммоль). К реакционной смеси по каплям в течение 5 мин добавляли 30% водн. пероксид водорода (1,61 мл, 15,7 ммоль) (небольшое выделение тепла) и перемешивали реакционную смесь при к.т. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (80 мл) и разбавляли HCl (25 мл). Органическую фазу разделяли, промывали нас. NaHCO3 (2x25 мл) и солевым раствором (1x25 мл), сушили (MgSO4) и фильтровали. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Рацемический продукт подвергали хиральной препаративной HPLC (прибор: Berger MGII Prep SFC (колонка: Chiralpak IC, 21x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 35% MeOH/65% CO2; условия потока: 45 мл/мин, 110 бар, 40°C; длина волны детектора: 220 нм; подробности введения: 0,5 мл 12 мг/мл в метаноле) и собирали второй пик с получением примера 42В (229 мг, выход 42%).
MS (ESI) m/z: 382,1 (М+Н)+.
Пример 42С. Получение 2-(((аК)-6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамида nh2
Пример 42В (229 мг, 0,601 ммоль) в MeOH/EtOH и 90 мг Pd/C (50% воды) гидрировали при давлении 50 фунт./кв.дюйм. Смесь фильтровали и концентрировали с получением примера 42С (146 мг, выход 98%).
MS (ESI) m/z: 248,1 (М+Н)+.
Пример 42.
К 7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоте (17 мг, 0,059 ммоль) и HATU (22,3 мг, 0,059 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли DIEA (39 мкл, 0,23 ммоль). Спустя 10 мин добавляли пример 42С (11,1 мг, 0,045 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, а затем реакционную смесь гасили добавлением MeOH и TFA, фильтровали и очищали методом препаративной HPLC с получением примера 42 (14 мг, выход 48%).
MS (ESI) m/z: 392,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (с, 1H), 8,33-8,21 (м, 2Н), 8,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,71 (ушир с, 1H), 7,60 (ушир с, 1H), 7,46 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,18-7,05 (м, 1H), 5,31-5,16 (м, 1H), 4,39 (д, J=7,9 Гц, 1H), 2,73-2,59 (м, 2Н), 2,48-2,41 (м, 1H), 2,35 (ушир с, 1H), 2,30-2,12 (м, 4Н), 1,561,43 (м, 2Н), 1,24 (с, 6Н), 1,11-1,00 (м, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,59 мин (Способ А) и RT = 1,58 мин (Способ В), чистота = 97,5%.
-138 036172
Пример 43 Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида трифторацетата
Пример 43 (5,2 мг, 95%) получали способом, аналогичным описанному для примера 42, используя Вор и заменяя Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 17.
MS (ESI) m/z: 576,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,56 (с, 1H), 8,33 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,27 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,13 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,73 (ушир с, 1H), 7,61 (ушир с, 1H), 7,57 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 5,0 Гц, 1H), 5,23 (квинт, J=7,0 Гц, 1H), 4,45-4,33 (м, 1H), 3,85 (с, 2Н), 2,77-2,63 (м, 3Н), 2,49-2,42 (м, 2H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,30-2,12 (м, 4Н), 1,24 (с, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,83 мин (Способ А) и RT = 1,84 мин (Способ В), чистота = 95,5%.
Пример 44. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-4-ил)окси)спиро[3,3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида трифторацетата
Пример 44А. Получение бензил-((aR)-6-((3-цианопиридин-4-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)карбамата
Промежуточный продукт 35 (0,10 г, 0,383 ммоль) растворяли в безводном THF (3,99 мл) и при 0°C одной порцией добавляли NaH (60 мас.% в минеральном масле) (0,034 г, 0,842 ммоль). Спустя 30 мин одной порцией добавляли 4-хлорникотиннитрил (0,133 г, 0,957 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до к.т. в течение ночи (16 ч). После этого реакционную смесь гасили добавлением NH4Cl (2 мл), разбавляли EtOAc (50 мл), промывали водой (2x10 мл), солевым раствором (1x20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии с прямой фазой с получением примера 44А (138 мг, 99%).
MS (ESI) m/z: 364,1 (М+Н)+.
Пример 44В. Получение 4-((aR)-6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)-никотинамида
Пример 44А (138 мг, 0,38 ммоль) растворяли в DMSO (3,5 мл), а затем добавляли K2CO3 (157 мг, 1,14 ммоль) и MgO (77 мг, 1,899 ммоль). После этого по каплям в течение 5 мин добавляли пероксид водорода (35 мас.% водн.) (366 мкл, 4,18 ммоль) (небольшое выделение тепла) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и HCl (1 М, водн., 10 мл). Органическую фазу разделяли, промывали солевым раствором (1x25 мл), сушили (Na2SO4),
-139 036172 фильтровали и концентрировали. CBz-группу удаляли путем растворения в MeOH/THF (4 мл/4 мл), обработки TEA (265 мкл, 1,899 ммоль), а затем добавляли Pd-C (10%) (40,4 мг, 0,038 ммоль) и и помещали в атмосферу водорода (55 фунт./кв.дюйм) в течение 2 ч. Pd-C отфильтровывали с использованием мембранного фильтра и концентрировали фильтрат с получением примера 44В (59 мг, выход 62,8%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 248,1 (М+Н)+.
Пример 44.
Раствор Примера 44В (0,015 г, 0,061 ммоль) и Промежуточного продукта 2 (0,020 г, 0,079 ммоль) в DMF (1,0 мл) обрабатывали DIEA (0,053 мл, 0,303 ммоль), а затем ВОР (0,030 г, 0,067 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (0,1 мл), разбавляли DMF (общий объем 2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 44 (14,6 мг, выход 36,9%).
MS (ESI) m/z: 480,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,43 (ушир. с, 2Н), 8,28 (ушир. д, J=7,5 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,83 (ушир. с, 1H), 7,53 (ушир. с, 1H), 7,29-7,22 (м, 2Н), 7,16-7,01 (м, 1H), 4,84 (ушир. с, 1H), 4,414,32 (м, 1H), 3,78 (с, 2Н), 3,45-3,37 (м, 1H), 2,73 (ушир. с, 1H), 2,47-2,43 (м, 1H), 2,36-2,12 (м, 5Н), 1,21 (с, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,061 мин (Способ А) и RT = 0,891 мин (Способ В), чистота = 95%.
Пример 45. Получение N-((aR)-6-((4-карбамоилпиридин-3-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида трифторацетата
N-((aR)-6-((4-Карбамоилпиридин-3-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид (5,8 мг, 28%) получали способом, аналогичным описанному для примера 44, заменяя 4-хлорникотиннитрил 3-хлоризоникотиннитрилом.
MS (ESI) m/z: 480,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,43 (ушир. д, J=6,5 Гц, 2Н), 8,29 (ушир. д, J=7,5 Гц, 1H), 8,07 (ушир. д, J=9,6 Гц, 1H), 7,78 (ушир. с, 1H), 7,66 (ушир. с, 1H), 7,28-7,22 (м, 2Н), 4,91 (ушир. с, 1H), 4,424,31 (м, 1H), 3,78 (с, 2Н), 3,45 (ушир. д, J=10,3 Гц, 1H), 2,74 (ушир. с, 1H), 2,48-2,42 (м, 1H), 2,33 (ушир. с, 1H), 2,25-2,11 (м, 5Н), 1,21 (с, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,106 мин (Способ А) и RT = 0,948 мин (Способ В), чистота = 92%.
Пример 46. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-1-(2гидрокси-2-метилпропил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-Ш-индазол-3-карбоксамида трифторацетата
Раствор примера 81 (0,018 г, 0,027 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-Ш-пиразола (0,011 г, 0,055 ммоль) и раствора Na2CO3 (0,015 г, 0,137 ммоль) в H2O (0,169 мл) добавляли к диоксану (0,846 мл). После продувки азотом в течение 5 мин, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3,17 мг, 2,74 мкмоль) и подвергали реакционную смесь воздействию излучения при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением целевого продукта (7,9 мг, 43,8%).
MS (ESI) m/z: 544,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,40 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,28 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,24-8,16 (м, 2H), 8,07 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,95 (д, J=16,2 Гц, 2Н), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,12
-140 036172 (дд, J=7,2, 5,0 Гц, 1H), 5,30-5,19 (м, 1H), 4,49-4,41 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,89 (с, 3Н), 2,68 (дд, J=10,8,
5,6 Гц, 1H), 2,50-2,41 (м, 2Н), 2,38-2,19 (м, 5H), 1,18 (с, 6H).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,480 мин (Способ А) и RT = 1,454 мин (Способ В), чистота =
100%.
Пример 47. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-8циклопропил-7 -(2-фтор-2-метилпропокси)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида трифторацетата
Пример 65 (0,014 г, 0,027 ммоль) суспендировали в безводном DCM (5 мл) и охлаждали реакционную смесь до -78°C. Одной порцией добавляли DAST (0,018 мл, 0,135 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до к.т. на 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили добавлением MeOH (1 мл), концентрировали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением целевого продукта (6,3 мг, 36,8%).
MS (ESI) m/z: 522,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,41 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,80 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,26 (ушир. с, 1H), 8,17 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,62 (ушир. с, 1H), 7,36 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,23 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,42-4,34 (м, 1H), 2,73-2,64 (м, 1H), 2,492,45 (м, 1H), 2,38 (ушир. с, 1H), 2,31-2,15 (м, 4Н), 2,07 (д, J=9,2 Гц, 1H), 1,50 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,16-1,08 (м, 2Н), 1,04 (д, J=7,6 Гц, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,830 мин (Способ А) и RT = 1,436 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 48. Получение N-((aR)-6-((4-карбамоилпиридазин-3-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида трифторацетата
N-((aR)-6-((4-Карбамоилпирuдазин-3-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид (4,0 мг, 16,2%) получали способом, аналогичным описанному для примера 64, заменяя 4-хлоризоникотиннитрил 3-хлорпиридазин-4-карбонитрилом.
MS (ESI) m/z: 503,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,99 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,42 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2Н), 8,30 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,95 (ушир. с, 1H), 7,84 (ушир. с, 1H), 7,76 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,27 (ушир. д, J=9,8 Гц, 1H), 5,33 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,42-4,34 (м, 1H), 3,78 (с, 2Н), 2,73-2,67 (м, 1H), 2,44 (ушир. с, 1H), 2,37-2,15 (м, 6H), 1,21 (с, 6H).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,301 мин (Способ А) и RT = 1,308 мин (Способ В), чистота = 97,1%.
Пример 49. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7циклопропил-6-(2-фтор-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида трифторацетата
-141 036172
Пример 42 (0,010 г, 0,016 ммоль) суспендировали в безводном DCM (5 мл) и охлаждали реакционную смесь до -78°C. Одной порцией добавляли DAST (10,43 мкл, 0,079 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до к.т. на 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили добавлением MeOH (1 мл), концентрировали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением целевого продукта (3,4 мг, 32,5%).
MS (ESI) m/z: 522,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,51 (с, 1H), 8,28-8,25 (м, 2Н), 8,16 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 8,04 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,60 (ушир. с, 1H), 7,46 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,11-7,08 (м, 1H), 5,23 (квинт, J=7,0 Гц, 1H), 4,41-4,34 (м, 1H), 4,10-4,05 (м, 2Н), 2,69-2,63 (м, 1H), 2,46-2,42 (м, 1H), 2,37-2,32 (м, 1H), 2,29-2,13 (м, 5Н), 1,47 (с, 3Н), 1,43-1,40 (м, 5Н), 1,09-1,05 (м, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,842 мин (Способ А) и RT = 1,837 мин (Способ В), чистота = 96%.
Пример 50. Получение N-((αR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-1-(2гидрокси-2-метилпропил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-Ш-индазол-3-карбоксамида трифторацетата
Раствор примера 93 (17,7 мг, 0,033 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-Ш-пиразола (0,014 г, 0,065 ммоль) и раствора Na2CO3 (0,017 г, 0,163 ммоль) в H2O (0,201 мл) добавляли к диоксану (1,007 мл). После продувки азотом в течение 5 мин, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3,77 мг, 3,26 мкмоль) и подвергали реакционную смесь воздействию излучения при 120°C в течение 30 мин, после чего разбавляли H2O, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением целевого продукта (9,7 мг, 43,8%).
MS (ESI) m/z: 544,3 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,44 (ушир. д, J=7,7 Гц, 1H), 8,29-8,22 (м, 2Н), 8,19-8,13 (м, 2Н), 7,85 (с, 1H), 7,79-7,70 (м, 2Н), 7,64 (ушир. д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,28 (ушир. с, 1H), 7,18 (ушир. с, 1H), 7,13-7,05 (м, 2Н), 5,23 (ушир. т, J=6,8 Гц, 1H), 4,48-4,41 (м, 1H), 4,36 (ушир. с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 2,46-2,41 (м, 1H), 2,342,19 (м, 5Н), 1,18-1,12 (м, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,409 мин (Способ А) и RT = 1,458 мин (Способ В), чистота = 96%.
Пример 51. Получение 2-((αR)-6-(3-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(метилсульфонил)бензамидо)спиро [3.3] гептан-2-ил)окси)никотинамида трифторацетата
Пример 119 (0,015 г, 0,024 ммоль), 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол (7,06 мг, 0,029 ммоль) и Na2CO3 (0,013 г, 0,120 ммоль) в H2O (0,149 мл) добавляли к диоксану (0,744 мл) и дегазировали под струей N2. После продувки азотом в течение 5 мин, добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2,78 мг, 2,410 мкмоль) и подвергали реакционную смесь воздействию излучения при 120°C в течение 30 мин, после чего разбавляли H2O, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением целевого продукта (13 мг, 82%).
MS (ESI) m/z: 546,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,95-8,89 (м, 2Н), 8,46-8,39 (м, 2Н), 8,35-8,22 (м, 2Н), 8,16 (ушир. д, J=6,7 Гц, 1H), 7,98-7,72 (м, 1H), 7,66 (ушир. с, 1H), 7,62 (ушир. с, 1H), 7,10 (дд, J=7,0, 5,2 Гц, 1H), 5,23 (квинт, J=7,0 Гц, 1H), 4,44-4,34 (м, 1H), 3,34-3,20 (м, 3Н), 2,68 (дт, J=11,4, 5,5 Гц, 1H), 2,41-2,35 (м, 1H), 2,30-2,17 (м, 4Н).
-142 036172
Согласно аналитической HPLC RT = 1,489 мин (Способ А) и RT = 1,489 мин (Способ В), чистота =
100%.
Пример 52. Получение 2-((аК)-6-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(метилсульфонил)бензамидо)спиро [3.3] гептан-2-ил)окси)никотинамида трифторацетата
2-((аК)-6-(3-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(метилсульфонил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетат (12,9 мг, 85%) получали способом, аналогичным описанному для примера 51, заменяя 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом.
MS (ESI) m/z: 510,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,88 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,39-8,34 (м, 1H), 8,30-8,25 (м, 2Н), 8,20-8,13 (м, 2Н), 8,06-8,02 (м, 1H), 7,72-7,66 (м, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,10 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 5,23 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,39 (секст, J=8,0 Гц, 1H), 3,92-3,85 (м, 3Н), 2,72-2,65 (м, 1H), 2,47-2,41 (м, 1H), 2,41-2,35 (м, 1H), 2,30-2,18 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,248 мин (Способ А) и RT = 1,343 мин (Способ В), чистота = 99%.
Пример 53. Получение 2-{[^)-6-{3-метансульфонил-5-[1-(2Н3)метил-1Н-пиразол-4-ил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамида трифторацетата
2-{[№)-6-{3-Метансульфонил-5-[1-(2Н3)метил-1Н-пиразол-4-ил|бензамидо;спиро[3.3|гептан-2ил]окси}пиридин-3-карбоксамида трифторацетат (14,6 мг, 97%) получали способом, аналогичным описанному для примера 51, заменяя 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1 -(2Нз)метил-4-(тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом.
MS (ESI) m/z: 513,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,96 (ушир. д, J=5,9 Гц, 1H), 8,29-8,23 (м, 3Н), 8,17-8,12 (м, 2H), 8,11-8,08 (м, 1H), 8,03-7,98 (м, 1H), 7,72-7,66 (м, 1H), 7,64 (ушир. с, 1H), 7,10 (дд, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 5,235,16 (м, 1H), 4,39-4,31 (м, 1H), 3,26-3,21 (м, 3Н), 2,68-2,63 (м, 1H), 2,46-2,43 (м, 1H), 2,38-2,32 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,334 мин (Способ А) и RT = 1,330 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 54. Получение 2-((аК)-6-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетата
-143 036172
Пример 54А. Получение 2-((аК)-6-(3-бромбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамида
К раствору примера 42С (0,09 г, 0,364 ммоль) и 3-бромбензойной кислоты (0,088 г, 0,437 ммоль) в DMF (1,0 мл) обрабатывали DIEA (0,318 мл, 1,82 ммоль), а затем ВОР (0,177 г, 0,400 ммоль). После перемешивания в течение ночи, неочищенное вещество очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением 2-((aR)-6-(3-бромбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамида трифторацетата (0,057 г, выход 28,9%) в виде рыжеватого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 430,0 (М+Н)+.
Пример 54.
2-((aR)-6-(3-Бромбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамида трифторацетат (0,015 г, 0,028 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол (0,011 г, 0,055 ммоль) и Na2CO3 (0,138 мл, 0,138 ммоль) в Н2О (0,170 мл) добавляли к диоксану (0,851 мл) и дегазировали под струей N2. После продувки азотом в течение 5 мин добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (3,18 мг, 2,76 мкмоль) и подвергали реакционную смесь воздействию излучения при 120°C в течение 30 мин, после чего разбавляли H2O, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением целевого продукта (8 мг, 50,6%).
MS (ESI) m/z: 432,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,36 (дд, J=7,6, 2,1 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 8,07-8,01 (м, 2Н), 7,91 (с, 1H), 7,75-7,67 (м, 2Н), 7,50-7,44 (м, 1H), 7,12 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 5,36 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,50 (квинт, J=8,3 Гц, 1H), 3,97 (с, 3Н), 2,82 (дт, J=11,6, 6,0 Гц, 1H), 2,67-2,59 (м, 2Н), 2,55-2,47 (м, 1H), 2,40-2,25 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 4,70 мин (Способ С) и 6,74 мин (Способ D), чистота = 95%.
Пример 55. Получение 2-((aR)-6-(3'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-3-илкарбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамида трифторацетата
2-((aR)-6-(3'-(Метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-3-илкарбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамида трифторацетат (8,1 мг, 45,1%) получали способом, аналогичным описанному для примера 54, заменяя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислотой.
MS (ESI) m/z: 506,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,36 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 8,30 (тд, J=4,6, 1,9 Гц, 2Н), 8,18 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,10-8,06 (м, 1H), 8,03-7,99 (м, 1H), 7,93-7,89 (м, 2Н), 7,81-7,76 (м, 1H), 7,66-7,61 (м, 1H), 7,12 (дд, J=7,6, 5,0 Гц, 1H), 5,37 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,57-4,48 (м, 1H), 3,22 (с, 3Н), 2,83 (дт, J=11,7, 5,8 Гц, 1H), 2,67-2,60 (м, 2Н), 2,55-2,49 (м, 1H), 2,40-2,27 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 4,60 мин (Способ С) и 6,71 мин (Способ D), чистота = 95%.
Пример 56. Получение 2-(^)-6-(3-бром-5-(3,3,3-трифторпропокси)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетата
-144 036172
Пример 56А. Получение метил-3-бром-5-(3,3,3-трифторпропокси)бензоата f4 JUL
Метил-3-бром-5-гидроксибензоат (0,30 г, 1,298 ммоль), 3,3,3-трифторпропан-1-ол (0,239 мл, 2,60 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,983 г, 3,90 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли безводный толуол (12,98 мл) и три-Ы-бутилфосфин (0,973 мл, 3,90 ммоль) и подвергали реакционную смесь воздействию излучения при 140°C в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (5 мл), концентрировали и очищали методом хроматографии с прямой фазой с получением метил-3-бром-5-(3,3,3-трифторпропокси)бензоата (0,27 г, 64,4%) в виде желтого масла.
MS (ESI) m/z: 328 (М+Н)+.
Пример 56В. Получение 3-бром-5-(3,3,3-трифторпропокси)бензойной кислоты
Метил-3-бром-5-(3,3,3-трифторпропокси)бензоат (0,2735 г, 0,836 ммоль) растворяли в MeOH (4,0 мл)/Т№ (4,0 мл), обрабатывали 1,0 М LiOH (2,508 мл, 2,508 ммоль) и подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли добавлением 1,0н. раствора HCl, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3-бром-5-(3,3,3трифторпропокси)бензойной кислоты (0,156 г, 0,498 ммоль, выход 59,6%) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 312,9 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88 (т, J=1,5 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=2,4, 1,3 Гц, 1H), 7,32 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,25 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 2,66 (кв. т, J=10,4, 6,5 Гц, 2Н).
Пример 56.
Раствору примера 42С (0,10 г, 0,404 ммоль) и 3-бром-5-(3,3,3-трифторпропокси)бензойной кислоты (0,127 г, 0,404 ммоль) в DMF (1,0 мл) обрабатывали DIEA (0,353 мл, 2,022 ммоль), а затем ВОР (0,197 г, 0,445 ммоль). Спустя 2 ч неочищенное вещество очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением целевого продукта (0,147 г, 52,6%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 544,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,35 (дд, J=7,6, 2,1 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=4,8, 2,1 Гц, 1H), 7,61 (т, J=1,5 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,5, 1,4 Гц, 1H), 7,33-7,29 (м, 1H), 7,11 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 5,35 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,48-4,40 (м, 1H), 4,30 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 2,84-2,69 (м, 3Н), 2,64-2,57 (м, 2H), 2,51-2,44 (м, 1H), 2,34 (дд, J=11,4, 7,3 Гц, 1H), 2,30-2,22 (м, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 9,45 мин (Способ С) и 10,43 мин (Способ D), чистота = 97,3%.
Пример 57. Получение 2-((аК)-6-(3-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-5-(3,3,3-трифторпропокси)бензамидо)спиро [3.3] гептан-2-ил)окси)никотинамида трифторацетата
Пример 57 (0,015 г, 0,023 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Шпиразол (9,51 мг, 0,046 ммоль) и Na2CO3 (0,114 мл, 0,114 ммоль) в H2O (0,141 мл) добавляли к диоксану (0,705 мл) и дегазировали под струей N2. После продувки в течение 5 мин, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,64 мг, 2,285 мкмоль) и подвергали смесь воздействию излучения при 120°C в течение 30 мин, после чего разбавляли H2O, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением целевого продукта (9,6 мг, 63,9%).
MS (ESI) m/z: 544,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,65-8,59 (м, 1H), 8,28-8,25 (м, 1H), 8,23-8,19 (м, 1H), 8,18-8,14 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,75-7,68 (м, 1H), 7,65-7,59 (м, 2Н), 7,29-7,25 (м, 1H), 7,20 (ушир. с, 1H), 7,10 (дд, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 5,22 (ушир. т, J=7,1 Гц, 1H), 4,40-4,32 (м, 1H), 4,28 (ушир. т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,852,75 (м, 2Н), 2,69-2,64 (м, 1H), 2,48-2,45 (м, 1H), 2,34 (ушир. д, J=4,4 Гц, 1H), 2,28-2,16 (м, 4Н).
-145 036172
Согласно аналитической HPLC RT = 1,661 мин (Способ А) и RT = 1,613 мин (Способ В), чистота =
100%.
Пример 58. Получение 2-((aR)-6-(3'-(метилсульфонил)-5-(3,3,3-трифторпропокси)-[1,1'-бифенил]-3илкарбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамида трифторацетата
2-((aR)-6-(3'-(Метилсульфонил)-5-(3,3,3-трифторnропокси)-[1,1'-бифенил]-3-илкарбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамида трифторацетат (13,3 мг, 78%) получали способом, аналогичным описанному для примера 57, заменяя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислотой.
MS (ESI) m/z: 618,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,78 (ушир. д, J=6,1 Гц, 1H), 8,25 (ушир. д, J=4,5 Гц, 1H), 8,19 (ушир. с, 1H), 8,15 (ушир. д, J=7,4 Гц, 1H), 8,09 (ушир. д, J=7,7 Гц, 1H), 7,94 (ушир. д, J=7,8 Гц, 1H), 7,797,75 (м, 2Н), 7,68 (ушир. с, 1H), 7,64 (ушир. с, 1H), 7,44 (ушир. д, J=5,7 Гц, 2Н), 7,10 (дд, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 5,24-5,18 (м, 1H), 4,40-4,32 (м, 3Н), 3,28 (с, 3Н), 2,85-2,77 (м, 2Н), 2,67-2,63 (м, 1H), 2,47-2,44 (м, 1H), 2,38-2,32 (м, 1H), 2,28-2,16 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,814 мин (Способ А) и RT = 1,763 мин (Способ В), чистота = 98%.
Пример 59. Получение N-(aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6метоксиимидазо [ 1,2-Ь]пиридлзин-2-карбоксамида трифторацетата
Промежуточный продукт 59А. Получение 6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоновой кислоты
Этил-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилат (0,298 г, 1,321 ммоль) и LiOH-H2O (2,64 мл, 2,64 ммоль) объединяли в MeOH (4 мл)/Н2О (4 мл) и нагревали до 100°C в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Растворители удаляли, остаток подкисляли добавлением 1н. HCl, и собирали путем фильтрования полученное рыжеватое твердое вещество с получением 6-метоксиимидазо[1,2ЭДпиридазин^-карбоновой кислоты (0,195 г, 1,01 ммоль, выход 76%).
LCMS (ESI) m/z: 194,0 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,14-12,50 (м, 1H), 8,54 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=9,7, 0,7 Гц, 1H), 7,02 (д, J=9,7 Гц, 1H), 3,97 (с, 3Н).
Пример 59.
Объединяли пример 42С (12 мг, 0,049 ммоль) с промежуточным продуктом 59А (9,37 мг, 0,049 ммоль), ВОР (21,46 мг, 0,049 ммоль), DMF (0,25 мл) и DIEA (0,042 мл, 0,243 ммоль). Спустя 30 мин согласно данным LCMS реакция завершалась, смесь подкисляли добавлением TFA, разбавляли DMF, фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 59 (7,9 мг, 0,014 ммоль, выход 29,0%).
LCMS (ESI) m/z: 423,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,52 (ушир. д, J=8,2 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,25 (ушир. д, J=3,4 Гц, 1H), 8,16 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 7,97 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,67 (ушир. с, 1H), 7,62 (ушир. с, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 5,2 Гц, 1H), 6,98 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,24-5,12 (м, 1H), 4,41-4,27 (м, 1H), 3,94 (с, 2Н), 3,16 (ушир. д,
-146 036172
J=4,3 Гц, 1H), 2,69-2,59 (м, 1H), 2,44-2,38 (м, 1H), 2,35-2,27 (м, 1H), 2,27-2,08 (м, 3Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,31 мин (Способ А) и RT = 1,28 мин (Способ В), чистота 95,5%.
Пример 60. Получение N-((αR)-6-((3-карбαмоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептαн-2-ил)-6-хлор-8метоксиимидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамида трифторацетата
Пример 60А. Этил-6,8-дихлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат.
К этил-6,8-дихлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилату (0,336 г, 1,292 ммоль) в THF (5 мл)/MeOH (3 мл)/воде (2 мл) добавляли LiOH Н2О (0,163 г, 3,88 ммоль). Спустя 18 ч растворители концентрировали, водный слой промывали Et2O, подкисляли добавлением 1н. HCl, экстрагировали EtOAc (3x25 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением 331A (0,155 г, 0,681 ммоль, выход 52,7%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) m/z: 457,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-dd δ 8,24 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,20 (с, 3Н).
Пример 60.
Объединяли пример 42С (19,0 мг, 0,077 ммоль) с Промежуточным продуктом 60А (17,4 мг, 0,077 ммоль), ВОР (34,0 мг, 0,077 ммоль), DMF (0,25 мл) и DIEA (0,067 мл, 0,384 ммоль). Спустя 30 мин согласно данным LCMS реакция завершалась, смесь подкисляли добавлением TFA, разбавляли DMF, фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 60 (26,9 мг, 0,047 ммоль, выход 61,3%). LCMS (ESI) m/z: 457,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,58 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 8,36-8,19 (м, 1H), 8,23-8,10 (м, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,10 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,20 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,35 (секст, J=7,5 Гц, 1H), 4,08 (с, 3Н), 2,70-2,61 (м, 1H), 2,55 (с, 2Н), 2,47-2,37 (м, 1H), 2,302,17 (м, 2Н), 2,16-2,05 (м, 2H).
Аналитическая HPLC: RT = 1,31 мин (Способ А) и RT = 1,29 мин (Способ В), чистота 100%.
Пример 61. Получение N-((αR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2,2,2трифторэтокси)имидазо [ ^-^пиридазин^-карбоксамида трифторацетата
Промежуточный продукт 61А. Получение 6-(2,2,2-трифторэтокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-2карбоновой кислоты и 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоновой кислоты
К этил-6-хлоримидαзо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилату (0,206 г, 0,913 ммоль) добавляли LiOH·Н2О (1,826 мл, 1,826 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (2 мл, 27,8 ммоль)/Н2О (7 мл) и нагревали смесь до 100°C в микроволновом реакторе в течение 15 мин. В реакции получали целевой продукт-эфир и гидролизованное исходное вещество. Реакционную смесь концентрировали, подкисляли добавлением 1н. HCl и фильтровали твердое вещество, собирая 0,2 г коричневой твердой смеси 2 продуктов.
LCMS (ESI) m/z: 198,0-199,9 и 262,0 (М+Н)+.
Смесь переносили на следующую стадию в полученном виде.
Пример 61.
Объединяли пример 42С (13 мг, 0,053 ммоль) со смесью 6-(2,2,2-трифторэтокси)имидазо[1,2ЭДпиридазин^-карбоновой кислоты и 6-(-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоновой кислоты (13,73 мг, 0,053 ммоль), ВОР (23,25 мг, 0,053 ммоль), DMF (0,25 мл) и DIEA (0,046 мл, 0,263 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч, реакционную смесь подкисляли добавлением TFA, разбавляли DMF, фильт-147 036172 ровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением 2 продуктов, один из которых представлял собой пример 61 (8,3 мг, 0,014 ммоль, выход 26,1%).
LCMS (ESI) m/z: 491,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,56 (ушир. д, J=7,9 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,33-8,24 (м, 1H), 8,17 (дд, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 8,13 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,68 (ушир. с, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,16 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 5,22 (квинт, J=7,0 Гц, 1H), 5,05 (кв, J=8,9 Гц, 2Н), 4,38 (секст, J=8,3 Гц, 1H), 2,66 (дт, J=11,5, 5,7 Гц, 1H), 2,47 (ушир. д, J=5,8 Гц, 1H), 2,41 (ушир. дд, J=10,8, 7,2 Гц, 1H), 2,34-2,22 (м, 3Н), 2,19 (ушир. дд, J=11,7, 7,5 Гц, 1H).
Аналитическая HPLC: RT = 1,56 мин (Способ А) и RT = 1,56 мин (Способ В), чистота 100%.
Пример 62. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпuрuguн-2-ил)окси)спuро[3.3]гептан-2-ил)-6хлоримидазо [ 1 Д-^пиридазин^-карбоксамида трифторацетата
Пример 62 (9 мг, 0,016 ммоль, выход 30,1%) разделяли из реакционной смеси в процессе очистки примера 61.
LCMS (ESI) m/z: 426,9 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,68 (ушир. д, J=8,2 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,30-8,25 (м, 1H), 8,23 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,19-8,12 (м, 1H), 7,68 (ушир. с, 1H), 7,60 (ушир. с, 1H), 7,47 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,28-5,15 (м, 1H), 4,40 (д.кв, J=16,3, 8,2 Гц, 1H), 3,60-3,35 (м, 1H), 2,66 (дт, J=11,4, 5,8 Гц, 1H), 2,47-2,37 (м, 2H), 2,35-2,23 (м, 4H), 2,19 (ушир. дд, J=11,9, 7,6 Гц, 1H).
Аналитическая HPLC: RT = 1,26 мин (Способ А) и RT = 1,27 мин (Способ В), чистота 95%.
Пример 63. Получение N2-((aR)-6-((3-карбамоилпuрuдин-2-ил)окси)спиро[3.3]геnтан-2ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2,6-дикарбоксамида трифторацетата
Пример 63А. Получение 6-карбамоилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты
К этил-6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилату (100 мг, 0,465 ммоль) в 2 мл THF и 1 мл MeOH добавляли LiOH (1 M, 929 мкл, 0,929 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 20 мин при 120°C. Нагревание прерывали после 12 мин, но методом LCMS обнаруживали завершение реакции. Растворители концентрировали, добавляли 1н. HCl, и отфильтровывали полученное рыжеватое твердое вещество с получением 6-карбамоилимидазо[1,2-а]пиридин-2карбоновой кислоты (53 мг, 0,258 ммоль, выход 55,6%).
LCMS (ESI) m/z: 206,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,49-12,70 (м, 1H), 8,65-8,41 (м, 1H), 8,14 (ушир. с, 1H), 7,78 (дд, J=9,5, 1,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,7 Гц, 2Н), 7,60 (ушир. с, 1H).
Пример 63.
Объединяли пример 42С (12 мг, 0,049 ммоль) с 6-карбамоилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислотой (9,96 мг, 0,049 ммоль), ВОР (21,4 мг, 0,049 ммоль) в DMF (0,25 мл), а затем добавляли DIEA (0,042 мл, 0,243 ммоль). Спустя 3 ч согласно данным LCMS реакция завершалась. Реакционную смесь гасили добавлением TFA, разбавляли DMF, фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой. Собирали N2-(6-((3 -карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро [3.3]гептан-2-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2,6дикарбоксамида трифторацетат (2,4 мг, 4,38 мкмоль, выход 9,02%).
LCMS (ESI) m/z: 435,3 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,18 (ушир. с, 1H), 8,60 (ушир. с, 1H), 8,45 (ушир. с, 1H), 8,33-8,23 (м, 1H), 8,20-8,16 (м, 1H), 8,18 (ушир. дд, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 8,14 (ушир. с, 1H), 7,78 (ушир. д, J=8,5 Гц, 1H), 7,71 (ушир. с, 1H), 7,60 (ушир. с, 3Н), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,23 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,47-4,33
-148 036172 (м, 1H), 2,77-2,62 (м, 1H), 2,42 (ушир. д, J=4,6 Гц, 1H), 2,38-2,16 (м, 4Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,13 мин (Способ А) и RT = 1,08 мин (Способ В), чистота 100%.
Следующие примеры, представленные в табл. 4, получали с использованием методики, которую использовали для получения примера 42. Пример 42С сочетали с карбоновой кислотой. Карбоновые кислоты были коммерчески доступными или были синтезированы, как описано выше. Могут быть использованы различные основания, отличные от описанных в примере 42, такие как TEA, DBU или DABCO. Могут быть использованы различные агенты сочетания, отличные от описанных в примере 42, такие как EDCI, ВОР или Т3Р.
Таблица 4
Пример R Название LCMS (М+Н)+ Способ HPLC, RT (мин) Н-ЯМР
64 _ 0 ^/он N ^ОД)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[ 3 3 ]гептан-2 -ил)6-(2-гидрокси-2- метилпропокси)пиразоло[ 1.5-а]пи ридин-3 -карбоксамида трифторацетат 480,0 С: 5,48 D: 6,77 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-cU) δ 8,47 - 8,43 (м, 2Н), 8,33 - 8,23 (м, 2Н), 8,18 (дд, J=7,4, 2,1 Гц, 1Н), 8,09 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,71 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н>, 7,28 (дд, >9,7,2,2 Гц, 1Н), 7,12 (дд, >7,5, 4,8 Гц, 1Н), 5,26 (квинт, J=7,l Гц, 1Н), 4,45 - 4,36 (м, 1Н), 2,73 2,65 (м, 2Н), 2,50 - 2,42 (м, 1Н), 2,40 - 2,14 (м, 6Н), 1,23 (с, 6Н)
65 О у.-- А7-((цЛ)-6-((3-карбамс1илпиридин2-ил)окси)спиро[ 3 3 ]гептан-2 -ил)8-циклопропил-7-(2-гид рокси-2метилпропокси)имидазо [ 1,2 -а] пир идин-3-карбоксамида трифторацетат 520,2 С: 4,25 D 6,69 'Н-ЯМР (400 МГц, метанол-сЬ) δ 9,57 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,35 - 8,26 (м, 2Н), 7,46 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,09 (дд, >7,5, 4,8 Гц, 1Н), 5,39 - 5,29 (м, 1Н), 4,53 - 4,43 (м, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 2,89 (д, >10,6 Гц, 1Н), 2,84 - 2,78 (м, 1Н), 2.65 - 2,58 (м, 2Н), 2,52 - 2,47 (м; 1Н), 2,36 - 2,20 (м, 5Н), 1,94 - 1,88 (м, 1Н), 1,40 (с, 6Н), 1,23 - 1,18 (м, 2Н), 0,93 - 0,86 (м, 2Н)
‘Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-ck) 5 8,54 (ушир. д, J=8,l
^(>Я)-6-((3-карбамсмлпиридин- Гц, 1Н), 8,27 - 8,26 (м, 1Н), 8,18-8,13 (м, 2Н), 7,71
66 О Ъо N 1 2-ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)- 1 -метил-За, 7а-дигидро-1 Ниндазол-3 -карбоксамида 406,2 А: 1,487 В: 1,529 (ушир. д, >8,4 Гц, 2Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,45 (т, >7,6 Гц, 1Н), 7,26 (т. >7,5 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,4, 5,0 Гц, 1Н), 5,21 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,42 (секст, >8,2
трифторацетат Гц, 1Н), 4,12 (с, ЗН), 2,69 - 2,64 (м, 1Н), 2,47 - 2,39 (м, 2Н), 2,33- 2,17 (м, 6Н)
67 F N НО N-((aR)-6-((3 -карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)5 -фтор-1 -(2-гидрокс и-2метилпропил)-3а,7а-дигидро- 1Ниндазол-3 -карбоксамида трифторацетат 481,1 С: 7,01 D 8,26 'Н-ЯМР (400 МГц, метанол-бч) δ 8,36 (дд, >7,5, 2,0 Гц, 1Н), 8,31 (дд, >4,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, >9,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,74 (дд, >9,2, 4,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, >2,4 Гц, 1Н), 7,13 (дд, >7,6, 5,0 Гц, 1Н), 5,37 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,59 - 4,50 (м. 1Н), 4,47 (с, 2Н), 2,84 (дт, >11,8, 6,0 Гц, 1Н), 2,68 - 2,61 (м, 2Н), 2,56 - 2,49 (м, 1Н), 2,40 - 2,28 (м, 4Н), 1,27 (¢, 6Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) 5 8,63 (ушир д, 1=7,4
68 О Апо ,¥-((с7Й)-6-((3-кар0амоилпиридин2-ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)1 -метил- 1Н-индазол-5карбоксамида трифторацетат 406,2 А: 1,33 В: 1,23 Гц, 1Н), 8,32 - 8,26 (м, 2Н), 8,18 - 8,15 (м, 2Н), 7,88 (ушир. д. >8,8 Гц. 1Н), 7,72 - 7,61 (м, ЗН), 7,10 (дд, >7,4, 4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,38 (секст, >8,0 Гц, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 2,69 - 2,63 (м, 1Н), 2,45 (ушир. д, >7,8 Гц, 1Н), 2,36 - 2,32 (м, 1Н), 2,28 2.16 (и, 5Н)
-149 036172
69 0 __гон ΠΫ'θ'Λ Ν Л °°о N-((aR )-6-((3 -карбамоил пириди н2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)7-(2-оксопиперидин-1ил)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3карбоксамида трифтораиетат 577,2 А: 1,311 В: 1,297 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-dfi) 3 8,48 (с, 1Н), 8,35 - 8,25 (м, 2Н), 8,17 - 8,14 (м, 2Н), 7,72 (ушир с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,10 (дд, >7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, J=7,l Гц, 1Н), 4,41 - 4,35 (м, 1Н), 3,85 - 3,77 (м, 2Н), 3,68 - 3,58 (м, 1Н); 2,69 - 2.64 (м, 1Н), 2,47 - 2,38 (м, ЗН), 2,35 (ушир. д, 1=10,9 Гц, 1Н), 2,29 - 2,12 (м, 4Н), 1,97 - 1,84 (м, 4Н). 1,21 (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН) Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d,) δ 8,67 (д, 1=7,6 Гц, 1Н),
70 \ JHXJ N-((aR )-6-((3 -карбамоил пири ди н2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)1 -мстил-1 Н-индо л-2 карбоксамида трифторацетат 405,3 А: 1,716 В: 1,720 8,31 - 8,25 (м, 1Н), 8,17 (д, >7,4 Гц, 1Н), 7,72 (ушир. с, 1Н), 7,63 (д. >7,5 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,13 - 7,05 (м, ЗН), 5,23 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,41 - 4,31 (м, 1Н), 3,96 (¢, ЗН), 2,67 (дт, 1=11,1, 5,8 Гц, 1Н), 2,48 - 2,42 (м, 2Н), 2,38 - 2,32 (м, 1Н), 2,28-2,18 (м, 4Н) Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) δ 8,94 (д, 1=7,3 Гц, 1Н),
71 0 N-((aR )-6-((3 -карбамоил пири ди н2-ил)окси)спиро[ 3.3 ]гептан-2 ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-7карбоксамида трифторацетат 392,1 А: 1,047 В: 0,821 8,71 (д, >7,0 Гц, 1Н), 8,27 - 8,25 (м, 1Н), 8,18 (д, >14,6 Гц, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,68 (ушир с, 1Н), 7,62 (ушир с, 1Н), 7,48 (д, >7,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,13 7,10 (м, 1Н), 5,25 - 5,19 (м, 1Н), 4,43 - 4,33 (м, 1Н), 2,95 - 2,90 (м, 2Н), 2,67 (дд, >10,7, 5,8 Гц, 1Н), 2,42 2,34 (м, 1Н), 2,29 -2,18 (м, 4Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) 6 9,27 (д, >1,5 Гц, 1Н),
72 0 N А-((я7?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил )хинол ин-3 -карбоксам ида трифторацетат 403,2 А: 1,335 В: 1,100 8,99 (д, >7,2 Гц, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,28 (д, >3,2 Гц, 1Н), 8,17 (д, >7,5 Гц, 1Н), 8,09 (т, >7,4 Гц, 2Н), 7,87 (т, >7,7 Гц, 1Н>, 7,77 - 7,68 (м, 2Н), 7,62 (ушир. с, 1Н), 7,11 (дд, >7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,24 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,48 _ 4,40 (М, 1Н), 2,69 (дт, >11,3, 5,7 Гц, 1Н), 2,43 2,37 (м,1Н), 2,34- 2,21 (м, 4Н) Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d,) δ 8,87 (с, ΙΗ), 8,36 (д, 5=7,3 Гц, 155), 8,27 (дд, 5=4,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,17 (дд,
73 О О ό 2-((а/?)-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетат 418 А: 1,470 В: 1,471 >7,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,83 (д, >7,9 Гц, 2Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,53 (т, >7,8 Гц, 2Н). 7,37 (т, >7,3 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,39 - 4,30 (м, 1Н), 3,48 3,43 (м, 1Н), 2,67 (дт, >11,4, 5,8 Гц, 1Н), 2,48 - 2,44 (м, 1Н), 2,38 - 2,32 (м, 1Н), 2,29 - 2,20 (м, 2Н), 2,17 2,12 (м, 2Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-dfi) δ 8,65 (д, 5=7,3 Гц, 1Н),
74 0 2-((aff)-6-(4-( 1Н-пиразол-1 ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетат 418,2 А: 1,388 В: 1,350 8,59 (д, >2,1 Гц, 1Н), 8,31 - 8,25 (м, 1Н), 8,17 (дд, >7,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,01 - 7,91 (м, 4Н), 7,79 (с, 1Н), 7,70 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,11 (дд. >7,5, 5.0 Гц, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 5,24 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,46 4,35 (м, 1Н), 2,67 (дт, >11,2, 5,8 Гц, 1Н), 2,50 - 2,42 (м, 2Н), 2,39 - 2,32 (м, 1Н), 2,30 - 2,17 (м, 4Н)
Ή-ЯМР (500 МГц. DMSO-ds) δ 8,76 - 8,66 (м, 2Н),
^((й/?)-6-((3-карбамоилпиридин- 8,44 (ушир с, 1Н), 8,27 (д, >3,2 Гц, 1Н), 8,16 (д, >6,0
75 .ко 2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)имидазо[1,2-а] пиридин-2- 392,1 А: 1,188 В: 0,890 Гц, 1Н), 7,72 (ушир. с, 1Н), 7,66 - 7,60 (м, 1Н), 7,50 (т, >7,7 Гц, 1Н), 7,28 - 7,03 (м, 4Н), 5,22 (т, >7,1 Гц, 1Н),
карбоксамида трифтораиетат 4,39 (д, >8,2 Гц, 1Н), 2,92 (д, >6,0 Гц, 1Н), 2,70 - 2,64
(м, 1Н), 2,42 (д, >11,4 Гц, 1Н), 2,35-2,18 (м, 4Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO<I,) δ 9,37 (с, ΙΗ), 8,72 (д,
77-((<?Я)-6-((3-карбамоилпиридин- >8,2 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,27 (д, >3,0 Гц, 1Н), 8,19 -
76 Ο ΝγΚ *.,/ N Ν 2-ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)- 6 -цианоимидазо [ 1,2 -а] пир идин-2 - 417,2 А: 1,220 В: 1,187 8,14 (м, 1Н), 7,75 (д, >9,4 Гц, 1Н), 7,63 - 7,57 (м, 2Н), 7.11 (дд, >7,4, 4,9 Гц; 1Н), 5,21 (т, >7,2 Гц, 1Н); 4,45
карбоксамида трифторацетат - 4,34 (м, 1Н), 2,70 - 2,63 (м, 1Н), 2,46 (д, >5,5 Гц, 2Н),
2,41 (д, >7,3 Гц, 1Н), 2,31 -2,17 (м,4Н)
-150 036172
77 78 τ Ν 1 ρ 40 Ν ο. Ό ! 2-((лЛ)-6-(3-(трет-бутил)-1метил-1Н-пиразол-5- карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2ил )окси)никоти нам ида трифторацетат ^((й/?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-1 Ниндазол-3-карбоксамида трифторацетат 412,0 494,3 А: 1,705 В: 1,696 А: 1,529 В: 1,514 Ή-ЯМР (500 МГц. DMSO-cU) 5 8,50 (д, >7,6 Гц, 1H), 8,26 (д, >3,1 Гц, 1Н), 8,20 - 8,12 (м, 1Н), 7,67 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,29 - 7,04 (м, ЗН), 6,72 (с, 1Н), 5,21 (т, >7,2 Гц, 1Н), 4,34 - 4,26 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,64 (дд, J= 10,8, 5,6 Гц, 1Н), 2,55 (с, 9Н), 2,34 - 2,29 (м, 1Н), 2,27-2,12 (м, 4Н) Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) δ 8,48 (д, >7,9 Гц, 1Н), 8,28 - 8,25 (м, 1Н), 8,15 (дд, >18,3, 7,6 Гц, 2Н), 7,74 (д, >8,5 Гц, 1Н), 7,68 (ушир. с, 1Н), 7,62 (ушир. с, 1Н), 7,43 (т, >7,6 Гц, 1Н), 7,25 (т, >7,5 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,62 (т, >5,2 Гц, 2Н), 4,47 - 4,37 (м, 1Н), 3,89 (т, >5,2 Гц, 2Н), 3,33 - 3,28 (м, 2Н), 3,12 (с, ЗН), 2,92 (кв, >7,1 Гц, 1Н), 2,67 (дд, >11,0, 5,8 Гц, 1Н), 2,43 (д, >3,4 Гц, 1Н), 2,34- 2,25 (м,4Н), 2,20 (дд,>11,6, 7,6 Гц, 1Н), 1,16 (т, >7,3 Гц, 2Н)
79 0 4 L1 2Ч(аА)-6-(3-метокси-4-(4-метил- 1 Н-имидазол-1 - ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетат 462,0 А: 1,380 В: 1,161 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) 5 8,71 (д, >7,3 Гц, 1Н), 8,27 (д, >4,7 Гц, 1Н), 8,16 (д, >7,4 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,75 - 7,67 (м, 1Н), 7,62 (ушир. с, 2Н), 7,55 (д, >9,1 Гц, 1Н), 7,47 (д, >8,2 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 5,0 Гц, 1Н), 5,28 - 5,19 (м, 1Н), 4,43 - 4,33 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 2,67 (дд, >10,6, 4,8 Гц, 1Н), 2,35 (д, >6,0 Гц, 1Н), 2,30 - 2,13 (м, 7Н).
80 / —ζ Ο А-((л7?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)6-(2(диметиламино)этокси)пиразоло[ 1,5-а] пир ид ин-3 -карбо ксам ида трифторацетат 479,0 А: 1,097 В: 1,078 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ck) δ 8,52 - 8,45 (м, 2Н), 8,33 (д, >7,5 Гц, 1Н), 8,27 (д, >3,1 Гц, 1Н), 8,16 (д, >7,4 Гц, 1Н), 8,09 (д, >9,7 Гц, 1Н), 7,71 (ушир. с, 1Н), 7,63 (ушир с, 1Н), 7,27 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,42 4,33 (м, 1Н), 4,21 (т, >5,0 Гц, 2Н), 3,03 - 2,96 (м, 1Н), 2,69 - 2,63 (м. 1Н), 2,47 (ушир. с, 6Н), 2,36 - 2,31 (м, 1Н), 2,29-2,13 (м, 4Н).
81 ρ Ν ψ но 6-бром-У-((аЯ)-6-((3карбамоилпиридин-2ш1)окси)€пиро[3.3)гептам-2-ил)-1(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Ниндазол-3-карбоксамида трифторацетат 542,0 А: 1,796 В: 1,714 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6> δ 8,51 (ушир. д, >7,9 Гц, ΙΗ), 8,26 (ушир. д, >4,6 Гц, 1Н), 8,16 (ушир. д, >7.3 Гц, 1Н), 8,08 - 8,03 (м, 2Н), 7,68 - 7,60 (м, 1Н), 7,35 (ушир. д, >8,5 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,0, 4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,45 - 4,38 (м, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 3,48 (ушир. с, 1Н), 2,66 (дт, >10,8,5,6 Гц, 1Н), 2,46-2,41 (м, 1Н), 2,35 - 2.17 (м. 5Н). 1,13 (с, 6Н)
82 83 ί /° N-nA0'~'>f π ' \>>Ν '' ΚΝ А-((я7?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)6-(3,3,3трифторпропокси)пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида трифторацетат 2-((аЯ)-6-(1,3-диметил-1Нпиразол-5- карбоксамидо)спиро[3. 3] гептан-2 ил)окси)никотинамида трифторацетат 504,2 370,0 С 8,87 D: 7,48 А: 1,201 В: 1,176 Ή-ЯМР: (500 МГц, DMSO-db) б 8,54 (д, >1,7 Гц, 1Н), 8,46 - 8,44 (м, 1Н), 8,27 - 8,23 (м, 2Н), 8,16 (дд, >7,4, 1,9 Гц, 1Н), 8,08 (д, >9,9 Гц, 1Н), 7,68 (ушир с, 1Н), 7,58 (ушир. с, 1Н), 7,23 (дд, 1=9,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,09 (дд, >7,4, 4,7 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,37 (секст, >8,1 Гц, 1Н), 4,28 (т, >5,8 Гц, 2Н), 2,83 (кв т, >11,3, 5,8 Гц, 2Н), 2,68 - 2,63 (м, 1Н), 2,47 - 2,43 (м, 2Н), 2,36 - 2,31 (м, 1Н), 2,28 - 2,13 (м, 4Н) Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-δό) δ 8,49 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,27 (д, >3,1 Гц, 1Н), 8,17 (д, >6,4 Гц, 1Н), 7,69 (ушир. ¢, 1Н), 7,60 (ушир, ¢, 1Н), 6,61 (¢, 1Н), 5,22 (т, >7,0 Гц, 1Н), 4,35 - 4,25 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,72 2.62 (м, 1Н), 2,49 - 2,38 (м, 2Н), 2,37 - 2,29 (м, 1Н), 2,29-2,11(м, 7Н).
84 0 /^ νγν°Λ ν~ν \ 2-((с/Я)-6-(5- (цик лопропилметокси)-1 -метил1Н-пиразол-3- карбоксамидо)спиро[3 3]гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетат 426,0 А: 1,599 В: 1,616 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 3 8,27 - 8,23 (м, 1Н), 8,16 - 8,08 (м, 2Н), 7,70 - 7,55 (м, 2Н), 7,15 - 7,03 (м, 2Н), 5,24 - 5,17 (м, 1Н), 4,35 - 4,25 (м, 1Н), 3,93 (д, >7,3 Гц, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 2,62 (дт, >10,9, 5,7 Гц, 1Н), 2,44 (дт, >11,4, 5,9 Гц, 1Н), 2,39 - 2,34 (м, 1Н), 2,26 2,15 (м, 5Н), 1,27 - 1,20 (м, 1Н), 0,57 (ушир. д, >7,0 Гц, 2Н), 0,34 (ушир д, >4,6 Гц, 2Н)
-151 036172
85 0 2-((4?Л)-6-(3-циклопропил-1метил-1Н-пиразол-5- карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетат 396,0 А: 1,460 В: 1,338 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,46 (д, >7,3 Гц, 1Н), 8,30 - 8,24 (м, 1Н), 8,16 (дд, 1=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (ушир с, 1Н), 7,60 (ушир. с. 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5.21 (квинт, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,37 - 4,24 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,64 (дт, >11,1, 5,7 Гц, 1Н), 2,49 - 2,38 (м, 2Н), 2,34 2,14 (м, 4Н), 1,90 - 1,79 (м, 1Н), 0,89 - 0,83 (м, 2Н), 0,62 - 0,54 (м, 2Н)
86 о ' JL F < YMF /N'N F 2-((aR)-6-< 1-метил-З- (трифторметил)-1Н-пиразол-5карбоксамадо)спиро[3.3]гептан-2ил) о кси) никотинамида трифторацетат 422,1 А: 1,662 В: 1,663 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSOL·) 5 8,79 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,69 (ушир с, 1Н), 7,59 (ушир с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,13 7,07 (м, 1Н), 5,22 (т, 1=7,0 Гц, 1Н>, 4,34 - 4,24 (м, 1Н), 4,11 (с, ЗН), 2,69 - 2,62 (м, 1Н), 2,48 - 2,42 (м, 2Н), 2,34 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 2,30 - 2,11 (м, 4Н) Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d.j δ 8,26 - 8,24 (м, 1Н>,
2-((я7?)-6-(1-метил-5-(2.2.3,3- 8,21 - 8,14 (м, 2Н), 7,67 (ушир. с, ΙΗ), 7,59 (ушир. с.
87 ° YF Ά\ο f f n-n тетрафторпропокси)-1Н-пиразол3 -карбо ксамидо)сп иро [3.3] гептан2-ил)окси)никотинамида 486,1 А: 1,569 В: 1,511 1Н), 7,09 (дд, 1=7,3, 4,9 Гц, 1Н), 6,80 - 6,57 (м, 1Н), 5,20 (квинт, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,74 (ушир. т, 1=13,3 Гц, 2Н), 4,30 (секст, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,65 - 2,60
трифгорацетат (м. 1Н), 2,47 - 2,42 (м, 1Н), 2,39 - 2,34 (м, 1Н), 2,28 -
2,14 (м, 6Н)
‘Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,64 (д, J-4.5 Гц, 1Н),
88 0 1 trA N-( (aR) -6-((3 -карбамои лпир идин2-ил)окси)спиро[3.3]гетпан-2-ил)4-метил-2-(пиридин-2-ил )тиазол5-карбоксамида трифторацетат 449,9 А: 1,583 В: 1,568 8,56 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,19 - 8,10 (м, 2Н), 7,98 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,72 (ушир с, ΙΗ), 7,62 (ушир. с, 1Н), 7,56 - 7,50 (м, ΙΗ), 7,11 (дд, 1=7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,36 - 4,26 (м, 1Н), 2,65 (дт, 1=11,2, 5,7 Гц, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,49-2,41 (м, 2Н). 2.37-2.31 (м, 1Н), 2,28-2,14 (м,4Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,70 (д, J=7,4 Гц, IH),
89 о ,<Αγν-Ο Z N“N 2-((а/?)-6-(1-метил-3-фенил-1Н- пиразол-5- карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси )н икота нам ада трифторацетат 432,2 А: 1,702 В: 1,705 8,27 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=7,7 Гц. 2Н). 7,72 (ушир. с; 1Н); 7,62 (ушир. с, 1Н); 7,43 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,36 - 7,31 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,11 (дд, 1=7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,38 - 4.28 (м. 1 Н); 4;07 (с, ЗН); 2;66 (дд, 1=11,4, 5;9 Гц, 1Н), 2,48 - 2,42 (м, 2Н), 2,39 - 2,32 (и, 1Н), 2,30 - 2,15 (м, 4Н)
90 \~N ОуЛдХнЛ^Р -L N-( (c/R) -6-((3 -карбамои лпир идин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)2-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-4метилтиазо л-5-карбо ксам ида трифторацетат 462,1 А: 1,494 В: 1,443 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,25 (ушир. д, 1=3,8 Гц, 1Н), 8.15 (ушир. д, 1=7,2 Гц. 1Н), 7.98 (ушир. д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 5,22 - 5,16 (м, 1Н), 4,49 (ушир. т, 1=12,1 Гц, 4Н), 4,26 4,19 (м, 1Н), 2,61 (дт, 1=11,1, 5,7 Гц, 1Н), 2,45 (ушир. дд, 1=11,5, 6,0 Гц, 1Н), 2,38 (¢, 4Н), 2,29-2,11 (м, 5Н)
-152 036172
91 0 И, F, F χΆ-f N. N ° 1 2-((aR 6-(1-метил-5-(3,3,3- тр ифтор пропокси) -1H -пиразол-3 карбоксамиде )спиро[3.3] гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетат 468,0 А: 1,649 В: 1,639 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) 5 8,25 - 8,22 (м, 2Н), 8.15 (дд, >7.4. 1,6 Гц, 1Н), 7,66 (ушир д, >14,9 Гц, 2Н), 7,10 (дд, >7,4, 5,0 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 5,17 (квинт, >7.1 Гц, 1Н), 4,34 - 4,24 (м, ЗН), 3,57 (с, ЗН), 2,81 - 2,72 (м, 2Н), 2,65 - 2,61 (м, 1Н), 2,47 - 2,42 (м, 1Н), 2,39 - 2,35 (м, 1Н), 2,28 - 2,12 (м, 5Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ck) б 8,26 (ушир д, >4,3
92 \-N . i X—pF F А-0/?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гегпан-2-ил)2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-4метилтиазол-5 -карбоксамида трифторацетат 478,0 А: 1,460 В: 1,284 Гц, 1Н), 8,15 (ушир д, >7,3 Гц, 1Н), 7,87 (ушир д, >7,3 Гц, 1Н), 7,70 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,10 (ушир. т, >5,8 Гц, 1Н), 5,19 (квинт, >6,9 Гц, 1Н), 4,27 - 4,21 (м, 1Н), 3,90 - 3,80 (м, 2Н), 3,59 (ушир. т, >6,9 Гц, IH), 3,48 - 3,40 (м, 2Н), 2,63 - 2,56 (м, 2Н), 2,45 (ушир. дд, >11,7, 5,8 Гц, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 2,28 2,10 (м, 6Н)
93 I__° Br N HO 5-бром-ЛЦ(йЯ)-6-«3карбамоилпиридин-2- ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-1(2-гидрокси-2-метил про пил )-1Ниндазол-3 -карбоксамида трифторацетат 542,0 А: 1,730 В: 1,726 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) б 8,54 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 8.16 (ушир. д, >7,3 Гц. 1Н), 7.78 (ушир. д, >9,0 Гц, 1Н), 7,72 (ушир с, 1Н), 7,61 (ушир с, 1Н), 7.54 (ушир. д, >8,8 Гц, 1Н); 7;24 - 7,01 (м, ЗН), 5,25 5,19 (м, 1Н), 4,47-4,40 (м, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 2,70-2,64 (и, 1Н), 2,45 - 2,40 (м, 1Н), 2,34 - 2,25 (м, 4Н), 2,20 (ушир. дд, >11,4, 7,5 Гц, 1Н), 1,13 (с, 6Н)
94 0 HO А-((л7?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)1-(2-гидрокси-2-метилпропил)1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3карбоксамида трифторацетат 464,2 А: 1,256 В: 1,156 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ck) δ 8,44 (ушир. д, >7,7 Гц, 1Н), 8,16 (ушир. д, >7,4 Гц, 1Н), 7,72 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир с, 1Н), 7,22 - 7,01 (м, 4Н), 5,26 - 5,18 (м, 1Н), 4,44- 4,35 (м, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 2,66 (ушир. дд, >11,4, 6,0 Гц, 1Н), 2,46 (ушир. д, >6.1 Гц, 1Н), 2,36 2,30 (м, 1Н), 2,29 - 2,14 (м, 5Н), 1,06 (с, 6Н) Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,24 (ушир. д, 5=6,1
2-((й7?)-6-(5-(2,2-дифторэтокси)-1- Гц. 2Н), 8,14 (ушир. д, >7,4 Гц. 1Н), 7.65 (ушир. с.
95 ΐ F метил-1Н -пиразол -3 - карбоксамидо)спиро[ 3 3 ]гептан-2ил)окси)никотинамида 436,0 А: 1,359 В: 1,329 2Н), 7,12 - 7,06 (м, 1Н), 6,46 - 6,20 (м, 1Н), 6,15 - 6,11 (м, 1Н), 5,21 - 5,13 (и, 1Н), 4,42 (ушир. т, >14,9 Гц, 2Н), 4,31 - 4,22 (м, 1Н), 3,72 (ушир с, ЗН), 2,65 - 2,58
трифторацетат (м, 1Н), 2,46 - 2,42 (м, 1Н), 2,37 - 2,33 (м, 1Н), 2,26 -
2,11 (м,5Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,53 (ушир. д, 5=7,0
96 ъ А-^я/О-б-^З-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил>4-метил-2-фенилтиазол-5карбоксамида трифторацетат 449,2 А: 1,714 В: 1,706 Гц. 1Н). 8,26 (ушир. д, >3.6 Гц, 1Н), 8,15 (ушир д. >7,4 Гц, 1Н), 7,92 (ушир. с, 2Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,62 (ушир с, 1Н), 7,52 (ушир. с, ЗН), 7,12 - 7,09 (м, 1Н), 5,24 - 5,17 (м, 1Н), 4,33 - 4,26 (м, 1Н), 2,67 - 2,62 (м, 1Н), 2,60 - 2,55 (м, ЗН), 2,46 - 2,41 (м, 1Н), 2,36 2,29 (м, 1Н), 2,26 - 2,13 (м, 4Н)
97 0 N HO А-((лЯ)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)6-фтор-1-(2-гидрокси-2метилпропил)-1Н-индазол-3карбоксамида трифторацетат 482,2 А: 1,609 В: 1,601 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,47 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 8,26 (ушир д, J=3,l Гц, 1Н), 8,17 - 8,09 (м, 2Н), 7,70 - 7,57 (м, ЗН), 7,23 - 7,02 (м, ЗН), 5,25 - 5,18 (м, 1Н), 4,45 - 4,37 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 2,69 - 2,63 (м, 1Н), 2,43 (ушир. дд, >11,0, 7,0 Гц, 1Н), 2,32 - 2,16 (м, 5Н), 1,16 - 1,12 (м. 6Н)
98 N X HO А-((л7?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)1 -(2-гидро кс и-2 -мети л про пил )-6(трифторметокси)-1 Н-индазол-3 карбоксамида трифторацетат 548,2 А: 1,866 В: 1,859 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) б 8,57 (ушир д, >8,0 Гц, 1Н), 8,28 - 8,13 (м, ЗН), 7,84 (с, 1Н), 7,71 (ушир. с, 1Н), 7,62 (ушир. с, 1Н), 7,22 (ушир. д, >8,8 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,46.4,40 (М, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 2,70 - 2,62 (м, 1Н), 2,46 -2,41 (м, 1Н), 2,34-2,18 (м, 5Н), 1,13 (с, 6Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSCbJ,) 5 8,52 (с, IH), 8,34
А-((а7?)-б-((3-карбамоилпиридин- (ушир. д, >7,3 Гц, IH), 8,25 (ушир. д, >3,4 Гц, 1Н),
ЛГ?' 2-ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)- 8,17 - 8,11 (м, 2Н), 7,64 (ушир. д, >10,7 Гц, 1Н), 7,58
99 \X\-iA // 4 T N*\ N' / F 6-метокси-7 -(3,3,3 - трифторпропил)пиразоло[ 1,5-а]пи 518,1 А: 1,809 В: 1,804 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,16 - 7,05 (м, 1Н), 5,21 (квинт, >7,0 Гц, 1Н), 4,41 - 4,32 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,62 (ушир. д,
F ридин-3-карбоксамида >7,9 Гц, 2Н), 3,38 (ушир. т, >7,5 Гц, 2Н), 2,69 - 2,62
трифторацетат (м, ЗН), 2,45 - 2,41 (м, 1Н), 2,36 - 2,31 (м, 1Н), 2,26 -
2,12 (м,4Н)
-153 036172
100 о ^((£?/?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)6- метоксипиразо ло[ 1.5 -а] пиридин3-карбоксамида трифторацетат 443,9 А: 1,428 В: 1,424 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) 5 8,41 (ушир. д, >12,8 Гц, 2Н), 8,32 - 8,24 (м, 2Н), 8,17 - 8,14 (м, 1Н), 8,05 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,64 (ушир. д, >16,2 Гц, 2Н), 7,24 (ушир. д, >11,3 Гц, 1Н), 7,13 - 7,07 (м, 1Н), 5,21 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,39 - 4,31 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 2,65 (дт, >11,3, 6,0 Гц, 1Н), 2,46 - 2,42 (м, 1Н), 2,35 2,30 (м, 1Н), 2,26-2,11 (м,4Н)
101 p Ν A «η Ν'Ν / ^((с/?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)7 -(1 -метил-1 Н-пиразо л -4ил)пиразоло[ 1,5-а]пир идин-3карбоксамида трифторацетат 560,0 А: 1,415 В: 1,415 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-4) δ 8,89 (с, 1Н), 8,57 (д, >3,7 Гц, 2Н), 8,34 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 8,26 (ушир. д, >3,1 Гц, 1Н), 8,17 - 8,08 (м, 2Н), 7,68 - 7,60 (м, ЗН), 7,10 (дд, >7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,26 - 5,20 (м, 1Н), 4,38 (кв, >8,0 Гц, 1Н), 3,97 - 3,94 (м, ЗН), 3,56 (с, ЗН), 3,28 3.23 (м, 1Н); 3,18 - 3,14 (м, 1Н), 2,69 - 2,64 (м, 1Н), 2,35 (ушир. д, >11,6 Гц, 1Н>, 2,29 - 2,14 (м, 4Н), 1,24 (с, 6Н)
102 0 αΟ Ν X ^((а/?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил )окси)спиро[3.3] гептан-2-ил)1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)1 Н-индазол-3 -карбоксамида трифторацетат 464,2 А: 1,518 В: 1,520 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,44 - 8,39 (м, 1Н), 8,29 - 8,25 (м, 1Н), 8,18 - 8,10 (м, 2Н), 7,79 - 7,74 (м, 1Н), 7,72 - 7,66 (м, 1Н), 7,62 - 7,58 (м, 1Н), 7,40 (ушир, т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,25 - 7,20 (м, 1Н), 7,10 (дд, 1=7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,25 - 5,19 (м, 1Н), 4,47 - 4,40 (м, 1Н), 4,39 4,34 (м, 2Н), 2,70 - 2,64 (м, 1Н), 2,45 - 2,40 (м, 1Н), 2.33-2,17 (м, 5Н), 1,13 (с, 6Н)
103 ΛΑ Ν-Ν λ-F F Лт-((с7Л‘)-6-(|3-карбамоилпирндин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)1 -(дифторметил)-6-фтор-1Ниндазол-3 -карбоксамида трифторацетат 459,9 А: 1,948 В: 1,916 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) 3 9,02 - 8,96 (м, 1Н), 8,33 - 8,05 (м. 4Н), 7,79 - 7,62 (м, ЗН), 7,37 - 7,05 (м, ЗН), 5,21 (квинт, >6,9 Гц, 1Н), 4,41 (секст, >8,0 Гц, 1Н). 2,66 (ушир. дд, >11,3, 5,6 Гц, 1Н), 2.46 (ушир. дд, >13,1, 7,4 Гц, 1Н), 2,34-2,17 (м, 5Н)
104 0 0 ΗΝ-5 • А Α ,νη I 'Τ' ^((<7/?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)2-оксо-6-(трифторметил)-2,3 дигидро-1Н-бензо[<1]имидазол-4карбоксамида трифторацетат 476,2 А: 1,411 В: 1,393 Ή-ЯМР (500 МГц, DMS0-d6) δ 11,20 (ушир. с, 1Н), 10,77 (ушир. с, 1Н), 8,86 (ушир. д, >6,8 Гц, 1Н), 8,26 (ушир. д, >4,2 Гц, 1Н), 8,16 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 7,90 - 7,79 (м, 1Н), 7,76 - 7,57 (м, 2Н), 7,29 (ушир с, 1Н), 7,10 (дд, >7,1, 5,2 Гц, 1Н), 5,22 (ушир. т, >6,8 Гц, 1Н), 4,41 - 4,34 (м, 1Н), 2,66 (ушир. д ц, >10,9, 6,0 Гц, 1Н), 2,43 (ушир. с, 1Н), 2,37 - 2,31 (м, 1Н), 2,29 2,19 (м, 4Н)
105 ΛΑ Ν'Ν Vf F F Л’-((о/?)-6-((3-кар0амоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)6-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)1Н-индазол-3-карбоксамида трифторацетат 506,1 А: 1,905 В: 1,919 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) б 8,57 (ушир д, >7,9 Гц, 1Н), 8,26 (ушир. д, >3,1 Гц, 1Н), 8,18 - 8,12 (м, 2Н). 7,73 - 7,59 (м, ЗН), 7,17 - 7,09 (м, 2Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,70 (ушир. т, >6,7 Гц, 2Н), 4,44 - 4,38 (м, 1Н), 3,05 - 2,97 (м, 2Н), 2,70 - 2,64 (м, 1Н), 2,46 2,41 (м, 1Н), 2,34-2,18 (м,5Н)
106 ο /=1 Λ,Χύ « ν-ν ЛГ-((д/?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)1 Чдифторметил )-6-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)- 1Н-индазол-3карбоксамида трифторацетат 522,1 А: 1,595 В: 1,558 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,88 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 8,29 - 8,25 (м, 2Н), 8,15 (ушир с, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 7,68 - 7,61 (м, ЗН), 7,29 - 7,05 (м, 2Н), 5,24 - 5,17 (м, 1Н), 4,45 - 4,36 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 2,69 - 2,63 (м, 1Н), 2,45 - 2,41 (м, 1Н), 2,34 - 2,15 (м, 5Н)
107 А V gS° ν Υ А-ЦА)-б4(3-карбамоилпирид1ш2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)7-циклопропил-6-(3,3,3трифторпропокси)пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3-карбоксамида трифторацетат 544,1 С: 8,65 D: 9,70 Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-db) δ 8,53 (с, 1Н), 8,31 - 8,26 (м, 2Н). 8,18 (дд, >7,5, 2,0 Гц, 1Н), 8,07 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,72 (ушир с, 1Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,52 (д, >9.7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, >7,5, 4,8 Гц, 1Н), 5,25 (т, >7,2 Гц, 1Н), 4,46 - 4,37 (м, 1Н), 4,29 (т, >5,8 Гц, 2Н), 2,84 (тт, >11,4, 5,6 Гц, 2Н), 2,72 - 2,65 (м, 1Н), 2,49 - 2,42 (м, 2Н), 2,41 - 2,12 (м, 6Н), 1,47 - 1,39 (м, 2Н), 1,10 1,03 (м, 2Н)
108 Χζ>°Α \ 1 у-7 ОН Ν'\_ ^((а7?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)1 -(дифторметил )-6-(2 -гидро кси-2 мети лпропокси)-! Н-индазол-3 карбоксамида трифторацетат 530,1 С: 8,77 D: 7,51 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-db) б 8,80 (д, >8,1 Гц, 1Н), 8,38 - 8,04 (м, 4Н), 7,70 (ушир с, 1Н), 7,59 (ушир с, 1Н), 7,38 (д, >1,8 Гц, 1Н), 7,12 - 7,06 (м, 2Н), 5,23 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,48 - 4,38 (м, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 2,72 - 2,63 (м, 1Н), 2,47 - 2,39 (м, 2Н), 2,36 - 2,20 (м, 5Н), 1,24 (с, 6Н)
-154 036172
A: 1.280
В: 1,276
A: 2,051
B: 2,045
-((ш?)-6 -(3-( трет -бутил)-1 (3,3,3 -трифторпро пил)-1НА: 2,433
В: 2.426
ЛЧ>А)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро 3 3 гептан-2-ил)6-((£)-3,3,3 -трифторпроп-1 -ен-1 ил)пиразоло 1.5-а пиридин-3карбоксамида трифторацетат
А: 1.870
В: 1.719
А-((лл)-6-((3-карбамОилпиридин·
2-ил)окси)спиро13.31гептан-2-ил)64 3.3.3 -трифторпро покси)-7 4-(т»е»?-бУтил)-.А-(цж)-6-((3карбамоилпиридин-2 ил)окси)спиро 3 3 гептан-2 ил)пиколинамида бистрифторацетат пиразол карбоксам идо (спиро 3 3 гептан-2 ил)окси)никотинамида трифторацетат
-(дифторметил)-б-Г 14-Нз)метил·
1Н-пиразол-4-ил]-ЛЧ(45)-6-[(3карбамоилпиридин-2 ил)окси]спиро13.3]гептан-2-ил]1Н-индазол-3-карбоксамида трифторацетат трифторпропил)пиразоло[1,з-а]пи ридин -3 -карбоксам ида трифторацетат
2-((ш?)-6-(3-( пгрелм-бутил)-1-(2,2дифторэтил)-1Н-пиразол-5карбоксамидо)спиро[3.3 ]гептан-2ид)окСи)никОтинамида трифторацетат
А-((ял)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро| 3.3 (гептан-2-ил)Ндифторметил )-6-(1 (дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)1Н-индазол-3-карбоксамида трифторацетат
А: 2,007
В: 1.985
24(йЛ)-6-(3(метилсульфонил)бензамидо)спир о 3 3 гептан-2нл)окси)никотинамида трифторацетат
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSC-cU) б 8,93 - 8,88 (м, 1Н).
8,33 - 8.09 (м. 5Н). 8.02 (д, J=13,5 Гц. 2Н). 7.73 - 7.59 (м, ЗН), 7,10 (дд, >7,4, 4,9 1 ц, 1Н), 5,21 (квинт, J=7,0
Гц, Ш), 4,42 (секст, J=8,l Гц, 1Н , 2,69 - 2,64 (м, 1Н).
2,47-2.41 (м. 1Н). 2.34- 2.16 (м.5Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) 5 8,92 (д, >7,0 Гц, 1Н),
8,37 (ушир. с. Ж), 8.27 (д. J=4,9 Гц, 1Н), 8.17 (д. >7,6
Гц, 2Н), 8,07 (д, >7,3 Гц, 1Н), 7,76 (т, >7,8 Гц, 1Н),
7,69 (ушир с, 1Н), 7.62 (ушир. с, 1Н). 7,13 - 7,08 (м.
1Н), 3,27 - 3,21 (м, 1Н), 4,42 - 4,34 (м, 1Н), 3,23 (с, ЗН),
3,18 (д, >4.6 Гц, 1Н). 2.68 (ушир ¢, 1Н), 2.37 (ушир с, 1Н), 2,30-2,17 (м, 4Н)
Ή-ЯМР (500 МГц. DMSO-db) б 8,87 (д, >7.9 Гц. 1Н).
8,54 (д. J=4,9 Гц. Ж). 8.27 (д, >2.7 Гц, 1Н>, 8,17 (д.
>7,3 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,69-7,60 (м, ЗН), 7,11 (дд.
>7.3, 4.9 Гц. 1Н). 5,22 т. >7,0 Гц, 1Н , 4.41 - 4,35 (м.
1Н), 2,66 (дт, >11,3, 3,6 1ц, 1Н), 2,42 (ушир. с, 1Н).
2,31 -2,19<м,4Н , 1,30 (с, 9Н
Ή-ЯМР (500 МГц. DMSO-de) δ 8,58 (ушир. д, >7,2
1ц, 1Н), 8,28 - 8,2з (м, 1Н), 8,1з (ушир. д, >6,1 1ц
1Н), 7,71 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,10 (дд.
,0 Гц, 1Н), 6,83 - 6,78 (м, 1Н), 3,20 (квинт.
J=7.1 Гц. 1Н). 4,65 (ушир т, 1=7,0 Гц, 2Н). 4,30 (секст.
>8,0 Гц, Ж), 2,92 (кв, >7,2 Гц 1Н), 2,78 - 2,68 (м.
2Н), 2.67 - 2.62 (м. 1Н). 2,46 - 2,40 (м. 1Н), 2.32 - 2.13 (м,5Н , 1,23 (с,9Н
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) б 8,99 - 8,94 (м, 1Н).
8,90 - 8.85 (м, 1Н). 8,44 - 8,39 (м. Ж), 8,30 - 8.14 (м.
ЗН), 7,84 - 7,76 (м, 2Н), 7,71 - 7,63 (м, 2Н), 7,10 (дд.
1=7,3, 5,0 Гц. Ж). 5.20 (квинт, >6,8 Гц. Ж), 4,46
4,37 (м. 1Н), 2.68 - 2,63 (м, 1Н). 2.47 - 2.43 (м. 1Н).
2,35-2,16 (м, 5Н
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,65 (ушир. д, >6,6
Гц, 1Н), 8,26 - 8,24 (м, 1Н), 8,13 (дд, J=7,4, 1,6 Гц, 1Н).
7,69 (ушир с, 1Н), 7,62 (ушир с. 1Н). 7.10 (дд. >7,4.
4,9 1 ц, 1Н), 6,86 - 6,82 (м, Ж), 6,36 - 6,14 (м, 1Н), 5,23
- 5.16 (м, Ж). 4,86 (ушир, т, 1=14,0 Гц, 2Н), 4,31 - 4.23 (м, 1Н , 2,66 - 2,62 (м, 1Н , 2,46 - 2,41 (м, 1Н , 2,33 2,28 (м. Ж). 2.26 - 2,12 (м, 4Н), 1,23 с. 9Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8.53 (с. 1Н). 8,40 (ушир. д, >з,1 1 ц, 1Н), 8,24 (ушир. д, >3,2 1 u, 1Н).
8.16 - 8,10 (м, 2Н). 7,66 (ушир. с. 2Н). 7,58 (ушир. д.
J=9,7 1 ц, 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 3,0 I ц, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 4,38 - 4,29 (м, ЗН), 2,78 (дт, 1=10,9, 3,4 1ц
2Н), 2.68 - 2,59 (м. ЗН), 2,47 - 2,38 (м. 2Н), 2.35 - 2.29 (м, 1Н),2,26 -2,10 (м,4Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 9.10 (ушир. ¢. 1Н),
8,60 (ушир. с, 1Н), 8,44 (ушир с, 1Н), 8,28 - 8,24 (м.
1Н), 8.18 - 8.14 (м, 1Н). 7,86 (ушир. д. 1=9,3 Гц, 1Н).
7,70 (ушир. с, 1Н), 7,62 (ушир с, 1Н), 7,42 (ушир д.
>15,8 Гц 1Н), 7,10 (дд, 1=7.4. 4,9 Гц, Ж). 6,91 - 6.82 (м, 1Н (ушир т, >7,1 1ц, 1Н), 4,42 - 4,33 (м.
1Н), 2,65 (ушир. дд, >10.9. 5.8 Гц, 1Н). 2,46 - 2.42 (м.
1Н), 2,33 (ушир. д, >3,9 1 ц, 1Н), 2,28 - 2,12 (м, 4Н)
-155 036172
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 3 8,49 (ушир с, 1Н),
117 0 Ал/ nV F -0 F —F ^((с?Я)-6Ч(Зчсарбамоилпиридин· 2-ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)6-(3,3,3-трифторпропокси)-1 (3,3,3 -трифторпропил)-1Ниндазол-3 -карбоксамида трифторацетат 599,9 А: 1,987 В: 2,016 8,26 (ушир. д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,15 (ушир д, >7,3 Гц, 1Н), 7,97 (ушир д, >8,8 Гц, 1Н>, 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,63 (ушир. с, 1Н), 7,30 (ушир. с, 1Н), 7,17 - 7,05 (м, 2Н), 6,88 (ушир. д, >8,9 Гц, 1Н), 5,24 - 5,18 (м, 1Н), 4,70 - 4,64 (м, 2Н), 4,43 - 4,35 (м, 1Н), 4,29 (ушир. т, >5,4 Гц, 2Н), 2,99 (ушир. д, J=5,4 Гц, 2Н), 2,87 - 2,80 (м, 2Н), 2,69 - 2,63 (м, 1Н), 2,48 - 2,38 (м, 2Н), 2,33 -
2,17 (м, 5Н)
118 0 А\ xAX j F ->F ^((#Я)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3,3]гептан-2-ил)6-(3,3,3- трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пи ридин-З-карбоксамида трифторацетат 488,2 А: 1,664 В: 1,663 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-άΰ) 8 8,73 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,33 - 8,25 (м, 2Н), 8,19 - 8,10 (м, 2Н), 7,72 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,45 (ушир д, >9,1 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,17 - 7,06 (м, 2Н), 5,22 (квинт, >7,0 Гц, 1Н), 4,38 (секст, >8,0 Гц, 1Н), 2,92 - 2,87 (м, 2Н), 2,66 (ушир. дд, >10,7, 6,1 Гц, 2Н), 2,46 (ушир. с, 1Н), 2,37 -2,32(м, 1Н), 2,28-2,13 (м,4Н)
119 X Οχ zO Λ 2-((й7?)-6-(3-бром-5- (метилсульфонил)бензамидо)спир о[3.3]гептан-2- ил)окси)никотинамида трифторацетат 510,2 А: 1,453 В: 1,409 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-dfi) 3 8,99 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 8,34 (ушир. с, 2Н), 8,27 - 8,22 (м, 2Н), 8,16 (ушир д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,67 (ушир с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,25 - 5,19 (м, 1Н), 4,35 (д.кв, >15,7, 7,9 Гц, 1Н), 2,70 - 2,63 (м, 1Н), 2,47 2,43 (м, 1Н), 2,39 - 2,32 (м, 1Н), 2,28 - 2,15 (м, 4Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-cL) δ 9,11 (т, >1,4 Гц,
120 ; 0 Vxl XAx 6-(2-( 1Н-имидазол-1-ил)этокси)^-(>/?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3карбоксамида трифторацетат 502,2 С: 3,74 D: 5,85 1Н>, 8,40 (с, 1Н), 8,37 - 8,34 (м, 2Н), 8,29 (дд, >4,8, 2,1 Гц, 1Н), 8,15 (д, >9,6 Гц, 1Н), 7,80 (т, >1,8 Гц, 1Н), 7,65 - 7,61 (м, 1Н), 7,30 - 7,26 (м, 1Н), 7,12 - 7,10 (м, 1Н), 5,39 - 5,33 (м, 1Н), 4,78 - 4,74 (м, 2Н), 4,53 - 4,45 (м, ЗН), 2,81 (дт, >11,6, 5,9 Гц, 1Н), 2,64 - 2,58 (м, 2Н). 2,51 - 2,46 (м, 1Н), 2,35 (дд, >11,6, 7,2 Гц, 1Н), 2,31-2,22 (м, ЗН) Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,49 8,39 (м, 2Н),
^((я7?)-6-((3-карбамоилпиридин- 8,29 - 8,24 (м, 2Н), 8,16 (ушир д, >6,1 Гц, 1Н), 8,06
2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)- (ушир. д, >9,8 Гц, 1Н), 7,67 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир.
121 m Q. Ζ-,^ζ 6-(2-(2- метоксиэтокс и)этокси)пиразоло [ 1 510,1 А: 1,301 В: 1,253 с, 1Н), 7,26 (ушир д, >7,9 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 5,2 Гц, 1Н), 5,25 - 5,19 (м, 1Н), 4,40 - 4,33 (м, 1Н); 4,15
,5-а]пиридин-3-карбоксамида (ушир. с, 2Н), 3,75 (ушир. с, 1Н), 3,27 - 3,13 (м, 2Н),
трифторацетат 2,66 (дт, >11А 5,6 Гц, 1Н), 2,47 - 2,39 (м, 2Н), 2,36 - 2,30 (м, 1Н), 2,27-2,11 (м,4Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 3 8,43 (с, 2Н), 8,33
122 , 0 vl _,F F ЛЦ(л/?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)6-(4.4.4- трифторбутокси)пиразоло[1,5-а]п иридин-3 -карбоксамида трифторацетат 518.4 А: 1,742 В: 1,684 (ушир д, >6,4 Гц, 1Н), 8,25 (дд, >4,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (дд, >7,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,69 (ушир с. 1Н), 7.63 (ушир. с, 1Н). 7,26 (дд, >9,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,4, 4,9 Гц, 1Н), 5,20 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,41 - 4,30 (м, 1Н), 4,08 (ушир. т, >5,9 Гц, 2Н), 2,65 (дт, >11,1, 5,7 Гц, 1H), 2,47 - 2,38 (м, ЗН), 2,34 - 2,29 (м, 1Н), 2,26 - 2,11 (м, 4Н), 1,99 - 1,92 (м, 2Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,42 - 8,37 (м, 2Н),
123 ,..0 V-Λ 0х •V^oh ЛЦ(л/?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)6-( 3 -гидро кси-3мстилбутокси)пиразоло[ 1,5-а]пир идин-3 -карбоксамида трифторацетат 508,2 А: 1,557 В: 1,565 8,33 (ушир д, >7,6 Гц, 1Н), 8,24 (дд, >4,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,15 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,04 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,65 (ушир. с, 1Н), 7,62 (ушир с. 1Н), 7,21 (дд, >9,6. 1,7 Гц, 1Н), 7,11 - 7,08 (м, 1Н), 5,19 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,33 (секст, >8,2 Гц, 1Н), 4,04 (ушир. т, >6,9 Гц, 2Н), 2,64 (дт, >11,2, 5,8 Гц, 1Н), 2,47 - 2,39 (м, 2Н), 2,34-2,30 (м, 1Н), 2,26-2,11 (м, 4Н), 1,92 (т, >6,9 Гц, 2Н), 1,18 - 1,13 (м,6Н)
-156 036172
124 1 Ό Ν·( (лй)-бЧ(З-карбамоил пир идин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)64 3 -(2 -оксоп иррол ид ин-1 ил) пропокси )п иразо ле [ 1,5 -а] пири дин-3-карбоксамида трифторацетат 533,3 А: 1,216 В: 1,223 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) δ 8,42 8,32 (м, ЗН), 8,28 - 8,23 (м, 1Н), 8,19 - 8,14 (м, 1Н), 8,04 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,70 - 7,60 (м, 2Н), 7,27 - 7,22 (м, 1Н), 7,12 - 7,08 (м, 1Н), 5,23 - 5,16 (м, 1Н), 4,38 - 4,27 (м, 1Н), 3,37 3,30 (м, 4Н), 2,64 (дт, >11,0, 5,8 Гц, 1Н), 2,47 - 2,38 (м, 2Н), 2,35 - 2,28 (м, 1Н), 2,26 - 2,10 (м, 6Н), 1,95 1,86 (м, 4Н)
125 <χΧο^°> F ^((а7?)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)642- (трифторметокси)этокси)пиразоло [1,5-а] пири ди и- 3 -карбоксамида трифторацетат 520,2 С: 9,01 D: 7,66 Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-cU) δ 8,55 - 8,50 (м, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,29 - 8,22 (м, 2Н), 8,16 (дд, >7,5, 2,0 Гц, 1Н), 8,09 (д, >9,7 Гц, 1Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,58 (ушир. с, 1Н), 7,28 (дд, >9,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,5, 4,8 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,48 4,30 (м, 5Н), 2,70 - 2,61 (м, 1Н), 2,47 - 2,41 (м, 1Н), 2,38-2,12 (м, 5Н).
126 l ,0 /--С P /=^>4. HlA Z л ? о №((яЯ)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)6 -(2-((5)-2 -оксооксазол идин-4 ил)этокси)пиразоло[ 1,5-а]пириди н-3-карбоксамида трифторацетат 521,2 С 6,81 D 5,26 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) 5 8,44 - 8,42 (м, 2Н), 8,26 (дд, >5,0, 2,2 Гц, 1Н), 8,23 (д, >7,7 Гц, 1Н), 8,16 (дд, >7,4, 1,9 Гц, 1Н), 8,07 (д, >9,6 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,68 (ушир. с, 1Н), 7,58 (ушир. с, 1Н), 7,26 (дд, >9,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,4, 4,7 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,44 (т, >8,3 Гц, 1Н), 4,41 - 4,33 (м, 1Н), 4,15 - 3,95 (м, 5Н), 2,68 - 2,62 (м, 1Н), 2,46 2,42 (м, 1Н), 2,36 - 2,32 (м, 1Н), 2,28 - 2,13 (м, 4Н), 2,03 - 1,96 (м, 1Н), 1,94 - 1,88 (м, 1Н)
127 128 \ X y—J OH A OH > z° /xA AN UAX ^((г?Л)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)6-(2-гид рокси-2-метил пропокси)1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)1 Н-индазо л-3 -карбо ксамида трифторацетат У4(оЯ)-64(3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)6-(2-(4-метилтиазол-5- ил)этокси)пиразоло[1,5-а)пириди н-3-карбоксамида трифторацетат 552,3 533,0 А: 1,395 В: 1,395 А: 1,426 В: 1,198 Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,39 - 8,34 (м, 1Н), 8,29 - 8,23 (м, 1Н), 8,20 - 8,12 (м, 1Н), 7,98 - 7,92 (м, 1Н), 7,70 - 7,64 (м, 1Н), 7,63 - 7,60 (м, 1Н), 7,21 - 7,15 (м, 1Н), 7,13 - 7,07 (м, 1Н), 6,89 - 6,85 (м, 1Н), 5,21 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,39 (д.кв, >16,3, 8,1 Гц, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 2,70 - 2,62 (м, 1Н), 2,47 - 2,38 (м, 2Н), 2,35 - 2,15 (м, 5Н), 1,23 (с, 6Н), 1,13 (с, 6Н) Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ch) δ 8,81 (с, Ш), 8,47 - 8,40 (м, 2Н), 8,38 - 8,33 (м, 1Н), 8,27 - 8,22 (м, 1Н), 8,15 (дд, >7,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,08 - 8,02 (м, 1Н), 7,71 - 7,61 (м, 2Н), 7,26 - 7,20 (м, 1Н), 7,13 - 7,08 (м, 1Н), 5,24 - 5,16 (м, 1Н), 4,39 - 4,29 (м, 1Н), 4,20 (ушир. т, >5,6 Гц, 2Н), 3,27 - 3,21 (м, 2Н), 2,64 (дт, >11,0, 5,6 Гц, 1Н), 2,46 - 2,42 (м, 1Н), 2,35 - 2,10 (м, 8Н)
129 V/=N F3C Xjl 2-((>Я)-6-( 1-( пиридин-2-ил)-5(три фтор метил) -1Н-пиразол-4 карбоксамиде )с пиро [3.3] гептан2-ил)окси)никотинамид 487,2 А: 1,38 В: 1,41 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,93 - 8,78 (м, 1Н), 8,57 (д, >3,6 Гц, 1Н), 8,26 (д, >3,0 Гц, 1Н), 8,19 - 8,06 (м, ЗН), 7,76 (д, >8,0 Гц, 1Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,65 (ушир, ¢, 1Н), 7,60 (д, >5,0 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 5,0 Гц, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,36 - 4,20 (м, 1Н), 2,72 - 2,58 (м, 1Н), 2,48 - 2,42 (м, 2Н), 2,38 - 2,31 (м, 1Н), 2,27 - 2,16 (м, 2Н), 2,11 (д, 1=10,4 Гц, 2Н)
-157 036172
130 / z Z—-( о ЛЦ(йЯ)-6-((3- карбамоилпиридин-2- ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)2-( пиридин-2 -ил)тиазол-4- карбоксамид, б/.у-трифторацетат 436,1 А 1,46 В: 1,47 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,73 - 8,62 (м, 2Н), 8,40 - 8,32 (м, 2Н), 8,28 (д, >2,9 Гц, 1Н), 8,17 (д, >6,0 Гц, 1Н), 8,03 (т, >7,2 Гц, 1Н), 7,72 (ушир, с, 1Н), 7,63 (ушир. с, 1Н), 7,61 - 7,51 (м, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 5,0 Гц, 1Н), 5,23 (т, >7,2 Гц, 1Н), 4,55 - 4,30 (м, 1Н), 2,74 - 2,63 (м, 1Н), 2,46 (ушир. с, 1Н), 2,38 - 2,19 (м, 5Н)
131 /у° Οι-° ,Ν. и 2Ч((йЯ)-6-(3-(#-метил-Афенилсульфамоил)бензамидо)сп иро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетат 521,2 А: 1,74 В: 1,74 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-dt,) δ 8,87 (д, >7,3 Гц, 1Н), 8,27 (д, >3,1 Гц, 1Н), 8,16 (т, >7,9 Гц, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 7,74 - 7,50 (м, 4Н), 7,39 - 7,26 (м, ЗН), 7,15 - 7,02 (м, ЗН), 5,23 (т, >7,0 Гц, 1Н), 4,43 - 4,27 (м, 1Н), 3,21 3,12 (м, ЗН), 2,66 (дд, 1=11,4, 6,0 Гц, 1Н), 2,49 - 2,43 (м, 2Н), 2.38 - 2.31 (м, 1Н), 2,31 - 2,15 (м, 4Н)
132 ίΧ> Νθθ b 1 -бе нзил -N-((off )-6 -((3 карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[ 3.3 ]гептан-2-ил)- 1 Н-ин дазол -3 -карбоксам ид а трифторацетат 482,1 А: 1,88 В: 1,90 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) б 8,57 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,28 (д, >4,3 Гц, 1Н), 8,17 (д, >7,9 Гц, 2Н), 7,74 (д, >8,2 Гц, 1Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,43 (т, >7,6 Гц, 1Н), 7,37 - 7,30 (м, 2Н), 7,30 - 7,20 (м, 4Н), 7,16 - 7,08 (м, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 5,23 (т, >7,2 Гц, 1Н), 4,51 - 4,38 (м, 1Н), 2,67 (дд, >11,4, 5,6 Гц, 1Н), 2,52 - 2,40 (м, ЗН), 2,37 - 2,25 (м, ЗН), 2,25 (с, 1Н)
133 134 135 136 138 /О>о όχ^\ vs Ν=^ 0 О о -Ра L ) Ν К ''ό I °θθ Σ fe ΗΝγ 2-(((лЯ)-6-(3-(2-метилтиазол-4ил)бензамидо)спиро [3.3 ]гептан2-ил)окси)никотинамида трифтораиетат 2-(( (aR) -6 -(3-(1 Н-пиразо л-1 ил)бензамидо)спиро [3.3 ]гептан2-ил)окси)никотинамида трифторацетат Л4(й£)-б-((3- карбамоилпир идин-2ил)oκcи)cπиpo[33]гeπτaн-2-ил)4-метил-2-(пиридин-3- ил)тиазол-5-карбоксамид, bisтрифторацетат А-((п7?)-6-((3- карбамоил пиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)- 2 -(4-метоксифе нил )тиазол -4карбоксамида трифторацетат 2-(((йЯ)-6-(2Ч№ изопропилсульфамоил)бензамид о )спиро[ 3.3] ге птан-2 ил)окси)никотинамида трифторацетат 499,1 418,1 450,1 465,1 473,0 А 1,51 В: 1,50 А: 1,35 В: 1,37 А: 1,26 В: 1,09 А: 1,74 В: 1,77 А: 1,52 В: 1,53 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,74 (ушир д, >7,2 Гц, 1Н), 8,37 - 8,23 (м, 2Н), 8,21 - 7,89 (м, ЗН), 7,85 7,63 (м, ЗН), 7,51 (т. >7,8 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >7,4, 5,0 Гц, 1Н), 5,21 (ушир. т, >7,0 Гц, 1Н), 4,49 - 4,26 (м, 1Н), 2,72 (с. ЗН); 2.68 - 2,60 (м, 1Н), 2,39 - 2,30 (м, 1Н), 2,26-2,09 (м, 4Н); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,78 (д, >7,3 Гц, 1Н), 8,49 (д, >2,1 Гц, 1Н), 8,34 - 8,08 (м, ЗН), 7,95 (ушир, д, >8,2 Гц, 1Н), 7,85 - 7,74 (м, 1Н), 7,71 - 7,52 (м, ЗН), 7,11 (дд. J=7,3. 4,9 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,48 - 4,22 (м, 1Н), 3,71 - 3,55 (м, 1Н), 2,81 -2,64 (м, 1Н),2,40-2,13 (м, 4Н) 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) δ 9,10 (с, 1Н), 8,77 8,51 (м, 2Н), 8,38 - 8,23 (м, 2Н), 8,16 (дд, >7,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,64 (ушир. д, >9,5 Гц, 2Н), 7,56 (дд, >7,6, 4,9 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,21 (т, >7,0 Гц, 1Н), 4,41 -4,18 (м, 1Н), 2,73 -2,56 (м, ЗН), 2,26 - 1,93 (м. ЗН) 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,63 (ушир. д, >7,7 Гц, 1Н), 8,34 - 7,94 (м, 5Н), 7,67 (ушир. д, >16,0 Гц, 2Н). 7,22 - 6.85 (м. ЗН), 5,21 (ушир. т, >7,1 Гц, 1Н), 4,49 - 4,28 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,16 (д, >5,1 Гц, 1Н), 2,67 (дт, >11,0, 5,7 Гц, 1Н), 2,39 - 2,12 (м, 5Н) ]Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,96 (ушир. д, >6,5 Гц, 1Н), 8,27 (дд, >4,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,16 (дд, >7,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, >7,6 Гц, 1Н), 7,80 - 7,47 (м, 6Н), 7,11 (дд, >7,4, 4,9 Гц, 1Н), 5,44 - 5,07 (м, 1Н), 4,47 - 4,13 (м, 1Н), 3,30 (дт, 1=12,9, 6,6 Гц, 1Н), 2,78 - 2,61 (м, 2Н). 2,41 - 2,06 (м, 6Н), 0,96 (д, >6,4 Гц, 6Н)
139 0 CF3 6 CI А-((йЯ)-6-((3- карбамоил пир идин-2- ил)oκcи)cπиpo[3.3]гeπτaн-2-ил)- 6-хлор-2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пи ридин-3-карбоксамида трифторацетат 494,1 А: 1,58 В: 1,61 ]Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 3 9,09 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 8.62 (с, 1Н), 8,32 - 8,11 (м, 2Н), 7,81 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,70 - 7,54 (м, ЗН), 7,11 (дд, >7,3,4,9 Гц, 1Н), 5,21 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,44 - 4,27 (м, 1Н), 3,70 (ушир д, >5,8 Гц, 1Н), 2,66 (дт, >12,1, 6,2 Гц, 1Н), 2,31 - 2,08 (и, 4Н), 1,20 - 1,10 (и, 2Н)
-158 036172
140 r9 Ν^ΝΗ й 2-(((<17?)-6-(2-(1H- бе изо [d ] ими дазол-2 - ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан- 2 -ил )окси)н икотинам ида трифторацетат 467,9 А: 1,54 В 1,42 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,54 (ушир д, >7,3 Гц, 1Н), 8,26 (дд, >4,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,17 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=,6 Гц, 1Н), 7,77 - 7,44 (м, 8Н), 7,21 (ушир. с, 2Н), 7,10 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,17 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,39 - 4,04 (м, 1Н), 2,61 (дт, >11,3, 5,6 Гц, 1Н), 2,41 - 2,31 (м, 2Н), 2,32 - 2,23 (м, 1Н), 2,20 (ушир дд, >11,4, 7,5 Гц, 1Н), 2,12 - 1,95 (м, ЗН) Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ck) δ 8,66 (ушир д, >6,6
141 С 0 1 ·*Γ?ν 2-(((<т/?)-6-(3-((1Н-имидазол-1ил)метил)бензамидо)спиро[3.3]г ептан-2-ил)окси)никотинамида трифторацетат 432,1 А: 1,14 В: 0,92 Гц, 1Н), 8,26 (дд, >4,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,15 (дд, >7,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,87 - 7,59 (м, 4Н), 7,53 - 7,31 (м, 2Н), 7,11 (дд, >7,4, 4,9 Гц, 2Н), 5,45 - 5,04 (м, ЗН), 4,54 - 4,21 (м, 1Н), 3,85 (ушир с, 1Н), 2,75 - 2,58 (м, 1Н), 2,48 2,39 (м, 1Н), 2,36 - 2,28 (м, 1Н), 2,27 - 2,11 (м, ЗН), дополнительные пики под пиками воды/DMSO
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) б 8,88 (ушир д, >6,5
142 ^Άν ν=ν 2 -( ((йй)-6-( 3 -(5 -метил -1Н- тетразол-1- ил)бензамидо)спиро(3.3]гептан2 -ил )окси)н икотинам ида трифторацетат 434,1 А: 1,22 В: 1,17 Гц, 1Н), 8,25 (дд, >4,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (дд, >7,4, 1,7 Гц, 1Н), 8,11 - 8,02 (м, 2Н), 7,86 - 7,79 (м, 1Н), 7,77 7,71 (м, 1Н), 7,67 (ушир. д, >6,3 Гц, 2Н), 7,11 (дд, >7,4, 5,0 Гц, 1Н), 5,20 (квинт, >7,1 Гц, 1H), 4,36 (секст, >7,9 Гц, 1Н), 2,74 - 2,63 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,47 - 2,42 (м, 1Н), 2,40 - 2,32 (м, 1Н), 2,30 - 2,23 (м, 1Н), 2,21 -2,09 (м, ЗН) ‘Н-ЯМР (500 МГц, DMSO^I.j δ 8,54 (ушир. д, 1=6.7
143 /==\ о .v ,0Ме 2-(((ОД)-6-(2Ч4- мето кс ирЬепэти л)бензам идо )спи ро(3,3]гептан-2- ил)окси)никотинамида трифторацетат 486,1 А: 1,85 В: 1,79 Гц, 1Н), 8,25 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,16 (дд, >7,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,67 (ушир. д, >8,4 Гц, 2Н), 7,34 - 7,19 (м, 4Н), 7,16 - 7,03 (м, ЗН), 6,82 (ушир. д, >8,4 Гц, 2Н), 5,19 (ушир, т, >7,1 Гц, 1Н), 4,37 - 4,24 (м, 1Н), 3,78 - 3,69 (м, ЗН), 2,96 - 2,80 (м, 2Н), 2,76 - 2,59 (м, ЗН), 2,48 2,41 (м,2Н), 2,39 -2,30 (м, 1Н), 2,23 (ушир. дд, >11,2, 7,4 Гц, 1Н), 2,19-2,04 (м,ЗН) Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 9,14 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,25 (д, >5,4 Гц, 1Н), 8,16 (т,
сА vs> 4-(Ьепго(б]тиазол-2-ил)-У-((й/?)- >6,9 Гц, 2Н), 8,06 (д, >8,2 Гц, 1Н), 7,67 (ушир с,
144 Nt An S I 6-((3-карбамоилпиридин-2- ил)окси)спиро[3.3]гептан-2- 492,1 А: 1,88 В: 1,82 1Н), 7,63 (ушир. с, 1Н), 7,58 (т, >7,6 Гц, 1Н), 7,50 (т, >7,5 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,21 (т, >7,2
ъ ил)тиазол-2-карбоксамида Гц, 1Н), 4,41 -4,32(м, 1Н), 3,80-3,68 (м, 1Н),2,67(дт,
трифторацетат >11,6, 5,8 Гц, 1Н), 2,55 - 2,53 (м, 1Н), 2,49 - 2,41 (м,
1Н), 2,38-2,31 (м, 2Н), 2,30-2,16 (м, 2Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,10 (ушир д, >7,9 Гц, 1Н), 8,61 (ушир, д, >4,6 Гц, 1Н), 8,46 (¢, 1Н), 8,30
АЧУ-КШ(3- - 8,24 (м, 1Н>, 8,16 (дд, >7,6, 1,5 Гц, 1Н>, 8,00 - 7,88
145 СА карбамоилпиридин-2- ил)окси)спиро(3.3]гептан-2-ил)- 436,1 А: 1,52 В: 1,11 (м. 1Н), 7.68 (ушир. с, 1Н). 7.63 (ушир. с, 1Н), 7,41 (дд. >6,9, 5,0 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,21
ъ 4-(пиридин-2-ил)тиазол-2- (ушир. т, >7,2 Гц, 1Н), 4,44 - 4,26 (м, 1Н), 3,95 - 3,73
карбоксамида трифторацетат (м, 2Н), 3,16 (ушир. д, >4,0 Гц, 1Н), 2,72 - 2,63 (м.
1Н), 2,55-2,50 (м, 2Н), 2,40 - 2,30 (м, 2Н), 2,28 - 2,15
(м, 1Н)
146 'ί . AMW-6-((3- карбамоилпир идин-2 ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)- 241 -метил- 1Н- бензо[0]имидазол-2-ил)тиаз0л-4карбоксамида трифторацетат 489,2 А: 1,57 В: 1,50 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) б 9,01 (ушир. д, >5,6 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,27 (ушир. д, >3,0 Гц, 1Н), 8,22 - 8,10 (м, 1Н), 7,83 - 7,66 (м, ЗН), 7,63 (ушир. с, 1Н), 7,45 - 7,37 (м, 1Н), 7,35 - 7,28 (м, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 5,0 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >6,9 Гц, 1Н), 4,39 - 4,30 (м, 1 И), 4,26 (с, ЗН), 2,74 - 2,61 (м, 1Н), 2,55 (с, 2Н), 2,42 2,33 (м, 1Н), 2,31-2,14 (м, 4Н)
147 с s °'N 24((йй)-64343-мегил-1,2,4- оксадиазол-5- ил)бензамидо)спиро [3 3 ]гептан2-ил)окси)никотинамида трифторацетат 434,1 А: 1,46 В: 1,40 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) б 8,93 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,55 (¢, 1Н), 8,29 - 8,11 (м, 4Н), 7,76 - 7,59 (м, ЗН), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,44 - 4,33 (м, 1Н), 3,66 - 3,55 (м, 1Н), 2,67 (дт, >11,2, 5,8 Гц, 1Н), 2,55 - 2,49 (м, 6Н), 2,41 - 2,32 (м, 1Н), 2,30 - 2,17 (м, 4Н)
-159 036172
Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,88 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 8,25 (дд, >4,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,15 (дд, >7,3, 1,8 Гц, 1Н),
2 -(((aR) -6-(2 -\лор-4-фтор-5 - 7,86 (с, 1Н), 7,80 - 7,70 (м, 2Н), 7,64 (ушир с, 2Н), 7,10
148 J о сульфамоилбензамидо)спиро[3.3 ]гептан-2-ил)окси)никотинамида 482,8 А: 1,19 В: 1,14 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,20 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,25 (секст, >7,8 Гц, 1Н), 2,64 (дт, >11,2, 5,8 Гц, 1Н), 2,55
>νΗ2 трифторацетат (с, 1Н), 2,49 - 2,41 (м, 2Н), 2,40 - 2,29 (м, 1Н), 2,23 (ушир. дд, >11,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,18 (ушир, дд, >11,7, 7,5 Гц, 1Н), 2,12 -2,01 (м, 2Н)
ЛЦ>Я)-64(3- Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) δ 8,% (ушир. д, J=7,3
карбам ои лп иридии-2 - Гц, 1Н), 8,32 - 8,23 (м, 2Н), 8,16 (д, >7,6 Гц, 2Н), 7,85
ил)окси)спиро(3 3]гептан-2-ил)- (д, >7,9 Гц, 1Н), 7,66 (ушир, ¢, 1Н), 7.63 (ушир, ¢,
149 ΐ L 'ΝΗ о 3-оксо-2,3- дигидробензо[б]изотиазол-б- 457,2 В: 1,11 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,45 - 4,24
карбоксамид-1,1 -диоксид, (м, 1Н), 2,66 (ушир. дд, >11,4, 6,0 Гц, 1Н), 2,41 - 2,33
трифторацетат (м, 1Н), 2,28-2,10 (м, 4Н),
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,87 (ушир. д, J-7.3
150 I Οχ * u. у 24(>А)-6-(4-фтор-3сульфамоилбензамидо)спиро[3.3 ]гептан-2-ил)окси)никотинамвда трифторацетат 448,9 А: 1,06 В: 1,05 Гц, 1Н), 8,35 - 8,24 (м, 2Н), 8,20 - 8,05 (м, 2Н), 7,73 7,57 (м, 2Н), 7,52 (ушир. т, >9,3 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,0 Гц, 1Н), 4,35 (секст, >7,9 Гц, 1Н), 2,66 (дт, >10,8, 5,5 Гц, 1Н), 2,53 (м, ЗН), 2,47 - 2,40 (м, 1Н), 2,38 - 2,31 (м, 1Н), 2,30 2,12 (м, 4Н)
151 ? н Gqg0 кАЛо Η N-(_(aR')-6-((3- карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)- 2.3-диоксо-!, 2,3,4тетрагидрохиноксалин-6карсюксамила трифторацетат 436,0 А: 0,88 В: Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-dr.) 3 8,61 (ушир. д, >6,5 Гц, 1Н), 8,27 (дд, >4.8. 1,7 Гц, 1Н), 8,16 (дд, >7,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,71 (ушир. с, 1Н), 7,63 (ушир. с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,57 (ушир. д, >8,4 Гц, 1Н), 7,29 - 7,02 (м, 2Н), 5,21 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,33 (д.кв, >16,1, 8,0 Гц, 1Н), 2,71 - 2,61 (м, 1Н), 2,49 - 2,38 (м, 2Н), 2,37 - 2,30 (м, 1Н), 2,29 - 2,21 (м, 1Н); 2,21 -2,10 (м, ЗН) Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) δ 8,94 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 8,33 (д, >1,5 Гц, 1Н), 8,26 - 8,19 (м, 1Н), 8,15
2-(((й/?)-6-(4-хлор-3- (дд, >7,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,94 (дд, >8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,85
152 GjL Υ'όι сульфамоилбензамидо)спиро[3.3 ]гептан-2-ил)окси)никотинамида 465,1 А: 1,16 В: 1,15 - 7,63 (м, ЗН), 7,56 (ушир. с, IH), 7,10 (дд, >7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,17 (квинт, >7,0 Гц, 1Н), 4,41 - 4,20 (м, 1Н),
_Ss<J ΗζΝ & трифторацетат 2,79 - 2,62 (м, 1Н), 2.62 (ушир. с, 1Н), 2,49 - 2,38 (м, 2Н), 2,37 - 2,28 (м, 1Н), 2,21 (ушир. дд, >11,4, 7,5 Гц, 1Н), 2,18- 2,06 (м, ЗН)
Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-бЭ δ 8,86 (¢, 1Н), 8,56
N-((aR)-6-((3- (ушир. д, >8,2 Гц, 1Н), 8,37 - 8,25 (м, 2Н), 8,17 (дд,
q карбамоил пиридин-2- А: 1,58 >7,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,89 - 7,55 (м, ЗН), 7,40 (дд, J=9;6,
153 AsjJX ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)- 426,2 В: 1,38 1,7 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт,
X χι 6-хлоримидазо[ 1,2-а]пиридин-2- >7,2 Гц, 1Н), 4,53 - 4,24 (м, 1Н): 3,60 - 3,35 (м, 1Н),
карбоксамида трифторацетат 2,66 (дт, >11,2, 5,5 Гц, 1Н), 2,48 - 2,44 (и, 1Н), 2,41
(ушир. дд, >10,7, 7,3 Гц, 1Н), 2,33 - 2,09 (м, 4Н)
-160 036172
154 ί? ! A-^~A>—C| N-((aR)-6-((3- карбамоилпиридин-2- ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)- 6 -хлор -1 -метил-1 Н-индол -2 карбоксамид 439,1 А: 1,848 В: 1,869 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,70 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,26 (ушир д, >4,6 Гц, 1Н), 8,16 (ушир д, >5,8 Гц, 1Н), 7,67 - 7,61 (м, ЗН), 7,12 - 7,08 (м, 2Н), 5,22 (ушир. т, >7,2 Гц, 1Н), 4,38 - 4,21 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,61 - 3,54 (м, 4Н), 2,68 - 2,63 (м, 1Н), 2,46 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 2,34 (ушир. с, 1Н), 2,27 - 2,16 (м, ЗН), 1,31-1,29 (м, 1Н) 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSCWs) δ 8,86 - 8,79 (м, 1Н),
8,29 - 8,23 (м, 1Н), 8,18 - 8,12 (м, 1Н), 8,06 - 7,97 (м,
155 CN 2-(ОЯ)-6-(5-циано-2- фторбензамидо)спиро[3.3]гептан -2-ил)окси)никотинамид 395,0 А: 1,295 В: 1,275 1Н), 7,74 - 7,60 (м, 1Н), 7,52 (ушир. т, >9,0 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=7,4, 4,9 Гц, 1Н), 5,20 (ушир. т, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,34 - 4,24 (м, 1Н), 3,67 - 3,57 (м, 4Н), 2,55 - 2,47 (м, 1Н), 2,49 - 2,44 (м, 1Н), 2,38 - 2,32 (м, 1Н), 2,27 2,08 (м, 1Н) 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-di) δ 8,84 (ушир. д, 1=6,6
o Гц, 1Н), 8,39 - 8,30 (м, 1Н), 8,29 - 8,23 (м, 1Н), 8,22 -
156 Αχ CN 2-(((аЛ)-6-(3-циано-4- фторбензамидо)спиро[3 3|гептан -2-ил)окси)никотинамид 395,1 А: 1,388 В: 1,363 8,14 (м, 2Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,66 - 7,58 (м, 2Н), 7,11 (дд, >7,4, 4,9 Гц, 1Н), 5,21 (ушир. т, >7,1 Гц, 1Н), 4,38 - 4,26 (м, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 2,89 - 2,59 (м, 1Н), 2,49 - 2,42 (м, 2Н), 2,39 - 2,30 (м, 1Н), 2,28 - 2,13 (м, 4Н)
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-ck) δ 8,89 (ушир. д, >6,6 Гц, 1Н), 8,26 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,19 - 8,12 (м, 1Н), 8,04
157 0 AY F 2-(((a7?)-6-(3-LjHaHO-5- фторбензамидо)спиро[3.3]гептан -2-ил)окси)никотинамид 395,1 А: 1,416 В: 1,388 (ушир. д, >7,4 Гц, 1Н), 7,98 (ушир. д, >9,3 Гц, 1Н), 7,71 (ушир. с, 1Н), 7,62 (ушир. с, 1Н), 7,11 (дд, >7,4, 4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,40 - 4,29 (м, 1Н), 2,66 (дт, >11,1, 5,5 Гц, 1Н), 2,58 - 2,53 (м, ЗН), 2,40 - 2,33 (м, 1Н), 2,49 - 2,32 (м, 1Н), 2,29 - 2,14 (м, 2Н)
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) δ 8,84 - 8,75 (м, 1Н),
158 О aJCx^^CN Aj 2-(((йЯ)-6-(3- цианобензамидо)спиро[3.3]гепта н-2-ил)окси)никотинамид 377,1 А: 1,308 В: 1,302 8,24 (ушир. с, 1Н), 8,19 - 8,10 (и, 1Н), 7,97 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 7,67 (ушир. д, >6,1 Гц, 2Н), 7,09 (ушир. д, >4,9 Гц, 1Н), 5,21 (ушир. д, >5,8 Гц, 1Н), 2,71 2,63 (м, 2Н), 2,38 - 2,09 (м, 6Н)
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 6 9,10 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 8,50 (д, >8,5 Гц, 1Н), 8,24 (ушир. д, >3,1 Гц,
159 0 WvA ДГ-((ОЯ)-6-((3карбамоилпир идин-2 ил)окси)спиро [3 3] гептан-2ил)изохинолин-3-карбоксамид 403,3 А: 1,745 В: 1,734 1Н), 8,18 - 8,13 (м, 2Н), 8,07 (д, >8,3 Гц, 1Н), 8,02 (д, >8,0 Гц, 1Н), 7,85 (т, >7,5 Гц, 1Н), 7,75 (ушир. с, 1Н), 7,69 (т, >7,6 Гц, 1Н), 7,58 (ушир. с, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,19 (т, >7,0 Гц, 1Н), 4,45 - 4,33 (м, 1Н), 3,16 (д, >4,3 Гц, 1Н), 2,67 (дт, >11,4, 5,8 Гц, IH), 2,48 - 2,43 (м, 1Н), 2,39 - 2,33 (м, 1Н), 2,31 - 2,15 (м, 4Н)
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-ck) δ 8,74 (ушир. д, >7,3
160 <Qh5 YA О =/ 2-(((й2?)-6-(3'-циано-[1,Г- бифенил]-4- илкарбоксамидо)спиро[3.3]гепта н-2-ил)окси)никотинамид 453,3 А: 1,733 В: 1,737 Гц, 1Н), 8,26 (ушир. д, >3,4 Гц, 1Н), 8,22 - 8,12 (м, ЗН), 8,08 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 7,94 - 7,81 (м, ЗН), 7,74 - 7,56 (м, ЗН), 7,11 (дд, >7,3, 5,2 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,53 - 4,34 (м, 1Н), 2,75 - 2,60 (м, 1Н), 2,49 - 2,44 (м, 1Н), 2,37 (ушир. т, >11,6 Гц, 1Н), 2,30 - 2,16 (м, 4Н)
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,06 (с, III). 9,00 (с,
161 0 N TA карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)6-(4-цианофенил)никотинамид 454,4 А 1,418 В: 1,469 1Н), 8,95 (ушир. д, >7.0 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,26 (ушир д, >3,4 Гц, 1Н), 8,16 (ушир д, >7,3 Гц, 1Н), 8,04-7,95 (м, 4Н), 7,66 (с, 1Н), 7,64 (ушир. с, 1Н), 7,11 (т, >6,5 Гц, 1Н), 5,35 - 5,17 (м, 1Н), 4,47 - 4,27 (м, 1Н), 2,75 - 2,60 (м, 1Н), 2,45 - 2,34 (м, 1Н), 2,31 - 2,14 (м, 4Н)
-161 036172
162 ч? F З-ЩйЛЬбЧЗ’-фтор-!!,!1бифенил]-4- илкарбоксамидо)спиро[3.3]гепта н-2-ил)окси)никотинамид 446,3 А: 1,847 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-ck) δ 8,75 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1Н), 8,26 (ушир. д, >3,1 Гц, 1Н), 8,16 (ушир, д, >7,3 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н): 7,84 (ушир. д, >7,6 Гц, 2Н), 7,65 (ушир. с, 2Н), 7,62 - 7,51 (м, 4Н), 7,23 (ушир. т, J-7.0 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 5,2 Гц, 1Н), 5,22 (ушир. т, >7,2 Гц, 1Н), 4,44 - 4,27 (м, 1Н), 3,17 (д, >4,9 Гц, 1Н), 2,67 (ушир. дд, >11,7, 6,0 Гц, 1Н), 2,49 - 2,42 (м, 1Н), 2,36 (ушир д, >5,2 Гц, 1Н), 2,29 - 2,14 (м, 4Н) 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-dfi) δ 8,27 (ушир. д, >2,7 Гц, IH), 8,17 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 7,87 (ушир д.
2Ч((л^)-6-(2,2-диметил-2.3- >7,3 Гц, 1Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,59 (ушир. д, >7,9
163 о оУ АУ дигидробензофуран-7- карбоксамидо)спиро( 3,3 ]гептан- 422,0 А: 1,766 В: 1,727 Гц. 2Н). 7,35 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >7,5, 5,0 Гц, 1Н), 6,91 (т, >7,6 Гц, 1Н>, 5,23 (квинт, >6,9
2-ил)окси)никотинамид Гц. 1Н), 4,37 - 4,28 (м, 1Н), 3,07 (с, 2Н), 2,74 - 2,59 (м, 1Н), 2,48 - 2,37 (м, 1Н), 2,31 - 2,20 (м, 2Н), 2,12 - 2,02 (м, 2Н), 1,50 (ушир д, J-4.0 Гц, 6Н)
N-((aR)-6-((3- 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) Shift 8,64 (ушир. д,
О V карбамоил пиридин-2- >7.6 Гц, 1Н), 8,27 (ушир. д, >2,7 Гц, 1Н), 8,17 (ушир.
164 Y io ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)- 4-метил-2 -фенилоксазол-5- 433,1 A 1,649 В: 1,612 д, >5,5 Гц, 2Н). 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,64 - 7,54 (м, ЗН), 7,11 (дд, >7,3, 5,2 Гц, 1Н), 5,24 (квинт, >7,1 Гц, 1Н),
карбоксамид 4,51-4,31 (м, 1Н), 2,74-2,60 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,38
- 2,20 (м, 4Н), 1,00 (д, >6,4 Гц, 1Н)
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) δ 8,60 - 8,48 (м, 1Н),
А-((ай)-6-((3- 8,33 - 8,22 (м, 1Н), 8,17 (ушир. д, >7.6 Гц, ЗН), 7,69 -
165 карбамоил пиридин-2 - ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)- 419,3 А 1,743 В: 1,723 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,54 - 7,44 (м, 2Н), 7,11 (дд, >7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, J=7,2 Гц, 1Н), 4,42 - 4,30 (и,
Νΐ/ 5-фенилоксазол-4-карбоксамид 1Н), 2,65 (дт, >11,2, 5,8 Гц, 1Н), 2,34 - 2,16 (м, 5Н), 1,23 (с, 2Н)
166 ЛЦ(аЯ)-6-((3- карбамоил пиридин-2 - ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)7-(2-гид рокси-2- метил пропокси)имидазо[ 1,2-а]п иридин-3-карбоксамид 480,43 А: 1,22 В 1,01 'Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-dfi) δ 9,25 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,49 (ушир. д, >7,6 Гц. 1Н), 8,27 (дд, >4,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,20 - 8,10 (м, 2Н), 7,74 - 7,55 (м, 2Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 7,01 (д, >2,1 Гц, 1Н), 6,83 (дд, >7,6, 2,1 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,45 4,28 (м, 1Н), 3,83 (с, 2Н): 2,66 (ушир. дд, >11,9, 5,8 Гц, 1Н), 2,50 - 2,41 (м, 2Н), 2,40 - 2,31 (м, 1Н), 2,30 2,10 (м, 4Н), 1,91 (с, 1Н), 1,22 (с, 6Н)
Следующие примеры, представленные в табл. 5, получали с использованием методики, аналогичной использованной для получения примера 42. Промежуточный продукт 126 сочетали с карбоновой кислотой. Карбоновые кислоты был икоммерчески доступными или были синтезированы, как описано выше. Могут быть использованы различные основания, отличные от описанных в примере 42, такие как TEA, DBU или DABCO. Могут быть использованы различные агенты сочетания, отличные от описанных в примере 42, такие как EDCI, ВОР или Т3Р.
Таблица 5
Пример R Название LCMS (М+Н)+ Способ HPLC, RT (мин) ‘Н-ЯМР
167 0 /Ά % > А-((<7Й)-6-((3-карбамоил-6метоксипир идин-2 ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[ 1,5-а]п ир идин-3-карбоксамид 550,3 А: 1,649 В: 1,661 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,49 (с, 1Н), 8,27 (ушир д, >7,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, >8,3 Гц, 1Н), 8,02 (д, >9,6 Гц, 1Н), 7,55 - 7,51 (м, 1Н), 7,45 (д, >9,7 Гц, 1Н), 7,40 - 7,35 (м, 1Н), 6,48 (д, >8,3 Гц, ΙΗ), 5,19 (с, 1Н), 4,42 - 4,33 (м, 1Н),3,89(с, ЗН), 3,78 (с, 2Н), 3,46 - 3,40 (м, 1Н), 2,76 - 2,69 (м, 1Н), 2,59 (ушир. с, 1Н), 2,45 - 2,41 (м, 1Н), 2,38 - 2,24 (м, ЗН), 2,16 (с, 2Н), 1,51 - 1,41 (м, 2Н), 1,23 (с, 6Н), 1,07 - 1,01 (м, 2Н)
-162 036172
168 X [ ν А. CF3 А-ОУ?)-6-((3-карбамоил-6метоксипиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)6-(2-гидрокси-2метилпропокси)-7-(3,3,3трифторпропил)пиразоло( 1,5-а]п иридин-3 -карбоксамид 606,1 А: 1,842 В: 1,862 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) δ 8,56 (с, 1Н), 8,32 (ушир. д, >7,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 7,59 - 7,55 (м, 2Н), 7,38 (ушир. с, 1Н), 6,49 (д, >8,3 Гц, 1Н), 5,20 (т, >7,1 Гц, 1Н), 4,42 - 4,37 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,85 (с, 2Н). 2,76 - 2,67 (м, ЗН), 2,56 - 2,53 (м, 1Н), 2,48 - 2,45 (м, 1Н), 2,38 - 2,27 (м, ЗН), 2,18 (ушир. т, >9,9 Гц, 2Н), 1,24 (с, 6Н)
169 N'\yH А-((яЯ)-6-((3-карбамоил-6метоксипиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)5-фтор-1 -(2 -гидрокси -2 метилпропил)-1 Н-индазол-3 карбоксамид 512,11 А: 1,678 В: 1,743 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (д, >8,0 Гц, 1Н), 8,16 (д, >8,3 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=9,1, 4,2 Гц, 1Н), 7,75 (ушир. д, >6,9 Гц, 1Н); 7,53 (ушир с, 1Н), 7,39 (ушир. с, 1Н), 7,33 (т, >8,8 Гц, 1Н), 6,49 (д, >8,4 Гц, 1Н), 5,19 (т, >7,1 Гц, 1Н), 4.45 - 4,37 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 2,75 - 2,70 (и, 1Н), 2,56 - 2,53 (м, 4Н), 2,47 - 2,42 (м, 1Н), 2,35 - 2,24 (м, 4Н), 1,23 (с, 2Н), 1,17-1,11 (м, 6Н)
Пример 170. Получение N-((αR)-6-((3-карбамоилnuрuдин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-8циклопропилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида трифторацетата
Пример 42С (10 мг, 0,040 ммоль) суспендировали в безводном толуоле (1 мл), а затем при к.т. по каплям добавляли триметилалюминий (2,0 М в толуоле) (0,061 мл, 0,121 ммоль). Спустя 5 мин добавляли этил-8-циклопропилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (11,2 мг, 0,049 ммоль) и перемешивали полную смесь при 120°C в течение 30 мин. После этого реакционную смесь охлаждали до к.т., осторожно гасили добавлением TFA, концентрировали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением целевого продукта (1,3 мг, 5,9%).
MS (ESI) m/z: 430,3 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,31 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,70 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,28 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,17 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,73 (ушир. с, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,137,05 (м, 4Н), 5,30-5,20 (м, 1H), 4,45-4,37 (м, 1H), 2,74-2,63 (м, 1H), 2,37 (ушир. с, 1H), 2,31-2,17 (м, 4Н), 1,08 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 0,97 (д, J=3,8 Гц, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,517 мин (Способ А) и RT = 1,206 мин (Способ В), чистота = 100%.
Следующие примеры, представленные в табл. 6, получали с использованием методики, которую использовали для получения примера 170. Пример 42С сочетали со сложным эфиром с использованием триметилалюминия.
-163 036172
Таблица 6
Пример R Название LCMS (М+Н)+ Способ HPLC, RT (мин) Ή-ЯМР
171 JLrrO ч у-J ч--' n-n X-F F 6-(бензилокси)-А-((лй)-6-((3карбамоилпиридин-2- ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)Ндифторметил)-! Н-индазол-3 карбоксамида трифторацетат 548,2 А: 2,142 В 2,148 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSOMs) 3 8,82 (ушир. д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,25 (ушир. д. >2,7 Гц, 1Н), 8,15 (дд, >7,2, 5,3 Гц, 1Н), 8,07 - 8,02 (м. 1Н), 7,64 (ушир. д, >10,4 Гц, 2Н), 7,48 (ушир. д, >7,3 Гц, 2Н), 7,43 - 7,38 (м, ЗН), 7,35 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 7,13 - 7,08 (м, 2Н), 5,24 - 5,17 (м, ЗН), 4,42 - 4,36 (м, 1Н), 2,65 (дт, >10,9, 5,4 Гц, 1Н), 2,45 - 2,40 (м, 1Н), 2,34 - 2,15 (м, 6Н)
172 АГ N.n λ-F F 6-бром-А-((ай)-6-((3карбамоилпиридин-2- ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)1-(дифторметил)-1 Н-индазол-3 карбоксамида трифторацетат 520,2 А: 2,020 В: 2,019 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSOMs) 3 8,96 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 8,25 - 8,10 (м, 4Н), 7,67 - 7,59 (м, 2Н), 7,26 - 7,03 (м, ЗН), 5,21 (ушир. т, J=7,2 Гц, 1Н), 4,45 - 4,37 (м, 1Н), 2,66 (ушир дд, >11,4, 6,0 Гц, 1Н), 2,46 - 2,41 (м, 1Н), 2,34 -2,17 (м, 5Н)
173 ДХХ n~n \ A-((aR)-6-((3- карбамоилпиридин-2- ил)окси)спиро[3,3]гептан-2-ил)6-фтор-1 -метил-1 Н-индазол-3карбоксамида трифторацетат 424,1 А: 1,669 В: 1,658 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 3 8,56 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 8.25 (ушир. д, >3,1 Гц, 1Н), 8,16 - 8,09 (м5 2Н), 7,64 (ушир. с, 2Н), 7,55 (ушир д, >8,5 Гц, 1Н), 7,15 7,08 (м, 2Н). 5,19 (квинт, >7,0 Гц, 1Н), 4,38 (секст, >8,1 Гц, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 2,65 (дт, >11,1, 5,7 Гц, 1Н), 2,47 - 2,35 (м, 2Н), 2,32 - 2,14 (м, 5Н)
174 ЛГГ · Tt 7—^ N'N 6-фтор-1-(2Нз)метил-А-[(л,Л)-6[(З-карбамоилпиридин-2ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил]1Н-индазол-3-карбоксамида трифторацетат 427,1 А: 1,673 В: 1,656 ‘Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) 3 8,55 (ушир д, >7,9 Гц, 1Н), 8,26 - 8,23 (м, 1Н), 8,17 - 8,09 (м, 2Н), 7,64 (ушир. с, 2Н), 7,57 - 7,53 (м, 1Н), 7,15 - 7,08 (м, 2Н), 5,22 - 5,16 (м, 1Н), 4,42 - 4,34 (м, 1Н), 2,65 (дт, >11,0, 5,8 Гц, 1Н), 2,46 - 2,38 (м, 2Н), 2,33 - 2,15 (м, 5Н)
175 xw '· Ίί N'N f F А-(>Я)-6-((3- карбамоилпиридин-2- ил)окси)спиро[3,3]гептан-2-ил)1-(2,2-дифторатил)-6-фтор-1Ниндазол-3 -карбоксамида трифторацетат 474,1 А: 1,742 В: 1,647 ‘Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-tL) 3 8,61 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 8,26 (ушир. д, >3,1 Гц, 1Н), 8,18 - 8,14 (м, 2Н), 7,71 - 7,58 (м, ЗН), 7,18 (ушир. т, >9,0 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,0, 5,2 Гц, 1Н), 6,59 - 6,34 (м, 1Н), 5,25 - 5,18 (м, 1Н), 5,01 - 4,94 (м. 2Н), 4,41 (секст, >8,1 Гц, 1Н), 2,66 (дт, >10,9, 5,7 Гц, 1Н), 2,47 - 2,38 (м, 2Н), 2,33 - 2,17 (м, 5Н)
176 Λχγ г, Ah D3C 6-фтор-2-(2Нз)метил-А-[(с7Л)-6[(3 -карбамоилпиридин-2ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил]2Н-индазол-3 -карбоксамида трифторацетат 427,2 А: 1,451 В: 1,421 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 3 8,89 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 8,26 (ушир. д, >3,1 Гц, 1Н), 8,16 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 7,79 (ушир. дд, >9,0, 5,3 Гц, 1Н), 7,70 - 7,64 (м, 1Н), 7,62 (ушир С, 1Н), 7,40 (ушир д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,16-7,04 (м, ЗН), 5,26-5,19(м, 1Н), 4,45 -4,37 (м, 1Н), 2,71 - 2,64 (м, 1Н), 2,42 - 2,36 (м, 1Н), 2,29 - 2,18 (м, 4Н)
177 ЛОЯ · ΐ x p n-n 1 > F А-(>Д)-6-((3карбамоилпиридин -2 ил)окси)спиро[3.3)гептан-2-ил)1 -(дифторметил )-6-(3 метокси фе нил) -1Н -индазол-3 карбоксамида трифторацетат 548,1 А: 2,139 В: 2,146 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-4&) δ 8,93 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 8,46 - 8,20 (м, ЗН), 8,17 (ушир. с, 2Н), 7,77 (ушир. д, >8,2 Гц. 1Н); 7.68 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,47 - 7,42 (м, 1Н), 7,37 - 7,30 (м, 2Н), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 7,02 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,0 Гц, 1Н), 4,49-4,41 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 2,68 (дт, >10,8, 5,6 Гц, 1Н), 2,47 - 2,42 (м, 1Н), 2,36 - 2,18 (м, 5Н)
178 vpA N'N А-((аЯН-((3карбамоилпиридин -2 ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)7-(пиррол ид ин-1 -ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3карбоксамид 462,02 А: 1,48 В: 1,15 ‘Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 9,07 (ушир. с, 1Н), 8,87 (ушир. д, >7,7 Гц, 1Н), 8,34 - 8,20 (м, 1Н), 8,16 (дд, >7,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,84 - 7,54 (и, 2Н), 7,11 (дд, >7,4, 4,9 Гц, 1Н), 6,81 (ушир. д, >7,7 Гц, 1Н), 6,38 (ушир с, 1Н), 5,20 (квинт, >6,9 Гц, 1Н); 4,52 - 4,24 (м, 1Н), 3,35 (ушир. с, 4Н), 2,70 - 2,62 (м, 1Н), 2,48 - 2,38 (м, 2Н), 2,34 - 2,13 (м, 5Н), 1,97 (ушир. с, 4Н)
-164 036172
179 n~n карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ид)7-морфолино- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3карбоксамид 478,41 А: 1,18 В: 1,02 ‘Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 9,24 - 9,06 (м, 1Н), 8,90 (д, >7,9 Гц, 1Н), 8,26 (ушир. д, >3,1 Гц, 1Н), 8,19-8,12 (м, 1Н), 7,64 (ушир. д, >17,7 Гц, 2Н), 7,19 - 7,06 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 5,21 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,39 (д.кв, >16,2, 8,0 Гц, 1Н), 3,87 - 3,64 (м, 4Н), 3,32 (ушир. д, >4,3 Гц, 4Н), 2,66 (дт, >11,1, 5,4 Гц, 1Н), 2,48 - 2,39 (м, 2Н), 2,36 - 2,11 (м, 5Н)
Пример 180. Получение 2-(((аК)-6-(3-циано-5-(2-метилтиазол-5-ил)бензамвдо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетата
Пример 180А. Получение 2-(((αR)-6-(3-бром-5-цианобензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамида
В небольшом флаконе, пример 42С (0,361 г, 1,460 ммоль) объединяли с 3-бром-5-цианобензойной кислотой (0,33 г, 1,46 ммоль), DMF (5 мл) и DIEA (1,275 мл, 7,30 ммоль). Спустя 24 ч реакционную смесь распределяли между водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл) и сушили (Na2SO4). Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc в DCM) с получением 2-((6-(3-бром-5-цианобензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамида (0,67 г, выход 100%) в виде белой пены, содержащей небольшое количество DMF.
LCMS (ESI) m/z: 457,0 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 8,16 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,00 (т, J=1,4 Гц, 1H), 7,93 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,79 (ушир. с, 1H), 7,08 (дд, J=7,7, 4,8 Гц, 1H), 6,32 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 5,82 (ушир. с, 1H), 5,38 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,64-4,49 (м, 1H), 2,83 (дт, J=12,0, 5,9 Гц, 1H), 2,77-2,53 (м, 3Н), 2,38-2,24 (м, 2H), 2,20-2,11 (м, 2H).
Пример 180.
Во флаконе для микроволновой обработки, объединяли пример 180А (24 мг, 0,053 ммоль) и K3PO4 (3 М водн.) (53 мкл, 158 ммоль) в диоксане (1,0 мл), дегазировали N2, добавляли хлор-(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил)(2'-амино-1,Г-бифенил-2-ил)палладий(П) (4,15 мг, 5,27 мкмоль), герметизировали и нагревали до 120°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток растворяли в DMF (2 мл), фильтровали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением примера 180 (9,9 мг, выход 32,0%).
LCMS (ESI) m/z: 474,2.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,98 (ушир. д, J=7,0 Гц, 1H), 8,23 (ушир. д, J=3,1 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,15 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,75 (ушир. с, 1H), 7,57 (ушир. с, 1H), 7,17-7,04 (м, 1H), 5,24-5,12 (м, 1H), 3,16 (ушир. д, J=4,6 Гц, 1H), 2,67 (с, 4Н), 2,59-2,55 (м, 3Н), 2,48-2,42 (м, 1H), 2,36 (ушир. д, J=7,9 Гц, 1H), 2,22 (ушир. дд, J=11,3, 7,3 Гц, 1H), 2,21-2,09 (м, 2Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,50 мин (Способ А) и RT = 1,40 мин (Способ В), чистота 100%.
Следующие примеры, представленные в табл. 7, получали с использованием коммерчески доступных бороновых кислот или боронатов и методики, аналогичной использованной для получения примера 180. Различные защитные группы снимались соответствующими реагентами, такими как TFA.
-165 036172
Таблица 7
ын2 о___
Пример R Название LCMS (М+Н)+ Способ HPLC, RT (мин) 'Н-ЯМР
181 У V CDs 2-(((пЯ)-6-(3-циано-5-(1-(метил-сЬ)- Ш-пиразол-4- ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида три фторацетат 460,2 А: 1,35 В:1,35 'Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-cL) 3 8,80 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,27 (ушир с, 2Н); 8,21 (с, 1Н), 8,19 - 8,12 (м, 1Н), 8,03 (ушир. д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,31 - 5,13 (м, 1Н), 4,48 - 4,25 (м, 1Н), 3,55 - 3,37 (м, 1Н), 2,68 (дт, >10,9, 5,7 Гц, 1Н), 2,43 2,32 (м, 1Н), 2,32 - 2,12 (м, 4Н)
182 А N'N \ 2-(((а7?)-6-(3-циано-5-( 1,3-диметил- 1Н-пиразол-4- ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида три фторацетат 471,2 А: 1,42 В: 1,40 'Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-CL) 3 8,81 (ушир д, >7,0 Гц, 1Н), 8,27 (дд, >4,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,23 - 8,13 (м, 2Н), 8,09 (с, 2Н), 8,00 (с, IH), 7,70 (ушир с, IH), 7,60 (ушир, ¢, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,24 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,42 - 4,29 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,21 - 3,09 (м, 1Н), 2,75 - 2,63 (м, 1Н), 2,42 - 2,36 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 2,30 - 2,15 (м, 4Н)
183 2-(((яЛ)-6-(3-циано-5- циклопропилбензамидо)спиро[3.3]геп тан-2-ил)окси)никотинамида трифторацетат 417,2 А: 1,63 В: 1,62 'Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) 3 8,75 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,39 - 8,24 (м, 1Н), 8,17 (дд, >7,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,74 - 7,64 (м. 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,35 (секст, >7,9 Гц, 1Н), 2,67 (дт, >11,5, 5,7 Гц, 1Н), 2,42 - 2,30 (м, 1Н), 2,32 - 2,11 (м. ЗН), 2,07 - 1,96 (м, 1Н), 1,24 (с, 2Н), 1,12 - 0,94 (м, 4Н), 0,90 - 0,67 (м, 2Н)
184 N'N / 2-(((аА)-6-(3-циано-5-(1-метил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)бензамидо)спиро[3 3]гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетат 525,2 А: 1,68 В: 1,66 'Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-cL) 3 8,86 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 8,27 (ушир. д, >14,0 Гц, ЗН), 8,21 - 8,07 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 7.67 (ушир. с, 1Н), 7,62 (ушир. с. 1Н), 7,11 (дд. >7,3. 4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,45 - 4,24 (м, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,68 - 3,44 (м, 1Н), 2,66 (ушир дд, >11,0, 6,1 Гц, 1Н), 2,48 2,41 (м, 1Н), 2,40 - 2,30 (м, 1Н), 2,29-2,13 (м, 4Н)
185 У VN / 2-(((л7?)-6-(3-циано-5-(1,5-диметил- 1Н-пиразол-4- ил)бензамидо)спиро[3 3]гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетат 471,3 А: 1,43 В: 1,40 'Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) 3 8,82 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,47 - 8,23 (м, 1Н), 8,17 (дд, >7,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,16 - 7,92 (м, ЗН), 7,75 (с, 1Н), 7,69 (ушир с, 1Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,11 (дд, >7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,52 - 4,24 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 2,75 - 2,62 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,48 - 2,44 (м, 1Н), 2,43 - 2,33 (м, ЗН), 2,32 - 2,23 (м, 1Н), 2,23 - 2,11 (м, 2Н)
186 ъ 2-(((<7/?)-6-(3-циано-5-(2- метилЬепго[с1]тиазол-5- ил)бензамидо)спиро[3 3]гептан-2- ил)окси)никотинамида трифторацетат 524,2 А: 1,73 В: 1,71 'Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-ck) 3 8,92 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н>, 8,47 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,27 (ушир. д, >3,1 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,19 - 8,12 (м, 1Н), 8,03 (д, >8,5 Гц, 1Н), 7,92 (ушир д, >8,5 Гц, 1Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,62 (ушир. с, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,24 (квинт, >7,2 Гц, IH), 4,40 (секст, >7,7 Гц, 1Н), 3,56 - 3,40 (м, 1Н), 2,84 (с, ЗН), 2,74 - 2,62 (м, 1Н), 2,45 - 2,35 (м, 1Н), 2,33 - 2,17 (м, 4Н)
187 А V 2-((о7?)-6-(3 -циано-5 -(1 - и зобутил-1 Н-пиразо л -4ил)бензамидо)спиро[3 3]гептан2-ил)окси)никотинамида трифторацетат 499,0 А: 1,809 В: 1,789 'Н-ЯМР (500 МГц, DMSOL) δ 8,84 - 8,79 (м, 1Н), 8,35 8,31 (м, 1Н), 8,27 - 8,24 (м, 2Н), 8,22 - 8,19 (м, 1Н), 8,18 8,14 (м, 1Н>, 8,06 - 8,03 (м, 1Н), 8,01 - 7,97 (м, 1Н), 7,66 (ушир. с, 1Н), 7,62 (ушир. с, 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,35 (секст, >7,9 Гц, 1Н), 3,93 (ушир. д, >7,3 Гц, 2Н), 2,69 - 2,63 (м, 1Н), 2,47 - 2,44 (м, 1Н), 2,39 - 2,33 (м, 1Н), 2,28 - 2,10 (м, 5Н), 0,87 - 0,82 (м, 6Н)
-166 036172
188 Ν > F 2-((пЯ)-6-(3-циано-5-(4-метил- 244- (трифторметил)фенил)тиазол-5ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан2-ил)окси)никотинамида трифторацетат 618,1 А: 2,357 В: 2,346 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,91 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,31 - 8,13 (м, 7Н), 7,88 (ушир. д, >8,2 Гц, 2Н), 7,67 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир. с. 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,40 - 4,33 (м, 1Н), 2,69 2,62 (м, 1Н), 2,56 - 2,53 (м, ЗН), 2,48 - 2,43 (и, 1Н), 2,40 2,33 (м, 1Н), 2,29 - 2,16 (м, 4Н)
189 190 191 192 193 0 Λί φ CN 1 - Fv F Η 2-((яА)-6-(3-циано-5-(2-оксо- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан2-ил)окси)никотинамида трифторацетат 2-((яЛ)-6-(3-циано-5-(3,5диметилизоксазол-4- ил)бензамидо)спиро[3 3]гептан2-ил)0кСи)ник0тинамида трифторацетат 2-((Аг)-6-(3-циано-5-(6цианопиридин-3- ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан2-ил)окси)никотинамида трифторацетат 2-(((й7?)-6-(3-циано-5-( 1 -метил2-оксо-1,2-дигидро пир идин-4ил)бензамидо)спиро[3 3]гептан2-ил)окси)никотинамида трифторацетат 2-(((й/?)-6-(3-циано-5-(3- (трифтор метил)-1 Н-пиразол-4и л)бе нзамидо)спиро [3.3 ]ге птан2-ил)окси)никотинамида трифторацетат 522,0 471,9 479,2 484,1 511,2 А: 1,631 В: 1,576 А: 1,724 В: 1,665 А 1,688 В: 1,636 А: 1,237 В: 1,223 А: 1,541 В: 1,532 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) 5 10,30 - 10,24 (м, 1Н), 8,97 8,87 (м, 1Н), 8,33 (ушир. с, 1Н), 8,29 - 8,23 (м, 2Н), 8,18 8,13 (м, 2Н), 7,74 - 7,59 (м, 4Н), 7,10 (дд, >7,4, 4,9 Гц, 1Н), 6,97 (д, >8,2 Гц, 1Н), 5,26 - 5,19 (м, 1Η), 4,42 - 4,34 (м, 1Н), 3,00 - 2,93 (м, 2Н), 2,72 - 2,63 (м, 1Н), 2,47 - 2,43 (м, 1Н), 2,41-2,33 (и, 1Н), 2,30-2,17 (м, 4Н) Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d0) δ 8,89 - 8,85 (м, 1Н), 8,26 8,21 (м, 2Н), 8,16 - 8,13 (м, 1Н), 8,08 - 8,04 (м, 1Н), 8,03 8,00 (м, 1Н), 7,13 - 7,06 (м, 1Н), 5,20 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,33 (секст, >8,0 Гц, 1Н), 2,68 - 2,62 (м, 1Н), 2,48 - 2,42 (м, 2Н), 2,41 - 2,38 (м, ЗН), 2,37 - 2,32 (м, 1Н), 2,28 - 2,14 (м, 7Н) Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 9,22 (с, 1Н), 8,90 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 8,52 - 8,48 (м, ЗН), 8,35 - 8,31 (м, 1Н), 8,28 8,24 (м, 1Н), 8,22 - 8,19 (м, 1Н), 8,18 - 8,14 (м, 1Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,26 - 5,20 (м, 1Н), 4,39 (секст, >8,1 Гц, 1Н), 2,71 2,63 (м, 1Н), 2,48 - 2,43 (м, 1Н), 2,42 - 2,35 (м, 1Н), 2,30 2,16 (м,4Н) Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,91 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 8,39 (ушир. д, >19,5 Гц, 2Н), 8,31 - 8,25 (м, 2Н), 8,16 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 7,85 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 7,76 7,68 (м, 1Н), 7,59 (ушир. с, 1Н), 7,11 (ушир. д, >4,6 Гц, 1Н), 7,23 - 7,01 (м, 1Н), 6,91 (ушир с, 1Н), 6,71 (ушир. д, >6,7 Гц, 1Н), 5,28 - 5,20 (м, 1Н), 4,43 - 4,33 (м, 1Н), 2,73 2,65 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,43 - 2,34 (м, 1Н), 2,33 - 2,18 (м, 4Н) Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,84 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,42 - 8,34 (м, 1Н), 8,30 - 8,24 (м, 2Н), 8,19 - 8,12 (м, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 7,71 -7,66(м, 1Н), 7,64-7,52 (м, ЗН), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,36 (секст, >7,8 Гц, 1Н), 2,71 - 2,63 (м, 1Н), 2,47 - 2,44 (м, 1Н), 2,41 - 2,33 (м, 1Н), 2,28 - 2,14 (и, 4Н)
194 ά“ 2-(((<эй)-6-(3-циано-5-(1-метил2-оксо-1,2-дигидропиридин-3и л)бе нзам идо)спиро( 3.3 ] гептан2 -ил )окс и) никотинамида трифторацетат 484,0 А: 1,284 В: 1,273 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) б 8,84 - 8,78 (м, 1Н), 8,45 - 8,40 (м, 1Н), 8,35 - 8,31 (м, 1Н), 8,29 - 8,24 (м, 1Н), 8,19 - 8,13 (м, 2Н), 7,86 - 7,81 (м, 2Н), 7,72 - 7,66 (м, 1Н), 7,63 - 7,57 (м, 1Н), 7,10 (дд, >73, 5,2 Гц, 1Н), 6,40 (т, >6,7 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,0 Гц, 1Н); 4,41 - 4,33 (м, 1Н), 2,70 2,63 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,47 - 2,43 (м, 1Н), 2,40 - 2,34 (м, 1Н), 2,29-2,15 (м, 4Н)
195 И /Ν'Ν 2-(((я/?)-6-(3-циано-5-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4- ил)бензамидо)спиро[3 3 ]гептан-2ил)окси)никотинамид 454,9 А В 1,458 1,455 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,81 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,26 (ушир. с, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 8,18 - 8,15 (м, 1Н), 8,02 (д, >7,9 Гц, 2Н), 7,68 (ушир ¢, 1Н), 7,62 (ушир, ¢, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,23 (ушир. т, >7,2 Гц, 1Н), 4,47 - 4,28 (м, 1Н), 3,53 (ушир. с, 1Н), 2,67 (ушир. дд, >11,1,5,6 Гц, 1Н), 2,56-2,54 (м, ЗН), 2,46 - 2,33 (м, 2Н), 2,30 - 2,15 (м, 4Н)
-167 036172
196 SO2 Me Ά 2-(((<xR)-6-(5 -циано-2'- (метилсульфо нил)-[1, Г-бифенил]- 3- илкарбоксамидо)спиро[3.3]гептан -2-ил)окси)никотинамид 531,4 А: 1,485 В: 1,484 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,01 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,34 (ушир. с, 1Н), 8,25 - 8,13 (м, 2Н), 8,09 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 7,97 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 7,87 - 7,67 (м, 2Н), 7,57 (ушир. с, 1Н), 7,10 (дд, >7.3, 4,9 Гц, 1Н), 5,18 (т, >7,0 Гц, 1Н), 4,48 - 4,26 (м, 1Н), 2,73 - 2,59 (с, ЗН), 2,56 - 2,53 (м, 1Н), 2,49 2,44 (м, 1Н), 2,42 - 2,31 (м, 1Н), 2,25 - 2,13 (м, 4Н)
197 Л 2-(((а7?)-6-(3 -цнано-5-( 1 -метил- 1Н-пиразол-5- ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамид 457,0 А: 1,394 В: 1,470 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,88 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 8,31 - 8,15 (м, 2Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир с, 1Н>, 7,53 (с, 1Н), 7,11 (дд, >7,5, 5,0 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,23 (т, >7,2 Гц, 1Н), 4,48 - 4,27 (м, 1Н), 3,00 (с, 1Н), 2,83 - 2,60 (м, 1Н), 2,56 - 2,53 (с, ЗН), 2,49 - 2,44 (м, 1Н), 2,42 - 2,33 (м, 1Н), 2,32 - 2,15 (м, 4Н)
198 F 2-(((о7?)-6-(3 -циано-5-( 1 (дифторметил)-1Н-пиразол-4- ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамид 493,4 А: 1,536 В: 1,571 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,90 (ушир. д, >6,6 Гц, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,41 - 8,30 (м, ЗН), 8,25 (дд, >4,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,15 (дд, >7,4, 1,7 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,94 - 7,93 (м, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,68 (ушир. с, 2Н), 7,11 (дд, >7,5, 4,9 Гц, 1Н), 5,20 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,50 -4,30 (м, 1Н), 3,81 (с, 1Н), 2,66 (дт, >11,4, 5,7 Гц, 1Н), 2,57 - 2,54 (м, 1Н), 2,49 - 2,44 (м, 1Н), 2,41 - 2,31 (м, 1Н), 2,28-2,14 (м, 4Н)
Пример 199. Получение 2-(((аК)-6-(3-циано-5-(4,5,6,7-тетрагцдротиазоло[5,4-с]пиридин-2ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамида дитрифторацетата о
о
Пример 199А. Получение 2-(((аК)-6-(3-циано-5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензамидо)спиро [3.3] гептан-2-ил)окси)никотинамида о
о
Объединяли пример 180А (0,2 г, 0,439 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан) (0,109 г, 0,483 ммоль), ацетат калия (0,129 г, 1,318 ммоль) в диоксане (5 мл). Смесь дегазировали N2, добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,018 г, 0,022 ммоль) и нагревали на масляной бане до 90°C. Спустя 18 ч реакционную смесь фильтровали через вату/0,45 мкм фритту и распределяли между водой (10 мл) и этилацетатом (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали до 0,31 г темного остатка, который использовали в полученном виде на последующих стадиях.
LCMS (ESI) m/z: 421,1 [M+H]+
Пример 199.
Объединяли неочищенный 2-(((аК)-6-(3-циано-5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамид (20 мг, 0,041 ммоль), трет-бутил-2-бром-6,7дuгuдротиазоло[5,4-с]пuридин-5(4H)-карбоксилат (13,0 мг, 0,041 ммоль), 3 М K3PO4 (0,04 мл, 0,123 ммоль) в диоксане (1,0 мл), дегазировали N2, добавляли хлор-(2-дициклогексилфосфино-2',4'6'триизопропил-1,Г-бифенил)(2'-амино-1,Г-бифенил-2-ил)палладий(П) (3,22 мг, 4,10 мкмоль), герметизировали и нагревали до 120°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин.
LCMS (ESI) m/z: 615,1 [М+Н]+
Реакционную смесь концентрировали и обрабатывали остаток избытком DCM/TFA в течение 30 мин. Растворители удаляли, остаток разбавляли DMF, фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением 2-((А^/А)-6-(3-циано-5-(4.5.6.7-тетрагидротиазо.то|5.4-с|пиридин-2ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамида дитрифторацетата (1,6 мг, выход 5,2%).
LCMS (ESI) m/z: 515,1 [М+Н]+.
-168 036172
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,02 (ушир. д, J=6,7 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,36 (с, 1H),
8,26 (ушир. д, J=3,1 Гц, 1H), 8,17 (ушир. д, J=6,4 Гц, 1H), 7,68 (ушир. с, 1H), 7,63 (ушир. с, 1H), 7,11 (ушир. дд, J=7,0, 5,2 Гц, 1H), 5,23 (квинт, J=7,0 Гц, 1H), 4,49 (ушир. с, 2Н), 4,42-4,28 (м, 1H), 3,70-3,47 (м,
1H), 3,23-3,13 (м, 1H), 3,10 (ушир. с, 1H), 2,76-2,63 (м, 1H), 2,59-2,55 (м, 4Н), 2,43-2,33 (м, 1H), 2,31-2,15 (м, 4Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,13 мин (Способ А) и RT = 1,06 мин (Способ В), чистота 100%.
Следующие примеры, представленные в табл. 8, получали с использованием коммерчески доступных соединений и методики, аналогичной использованной для получения примера 199. Различные защитные группы снимались соответствующими реагентами, такими как TFA.
Таблица 8
Пример R Название LCMS (М+Н)+ Способ HPLC, RT (мин) Ή-ЯМР
200 tl 2-(((<яЯ)-6-( 3 -циано -5 -(5 -метил4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4с]пиридин-2- ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамид, bisтрифторацстат 529,2 А: 144 В: 1,07 Ή-ЯМР (500 МГц. DMSO-db) б 9,02 (ушир. д, J=7,0 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,27 (ушир. д, J=3,l Гц, 1Н), 8,17 (дд, >7,3, 1,5 Гц, 1H), 7,70 (ушир с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,28 (ушир. с, 1Н), 7,18 (ушир. с, 1Н), 7,13 - 6,93 (м, 1Н), 5,24 (квинт, >7,0 Гц, 1Н), 4,61 (ушир с, 1Н), 4,41 - 4,24 (м, 1Н), 3,18 (с, ЗН), 2,98 (с, 2Н). 2,76 - 2,62 (м, 2Н), 2,45 - 2,41 (м, 2Н), 2,31 2,08 (м, 4Н)
201 FT 2-(((а/?)-6-(3-циано-5-(2,4- диметилтиазол-5 - ил)бензамвдо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетат 488,1 А: 1,55 В: 1,46 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) б 8,88 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 8,27 (дд, >4,9, 1,8 Гц 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,17 (дд, >7,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,44-4,28 (м, 1Н), 3,59 - 3,35 (м, 1Н), 2,75 - 2,61 (м, ЗН), 2,48 - 2,43 (м, 2Н), 2,43 - 2,32 (м, ЗН), 2,32 - 2,10 (м, 4Н)
202 ГГ 'CF, 2-(((й/?)-6-(3-циано-5-(2- (трифторметил)тиазол-5- ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида тр ифторацетат 528,1 A: 1,86 В 1,86 'Н-ЯМР (500 МГц DMSO-db) б 8,91 (ушир д, >7,0 Гц 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,27 (ушир д, >3,1 Гц 1Н), 8,17 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 7,69 (ушир с, 1Н), 7,61 (ушир с, 1Н), 7,11 (дд, >7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,24 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,47 - 4,26 (м, 1Н), 2,75 - 2,62 (м, 1Н), 2,57 - 2,55 (м, 1Н), 2,38 (ушир. д, >5,2 Гц, 1Н), 2,32 - 2,14 (м, 4Н)
203 2-(((й/?)-6-(3-циано-5-(2метилтиазол-4- ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окСи)никОтинамида трифторацетат 474,4 А: 1,57 В: 1,56 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) б 8,96 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,29 - 8,21 (м, 1Н), 8,19 - 8,05 (м, ЗН), 7,73 (ушир. с, 1Н), 7,58 (ушир. с, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц 1Н), 5,18 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,40 - 4,25 (м, 1Н), 3,16 (д, >4,9 Гц 1Н), 2,73 - 2,60 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,47 - 2,41 (м, 1Н), 2,40 - 2,31 (и, 1Н), 2,22 (ушир. дд, >11,1, 7,5 Гц, 1Н), 2,18 - 2,05 (м, 2Н)
Пример 204. Получение 2-((^^^)-6-(3-циано-5-изопропилбензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетата
Во флаконе объединенные пример 180А (30 мг, 0,066 ммоль), 2-бромпропан (8,1 мг, 0,066 ммоль), гексафторфосфат (4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин)-бис-[3,5-дифтор-2-[5-трифторметил-2-пиридинилк№)фенил-кС]иридия(Ш) (0,68 мг, 0,66 мкмоль), комплекс хлорида никеля(П)/этиленгликоля/диметилового эфира (0,72 мг, 3,3 мкмоль) и трис-(триметилсилил)силан (20 мкл, 0,06 ммоль) в дегазированном DME (1,3 мл) помещали в атмосферу N2 и облучали светом голубого LED в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли DMF, фильтровали и очищали методом
-169 036172
HPLC с обращенной фазой с получением примера 204 (5,2 мг, выход 14%).
LCMS (ESI) m/z: 419,4.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,77 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 8,27 (ушир. д, J=3,1 Гц, 1H), 8,17 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,68 (ушир. с, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,11 (дд, J=7,2, 5,0 Гц, 1H), 5,31-5,14 (м, 1H), 4,35 (д.кв, J=15,8, 7,7 Гц, 1H), 3,17 (ушир. с, 1H), 3,02 (дт, J=13,5, 6,8 Гц, 1H), 2,66 (ушир. дд, J=11,7, 6,0 Гц, 1H), 2,47 (м, 1H), 2,42-2,31 (м, 1H), 2,28-2,13 (м, 4Н), 1,23 (ушир. д, J=7,0 Гц, 6H).
Аналитическая HPLC: RT = 1,74 мин (Способ А) и RT = 1,72 мин (Способ В), чистота 96%.
Следующие соединения, представленные в табл. 9, получали способом, аналогичным с описанным для примера 204 с использованием примера 180А.
Таблица 9
Пример R Название LCMS (М+Н)+ Способ HPLC. RT (мин) Ή-ЯМР
205 2Ч((йй)-6-(3-циано-5-(3,3,3трифторпропил)бензамидо)сп иро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида трифторацетат 472,8 А: 1,70 В: 1,72 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,76 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,27 (дд, >4,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,17 (дд, >7,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,11 (дд, >7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,36 (д.кв, >16,0, 8,2 Гц, 1Н), 3,02 2,88 (м, 2Н), 2,75 - 2,60 (м, ЗН), 2,49 - 2,42 (м, 2Н), 2,40 - 2,31 (м, 1Н), 2,30-2,12 (м, 4Н)
206 3 2-((6(йЯ)-(3-циано-5- ((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)бензамидо)спиро[3. 3]гептан-2- ил)окси)никотинамида трифторацетат 475,1 А: 1,55 В: 1,53 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,76 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,30 - 8,24 (м, 1Н), 8,17 (дд, >7,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,68 (ушир с, 1Н), 7,61 (ушир с, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,42 - 4,27 (м, 1Н), 3,87 - 3,75 (м, 2Н), 3,27 3,18 (м, 2Н), 2,73 - 2,65 (м, 1Н), 2,62 (ушир. д, >7,3 Гц, 2Н), 2,48 - 2,41 (м, 1Н), 2,39 - 2,31 (м, 1Н), 2,30 - 2,10 (м, 4Н), 1,78 (ушир. дд, >7,3, 3,7 Гц, 1Н), 1,43 (ушир. д, >12,2 Гц, 2Н), 1,30 - 1,14 (м, ЗН)
Пример 207. Получение 2-(((aR)-6-(3-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-5-(1H-тетразол-1ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамида трифторацетата
Получение
Пример 207А. ил)окси)никотинамида
2-((^)-6-(3-амино-5-бромбензамидо)спиро[3.3]гептан-2Объединяли пример 42С (85 мг, 0,344 ммоль) с 3-амино-5-бромбензойной кислотой (74,3 мг, 0,344 ммоль), ВОР (152 мг, 0,344 ммоль), DMF (5 мл) и DIEA (0,300 мл, 1,719 ммоль). Спустя 72 ч реак-170 036172 ционную смесь распределяли между водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл) и сушили (Na2SO4). После фильтрования и концентрирования, неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетатом в DCM, затем промывали продукт
10% MeOH в DCM с получением 0,16 г (105%) оранжевого твердого вещества.
LCMS (ESI) m/z: 445,0 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (ушир. д, J=7,7 Гц, 1H), 8,26-8,03 (м, 1H), 7,76 (ушир. с, 1H), 7,337,21 (м, 1H), 7,02 (с, 2Н), 7,01-6,89 (м, 1H), 6,84 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,72 (ушир. с, 1H), 5,48-5,08 (м, 1H), 4,64-4,34 (м, 1H), 4,12-3,86 (м, 1H), 2,69-2,63 (м, 1H), 2,48 (ушир. дд, J=11,0, 5,5 Гц, 2Н), 2,42-2,36 (м, 1H), 2,24-2,05 (м, 4Н).
Пример 207В. Получение 2-(((aR)-6-(3-бром-5-(1H-теmразол-1-ил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида
К примеру 207А (0,15 г, 0,337 ммоль) в АсОН (3 мл) и триметилортоформиату (0,372 мл, 3,37 ммоль), охлжаденным до 0°C, добавляли азид натрия (0,065 г, 1 ммоль). Спустя 48 ч, растворители удаляли и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в DCM, с получением Промежуточного продукта 207В (0,120 г, выход 71,5%).
LCMS (ESI) m/z: 498-500,0 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,11 (с, 1H), 8,54 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 8,18-8,05 (м, 2Н), 8,03 (с, 1H), 7,79 (ушир. д, J=3,3 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 6,35 (ушир. д, J=7,7 Гц, 1H), 5,79 (ушир. с, 1H), 5,49-5,30 (м, 1H), 4,70-4,51 (м, 1H), 2,95-2,79 (м, 1H), 2,77-2,47 (м, 3Н), 2,45-2,25 (м, 2Н), 2,22-2,09 (м, 2Н).
Пример 207.
Объединяли пример 207В (25 мг, 0,050 ммоль), 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол (11,5 мг, 0,050 ммоль), 3 М K3PO4 (31,9 мг, 0,151 ммоль) в диоксане (1,0 мл), смесь дегазировали N2, добавляли хлор-(2-дициклогексил-фосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)(2'-амино-1,Г-бифенил-2-ил)палладий(П) (3,95 мг, 5,02 мкмоль) и нагревали реакционную смесь до 120°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли DMF, фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 207 (12,6 мг, 0,020 ммоль, выход 39,4%).
LCMS (ESI) m/z: 514,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,15 (с, 1H), 8,86 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=4,6, 1,8 Гц, 1H), 8,20-8,13 (м, 2Н), 8,10 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,62 (ушир. с, 1H), 7,11 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 5,24 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,53-4,32 (м, 1H), 3,83 (с, 3Н), 3,57-3,40 (м, 1H), 2,93 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 2,79-2,64 (м, 1H), 2,38 (с, 4Н), 2,32-2,13 (м, 4Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,32 мин (Способ А) и RT = 1,29 мин (Способ В), чистота 98%.
Пример 208. Получение №(6-(2-карбамоил-6-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
-171 036172
Пример 208А. Получение бензил-(6-(2-циано-6-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата
Промежуточный продукт 1 (93 мг, 0,36 ммоль) растворяли в безводном THF (2 мл). Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и добавляли трет-бутоксид калия (1 М в THF, 0,36 мл, 0,36 ммоль). Формировалась нерастворимая смола. Спустя 30 мин одной порцией добавляли 2-фтор-3метоксибензонитрил (134 мг, 0,89 ммоль). Баню со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем помещали на ночь в морозильник. Реакционную смесь гасили добавлением воды (0,5 мл), концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии (градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением примера 208А (110 мг, 79%) в виде прозрачного масла.
MS (ESI) m/z: 393,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,43-7,28 (м, 5Н), 7,16-7,02 (м, 3Н), 5,07 (с, 2Н), 4,82 (д, J=5,1 Гц, 1H),
4,72 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,23-4,00 (м, 1H), 3,85 (с, 3Н), 2,54-2,21 (м, 6Н), 1,95 (т, J=10,1 Гц, 1H), 1,86 (т,
J=9,7 Гц, 1H).
Пример 208В. ил)карбамата
Получение бензил-(6-(2-карбамоил-6-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-
К раствору примера 208А (110 мг, 0,28 ммоль) в DMSO (2 мл) добавляли карбонат калия (116 мг, 0,84 ммоль), оксид магния (57,9 мг, 1,40 ммоль), а затем по каплям пероксид водорода (0,32 мл, 3,08 ммоль) (выделение тепла, при большем масштабе следует использовать баню со льдом). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, разбавляли EtOAc и подкисляли добавлением 1н. HCl. Органическую фазу разделяли, промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и фильтровали. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением примера 208В (115 мг, 100%) в виде бесцветного масла.
MS (ESI) m/z: 411,1 (М+Н)+.
Пример 208С. Получение 2-((6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)-3-метоксибензамида
К раствору примера 208В (115 мг, 0,28 ммоль) и TEA (0,20 мл, 1,40 ммоль) в THF (3 мл) и MeOH (3 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd-C (10 мас.%) (29,8 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь гидрировали в атмосфере H2 (баллон) в течение 125 ч. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением примера 208С (62 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 277,0 (М+Н)+.
Пример 208.
Пример 208С (10 мг, 0,04 ммоль) и Промежуточный продукт 4 (10,5 мг, 0,04 ммоль) растворяли в безводном DMF (1,5 мл), затем добавляли DIEA (0,034 мл, 0,18 ммоль), а затем ВОР (17,6 мг,
-172 036172
0,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, гасили добавлением MeOH (0,1 мл), разбавляли DMF (общий объем 2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 208 (11,9 мг, 60%).
MS (ESI) m/z: 549,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,48 (с, 1H), 8,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,64-7,49 (м, 2Н), 7,45 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,23-7,05 (м, 3Н), 4,56 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,38-4,27 (м, 1H), 3,84-3,75 (м, 4Н), 2,64-2,57 (м, 1H), 2,46-2,39 (м, 1H), 2,36-2,14 (м, 5Н), 2,14-1,99 (м, 2Н), 1,47 (д, J=3,6 Гц, 2Н), 1,24 (с, 6Н), 1,05 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 2Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,700 мин (Способ А) и RT = 1,695 мин (Способ В), чистота 100%.
Пример 209. Получение №(6-(2-карбамоил-6-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Пример 209 (14,5 мг, 79%) получали способом, аналогичным описанному для Примера 208, заменяя Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 2 и проводя сочетание с примером 208С.
MS (ESI) m/z: 508,9 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,43 (с, 2Н), 8,24 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,66-7,47 (м, 2Н), 7,33-7,05 (м, 4Н), 4,56 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,40-4,28 (м, 1H), 3,87-3,72 (м, 4Н), 2,43 (д, J=5,1 Гц, 1H), 2,34-2,16 (м, 5Н), 2,14-1,98 (м, 2Н), 1,22 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,426 мин (Способ А) и RT = 1,445 мин (Способ В), чистота 100%.
Пример 210. Получение №(6-(2-карбамоил-5-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Пример 210 (10,8 мг, 56%) получали способом, аналогичным описанному для примера 208, заменяя коммерчески доступный 2-фтор-3-метоксибензонитрил 2-фтор-4-метоксибензонитрилом и заменяя Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 2.
MS (ESI) m/z: 508,9 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,44 (д, J=2,9 Гц, 2Н), 8,28 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 7,28 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,82 (т, J=6,6 Гц, 1H), 4,50-4,31 (м, 1H), 3,87-3,73 (м, 4Н), 2,74 (ушир. с, 1H), 2,34 (ушир. с, 1H), 2,28-2,06 (м, 4Н), 1,29-1,15 (м, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,442 мин (Способ А) и RT = 1,472 мин (Способ В), чистота 96%.
Пример 211. Получение №(6-(2-карбамоил-5-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 211 (10,8 мг, 53%) получали способом, аналогичным описанному для Примера 208, заменяя коммерчески доступный 2-фтор-3-метоксибензонитрил 2-фтор-4-метоксибензонитрилом.
MS (ESI) m/z: 549,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (с, 1H), 8,27 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,41 (ушир. с, 2Н), 6,62 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,82 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,42-4,31 (м, 1H), 3,83-3,75 (м, 4Н), 2,78-2,68 (м, 1H), 2,64-2,57 (м, 1H), 2,38-2,29 (м, 1H), 2,27-2,10 (м, 4Н), 1,48 (д, J=3,6 Гц, 2Н), 1,24 (с, 6Н), 1,09-1,00 (м, 2Н).
-173 036172
Аналитическая HPLC: RT = 1,655 мин (Способ А) и RT = 1,678 мин (Способ В), чистота 98%.
Пример 212. Получение №(6-(2-карбамоил-4-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Пример 212 (2,6 мг, 27%) получали способом, аналогичным описанному для Примера 208, заменяя коммерчески доступный 2-фтор-3-метоксибензонитрил 2-фтор-5-метоксибензонитрилом и Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 2.
MS (ESI) m/z: 509,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,43 (д, J=3,2 Гц, 2Н), 8,29 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,61 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=9,6, 1,8 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,9, 3,1 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,71 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,41-4,31 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,69 (дт, J=11,0, 5,6 Гц, 1H), 2,46-2,39 (м, 1H), 2,37-2,25 (м, 1H), 2,23-2,09 (м, 4Н), 1,25-1,18 (м, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,500 мин (Способ А) и RT = 1,504 мин (Способ В), чистота 95%.
Пример 213. Получение №(6-(2-карбамоил-4-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 213 (2,8 мг, 27%) получали способом, аналогичным описанному для Примера 208, заменяя коммерчески доступный 2-фтор-3-метоксибензонитрил 2-фтор-5-метоксибензонитрилом.
MS (ESI) m/z: 549,4 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (с, 1H), 8,27 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,37 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=9,0, 3,2 Гц, 1H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,72-4,66 (м, 1H), 4,42-4,32 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,73-2,65 (м, 1H), 2,64-2,56 (м, 1H), 2,462,40 (м, 1H), 2,37-2,25 (м, 1H), 2,24-2,11 (м, 4Н), 1,52-1,44 (м, 2Н), 1,29-1,19 (м, 6Н), 1,05 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 2Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,590 мин (Способ А) и RT = 1,619 мин (Способ В), чистота 96%.
Пример 214. Получение №(6-(2-карбамоил-6-метилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-циклопропил6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 214 (7,3 мг, 97%) получали способом, аналогичным описанному для примера 208, заменяя коммерчески доступный 2-фтор-3-метоксибензонитрил 2-фтор-3-метилбензонитрилом.
MS (ESI) m/z: 533,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (с, 1H), 8,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,51-7,42 (м, 2Н), 7,37 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,30 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,05 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,39-4,27 (м, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,64-2,57 (м, 1H), 2,48-2,43 (м, 1H), 2,33-2,17 (м, 8Н), 2,15-1,99 (м, 2Н), 1,52-1,42 (м, 2Н), 1,24 (с, 6Н), 1,08-1,01 (м, 2Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,634 мин (Способ А) и RT = 1,675 мин (Способ В), чистота 97%.
-174 036172
Пример 215. Получение №(6-(2-карбамоил-5-метилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]ширидин-3 -карбоксамида
Пример 215 (6,8 мг, 31%) получали способом, аналогичным описанному для Примера 208, заменяя коммерчески доступный 2-фтор-3-метоксибензонитрил 2-фтор-4-метилбензонитрилом и Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 2.
MS (ESI) m/z: 493,3 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,51-8,37 (м, 1H), 8,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,49 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 7,28 (дд, J=9,6, 1,8 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,83-4,74 (м, 2Н), 4,43-4,31 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,75 (дт, J=11,1, 5,8 Гц, 1H), 2,39-2,28 (м, 4Н), 2,26-2,12 (м, 4Н), 1,28-1,17 (м, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,449 мин (Способ А) и RT = 1,484 мин (Способ В), чистота 95%.
Пример 216. Получение №(6-(2-карбамоил-4-метилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-циклопропил6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 216 (8 мг, 35%) получали способом, аналогичным описанному для примера 208, заменяя коммерчески доступный 2-фтор-3-метоксибензонитрил 2-фтор-5-метилбензонитрилом.
MS (ESI) m/z: 533,3 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (с, 1H), 8,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,57 (ушир. с, 1H), 7,50 (ушир. с, 1H), 7,46 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,73 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,40-4,32 (м, 1H), 3,78 (с, 1H), 2,73-2,65 (м, 1H), 2,63-2,57 (м, 1H), 2,47-2,41 (м, 1H), 2,32 (дт, J=11,7, 5,9 Гц, 1H), 2,25 (с, 3Н), 2,18-2,09 (м, 3Н), 1,49-1,43 (м, 2Н), 1,27-1,20 (м, 6Н), 1,09-1,01 (м, 2Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,772 мин (Способ А) и RT = 1,782 мин (Способ В), чистота 97%.
Пример 217. Получение №(6-(2-карбамоил-5-метилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-циклопропил6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 217 (7,3 мг, 32%) получали способом, аналогичным описанному для Примера 208, заменяя коммерчески доступный 2-фтор-3-метоксибензонитрил 2-фтор-4-метилбензонитрилом.
MS (ESI) m/z: 533,4 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (с, 1H), 8,28 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,55-7,42 (м, 3Н), 6,84 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,78 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,45-4,31 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,79-2,70 (м, 1H), 2,65-2,57 (м, 1H), 2,33 (с, 4Н), 2,28-2,09 (м, 4Н), 1,52-1,43 (м, 2Н), 1,29-1,18 (м, 6Н), 1,06 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 2Н). Аналитическая HPLC: RT = 1,657 мин (Способ А) и RT = 1,677 мин (Способ В), чистота 97%.
-175 036172
Пример 218. Получение №(6-(2-карбамоил-4-метилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]ширидин-3 -карбоксамида
Пример 218 (4,9 мг, 23%) получали способом, аналогичным описанному для примера 208, заменяя коммерчески доступный 2-фтор-3-метоксибензонитрил 2-фтор-5-метилбензонитрилом и Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 2.
MS (ESI) m/z: 493,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,45-8,39 (м, 2Н), 8,30 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,56 (ушир. с, 1H), 7,50 (ушир. с, 1H), 7,33-7,20 (м, 2Н), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,73 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,41-4,30 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,70 (дд, J=10,7, 5,3 Гц, 1H), 2,48-2,41 (м, 1H), 2,32 (д, J=5,0 Гц, 1H), 2,25 (с, 3Н), 2,21-2,09 (м, 4Н), 1,21 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,558 мин (Способ А) и RT = 1,558 мин (Способ В), чистота 97%.
Пример 219. Получение №(6-(2-карбамоил-5-(дифторметокси)фенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Пример 219 (7,5 мг, 52%) получали способом, аналогичным описанному для Примера 208, заменяя коммерчески доступный 2-фтор-3-метоксибензонитрил 2-фтор-4-(дифторметокси)бензонитрилом и Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 2.
MS (ESI) m/z: 544,9 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,44 (ушир. с, 2Н), 8,28 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,58 (ушир. с, 1H), 7,49 (ушир. с, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,28 (дд, J=9,6, 1,9 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,82 (квинт, J=6,8 Гц, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,43-4,31 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,74 (дт, J=10,9, 5,6 Гц, 1H), 2,39-2,30 (м, 1H), 2,28-2,11 (м, 4Н), 1,29-1,17 (м, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,563 мин (Способ А) и RT = 1,548 мин (Способ В), чистота 97%.
Пример 220. Получение №(6-(2-карбамоил-5-хлорфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Пример 220 (2,6 мг, 20%) получали способом, аналогичным описанному для примера 208, заменяя коммерчески доступный 2-фтор-3-метоксибензонитрил 4-хлор-2-фторбензонитрилом и Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 2. TMSI использовали для снятия Cbz-групп по аналогии с примером 221С.
MS (ESI) m/z: 513,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,46-8,39 (м, 2Н), 8,30 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,53 (ушир. с, 1H), 7,28 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,83 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,41-4,30 (м, 1H), 3,79 (с, 2H), 2,76-2,67 (м, 1H), 2,33 (д, J=5,0 Гц, 1H), 2,26-2,10 (м, 4Н), 1,26-1,17 (м, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,601 мин (Способ А) и RT = 1,587 мин (Способ В), чистота 96%.
-176 036172
Пример 221. Получение ^(6-(2-карбамоил-5-хлорфенокси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Пример ил)карбамат
221 А. Получение бензил-(6-(2-циано-5-(1Н-имидазол-1-ил)фенокси)спиро[3.3]гептан-2-
Смесь бензил-(6-(5-бром-2-цианофенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата (Промежуточный продукт 209А) (50 мг, 0,11 ммоль), имидазола (7,0 мг, 0,10 ммоль), K2CO3 (28,5 мг, 0,21 ммоль), L-пролина (11,9 мг, 0,10 ммоль) и йодида меди (I) (3,9 мг, 0,02 ммоль) в DMSO (5 мл) нагревали при 130°C в течение 2 ч, а затем перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду, и экстрагировали смесь EtOAc (3х). Объединенный органический слой концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии (0100% EtOAc в гексанах, затем градиент 0-10% MeOH в CH2Cl2) с получением примера 221А (38 мг, 86%).
MS (ESI) m/z: 429,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88 (ушир. с, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41-7,21 (м, 6Н), 7,03 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 6,75 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,08 (с, 2Н), 5,03 (ушир. д, J=6,8 Гц, 1H), 4,73 (ушир. т, J=6,7 Гц, 1H), 4,19-4,08 (м, 1H), 2,75-2,65 (м, 1H), 2,57-2,26 (м, 5Н), 2,08-1,96 (м, 2Н).
Пример 221В. Получение бензил-(6-(2-карбамоил-5-(1Н-имидазол-1-ил)фенокси)спиро[3.3]гептан2-ил)карбамата
К раствору примера 221А (38 мг, 0,089 ммоль) в DMSO (1 мл) добавляли карбонат калия (36,8 мг, 0,27 ммоль), оксид магния (18,3 мг, 0,44 ммоль), а затем по каплям пероксид водорода (400 мкл, 3,92 ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь разбавляли водой и 1н. HCl для растворения MgO, и экстра гировали EtOAc (3х). Объединенный органический слой концентрировали. Остаточное количество DMSO удаляли путем добавления и отбрасывания воды (1 мл), а затем сушили остаток с получением примера 221В (27 мг, 68%) в виде липкого белого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 447,1 (М+Н)+.
Пример 221С. Получение 2-((6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)-4-(1Н-имидазол-1-ил)бензамида
К раствору примера 221В (17 мг, 0,04 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) при 0°C добавляли йодтриметилсилан (20 мкл, 0,15 ммоль) в атмосфере N2. Спустя 2 ч при 0°C, реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, подщелачивали добавлением NaHCO3 (нас.) и экстрагировали CH2Cl2 (2х). Объединенный органический слой концентрировали досуха с получением примера 221С (11,89 мг, 100%) в виде желтого стекловидного вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
-177 036172
MS (ESI) m/z: 313,1 (М+Н)+.
Пример 221.
Пример 221 (1,7 мг, 9%) получали способом, аналогичным описанному для Примера 208, заменяя
Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 2 и проводя сочетание с примером 221С.
MS (ESI) m/z: 545,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,47-8,37 (м, 3Н), 8,30 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,947,89 (м, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,63 (ушир. с, 1H), 7,57 (ушир. с, 1H), 7,35-7,24 (м, 2Н), 7,15 (ушир. с, 2Н), 4,99 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,43-4,34 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 3,43 (ушир. с, 1H), 2,85-2,74 (м, 1H), 2,63-2,57 (м, 1H), 2,39-2,30 (м, 1H), 2,28-2,12 (м, 4Н), 1,22 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,139 мин (Способ А) и RT = 0,977 мин (Способ В), чистота 91%.
Пример 222. Получение №(6-(2-карбамоил-5-(пиримидин-2-ил)фенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Пример 222А. Получение 2-фтор-4-(пиримидин-2-ил)бензонитрила
Раствор 2-бромпиримидина (38,6 мг, 0,24 ммоль), (4-циано-3-фторфенил)бороновой кислоты (40 мг, 0,24 ммоль) и калиевой соли фосфорной кислоты (3 М водн.) (0,40 мл, 1,21 ммоль) в диоксане (3 мл) продували N2. Добавляли Pd-XPhos G3 (2,05 мг, 2,43 мкмоль). Реакционную смесь обрабатывали микроволнами при 120°C в течение 30 мин. Добавляли воду, и экстрагировали смесь EtOAc. Органический слой концентрировали, а затем очищали методом флэш-хроматографии (градиент 0-10% EtOAc в гексанах) с получением примера 222А (35 мг, 73%).
MS (ESI) m/z: 200,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 8,45-8,29 (м, 2Н), 7,74 (дд, J=8,1, 6,4 Гц, 1H), 7,36-7,28 (м, 1H).
Пример 222.
Пример 222 (6,4 мг, 25%) получали способом, аналогичным описанному для Примера 208, заменяя коммерчески доступный 2-фтор-3-метоксибензонитрил примером 222А и Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 2.
MS (ESI) m/z: 557,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,96 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,51-8,37 (м, 2Н), 8,31 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=16,5, 9,0 Гц, 2Н), 7,96-7,85 (м, 2Н), 7,65 (ушир. с, 2Н), 7,51 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,36-7,20 (м, 1H), 4,90 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,47-4,32 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,83-2,70 (м, 1H), 2,63-2,56 (м, 1H), 2,42-2,30 (м, 2Н), 2,27 (дд, J=11,7, 6,9 Гц, 1H), 2,22-2,11 (м, 2Н), 1,22 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,288 мин (Способ А) и RT = 1,343 мин (Способ В), чистота 99%.
Пример 223. Получение №(6-(2-карбамоил-5-(Ш-пиразол-1-ил)фенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 223 (13,3 мг, 28%) получали способом, аналогичным описанному для Примера 221, заменяя коммерчески доступный имидазол Ш-пиразолом, и использовали Pd/C H2 для снятия Cbz-группы по аналогии с примером 208.
MS (ESI) m/z: 545,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,64 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,49-8,41 (м, 2Н), 8,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,09 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,62-7,47 (м, 3Н), 7,39 (с, 1H), 7,28 (дд, J=9,6, 2,0 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 4,95 (т, J=6,7 Гц, 1H), 4,45-4,33 (м, 1H), 3,80 (с, 2Н), 2,84-2,73 (м, 1H), 2,64-2,56 (м, 1H),
-178 036172
2,42-2,33 (м, 1H), 2,33-2,23 (м, 2Н), 2,22-2,13 (м, 2Н), 1,22 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT =1,357 мин (Способ А) и RT = 1,388 мин (Способ В), чистота 100%.
Пример 224. Получение Н-(6-(2-карбамоил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси)спиро[3.3|гептан-2ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 224А. Получение бензил-(6-(2-циано-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси)спиро[3.3]гептан2-ил)карбамата
Раствор Промежуточного продукта 85А (100 мг, 0,23 ммоль), 1-метилпиперазина (0,035 мл, 0,32 ммоль), Cs2CO3 (103 мг, 0,32 ммоль) и BINAP (28,2 мг, 0,05 ммоль) в толуоле (2 мл) продували N2, добавляли Pd2(dba)3 (20,8 мг, 0,02 ммоль) и нагревали смесь при 110°C в течение ночи. Добавляли воду и экстрагировали смесь EtOAc (3х). Объединенный органический слой концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии (0-100% EtOAc в гексанах, затем градиент 0-15% MeOH в CH2Cl2) с получением примера 224А (57 мг, 54,6%) в виде коричневого масла.
MS (ESI) m/z: 461,1 (М+Н)+.
Пример 224.
Пример 224 (17,1 мг, 65%) получали способом, аналогичным описанному для примера 208, заменяя пример 208А примером 224А и Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 2.
MS (ESI) m/z: 577,4 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,43 (д, J=3,7 Гц, 2Н), 8,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,36 (ушир. с, 1H), 7,28 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,21 (ушир. с, 1H), 6,57 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,84 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,44-4,32 (м, 1H), 3,80 (с, 2Н), 3,26 (м, 3Н), 2,80-2,70 (м, 1H), 2,45 (м, 4Н), 2,38-2,29 (м, 2Н), 2,27-2,10 (м, 7Н), 1,22 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,294 мин (Способ А) и RT = 0,975 мин (Способ В), чистота 96%.
Пример 225. Получение №(6-(2-карбамоил-5-(пиридин-4-ил)фенокси)спиро[3.3]геиган-2-ил)-6-(2гидрокси-2 -метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида
Пример 225 (8,4 мг, 31%) получали способом, аналогичным описанному для примера 222, заменяя коммерчески доступную (4-циано-3-фторфенил)бороновую кислоту пинаколовым эфиром пиридин-4бороновой кислоты и 2-бромпиримидин Промежуточным продуктом 85А.
MS (ESI) m/z: 556,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,67 (д, J=3,8 Гц, 2H), 8,42 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 8,31 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,91 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,76 (д, J=3,9 Гц, 2Н), 7,63 (ушир. с, 2Н), 7,44 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,31-7,22 (м, 2Н), 4,99 (т, J=6,4 Гц, 1H), 4,43-4,30 (м, 1H), 3,78 (с, 1H), 2,79 (ушир. с, 1H), 2,58 (д, J=5,5 Гц, 1H), 2,34 (ушир. с, 1H), 2,29-2,12 (м, 4Н), 1,21 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT =1,438 мин (Способ А) и RT = 1,158 мин (Способ В), чистота 95%.
-179 036172
Пример 226. Получение №(6-(5-(азетидин-3-ил)-2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Пример 226А. трет-Бутил-3-(3-((6-(((бензилокси)карбонил)амино)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)-4цианофенил)азетидин-1-карбоксилат
Смесь (1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)трифторбората калия (48,5 мг, 0,18 ммоль), Промежуточного продукта 85А (74 мг, 0,17 ммоль) и Cs2CO3 (164 мг, 0,50 ммоль) в толуоле (2 мл) и воде (0,68 мл) продували N2. Добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (13,69 мг, 0,017 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи, добавляли NH4Cl (нас.) и экстрагировали смесь EtOAc (3х). Объединенный органический слой концентрировали, затем очищали методом флэш-хроматографии (градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением примера 226А (37 мг, 43%).
MS (ESI) m/z: 518,0 (М+Н)+.
Пример 226.
Пример 226 (1,2 мг, 2%) получали способом, аналогичным описанному для Примера 208, заменяя пример 208А примером 226А и Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 2. Защитную Вос-группу снимали с использованием TFA в CH2Cl2 (1:1, 1 мл) в течение 1 ч при к.т.
MS (ESI) m/z: 534,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,44 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 8,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (ушир. с, 2Н), 7,28 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,94 (ушир.с, 1H), 4,84 (т, J=6,6 Гц, 1H), 4,49-4,29 (м, 1H), 3,90 (с, 1H), 3,79 (с, 2Н), 3,17 (с, 1H), 2,77 (ушир. с, 1H), 2,40-2,27 (м, 1H), 2,27-2,10 (м, 4Н), 1,95-1,71 (м, 2Н), 1,29-1,15 (м, 9Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,379 мин (Способ А) и RT = 1,125 мин (Способ В), чистота 97%.
Пример 227. Получение №(6-(2-карбамоил-5-(пирролидин-1-ил)фенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
о
Пример 227 (0,9 мг, 9%) получали способом, аналогичным описанному для Примера 224 заменяя коммерчески доступный 1-метилпиперазин пирролидином.
MS (ESI) m/z: 548,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,44 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 8,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,32 (ушир. с, 1H), 7,28 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,11 (ушир. с, 1H), 6,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,90 (с, 1H), 4,88-4,77 (м, 1H), 4,42-4,33 (м, 1H), 3,91 (с, 1H), 3,83-3,74 (м, 2Н), 3,29 (ушир. с, 1H), 3,17 (с, 2Н), 2,76 (ушир. с, 1H), 2,40-2,11 (м, 6Н), 1,96 (ушир. с, 4Н), 1,23-1,22 (м, 1H), 1,23 (д, J=8,2 Гц, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT =1,651 мин (Способ А) и RT = 1,631 мин (Способ В), чистота 100%.
-180 036172
Пример 228. Получение Н-(6-((4-карбамоил-2'-(три(()торметил)-[1.1'-би(()енил|-3-ил)окси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
о
Пример 228 (9,5 мг, 39%) получали способом, аналогичным описанному для примера 222, заменяя коммерчески доступную (4-циано-3-фторфенил)бороновую кислоту (2-(трифторметил)фенил)бороновой кислотой и 2-бромпиримидин Промежуточным продуктом 85А.
MS (ESI) m/z: 623,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,41 (с, 2Н), 8,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,06 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,90-7,81 (м, 2Н), 7,78-7,71 (м, 1H), 7,69-7,53 (м, 3Н), 7,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=9,5, 1,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 4,80 (т, J=6,7 Гц, 1H), 4,39-4,28 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,75-2,61 (м, 1H), 2,41 (ушир. с, 1H), 2,36-2,29 (м, 1H), 2,27-2,04 (м, 4Н), 1,21 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,816 мин (Способ А) и RT = 1,803 мин (Способ В), чистота 97%.
Пример 229. Получение №(6-((4-карбамоил-2'-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 229 (9 мг, 35%) получали способом, аналогичным описанному для примера 222, заменяя коммерчески доступную (4-циано-3-фторфенил)бороновую кислоту (2-фторфенил)бороновой кислотой и 2-бромпиримидин Промежуточным продуктом 85А.
MS (ESI) m/z: 573,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,46-8,39 (м, 2Н), 8,27 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,59 (д, J=10,1 Гц, 3Н), 7,51-7,42 (м, 1H), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,27 (дд, J=9,8, 1,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,88 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,43-4,30 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,78-2,69 (м, 1H), 2,49-2,42 (м, 1H), 2,39-2,31 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,11 (м, 2Н), 1,22 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,706 мин (Способ А) и RT = 1,693 мин (Способ В), чистота 97%.
Пример 230. Получение №(6-(2-карбамоил-5-морфолинофенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
о
Пример 230 (4,4 мг, 16%) получали способом, аналогичным описанному для примера 224, заменяя коммерчески доступный 1-метилпиперазин мор(олином.
MS (ESI) m/z: 564,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,44 (с, 2Н), 8,27 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (ушир. с, 1H), 7,31-7,21 (м, 2Н), 6,58 (д, J=8 ц, 1H), 6,32 (с, 1H), 4,84 (т, J=6,7 Гц, 1H), 4,44-4,31 (м, 1H), 3,85-3,68 (м, 5Н), 3,37 (ушир. с, 3Н), 3,22 (ушир. с, 2Н), 2,76 (ушир. с, 1H), 2,34 (ушир. с, 1H), 2,26-2,10 (м, 4Н), 1,22 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,315 мин (Способ А) и RT = 1,276 мин (Способ В), чистота 100%.
-181 036172
Пример 231. Получение Н-(6-(2-карбамоил-5-(6-(()торпиридин-2-ил)фенокси)спиро[3.3|гептан-2ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида д /НА
Α 'Ν 'Oy'NHj о
Пример 231 (13,8 мг, 55%) получали способом, аналогичным описанному для примера 222, заменяя коммерчески доступную (4-циано-3-фторфенил)бороновую кислоту пинаколовым эфиром 6-фторпиридин-2-бороновой кислоты и 2-бромпиримидин Промежуточным продуктом 85А.
MS (ESI) m/z: 574,4 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,44 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 8,29 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,17-8,01 (м, 3Н), 7,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,63 (д, J=15,5 Гц, 2Н), 7,56 (с, 1H), 7,28 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,96 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,45-4,34 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,83-2,73 (м, 1H), 2,63-2,56 (м, 1H), 2,41-2,33 (м, 1H), 2,33-2,23 (м, 2Н), 2,22-2,12 (м, 2Н), 1,22 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,556 мин (Способ А) и RT = 1,552 мин (Способ В), чистота 100%.
Пример 232. Получение метил-5-(4-карбамоил-3-((6-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5а]пиридин-3-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)фенил)никотината д 1у°х/он । A
0.,.0
ΑΑχΝΗ2
О
Пример 232 (4,2 мг, 11%) получали способом, аналогичным описанному для примера 222, заменяя коммерчески доступную (4-циано-3-(тор(енил)бороновую кислоту (5-(метоксикарбонил)пиридин-3ил)бороновой кислотой, и 2-бромпиримидин
Промежуточным продуктом 85В.
MS (ESI) m/z: 614,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,30-9,03 (м, 2Н), 8,50 (ушир. с, 1H), 8,42 (д, J=10,1 Гц, 2Н), 8,29 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,62 (д, J=18,3 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,33-7,24 (м, 2Н), 5,08-4,97 (м, 1H), 4,43-4,32 (м, 1H), 3,94 (с, 3Н), 3,79 (с, 2Н), 2,78 (ушир. с, 1H), 2,35 (ушир. с, 1H), 2,30-2,11 (м, 4Н), 1,22 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,443 мин (Способ А) и RT = 1,392 мин (Способ В), чистота 96%.
Пример 233. Получение 2-метоксиэтил-(5-(4-карбамоил-3-((6-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамидо)спиро [3.3] гептан-2 -ил)окси)фенил)пиридин-2 -ил)карбамата
Пример 233 (5,8 мг, 31%) получали способом, аналогичным описанному для примера 222, заменяя коммерчески доступную (4-циано-3-(тор(енил)бороновую кислоту 2-метоксиэтил-(5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)карбаматом и 2-бромпиримидин Промежуточным продуктом 85В.
MS (ESI) m/z: 673,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,33 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,42 (д, J=11,0 Гц, 2Н), 8,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,92 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 7,64-7,51 (м, 2Н), 7,35 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 4,99 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,44-4,32 (м, 1H), 4,29-4,21 (м, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,62-3,56 (м, 1H), 3,29 (с, 3Н), 3,17 (д, J=4,3 Гц, 1H), 2,79 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,65-2,57 (м, 1H), 2,35 (ушир. с, 1H), 2,29-2,12 (м, 4Н), 1,20-1,20 (м, 1H), 1,22 (с, 6Н). Аналитическая HPLC: RT = 1,322 мин (Способ В), чистота 98%.
-182 036172
Пример 234. Получение ^(6-(2-карбамоил-5-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)фенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид
Пример 234 (27,6 мг, 58%) получали способом, аналогичным описанному для примера 222, заменяя коммерчески доступную (4-циано-3-фторфенил)бороновую кислоту 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2-(2-((триметилсилил)окси)пропан-2-ил)пиридином и 2-бромпиримидин Промежуточным продуктом 85В. Триметилсилильную защитную группу снимали в TBAF (1 M в THF, 0,1 мл, 0,10 ммоль) и THF (1 мл) в течение 2 ч при к.т.
MS (ESI) m/z: 614,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,85 (с, 1H), 8,44 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 8,29 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=15,7, 9,0 Гц, 2Н), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,60 (ушир. с, 2Н), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 5,00 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,45-4,31 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,84-2,74 (м, 1H), 2,63-2,56 (м, 1H), 2,34 (д, J=5,0 Гц, 1H), 2,25 (тд, J=12,9, 7,0 Гц, 2Н), 2,17 (т, J=9,8 Гц, 2Н), 1,49 (с, 6Н), 1,22 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,424 мин (Способ А) и RT = 1,077 мин (Способ В), чистота 99%.
Пример 235. Получение №(6-(2-карбамоил-5-(6-метоксипиридин-2-ил)фенокси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
о
Промежуточный продукт 85 (7,5 мг, 0,01 ммоль), (6-метоксипиридин-2-ил)бороновую кислоту (6,2 мг, 0,040 ммоль) и Pd-XPhos G3 (0,9 мг, 1,01 мкмоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли THF (1,5 мл) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,5 М водн.) (9 мкл, 0,03 ммоль). Реакционную смесь продували N2. Толстостенный флакон закрывали крышкой и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток растворяли в DMF (2 мл), фильтровали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой с получением примера 235 (4,1 мг, 50%).
MS (ESI) m/z: 586,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,45 (д, J=3,2 Гц, 2Н), 8,28 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,83 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,71-7,57 (м, 4Н), 7,28 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,94 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,47-4,34 (м, 1H), 4,00 (с, 3Н), 3,80 (с, 2Н), 2,83-2,75 (м, 1H), 2,66-2,56 (м, 1H), 2,41-2,24 (м, 3Н), 2,19 (т, J=9,8 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,696 мин (Способ А) и RT = 1,649 мин (Способ В), чистота 96%.
Следующие примеры, представленные в табл. 10, получали с использованием методики, которую использовали для получения примера 235, и соответствующих бороновых кислот/боронатных эфиров/трифторборатов калия. Для способствования прохождению реакции могут быть использованы большее время и более высокая температура. Также использовали условия микроволновой обработки (120°C в течение 30 мин). Различные защитные группы снимались соответствующими реагентами, такими как TFA и TMSI.
-183 036172
Таблица 10
Пример R Название MS (м+нг Способ HPLC, RT (мин) ‘Н-ЯМР
236 гх H2N N ''/ А-(6-(5-(6-аминопиридин-2-ил)-2карбамоилфенокси)спиро[3.3]гепт ан-2-ил)-6Х2-гидрокси-2метилпропок€и)пиразоло[ 1,5-а]пи ридин-З-карбоксамид 571,0 А: 1,416 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-dfi) б 8,45 (ушир. с, 2Н), 8,29 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,70 - 7,52 (м, 4Н), 7,47 (ушир с, 1Н), 7,32 - 7,13 (м, ЗН), 5,00 - 4,81 (м, 1Н), 4,47 - 4,33 (м, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 2,88 - 2,75 (м, 1Н), 2,63 - 2,57 (м, 2Н), 2,40 - 2,33 (м, 1Н), 2,32 - 2,23 (м, 2Н), 2,19 (ушир. с, 2Н), 1,22 (с, 6Н)
237 fl 'Л А-(6-(2-карбамоил-5-(пиридин-2ил) фе нокси)спиро [3.3 ]гептан -2 ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[ 1,5-а]пи ридин-З-карбоксамид 556,2 А: 1,411 В: 1,152 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) δ 8,70 (ушир с, 1Н), 8,42 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,33 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 1=17,5, 8,9 Гц, 2Н), 7,97 7,88 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,65 - 7,57 (м, ЗН), 7,41 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,94 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,45 4,33 (м, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 3,78 (с, 1Н), 2,78 (ушир с, 1Н), 2,59 (ушир. с, 1Н), 2,40 - 2,10 (м, 5Н), 1,21 (с, 6Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-dfi) δ 8,42 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,31 (д,
А-(6-((4-карбамоил-3'-(2,2,2- 1=7,6 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,60
трифторэтокси)-[ 1, Г-бифенил]-3- (д, 1=10,7 Гц, 2Н), 7,49 - 7,43 (м, 1Н), 7,39 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,36
238 л Р,С^'0Л^'7 ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)-6- (2-гидрокси-2- 653,2 А: 1,867 В: 1,881 (и, 2Н), 7,27 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,02 - 6,02 (м, 1Н), 5,00 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,87 (кв, 1=8,9 Гц, 2Н),
метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а] пи 4,43 - 4,31 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 2,82 - 2,73 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н),
ридин-З-карбоксамид 2,35 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 2,30 - 2,20 (м, 2Н), 2,17 (т, 1=8,5 Гц, 2Н),
1,21 (¢, 6Н)
239 гу А-(6-((4-карбамоил-3'-метокси[1,Г-бифенил]-3ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2- метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а] пи ридин-З-карбоксамид 585,3 А: 1,759 В: 1,757 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) δ 8,43 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,29 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,59 (ушир. с, 2Н), 7,48 - 7,37 (м, 1Н), 7,35 - 7,24 (м, ЗН), 7,22 (ушир. с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,00 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,99 (т, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,44 - 4,32 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,79 (с, 2Н), 3,42 (м, 1Н), 2,81 2,71 (и, 1Н), 2,58 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,31 - 2,20 (м, 2Н), 2,17 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н)
240 XX hoXXs^/ А-(6-((4-карбамоил-3'-гидрокси[1,Г-бифенил]-3- ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2- метилпропокси)пиразоло [ 1.5-а] пи ридин-З-карбоксамид 571,2 А: 1,428 В: 1,412 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-dfi) δ 8,43 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 8,30 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,33 - 7,21 (м, ЗН), 7,16 - 7,02 (м, ЗН), 6,82 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,96 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,45 - 4,32 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 3,44 (ушир. с, 2Н), 2,77 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,26 (ддд, 1=18,9, 11,5, 7,1 Гц, 2Н), 2,17 (т, 1=9,9 Гц, 2Н), 1,27 1,15 (м, 6Н)
-184 036172
241 F А-(6-((4-карбамоил-3*- (д ифторметил )-(1.1 '-би фе нил ] -3 ил)окси)спиро(3.3]гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2- метилпропокси)пиразоло[ 1,5-а]пи ридин-3-карбоксамид 605,1 А: 1,742 В: 1,772 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,44 (д, >4,1 Гц, 2Н), 8,29 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,08 (д, >9,6 Гц, 1Н), 7,96 - 7,85 (м, ЗН), 7,71 7,56 (м. 4Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,27 (д, >9,7 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 5,00 (т, >6,7 Гц, 1Н), 4,43 - 4,33 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 2,82 2,75 (м, 1Н), 2,62 - 2,56 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,31 - 2,22 (м, 2Н), 2,18 (т, >9,9 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н)
242 jQ А-(6-((4-карбамоил-3’-фтор-[1,Гбифенил]-3- ил)окси)спиро(3.3]гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2- метилпропокси)гшразоло[ 1,5-а]пи ридин-3-карбоксамид 573,2 А 1,855 В: 1,815 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d&) 6 8,42 (д, >5,5 Гц, 2Н), 8,24 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, >7,9 Гц, 1Н), 7,68 7,46 (м, 5Н), 7,34 (д, >8,2 Гц, 1Н), 7,29 - 7,21 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 5,00 (т, >6,9 Гц, 1Н), 4,46 - 4,26 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 2,84 2,70 (м, 1Н), 2,63 - 2,55 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,28 - 2,09 (м, 4Н), 1,20 (с, 6Н)
243 Γχ FsC'*^S' А-(6-((4-карбамоил-3’(трифторметил )-(1.1 '-бифенил ] -3 ил)окси)спиро(3.3)гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло(1,5-а]пи ридин-3-карбоксамид 623,3 А: 1,889 В: 1,885 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-dO δ 8,43 (д, >6,1 Гц, 2Н), 8,29 (д, >7,6 Гц. 1Н), 8.12 - 8,02 (м, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 7,92 (д, >8,1 Гц, 1Н), 7,84 - 7,70 (м, 2Н), 7,62 (ушир с, 2Н), 7,39 (д, >8,1 Гц, 1Н), 7,27 (д, >9,7 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 5,08 - 4,96 (м, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,47 - 4,31 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 2,82 - 2,70 (м, 1Н), 2,62 - 2,56 (м, 1Н), 2,35 (д, >5,7 Гц, 1Н), 2,31 - 2,20 (м, 2Н), 2,17 (т, >9,8 Гц, 2Н), 1,22 (с,6Н)
244 А'-(6-((4-карбамоил-3'-циано-[ 1,1'бифенил]-3- ил)окси)спиро[3 3]гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2- метилпропокси)пиразоло (1,5 -а] пи ридин-3-карбоксамид 580,2 А: 1,655 В: 1,650 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) δ 8,43 (д, >6,4 Гц, 2Н), 8,30 - 8,19 (м, 2Н), 8,07 (д, >9,2 Гц, 2Н), 7,89 (дд, >12,4, 8,1 Гц, 2Н), 7,70 (т, >7,8 Гц, 1Н), 7,60 (ушир. с, 2Н), 7,39 (д, >7,9 Гц, 1Н), 7,30 7,20 (м, 2Н), 5,02 (т, >6,7 Гц, 1Н), 4,44 - 4,32 (м, 1Н); 3,79 (с, 2Н), 2,84-2,74 (м, 1Н), 2,59 (дд, >11,1, 6,0 Гц. 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,30-2,11 (м,4Н), 1,22 (с,6Н)
245 ^Oy А-(6-((4-карбамоил-3'- (метоксиметал)-[1,1'-бифенил]-3ил)окси)спиро(3.3]гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2- метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пи ридин-3-карбоксамид 598,9 А: 1,674 В: 1,639 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) δ 8,49 - 8,39 (м, 2Н), 8,29 (ушир. с, 1Н>, 8,08 (д, >9,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, >8,0 Гц, 1Н), 7,71 - 7,55 (м, 4Н), 7,49 (т, >7,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, >7,6 Гц, 1Н), 7,29 (дд, >18,6, 8,9 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 4,99 (т, >6,7 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,43 4,33 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 2,83 - 2,72 (м, 1Н), 2,62 2,55 (м, 1Н), 2,35 (д, J=6,l Гц; 1Н), 2,32 - 2,21 (м, 2Н), 2,17 (т, >9,9 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н)
246 NC NH by А-(6-((3'-(5-амино-4-циано-3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-4карбамоил-( 1,1 ’-бифенил]-3ил)окси)спиро(3.3]гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[ 1,5-а]пи ридин-3-карбоксамид 675,3 А: 1,522 В: 1,486 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSOMe) б 8,41 (д? >11,3 Гц, 2Н), 8,29 (д, >7,3 Гц, 1Н), 8,07 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,91 (д, >7,9 Гц, 1Н), 7,76 7,70 (м, 2Н), 7,67 - 7,59 (м, 2Н), 7,57 - 7,48 (м, 2Н), 7,36 (д, >7,9 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,75 (с, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 4,50 - 4,29 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 2,77 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,29 - 2,09 (м, 7Н), 1,21 (с, 6Н)
247 А-(6-((4-карбамоил-3'- (гидроксиметил )-(1,1 '-бифенил]-3ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2- метилпропокси)пиразоло[ 1,5-а]пи р иди н-3 -карбоксамид 585,2 А: 1,404 В: 1,398 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) б 8,44 (д, >7,2 Гц, 2Н), 8,29 (д, >6,2 Гц, 1Н), 8,08 (д, >9,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, >8,1 Гц, 1Н), 7,66 7,55 (м, 4Н), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,37 (д, >7,5 Гц, 1Н), 7,33 7,25 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 4,97 (м, 1Н), 4,60 (с. 2Н), 4,39 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 2,78 (м, 1Н); 2,36 (м, 1Н), 2,32 - 2,21 (м, 2Н), 2,18 (т, >9,8 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н)
248 XX CI^N'y/ А-(6-(2-карбамоил-5-(6хлорпиридин-2ил)фенокси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пи р иди н-3 -карбоксамид 590,4 А: 1,663 В: 1,644 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) б 8,44 (д, >4,3 Гц, 1Н), 8,29 (д, >7,3 Гц, 1Н), 8,11 - 8,06 (м, 2Н), 8,00 (т, >7,8 Гц, 1Н>, 7,91 (д, >8,1 Гц, 1Н), 7,72 (д, >8,2 Гц, 1Н), 7,66 (ушир. с, 1Н), 7,62 (ушир. с, 1Н), 7,58 - 7,52 (м, 2Н), 7,28 (д, >9,6 Гц, 1Н), 4,96 (т, >6,8 Гц, 1Н), 4,46 - 4,34 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 2,81 - 2,74 (м, 1Н), 2,62 - 2,56 (м, 1Н), 2,41 - 2,23 (м, ЗН), 2,23 - 2,14 (м, 2Н); 1,22 (с, 6Н)
249 X %o HN но 3-((((4’-карбамоил-3'-((6-(6-(2гид рокси-2 -метил пропокси)пиразоло (1,5 -а] пиридин-3карбоксамидо)спиро[3 3] гептан-2 и л )о кс и) -[ 1,1 '-бифен ил] -3 ил)метокси)карбонил)амино)проп ановая кислота 700,2 А: 1,236 В: 1,422 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-dfi) б 8,44 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,35 (д, >6,1 Гц. 1Н); 8.07 (д, >9,6 Гц, 1Н), 7,90 (д, >8,0 Гц, 1Н), 7,68 7,54 (м, 4Н), 7,49 (т, >7,7 Гц, 1Н), 7,41 - 7,24 (м, 4Н), 7,12 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 5,01 - 4,92 (м, 1Н), 4,42 - 4,32 (м, 1H), 3,78 (с, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 2,77 (м, 1Н), 2,43 - 2,32 (м, ЗН), 2,31 - 2,12 (м, 4Н). 1,21 (с. 6Н)
-185 036172
В 1,566
В: 1,720
А: 0.770
В: 1.199
А 1,674
В: 1.646
Лм6-((3 -(аминометил )-4карбамоил-[1,1 -бифенил]-3ил)окси)спиро|3.3]гептан-2-ил)-6(2-ГИДРОКСИ-2метилпропокси)пиразоло! 1 ,?-а]пи ридин-3-карбоксамид w»ez»-6vTHn-3-((((4 -карбамоил-3 ((6-(6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло! 1,5-а]пи ридин-3-карбоксамидо)спироГЗ .3]гептан-2-ил)окси)-[ 1,1оифе ни л I -3 -ил )метокси )карбонил)амино)пропаноат ^-(6-( (4-карбамоил-З -циано-?'фтор-11,1 -бифенил|-3ил)окси)спиро 3 3 гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[ 1,5-а] пи р идин-3 -карбоксам ид
4-карбамоил-3 -((6-(6-(2гидрокси-2метилпропокси)пиразоло! 1 ,?-а]пи ридин-3карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)-| 1,1 -бифенил]-3,5дикарбоновая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) б 8,42 (д, >9,1 Гц, 2Н), 8,32 (д,
J=6,1 Гц, 1Н), 8,07 д, >9,6 Гц, Ж), 7,90 (д, >8,0 Гц, 1Н), 7,69 7,?? (м, 4Н), 7,49 (т, J=7,9 1ц, Ж), 7,41 - 7,25 (м, 4Н), 7,12 (с,
1Н). 5.10 (с. 2Н), 4.96 (т. >6.6 Гц. 1Н). 4.42 4.33 (м. 1Н). 3.78 (с.
2Н), 3,25 - 3,18 (м, 2Н), 2,77 (м, 1Н , 2,36 (м, ЗН), 2,30 - 2,20 м,
2Н). 2.17 (м, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,21 (с. 6Н)
5-фтор-З -((6-(6-(2-гидрокси-2метилпрогюкси)гшразоло11 ,?-а]пи ридин-3карбоксамидо)спиро 13.3] гептан-2 ил)окси)-Ю-пропил-[ 1. Гоифенил]-3,4 -дикарбоксамид /У-(6-((4-карбамоил-3 -циано-? нитро- 1.1-бифенил -3ил)окси)спиро|3.3]гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло! 1 ,?-а]пи ридин-З-карбОксамид
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-сЦ) δ 8,46 - 8,37 (м, 2Н), 8,34 (ушир с,
1Н). 8.06 (д, >9,6 Гц, 1Н), 7,97 (ушир. с. 1Н). 7.91 (д, >8,1 Гц,
1Н), 7,76 (д, >9,4 Гц, Ж), 7,68 - 7,57 (м, ЗН), 7,41 (д, >8,0 Гц,
1Н). 7,28 (д. >9,8 Гц, 1Н). 7.21 (ушир. с, Ж), 5.05 - 4.96 (м, 1Н),
4,42 - 4,30 (м, 1Н), 3,78 (ушир. с, 2Н), 3,2? (кв, >6,4 1 ц, 2Н), 2,77 (ушир. с, 1Н), 2,58 (ушир. с, 1Н), 2,34 (ушир. с, 1Н), 2,29 - 2,11 (м, 4Н), 1,60 - 1,?0 (м, 2Н), 1,21 (с, 6Н), 0,90 (т, >7,2 1 ц, ЗН)
А: 1.097
В: 1,097
А: 1.854
В: 1,817
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) δ 8.45 - 8,38 (м. 2Н), 8.35 (ушир. с,
1Н), 8,06 (д, >9,5 1 ц, 1Н), 7,91 (д, >8,0 1 ц, 1Н), 7,79 - 7,67 (м.
2Н). 7,63 (ушир. с. 2Н), 7,57 (ушир с, 1Н), 7.47 (т. >7,5 Гц, 1Н),
7,41 (д, >6,8 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,28 (д, >9,7 Гц,
1Н). 7.14 (с. 1Н). 5.00 - 4.91 (м. 1Н). 4.36 (д. >7.3 Гц. 1Н). 3.91 (ушир с, 2Н), 3,88 (ушир. с, 2Н), 2,77 (д, >?,7 1 ц, Ж), 2,3?
(ушир. с, 1Н), 2,29 - 2,21 (м, 2Н), 2,16 (т. >9,9 Гц. 2Н). 1.21 (с,
Ή-ЯМР (500 МГц. DMSO-cL) δ 8,85 - 8,62 (м, ЗН), 8,42 (д, >7,0
Гц, 2Н). 8.26 (д, >7.3 Гц, 1Н), 8,07 (д. >9.8 Гц, Ж), 7,92 (д, >7,9 1 ц, 1Н), 7,63 (ушир. с, 2Н), 7,49 (д, >8,2 1 ц, 1Н), 7,34 (с,
1Н). 7,27 д, >9,8 Гц, 1Н). 5,05 (т. >6.6 Гц. Ж), 4.73 (с, Ж),
4,45 - 4,32 м, 1Н), 3,79 с, 2Н), 2,79 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,36 (м,
1Н), 2,30- 2,10 (м, 4Н). 1,33 - 1,14 (м,6Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,41 (д, >12,5 Гц, 2Н), 8,30 (д, >7,3 Гц. 1Н), 8.10 (с. 1Н). 8.06 (д. >9.5 Гц, 1Н). 7.99 (д. >10.1
Гц, 1Н), 7,89 (д, >8,2 Гц, 1Н), 7,8? (д, >7,9 Гц, Ж), 7,63 (ушир с, 1Н). 7.59 (ушир. с. 1Н), 7,42 (д. >7.9 Гц, 1Н). 7,27 (д. >9,8 Гц,
1Н), 7,24 (с, 1Н), э,03 (т, >6,6 Гц, 1Н), 4,81 (с, 1Н), 4,42 -4,33 (м,
1Н). 3.78 (¢, 2Н). 2,83 - 2,73 (м. 1Н). 2.62 - 2,57 (м, 1Н), 2.34 (д.
>?,8 1 ц, 1Н), 2,27 -2,11 (м, 4Н), 1,21 (с, 6HJ
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) δ 8,50 (с, 1Н), 8,42 (д, >9,5 Гц,
2Н). 8,38 (¢. 2Н), 8.30 (д. >7,6 Гц. 1Н), 8,07 (д, >9,8 Гц, 1Н),
7,94 (д, 3=1,9 1 ц, Ж), 7,63 (ушир. с, 1Н), 7,?9 (ушир. с, 1Н), 7,37 (д, >7,9 Гц, 1Н). 7.28 (д. >9.8 Гц. Ж), 7,21 (с. Ж), 5,02 (т. >6,7
Гц, 1Н), 4,42 - 4,33 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 2,99 (с, 1Н), 2,7? (ушир.
с, 1Н). 2.37 (м. 1Н), 2,33 - 2.28 (м. 1Н), 2,24 (дд. >11,4. 6.6 Гц,
1Н), 2,18 (т, >9,8 Гц, 2Н , 1,22 с, 6Н)
Пример 256. Получение №(6-(2-карбамоил-5-(пиридин-3-ил)фенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2 гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
A0F94-087-01
Пример 256А. Получение 2-фтор-4-(пиридин-3-ил)бензонитрила
-186 036172
Пример 256А (63 мг, 87%) получали способом, аналогичным описанному для примера 222А, заменяя коммерчески доступный 2-бромпиримидин 3-бромпиридином.
MS (ESI) m/z: 198,9.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88-8,84 (м, 1H), 8,70 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,90-7,84 (м, 1H), 7,75 (дд, J=7,9, 6,6 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,47-7,40 (м, 2Н).
Пример 256.
Пример 256 (3,6 мг, 21%) получали способом, аналогичным описанному для примера 208, заменяя коммерчески доступный 2-фтор-3-метоксибензонитрил 2-фтор-4-(пиридин-3-ил)бензонитрилом и заменяя Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 2.
MS (ESI) m/z: 556,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,95 (с, 1H), 8,62 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,43 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 8,30 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (ушир. с, 2Н), 7,53 (дд, J=7,7, 4,9 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 5,01 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,42-4,31 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,84-2,74 (м, 1H), 2,63-2,56 (м, 1H), 2,35 (ушир. с, 1H), 2,30-2,11 (м, 4Н), 1,22 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,373 мин (Способ А) и RT = 1,174 мин (Способ В), чистота 98%.
Пример 257. Получение 2-амино-2-(4'-карбамоил-3'-((6-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамидо)спиро [3.3] гептан-2-ил)окси)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)уксусной кислоты
о
Пример 257А. Получение №(6-(2-карбамоил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксамида
Смесь Промежуточного продукта 85А (20 мг, 0,04 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолана) (15 мг, 0,06 ммоль), ацетата калия (15 мг, 0,15 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,1 мг, 2,5 мкмоль) в 1,4-диоксане (1 мл) продували N2. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 2,5 ч, а затем при 80°C в течение ночи. Смесь фильтровали и использовали без очистки.
MS (ESI) m/z: 605,2 (М+Н)+.
Пример 257.
u'-c, 1 ч
Реакционную смесь, содержащую половину неочищенного раствора примера 257А (10 мг, 0,02 ммоль), (3-бромфенил)[(трет-бутоксикарбонил)амино]уксусную кислоту (16,4 мг, 0,05 ммоль), калиевую соль фосфорной кислоты (3М) (40 мкл, 0,12 ммоль) и THF (1,5 мл) продували N2. Добавляли Pd-XPhos G3 (1,1 мг, 1,2 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3,5 ч. Смесь фильтровали и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в TFA:CH2Cl2 (1:1, 1 мл) и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 257 (3,1 мг, 29%).
-187 036172
MS (ESI) m/z: 626,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,43 (д, J=9,8 Гц, 2Н), 8,28 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,76 (ушир. с, 1H), 7,65 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,58 (ушир. с, 2Н), 7,50-7,42 (м, 2Н), 7,33 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,27 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 5,06-4,88 (м, 1H), 4,37 (м, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,78 (м, 1H), 2,59 (м, 1H), 2,40-2,13 (м, 5Н), 1,30-1,16 (м, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,132 мин (Способ А) и RT = 1,229 мин (Способ В), чистота 96%.
Пример 258. Получение №(6-((4-карбамоил-3',5'-бис-(гидроксиметил)-[1,Г-бифенил]-3ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 258 (5,2 мг, 48%) получали способом, аналогичным описанному для примера 257, заменяя коммерчески доступную (3-бромфенил)[(трет-бутоксикарбонил)амино]уксусную кислоту (5-бром-1,3фенилен)диметанолом.
MS (ESI) m/z: 615,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,42 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 8,27 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=19,5 Гц, 2Н), 7,49 (с, 2Н), 7,40-7,20 (м, 3Н), 7,11 (с, 1H), 5,31 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,96 (т, J=6,7 Гц, 1H), 4,58 (д, J=5,8 Гц, 4Н), 4,43-4,31 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,80-2,73 (м, 1H), 2,62-2,56 (м, 1H), 2,41-2,12 (м, 5Н), 1,27-1,16 (м, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,199 мин (Способ А) и RT = 1,179 мин (Способ В), чистота 93%.
Пример 259. Получение №(6-(2-карбамоил-5-гидроксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Пример 259 (0,8 мг, 7%) выделяли в качестве побочного продукта в процессе получения 5(аминометил)-4'-карбамоил-3'-((6-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты способом, аналогичным описанному в примере 257, заменяя коммерчески доступную (3-бромфенил)[(третбутоксикарбонил)амино]уксусную кислоту 3-(аминометил)-5-бромбензойной кислотой.
MS (ESI) m/z: 495,5 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,45 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 8,27 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,09 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,37-7,18 (м, 3Н), 6,40 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,32 (с, 1H), 4,70 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,43-4,32 (м, 1H), 3,80 (с, 2Н), 2,76-2,67 (м, 1H), 2,47-2,41 (м, 1H), 2,35 (ушир. с, 1H), 2,28-2,11 (м, 4Н), 1,67 (с, 1H), 1,23 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,108 мин (Способ А) и RT = 1,141 мин (Способ В), чистота 95%.
Пример 260. Получение №(6-(5-(3-аминоазетидин-1-ил)-2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида трифторацетата
Пример 260 (1,0 мг, 8%) получали способом, аналогичным описанному для примера 224, заменяя коммерчески доступный 1-метилпиперазин 3-Ы-Вос-аминоазетидином и Промежуточный продукт 85А Промежуточным продуктом 85. Защитную Вос-группу снимали с использованием TFA:CH2Cl2 (1:1) в течение 0,5 ч при к.т.
-188 036172
MS (ESI) m/z: 549,4 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,45 (д, J=4,6 Гц, 4Н), 8,27 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,38-7,12 (м, 5Н), 7,06 (ушир. с, 1H), 6,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,89 (с, 1H), 4,84 (т, J=6,7 Гц, 1H), 4,38 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,19 (д, J=7,9 Гц, 3Н), 3,88 (ушир. с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 2,74 (ушир. с, 1H), 2,35 (ушир. с, 1H), 2,27-2,13 (м, 4Н), 1,23 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,001 мин (Способ А) и RT = 0,964 мин (Способ В), чистота 94%.
Пример 261. Получение №(6-((3'-(2-аминоэтил)-4-карбамоил-[1,Г-бифенил]-3ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 261 (2,7 мг, 22%) получали способом, аналогичным описанному для примера 257, заменяя коммерчески доступную (3-бромфенил)[(трет-бутоксикарбонил)амино]уксусную кислоту трет-бутил-3бромфенэтилкарбаматом. Защитную Вос-группу снимали с использованием TFA:CH2Cl2 (1:1) в течение 0,5 ч при к.т.
MS (ESI) m/z: 598,6 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,43 (д, J=9,5 Гц, 2Н), 8,30 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,91 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,63-7,49 (м, 4Н), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,35-7,23 (м, 3Н), 7,14 (с, 1H), 4,98 (т, J=6,7 Гц, 1H), 4,42-4,31 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 2,99-2,72 (м, 4Н), 2,42-2,12 (м, 5Н), 1,22 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,123 мин (Способ А) и RT = 1,200 мин (Способ В), чистота 93%.
Пример 262. Получение №(6-(2-карбамоил-5-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)спиро[3.3]гептан2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 262А. Получение бензил-бензил-(6-(2-циано-5-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)спиро [3.3] гептан-2-ил)карбамата NHCbz NHCbz
К раствору Промежуточного продукта 84 (50 мг, 0,119 ммоль), диметиламина (2 М в THF) (0,24 мл, 0,478 ммоль) и уксусной кислоты (0,014 мл, 0,239 ммоль) в безводном THF (3 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (152 мг, 0,717 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением NH4Cl (водн. нас; ~0,5 мл) и удаляли большую часть растворителя в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли EtOAc (50 мл) и K2CO3 (водн. нас; 25 мл); органическую фазу разделяли, промывали водой (1x25 мл), солевым раствором (1x25 мл), сушили (Na2SO4) и фильтровали. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением примера 262А (39 мг, выход 73%) в виде бесцветной пленки.
MS (ESI) m/z: 448,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (с, 3Н), 6,81 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,09 (ушир. с, 2Н), 4,85 (ушир. с, 1H), 4,66 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,13 (ушир. с, 1H), 2,70-2,62 (м, 3Н), 2,56-2,40 (м, 3Н), 2,29 (ушир. д, J=9,6 Гц, 6Н), 2,04-1,94 (м, 2Н), 1,82 (ушир. с, 2Н), 1,27 (с, 6Н).
-189 036172
Пример 262В. Получение бензил-бензил-(6-(2-циано-5-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)спиро [3.3] гептан-2-ил)карбамата
О
Промежуточный продукт 84А (39 мг, 0,087 ммоль) растворяли в DMSO (2,0 мл), а затем при к.т. добавляли K2CO3 (36 мг, 0,261 ммоль) и оксид магния (17,56 мг, 0,436 ммоль). К реакционной смеси по каплям в течение 5 мин добавляли пероксид водорода (30 мас.% водн.) (0,098 мл, 0,959 ммоль) (небольшое выделение тепла) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество пероксида водорода (30 мас.% водн.) (0,098 мл, 0,959 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. дополнительно в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), затем гасили добавленем HCl (1 М водн.) (1,39 мл, 1,394 ммоль) и добавляли Na2CO3 (нас. водн.
1x25 мл). Органическую фазу разделяли, промывали солевым раствором (1x25 мл), сушили (Na2SO4) и фильтровали. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Полученное вещество растворяли в THF (2 мл) и MeOH (2 мл) и добавляли TEA (0,06 мл, 0,436 ммоль). Реакционную смесь дегазирова ли (3x, вакуум/Ar), а затем добавляли палладированный уголь (10 мас.%) (9,3 мг, 8,71 мкмоль). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали ее в атмосфере водорода (1 атм; баллон) в течение 2 ч. Pd-C отфильтровывали с использованием мембранного фильтра и концентрировали фильтрат с получением примера 262В (28 мг, выход 97%) в виде бесцветной пленки.
MS (ESI) m/z: 332,1 (М+Н)+.
Пример 262.
Пример 262В (14 мг, 0,042 ммоль) и Промежуточный продукт 2 (11,6 мг, 0,046 ммоль) растворяли в безводном DMF (1,5 мл), затем добавляли DIEA (0,037 мл, 0,211 ммоль), а затем ВОР (20,6 мг, 0,046 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (0,1 мл), разбавляли DMF (общий объем 2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 262 (7,3 мг, выход 31%).
MS (ESI) m/z: 564,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,38 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,26 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,48 (ушир. с, 1H), 7,41 (ушир. с, 1H), 7,23 (дд, J=9,6, 1,9 Гц, 1H), 6,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 4,75 (квинт, J=6,8 Гц, 1H), 4,38-4,27 (м, 1H), 2,72-2,65 (м, 1H), 2,55 (ушир. т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,35-2,24 (м, 1H), 2,22-2,15 (м, 3Н), 2,10 (с, 6Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,17 (с, 10Н).
Аналитическая HPLC: RT =1,352 мин (Способ А) и RT = 1,165 мин (Способ В), чистота 100%.
Пример 263. Получение №(6-(2-карбамоил-5-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)спиро[3.3]гептан2-ил)-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 263 (6,4 мг, выход 22%) получали способом, аналогичным описанному для примера 262, заменяя Промежуточный продукт 2 Промежуточным продуктом 4 и проводя сочетание с примером 262В.
MS (ESI) m/z: 604,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8,48 (с, 1H), 8,29 (ушир. д, J=7,5 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,52 (ушир. с, 1H), 7,45 (ушир. д, J=9,4 Гц, 2Н), 6,85 (ушир. д, J=7,9 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H),
-190 036172
4,79 (ушир. т, J=6,8 Гц, 1H), 4,40-4,31 (м, 1H), 3,54 (ушир. с, 1H), 2,77-2,69 (м, 1H), 2,63-2, 55(м, 3Н), 2,47 (ушир. с, 2Н), 2,37-2,28 (м, 1H), 2,28-2,19 (м, 3Н), 2,15 (с, 6Н), 1,70 (квинт, J=7,3 Гц, 2Н), 1,48-1,41 (м,
2Н), 1,23 (с, 6Н), 1,10-1,00 (м, 2Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,224 мин (Способ А) и RT = 1,206 мин (Способ В), чистота 87%.
Пример 264. Получение №(6-(2-карбамоил-5-(3-морфолинопропил)фенокси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 264 (2,4 мг, выход 6%) получали способом, аналогичным описанному для примера 262, заменяя диметиламин морфолином и проводя сочетание с Промежуточным продуктом 2.
MS (ESI) m/z: 606,4. (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8,42 (ушир. д, J=6,6 Гц, 2Н), 8,30 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 8,07 (ушир. д, J=9,7 Гц, 1H), 7,74 (ушир. д, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (ушир. с, 1H), 7,45 (ушир. с, 1H), 7,27 (ушир. д, J=9,8 Гц, 1H), 6,86 (ушир. д, J=7,9 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 4,83-4,72 (м, 1H), 4,43-4,31 (м, 1H), 3,78 (с, 2Н), 2,72 (ушир. с, 1H), 2,60 (ушир. т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,32 (ушир. с, 4Н), 2,27-2,21 (м, 3Н), 2,20-2,09 (м, 4Н), 1,80-1,65 (м, 2Н), 1,21 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,038 мин (Способ А) и RT = 1,311 мин (Способ В), чистота 94%.
Пример 265. Получение №(6-(2-карбамоил-5-(3-морфолинопропил)фенокси)спиро[3.3]гептан-2ил)-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Пример 265 (1,3 мг, выход 3%) получали способом, аналогичным описанному для примера 262, заменяя диметиламин морфолином и проводя сочетание с Промежуточным продуктом 4.
MS (ESI) m/z: 646,3. (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,45 (с, 1H), 8,21 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,45 (ушир. с, 1H), 7,41 (ушир. д, J=10,1 Гц, 2Н), 6,82 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 4,75 (ушир. т, J=6,6 Гц, 1H), 4,39-4,27 (м, 1H), 3,75 (с, 2Н), 3,53 (ушир. с, 3Н), 2,69 (ушир. с, 1H), 2,61-2,52 (м, 3Н), 2,28 (ушир. с, 5Н), 2,25-2,17 (м, 3Н), 2,16-2,06 (м, 3Н), 1,79 (ушир. с, 1H), 1,72-1,61 (м, 2Н), 1,44 (ушир. д, J=3,7 Гц, 2Н), 1,20 (с, 6Н), 1,07-0,95 (м, 2Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,470 мин (Способ А) и RT = 1,226 мин (Способ В), чистота 100%.
Пример 266. Получение №(6-(2-карбамоил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропил)фенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 266 (2,4 мг, выход 6%) получали способом, аналогичным описанному для примера 262, заменяя диметиламин пиперазином и проводя сочетание с Промежуточным продуктом 2.
MS (ESI) m/z: 619,2. (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,44 (ушир. д, J=5,6 Гц, 2Н), 8,30 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 8,07 (ушир. д, J=9,6 Гц, 1H), 7,77 (ушир. д, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (ушир. с, 2Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,17 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,88 (ушир. д, J=8,0 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,79 (ушир. т, J=6,7 Гц, 1H), 4,42-4,31 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,86 (ушир. д, J=22,4 Гц, 1H), 2,80-2,69 (м, 4Н), 2,63 (ушир. д, J=7,1 Гц, 2Н), 2,33 (ушир. с, 1H), 2,26-2,10 (м, 4Н), 1,87 (ушир. с, 2Н), 1,21 (с, 6Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,158 мин (Способ А) и RT = 1,042 мин (Способ В), чистота 97%.
-191 036172
Пример 267. №(6-(2-карбамоил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)фенокси)спиро[3.3]гептан-2ил)-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Пример 267 (1,3 мг, выход 3%) получали способом, аналогичным описанному для примера 262, заменяя диметиламин пиперазином и проводя сочетание с Промежуточным продуктом 4.
MS (ESI) m/z: 659,1. (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,50 (с, 1H), 8,26 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,52-7,42 (м, 3Н), 6,85 (ушир. д, J=7,8 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 4,84-4,71 (м, 1H), 4,434,31 (м, 1H),2,73 (ушир. с, 1H), 2,65-2,56 (м, 4Н), 2,35 (ушир. д, J=10,9 Гц, 5Н), 2,27-2,20 (м, 5Н), 2,17-2,09 (м, 6Н), 1,70 (у шир. д, J=7,5 Гц, 2Н), 1,49 (ушир. д, J=3,7 Гц, 3Н), 1,24 (с, 5Н), 1,09-1,03 (м, 2Н).
Аналитическая HPLC: RT = 1,400 мин (Способ А) и RT = 1,264 мин (Способ В), чистота 84%.
Пример 268. Получение №(6-(2-карбамоил-4,6-дифторфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Пример 268А. Получение бензил-(6-(2-циано-4,6-дифторфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата NHCbz.
Бензил-(6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамат (Промежуточный продукт 1, 100 мг,
0,383 ммоль) растворяли в безводном THF (3,0 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°C. Одной порцией добавляли трет-бутоксид калия (45,1 мг, 0,402 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 30 мин. После этого добавляли 2,3,5-трифторбензонитрил (0,11 мл, 0,957 ммоль), охлаждающую баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (0,2 мл) и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии с прямой фазой (градиент 0-75% EtOAc в гексанах; элюирование при ~40% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением примера 268А (32 мг, выход 21%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 399,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,35 (с, 5Н), 7,13-7,06 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,81 (ушир. с, 1H), 4,73 (квинт, J=7,0, 1,9 Гц, 1H), 4,17-4,07 (м, 1H), 2,54 (дт, J=11,4, 5,8 Гц, 1H), 2,50-2,40 (м, 2Н), 2,39-2,28 (м, 3Н), 1,98 (ушир. т, J=10,3 Гц, 1H), 1,90 (ушир. т, J=9,8 Гц, 1H).
Ή-ЯМР (471 МГц, CDCl3) δ м.д. -114,18 (ушир. с, 1F), -122,49 (ушир. с, 1F).
Пример 268В. Получение 2-((6-аминоспиро[3,3]гептан-2-ил)окси)-3,5-дифторбензамида мнNHCbz
Н2О2(водн 30% масс } F | К,СОЭ МдО *
А.0 DM SO к.т
Il Т (и}водн обработка рА'Я (hi) Н2 Pd-C
Пример 268А (32 мг, 0,080 ммоль) растворяли в DMSO (2,0 мл), а затем при к т добавляли K2CO3 (33,3 мг, 0,241 ммоль) и оксид магния (16,2 мг, 0,402 ммоль). К реакционной смеси по каплям в течение 5 мин добавляли пероксид водорода (30 мас.% водн.) (0,180 мл, 1,77 ммоль) (небольшое выделение теп
-192 036172 ла) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество пероксида водорода (30 мас.% водн.) (0,180 мл, 1,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к т дополнительно в течение 16 ч Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), а затем гасили добавлением HCl (1 М водн.) (1,29 мл, 1,285 ммоль). Органическую фазу разделяли, промывали солевым раствором (1x25 мл), сушили (Na2SO4) и фильтровали. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением NHCbz-защищенного продукта в виде белого твердого вещества. Полученное вещество растворяли в THF (2 мл), а затем добавляли MeOH (2 мл) и TEA (0,056 мл, 0,402 ммоль) Реакционную смесь дегазировали (3x, вакуум/Ar), а затем добавляли палладированный уголь (10 мас.%) (8,6 мг, 8,0 мкмоль). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали ее в атмосфере водорода (1 атм, баллон) в течение 2 ч. Pd-C отфильтровывали с использованием мембранного фильтра и концентрировали фильтрат с получением примера 268В (21 мг, выход 93%) в виде бесцветной пленки.
MS (ESI) m/z: 283,0 (М+Н)+.
Пример 268.
о
Пример 268В (10,5 мг, 0,037 ммоль) и Промежуточный продукт 2 (10,2 мг, 0,041 ммоль) растворяли в безводном DMF (1,5 мл), затем добавляли DIEA (0,032 мл, 0,186 ммоль), а затем ВОР (18,1 мг, 0,041 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (0,1 мл), разбавляли DMF (общий объем 2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 268 (12,0 мг, выход 61%).
MS (ESI) m/z: 515,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,42 (с, 2Н), 8,25 (ушир. д, J=7,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,77 (ушир. с, 1H), 7,73 (ушир. с, 1H), 7,46 (ддд, J=11,1, 8,4, 3,0 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=9,7, 1,9 Гц, 1H), 7,21 (ушир. д, J=8,6 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,54 (квинт, J=7,0 Гц, 1H), 4,33 (секст, J=8,1 Гц, 1H), 3,78 (с, 2Н), 2,49-2,43 (м, 1H), 2,35-2,25 (м, 3Н), 2,24-2,15 (м, 2Н), 2,11 (ушир. т, J=9,9 Гц, 1H), 2,06 (ушир. т, J=9,7 Гц, 1H), 1,21 (с, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,485 мин (Способ А) и RT = 1,501 мин (Способ В), чистота = 98%.
Пример 269. Получение №(6-(2-карбамоил-4,6-дифторфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
о
Пример 269 (8,4 мг, выход 41%) получали способом, аналогичным описанному для примера 268, заменяя Промежуточный продукт 2 Промежуточным продуктом 4.
MS (ESI) m/z: 555,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,47 (с, 1H), 8,26 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 8,00 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,75 (ушир. д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,49-7,40 (м, 2Н), 7,20 (ушир. д, J=8,3 Гц, 1H), 4,53 (квинт, J=6,9 Гц, 1H), 4,38-4,27 (м, 1H), 3,77 (с, 2Н), 3,16 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,62-2,55 (м, 1H), 2,48-2,42 (м, 1H), 2,35-2,23 (м, 3Н), 2,23-2,14 (м, 2Н), 2,11 (ушир. т, J=9,9 Гц, 1H), 2,05 (ушир. т, J=9,8 Гц, 1H), 1,45 (ушир. д, J=3,5 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 1,07-1,00 (м, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,687 мин (Способ А) и RT = 1,694 мин (Способ В), чистота = 100%.
-193 036172
Пример 270. Получение ^(6-(2-карбамоил-4-фторфенокси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида
Пример 270 (9,4 мг, выход 39%) получали способом, аналогичным описанному для примера 268, заменяя коммерчески доступный 2,3,5-трифторбензонитрил 2,5-дифторбензонитрилом.
MS (ESI) m/z: 497,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,44-8,38 (м, 2Н), 8,30 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 8,06 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,68 (ушир. с, 1H), 7,64 (ушир. с, 1H), 7,51 (дд, J=9,4, 3,2 Гц, 1H), 7,32-7,22 (м, 2Н), 6,99 (дд, J=9,0, 4,2 Гц, 1H), 4,74 (квинт, J=6,8 Гц, 1H), 4,41-4,29 (м, 1H), 3,77 (с, 2Н), 3,16 (д, J=5,1 Гц, 1H), 2,69 (ушир. дд, J=10,9, 5,4 Гц, 1H), 2,47-2,39 (м, 1H), 2,36-2,27 (м, 1H), 2,23-2,08 (м, 4Н), 1,20 (с, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,403 мин (Способ А) и RT = 1,429 мин (Способ В), чистота = 98%.
Пример 271. Получение №(6-(2-карбамоил-4-фторфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-циклопропил6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 271 (8,5 мг, выход 33%) получали способом, аналогичным описанному для примера 268, заменяя коммерчески доступный 2,3,5-трифторбензонитрил 2,5-дифторбензонитрилом и Промежуточный продукт 2 Промежуточным продуктом 4.
MS (ESI) m/z: 537,3 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,49 (с, 1H), 8,27 (ушир. д, J=7,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,62 (ушир. с, 1H), 7,52 (дд, J=9,3, 3,3 Гц, 1H), 7,45 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,28 (тд, J=8,4, 3,3 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=9,0, 4,3 Гц, 1H), 4,80-4,72 (м, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,41-4,30 (м, 1H), 3,78 (с, 2Н), 2,70 (дт, J=11,1, 5,7 Гц, 1H), 2,64-2,56 (м, 1H), 2,47-2,40 (м, 1H), 2,38-2,27 (м, 1H), 2,25-2,09 (м, 4Н), 1,52-1,44 (м, 2Н), 1,23 (с, 6Н), 1,10-1,00 (м, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,621 мин (Способ А) и RT = 1,603 мин (Способ В), чистота = 98%.
Пример 272. Получение №(6-(5-бром-2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид
Промежуточный продукт 85В (100 мг, 0,218 ммоль) растворяли в DCM (5 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, и в атмосфере азота по каплям добавляли йодтриметилсилан (0,09 мл, 0,653 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем охлаждающую баню удаляли и дополнительно перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (1 мл), летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления и остаток осушали в условиях высокого вакуума в течение 30 мин. Полученный остаток растворяли в безводном DMF (2,5 мл), а затем последовательно добавляли DIEA (0,19 мл, 1,089 ммоль), Промежуточный продукт 2 (60 мг, 0,239 ммоль) и ВОР (125 мг, 0,283 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением NH4C1 (водн. нас), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 272 (17,3 мг, выход 14%).
-194 036172
MS (ESI) m/z: 557,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,43 (с, 1H), 8,43 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,23 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,60 (ушир. с, 1H), 7,49 (ушир. с, 1H), 7,27 (дд, J=9,6, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,15 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,84 (квинт, J=6,9 Гц, 1H), 4,37 (д.кв, J=16,1, 8,1 Гц, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,72 (дт, J=11,2, 5,8 Гц, 1H), 2,57-2,52 (м, 1H), 2,47 (ушир. дд, J=7,2, 5,0 Гц, 1H), 2,38-2,30 (м, 1H), 2,26-2,10 (м, 4Н), 1,22 (с, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,606 мин (Способ А) и RT = 1,610 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 273. Получение №(6-(2-карбамоил-5-циклопропилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2 гидрокси-2 -метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида
Пример 273А. Получение бензил-(6-(2-циано-5-циклопропилфенокси)спиро[3.3]гептан-2 ил)карбамата
Промежуточный продукт 85A (100 мг, 0,227 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (78 мг, 0,906 ммоль), ацетат палладия(П) (2,5 мг, 0,011 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфония (8,3 мг, 0,023 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (144 мг, 0,680 ммоль) помещали в толстостенный флакон и дегазировали смесь (3x, Ar/вакуум). Затем добавляли PhMe (3,0 мл) и воду (0,3 мл) и снова дегазировали реакционную смесь. После этого флакон закрывали крышкой, реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и добавляли Celite®. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления и очищали остаток методом хроматографии с прямой фазой (градиент 0-75% EtOAc в гексанах; элюирование при ~55% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением примера 273А (79 мг, выход 87%) в виде бесцветной пленки.
MS (ESI) m/z: 403,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39-7,30 (м, 5Н), 6,62 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 6,45 (д, J=1,1 Гц, 1H), 5,09 (с, 2Н), 4,83 (ушир. с, 1H), 4,65 (квинт, J=6,8 Гц, 1H), 4,20-4,08 (м, 1H), 2,64 (ушир. дд, J=11,6, 5,5 Гц, 1H), 2,52 (ушир. д, J=11,0 Гц, 1H), 2,50-2,42 (м, 2Н), 2,35-2,25 (м, 2Н), 2,021,94 (м, 2Н), 1,89 (тт, J=8,3, 5,0 Гц, 1H), 1,11-1,04 (м, 2Н), 0,77-0,71 (м, 2Н).
Пример 273В. Получение 2-((6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)-4-циклопропилбензамида
Пример 273А (79 мг, 0,196 ммоль) растворяли в DMSO (3,0 мл), а затем при к.т. добавляли K2CO3 (81 мг, 0,589 ммоль) и оксид магния (40 мг, 0,981 ммоль). К реакционной смеси по каплям в течение 5 мин добавляли пероксид водорода (30 мас.% водн.) (0,441 мл, 4,32 ммоль) (небольшое выделение тепла) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество пероксида водорода (30 мас.% водн.) (0,44 мл, 4,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. дополнительно в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), а затем гасили HCl (1 М водн.) (3,14 мл, 3,14 ммоль). Органическую фазу разделяли, промывали солевым раствором (1x25 мл), сушили (Na2SO4) и фильтровали. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Полученное вещество растворяли в THF (2 мл) и MeOH (2 мл) и добавляли TEA (0,41 мл, 2,94 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3x, вакуум/Ar), а затем добавляли палладированный уголь (10 мас.%) (21 мг,
-195 036172
0,020 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали ее в атмосфере водорода (1 атм;
баллон) в течение 2 ч. Pd-C отфильтровывали с использованием мембранного фильтра и концентрировали фильтрат с получением примера 273В (50 мг, выход 89%) в виде бесцветной пленки.
MS (ESI) m/z: 287,1 (М+Н)+.
Пример 273.
о
Пример 219В (25 мг, 0,087 ммоль) и Промежуточный продукт 2 (22 мг, 0,087 ммоль) растворяли в безводном DMF (1,5 мл), затем добавляли DIEA (0,08 мл, 0,437 ммоль), а затем ВОР (42,5 мг, 0,096 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (0,1 мл), разбавляли DMF, фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 273 (11,4 мг, выход 25%).
MS (ESI) m/z: 519,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,45-8,39 (м, 2Н), 8,29 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,49 (ушир. с, 1H), 7,43 (ушир. с, 1H), 7,27 (дд, J=9,6, 1,9 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,85-4,80 (м, 1H), 4,79 (с, 1H), 4,42-4,29 (м, 1H), 3,78 (с, 2Н), 2,76-2,68 (м, 1H), 2,53 (ушир. д, J=4,8 Гц, 1H), 2,37-2,29 (м, 1H), 2,23-2,09 (м, 4Н), 2,00-1,91 (м, 1H), 1,21 (с, 6Н), 1,03-0,94 (м, 2Н), 0,77-0,67 (м, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,555 мин (Способ А) и RT = 1,508 мин (Способ В), чистота = 99%.
Пример 274. Получение №(6-(2-карбамоил-5-циклопропилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 274 ((10,0 мг, выход 20%) получали способом, аналогичным описанному для примера 273, заменяя Промежуточный продукт 2 Промежуточным продуктом 4.
MS (ESI) m/z: 559,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ мд 8,50 (с, 1H), 8,26 (ушир д, J=7,5 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (ушир д, J=9,8 Гц, 3Н), 6,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,82 (квинт, J=6,8 Гц, 1H), 4,70 (с, 1H), 4,37 (секст, J=8,2 Гц, 1H), 3,78 (с, 2Н), 2,73 (дт, J=11,0, 5,6 Гц, 1H), 2,64-2,57 (м, 1H), 2,37-2,29 (м, 1H), 2,25-2,09 (м, 4Н), 2,00-1,91 (м, 1H), 1,52-1,44 (м, 2Н), 1,23 (с, 6Н), 1,09-1,02 (м, 2Н), 1,03-0,95 (м, 2Н), 0,76-0,69 (м, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,770 мин (Способ А) и RT = 1,791 мин (Способ В), чистота = 96%.
Пример 275. Получение №(6-(2-карбамоил-5-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)фенокси)спиро[3 3]гептан2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида
Пример 275 (26,6 мг, выход 36%) получали способом, аналогичным описанному для примера 274, заменяя коммерчески доступную циклопропилбороновую кислоту 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразолом.
MS (ESI) m/z: 559,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м д 8,47-8,41 (м, 2Н), 8,31-8,24 (м, 2Н), 8,08 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,82
-196 036172 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,51 (ушир с, 2Н), 7,27 (дд, J=9,6, 2,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,90 (квинт, J=6,8 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,44-4,33 (м, 1H), 3,88 (с, 3Н), 3,79 (с, 2Н), 2,86-2,77 (м, 1H), 2,59 (дт,
J=11,3, 5,8 Гц, 1H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,27-2,14 (м, 4Н), 1,21 (с, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,232 мин (Способ А) и RT = 1,297 мин (Способ В), чистота =
95%.
Пример 276. Получение N-((aR)-6-(2-карбамоил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенокси)спиро[3,3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 275 (21 мг, 0,038 ммоль) разделяли с использованием хиральной SFC (прибор: Waters 100 Prep SFC; колонка: Chiralcel OD, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 50% СО2/50% метанол + 0,1% DEA (изократ.), условия потока: 100 мл/мин, 120 бар, 40°C; длина волны детектора: 220 нм). Собирали второй пик на 4,41 мин и концентрировали с получением примера 276 (5,0 мг, выход 22%).
MS (ESI) m/z: 559,1 (М+Н)+. э.и. = 98%.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,42 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,31 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,06 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,55 (ушир. с, 1H), 7,42 (ушир. с, 1H), 7,27 (ушир. д, J=9,8 Гц, 1H), 7,22 (ушир. д, J=8,2 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,89 (ушир. т, J=6,9 Гц, 1H), 4,40-4,32 (м, 1H), 3,86 (с, 3Н), 3,16 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 2,79 (ушир. с, 1H), 2,58 (ушир. с, 1H), 2,37-2,28 (м, 1H), 2,252,10 (м, 4Н), 1,21 (с, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,248 мин (Способ А) и RT = 1,306 мин (Способ В), чистота = 96%.
Следующие примеры, представленные в табл. 11, получали с использованием методики, которую использовали для получения примера 235, используя соответствующие бороновые кислоты/боронатные эфиры/трифторбораты калия. Для способствования прохождению реакции могут быть использованы большее время и более высокая температура. Также использовали условия микроволновой обработки (120°C в течение 30 мин). В соответствующих случаях, проводили гидрирование ненасыщенных фрагментов с использованием целого ряда условий, включая без ограничения H/Pd-С в THF. Различные защитные группы снимались соответствующими реагентами, такими как TFA, HCl и TMSI.
Таблица 11
Пример R Название LCMS (М+Н)+ Способ HPLC, RT (мин) Ή-ЯМР
277 А-(6-(2-карбамоил-5-(1циклопропил-1Н-пиразол-4ил) фенокси)сп иро [3.3] гепта н-2-ил)-6-(2-гидро кси-2метилпропокси)пиразоло[ 1, 5 -а] пири ди н-3 -карбо кс ам ид 585,2 А: 1,438 В: 1,411 (500 МГц, DMSO-cL) δ мд. 8,43 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,28 (ушир д, J=7,3 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,53 (ушир с, 1Н), 7,45 (ушир. с, 1Н), 7,27 (ушир д, J=9,8 Гц, 1Н), 7,24 (ушир. д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 4,95 - 4,86 (м, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,43 - 4,32 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 3,74 (дт, J=7,2, 3,7 Гц, 1Н), 2,85 - 2,76 (м, 1Н), 2,66 - 2,57 (м, 1Н), 2,37 - 2,30 (м, 1Н), 2,27 - 2,10 (м, 4Н), 1,21 (с, 6Н), 1,08 (ушир. д, J=3,1 Гц. 2Н). 1,01 - 0.94 (м, 2Н)
-197 036172
278 Г—X °Сх N^y N-( 6-(2-карбамоил-5 -(1 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1Н-пиразол-4- ил)фенокси)спиро[3,3]гепта н-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[ 1, 5 -а] пиридин-3-карбоксамид 629,1 А: 1,432 В 1,425 (500 МГц, DMSO-db) 8 м д. 8,43 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,27 (ушир д, >7,6 Гц, 1Н), 8,07 (д, >9,8 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,83 (д, >8,2 Гц, 1Н), 7,52 (ушир. с, 1Н), 7,46 (ушир. с, 1Н), 7,26 (ушир т, >8,7 Гц, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 4,91 (ушир, т, >6,9 Гц, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 4,47 - 4,33 (м, 2Н), 3,98 (ушир. д, >11,0 Гц, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,85 - 2,76 (м, 1Н), 2,64 - 2,57 (м, 1Н), 2,34 (ушир. д, >5,2 Гц, 1Н), 2,28 - 2,13 (м, 4Н), 2,04 - 1,93 (м, 4Н), 1,21 (с, 6Н)
279 Лг-(6-(2-карбамоил-5-( 1 -(2гидрокси-2-метилпропил)1Н-пиразол-4ил)фенокси)спиро[3.3]гепта н-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[1, 5-а]пиридин-3-карбоксамид 617,2 А: 1,276 В: 1,279 (500 МГц, DMSO-db) б м.д. 8,43 (ушир. д, >5,1 Гц, 2Н), 8,28 (ушир д, >7,6 Гц 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,07 (д, >9,6 Гц, 1H), 8,00 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,51 (ушир. д, >5,7 Гц, 2Н), 7,27 (ушир. д, >9,7 Гц, 1Н), 7,24 (ушир. д, >8,2 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 4,92 (ушир. т, >6,7 Гц, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 4,44 4,33 (м, 1Н), 4,07 - 4,02 (м, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,80 (ушир. д, >5,1 Гц, 1Н), 2,64 - 2,57 (м, 1Н), 2,34 (ушир. с, 1Н), 2,28 - 2,20 (м, 2Н), 2,20-2,13 (м, 2Н), 1,21 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н)
280 281 0 h2n^Y^ FZ'V'/ , /Ν s>/ О 3-фтор-3'-((6-(6-(2-гидрокси2-метилпропокси)пиразоло( 1,5-а]пиридин-3карбоксамидо)спиро[3 3]геп тан-2-ил)окси)-(1,Гбифенил]-4,4'дикарбоксамид □¥-(6-(2-карбамоил-5-(5- (морфолинометил)тиофен-2ил)фенокси)спиро[3.3]гепта н-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [ 1. 5-а]пиридин-3-карбоксамид 616,1 659,9 А: 1,276 В: 1,277 А: 1,56 В: 1,104 (500 МГц DMSO-db) δ м.д. 8,42 (с, 1Н), 8,40 (ушир. с, 1Н), 8,28 (ушир д, >7,6 Гц, 1Н), 8,06 (ушир. д, >9,5 Гц, 1Н), 7,89 (ушир д, >7,9 Гц, 1Н), 7,81 - 7,72 (м, 2Н), 7,71 - 7,65 (м, 2Н), 7,65 - 7,53 (м, ЗН), 7,38 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 7,27 (ушир д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 5,00 (ушир. т, >6,7 Гц 1Н), 4,42 - 4,31 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 3,52 (ушир. д, >6,1 Гц, 1Н), 2,77 (ушир. д, J=4,6 Гц, 1Н), 2,57 (ушир. с, 1Н), 2,34 (ушир. с, 1Н), 2,28 - 2,11 (м, 4Н), 1,21 (с, 6Н) (500 МГц, DMSO-db) б м.д. 8,42 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,33 (ушир. д, >7,5 Гц 1Н), 8,06 (д. >9,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, >8,1 Гц, 1Н), 7,57 (ушир. с, 1Н), 7,53 (ушир. с, 1Н), 7,49 (д, >3,4 Гц, 1Н), 7,26 (ушир. т. >9,8 Гц 2Н), 7,06 (с, 1Н), 7,01 (д, >3,2 Гц, 1Н), 4,91 (ушир т, >6,7 Гц, 1Н), 4,41 - 4,31 (м, 1Н), 3,77 (с, 1Н), 3,66 3,53 (м, 7Н), 2,75 (ушир. д, >5.2 Гц, 1Н), 2,56 (ушир. ¢, 1Н), 2,41 (ушир с, 4Н), 2,35 (ушир. д, >11,9 Гц, 1Н), 2,29 - 2,19 (м, 2Н), 2,19-2,10 (м, 2Н), 1,20 (¢, 6Н)
282 s о этил-2-(4'-карбамоил-3'-((6(6-(2-гидрокси-2- метилпропокси)пиразоло[1, 5-а]пиридин-3- карбоксамидо)спиро[3.3]геп тан-2 -ил )окси)-[ 1,1*бифенил]-3-ил)ацетат 641,0 А: 1,802 В: 1,810 (500 МГц DMSO-db) δ м.д. 8,42 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,29 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,90 (д, >7,9 Гц 1Н), 7,59 (ушир. д. >8,5 Гц ЗН), 7,53 (ушир. с, 1Н), 7,44 (т, >7,6 Гц 1Н), 7,34 - 7,24 (м, ЗН), 7,11 (с, 1Н>, 4,95 (ушир. т, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,42 - 4,30 (м, 1Н), 4,09 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 2,80 - 2,72 (м, 1Н), 2,56 (ушир. д, >5,8 Гц, 1Н), 2,35 (ушир. с, 1Н), 2,27 (ушир. дд, >11,3, 7,3 Гц, 1Н), 2,23 (ушир дд, >11,9, 7,0 Гц, 1Н), 2,16 (ушир. т, >9,9 Гц 2Н), 1,21 (с, 6Н), 1,20 - 1,16 (м, ЗН)
283 F FxX. LI, ^(6-((4-карбамоил-3',4',5*трифтор-[ 1, Г-бифенил] -3 ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-(2-гидрокси-2- мети л про покси)пиразоло [ 1, 5 -а] пиридин-3 -карбоксамид 609,3 А: 1,907 В: 1,869 (500 МГц DMSO-db) б м д. 8,41 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,31 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,05 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, >8,2 Гц, 1Н), 7,75 - 7,67 (м, 2Н), 7,62 (ушир. с, 1Н), 7,55 (ушир. с, 1Н), 7,34 (ушир. д, >8,2 Гц, 1Н), 7,27 (ушир. д, >9,8 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 4,99 (ушир. т, >6,7 Гц 1Н), 4,40 - 4,30 (м, 1Н), 3,71 - 3,67 (м, 1Н), 2,81 - 2,73 (м, 1Н), 2,60 - 2,55 (м, 1Н), 2,39 - 2,29 (м, 1Н), 2,26 2,20 (м, 1Н), 2,20 - 2,09 (м, ЗН), 1,20 (с, 6Н)
-198 036172
284 χ-ω— ° о А-(6-((4-карбамоил-3’(метилсульфонил)-[1, Гбифенил]-3ил)окси)спиро[3.3 ]гептан-2ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси )пиразоло[ 1, 5-а]пиридин-3-карбоксамид 633,2 А: 1,421 В: 1,378 (500 МГц, DMSO-tk) 6 мд. 8,42 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,31 (ушир д, >7,6 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,10 - 8,07 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,96 (ушир д, >7,6 Гц, 1Н), 7,93 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 7,79 (т, >7,9 Гц, 1Н), 7,64 (ушир. с, 1Н), 7,57 (ушир. с, 1Н), 7,40 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 7,27 (ушир д, >9,8 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 4,99 (ушир. т, >6,9 Гц, 1Н), 4,43 - 4,31 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 3,65 3,61 (м, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 2,76 (ушир. дд, > 10,7, 5,5 Гц, 1Н), 2,62 - 2,56 (м, 1Н), 2,35 (ушир. с, 1Н), 2,28 (ушир. дд, >11,1, 6,9 Гц, 1Н), 2,23 (ушир. дд, >11,7, 6,9 Гц, 1Н), 2,16 (ушир. т, >9,8 Гц, 2Н), 1,21 (с,6Н)
285 н Τι ι 0 АЗ-(2-(диметиламино)этил)3'-((6-( 6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[ 1, 5-а]пиридин-3карбоксамидо)спиро [ 3 3 ] ге п тан-2 -ил)окси)-[ 1, Гбифенил]-3,4дикарбоксамид 669,2 А: 1,143 В: 1,121 (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,58 (ушир. с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,30 (ушир д, >7,3 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,06 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,95 - 7,89 (м, 2Н), 7,85 (ушир. т, >6,3 Гц, 2Н), 7,62 (ушир с, 1Н), 7,58 (ушир. т, >7,8 Гц, ΙΗ), 7,55 (ушир. с, 1Н), 7,37 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 7,27 (ушир. д, >9,5 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 4,97 (ушир. т, >6,7 Гц, 1Н), 4,41 - 4,30 (м, 1Н), 3,40 (ушир д, >6,1 Гц, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,81 - 2,74 (м, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,57 (ушир д, >6,1 Гц, 1Н), 2,48 - 2,43 (м, 2Н), 2,34 (ушир. д, >4,6 Гц, 1Н), 2,30 - 2,25 (м, 1Н), 2,20 (с, 6Н), 2,18 - 2,11 (м, 2Н)
286 β °' \ М(6-((4-карбамоил-4'(метилсульфонил)-[ 1,1 'бифенил]-3- ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-(2-гидрокси-2- метилпропокси)пиразоло[ 1, 5 -а] пиридин -3 -карбоксамид 633,1 А: 1,429 В: 1,431 (500 МГц, DMSO-cU) δ м.д. 8,43 (ушир. с, 1Н), 8,42 (ушир. с, ΙΗ), 8,29 (ушир д, >7,5 Гц, 1Н), 8,07 (ушир. д, >9,7 Гц, 1Н), 8,04 8,01 (м, 2Н), 8,00 - 7,95 (м, 2Н), 7,91 (ушир д, >8,0 Гц, 1Н), 7,62 (ушир с, 2Н), 7,39 (ушир. д, >8,0 Гц, 1Н), 7,27 (ушир. д, >9,8 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 4,99 (ушир. т, >6,8 Гц, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,42 - 4,32 (м, 1Н), 3,26 (с, 2Н), 3,16 (д, >5,2 Гц, 1Н), 2,79 (ушир. С, 1Н), 2,57 (ушир. д, >5,3 Гц, 1Н), 2,34 (ушир, ¢, 1Н), 2,25 (ушир. т, >16,7 Гц, 2Н), 2,16 (ушир т, >9,9 Гц, 2Н), 1,21 (с, 6Н)
287 H ΗΊ1 0 3'-((6-(6-(2-гидрокси-2метилгтропокси)пиразоло[ 1, 5-а]пиридин-3- карбоксамидо)спиро[3.3] геп тан-2-ил )окси)-№-метилll,Г-бифенил]-3,4’дикарбоксамид 612,4 А: 1,333 В: 1,342 (500 МГц, DMSO-cU) δ м д. 8,61 (ушир. д, J=4,4 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,30 (ушир. д, >7,4 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,06 (д, >9,7 Гц, 1Н), 7,91 (д, >8,0 Гц, 1Н), 7,85 (ушир. т, >7,1 Гц, 2Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,60 - 7,54 (м, 2Н), 7,37 (ушир. д, >8,2 Гц, 1Н), 7,27 (ушир. д, >9,6 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1H), 4,98 (ушир. т, >6,8 Гц, 1Н), 4,41 - 4,32 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 3,29 - 3,21 (м, IH), 2,82 (д, >4,4 Гц, ЗН), 2,77 (ушир. д, J-4.8 Гц, 1Н), 2,57 (ушир. д, >6,4 Гц, 1Н), 2,38 - 2,33 (м, 1Н), 2,30 - 2,25 (м, IH), 2,22 (ушир. дд,>11,6. 7.3 Гц. 1Н). 2.16 (ушир. т, >9;6 Гц, 2Н), 1,21 (с, 6Н)
288 z P N-(6-((3'-(3-aMHHonponoKCH)4-карбамоил-[ 1,1 '-бифенил]3-ил)окси)спиро[3.3]гептан2-ил)-6-(2-гидрокси-2мстилпропокси)пиразоло[ 1, 5-а] пиридин-3-карбоксамид 628,2 А: 1,221 В: 1,223 (500 МГц, DMSO-ck) б м д. 8,43 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,32 (ушир д, >7,5 Гц, 1Н), 8,06 (д, >9,6 Гц, 1Н), 7,88 (д, >8,1 Гц, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,57 (ушир. с, 1Н), 7,45 - 7,37 (м, 1Н), 7,30 (ушир. д, >8,1 Гц, 1Н), 7,28 (ушир с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,20 (ушир. с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,99 (ушир. д, >8,1 Гц, 1Н), 4,98 (ушир. т, >6,7 Гц, 1Н), 4,42 - 4,32 (м, 1Н), 4,12 (ушир. т, >6,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 2,82 (ушир. с, 2Н), 2,78 - 2,72 (м, 1Н), 2,59 - 2,55 (м, 1Н), 2,34 (ушир. с, 1Н), 2,29 - 2,24 (м, 1Н), 2,24 - 2,20 (м, 1Н), 2,16 (ушир. т, >9,9 Гц, 2Н), 1,96 - 1,87 (м, 2Н), 1,77 (ушир. с, 4Н), 1,21 (с, 6Н)
289 Γ^Ίΐ 0 3'-( (6-(6-(2 -гидрокси-2метилпропокси)пиразоло[ 1, 5-а] пиридин-3- карбоксамидо)спиро[3.3]геп тан-2 -ил )окси)-[1,1 *бифенил]-3,4'дикарбоксамид 598,2 А: 1,258 В: 1,241 (500 МГц, DMSO-de) δ м.д 8,43 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,29 (ушир. д, >7,5 Гц, 1Н), 8,17 (ушир с, 1Н), 8,15 (¢, 1Н), 8,07 (д, >9,7 Гц, 1Н), 7,90 (т, >8,2 Гц, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 7,64 - 7,55 (м, ЗН), 7,49 (ушир. с, 1Н), 7,38 (ушир, д, >8,2 Гц, 1Н), 7,27 (ушир д, >9,8 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 4,99 (ушир т, >6,7 Гц, 1Н), 4,43 - 4,32 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 2,82 - 2,74 (м, 1Н), 2,58 (ушир. дд, >11,1, 5,8 Гц, 1Н), 2,35 (ушир. с, 1Н), 2,28 (ушир дд, >11,1, 7,0 Гц, 1Н), 2,23 (ушир дд, >11,7, 6,8 Гц, 1Н), 2,20 - 2,12 (м, 2Н), 1,21 (с, 6Н)
-199 036172
290 ΗΟ^/χ^γ (£)-Ж6-(2-карбамоил-5-(4гндроксибут-1 <н-1 ил)фенокси)спиро[3 3]гепта н-2 -ил)-6 4 2-гид рокси-2 мети л пропокси )п иразолс [ 1, 5-а] пиридин-3 -карбоксамид 549,2 А: 1,249 В: 1,240 (500 МГц, DMSO-dc) б м.д 8,43 (ушир с, 1Н), 8,43 (ушир с, 1Н), 8,28 (ушир. д. >7,5 Гц, 1Н), 8,07 (д, >9,6 Гц, 1Н), 7,77 (д, >8,0 Гц, 1Н), 7,50 (ушир. с, 2Н), 7,27 (ушир. д, >9.8 Гц, 1Н), 7,07 (ушир. д, >8,1 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,51 - 6,37 (м, 2Н), 4,83 (ушир. т, >6,7 Гц, 1Н), 4,75 (с, 1Н), 4,67 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 4,44 4,30 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 3,54 (кв, 1=6,2 Гц, 1Н), 2,80 - 2,71 (м, 1Н), 2,56 (ушир. д. >5,8 Гц, 1Н), 2,36 (кв, >6,5 Гц, ЗН), 2,26 2,10 (м, 4Н), 1,21 (с, 6Н)
291 ОН (Е)-3-(4'-карбамоил-3'-((6-(6(2-гидрокси-2- мети л пропокси )п иразоло [ 1, 5-а] пиридин-3- карбоксамвдо)спиро[3.3)геп тан-2-ил)окси)-[1,Гбифенил]-3-ил)акриловая кислота 625,0 А: 1,439 В: 1,597 (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д 8,43 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,26 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,07 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,90 (д, >7,9 Гц, 1Н), 7,75 (ушир. с, 2Н), 7,71 (ушир. д, >15,9 Гц, 1Н), 7,58 (ушир д, >15,0 Гц, 2Н), 7,56 - 7,49 (м, 1Н), 7,38 (ушир д, >7,9 Гц, 1Н), 7,26 (ушир д. >9,5 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,67 (д, >16,2 Гц, 1Н), 5,01 (ушир. т, >6,7 Гц, 1Н), 4,43 - 4,32 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 2,78 (ушир д, >4,9 Гц, 1Н), 2,58 (ушир д, >5,5 Гц, 1Н), 2,35 (ушир. с, 1Н), 2,28 (ушир. дд, >11,1, 6,9 Гц, 1Н), 2,25 - 2,21 (и, 1Н), 2,20 - 2,12 (м, 2Н), 1,21 (с, 6Н)
292 HzN^pOy 0 4-фтор-ЗЦ(6-(6-(2-гидрокси2-метилпропокси)- пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3карбоксамидо)спиро[3.3]геп тан-2 -ил )окси)- [ 1, Гбифенил]-3,4'- дикарбоксамид 616,2 А: 1,439 В 1,355 (500 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 8,43 (ушир. с, 1Н), 8,42 (ушир. с, 1Н), 8,29 (ушир. д, >7,4 Гц, 1Н), 8,07 (д, >9,6 Гц, 1Н), 7,94 - 7,83 (м, 4Н), 7,73 (ушир. с, 1Н), 7,59 (ушир. с, 2Н), 7,40 (ушир. т, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,32 (ушир. д, >8,2 Гц, 1Н), 7,27 (ушир д, >9,8 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 4,99 (ушир. т, >6,6 Гц, 1Н), 4,42 - 4,33 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 2,77 (ушир. с, 1Н), 2,56 (ушир с, 1Н), 2,35 (ушир с, 1Н), 2,30 - 2,25 (м, 1Н), 2,22 (ушир дд, >11,7, 6,9 Гц, 1Н), 2,16 (ушир. с, 2Н), 1,21 (с, 6Н)
293 </ ΣΙ к 3'-((6-(6-(2-гидрокси-2 метилпропокси)пиразоло[ 1, 5-а]пиридин-3- карбоксамидо)спиро[3 3]геп тан-2 -ил )okch)-jV3 -(2метоксиэтилН 1,1’бифенил]-3,4'дикарбоксамид 656,1 А: 1,489 В: 1,488 (500 МГц. DMSO-db) δ м.д. 8,69 (ушир. ¢, 1Н), 8,42 (¢, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,29 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,06 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, >7,9 Гц, 1Н), 7,87 (ушир. д, >7,6 Гц, 2Н), 7,65 7,52 (м, ЗН), 7,38 (ушир. д, 1=7,9 Гц, 1Н>, 7,27 (ушир. д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7.18 (с. 1Н). 4.98 (ушир. т, >6,9 Гц, 1Н), 4,41 -4,31 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 3,59 - 3,50 (м, ЗН), 3,50 - 3,42 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,77 (ушир д, 1=4,6 Гц, 1Н), 2,57 (ушир д, >6,1 Гц, 1Н), 2,35 (ушир. с, 1Н), 2,25 (ддд, >23,3, 11,5, 6,7 Гц, 2Н), 2,16 (ушир. т, >9,8 Гц, 2Н), 1,21 (с, 6Н)
(500 МГц, DMSO-dfi) 5 м.д. 8,42 (ушир д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,28
Л-(64(4-карбамоил-3'- (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,07 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, >7,9 Гц,
(морфолин-4-карбонил)- 1Н), 7,81 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н>, 7,62 - 7,53 (м, 2Н),
294 О Π1 О [1,Г-бифенил]-3- ил)окси)спиро[3 3|гептан-2ил) -6 -(2-гидро кс и-2 - 668,3 А: 1,443 В: 1,447 7,45 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 7,34 (ушир. д, >8,2 Гц, 1Н), 7,27 (ушир. д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,15 (ушир. д, >10,4 Гц, 1Н), 5,00 (ушир т, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,41 - 4,32 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н),
метилпропокси )п иразоло [ 1. 2,81 - 2,72 (м, 1Н), 2,56 (ушир. с; 1Н), 2,34 (ушир д, >8,5 Гц,
5-а]пиридин-3-карбоксамид 1Н), 2,26 (ддд, >22,8, 11,5, 6,6 Гц, ЗН), 2,17 (ушир. т, >9,0 Гц, 2Н), 1,21 (с, 8Н)
(500 МГц, DMSO-ds) δ м д. 8,40 (ушир д, >11,9 Гц, ЗН), 8,30
4-фтор-3'-((6-(6-(2-гидрокси- (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,06 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,91 - 7,81 (м, ЗН),
2-метилпропокси)- 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,53 (ушир. с, 1Н), 7,39 (т, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,31
295 О l/ )=О XZ \ пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3карбоксамидо)спиро[3 3]геп тан-2 -in )о kch)-jV3 -метил- 630,0 А: 1,492 В: 1,490 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 7,27 (ушир. д, >9,5 Гц, 1Н), 7,13 (¢, 1Н), 4,98 (ушир. т, >6,9 Гц, 1Н), 4,41 - 4,31 (м, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,16 (д, 1=4,9 Гц, 2Н). 2,80 (д, >4,6 Гц, ЗН), 2,75 (ушир с, 1Н), 2,56
[1,Г-бифенил]-3,4'- (ушир д, 1=6,1 Гц, 1Н), 2,34 (ушир. с, 1Н), 2,26 (ушир дд,
дикарбоксамид >11,9, 6,4 Гц, 1Н), 2,22 (ушир. д, 1=6,7 Гц, 1Н), 2,18 - 2,13 (м, 2Н), 1,20 (с, 6Н)
-200 036172
296 т 4*-карбам о ил-3 -((6-(6-(2гидрокси-2- метилпропокси)пиразоло [ 1, 5-а]пиридин-3- карбоксамидо)спиро[ 3 3]геп тан-2-ил)окси)-[ 1, Гбифенил]-3-карбоновая кислота 599,1 А: 1,434 В: 1,104 (500 МГц, DMSO-cU) δ м.д. 8,44 - 8,36 (м, 2Н), 8,34 (ушир. с, 1Н>, 8,17 (ушир. с, 1Н), 8,05 (ушир д, J=9,7 Гц, 1Н), 8,00 - 7,93 (м, 2Н), 7,91 (ушир. д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,68 - 7,60 (м, 2Н), 7,57 (ушир. с, 1Н), 7,33 (ушир. д, J=8; 1 Гц, 1Н), 7,27 (ушир. д, 4=9,6 Гц, 1Н), 7,15 (ушир с, 1Н), 4,97 (ушир с, 1Н), 4,35 (ушир. д, 4=7,1 Гц, 1Н), 2,75 (ушир. с, 1Н), 2,60 - 2,55 (м, 1Н), 2,34 (ушир. с, 1Н), 2,30 - 2,24 (м, 1Н), 2,22 (ушир. с, 1Н), 2,17 - 2,10 (м, 1Н), 1,20 (с, 6Н) (500 МГц, DMSO<k) δ мд 8,45 - 8,39 (м, 2Н), 8,33 (ушир. ¢, 1Н),
А-(6-((4-карбамоил-3'-(А-(2- 8,10 - 8,04 (м, 2Н), 7,99 (ушир. д, 4=7,7 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=8,0 Гц,
гидроксиэтал)сульфамоил)- 1Н), 7,84 (ушир. д. 4=7,7 Гц, 1Н), 7,77 - 7,70 (м, 1Н), 7,63 (ушир.
297 О Г J1 O=S'AX'}/ [1Д’-бифенил]-3- ил)окси)спиро[3 3]гептан-2ил)-6-(2-гидро кси-2- 678,4 А: 1,293 В: 1,279 д, 4=12,0 Гц, 2Н), 7,35 (ушир д, 4=8,1 Гц, 1Н), 7,28 (ушир д, 4=9,6 Гц, 1Н), 7,17 (ушир с, 1Н), 4,98 (ушир. т, 4=6,4 Гц, 1Н), 4,37 (ушир. д, 4=7,6 Гц, 1Н), 3,40 (ушир. д, 4=4,9 Гц, 2Н), 2,85
метилпропокси )пиразоло [ 1, (ушир. с, 2Н). 2,77 (ушир. с, 1Н), 2,61 - 2,57 (м, 1Н), 2,35 (ушир.
5-а]пиридин-3-карбоксамид с, 1Н), 2,27 (ушир. дд, 4=20,8, 10,9 Гц, 2Н), 2,17 (ушир. т, J=9,8
Гц, 2Н), 1,21 (с, 6Н)
(500 МГц, DMSO-cU) 3 м.д 8,43 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,28 (ушир.
А-(6-((4-карбамоил-3'- д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,07 (д, 4=9,8 Гц, 1Н), 7,99 - 7,90 (м,
сульфамоил-[1,1’-бифенил]- 2Н), 7,86 (ушир. д, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,70 (т, 4=7,8 Гц, 1Н), 7,60
298 3-ил)окси)спиро[3.3]гептан- 2-ил)-6-(2-гидрокси-2- 634,4 А: 1,299 В: 1,284 (ушир. д, 4=7,6 Гц, 2Н), 7,35 (ушир. д, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (ушир. д, 4=11,0 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1H), 4,98 (ушир. т, 4=6,7 Гц, 1Н), 4,43 -
мстил пропокси)пиразоло[ 1, 4,32 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 2,77 (ушир. д, 4=4,9 Гц, 1Н), 2,58
5 -а] пиридин -3 -карбоксамид (ушир д, 4=5,8 Гц, 1Н), 2,36 (ушир с, 1Н), 2,27 (ддд, 4=23,0,
11,4, 7,0 Гц, 2Н), 2,17 (ушир. т, 4=9,3 Гц, 2Н), 1,21 (с, 6Н)
299 N=N HN^N F.1 ХХу А-(6-((4-карбамоил-4'-фтор3'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,Гбифенил]-3- ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-(2-гидрокси-2- метилпропокси)пиразоло[ 1, 5 -а] пиридин -3 -карбоксамид 641,0 А: 1,142 В: 1,352 (500 МГц, DMSO-cL) б м.д. 8;45 (с, 1Н), 8,44 (ушир. с, 1Н), 8,27 (ушир. д, 4=7,6 Гц, 1Н), 8,24 (ушир д, 4=5,2 Гц, 1Н), 8,09 (ушир. д, 4=9,5 Гц, 1Н), 7,92 (ушир д, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,67 (ушир с, 1Н), 7,58 (ушир. д, 4=13,7 Гц, 2Н), 7,41 - 7,30 (м, 2Н), 7,28 (ушир. д, 4=9,5 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 5,01 (ушир. т, 4=6,9 Гц, 1Н), 4,45 4,35 (м, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 2,78 (ушир с, 1Н), 2,62 (ушир с, 1Н), 2,38 (ушир с, 1Н), 2,35 - 2,29 (м, 1Н), 2,28 - 2,14 (м, ЗН), 1,23 (с, 6Н)
300 H2N'^x-zY' А-(6-(5-(3-аминопропил)-2карбамоилфенокси)спиро[3. 3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [ 1, 5-а ] пири ди н-3 -карбо ксамид 536,3 А: 1,206 В: 1,159 (500 МГц, DMSO-d6) б м.д. 8,41 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,32 (ушир. д. 4=7,3 Гц, 1Н), 8,05 (д, 4=9,8 Гц, 1Н), 7,75 (д, 4=7,6 Гц, 1Н), 7,54 (ушир. с, 1Н), 7,41 (ушир. с, 1Н), 7,27 (ушир. д, J=9,5 Гц, 1Н>, 6,86 (ушир. д, 4=7,9 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 4,78 (ушир. т, J=6,7 Гц, 1Н), 4,40 - 4,28 (м, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 2,76 - 2,72 (м, 1Н), 2,68 (ушир. с, 2Н), 2,63 (ушир. т, 4=7,5 Гц, 2Н), 2,32 (ушир с, 1Н), 2,23 - 2,10 (м, 4Н), 1,81 -1,74 (м, 2Н), 1,73 (с, 4Н), 1,20 (с, 6Н)
(500 МГц, DMSO-db) δ мд. 8,41 (с, 111). 8,38 (с, 1Н), 8,32 (ушир.
301 А-(6-(2-карбамоил-5(пирролидин-3ил)фенокси)спиро[3 3]гепта н-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [ 1, 5-а]пиридин-3-карбоксамид 548,4 А: 0,982 В: 0,966 д, 4=7,3 Гц, 1Н), 8,05 (ушир. д, 4=9,8 Гц, 1Н), 7,76 (ушир. д, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,56 (ушир. с, 1Н), 7,43 (ушир. с, 1Н), 7,27 (ушир. д, 4=8,9 Гц, 1Н), 6,96 (ушир. д, 4=7,9 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,81 (ушир. т, J=6,7 Гц, 1Н), 4,40 - 4,29 (м, 1Н), 3,48 - 3,40 (м, 1Н), 3,40 - 3,29 (м, 1Н), 3,24 (ушир. с, 1Н), 3,12 - 3,03 (м, 1Н), 2,91 (ушир. т, 4=9,9 Гц, 1Н), 2,72 (ушир д, 4=6,7 Гц, 1Н), 2,49 - 2,43 (м, 2Н), 2,32 (ушир. с, 1Н), 2,26 (ушир. с, 1Н), 2,22 - 2,09 (м, 4Н), 1,89 - 1,81 (м, 1Н), 1,79 (с, ЗН), 1,20 (с, 6Н)
Пример 302. Получение N-((aR)-6-(5-бром-2-карбαмоилфенокси)спuро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Промежуточный продукт 87 (15 мг, 0,035 ммоль) растворяли в HCl (4 M в диоксане) (0,25 мл, 1,000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Растворитель удаляли в ус-201 036172 ловиях пониженного давления, остаток суспендировали в безводном DMF (1,5 мл), а затем последовательно добавляли DIEA (0,03 мл, 0,176 ммоль), Промежуточный продукт 2 (9,7 мг, 0,039 ммоль) и ВОР (20,3 мг, 0,046 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (0,1 мл), разбавляли DMF до 2 мл, фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 302 (10,8 мг, выход 53%).
MS (ESI) m/z: 557,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,43 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,26 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,59 (ушир. с, 1H), 7,51 (ушир. с, 1H), 7,27 (ушир. д, J=9,8 Гц, 1H), 7,22 (ушир. д, J=8,2 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 4,84 (ушир. т, J=6,7 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,42-4,31 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 2,75-2,68 (м, 1H), 2,54 (ушир. д, J=6,1 Гц, 1H), 2,39-2,30 (м, 1H), 2,27-2,21 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 3Н), 1,22 (с, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,526 мин (Способ А) и RT = 1,511 мин (Способ В), чистота = 98%.
Пример 303. Получение N-((aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксамида
Промежуточный продукт 87 (20 мг, 0,047 ммоль) растворяли в THF (2 мл), реакционную смесь дегазировали (3х, вакуум/Х) и добавляли Pd-C (5,0 мг, 4,70 мкмоль). Реакционную смесь снова дегазировали (3х, вакуум/Х) и перемешивали в атмосфере H2 (1 атм; баллон) в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали через мембранный фильтр и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в HCl (4 M в диоксане) (0,25 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток суспендировали в безводном DMF (1,5 мл), а затем последовательно добавляли DIEA (0,04 мл, 0,235 ммоль), Промежуточный продукт 1 (8,4 мг, 0,052 ммоль) и ВОР (27,0 мг, 0,061 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (0,1 мл), разбавляли DMF до 2 мл, фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 303 (6,8 мг, выход 36%).
MS (ESI) m/z: 391,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,70 (ушир. д, J=6,7 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,36 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 8,15 (ушир. д, J=8,9 Гц, 1H), 7,79 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 7,60 (ушир. с, 1H), 7,50-7,36 (м, 3Н), 7,03 (дт, J=13,8, 7,0 Гц, 2Н), 6,95 (ушир. д, J=8,2 Гц, 1H), 4,76 (ушир. т, J=6,9 Гц, 1H), 4,40-4,29 (м, 1h), 2,71 (ушир. д, J=5,2 Гц, 1H), 2,46 (ушир. с, 1H), 2,33 (ушир. с, 1H), 2,20 (ушир. дд, J=11,0, 7,0 Гц, 1H), 2,18-2,08 (м, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,308 мин (Способ А) и RT = 1,282 мин (Способ В), чистота = 97%.
Пример 304. Получение №(6-(2-карбамоил-5-(пирролидин-3-илметил)фенокси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
-202 036172
Пример 304А. Получение (4-карбамоил-3-((6-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5а]пиридин-3-карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)фенил)бороновой кислоты
Промежуточный продукт 85 (75 мг, 0,135 ммоль), гипоборную кислоту (36,2 мг, 0,404 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos) (2,6 мг, 5,38 мкмоль), Pd-XPhos G3 (2,3 мг, 2,69 мкмоль) и ацетат калия (79 мг, 0,807 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли EtOH (2,0 мл), THF (1,0 мл) и этан-1,2-диол (0,045 мл, 0,807 ммоль) и дегазировали реакционную смесь (3х, вакуум/Ы2). Толстостенный флакон закрывали крышкой и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 16 ч. Добавляли дополнительные количества гипоборной кислоты (36,2 мг, 0,404 ммоль), Pd-XPhos G3 (2,3 мг, 2,69 мкмоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенила (XPhos) (2,57 мг, 5,38 мкмоль) и ацетата калия (79 мг, 0,807 ммоль) и дегазировали реакционную смесь (3х, вакуум/N^). Затем добавляли этан-1,2-диол (0,045 мл, 0,807 ммоль), реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли THF (2 мл), фильтровали (для удаления Pd-катализатора), фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, остаток растирали с водой (10 мл) и HCl (3 мл; водн. 1 М) и перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой (3х5 мл), и сушили в вакуум-лиофилизаторе с получением примера 304А (56 мг, выход 80%) в виде светло-серого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 523,2 (М+Н)+.
Пример 304.
трет-Бутил-3-формилпирролидин-1-карбоксилат (64,1 мг, 0,322 ммоль) и 4-метоксибензолсульфоногидразид (68,3 мг, 0,338 ммоль) растворяли в безводном диоксане (3,0 мл) и добавляли активированные 4А молекулярные сита (30 мг). Реакционную смесь дегазировали (3х, вакуум/Ы2), а затем перемешивали при 70°C в течение 2 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали при 70°C в течение 2 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и добавляли пример 304А (56 мг, 0,107 ммоль), карбонат цезия (157 мг, 0,482 ммоль) и активированные 4А молекулярные сита (30 мг). Смесь снова дегазировали (3х, вакуум/Ы2) и перемешивали реакционную смесь при 110°C в атмосфере N2 в течение 14 ч (ВНИМАНИЕ: в процессе реакции выделялся газообразный азот). Растворитель удаляли под струей азота, и обрабатывали остаток TFA (2 мл) в течение 15 мин при к.т. Большую часть TFA удаляли в условиях пониженного давления, остаток растворяли в DMF (2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 304 (0,9 мг, выход 2%).
MS (ESI) m/z: 562,0 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,43 (ушир. д, J=7,0 Гц, 2Н), 8,25 (ушир. с, 1H), 8,07 (ушир. д, J=9,8 Гц, 1H), 7,75 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (ушир. д, J=13,4 Гц, 2Н), 7,27 (ушир. д, J=9,5 Гц, 2Н), 6,86 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 4,80 (ушир. д, J=6,7 Гц, 1H), 4,37 (ушир. с, 1H), 3,79 (с, 2Н), 3,53 (ушир. с, 1H), 3,42-3,32 (м, 1H), 3,27 (ушир. дд, J=25,6, 5,5 Гц, 1H), 2,98 (ушир. с, 1H), 2,90 (ушир. с, 1H), 2,74 (ушир. с, 1H), 2,65 (ушир. с, 1H), 2,34 (ушир. с, 3Н), 2,17 (ушир. д, J=9,2 Гц, 4Н), 1,56-1,47 (м, 1H), 1,43 (ушир. с, 1H), 1,22 (с, 6Н), 0,83 (ушир. с, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,159 мин (Способ А) и RT = 1,159 мин (Способ В), чистота = 100%.
-203 036172
Пример 305. Получение №(6-(5-(4-аминобутил)-2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Промежуточный продукт 85 (50 мг, 0,090 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенил (XPhos) (2,6 мг, 5,38 мкмоль), Pd-XPhos G3 (2,3 мг, 2,69 мкмоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли THF (2,0 мл), трет-бутил-бут-3-ен-1-илкарбамат (0,050 мл, 0,269 ммоль) и тетрабутиламмония ацетат (67,6 мг, 0,224 ммоль), а также активированные 4А молеку лярные сита (~50 мг) и дегазировали реакционную смесь (3х, вакуум/К2). Толстостенный флакон закрывали крышкой и перемешивали реакционную смесь при 90°C в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли THF (6 мл) и фильтровали через мембранный фильтр. Смесь дегазировали (3х, вакуум/Х). добавляли Pd-C (10 мас.%) (9,6 мг, 8,97 мкмоль), реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм; баллон) в течение 2 ч. Реакционную смесь дегазировали, а затем добавляли Pd-C (10 мас.%) (9,55 мг, 8,97 мкмоль) и HCl (1 М водн.) (0,224 мл, 0,224 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм; баллон) в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали через мембранный фильтр и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток обрабатывали TFA (2 мл) в течение 15 мин при к.т. Удаляли TFA в условиях пониженного давления, остаток растворяли в DMF (2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 305 (2,5 мг, выход 5%).
MS (ESI) m/z: 550,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,42 (с, 1H), 8,39 (ушир. с, 1H), 8,35 (ушир. с, 1H), 8,05 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (ушир. с, 1H), 7,44 (ушир. с, 1H), 7,27 (ушир. д, J=11,2 Гц, 1H), 6,86 (ушир. д, J=7,9 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 4,78 (ушир. т, J=6,7 Гц, 1H), 4,40-4,28 (м, 1H), 2,71 (ушир. с, 3Н), 2,59 (ушир. т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,32 (ушир. с, 1H), 2,24-2,09 (м, 4Н), 1,70 (ушир. с, 4Н), 1,64-1,54 (м, 2Н), 1,47 (ушир. с, 2Н), 1,20 (с, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,004 мин (Способ А) и RT = 1,015 мин (Способ В), чистота = 99%.
Пример 306. Получение №(6-((2-(2-аминоэтокси)-5-карбамоилпиримидин-4-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 306А. Получение бензил-(6-((5-циано-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)окси)спиро[3.3]гептан2-ил)карбамата
Промежуточный продукт 1 (300 мг, 1,15 ммоль) растворяли в безводном THF (8,0 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°C. Одной порцией добавляли трет-бутоксид калия (135 мг, 1,21 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 30 мин. После этого добавляли 4-хлор-2(метилтио)пиримидин-5-карбонитрил (266 мг, 1,44 ммоль), охлаждающую баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (0,2 мл) и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии с прямой фазой (градиент 20-100% EtOAc в
-204 036172 гексанах; элюирование при ~50% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением примера 306А (225 мг, выход 48%) в виде бесцветной пены.
MS (ESI) m/z: 411,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,47 (с, 1H), 7,36 (с, 5Н), 5,26 (т, J=7,3 Гц, 1H), 5,09 (с, 2Н), 4,83 (ушир. с, 1H), 4,13 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 2,74-2,62 (м, 1H), 2,56 (с, 3Н), 2,55-2,41 (м, 3Н), 2,31 (дт, J=12,0, 7,5 Гц, 2Н), 2,04-1,92 (м, 2Н).
Пример 306В. Получение бензил-(6-((5-циано-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)окси)спиро[3.3] гептан-2 -ил)карбамата
Пример 306А (225 мг, 0,548 ммоль) растворяли в безводном DCM (10 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли m-СРВА (77 мас.%) (270 мг, 1,206 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, затем охлаждающую баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. DCM удаляли в условиях пониженного давления и очищали остаток методом хроматографии с прямой фазой (градиент 20-100% EtOAc в гексанах; элюирование при ~68% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением примера 306В (188 мг, выход 78%) в виде бесцветной пленки.
MS (ESI) m/z: 443,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,84 (с, 1H), 7,40-7,33 (м, 5Н), 5,42 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 5,09 (ушир. с, 2Н), 4,84 (ушир. с, 1H), 3,35 (с, 3Н), 2,75 (дт, J=11,8, 6,1 Гц, 1H), 2,60 (дт, J=12,3, 6,1 Гц, 1H), 2,55 (ушир. дд, J=10,7, 6,6 Гц, 1H), 2,51-2,43 (м, 1H), 2,39 (ушир. дд, J=11,7, 7,6 Гц, 1H), 2,34 (дд, J=12,4, 7,2 Гц, 1H), 2,04-1,96 (м, 2Н).
Пример 306С. Получение №(6-{[2-(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-этокси)-5цианопиримидин-4-ил]окси}спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата
трет-Бутил-(2-гидроксиэтил)карбамат (0,03 мл, 0,166 ммоль) растворяли в безводном THF (1,0 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°C. Одной порцией добавляли трет-бутоксид калия (18,6 мг, 0,166 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 15 мин. После этого добавляли раствор Примера 306В (70 мг, 0,158 ммоль) в безводном THF (1 мл), перемешивали при 0°C в течение 15 мин, охлаждающую баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (0,2 мл) и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии с прямой фазой (сухое нанесение на Celite®; градиент 0-100% EtOAc в гексанах; элюирование при ~72% EtOAc). Фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением примера 306С (40 мг, выход 48%).
MS (ESI) m/z: 524,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,85 (с, 1H), 7,51 (ушир. д, J=7,7 Гц, 1H), 7,41-7,23 (м, 5Н), 7,01 (ушир. т, J=5,4 Гц, 1H), 6,65 (ушир. с, 1H), 5,18 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,54 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,39-4,29 (м, 2Н), 3,96-3,83 (м, 1H), 3,35 (кв, J=6,3 Гц, 3Н), 2,97 (кв, J=6,2 Гц, 2Н), 2,68-2,58 (м, 1H), 2,48-2,41 (м, 1H), 2,39-2,32 (м, 1H), 2,29-2,14 (м, 3Н), 2,02-1,94 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
Пример 306D. Получение трет-бутил-(2-((4-((6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)-5карбамоилпиримидин-2-ил)окси)этил)карбамата
NHCbz.
Н20- (еодн 30% масс } KzCOz.MgO ’ DMS0. к.т, II I (и)водн обработка XКН:
(ill) Pd-C Hi (1 атм) Ί
TEA, ΜίΟΗ-ΊΉΡ 0
Пример 306С (40 мг, 0,076 ммоль) растворяли в DMSO (2,50 мл), а затем при к.т. добавляли K2CO3 (31,7 мг, 0,229 ммоль) и оксид магния (15,4 мг, 0,382 ммоль). К реакционной смеси по каплям в течение 5 мин добавляли пероксид водорода (30 мас.% водн.) (0,26 мл, 2,52 ммоль) (небольшое выделение тепла)
-205 036172 и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), гасили добавлением HCl (1 М водн.) (1,222 мл, 1,222 ммоль), а затем добавляли Na2CO3 (нас, водн. 1x25 мл). Органическую фазу разделяли, промывали солевым раствором (1x25 мл), сушили (Na2SO4) и фильтровали. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением NHCbz-защищенного продукта в виде белой пены. Вещество растворяли в THF (2 мл) и MeOH (2 мл). Реакционную смесь дегазировали (3x, вакуум/Ar), а затем добавляли Pd-C (10 мас.%, тип Degussa E101) (8,1 мг, 7,64 мкмоль). Реакционную смесь снова дегазировали и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм; баллон) в течение 14 ч. Pd-C отфильтровывали с использованием мембранного фильтра и концентрировали фильтрат до примера 306D (31,1 мг, выход 100%) в виде бесцветной пленки.
MS (ESI) m/z: 408,2 (М+Н)+.
Пример 306.
Пример 306D (15,5 мг, 0,038 ммоль) и Промежуточный продукт 4 (12,2 мг, 0,042 ммоль) растворяли в безводном DMF (1,5 мл), затем добавляли DIEA (0,033 мл, 0,190 ммоль), а затем ВОР (18,51 мг , 0,042 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли MeOH (1 мл) и выпаривали большую часть растворителя. Остаток обрабатывали TFA (1,5 мл) в течение 15 мин при к.т. TFA удаляли в условиях пониженного давления, остаток разбавляли DMF (общий объем 2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 306 (3,4 мг, выход 15%).
MS (ESI) m/z: 580,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,48 (с, 1H), 8,01 (ушир. д, J=9,6 Гц, 1H), 7,45 (ушир. д, J=9,6 Гц, 1H), 7,32 (ушир. с, 1H), 7,07 (ушир. с, 1H), 5,22-5,09 (м, 1H), 4,43-4,28 (м, 1H), 3,53 (ушир. с, 3Н), 3,36 (ушир. д, J=5,7 Гц, 1H), 2,66 (ушир. с, 1H), 2,58 (ушир. с, 1H), 2,38-2,21 (м, 3Н), 2,15 (ушир. т, J=10,0 Гц, 2Н), 1,45 (ушир. д, J=3,2 Гц, 2Н), 1,23 (с, 6Н), 1,05 (ушир. д, J=6,6 Гц, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,359 мин (Способ А) и RT = 1,200 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 307. Получение 7-бром-N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)6-(2,2-дифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Промежуточный продукт 88 (15 мг, 0,027 ммоль) растворяли в безводном DMF (2 мл) и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 307 (5,5 мг, выход 36%).
MS (ESI) m/z: 564,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,61 (с, 1H), 8,47 (ушир. д, J=7,1 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=4,7, 1,6 Гц, 1H), 8,20 (д, J=9,7 Гц, 1H), 8,18-8,13 (м, 1H), 7,74-7,58 (м, 3Н), 7,11 (дд, J=7,3, 5,0 Гц, 1H), 5,22 (квинт, J=7,0 Гц, 1H), 4,48 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 4,37 (д.кв, J=16,0, 8,2 Гц, 1H), 2,66 (дт, J=11,0, 5,6 Гц, 1H), 2,49-2,42 (м, 2Н), 2,38-2,29 (м, 1H), 2,26 (ушир. дд, J=11,1, 7,4 Гц, 1H), 2,23-2,19 (м, 1H), 2,19-2,11 (м, 2Н), 1,78 (т, J=19,3 Гц, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,602 мин (Способ А) и RT = 1,629 мин (Способ В), чистота = 97%.
-206 036172
Пример 308. Получение Н-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-6-(2.2дифторпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида
Промежуточный продукт 88 (30 мг, 0,053 ммоль) и TEA (0,04 мл, 0,266 ммоль) растворяли в THF (2 мл), реакционную смесь дегазировали (3х, вакуум/Х) и добавляли Pd-C (5,7 мг, 5,32 мкмоль). Реакционную смесь снова дегазировали (3х, вакуум/Х) и перемешивали в атмосфере H2 (1 атм; баллон) в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали, и повторно растворяли остаток в MeOH (3 мл)/Т№ (1 мл). Реакционную смесь дегазировали (3х, вакуум/Х) и добавляли Pd-C (5,7 мг, 5,32 мкмоль). Реакционную смесь снова дегазировали (3х, вакуум/Х) и перемешивали в атмосфере H2 (1 атм; баллон) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через мембранный фильтр и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли DMF до 2 мл, фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 308 (8,9 мг, выход 33%).
MS (ESI) m/z: 486,4 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,59 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,33-8,23 (м, 2Н), 8,17 (дд, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 8,10 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,60 (ушир. с, 1H), 7,33 (дд, J=9,8, 2,1 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,6, 4,9 Гц, 1H), 5,23 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,42-4,33 (м, 3Н), 2,67 (дт, J=11,2, 5,8 Гц, 1H), 2,49-2,41 (м, 2Н), 2,39-2,31 (м, 1H), 2,27 (ушир. дд, J=11,1, 7,5 Гц, 1H), 2,22 (ушир. дд, J=11,6, 7,3 Гц, 1H), 2,19-2,12 (м, 2Н), 1,76 (т, J=19,2 Гц, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,512 мин (Способ А) и RT = 1,490 мин (Способ В), чистота = 95%.
Пример 309. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7циклопропил-6-(2,2-дифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Промежуточный продукт 88 (25 мг, 0,044 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (15,2 мг, 0,177 ммоль), ацетат палладия(П) (0,50 мг, 2,215 мкмоль), тетрафторборат трициклогексилфосфония (1,6 мг, 4,43 мкмоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (28,2 мг, 0,133 ммоль) помещали в толстостенный флакон и дегазировали смесь (3х, Ar/вакуум). Затем добавляли PhMe (1,0 мл) и воду (0,1 мл) и снова дегазировали реакционную смесь. После этого флакон закрывали крышкой, реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 1 суток. Большую часть растворителя удаляли в условиях пониженного давления, остаток растворяли в DMF (2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 309 (5,6 мг, выход 23%).
MS (ESI) m/z: 526,5 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,51 (с, 1H), 8,35 (ушир. д, J=6,9 Гц, 1H), 8,28-8,21 (м, 1H), 8,15 (дд, J=7,5, 1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,68 (ушир. с, 1H), 7,64 (ушир. с, 1H), 7,47 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 5,20 (квинт, J=7,0 Гц, 1H), 4,42-4,28 (м, 3Н), 2,65 (дт, J=10,9, 5,7 Гц, 1H), 2,482,39 (м, 2Н), 2,37-2,28 (м, 1H), 2,27-2,17 (м, 2Н), 2,17-2,08 (м, 2Н), 1,74 (ушир. т, J=19,3 Гц, 3Н), 1,34 (ушир. д, J=3,5 Гц, 2Н), 1,13-1,03 (м, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,751 мин (Способ А) и RT = 1,728 мин (Способ В), чистота = 96%.
-207 036172
Пример 310. Получение Н-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-6-(2.2дифторпропокси)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Промежуточный продукт 88 (25 мг, 0,044 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (39,1 мг, 0,133 ммоль) и Pd-XPhos G3 (2,8 мг, 3,32 мкмоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли THF (1,5 мл) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,5 М водн.) (0,18 мл, 0,089 ммоль) и дегазировали реакционную смесь (3х, вакуум/Ar). Толстостенный флакон закрывали крышкой и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 1 ч. Большую часть растворителя удаляли в условиях пониженного давления и обрабатывали остаток TFA (1 мл) при к.т. в течение 15 мин. TFA удаляли в условиях пониженного давления, полученный остаток растворяли в DMF (2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 310 (7,1 мг, выход 28%).
MS (ESI) m/z: 552,4 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,63-8,55 (м, 1H), 8,40 (ушир. д, J=7,2 Гц, 1H), 8,26 (ушир. д, J=2,4 Гц, 1H), 8,19-8,08 (м, 2Н), 7,74-7,60 (м, 3Н), 7,14-7,04 (м, 1H), 5,27-5,16 (м, 1H), 4,49 (ушир. т, J=13,0 Гц, 2Н), 4,43-4,30 (м, 1H), 2,65 (ушир. дд, J=11,0, 5,6 Гц, 1H), 2,47 (ушир. с, 2Н), 2,34 (ушир. д, J=4,7 Гц, 1H), 2,29-2,23 (м, 1H), 2,23-2,09 (м, 3Н), 1,73 (ушир. т, J=19,2 Гц, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,404 мин (Способ А) и RT = 1,387 мин (Способ В), чистота = 97%.
Следующие примеры, представленные в табл. 12, получали с использованием методики, которую использовали для получения примера 43. Пример 42С сочетали с карбоновой кислотой. Могут быть использованы различные основания, отличные от описанных в примере 42, такие как TEA, DBU или DABCO. Могут быть использованы различные агенты сочетания, отличные от описанных в примере 43, такие как EDCI, HATU или Т3Р.
Таблица 12
Пример R Название LCMS (М+Н)+ Способ HPLC, RT (мин) ‘Н-ЯМР
311 О j \ Τ hH А-(>Я)-Н(3карбамоил пиридин-2ил)oκcи)cπиpo[3.3]гeπτaн-2ил)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3карбоксамид 392,2 А: 1,185 В: 1.133 (500 МГц, DMSO-cL) δ м.д. 8,74 (ушир. д, J=6,7 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,33 (ушир д, >6,0 Гц, 1Н), 8,26 (дд, >4,7, 1,8 Гц, 1Н), 8,19 8,12 (м, 2Н), 7,71 (ушир. с, 1Н), 7,62 (ушир с, 1Н), 7,48 - 7,39 (м, 1Н), 7,10 (дд, >7,4, 4,9 Гц, 1Н), 7,04 (т, >6,7 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >6,9 Гц, 1Н), 4,38 (секст, >7,9 Гц, 1Н), 2,66 (дт, >11,5, 5,8 Гц, 1Н), 2,39 - 2,33 (м, 1Н), 2,29 - 2,24 (м, 1Н), 2,22 (ушир. д, >7,5 Гц, 1Н), 2,19-2,11 (м, 2Н)
312 AAA Α АЧ>я)-б-((з- карбамоилпиридин-2- ил )о кс и)с пиро[ 3.3 ] ге птан-2- ил)-6- (дифторметокси)пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид 458,4 А: 1,381 В: 1,435 (500 МГц, DMSO-ds) 5 м.д. 8,86 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,39 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 8,26 (дд, >4,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,21 (д, >9,8 Гц, 1Н), 8,16 (дд, >7,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,67 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,48 - 7,41 (м, 1Н), 7,10 (дд, >7,2, 4,7 Гц, 1Н), 5,27 - 5,16 (м, 1Н), 4,37 (секст, >8,1 Гц, 1Н), 2,71 - 2,60 (м, 1Н), 2,49 - 2,40 (м, 2Н), 2,38 - 2,30 (м, 1Н), 2,26 (ушир дд, >11,3, 7,3 Гц, 1Н), 2,23 - 2,18 (м, 1Н), 2,18-2,12 (м,2Н)
-208 036172
313 ΛΖΚ χ Τ rA ЛЦ(аЯ)-6-((3- карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-(2,2- дифторэтокс и) пиразоле [ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид 472,1 А: 1,428 В: 1,373 (500 МГц, DMSO-db) δ м.д. 8,58 (ушир. с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,34 (ушир. с, 1Н), 8,29 - 8,22 (м, 1Н), 8,15 (ушир. д, >6,8 Гц, 1Н), 8,09 (д, >9,7 Гц, 1Н), 7,70 (ушир. с, 1Н), 7,63 (ушир с, 1Н), 7,31 (дд, >9,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,4, 4,9 Гц, 1Н), 6,58 - 6,25 (м, 1Н), 5,21 (ушир. т, >6,9 Гц, 1Н), 4,47-4,30 (м, ЗН), 2,69-2,60 (м, 1Н), 2,49 - 2,40 (м, 2Н), 2,37 - 2,29 (м, 1Н), 2,25 (ушир. т, >8,8 Гц, 1Н), 2,21 -2,10(м, ЗН)
314 ο hUo ^((αΛ)-6-((3- карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3 3]гептан-2ил)-6-(3,3,3^грифтор-2- гидроксипропокси)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-карбоксамид 520,2 А: 1,381 В: 1,329 (500 МГц, DMSO-db) δ м.д. 8,54 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,30 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,26 (дд, >4,7, 1,7 Гц, Ш), 8,16 (дд, >7,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,08 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,67 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир с, 1Н), 7,27 (дд, >9,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,6, 4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,49 - 4,40 (м, 1Н), 4,41 - 4,31 (м, 1Н), 4,26 (дд, >10,7, 3,7 Гц, 1Н), 4,15 (дд, >10,5, 6,6 Гц, 1Н), 2,65 (дт, >11,0, 5,2 Гц, 1Н), 2,49 - 2,40 (м, 2Н), 2,37 - 2,29 (м, 1Н), 2,25 (ушир дд, >11,1, 7,5 Гц, 1Н), 2,22 - 2,18 (м, 1Н), 2,19 - 2,13 (м, 2Н)
315 У-(Ш-6-((3- карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3 3]гептан-2ил)-6-(3,3,3^грифтер-2- гидрекси-2-(трифторметил)пропокс и)п иразоло[ 1,5-а] пир идин-3-карбоксамид 588,0 А: 1,689 В: 1,717 (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,62 (ушир. с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,42 8,35 (м, 1Н), 8,25 (ушир д, >4,0 Гц, 1Н), 8,15 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,09 (д, >9,7 Гц, 1Н), 7,66 (ушир. с, 2Н), 7,27 (ушир д, J=9,7 Гц. 1Н); 7,10 (дд, >7,2, 5,2 Гц, 1Н), 5;20 (квинт, >7,0 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,34 (д кв, >16,1, 7,9 Гц, 1Н), 3,15 (д, >5,0 Гц, 1Н), 2,68 2,60 (м, 1Н), 2,48 - 2,39 (м, 2Н), 2,37 - 2,27 (м, 1Н), 2,25 - 2,21 (м, 1Н), 2,20-2,09 (м, ЗН)
316 A4W-6-«3карбамоилпирцдин-2 ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-(4,4-дифторпиперидин1-ил)пиразело[ 1,5-а]пиридин3-карбоксамид 511,3 А: 1,546 В: 1,613 (500 МГц, DMSO-db) δ м.д. 8,40 (с, 1Н), 8,26 (ушир. д, >3,1 Гц, 1Н), 8,24 - 8,20 (м, 2Н), 8,16 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,03 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,69 (ушир с, 1Н), 7,60 (ушир. ¢, 1Н), 7,48 (ушир. д, >9,5 Гц, 1Н), 7,10(дд, >7,2,5,0 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,0 Гц, 1Н),4,37 (д.кв, >16,0, 8,2 Гц, 1Н), 3,27 (ушир д, >4,9 Гц, 2Н), 2,65 (ушир. дд, >11,1, 6,0 Гц, 1Н>, 2,48 - 2,40 (м, 2Н), 2,37 - 2,30 (м, 1Н), 2,26 (ушир дд, >11,0, 7,9 Гц, 1Н), 2,21 (ушир дд, >11,6, 7,6 Гц, 1Н), 2,18-2,05 (м, 6Н)
317 ХгК \ ρ ,νΗ ЛЦ>Я)-6-((3карбамоилпиридин-2 ил)окси)спиро[3 3]гептан-2ил)-6морфолинопиразоло( 1,5-а]пи ридин-3-карбоксамид 477.4 А: 1,233 В: 1,204 (500 МГц, DMSO-db) 3 м.д. 8,40 (с, 1Н), 8,26 (ушир д, >3,1 Гц, 1Н), 8,23 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 8,16(ушир д, >7,3 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,03 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,68 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7.47 (ушир д, >9,8 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >6,9 Гц, 1Н), 4,36 (д.кв, >16,0, 8,1 Гц, 1Н), 3,75 (ушир. с, ЗН), 3,09 (ушир. с, ЗН), 2,92 (кв, >7,3 Гц, 2Н), 2,70 - 2,61 (м, 1Н), 2,48 - 2,40 (м, 2Н), 2,37 - 2,29 (м, 1Н), 2,26 (ушир. дд, >11,0, 7,6 Гц, 1Н), 2,21 (ушир. дд, >11,4, 7,8 Гц, 1Н), 2,18-2,10 (м, 2Н)
318 JLTK X у 1U лч(пЯ)-б-((3- карбамо илпиридин -2 - ил)окси)спиро[3 3]гептан-2- ил)-6-((/?)-3-фторпирролидин1-ил)пиразоло[ 1,5-а]пиридин3-карбоксамид 479,3 А: 1,426 В 1,406 (500 МГц, DMSO-db) δ м.д. 8,33 (¢, 1Н), 8,26 (ушир. д, >3,4 Гц, 1Н), 8,17 (ушир. т, >7,9 Гц, 2Н), 8,03 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,68 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,21 (ушир. д. >9,2 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,46 (д, >53,7 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, J=7,0 Гц, 1Н), 4,36 (д.кв, >15,9, 7,9 Гц, 1Н), 2,65 (ушир дд, >10,8, 5,3 Гц, 1Н), 2,48 - 2,39 (м, 2Н), 2,37 - 2,30 (м, 1Н), 2,27 (ушир. д, >6,1 Гц, 2Н), 2,24 - 2,19 (м, 2Н), 2,19 - 2,09 (и, ЗН)
319 « Ο Л-((аЯ)-6-((3карбамо илпиридин -2 ил)окси)спиро[3 3]гептан-2ил) -6-(4 -метил пиперази н-1 ил)пиразело[1,5-а]пиридин-3карбоксамид 490,5 А: 1,104 В: 0,918 (500 МГц, DMSO-db) & м д. 8,37 (с, 1Н), 8,28 - 8,21 (м, 2Н), 8,16 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,01 (д, >9,5 Гц, 1Н)? 7,66 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,45 (ушир. д, >9,8 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,35 (секст, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,10 (ушир с, ЗН), 2,65 (дт, >11,3, 5,6 Гц, 1Н), 2,48 - 2,39 (м, 2Н), 2,37 - 2,28 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,22 - 2,18 (м, 1Н), 2,17 2,10 (м, 2Н)
320 ΧΖΎΜ X f ,Ν--<χ 4 АЧ>Я)-6-((3- карбамо илпиридин -2 ил)окси)спиро[3,3]гептан-2- ил)-6-(2-гидрокси-2- метилпропокси)-7- изопропилпиразоло[1.5-а]шгр идин-3 -карбоксамид 522,2 А: 1,631 В: 1,656 (500 МГц, DMSO-db) δ мд. 8,49 (с, 1Н): 8,29 - 8,22 (м, 2Н), 8,16 (ушир д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,68 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,49 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 5,2 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,37 (д.кв, >16,0, 8,0 Гц, 1Н), 4,21 (дт, >14,0, 7,0 Гц, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 3,16 (д, >5,2 Гц, 1Н), 2,70 2,62 (м, 1Н), 2,48 - 2,41 (м, 2Н), 2,38 - 2,31 (м, 1Н), 2,26 (ушир. дд, >1 1,1, 7,8 Гц, 1Н); 2,21 (ушир. дд, >11,6, 7,6 Гц, 1Н), 2,18 - 2,11 (м, 2Н), 1,45 (д, >7,0 Гц, 6Н), 1,25 (с, 6Н)
-209 036172
321 0 XkM > N-\ x **N А-((я7? )-6-((3- карбамо илпиридин -2 - ил)окси)спиро[3.3]гептан-2- ил)-6-(2-гидрокси-2- метилпропокси)-7- мети лпиразо ло [1,5 -а] пир и ди н -3-карбоксамид 494,4 А: 1,294 В: 1,303 (500 МГц, DMSO-de) 8 м.д ,53 (с, 1Н), 8,28 (ушир д, >7,6 Гц, 1Н), 8,26 (дд, >4,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,16 (дд, >7,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,68 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир с, 1Н), 7,50 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,37 (д.кв, >16,1, 8,0 Гц, 1Н), 2,70 - 2,65 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,48 - 2,40 (м, 2Н), 2,38 - 2,31 (м, 1Н), 2,26 (ушир. дд, >11,0, 7,6 Гц, 1Н), 2,23-2,19(м, 1Н), 2,19-2,11 (м, 2Н), 1,23 (с, 6Н)
322 0 хЯ -N А-(>7?)-6-((3- карбамо илпиридин -2 ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-7А(5)-3-фторпирролидин1-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин- 3-карбоксамид 479,4 А: 1,274 В: 1,106 (500 МГц, DMSO-dt.) 8 м.д 9,16 (ушир. с, 1Н), 8,33 (ушир д, >7,3 Гц, 1Н), 8,29 - 8,22 (м, 1Н), 8,15 (дд, >7,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,12 - 7,97 (м, 1Н), 7,64 (ушир д, 1=14,6 Гц, 2Н), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 6,70 (ушир д, >7,6 Гц, 1Н), 6,40 (ушир. с, 1Н), 5,54 - 5,36 (м, 1Н), 5,21 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,34 (д.кв, >15,8, 8,0 Гц, 1Н>, 2,65 (дт, >11,1, 5,7 Гц, 1Н), 2,49 - 2,38 (м, 2Н), 2,37 - 2,22 (м, ЗН), 2,20 2,07 (м, ЗН)
323 A x> N\ А-((лА )-6^(3- карбамо илпиридин -2 ил)Окси)спиро[3.3]гетан-2- ил)-7-(3,3- дифторпиррол идин-1 ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 497,1 А: 1,427 В: 1,173 (500 МГц, DMSO-ds) 8 м.д 9,16 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 8,38 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 8,25 (ушир. д, >3,4 Гц, 1Н), 8,15 (ушир д, >7,3 Гц, 1Н), 8,08 (ушир. с, 1Н), 7,64 (ушир. с, 2Н), 7,10 (дд, >7,2, 5,0 Гц, 1Н), 6,71 (ушир. д, >6,1 Гц, 1Н), 6,46 (ушир. ¢, 1Н), 5,20 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,39 - 4,27 (м, 1Н), 3,57 (ушир т, >7,0 Гц, 1Н); 2.70 - 2,60 (м, 1Н), 2,60 - 2,52 (м, 2Н), 2,48 - 2,39 (м, 2Н), 2,37 - 2,27 (м, 1Н), 2,23 (ушир. дд, >10,8, 7,8 Гц, 1Н), 2,20 - 2,08 (м, ЗН)
(500 МГц, DMSO-db) δ м.д. 9,14 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,40
№(0Л)-6-((3- (ушир д, >7.3 Гц. 1Н), 8,28 - 8,22 (м, 1Н), 8,19 - 8,13 (м, 1Н), 8,11
г X карбамоилпиридин-2- (ушир. с, 1Н), 7,64 (ушир д, >13,1 Гц, 2Н), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц,
324 Λ ip J ил)окси)спиро[3,3]гептан-2- ил )-7-(4,4-дифторпиперид ин- 511,3 А: 1,500 В: 1,221 1Н), 7,03 (ушир. д, >6,1 Гц, 1Н), 6,86 (ушир, ¢, 1Н), 5,21 (квинт, >7,0 Гц, 1Н), 4,40 - 4,29 (м, 1Н), 3,48 (ушир. с, 1Н), 2,65 (дт.
1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин- >11,0, 5,8 Гц, 1Н), 2,48 - 2,40 (м, 2Н), 2,38 - 2,29 (м, 1Н), 2,24
3-карбоксамид (ушир дд, >11,1, 7,8 Гц, 1Н), 2,20 - 2,10 (м, ЗН), 2,10 - 1,98 (м, 4Н)
(500 МГц. DMSO-de) 8 м.д 9,23 (ушир д, >7,0 Гц, 1Н), 8,49
325 A A 4N I А-(>Я)-6-((3- карбамоилпир идин-2 ил )окси)спиро [3. 3] гептан-2ил)-7-(2-(пирролидин-1ил)этокси)имидазо[ 1,2-а]пири дин-3-карбоксамид 505,5 А: 1,000 В: 0,790 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,29 - 8,23 (м, 1Н), 8,22 (ушир. с, 1Н), 8,15 (дд, >7,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (ушир. с, 1Н), 7,62 (ушир. с, 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 7,04 (ушир. с, 1Н), 6,80 (ушир. д, >6,1 Гц, 1Н), 5,21 (квинт, >7,0 Гц, 1Н), 4,35 (д.кв, >15,9, 7,9 Гц, 1Н), 4,16 (ушир. т, >5,2 Гц, 2Н), 2,83 (ушир. т, >5,3 Гц, 2Н), 2,65 (дт, >11,4, 5,6 Гц, 1Н), 2,49 - 2,41 (м, 2Н), 2,38 - 2,29 (м, 1Н), 2,24 (ушир. дд, >11,1, 7,5 Гц, 1Н), 2,21 - 2,10 (м, ЗН), 1,67 (ушир. с, 4Н)
АЦ(йЯ)-6-((3- (500 МГц, DMSO-de) 8 м.д. 9,12 (ушир. с, 1Н), 8,31 (ушир д, >7,0
карбамоилпиридин-2- Гц, 1Н), 8,25 (ушир. д, >4,0 Гц, 1Н), 8,15 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н),
326 A xA < I ил)окси)спиро[3.3]гептан-2- ил)-7-((А)-3- гидроксипирролидин-1 - 477,5 А: 1,048 В: 0,963 7,64 (ушир. с, 2Н), 7,14 - 7,05 (м, 1Н), 6,64 (ушир. д, >6,1 Гц, 1Н), 6,31 (ушир. с, 1Н), 5,25 - 5,17 (м, 1Н), 4,42 (ушир. с, 1Н), 4,38 4,29 (м, 1Н), 3,70 - 3,61 (м, 2Н), 2,69 - 2,61 (м, 1Н), 2,47 - 2,39 (м,
ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3- 2Н), 2,35 - 2,28 (м, 1Н), 2,27 - 2,21 (м, 1Н), 2,21 - 2,10 (и, ЗН), 1,92
карбоксамид (ушир. с, 1Н)
327 Ϊ A .n 'N F Л-((<?Я)-6-((3- карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6- фторимидазо[ 1,2-а]пиридин3-карбоксамид 410,3 А: 1,302 В: 1,015 (500 МГц, DMSO-de) 8 м.д. 9,43 (ушир. д, >2,4 Гц, 1Н), 8,71 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,28 - 8,22 (м, 1Н), 8,15 (дд, >7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,75 (дд, >9,8, 5,2 Гц, 1Н), 7,64 (ушир д, >3,1 Гц, 2Н), 7,58-7,49(м, 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,21 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,37 (секст, >8,0 Гц, 1Н), 2,72 - 2,61 (м, 1Н), 2,49 2,41 (м, 2Н), 2,39 - 2,30 (м, 1Н), 2,25 (ушир. дд, >11,4, 7,5 Гц, 1Н), 2,22-2,12 (и, ЗН)
328 AY N ^((а/?)-6-((3- карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3 3]гептан-2ил)-7-(1- гидро кс иэтил )имидазо [ 1,2 -а] п иридин-3-карбоксамид 436,4 А: 1,119 В: 0,904 (500 МГц, DMSO-de) 8 м.д. 9,32 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 8,60 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 8,27 (ушир. с, 1Н), 8,25 (ушир. д, >3,1 Гц, 1Н), 8,15 (ушир д, >7,3 Гц, 1Н), 7,64 (ушир с, 2Н), 7,56 (ушир, с, 1Н), 7,14 - 6,99 (м, 2Н), 5,21 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,79 (ушир с, 1Н), 4,42 - 4,29 (м, 1Н), 2,66 (дт, >11,2, 5,8 Гц, 1Н), 2,48 - 2,41 (м, 2Н), 2,38 - 2,30 (м, 1Н), 2,24 (ушир. дд, >11,0, 7,6 Гц, 1Н), 2,21 2,10 (м, ЗН), 1,35 (д, >6.4 Гц, ЗН)
-210 036172
329 о=/ ΛΓ-((ί?7?)-6-((3- карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3 3]гептан-2ил)-7-((Я)-3-фторпирролидин- I -ил )и мидазо [ 1,2 -а] пир ид ин- 3-карбоксамид 479,3 А: 1,298 В: 1,105 (500 МГц, DMSO-dfi) δ м.д. 9,14 (ушир д, >7,3 Гц, 1Н), 8,33 (ушир д, >7,6 Гц, 1Н), 8,27 - 8,22 (м, 1Н), 8,15 (дд, J=7,5, 1,4 Гц, 1Н), 8,07 (ушир с, 1Н), 7,64 (ушир. д, >6,4 Гц, 2Н), 7,10 (дд, >7,5, 5,0 Гц, 1Н), 6,70 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 6,40 (ушир с, 1Н), 5,56-5,35 (м, 1Н), 5,20 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,34 (д.кв, >16,0, 8,2 Гц, 1Н), 3,48 - 3,35 (м, 1Н), 2,65 (дт, >11,1, 5,7 Гц, 1Н), 2,49 - 2,39 (м, 2Н), 2,37 - 2,30 (м, 1Н), 2,28 - 2,21 (м, 2Н), 2,19 - 2,08 (м, ЗН)
330 \ Т N-^ N-((aR)-6-((3- карбамоил пиридин-2ил)oκcи)cπиpo[3.3]гeπτaн-2ил)-6-((Л)-2- гидроксипропокси)пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид 466,3 А: 1,123 В: 1,133 (500 МГц, DMSO-dO δ м.д. 8,43 (ушир с, 1Н), 8,42 (ушир с, 1Н), 8,29 - 8,23 (м, 2Н), 8,19 - 8,13 (м, 1Н), 8,07 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,68 (ушир с, 1Н), 7,60 (ушир с, 1Н), 7,25 (дд, >9,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,98 (д, >4,6 Гц, 1Н), 4,37 (секст, >8,1 Гц, 1Н), 3,98 (дт, >10,8, 5,5 Гц, 1Н), 2,71 2,61 (м, 1Н), 2,48 - 2,41 (м, 2Н), 2,38 - 2,31 (м, 1Н), 2,26 (ушир. дд, >11,1, 7,5 Гц, 1Н), 2,23 - 2,18 (м, 1Н),2,18 - 2,10 (м, 2Н), 1,16 (д, >6,4 Гц, ЗН)
331 ΛΑ’- А-(>Я)-6-((3- карбамоил пиридин-2- ил)окси)спиро[3 3]гептан-2- ил)-7-(2,2- дифторэтокси)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3-карбоксамид 472,4 А: 1,387 В: 1,097 (500 МГц, DMSO-cU) 5 м.д 9,43 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 8,76 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 8,26 (дд, >4,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,16 (дд, >7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,59 (ушир. с, 1Н), 7,43 - 7,29 (м, 1Н), 7,15 - 7,07 (м, 2Н), 6,62 - 6,30 (м, 1Н), 5,23 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,55 (тд, >14,6, 2,4 Гц, 2Н), 4,37 (секст, >8,0 Гц, 1Н), 2,67 (дт, >11,2, 5,8 Гц, 1Н), 2,43 - 2,34 (м, 1Н), 2,27 (ушир. дд, >11,1, 7,5 Гц, 1Н), 2,24-2,12 (м. ЗН)
332 ΛΑφ А-(>Я)-6-((3карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2и л )-7-( (1,3 -дифторпро пан-2 ил)окси)имидазо[1,2-а]пирид ин-3-карбоксамид 486,4 А: 1,350 В: 1,138 (500 МГц, DMSO-cU) δ м.д 9,29 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 8,49 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,26 (ушир. д, >3,1 Гц, 1Н), 8,21 (ушир. с, 1Н), 8,16 (ушир д, >7,0 Гц, 1Н), 7,68 (ушир с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,27 (ушир. с, 1Н), 7,10 (ушир. дд, >7,0, 4,9 Гц, 1Н), 6,87 (ушир. д, >5,5 Гц, 1Н), 5,28 - 5,06 (м, 2Н), 4,89 - 4,80 (м, 1Н), 4,80 - 4,69 (м, 2Н). 4,66 (ушир дд, >10,4, 4,9 Гц, 1Н), 4,44 - 4,31 (м, 1Н), 3,39 (ушир. с, 1Н), 2,71 - 2,61 (м, 1Н), 2,35 (ушир. д, >5,2 Гц, 1Н); 2.26 (ушир. дд. >10.7. 7,6 Гц, 1Н), 2,22 - 2,11 (м, ЗН)
333 ΛΑΜ №((йй)-6-((3- карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3.3] гептан-2 ил)-6-((0)-2- гидроксипропокеи)пиразоло [ 1,5-а] пиридин -3 -карбоксамид 466,4 А: 1,184 В: 1,125 (500 МГц, DMSO-d6) 3 мд. 8,42 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,30 - 8,24 (м, 2Н), 8,16 (дд, >7,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,06 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,67 (ушир с, 1Н), 7,61 (ушир. с, 1Н), 7,26 (дд, >9,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,6, 4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,36 (секстг, >8,2 Гц, 1Н), 4,02 -3,94 (м, 1Н), 3,91 - 3,80 (м, 2Н), 2,65 (дт, >11,2, 5,8 Гц, IH), 2,48 - 2,39 (м, 2Н), 2,36 - 2,29 (м, 1Н), 2,25 (ушир. дд, >11,1, 7,5 Гц, 1Н), 2,22 - 2,18 (м, 1Н), 2,18 - 2,10 (м, 2Н), 1,15 (д, >6,4 Гц, ЗН)
334 А-((й/?)-6-((3- карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-7- (трифторметил)имидазо [ 1,2-а ]пиридин-3-карбоксамид 460,4 А: 1,521 В: 1,411 (500 МГц, DMSO-cU) δ м.д. 9,58 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1Н), 8,81 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,25 (ушир. д, >3,1 Гц, 1Н), 8,19 - 8,12 (м, 2Н), 7,66 (ушир. с, 1Н), 7,62 (ушир. с, 1Н), 7,38 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,0 Гц, 1Н), 4,39 (секст, >7,9 Гц, 1Н), 2,72 - 2,60 (м, 1Н), 2,41 2,33 (м, 1Н), 2,26 (ушир дд, >11,1, 7,5 Гц, 1Н), 2,23 - 2,13 (м, ЗН)
335 ΛΑ' N-({aR )-6-((3карбамоилпиридин-2 ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-7- мети лим идазо [ 1,2 -а] пиридин 3-карбоксамид 406,3 А: 1,331 В: 0,973 (500 МГц, DMSO-cU) δ мд. 9,27 (д, >7,3 Гц, 1Н), 8,57 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,26 (дд, >4,7, 2,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,16 (дд, >7,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,65 (ушир с, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,2 Гц, 1Н>, 4,37 (секст, >8,1 Гц, 1Н), 3,17 (д, >5,2 Гц, 1Н), 2,66 (дт, >11,4, 5,8 Гц, 1Н), 2,50 - 2,41 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,37 - 2,30 (м, 1Н), 2,25 (дд, >11,3, 7,3 Гц, 1Н>, 2,22 - 2,12 (м, 2Н)
Пример 336. Получение Н-((аЕ)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-7-(4метилпиперазин-1 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида
-211 036172
Пример 42С (20 мг, 0,081 ммоль) суспендировали в безводном PhMe (1 мл), а затем по каплям добавляли триметилалюминий (2 M в PhMe) (0,121 мл, 0,243 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при к.т. (получали прозрачный раствор), добавляли метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксилат (24,4 мг, 0,089 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 120°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и осторожно гасили добавлением MeOH, а затем TFA. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток разбавляли DMF (2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 336 (8,5 мг, выход 21%).
MS (ESI) m/z: 490,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м д 9,12 (ушир д, J=7,4 Гц, 1H), 8,42 (ушир с, 1H), 8,25 (ушир д, J=3,3 Гц, 1H), 8,17-8,11 (м, 1H), 8,10 (ушир с, 1H), 7,68 (ушир с, 1H), 7,64 (ушир с, 1H), 7,10 (дд, J=7,2, 5,0 Гц, 1H), 7,00 (ушир д, J=7,7 Гц, 1H), 6,75 (ушир с, 1H), 5,26-5,15 (м, 1H), 4,42-4,28 (м, 1H), 3,27 (ушир с, 3Н), 3,16 (ушир с, 1H), 2,70-2,60 (м, 1H), 2,38-2,30 (м, 1H), 2,27-2,18 (м, 4Н), 2,17-2,08 (м, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,513 мин (Способ А) и RT = 0,906 мин (Способ В), чистота = 98%.
Следующие примеры, представленные в табл. 13, получали с использованием методики, которую использовали для получения примера 336. Пример 42С сочетали со сложным эфиром, включая без ограничения сложный метиловый или сложный этиловый эфиры, с использованием триметилалюминия.
Таблица13
Способ HPLC.
R1 (мин)
A: 1.248
В; 1,012 (м. 2Н). 2.06 (квинт. >9.7 Гц. 2Н). 1,80 (кв. >10,0 Гц. 1Н). 1.72 - 1.57 (м.
А; 1.186
В 1 176 (500 МГц, DMSO-ds) δ м.д, 9,34 (ушир. д, >7,2 Гц, 1Н), 8.59 (ушир. д.
J—6,9 1 Ц, 1Н), 8,лЗ (С. 1Н). 8,28 (¢. 1Н). 8,27 - 8,22 (Μ. 1Н), 8,18 - 8,12 (М,
IH). 8.07 (С, 1Н). 7.85 (С, 1Н). 7.70 (ушир С, 1Н). 7,63 (ушир. С. 1Н). 7.36 (ушир. д. J=7.0 Гц. 1Н). 7.10 (дд. >7.3, 5,0 Гц, 1Н). 5.21 (квинт. J=7.0 Гц.
Ж). 4.42 - 4,32 (м. Ж). 3,87 (с. ЗН). 2,70 - 2,61 (м. 1Н), 2,49 - 2,42 (м.
2Н). 2.39 - 2,30 (м. 1Н). 2,26 (ушир. дд. 1=10,7.7.8 1 ц. 1Н), 2,23 - 2,13 (м.
циклобутокс ипира золо! 1. э-а I пиридин-З-карбоксамид (500 МГц, DMSO-dM 5 м.д. 8,49 (с. 1Н). 8,31 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1Н), 8.27
8.23 (м, 1Н), 8.15 (дд, >7,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,03 (д. >9.5 Гц, 1Н , 7,66
Ж). 2.48 - 2,39 (Μ. 2Н). 2,36 - 2.28 (Μ. 1Н), 2,24 (ушир. ДД. 1=11,3. 7.3 1 ц.
Ink 2.21 - 2,17 (м. Ж). 2,17 - 2.10 (м. 2Н), 1,47 - >7 (м, 2п), 1,07 - 1.00 (500 МГц. DMSO-ds) δ м д 8.48 (с, 1Н), 8.30 (ушир. д. >7.6 Гц. 1Н). 8,25 (дд. >4.7. 1,7 Гц. Ж). 8.15 (дд. >7.5. 1.7 Гц. 1Н). 8.01 (д. >9.5 Гц. Ж).
7,64 (ушир. д, 1=5,8 Гц, 2Н), 7.44 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7.6.4,9 Гц,
Ж). 5.21 (КВИНТ. >7.2 Гц. 1Н , 4,35 (секст, >8,1 Гц, 1Н). 4.22 - 4.16 (М.
2Н). 4.11 (кв. 1=9,5 1 ц, 2п). j.95 - ?.87 (м, 2Н), 2,65 (дт. 1=11.1. 5,7 1 ц.
,V-((^)-6-((3· карбамоилпиридин-2ил )окси)спиро[ 3 31 гепта н-2 ИЛ)-7-ЦИКЛО ПрОПИЛ-6-(2трифторэтокси)этокси)пиразо ло 11,5 -а I пиридин- 3 карбоксамид ;V-((aK)-6-((3· карбамоилпиридин-2 ил)окси)спиро 3 3 гептан-2 ил)-6-((1.1циоксидотетрагидро-2Нгиопиран-4ил)окси)пиразоло 1.5-а пирид ин-3-карбоксамид
А'-((аК)-6Ч(3карбамоилпиридин-2ил )окси)спиро| 3.31 гептан-2 ИЛ)-7-Ш1КЛОПрОПНЛ-6-((1,3ци фторгтро пан-2ил)окси)пиразоло11,5-а1пирид ин-3-карбоксамид (500 МГц, DMSO-dk) δ м.д. 8,64 (ушир. с. 1Н). 8.44 (с, 1Н). 8.36 (ушир. д.
1=6,0 Гц. 1Н). 8.25 (ушир. д. >3.1 Гц, 1Н), 8,15 (ушир. д, 1=6,1 Гц. 1Н).
8,08 (ушир. д, >9,7 Гц, 1Н), 7,66 (ушир. д, >10,3 Гц. 2Н). 7,37 (ушир. д.
1=9,6 Гц. 1Н). 7.10 (дд, >7.2, 5.0 Гц. 1Н). 5,20 (квинт, >7,0 Гц, Ж). 4.70 (ушир. С. 1Н). 7.62 (ушир. С, 1Н), 7,45 (Д. >9.8 1 Ц, 1Н), 7,10 (ДД, >7,3.
4.9 Гц. 1Н). 5,21 (квинт. >7.1 Гц, 1Н), 4,86 - 4,77 (м. 2Н), 4,76 - 4,68 (м.
2Н), 4,67-4.61 (м, Ж), 4.40-4,29 (м, Ш). 2.65 (дт, >11.4, 5,8 Гц. Ж).
2,48 -2,40 (м, 2Н), 2,36-2.30 (м, Ж), 2.24 (ушир. ДД,>11,3. 7.3 Гц, 1Н).
2,22 -2,17(м, 1Н), 2,17-2.11 (м, 2Н), 1.47- 1.40 (м,2Н). 1.08 -1.02 (м.
к-((аЯ)-6-((3· карбамоилпиридин-2 ил)окси)спиро 3 3 гептан-2 ν-((αΛ)-6-((3карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро|3.3]гептан-2кл)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4кл )имидазо 11.2-а]пиридин-.>карбоксамид (ушир. с, 1Н), 4,41 - 4.28 (м, 1Н), 3,32 - 3.20 (м, 2Н), 3.18 - 3,07 (м, 2Н).
2,69 · 2,60 (м, 1Н), 2,48 - 2.39 (м, 2Н), 2.36 - 2.28 (м, 1Н). 2.23 (ушир. д.
1=4,5 Гц. 5Н). 2.19 - 2.09 (м. ЗН) (500 МГц, DMSO-сЦ) δ м.д. 8,43 (с. 1Н). 8,31 (ушир. д, >6,9 Гц, 1Н), 8.27 (ушир. д, 1=3,0 Гц, Ж), 8,23 (ушир с. 1Н). 8.16 (ушир. д, >7.4 Гц, Ж).
8,07 (д. 1=9.6 Гц. 1Н). 7,71 (ушир. с. 1Н). 7.63 (ушир. с. 1Н). 7.21 (дд.
>9,6. 1.7 Гц, Ж), 7,11 (дд, 1=7,3. 5.0 Гц. 1Н). 5.22 (квинт. >7.2 Гц, Ж).
4,80 -4,70 (м, 1Н), 4,42 -4.31 (м. Ж), 2.71-2.62 (м. Ж). 2.49-2.40 (м.
4Н). 2.37 - 2.30 (м. Ж), 2.29 - 2,23 (м, 1Н). 2.23 - 2,18 (м. 1Н). 2.18-2,11
-212 036172
342 X Τ Ν-\ Α Α Л'-((ой )-6-((3- карбамоилпиридии-2- ил)окс и)спиро [3.3 ] гептан-2- ил)-7-ци кло пропил-6((тетрагидрофуран-2ил)метокси)пиразоло[ 1.5-а]пи ридин-3-карбоксамид 532.5 А: 1,609 В: 1,615 (500 МГц. DMSO-cU) δ мд 8.48 (с, 1Н), 8.31 - 8.22 (м, 2Н). 8,16 (дд >7.3, 1,5 Гц 1Н). 8.01 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7.67 (ушир. с. 1Н), 7,61 (ушир. с. 1Н). 7.45 (д, >9,8 Гц 1Н). 7.10 (дд. >7.5, 5,0 Гц, 1Н), 5.22 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,36 (секст, >8,1 Гц. 1Н). 4.18 - 4,10 (м, 1Н). 4,06 - 4,00 (м. 1Н), 4.00-3.94 (м. 1Н). 3.83-3,74 (м. 1Н). 3,73 -3,64 (м. 1Н), 2,65 (дт. >11,0. 5.8 Гц 1Н). 2,59 - 2,54 (м. 1Н), 2,49 - 2,40 (м. 2Н), 2,37 - 2.29 (м, 1Н), 2,25 (ушир дд, >11.1.7,5 Гц, 1Н), 2,22 - 2.18 (м, 1Н), 2,17 - 2.11 (м. 2Н), 2.04 - 1.95 (м, 1Н), 1.92 - 1.78 (м, 2Н). 1.71 -1.62 (м, 1Н). 1.48 - 1,40 (м. 2Н). 1.04 (ушир дд, >8,5. 2.7 Гц 2Н)
343 ΑζΟΑ A V? .¥-((αΛ )-6-((3- карбамоилпиридии-2- ил)окс и)спиро [3.3] гепта н-2 - ил)-7-ци кло пропил-6- (оксетан-3- илокси)пиразоло(1.5-а]пирид ин-3-карбоксамид 504,2 А: 1,585 В: 1.575 (500 МГц, DMSO-cU) 5 м.д. 8,50 (с. 1Н). 8,29 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 8.26 (дд, >4,6, 1.8 Гц 1Н), 8,16 (дд, >7,3, 1.8 Гц 1Н). 8.00 (д, >9,8 Гц 1Н). 7,66 (ушир. с. 1Н). 7.61 (ушир. с. 1Н), 7,14 (д, >9,5 Гц. 1Н), 7,10 (дд. >7,3. 4.9 Гц 1Н), 5,29 (квинт, >5,4 Гц 1Н), 5,26-5,16 (м, 1Н),4.88(т, >6,6 Гц. 2Н). 4.61 (дд, >6,9, 5,0 Гц, 2Н), 4,36 (секст, >7.9 Гц. 1Н). 2.65 (дг, > 11,2, 5,8 Гц. 1Н). 2.48 - 2,40 (м, 2Н). 2.37 - 2,29 (м, 1Н). 2.25 (ушир. дд. >11,1,7,5 Гц 1Н), 2,19 (ушир. дд. >11,9. 7.6 Гц. 1Н), 2,17 - 2,10 (м, 2Н), 1,46 - 1.39 (м, 2Н), 1.12 -1,06 (м, 2Н)
344 ΑΟΆ X [ Ν-\ Α Α Л4(^)-б-((зкарбамоилпир идин-2ил)oκcи)cπиpo[3.31гeπτaн-2ил)-7-циклопропил-6(оксетан-2илметокси)пиразоло[ 1,5-а] пи ридин-3 -карбоксамид 518,6 А; 1,435 В: 1.444 (500 МГц, DMSO-ds) δ м.д. 8,50 - 8,43 (м, 1Н), 8,30 (ушир. д, >7,0 Гц. 1Н), 8,25 (ушир. д. >3.4 Гц 1Н). 8.22 - 8,13 (м. 1Н). 8,01 (ушир. д, >9,5 Гц 1Н). 7.65 (ушир С, 1Н), 7,63 (ушир. с. 1Н). 7.52 -7.41 (м, 1Н).7.17 7,06 (м. 1Н), 5,26 - 5,15 (м, 1Н), 5,00 (ушир с. 1Н). 4.60 - 4,51 (м. 1Н). 4,52-4,43 (м, 1Н), 4,41 -4.30(м, 1Н), 4.20 (ушир. дд >11,0. 5.5 Гц, 1Н), 4,16 - 4,08 (м, 1Н), 2,73 - 2.61 (м, 2Н), 2.60 - 2.54 (м, 2Н). 2.45 (ушир. д. >15.0 Гц, 2Н), 2,34 (ушир. д, >11,3 Гц, 1Н), 2,27 - 2.22 (м, 1Н), 2.21 2,18 (м. 1Н), 2,18 - 2,08 (м, 2Н), 1,43 (ушир д 1=3,1 Гц 2Н). 1.06 (ушир. дц >8.7.2,6 Гц, 2Н)
345 \=Ο % лч(ЛЯ)-б-«з- карбамоил пир идин-2- ил)oκcи)cπиpo[3.3]гeπτaн-2- ил)имидаэо[1.2-а]пиразин-3карбоксамид 393.3 А: 1,012 В: 1,044 (500 МГц DMSO-d5) б м д 9.29 (ушир. д >4.0 Гц 1Н). 9,17 (с. 1Н). 8,88 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,26 (ушир. д, >3,1 Гц 1Н). 8.16 (ушир. д. >7.6 Гц, 1Н). 8.08 (д, >4,6 Гц. 1Н). 7.66 (ушир. с, 1Н). 7,62 (ушир. с. 1Н). 7.10 (дд. >7,3,4,9 Гц, 1И), 5,27 - 5.17 (м, 1Н). 4.44-4,34 (м, 1Н), 2,71 - 2.62 (м, 1Н), 2.41 - 2.32 (м, 1Н). 2.26 (ушир. дд, >11.0, 7,3 Гц 1Н), 2,24- 2,14 (м, ЗН)
346 0 Α\ \Α^Ν J X Лг-((а/?)-6-((3- карбамоил пир идин-2ил)oκcи)cπиpo[3.3]гeπτaн-2- ил)-8- (трифторметил)имидазо[1.2-а ]пиридин-3-карбоксамид 460,4 А: 1.431 В: 1,396 (500 МГц DMSO-cL) δ м.д. 8,79 (д, >7,3 Гц. 1Н). 8,42 (с, 1Н). 8,26 (дд. >4.9, 1,8 Гц. 1Н). 8.16 (дд, >7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,91 (д. >7,3 Гц, 1Н), 7,67 (ушир. с. 1Н). 7.62 (ушир. с, 1Н), 7,24 (т, >7,2 Гц 1Н). 7.10 (дд. >7.3, 4.9 Гц. 1Н). 5,22 (квинт, >7,1 Гц 1Н), 4,39 (секст. >8,2 Гц. 1Н), 2,72 2.63 (м, 1Н), 2.40 - 2.34 (м. 1Н). 2.26 (ушир. дд,>11.4, 7,5 Гц. 1Н). 2.242,15 (м. ЗН)
347 348 ΧΡΑ ν 0 ΛΧ Α метил-3-((3-(((о/?)-6-((3- карбамоилпирцдин-2ил)окси)спиро [3.3] гептан-2ил)карбамоил)пиразоло[1,5-а] пирцдин-6-ил)окси)азетидин1-карбоксилат .V-((^)-6-((3- карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро [3,3] гептан-2 ил)-7- метоксиимидазо[ 1,2-а]пириди н-3-карбоксамид 521.5 422.3 А: 1.284 В; 1,296 А: 1.229 В: 1,011 (500 МГц, DMSO-cU) б м д 8.45 (С, 1Н), 8.32 - 8.28 (м, 2Н). 8.27 - 8,23 (м, 1Н). 8.16 (дд, >7.3, 1,5 Гц 1Н). 8.10 (д. 1=9,5 Гц, 1Н), 7,68 (ушир. с. 1Н). 7.60 (ушир. с, 1Н), 7,26 (дд >9,6. 2.0 Гц 1Н). 7.10 (дд >7.3, 4.9 Гц 1Н). 5.22 (квинт. 1=7.2 Гц 1Н). 5.08 (ушир. д, >3,4 Гц. 1Н), 4,45 - 4.32 (м, ЗН). 3.96 - 3,87 (м. 2Н). 2,65 (ушир. дд >12,2. 7.3 Гц 1Н), 2,48 - 2,42 (м. 2Н). 2.38 - 2,31 (м. 1Н). 2,29 - 2.19 (м. 2Н), 2,18 - 2.10 (м, 2Н) (500 МГц, DMSO-cU) 5 м.д. 9,34 (д. >7.6 Гщ 1Н). 8,71 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н). 8.36 (ушир. с, 1Н), 8,27 (дд, >4,9. 1.8 Гц 1Н), 8,17 (дд, 1=7,3, 1.8 Гц 1Н). 7.69 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир с. 1Н). 7.19 (с, 1Н). 7.11 (дд, 1=7.3, 4.9 Гц 1Н). 7,01 (дд >7.6, 2.1 Гц 1Н). 5.23 (квинт. >7.2 Гц 1Н). 4.37 (д.кв. >15,8.7.8 Гц, 1Н), 3,93 (с. ЗН), 2,73 - 2,62 (м, 2Н), 2,39 - 2,32 (м, 1Н), 2,27 (ушир. дд >11,3, 7,3 Гц 1Н), 2,24 - 2.21 (м, 1Н), 2,21 -2.12 (м, ЗН)
349 λλ-0^ X [ Ν--^ ¥-((«Я)-6-((3- карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-(2-окса-6- азаспиро[3.3]гептан-6ил)пиразоло[1.5-а]пиридин-3карбоксамнд 489,5 А: 1,155 В: 1,164 (500 МГц, DMSO-cU) о м.д. 8.33 (с, 1Н), 8.26 (ушир. д, >3.4 Гц, 1Н). 8,21 (ушир. д, >7,6 Гц 1Н), 8,16 (ушир. д. >7.6 Гц. 1Н), 8.00 (д, >9,5 Гц. 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,66 (ушир. с, 1Н). 7.61 (ушир. с, 1Н), 7,10 (дд. >7,2. 5,0 Гц, 1Н), 6.96 (ушир. д. >9.5 Гц. Ш). 5,21 (квинт. >7.2 Гц, 1Н), 4,71 (с,4Н), 4,40-4,29 (м, 1Н).3.99 (с, 4Н). 2.69 - 2.61 (м, 1Н). 2.48-2,37 (м, 2Н), 2,35 - 2.29 (м, 1Н), 2,24 (ушир дц, >11,3, 7,3 Гц 1Н). 2.19 (ушир дд. >11,6,7.6 Гц, 1Н), 2,17 - 2,09 (м, 2Н)
-213 036172
350 ЛЛ-'Ь АЦ(а7?)-6-((3- карбамо ил пир иди н -2ид)окси)спиро[3.3]гептан-2- ил)-6-(3.3- дифторш1клобутокси)пиразол о[1.5-а]пиридин-3карбоксамид 498,1 А; 1,558 В: 1.596 (500 МГц, DMSO-d&) δ м.д. 8,45 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,29 (ушир. д, >7,6 Гц 1Н). 8.27 - 8,23 (м. 1Н). 8,16 (дд >7.5, 1,7 Гц, 1Н). 8.09 (д >9,5 Гц, 1Н), 7,68 (ушир с, 1Н), 7.60 (ушир. с, 1Н), 7,26 (дд J=9,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,10 (дд. >7,3. 4,9 Гц 1Н). 5,22 (квинт. >7.1 Гц. 1Н). 4.83 (у-шир. д, 1=4,6 Гц 1Н). 4.42 - 4.31 (м. 1Н). 3.31 - 3,20 (м. 2Н). 2,66 (дт. >11,3. 5.6 Гц 1Н), 2,48 - 2,40 (м, 2Н), 2,37 - 2,31 (м, 1Н), 2,26 (ушир. дд >11,3. 7.3 Гц 1Н). 2.22 - 2,18 (м. 1Н). 2,18 - 2,10 (м. 2 Н)
\ | IN VF F
351 ° А X N J v 0 -0 Λ-((<ιΉ)-6-((3- карбамо илпиридин-2ид)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-7 -цикло пропил-б-(( 1.1диоксидотетрагидро-2Нтиопиран-4- ил)окси)пиразоло[ 1,5-а]пирид ин-3 -карбоксамид 580,5 А: 1,354 В: 1,374 (500 МГц. DMSO-d6) δ м д 8,48 (с, 1Н), 8.32 (ушир д >7.3 Гц. 1Н). 8,25 (дд >4.9.1,5 Гц, 1Н). 8.15 (дд >7.5.1,7 Гц, 1Н), 8,03 (д >9.5 Гц, 1Н), 7,64 (ушир. д, >7,0 Гц, 2Н), 7.47 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7.5. 5,0 Гц, 1Н), 5,21 (квинт. >7,2 Гц, 1Н), 4,40 - 4,30 (м, 1Н), 3,29 - 3.20 (м, 2Н), 3,17 (ушир. д >8,2 Гц, ЗН), 2,69 - 2,61 (м, 1Н), 2,48-2,40 (м, 2Н), 2,39 2,34 (м, 1Н). 2,34 - 2,29 (м. 1Н). 2.28 - 2,17 (м. 6Н). 2,17 - 2,09 (м. 2Н), 1,29 (ушир. д, >3.7 Гц. 2Н), 1,14 -1,05 (м, 2Н)
352 О v4a J X ( Ν-χ -0 9>/> ж s' Λ4(αλ)-6-((3- карбамо илпир иди н -2- ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-7-цикло пропил-6-(3(метилсульфо нил)пропокси)п иразоло[ 1,5-а] пиридин-3 карбоксамид 568.5 А· 1.363 В: 1,330 (500 МГц, DMSO-db) δ м.д. 8,49 (с, 1Н). 8,32 · 8,23 (м, 2Н), 8,16 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 8,03 (д, >9.5 Гц, 1Н), 7,67 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир. с. 1Н), 7.45 (д, >9,8 Гц. 1Н). 7,10 (дд. >7.2, 5,0 Гц, 1Н), 5.22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,36 (д кв >15,9. 7.9 Гц, 1Н), 4,14 (ушир. т. >6.3 Гц, 2Н), 3,35 3,25 (м, 2Н). 3,01 (с, ЗН), 2.65 (дг. >10.9. 5,4 Гц, 1Н), 2,48 - 2.39 (м, 2Н), 2,37-2,28 (м, 1Н), 2,25 (ушир. дд >11.0. 7,6 Гц. 1Н), 2,22-2.18 (м, 1Н), 2,18 - 2,10 (м, 4Н), 1,36 (ушир. д >3.7 Гц 2Н). 1.08 (ушир дд, >8,7. 2.3 Гц 2Н)
А'-««Я)-6Ч<3- (500 МГц, DMSO-dk) 5 м.д 9,50 (д >7.3 Гц 1Н). 8,85 (ушир. д >7,3 Гц,
0 А карбамоилпиридин-2- 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,28 - 8,22 (м, 1Н), 8,18 - 8,11 (м, 1Н), 7,66
353 А J ил)окси)спиро[3 3]гептан-2ил)-7- 417,2 А: 1,268 В: 1.222 (ушир. с, 1Н), 7,62 (ушир. с. 1Н). 7.38 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 4.9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >6,9 Гц 1Н), 4,38 (д кв. >15,6. 8.0 Гц
цианоимидазо [ 1,2-а] пиридин- 1Н), 2,71 - 2,62 (м, 1Н), 2.42 - 2,32 (м, 1Н). 2.26 (ушир. дд, >11.4, 7,5 Гц,
3-карбоксамид 1Н), 2,23-2,13 (м, ЗН)
л'-нл/О-бас- (500 МГц, DMSO-dg) δ м.д. 9.65 (ушир. д. >7.0 Гц, 1Н). 8,81 (ушир. д
о /· карбамоилпиридин-2- >7,3 Гц. 1Н). 8,44 (с, 1Н), 8.26 (ушир д. >3.4 Гц. 1Н). 8,16 (ушир. д,
354 μ Hl ζ N ил)окси)спиро[3.3] гептан-2 - ил)-8- цианоимидазо [ 1,2-а] пиридин- 417,2 А: 1,236 В: 1.229 >7,3 Гц. 1Н). 8,13 (ушир. д, >7,0 Гц, 1Н), 7,67 (ушир. с, 1Н). 7,61 (ушир С. 1Н). 7.25 (т. >7.0 Гц. 1Н). 7,10 (дд. >7.2, 5,0 Гц, 1Н). 5.28 - 5,17 (м, 1Н), 4,45 - 4,33 (м, 1Н), 2.71 - 2,61 (м, 1Н). 2.40 - 2,33 (м. 1Н). 2.26 (ушир.
3-карбоксамид дд, >10,8, 7,5 Гц 1Н), 2,24 - 2.14 (м, ЗН)
355 0 \AG J X I (Ά -Ns -OH /Goh 6-(3,3- бис(гидроксиметил)азетидин1-ил)-А-((л/?)-б-((3карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3 карбоксамид) 507.7 А: 1.263 В. 1,268 (500 МГц, DMSO-dk) 5 м.д 8,43 (дд. >5,0. 1.7 Гц 1Н). 8,33 (с, 1Н). 8.24 (дд, >7,5, 1.7 Гц 1Н), 8,17 (ушир. д >7,6 Гц, 1Н), 8,01 (д. >9,5 Гц, 1Н), 7.78 (с, 1Н), 7.16 (дд, >7.5. 5,0 Гц, 1Н), 6,95 (дд. >9.5. 1.5 Гц 1Н). 5.20 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,36 (д.кв. >16,2. 8.0 Гц, 1Н), 3,57 (с. 2Н). 3,55 (с. 2Н). 2.72 - 2,63 (м. 1Н). 2,47 - 2.39 (м. 1Н), 2,37 - 2.29 (м, 1Н), 2,20 (ушир. дд, >11.6. 7,6 Гц 1Н). 2.18 - 2.10 (м, ЗН)
356 0 vJG,N v TG L- N у -C° У-((«Я)-6-((3- карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро [3.3] гептан-2ил)-7- морфолиноимидазо[ 1.2-а]пир идин-3-карбоксамид 477.4 А: 1.168 В; 1,037 (500 МГц, DMSO-d.) δ м.д. 9.16 (д, >7,9 Гц, 1Н), 8,37 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8.26 (дд, >4.9, 1.8 Гц, 1Н), 8.16 (дд, >7,3. 1.8 Гц 1Н), 8,13 (с. 1Н). 7,67 (ушир. с. 1Н). 7.60 (ушир. с, 1Н), 7,10 (дд, >7,3.4.9 Гц, 1Н), 7,01 (дд >7.9, 2,1 Гц 1Н). 6.78 (д >1,8 Гц, 1Н), 5.22 (квинт, >7,1 Гц 1Н). 4.36 (секст, >8,1 Гц 1Н). 3.78 - 3,68 (м. ЗН). 3.29 - 3.20 (м. ЗН), 2,66 (дг, >11,4. 5,9 Гц, 1Н), 2,47 - 2.40 (м, 1Н), 2.38 - 2.29 (м, 1Н). 2.25 (ушир. дд, >11,3.7,3 Гц, 1Н), 2,22-2.19 (м, 1Н), 2.18-2.11 (м, 2Н)
(500 МГц, DMSO-dk) 5 м.д 8,55 (с. 1Н). 8,31 (ушир. д >7,6 Гц, 1Н), 8.26
карбамоилпиридин-2- (дд, >4,7, 2.0 Гц 1Н), 8,16 (дд, >7,5, 1.7 Гц 1Н). 8.10 (д 1=9,2 Гц 1Н).
О «₽· ил)окси)спиро [3.3] гептан-2- 8.04 (с, 1Н), 7.76 (с, 1Н), 7.68 (ушир. ¢. 1Н). 7,61 (ушир. с, 1Н), 7.47 (д
357 x Τ'ν- ил)-7-цикло про пил-6-(1метил-1Н-пиразол-4- 512.5 В: 1,322 >9.2 Гц, 1Н), 7,10 (дд >7,3.4.9 Гц 1Н). 5.23 (квинт. >7.1 Гц 1Н). 4,43 -4,34 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 2,70-2,61 (м, 1Н), 2,48 - 2,41 (м, 2Н), 2,39-
ил)пиразоло[1.5-а]пир идин-3- 2,30 (м, 2Н), 2,26 (ушир. дд, >11,3, 7,3 Гц, 1Н). 2,23 - 2,19 (м, 1Н), 2,18 -
карбоксамид 2,12 (м. 2Н), 1,15 -1,09 (м, 2Н), 0,66 - 0.59 (м, 2Н)
Пример 358. Получение Н-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-7-((2,2дифторэтил)амино)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида
о о
-214 036172
Промежуточный продукт 100 (30 мг, 0,064 ммоль), гексафторфосфат (4,4'-ди-трет-бутил-2,2'бипиридин)-бис-[3,5-дифтор-2-[5-трифторметил-2-пиридинил-к№)фенил-кС]иридия(Ш) (0,66 мг,
0,638 мкмоль), комплекс бромида никеля(П) и диметилового эфира этиленгликоля (0,98 мг, 3,19 мкмоль) и DABCO (12,9 мг, 0,115 ммоль) помещали во флакон, а затем добавляли DMA (2 мл) и 2,2-дифторэтанамин (6,5 мг, 0,080 ммоль). Смесь дегазировали, продували N2 и облучали светом голубого LED в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли DMF, фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 358 (7,0 мг, выход 22%).
MS (ESI) m/z: 471,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,16 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 8,74 (ушир. д, J=7,0 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,26 (ушир. д, J=3,1 Гц, 1H), 8,16 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 7,76 (ушир. с, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,59 (ушир. с, 1H), 7,10 (дд, J=7,2, 5,0 Гц, 1H), 6,95 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 6,75 (ушир. с, 1H), 6,38-6,04 (м, 1H), 5,22 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,35 (д.кв, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 3,79-3,65 (м, 2Н), 2,71-2,61 (м, 1H), 2,422,32 (м, 1H), 2,27 (ушир. дд, J=11,4, 7,2 Гц, 1H), 2,23-2,19 (м, 1H), 2,19-2,10 (м, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,192 мин (Способ А) и RT = 1,037 мин (Способ В), чистота = 98%.
Пример 359. Получение 7-(3-аминоαзетидин-1-ил)-N-((αR)-6-((3-карбамоил-пиридин-2ил)окси)спиро [3.3] гептан-2-ил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида
о
Пример 359 (1,0 мг, выход 3%) получали способом, аналогичным описанному для примера 358, с использованием коммерчески доступного трет-бутилазетидин-3-илкарбамата с последующим снятием защитных Вос-групп.
MS (ESI) m/z: 462,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 9,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,80 (ушир. д, J=6,4 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,26 (ушир. д, J=3,1 Гц, 2Н), 8,20-8,10 (м, 2Н), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,58 (ушир. с, 2Н), 7,25 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,10 (ушир. дд, J=7,3, 5,2 Гц, 2Н), 7,05 (с, 1H), 6,82 (ушир. д, J=6,1 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,19 (с, 1H), 2,742,61 (м, 2Н), 2,32-2,21 (м, 3Н), 2,20-2,10 (м, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 0,760 мин (Способ А) и RT = 0,920 мин (Способ В), чистота = 95%.
Пример 360. Получение N-((αR)-6-((3-карбαмоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-(3,3дифторциклобутокси)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида
Взвесь Промежуточного продукта 100 (40 мг, 0,085 ммоль), 3,3-дифторциклобутанола (11,5 мг, 0,106 ммоль), гексафторфосфата (4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин)-бис-[3,5-дифтор-2-[5-трифторметил-2-пиридинил-к№)фенил-кС]иридия(Ш) (0,87 мг, 0,85 мкмоль), комплекса бромида никеля(П) и диметилового эфира этиленгликоля (1,3 мг, 4,3 мкмоль), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридина (1,1 мг, 4,3 мкмоль), карбоната калия (14,7 мг, 0,106 ммоль) и хинуклидина (0,95 мг, 8,50 мкмоль) в CH3CN (850 мкл) дегазировали, продували N2 и облучали светом голубого LED в течение 16 ч. Добавляли дополнительные количества 3,3-дифторциклобутанола (11,5 мг, 0,106 ммоль), гексафторфосфата (4,4'-дитрет-бутил-2,2'-бипиридин)-бис-[3,5-дифтор-2-[5-трифторметил-2-пиридинил-к№)фенил-кС]иридия(Ш) (0,87 мг, 0,850 мкмоль), комплекса бромида никеля(П) и диметилового эфира этиленгликоля (1,3 мг, 4,25 мкмоль), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридина (1,1 мг, 4,25 мкмоль), карбоната калия (14,7 мг, 0,106 ммоль) и хинуклидина (0,95 мг, 8,50 мкмоль), реакционную смесь дегазировали, продували N2 и облучали светом голубого LED дополнительно в течение 16 ч с воздушным охлаждением. Реакционную смесь гасили добавлением TFA, концентрировали, суспендировали в DMF, фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 360 (4,3 мг, выход 10%).
-215 036172
MS (ESI) m/z: 497,9 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,28 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 8,48 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 8,318,24 (м, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,16 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,59 (ушир. с, 1H), 7,10 (дд, J=7,3, 5,2 Гц, 1H), 6,99 (ушир. с, 1H), 6,82 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 5,23 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,90 (ушир. с, щ), 4,43-4,31 (м, 1H), 3,28 (ушир. д, J=4,6 Гц, 1H), 2,81-2,70 (м, 2Н), 2,70-2,59 (м, 1H), 2,39-2,32 (м, 1H), 2,27 (ушир. дд, J=11,3, 7,3 Гц, 1H), 2,21 (ушир. д, J=4,0 Гц, 1H), 2,20-2,12 (м, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,240 мин (Способ А) и RT = 1,554 мин (Способ В), чистота = 95%.
Пример 361. Получение N-((αR)-6-((3-карбамоилnuридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7хлоримидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида
о
Пример 361 (7,6 мг, выход 28%) получали в качестве побочного продукта в ходе процесса, аналогичного описанному в Примере 360, с использованием 4-метилпиперидин-4-ола гидрохлорида в качестве реагента.
MS (ESI) m/z: 426,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,68 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,25 (ушир. д, J=3,1 Гц, 1H), 8,16 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,66 (ушир. с, 1H), 7,62 (ушир. с, 1H), 7,18 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,3, 5,2 Гц, 1H), 5,22 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,37 (д.кв, J=15,9, 7,8 Гц, 1H), 3,65-3,50 (м, 1H), 2,70-2,61 (м, 1H), 2,49-2,42 (м, 2Н), 2,39-2,30 (м, 1H), 2,25 (ушир. дд, J=11,1, 7,5 Гц, 1H), 2,21-2,13 (м, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,441 мин (Способ А) и RT = 1,236 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 362. Получение N-((αR)-6-((3-карбαмоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-(1,1диоксидотиоморфолино)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида
Промежуточный продукт 100 (30 мг, 0,064 ммоль), тиоморфолин-1,1-диоксид (43,1 мг, 0,319 ммоль) и карбонат цезия (62,3 мг, 0,191 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли диоксан (1,0 мл), THF (0,5 мл) и Pd-XPhos G3 (4,1 мг, 4,78 мкмоль) и дегазировали реакционную смесь (3х, вакуум/Ar). Толстостенный флакон закрывали крышкой и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 18 ч. Большую часть растворителя удаляли в условиях пониженного давления, полученный остаток растворяли в DMF (2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 362 (6,7 мг, выход 18%).
MS (ESI) m/z: 525,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,22 (ушир. д, J=6,7 Гц, 1H), 8,51 (ушир. д, J=6,1 Гц, 1H), 8,27 (ушир. д, J=3,1 Гц, 2Н), 8,23 (ушир. с, 1H), 8,18-8,13 (м, 1H), 7,70 (ушир. с, 2Н), 7,59 (ушир. с, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,16 (ушир. д, J=3,1 Гц, 1H), 7,12-7,08 (м, 2Н), 7,01 (ушир. д, J=13,7 Гц, 2Н), 5,28-5,19 (м, 1H), 4,424,33 (м, 1H), 3,96 (ушир. с, 3Н), 3,39 (ушир. д, J=5,5 Гц, 1H), 3,18 (ушир. с, 2Н), 2,31-2,25 (м, 2Н), 2,222,14 (м, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,250 мин (Способ А) и RT = 1,110 мин (Способ В), чистота = 89%.
Следующие примеры, представленные в табл. 14, получали с использованием методики, которую использовали для получения примера 235, с использованием Промежуточного продукта 101 и соответствующих бороновых кислот/бороновых эфиров/трифторборатов калия. Для способствования прохождению реакции могут быть использованы большее время и более высокая температура. Также использова-216 036172 ли условия микроволновой обработки (120°С в течение 30 мин).
Таблица 14
Пример R Название LCMS (М+Н)+ Способ HPLC, RT (мин) Ή-ЯМР
363 ь □ О N-{(aR)-6-{(3- карбам оилпиридин -2 ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-( 1 -(2Н?)метил-1Нпиразол-4-ил)- [ 1,2,3]триазоло[ 1,5-а] пиридин -3-карбоксамид 476,0 А: 1,276 В: 1,226 (500 МГц, DMSO-d6) б м.д. 9,42 (с, 1Н), 8,81 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,25 - 8,20 (м, 1Н), 8,17 - 8,10 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,85 (ушир. д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,65 (ушир. с, 1Н), 7,56 (ушир. с, 1Н), 7,06 (дд, >7,3,4,9 Гц, 1Н), 5,18 (квинт, >7,1 Гц, 1H), 4,39 (секст, >8,1 Гц, 1Н), 2,68-2,59 (м, 1Н), 2,45 -2,41 (м, 1Н), 2,40 - 2,34 (м, 1Н), 2,32 - 2,25 (м, ЗН), 2,22 (ушир. дд, >10,8, 7,5 Гц, 1Н), 2,16 (ушир. дд, >11,4, 7,5 Гц, 1Н)
364 N-{(aR)-6-{(3- карбам ои лпиридин -2 ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-( 1-цикло про пил-1Нпиразол-4-ил)- [ 1,2,3]триазоло[ 1,5-а]пиридин -3-карбоксамид 499,1 А: 1.449 В: 1,439 (500 МГц, DMSO-d6) 6 м.д. 9,46 (с, 1Н), 8,85 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 8,47 (¢, 1Н), 8,30 - 8,22 (м, 1H), 8,20 - 8,13 (м, 2Н), 8,10 (¢, 1Н), 7,91 (ушир. д, >9,2 Гц, 1Н), 7,68 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир с, 1Н), 7,10 (дд, >7,3,4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,43 (секст, >8,1 Гц, 1Н), 3,83 - 3,70 (м, 1Н), 2,69-2,62 (м, 1Н), 2,45 - 2,39 (м, 1Н), 2,36 - 2,29 (м. ЗН), 2,25 (ушир дд, >11,1, 7,5 Гц, 1Н), 2,20 (ушир. дд, >11,6, 7,6 Гц, 1Н), 1,13 - 1,05 (м, 2Н), 1,05 -0,97 (м, 2Н)
365 z=N А /рон /V-((oR)-6-((3- карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-(1-(2-гидрокси-2метилпропил)-1Н-пиразол-4ил)- [ 1,2,3]триазоло[ 1,5-а]пиридин -3-карбоксамид 531,1 А: 1,431 В 1,413 (500 МГц, DMSO-db) δ м.д, 9,48 (¢, 1Н), 8,85 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,26 (дд, >4,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,21 - 8,14 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 7.92 (ушир. д. 1=9,2 Гц, 1Н), 7,68 (ушир. с, 1Н), 7.60 (ушир. с, 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,0 Гц, 1Н), 4,43 (секст, >8,2 Гц, 1Н), 2,73 - 2,63 (м, 1Н), 2,46 (ушир. д, >6,7 Гц, 1Н), 2,44 - 2,38 (м, 1Н), 2,36 - 2,28 (м, ЗН), 2,25 (ушир. дд, >11,0, 7,6 Гц, 1Н), 2,21 -2,12 (м. 1Н), 1,10 (с, 6Н)
366 Е F А ΗΑγ карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3 3]гептан-2ил )-6 -(1 -изопро пил -3 (трифторметил)-1 Н-пиразол4-ил)- [ 1,2.3]триазоло[ 1 ,5-а]пиридин -3-карбоксамид 569,1 А: 1,967 В: 1,963 (500 МГц, DMSO-ds) 3 м.д. 9,20 (с, 1Н), 8,92 (ушир. д, >7,9 Гц, 1Н), 8.46 (с, 1Н), 8,30 - 8,23 (м, 2Н), 8,16 (дд, >7,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,71 - 7,63 (м, 2Н), 7,61 (ушир с, 1Н), 7,10 (дд, >7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >6,9 Гц, 1Н), 4,65 (дт, >13,2,6,7 Гц, 1Н), 4,44 (секст, >8,1 Гц, 1Н), 2,71 -2,62 (м, 1Н), 2,49 - 2,39 (м, 2Н), 2,37 -2,29 (м, ЗН), 2,29 - 2,22 (м, 1Н), 2,20 (ушир. дд, >11,6, 7,6 Гц, 1Н), 1,50 (д, >6,4 Гц, 6Н)
367 /=Ν Ν-((ίΐΛ)-6-((3- карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил )-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)- [ 1,2,3 ]триазоло [ 1,5-а]пиридин -3-карбоксамид 473.1 А: 1,387 В: 1,383 (500 МГц, DMSO-d&) δ м.д 9,37 (с, 1Н), 8,65 (ушир. д, >7,7 Гц, 1Η), 8,30 (с, 1Н), 8,26 (дц, >4,8, 1,9 Гц, 1Η), 8,21 - 8,13 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н),7,86 (д, >9,2 Гц, 1Н), 7,56 (ушир. с, 1Н), 7,51 (ушир. с, 1Н), 7,09 (дд. >7,5, 4,9 Гц, 1Н), 5,24 (квинт, >7,0 Гц; 1Н), 4,42 (секст, >8,1 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 2,67 (дт, >11,2, 5,8 Гц, 1Н), 2,48 - 2,41 (м, 1Н), 2,39 - 2,29 (м, ЗН), 2,28 - 2,23 (м, 1Н), 2,20 (дд, >11,8, 7,3 Гц, 1Н)
Пример 368. Получение 6-бром-Н-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)[1,2,3]триазоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида
Промежуточный продукт 101 (15 мг, 0,032 ммоль) очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 368 (11,2 мг, выход 75%).
-217 036172
MS (ESI) m/z: 471,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,59 (с, 1H), 8,92 (ушир. д, J=7,9 Гц, 1H), 8,28-8,22 (м, 1H), 8,188,10 (м, 2Н), 7,74 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,64 (ушир. д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,10 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 5,20 (квинт,
J=7,0 Гц, 1H), 4,40 (секст, J=8,1 Гц, 1H), 2,65 (дт, J=11,1, 5,7 Гц, 1H), 2,49-2,44 (м, 1H), 2,44-2,38 (м, 1H),
2,29 (ушир. т, J=9,3 Гц, 3Н), 2,26-2,21 (м, 1H), 2,18 (ушир. дд, J=11,7, 7,5 Гц, 1H).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,488 мин (Способ А) и RT = 1,476 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 369. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6морфолино [ 1,2,3]триазоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Пример 369 (1,8 мг, выход 5%) получали способом, аналогичным описанному для примера 336, с использованием Промежуточного продукта 102.
MS (ESI) m/z: 478,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,64 (дд, J=4,7, 1,7 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 7,36 (ушир. д, J=9,2 Гц, 1H), 7,24 (ушир. с, 1H), 7,20 (ушир. д, J=8,9 Гц, 1H), 7,07 (ушир. с, 1H), 6,97 (ушир. с, 1H), 6,47 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 4,63 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,10 (квинт, J=8,3 Гц, 1H), 3,11 (ушир. д, J=4,6 Гц, 4Н), 2,16-2,08 (м, 1H), 2,08-1,99 (м, 1H), 1,97-1,87 (м, 1H), 1,84-1,75 (м, 1H), 1,67 (ддд, J=18,8, 11,4, 7,3 Гц, 1H).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,128 мин (Способ А) и RT = 1,153 мин (Способ В), чистота = 96%.
Пример 370. Получение N-((aR)-6-((3-карбαмоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-(1метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида
о
Пример 370А. Получение (3-(((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)карбамоил)имидазо [1,2-а] пиридин-7-ил)бороновой кислоты
Промежуточный продукт 100 (100 мг, 0,213 ммоль), гипобоную кислоту (57,2 мг, 0,638 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos) (4,1 мг, 8,50 мкмоль), Pd-XPhos G3 (3,6 мг, 4,25 мкмоль) и ацетат калия (125 мг, 1,276 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли EtOH (1417 мкл), THF (709 мкл) и этан-1,2-диол (71 мкл, 1,276 ммоль) и дегазировали реакцион ную смесь (3х, вакуум/NJ. Толстостенный флакон закрывали крышкой и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 16 ч. Большую часть растворителя удаляли в условиях пониженного давления, остаток смешивали с водой (15 мл), подкисляли добавлением HCl (водн. 1 М) (1280 мкл, 1,28 ммоль) и энергично перемешивали при к.т. в течение 60 мин. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой (3х5 мл) и сушили в вакуум-лиофилизаторе с получением примера 370А (30 мг, выход 28%).
MS (ESI) m/z: 436,0 (М+Н)+.
-218 036172
Пример 370.
Пример 370А (25 мг, 0,057 ммоль), 5-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-он (11,9 мг, 0,063 ммоль) и Pd-XPhos G3 (3,7 мг, 4,31 мкмоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли THF (1,5 мл) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,5 М водн.) (0,23 мл, 0,115 ммоль) и дегазировали реакционную смесь (3x, вакуум/Ar). Толстостенный флакон закрывали крышкой и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 2 ч. Большую часть растворителя удаляли в условиях пониженного давления, остаток растворяли в DMF (2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 370 (2,2 мг, выход 8%).
MS (ESI) m/z: 499,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,62 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 8,37 (ушир. с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,25 (ушир. д, J=3,1 Гц, 1H), 8,16 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 8,02 (ушир. д, J=9,5 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,62 (ушир. с, 1H), 7,40 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,2, 5,0 Гц, 1H), 6,53 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,22 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,45-4,26 (м, 1H), 3,67-3,51 (м, 1H), 2,73-2,60 (м, 1H), 2,482,42 (м, 1H), 2,40-2,32 (м, 1H), 2,29-2,12 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,263 мин (Способ А) и RT = 1,119 мин (Способ В), чистота = 97%.
Пример 371. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпириgин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(1метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
nh2 о
Пример 371А. Получение 6-бром-N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида
а
Пример 42С (482 мг, 1,950 ммоль) и 6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (470 мг, 1,950 ммоль) растворяли в безводном DMF (5 мл), затем добавляли DIEA (1,703 мл, 9,75 ммоль), а затем ВОР (1121 мг, 2,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (1,0 мл) и удаляли большую часть растворителя в условиях пониженного давления. К полученному полутвердому остатку в условиях обработки ультразвуком добавляли воду (общий объем ~25 мл), что приовдило к формированию белого твердого вещества. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, фильтровали с использованием фильтрующего картриджа, промывали водой (3x5 мл) и сушили в условиях вакуума с получением примера 371А (890 мг, выход 73%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 470,0 (М+Н)+.
-219 036172
Пример 371В. Получение (3-(((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)карбамоил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бороновой кислоты
Пример 371А (500 мг, 1,063 ммоль), гипоборную кислоту (286 мг, 3,19 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos) (20,3 мг, 0,043 ммоль), Pd-XPhos G3 (18,0 мг, 0,021 ммоль) и ацетат калия (626 мг, 6,38 ммоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли EtOH (7087 мкл), THF (3544 мкл) и этан-1,2-диол (357 мкл, 6,38 ммоль) и дегазировали реакци онную смесь (3х, вакуум/Ы2). Толстостенный флакон закрывали крышкой и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 16 ч. Большую часть растворителя удаляли в условиях пониженного давления, остаток смешивали с водой (25 мл), подкисляли добавлением HCl (1 М водн.) (6379 мкл, 6,38 ммоль) и энергично перемешивали при к.т. в течение 60 мин. Твердые вещества собирали путем фильтрования, промывали водой (3х5 мл) и сушили в вакуум-лиофилизаторе с получением примера 371В (397 мг, выход 50%) в виде серого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 436,25 (М+Н)+.
Пример 371.
Пример 371В (25 мг, 0,057 ммоль), 5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-он (11,9 мг, 0,063 ммоль) и Pd-XPhos G3 (3,7 мг, 4,31 мкмоль) помещали в толстостенный флакон. Затем добавляли THF (1,5 мл) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,5 М водн.) (0,23 мл, 0,115 ммоль) и дегазировали реакционную смесь (3х, вакуум/Ar). Толстостенный флакон закрывали крышкой и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 2 ч. Большую часть растворителя удаляли в условиях пониженного давления, остаток растворяли в DMF (2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 371 (0,84 мг, выход 3%).
MS (ESI) m/z: 499,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,03-8,97 (м, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,36 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 8,26 (ушир. с, 2Н), 8,20 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=9,5, 2,4 Гц, 1H), 7,72 (ушир. д, J=9,5 Гц, 1H), 7,68 (ушир. с, 1H), 7,60 (ушир. с, 1H), 7,10 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 6,52 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,28-5,19 (м, 1H), 4,43-4,33 (м, 1H), 3,19-3,11 (м, 1H), 2,71-2,62 (м, 1H), 2,39-2,31 (м, 1H), 2,27 (ушир. дд, J=11,1, 7,5 Гц, 1H), 2,24-2,12 (м, 3Н), 1,78 (с, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,167 мин (Способ А) и RT = 1,152 мин (Способ В), чистота = 96%.
-220 036172
Пример 372. Получение Н-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-1(дифторметил)-6-морфолино-1Н-индазол-3-карбоксамида
Пример 372 (12,1 мг, выход 32%) получали способом, аналогичным описанному для примера 336, с использованием Промежуточного продукта 102.
MS (ESI) m/z: 527,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,74 (ушир. д, J=7,9 Гц, 1H), 8,26 (ушир. д, J=3,1 Гц, 1H), 8,198,12 (м, 1H), 7,98 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,68 (ушир. с, 1H), 7,60 (ушир. с, 1H), 7,20 (ушир. д, J=8,9 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,10 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,21 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,46-4,34 (м, 1H), 3,76 (ушир. д, J=4,6 Гц, 4Н), 3,25 (ушир. с, 4Н), 2,66 (дт, J=11,2, 5,5 Гц, 1H), 2,45 (ушир. дд, J=12,2, 5,5 Гц, 1H), 2,43-2,37 (м, 1H), 2,34-2,22 (м, 4Н), 2,20-2,15 (м, 1H).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,661 мин (Способ А) и RT = 1,570 мин (Способ В), чистота = 98%.
Пример 373. Получение 6-(бензилокси)-N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-хлор-[ 1,2,3]триазоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида
Пример 373 (2,8 мг, выход 5%) получали способом, аналогичным описанному для примера 336, с использованием Промежуточного продукта 104.
MS (ESI) m/z: 533,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,26 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,71-7,58 (м, 3Н), 7,48-7,32 (м, 5Н), 7,10 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 5,21 (с, 2Н), 5,26-5,18 (м, 1H), 4,80 (квинт, J=8,3 Гц, 1H), 2,88-2,67 (м, 1H), 2,65-2,55 (м, 3Н), 2,47-2,40 (м, 1H), 2,28 (тд, J=12,2, 7,6 Гц, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,364 мин (Способ А) и RT = 1,928 мин (Способ В), чистота = 99%.
Пример 374. Получение 6-(бензилокси)-N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-циклопропил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 374 (15 мг, выход 23%) получали способом, аналогичным описанному для примера 336, с использованием Промежуточного продукта 105.
MS (ESI) m/z: 539,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,27 (дд, J=4,7, 2,0 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,74-7,65 (м, 2Н), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,57-7,46 (м, 3Н), 7,45-7,32 (м, 3Н), 7,10 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,25 (квинт, J=6,9 Гц, 1H), 5,18 (с, 2Н), 4,82 (ушир. т, J=8,4 Гц, 1H), 2,80-2,69 (м, 1H), 2,68-2,56 (м, 4Н), 2,47-2,39 (м, 1H), 2,30 (ддд, J=14,9, 11,7, 7,3 Гц, 3Н), 1,06 (ушир. с, 2Н), 1,03-0,90 (м, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,823 мин (Способ А) и RT = 1,865 мин (Способ В), чистота = 96%.
-221 036172
Пример 375. Получение Н-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида
Пример 375 (5,3 мг, выход 14%) получали способом, аналогичным описанному для примера 336, с использованием Промежуточного продукта 106.
MS (ESI) m/z: 481,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,84 (с, 1H), 8,80 (ушир. д, J=7,9 Гц, 1H), 8,44-8,21 (м, 1H), 8,16 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 8,09 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,67 (ушир. с, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,45-7,40 (м, 1H), 7,10 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 5,21 (ушир. т, J=7,2 Гц, 1H), 4,49-4,34 (м, 1H), 3,87 (с, 2Н), 3,54-3,42 (м, 1H), 2,71-2,60 (м, 1H), 2,44-2,38 (м, 1H), 2,33-2,17 (м, 4Н), 1,22 (с, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,343 мин (Способ А) и RT = 1,325 мин (Способ В), чистота = 91%.
Пример 376. Получение 6-(бензилокси)-N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-5-хлор-3-циклопропилиндолизин-1-карбоксамида
Пример 376 (2,8 мг, выход 7%) получали способом, аналогичным описанному для примера 336, с использованием Промежуточного продукта 107.
MS (ESI) m/z: 571,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м д 8,30-8,13 (м, 3Н), 7,97 (ушир д, J=7,6 Гц, 1H), 7,69 (ушир с, 1H), 7,59 (ушир с, 1H), 7,47 (ушир д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,44-7,30 (м, 3Н), 7,22-7,14 (м, 2Н), 7,10 (дд, J=7,6, 4,9 Гц, 1H), 5,22 (ушир т, J=7,2 Гц, 1H), 5,19 (с, 2Н), 4,40-4,30 (м, 1H), 2,73-2,56 (м, 2Н), 2,47-2,37 (м, 2Н), 2,332,10 (м, 5Н), 1,00-0,94 (м, 2Н), 0,78 (ушир д, J=3,7 Гц, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 2,262 мин (Способ А) и RT = 2,273 мин (Способ В), чистота = 99%.
Пример 377. N-[(aR)-2-({6-[1-(4-Бромфенил)-5-метил-1H-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид
Пример 377 получали с использованием методики, аналогичной использованной для получения Примера 42, путем использования 1-(4-бромфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,35 (дд, J=7,6, 2,1 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=4,8, 2,1 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,77-7,70 (м, 2Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,11 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 5,35 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,49-4,38 (м, 1H), 2,80 (ддд, J=11,6, 6,2, 5,4 Гц, 1H), 2,64-2,55 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,50-2,43 (м, 1H), 2,38-2,18 (м, 4Н).
MS (ESI) m/z: 512,2 (М+Н)+.
Аналитическая HPLC RT = 9,33 мин (Способ С), 7,9 мин (Способ D).
-222 036172
Пример 378.
№[(аК)-2-[(6-{5-Метил-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-Ш-пиразол-4-амвдо}спиро[3.3]геш'ан-2ил)окси] пиридин-3 -карбоксамида трифторацетат
Во флаконе емкостью 1 драхма, №[^)-2-((6-(1-(4-бромфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]никотинамид (70 мг, 0,137 ммоль), морфолин (21 мг, 0,241 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (27,7 мг, 0,247 ммоль) продували струей азота N2. Добавляли комплекс бромида никеля(П) и диметилового эфира этиленгликоля (1,5 мг, 6,9 мкмоль) в 0,5 мл DMA и Ir[DF(CF3)pPY]2(DTBBPY)pF6 (0,490 мл, 1,37 мкмоль). Реакционную смесь барботировали N2, герметизировали и перемешивали в условиях облучения светом голубого LED в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли MeOH, фильтровали через шприцевый фильтр и очищали методом препаративной HPLC с обращенной фазой с получением №[(аК)-2-[6-{5-метил-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-Ш-пиразол-4амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил]окси]пиридин-3-карбоксамида трифторацетата (5,1 мг, выход 5,8%).
1Н-ЯМР (500 МГц, меганол-ф) δ 8,35 (дд, J=7,57, 2,06 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=4,81, 2,06 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,32-7,36 (м, 2Н), 7,14-7,18 (м, 2Н), 7,09-7,13 (м, 1H), 5,35 (квинт, J=7,15 Гц, 1H), 4,40-4,48 (м, 1H), 3,87-3,90 (м, 4Н), 3,27-3,30 (м, 4Н), 2,80 (дт, J=11,55, 5,78 Гц, 1H), 2,56-2,64 (м, 2Н), 2,44-2,50 (м, 4Н), 2,34 (дд, J=11,55, 7,15 Гц, 1H), 2,20-2,30 (м, 3Н).
MS (ESI) m/z: 517,4 (М+Н)+.
Аналитическая HPLC: RT = 7,76 мин (Способ С); RT = 6,16 мин (Способ D).
Пример 379. N-(aR)-2-{[6-(5-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-амидо)спиро[3.3]гептан-2ил]окси}пиридин-3-карбоксамида трифторацетат N — р-н rV LXyNH2 О
N-(aR)-2-{[6-(5-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамида трифторацетат выделяли в качестве побочного продукта описанной выше реакции.
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,35 (дд, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=4,8, 2,1 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,61-7,50 (м, 3Н), 7,49-7,43 (м, 2Н), 7,11 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 5,35 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,49-4,39 (м, 1H), 2,83-2,76 (м, 1H), 2,65-2,55 (м, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,50-2,43 (м, 1H), 2,34 (дд, J=11,6, 7,4 Гц, 1H), 2,302,18 (м, 3Н).
MS (ESI) m/z: 432,2 (М+Н)+.
Аналитическая HPLC: RT = 8,22 мин (Способ С); RT = 6,68 мин (Способ D).
Пример 380. N-((aR)-6-((3-Карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-метокси-1метил-4,5-дигидро-1Н-бензо[д]индазол-3-карбоксамид
Пример 380 получали с использованием методики, аналогичной использованной для получения Примера 42, путем использования Промежуточного продукта 111.
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,50 (дд, J=7,57, 2,06 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=4,81, 2,06 Гц, 1H), 7,98 (ушир. с, 1H), 7,48 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=7,57, 4,81 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=2,75 Гц, 1H), 6,80-6,87 (м, 1H), 6,69 (ушир. с, 1H), 5,36 (квинт, J=7,15 Гц, 1H), 4,49-4,58 (м, 1H), 4,13 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,02-3,08 (м, 2Н), 2,85-2,92 (м, 2Н), 2,80 (дт, J=11,62, 5,88 Гц, 1H), 2,57-2,69 (м, 2Н), 2,48-2,57 (м, 1H), 2,20-2,31 (м, 2Н), 2,16 (дд, J=11,28, 8,80 Гц, 2Н).
-223 036172
MS (ESI) m/z: 488,2 (М+Н)+.
Аналитическая HPLC: RT = 9,62 мин (Способ С); RT = 9,59 мин (Способ D).
Пример 381. N-(aR)-6-((3 -Карбамоилпиридин-2 -ил)окси)спиро [3.3] гептан-2 -ил) -7-метокси-2-метил4,5 -дигидро^Н-бензо^] индазол-3 -карбоксамид
Пример 381 получали с использованием методики, аналогичной использованной для получения Примера 42, путем использования Промежуточного продукта 110.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ = 8,36 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1H), 8,27 (ушир. д, J=3,1 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=1,7, 7,5 Гц, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,64-7,55 (м, 2Н), 7,11 (дд, J=4,9, 7,3 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,86-6,80 (м, 1H), 5,23 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,39-4,29 (м, 1H), 3,90 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 2,89-2,83 (м, 2Н), 2,81-2,75 (м, 2Н), 2,67 (м, 1H), 2,50-2,43 (м, 2Н), 2,40-2,33 (м, 1H), 2,30-2,14 (м, 4Н).
MS (ESI) m/z: 488,0 (М+Н)+.
Аналитическая HPLC: RT = 1,63 мин (Способ A); RT = 1,52 мин (Способ В).
Следующие примеры, представленные в табл. 15, получали с использованием методики, которую использовали для получения примера 42. Пример 42С сочетали с карбоновой кислотой. Могут быть использованы различные основания, отличные от описанных в примере 42, такие как TEA, DBU или DABCO. Могут быть использованы различные агенты сочетания, отличные от описанных в примере 42, такие как EDCI, ВОР или Т3Р.
Таблица 15
Пример R Название LCMS (М+Н)+ Способ HPLC, RT (мин) Ή-ЯМР
382 О An F ЛЧ>Я)-2-[(6-(1-[(4- фторфенил)метил]-3-метил-1Н- пиразол-4- ам идо} спиро[ 3.3 ] ге птан-2ил)окси]пиридин-3карбоксамида трифторацетат 464,1 С: 6,77 D 8,16 Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) 5 8,51 (дд, >7,6, 2,1 Гц, 1Н), 8,32 (дд, >4,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,06 (ушир. с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,28 7,18 (м, 2Н), 7,13 - 7,02 (м, ЗН), 5,85 (ушир. д, >6,2 Гц, 1Н), 5,37 (квинт. >7,2 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,56 - 4,42 (м, 1Н), 2,80 (дт, >11,6, 6,0 Гц, 1Н), 2,70 - 2,56 (м, 2Н), 2,55 - 2,45 (м, 4Н). 2.33 - 2,19 (м, 2Н), 2,13 - 2,00 (м, 2Н).
383 Х=о ά η ЛЧ(«Я)-2-[(6-{1-[(4- фторфенил)метил]-5-метил-1Нпиразол-4- ам идо} спиро( 3.3 ] ге птан-2ил)окси]пиридин-3карбоксамида трифторацетат 464,2 С: 6,98 D: 8,38 Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) б 8,42 (дд, >7,6, 2,1 Гц, 1Н), 8,22 (дд, >4,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,95 (ушир. с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,06 6,91 (м, 5Н), 6,87 (ушир. с, 1Н), 5,83 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 5,28 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,42 (д.кв, >15,8, 8,0 Гц, 1Н), 2,71 (дт, >11,6, 6,0 Гц, 1Н), 2,61 - 2,49 (м, 2Н), 2,48 - 2,39 (м, 4Н), 2,24 - 2,10 (м, 2Н), 2,01 (дд, >10,8, 9,2 Гц, 2Н).
-224 036172
384 0 1 — А-[(йй)-2-({6-[1-(4-хлорфенил)· 5-метил-1 Н-пиразол-4амидо]спиро[3,3]гептан-2- ил}окси)пиридин-3карбоксамида трифторацетат 466,1 С: 5,03 D: 6,90 ‘Н-ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,49 (дд, J=7,7,2,2 Гц, 1Н), 8,31 (дд, >5,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,10 (ушир. с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,54 7,46 (м, 2Н), 7,40 - 7,33 (м, 2Н): 7,33 - 7,28 (ушир. с, 1Н), 7,11 - 7,04 (м, 1Н), 6,04 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 5,37 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,53 (секст, >7,9 Гц, 1Н), 2,81 (дт, >11,7, 6,0 Гц, 1Н), 2,71 - 2,59 (м, 2Н), 2,59 - 2,50 (м, 4Н), 2,33 - 2,21 (м, 2Н), 2,17-2,07 (м, 2Н).
385 0 , 4— А-[(ой)-2-({6-[1-(4цианофенил)-5 -метил-1Нпиразол-4- ам идо] с пиро [3.3 ] гептан-2ил}окси)пиридин-3карбоксамида трифторацетат 457,2 С: 8,29 D: 6,64 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,51 (дд, >7,6, 2,1 Гц, 1Н), 8,32 (дд, >4,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,07 (ушир. с, 1Н), 7,91 - 7,81 (м, ЗН), 7,66 - 7,59 (м, 2Н), 7,10 (дд, >7,7, 4,8 Гц, 2Н), 6,09 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 5,39 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,55 (секст, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,83 (дт, >11,8, 6,0 Гц, 1Н), 2,74 - 2,52 (м, 6Н), 2,29 (ддд, >19,4, 11,9, 7,4 Гц, 2Н), 2,15 (дд, >10,9, 9,4 Гц, 2Н).
386 Й<г0СР: А-[(«й)-2-[(6-{5-метил-1-[4(трифторметокси)фенил]-1Нпиразол-4- ам идо} сп иро[ 3.3 ] гептан-2ил)окси]пиридин-3карбоксамида трифторацетат 516,4 А: 1,75 В: 1,69 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSOM6) 3 8,35 (ушир д, >7,3 Гц, 1Н), 8,24 (ушир. д, >3,1 Гц, 1Н); 8,15 (ушир д, >6,4 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,73 (ушир. с, 1Н), 7,62 - 7,55 (м, ЗН), 7,51 (ушир. д, >8,2 Гц, 2Н), 7,11 (дд, >7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,18 (квинт, >6,9 Гц, 1Н), 4,32 - 4,22 (м, 1Н), 2,67 - 2,59 (м, 1Н), 2,48 - 2,38 (м, 5Н), 2,35 - 2,26 (м, 1Н), 2,25 - 2,07 (м, 4Н).
387 0 1 ΥΖΑ* А-[(<7/?>-2-({6-[1-(4метансульфонилфенил)-5 метил -1 Н-пиразол-4 амидо]спиро [3 3 ] гептан-2ил}окси)пиридин-3карбоксамида трифторацетат 510,4 А: 1,22 В: 1,11 ‘Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 6 8,30 - 8,22 (м, 2Н), 8,21 8,13 (м, 2Н), 8,08 (ушир. д, >8,5 Гц, 2Н), 7,83 (ушир. д, >8,5 Гц, 2Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,33 (секст, >8,1 Гц, 1Н), 2,65 (дт, >10,9, 5,7 Гц, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,48 2,41 (м, 2Н), 2,37 - 2,30 (м, 1Н), 2,29 - 2,11 (м, 4Н).
388 Ύχ° F N-[(aR)-2 -({6-[ 1 -(4-циано-2фторфенил)-5 -метил-1Нпиразол-4- амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3карбоксамида трифторацетат 475,1 А: 1,41 В: 1,38 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,33 - 8,24 (м, 2Н), 8,22 8,13 (м, ЗН), 7,91 (ушир. д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,79 (т, >7,9 Гц, 1Н), 7,71 - 7,58 (м, 2Н), 7,11 (дд, >7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,37 -4,28 (м, 1Н), 2,66 (дт, >11,1,5,7 Гц, 1Н), 2,48 - 2,40 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,35 - 2,29 (м, 1Н), 2,28-2,10 (м, 4Н)
389 Q Ci о =1^ А-[>Я)-2-({6-(1-фенил-1Н- 1,2,3-триазол)-4- карбоксамидо]спиро[3.3]гептан- 2-ил} окси)никотинамид 418,9 А: 1,45 В: 1,45 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) δ 9,20 (с, 1Н), 8,83 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 8,26 (ушир. д, >3,1 Гц, 1Н), 8,16 (ушир. д, >7,3 Гц, 1Н), 7,94 (ушир д, >7,9 Гц, 2Н), 7,68 (ушир. с, 1Н), 7,63 - 7,58 (м, ЗН), 7,58 - 7,48 (м, 1Н), 7,10 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,39 (секст, >8,2 Гц, 1Н), 2,66 (дт, >11,2, 5,8 Гц, 1Н), 2,47 - 2,39 (м, 2Н), 2,36 2,16 (м,5Н).
390 0 Λ\ V>A-? ^NH — А-[(й/?)-2-({6-(2-фенил-1Нимидазол)-4- карбоксамидо]спиро[3.3]гептан2-ил}окси)никотинамид 417,9 А: 1,35 В: 0,98 ‘Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) δ 8,42 (ушир. с, 1Н), 8,28 8,23 (м, 1Н), 8,18 - 8,12 (м, 1Н), 7,99 (ушир. д, >6,3 Гц, 2Н), 7,83 (с, 1Н>, 7,66 (ушир. д, >13,5 Гц, 2Н), 7,56 - 7,42 (м, ЗН), 7,13 - 7,08 (м, 1Н), 5,20 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,40 - 4,28 (м, 1Н), 2,69 - 2,61 (м, 1Н), 2,49 - 2,39 (м, 2Н), 2,37 - 2,29 (м, 1Н), 2,27-2,12 (м, 4Н)
391 ΎF N-[(aR)-2f {6-( 1 -(4-циано-Зфторфенил)-5-метил-1Нпиразол-4- карбо ксам идо]спиро [3.3 ]ге птан2-ил}окси)никотинамид 475,2 А: 1,47 В: 1,46 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) 3 8,31 (ушир д, >7,3 Гц, 1Н), 8,28 - 8,23 (м, 1Н), 8,20 - 8,18 (м, 1Н), 8,17 - 8,13 (м, 1Н), 8,08 (т, >7.8 Гц, 1Н), 7,80 (ушир. д, >10,4 Гц, 1Н>, 7,71 7,56 (м, ЗН), 7,10 (дд, 1=7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,21 (квинт, >7,0 Гц, 1Н), 4,36 - 4,27 (м, 1Н), 2,68 - 2,62 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,48 - 2,39 (м, 2Н), 2,37 - 2,29 (м, 1Н), 2,27 - 2,10 (м, ЗН).
392 AL-O А-[(<?Л)-2-({6-(2,5-диметил-1фенил- 1Н-имидазол-4карбо ксам идо)спиро [3.3 )ге птан2-ил}окси)никотинамид 446,2 С: 7,35 D: 7,33 ‘Н-ЯМР (500 МГц, CDC1?) 3 8,55 (ушир д, >6,9 Гц, 1Н), 8,50 (дд, >7,6, 2,1 Гц, 1Н), 8,34 (дд, >4,8, 2,1 Гц, 1Н), 8,21 (ушир. с, 1Н), 7,72 - 7,67 (м, ЗН), 7,61 - 7,53 (м, 1Н), 7,31 7,26 (м, 2Н), 7,09 (дд, >7,7, 5,0 Гц, 1Н), 5,37 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,49 (секст, >7,8 Гц, 1Н), 2,83 - 2,76 (м, 1Н), 2,70 2,58 (м, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,53 - 2,47 (м, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,30-2,24 (м, 4Н)
-225 036172
393 0 Χν ^=Ν F ) CI N-[(aR)-2-((6-( 1 -(З-хлор-2фторфенил)- 1Н-пиразол-4карбоксамидо)спиро [3.3] гептан2 -ил )фКСИ )н икотипам ид 470,1 А: 1,60 В: 1,59 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,71 (д, >1,8 Гц, 1Н), 8,43 (ушир д, >7,3 Гц, 1Н), 8,29 - 8,25 (м, 1Н), 8,21 - 8,12 (м, 2Н), 7,82 (ушир. т, >7,2 Гц, 1Н), 7,72 - 7,63 (м, 2Н), 7,60 (ушир с, 1Н), 7,41 (т, >8,1 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,24 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,39 - 4,26 (м, 1Н>, 2,71 - 2,60 (м, 1Н), 2,49 - 2,43 (м, 2Н), 2,40 - 2,32 (м, 1Η), 2,31 - 2,19 (м, 2Н), 2,18- 2,10 (м, 2Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,98 (с, 1Н), 8,35 (ушир. д.
394 'X- С L N-[(aR)-2 -((6-( 1 -(3-хлорфенил )- 1Н-пиразол-4- карбоксамидо)спиро [3.3] гептан- 2 -ил )окси )н икотинам ид 452,0 А: 1,70 В: 1,70 >7,6 Гц, 1Н), 8,31 - 8,24 (м, 1Н), 8,20 - 8,12 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 7,85 (ушир. д, >8,2 Гц, 1Н), 7,70 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,56 (т, >8,1 Гц, 1Н), 7,43 (ушир. д, >7,6 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,24 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,38 - 4,29 (м, 1Н), 2,71 - 2,60 (м, 1Н), 2,50 - 2,44 (м, 2Н), 2,40-2,31 (м, 1Н), 2,31 - 2,19 (м, 2Н), 2,19 - 2,09 (м, 2Н)
‘Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-tl·,) δ 8,91 (с, 1Н), 8,39 - 8,24 (м.
395 0 ^=Ν Q OMe V-[(^)-2-((6-(l-(3метоксифенил)-1Н-пиразол-4карбоксамидо)спиро [3.3] гептан2 -ил )окси )н икотинам ид 448,1 А: 1,46 В: 1,46 2Н), 8,17 (дд, >7,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,70 (ушир с, 1Н), 7,60 (ушир с, 1Н), 7,44 - 7,38 (м, ЗН), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц, 1Н), 6,96 - 6,90 (м, 1Н), 5,24 (квинт, >7,0 Гц, 1Н), 4,38-4,31 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,67 (дт, >11,3, 5,6 Гц, 1Н), 2,49 - 2,43 (м, 2Н), 2,39 - 2,32 (м, 1Н), 2,31 - 2,19 (м, 2Н), 2,18-2,09 (м, 2Н),
396 0 Ύτ\ Ν’Ν \ -χ J N-[(i3/?)-2-((6-( 1 -метил -5-фенил1Н-пиразол-3- карбоксамидо)спиро [3,3 ]гептан2-ил)окси)никотинамид 432.0 А: 1,55 В: 1,53 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,34 - 8,25 (и, 2Н), 8,20 8,12 (м, 1Н), 7,74 - 7,41 (м, 7Н), 7,11 (дд, >7,5, 5,0 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,25 - 5,16 (м, 1Н), 4,40 - 4,27 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 2,72 - 2,60 (м, 1Н), 2,49 - 2,44 (м, 1Н), 2,44 - 2,37 (м, 1Н), 2,33-2,10 (м,5Н). Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ 8,54 (с, 1Н), 8,37 (ушир. д,
397 0 ΛΥ)Ν CI J ^[(^)-2-((6-( 142-хлорфенил)- 1Н-пиразол-4- карбоксамидо)спиро [3.3 ]гептан2-ил)окси)никотинамид 451,9 А: 1,55 В: 1,41 >7,6 Гц 1Н), 8,30 - 8,23 (м, 1Н), 8,17 (дд, >7,5, 1,7 Гц 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,75 - 7,66 (м, 2Н), 7,65 - 7,57 (м, 2Н), 7,56 - 7,49 (м, 2Н), 7,11 (дд, >7,3, 4,9 Гц 1Н), 5,23 (квинт, >7,1 Гц 1Н), 4,38 - 4,28 (м, 1Н), 2,67 (дт, >11,1, 5,7 Гц, 1Н), 2,49 2,42 (м, 2Н), 2,39 - 2,30 (м, 1Н), 2,30 - 2,19 (м, 2Н), 2,18 2,08 (м, 2Н).
‘Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d,.) 8 8,56 (с, IH), 8,30 - 8,15 (м,
0 АЧ(яЯ)-2-«6-(1-(2- ЗН), 8,06 (с, 1Н), 7,66 - 7,60 (м, 1Н), 7,55 (ушир. с, 2Н), 7,44 -
398 Ν ^==Ν Ά J метоксифенил)-1Н-пиразол-4- карбоксамидо)спиро [3 3 ]гептан- 448,0 А: 1,39 В: 1,38 7,36 (м, 1Н), 7,27 (д, >8,2 Гц 1Н), 7,13 - 7,03 (м, 2Н), 5,26 (квинт, >7,0 Гц, 1Н), 4,34 (секст, >8,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН),
MeO 2-ил)окси)никотинамид 2,72 - 2,63 (м, 1Н), 2,52 - 2,48 (м, 2Н): 2,40 - 2,33 (м, 1Н),
2,30-2,12 (м, 4Н).
399 V-[(oA)-2-((6-(l-(3цианофенил )-5-метил-1Нпиразол-4- карбоксами д о )с пиро [3.3] гептан2-ил)окси)никотинамид 457,1 А: 1,41 В: 1,36 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-db) δ = 8,29 - 8,23 (м, 2Н>, 8,20 8,14 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 7,98 - 7,93 (м, 1Н), 7,90 (ушир. д, >8,2 Гц 1Н), 7,77 (ушир т, >7,9 Гц 1Н), 7,70 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,11 (дд, >4,9, 7,6 Гц, 1Н), 5,24 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,38 - 4,30 (м, 1Н), 2,66 (ушир. дд, >5,8, 10,7 Гц, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,47 - 2,41 (м, 2Н), 2,38 2,31 (м, 1Н), 2,29 - 2,12 (м, 4Н)
400 Ή ’Vn Λ4(ΰΛ>-2-((6-(1-(6- метоксипиридин-3-ил)-5-метил- 1Н-пиразол-4- карбоксами д о )с пиро [3.3] гептан- 2-ил)окси)никотинамид 457,1 А: 1,46 В: 1,45 Ή-ЯМР (500 МГц DMSO-db) δ = 8,33 (д, >2,4 Гц, 1Н), 8,28 (дд, >1,8, 4,9 Гц, 1Н), 8,22 - 8,15 (м, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,87 (дд, >2,4, 8,9 Гц 1Н), 7,72 - 7,67 (м, 1Н>, 7,63 - 7,57 (м, 1Н), 7,11 (дд, >4,9, 7,3 Гц, 1Н), 7,00 (д, >8,5 Гц, 1Н), 5,28-5,20 (м, 1Н), 4,38 - 4,30 (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,71 - 2,63 (и, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,40-2,43 (м, 1Н), 2,38-2,11 (м, 6Н)
-226 036172
Пример 401. Получение Н-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-1-(2цианопропан-2-ил)-6-фтор-1Н-индазол-3-карбоксамида трифторацетата
Пример 42С (15 мг, 0,061 ммоль) и 1-(2-цианопропан-2-ил)-6-фтор-1Н-индазол-3-карбоновую кислоту (15,0 мг, 0,061 ммоль), полученную по аналогии с Промежуточным продуктом 113, растворяли в безводном DMF (1,0 мл). Затем к этой смеси добавляли DIEA (0,053 мл, 0,303 ммоль), а затем ВОР (29,5 мг, 0,067 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, гасили добавлением MeOH (0,1 мл), разбавляли DMF (общий объем 2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 401 (12 мг, 34%).
MS (ESI) m/z: 477,2 (М+Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,58 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,30-8,21 (м, 2Н), 8,16 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,79 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,73-7,53 (м, 2Н), 7,32-7,24 (м, 1H), 7,10 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,23 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,43 (секст, J=8,2 Гц, 1H), 2,73-2,63 (м, 1H), 2,48-2,40 (м, 2Н), 2,37-2,19 (м, 5Н), 2,15 (с, 6H).
Пример 402. Получение 1-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-Н-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-фтор-1Н-индазол-3-карбоксамида трифторацетата /\ N2(NH2
У 0
О
Пример 42С (15 мг, 0,061 ммоль) и 1-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-6-фтор-1Н-индазол-3карбоновую кислоту (16,09 мг, 0,061 ммоль), полученную по аналогии с Промежуточным продуктом 112D, растворяли в безводном DMF (1,0 мл). Затем к этой смеси добавляли DIEA (0,053 мл, 0,303 ммоль), а затем ВОР (29,5 мг, 0,067 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, гасили добавлением MeOH (0,1 мл), разбавляли DMF (общий объем 2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 402 (18 мг, 48%).
MS (ESI) m/z: 495,0 (М+Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,26 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,21-8,13 (м, 2Н), 7,737,60 (м, 2Н), 7,44 (д, J=14,1 Гц, 2Н), 7,21-7,06 (м, 3Н), 5,26-5,17 (м, 1H), 4,50-4,38 (м, 1H), 2,74-2,62 (м, 1H), 2,48-2,40 (м, 1H), 2,36-2,15 (м, 4Н), 1,92 (ушир. с, 2Н), 1,80 (с, 6Н).
Пример 403. Получение 6-бром-Н-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)1 -(2-цианопропан-2-ил)-1Н-индазол-3 -карбоксамида трифторацетата
Пример 42С (15 мг, 0,061 ммоль) и Промежуточный продукт 113 (18,76 мг, 0,061 ммоль) растворяли в безводном DMF (1,0 мл). Затем к этой смеси добавляли DIEA (0,053 мл, 0,303 ммоль), а затем ВОР (29,5 мг, 0,067 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, гасили добавлением MeOH (0,1 мл), разбавляли DMF (общий объем 2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 403 (2,8 мг, 7%).
MS (ESI) m/z: 537,2 (М+Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,69 (ушир. с, 1H), 8,25 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,19-8,11 (м, 3Н), 7,66 (д, J=17,1 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 5,21 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,48-4,35 (м, 1H), 2,72-2,61 (м, 1H), 2,54 (с, 1H), 2,48-2,39 (м, 2Н), 2,38-2,15 (м, 4Н), 2,13 (с, 6Н).
-227 036172
Пример 404. Получение Н-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-1-((3.3дифтор-1-гидроксициклобутил)метил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида трифторацетата
Пример 404А. Получение этил-6-бром-1-((3,3-дифтор-1-гидроксициклобутил)метил)-1Н-индазол-3карбоксилата.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли этил-6-бром-1Н-индазол-3-карбоксилат (100 мг, 0,372 ммоль), 5,5-дифтор-1-оксаспиро[2.3]гексан (44,6 мг, 0,372 ммоль), K2CO3 (205 мг, 1,486 ммоль), а затем CH3CN (3 мл) и H2O (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с получением примера 404А (13 мг, 8%).
MS (ESI) m/z: 390,9 (М+Н, пик изотопа брома).
Пример 404В. Получение 6-бром-1-((3,3-дифтор-1-гидроксициклобутил)метил)-1Н-индазол-3карбоновой кислоты гидрохлорида.
К раствору примера 404А (13 мг, 0,033 ммоль) в THF (1 мл) добавляли LiOH (0,017 мл, 0,033 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем реакционную смесь подкисляли добавлением 1н. HCl и экстрагировали EtOAc (10 мл) с получением примера 404В (13 мг, 93%).
MS (ESI) m/z: 362,9 (М+Н, пик изотопа брома).
Пример 404С. Получение 6-бром-Ы-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-1 -((3,3 -дифтор-1 -гидроксициклобутил)метил) -1Н-индазол-3 -карбоксамида
Пример 42С (10 мг, 0,040 ммоль) и пример 404В (14,6 мг, 0,040 ммоль) растворяли в безводном DMF (1,0 мл), затем добавляли DIEA (0,035 мл, 0,202 ммоль), а затем ВОР (19,7 мг, 0,044 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Затем реакционную смесь гасили добавлением MeOH (1 мл), концентрировали и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с получением примера 404С (25 мг, 94%).
MS (ESI) m/z: 592,0 (М+Н, пик изотопа брома).
Пример 404.
К дегазированному раствору примера 404С (25 мг, 0,042 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (8,8 мг, 0,042 ммоль), калиевой соли фосфорной кислоты (3 М водн.) (0,071 мл, 0,212 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли предкатализатор XPhos 2-го поколения (2 мг, 2,54 мкмоль) и дополнительно дегазировали. Затем реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 1ч, а затем гасили добавлением MeOH (0,2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 404 (5,7 мг, 19%).
MS (ESI) m/z: 592,1 (М+Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,45 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,21-8,13 (м, 2Н), 8,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,96-7,86 (м, 2Н), 7,72-7,58 (м, 2Н), 7,46 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,86 (с, 1H), 5,23 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,58 (с, 2Н), 4,49-4,39 (м, 1H), 3,56-3,40 (м, 1H), 3,14 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 2,72-2,56 (м, 4Н), 2,44 (ушир. с, 1H), 2,35-2,17 (м, 6Н).
Пример 405. Получение №((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида трифторацетата о Λ
А Л n~nho^
[ΑγΟ о
Пример 405 получали тем же способом, что и пример 404, заменяя 5,5-дифтор-1оксаспиро[2.3]гексан 1-оксаспиро[2.3]гексаном на стадии получения примера 404А, с получением примера 405 (12 мг, 24%).
MS (ESI) m/z: 556,3 (М+Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,27 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=9,5 Гц, 2Н), 7,73-7,57 (м, 2Н), 7,45 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,10
-228 036172 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,28-5,19 (м, 1H), 4,51 (с, 2Н), 4,48-4,40 (м, 1H), 2,71-2,63 (м, 1H), 2,46-2,39 (м, 2Н),
2,36-2,17 (м, 7Н), 2,01-1,89 (м, 2Н), 1,75-1,52 (м, 2Н), 1,22 (с, 1H).
Пример 406. Получение N-((aR)-6-((3-карбαмоилпирugин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-1-(2цианопропан-2-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида трифторацетата
Пример 406 получали тем же способом, что и пример 404, заменяя пример 404С примером 403, с получением примера 406 (8,5 мг, 27%).
MS (ESI) m/z: 539,5 (М+Н). Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO46) δ 8,59 (ушир. с, 1H), 8,31 (ушир. с, 1H), 8,25 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 8,02 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,67 (д, J=13,7 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 5,21 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,47-4,36 (м, 1H), 3,89 (с, 3Н), 2,71-2,61 (м, 1H), 2,48-2,39 (м, 2Н), 2,37-2,19 (м, 5Н), 2,16 (с, 6Н).
Пример 407. Получение N-((aR)-6-((3-карбαмоилпирuдин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-1-(2цианопропан-2-ил)-6-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида трифторацетата
Пример 407 получали тем же способом, что и пример 404, заменяя пример 404С примером 403 и 1метил-4-(4,4,5,5-теmраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразолом, с получением примера 407 (16 мг, 51%).
MS (ESI) m/z: 575,3 (М+Н).
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,94 (с, 1H), 8,57 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,28-8,19 (м, 2Н), 8,18-8,10 (м, 2Н), 7,97-7,80 (м, 1H), 7,74-7,59 (м, 3Н), 7,10 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,22 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,49-4,34 (м, 1H), 2,71-2,64 (м, 2Н), 2,48-2,22 (м, 6Н), 2,19 (с, 6Н).
Пример 408. Получение 1-(1-амино-2-метил-1-оксоnропан-2-ил)-N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида трифторацетата
Пример 408 получали тем же способом, что и пример 404, заменяя пример 404С Промежуточным продуктом 112, с получением примера 408 (4,4 мг, 23%).
MS (ESI) m/z: 557,2 (М+Н).
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,41 (ушир. с, 1H), 8,26 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,20-8,07 (м, 2Н), 7,84 (с, 1H), 7,74-7,60 (м, 2Н), 7,51-7,34 (м, 4Н), 7,10 (дд, J=7,3, 5,0 Гц, 1H), 5,27-5,17 (м, 1H), 4,44 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,87 (с, 3Н), 2,67 (д, J=4,8 Гц, 1H), 2,45 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 2,37-2,14 (м, 4Н), 1,91 (ушир. с, 2Н), 1,83 (ушир. с, 6Н).
-229 036172
Пример 409. Получение 1-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-Н-((аК)-6-((3-карбамоилпирвдин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида трифторацетата
Пример 409 получали тем же способом, что и пример 404, заменяя пример 404С Промежуточным продуктом 112 и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-(дифторметил)4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразолом, с получением примера 409 (12 мг, 39%).
MS (ESI) m/z: 590,2 (М+Н).
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,75 (с, 1H), 8,41 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,26 (с, 2Н), 8,17 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,96-7,55 (м, 6H), 7,37 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,10 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 5,23 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,51-4,39 (м, 1H), 2,71-2,64 (м, 1H), 2,48-2,40 (м, 1H), 2,37-2,16 (м, 5H), 1,87 (с, 6Н).
Пример 410. Получение 1-(1-амuно-2-метuл-1-оксопропан-2-ил)-N-((aR)-6-((3-карбамоилпирuдин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)-Ш-индазол-3-карбоксамида трифторацетата
К дегазированному раствору Промежуточного продукта 112 (25 мг, 0,045 ммоль), 3,3,3-трифторпропан-1-ола (20,5 мг, 0,180 ммоль), Cs2CO3 (22,0 мг, 0,068 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли ROCKPHOS PD G3 (2,3 мг, 2,70 мкмоль) и снова дегазировали в течение 5 мин. Затем реакционную смесь нагрвеали до 70°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т., гасили добавлением MeOH (1 мл), концентрировали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 410 (3,3 мг, 9%).
MS (ESI) m/z: 589,5 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=4,6, 1,8 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,71-7,58 (м, 2Н), 7,37 (д, J=11,0 Гц, 2Н), 7,10 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=9,0, 1,7 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,23 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,51-4,38 (м, 1H), 4,21 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,91-2,77 (м, 2Н), 2,74-2,62 (м, 2Н), 2,39-2,15 (м, 6Н), 1,79 (с, 6Н).
Пример 411. Получение N-((aR)-6-((3-карбαмоилпuриgин-2-ил)окси)спuро[3.3]гептан-2-ил)-1-(2цианопропан-2-ил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)-1Н-индазол-3-карбоксамида трифторацетата
Пример 411 получали тем же способом, что и пример 410, заменяя Промежуточный продукт 112 Примером 403, с получением примера 411 (4,1 мг, 13%).
MS (ESI) m/z: 570,9 (М+Н).
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,30-8,24 (м, 1H), 8,16 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72-7,56 (м, 2Н), 7,27 (с, 1H), 7,10 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,23 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,48-4,34 (м, 3Н), 3,89 (с, 1H), 2,96-2,78 (м, 2Н), 2,72-2,61 (м, 1H), 2,47-2,39 (м, 1H), 2,37-2,16 (м, 5Н),2,14 (с,6Н).
Следующие примеры, представленные в табл. 16, получали с использованием методики, которую использовали для получения примера 42. Пример 42С сочетали с соответствующей карбоновой кисло-230 036172 той. Могут быть использованы различные основания, отличные от описанных в примере 42, такие как
TEA, DBU или DABCO.Могут быть использованы различные агенты сочетания, отличные от описанных в примере 42, такие как EDCI, HATU или Т3Р.
Таблица 16
Пример R Название LCMS (М+Н)+ Способ HPLC, RT (мин) ‘Н-ЯМР
412 -Л ..АД-о ' Ά· 1 -(1 -амино-2-метил-1 оксопропан-2 -ил )-N-( (aR)-6-((3карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)1Н-индазол-3-карбоксамида трифторацетат 565,5 А: 1,357 В: 1,344 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) 5 8,40 (ушир. с, 1Н), 8,25 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 8,15 (д, >7,5 Гц, 1Н), 8,00 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,66 (ушир. с, 2Н), 7,38 (ушир. с, 2Н), 7,31 - 7,06 (м, ЗН), 6,92 (д, >8,9 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,20 (т, >7,0 Гц, 1Н), 4,46 - 4,34 (м, 1Н), 3,15 (с, 1Н), 2,73-2,61 (м, 1Н>, 2,42 (д, >11,4 Гц, 1Н), 2,35-2,12 (м,5Н), 1,76 (с, 5Н), 1,45 (с, 1Н), 1,24 - 1,18 (м, 7Н)
413 >>> к °« ^-((аА)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-6-((3,3-дифтор-1 - гидро ксициклобутил)метокси)пи разо ло [ 1.5 -а] пиридин -3 карбоксамида трифторацетат 528,2 А: 1,354 В: 1,456 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 8,47 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,30 (д, >7,3 Гц, 1Н), 8,27 - 8,23 (м, 1Н), 8,16 (дд, >7,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,08 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,70 - 7,58 (м, 2Н), 7,27 (дд, >9,6, 1,7 Гц, Ш), 7,10 (дд, >7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,22 (т, >7,0 Гц, 1Н), 4,44 - 4,30 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 2,93 - 2,78 (м, ЗН), 2,72 (с, 2Н), 2,68 - 2,56 (м, ЗН), 2,47 - 2,39 (м, 1Н), 2,38 - 2,10 (м, 4Н)
414 N-((aR)-6-(( 3 -карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил )-6-(( 1 гидроксициклобутил)метокси)пи разоло[ 1,5-а]пиридин-3карбоксамида трифторацетат 492,1 А: 1,280 В: 1,276 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ck) 8 8,45 (д, > 14,6 Гц, 2Н), 8,26 (д, >6,4 Гц, 2Н), 8,16 (д, >7,3 Гц, 1Н), 8,07 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,68 (ушир. с, 1Н), 7,60 (ушир. с, 1Н), 7,27 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,23 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,43 -4,33 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 2,65 (д д, >11,1, 6,6 Гц, 1Н), 2,47 - 2,41 (м, 1Н),2,382,31 (м, 2Н), 2,30-2,08 (м, 7Н), 2,07- 1,96 (м, 2Н), 1,73 - 1,52 (м, 2Н)
Следующие примеры, представленные в табл. 17, получали с использованием методики, аналогичной описанной в примере 170. Пример 42С сочетали с соответствующим сложным эфиром с использованием триметилалюминия.
Таблица 17
415 Л ЛЧ>й)-6-((3-карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7циклопро пил -6 -((3,3 -дифтор-1 гидроксициклобутил )метокси)пиразо ло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида трифторацетат 568,2 А: 1,556 В: 1,555 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 8,50 (с, 1Н), 8,31 - 8,23 (м, 2Н), 8,16 (дд, >7,4, 1,8 Гц, 1Н), 8,03 (д, >9,6 Гц, 1Н), 7,74 7,58 (м, 2Н), 7,48 (д, >9,8 Гц, 1Н), 7,10 (дд, >7,4,4,9 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 5,22 (квинт, >7,2 Гц, 1Н), 4,37 (секст, >8,1 Гц, 1Н), 4,03 (с. 2Н), 3,61 - 3,41 (м, 2Н), 2,95 - 2,81 (м, 2Н), 2,71 2,56 (м, ЗН), 2,48-2,39 (м, 1Н), 2,37-2,10 (м, 5Н), 1,49-1,40 (м, 2Н), 1,08 - 1,02 (м, 2Н)
416 .-Ci М=а.· ''-•ν’ 6-(бензилокси)^-((л7?)-6-((3- карбамоилпиридин-2- ил)oκcи)cπиpo[3.3]гeπτaн-2-ил)-3((диметиламино)метил)имидазо[1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида трифторацетат 555,3 А: 1,880 В: 1,466 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 8 8,26 (д, >3,1 Гц, 1Н), 8,16 (д, >7,3 Гц, 1Н), 8,06 (д, >8,5 Гц, 1Н), 8,03 - 7,97 (м, 2Н), 7,71 7,57 (м, 2Н), 7,50 (д, >7,3 Гц, 2Н), 7,45 - 7,32 (м, ЗН), 7,13 7,07 (м, 1Н), 7,01 (д, >11,3 Гц, 1Н), 5,27 - 5,17 (м, 1Н),5ДЗ (с, 2Н), 4,44 - 4,30 (м, 1Н); 3,81 (с, 2Н), 3,45 (ушир с, 1Н), 2,69 - 2,61 (м, 1Н), 2,48 - 2,34 (м, 2Н), 2,33 - 2,18 (м, 4Н), 2,15 (с, 6Н)
-231 036172
Следующие примеры, представленные в табл. 18, получали с использованием методики, аналогичной описанной в примере 404. Промежуточный продукт 115 сочетали с бороновой кислотой или бороновым эфиром, как описано в примере 404.
Таблица 18
Пример R Название LCMS (М+Н)+ Способ HPLC, R.T (мин) 'Н-ЯМР
3 -карбамоил пиридин- Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-dj 8 9,02 (д, 1=7,3 Гц, IH), 8,49
2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)- (с, 1Н), 8,28 - 8,19 (м, ЗН), 8,15 (д, >7,3 Гц, 1Н), 8,01 (д,
417 2-(4- (циклопропилсульфонил)фенил)т 539,0 А: 1,421 В: 1,427 >8,2 Гц, 2Н). 7,66 (д, >6,3 Гц, 2Н), 7,10 (дд, >7,3, 5,0 Гц, 1Н), 5,20 (т, >7,0 Гц, 1Н), 4,36 - 4,24 (м, 1Н), 4,01 (ушир. с.
о иазол-5-карбоксамида 2Н), 2,87 (ушир. с, 1Н), 2,65 (дд, >11,4, 5,5 Гц, 1Н), 2,43 -
трифторацетат 2,12 (м, 5Н), 1,14 (ушир. с, 2Н), 1,07 (д, >5,4 Гц, 2Н)
418 X X 2 N-((aR)-6-(( 3 -карбамоил пир ид ин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)2 -(4 -циано фе ни л)тиазо л-5карбоксамида трифторацетат 460,0 А: 1,568 В: 1,550 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-cU) δ 9,00 (д, >7,3 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,24 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 8,18 - 8,08 (м, ЗН), 7,94 (д, >8,2 Гц, 2Н), 7,64 (д, >17,4 Гц, 2Н), 7,09 (дд, >7,3, 5,2 Гц, 1Н), 5,19 (квинт, >7,1 Гц, 1Н), 4,35 -4,24 (м, 1Н), 2,69-2,60 (м, 1Н), 2,48 - 2,29 (м, ЗН), 2,27 - 2,11 (м, 4Н)
419 о 7-0 М((аЯ)-6-((3-карбамоилпиридин2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)2-(3-фтор-4- (метилкарбамоил)фенил)тиазол-5карбоксамида трифторацетат 510,4 А: 1,304 В: 1,394 Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) б 8,99 (д, >6,7 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,39 (ушир. с, 1Н), 8,23 (ушир. с, 1Н), 8,15 (д, >7,3 Гц, 1Н), 7,88 - 7,79 (м, 2Н), 7,73 (т, >7,6 Гц, 1Н), 7,68 - 7,59 (м. 2Н). 7,10 (д, >5,5 Гц, 1Н), 5,19 (т, >6,9 Гц, 1Н), 4,29 (д, >7,6 Гц, 1Н), 3,96 - 3,64 (м, 2Н), 2,78 (д, >3,7 Гц, ЗН), 2,64 (ушир. с, 1Н), 2,34 (ушир. с, 1Н), 2,26 - 2,10 (м, 4Н)
Ή-ЯМР (500 МГц, DM SO Л·,) δ 8,94 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,48
^-((<7А)-6-((3-карбамоилпиридин- (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,32 - 8,23 (м, 2Н), 8,16 (д, >7,6 Гц, 1Н),
420 XX А η Ζ 2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)- 2-(3-цианофенил)ти азол-5- 460,3 А: 1,561 В: 1,634 7,97 (д, >7,6 Гц, 1Н), 7,73 (т, >7,9 Гц, 1Н), 7,69 - 7,56 (м, 2Н), 7,10 (дд, 1=7,3, 5,2 Гц, 1Н), 5,22 (квинт, >7,2 Гц, 1Н),
карбоксамида трифторацетат 4,37 - 4,26 (м, 1Н), 3,88 (с, 1Н), 2,70 - 2,61 (м, 1Н), 2,48 - 2,42
(и, 1Н), 2,36 (т, >11,7 Гц, 1Н), 2,30-2,13 (м, 4Н)
Пример 421. Получение 3-бром-N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 421 (16,5 мг, 57%) получали способом, аналогичным описанному для примера 15, заменяя Промежуточный продукт 4 коммерчески доступной 3-бромимидазо[1,5-а]пиридин-1-карбоновой кислотой и проводя сочетание с примером 42С.
MS (ESI) m/z: 470,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,40-8,31 (м, 1H), 8,29-8,24 (м, 1H), 8,22 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,13-8,07 (м, 1H), 7,72-7,61 (м, 2Н), 7,26-7,17 (м, 1H), 7,14-7,07 (м, 1H), 7,01 (с, 1H), 5,24-5,15 (м, 1H), 4,44-4,32 (м, 1H), 2,68-2,61 (м, 1H), 2,49-2,43 (м, 1H), 2,43-2,35 (м, 1H), 2,25 (д, J=9,1 Гц, 4Н), 2,20-2,13 (м, 1H).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,840 мин (Способ А) и RT = 1,661 мин (Способ В), чистота = 99%.
-232 036172
Пример 422. Получение 2-(((аК)-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамвдо)спиро[3.3] гептан-2 -ил)окси)никотинамида
Пример 422 (13,8 мг, 44%) получали способом, аналогичным описанному для примера 15, заменяя Промежуточный продукт 4 коммерчески доступной 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5(трифторметил)бензойной кислотой и проводя сочетание с примером 42С.
MS (ESI) m/z: 518,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,79 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,29-8,23 (м, 1H), 8,16 (дд, J=7,4, 1,7 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,11 (дд, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 5,21 (т, J=7,1 Гц, 1H), 4,34 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,26 (ушир с, 4Н), 2,65 (д, J=5,4 Гц, 1H), 2,46 (ушир с, 5Н), 2,33 (д, J=4,7 Гц, 1H), 2,29-2,13 (м, 7Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,832 мин (Способ А) и RT = 1,241 мин (Способ В), чистота = 100%
Пример 423.
ил)окси)никотинамида
Получение 2-(((aR)-6-(3-(mрет-бутил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2-
Пример 423 (13,3 мг, 54%) получали способом, аналогичным описанному для примера 15, заменяя Промежуточный продукт 4 коммерчески доступной 3-(трет-бутил)бензойной кислотой и проводя сочетание с примером 42С.
MS (ESI) m/z: 408,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,62 (ушир. с, 1H), 8,26 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,16 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,40-7,33 (м, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 5,0 Гц, 1H), 5,21 (с, 1H),
4,41-4,29 (м, 1H), 2,69-2,62 (м, 1H), 2,48 (ушир. с, 2Н), 2,37-2,29 (м, 1H), 2,29-2,14 (м, 4Н), 1,29 (с, 9Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,813 мин (Способ А) и RT = 1,789 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 424. Получение 6-бром-N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептαн-2-ил)2-метил-2Н-индазол-4-карбоксамида
Пример 424 (12 мг, 20%) получали способом, аналогичным описанному для примера 15, заменяя Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 117 и проводя сочетание с примером 42C.
MS (ESI) m/z: 484,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,55-8,50 (м, 1H), 8,38-8,34 (м, 1H), 8,33-8,29 (м, 1H), 8,00-7,96 (м, 1H), 7,70 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,16-7,09 (м, 1H), 5,42-5,32 (м, 1H), 4,57-4,46 (м, 1H), 4,26 (с, 3Н), 2,87-2,78 (м, 1H), 2,69-2,59 (м, 2Н), 2,56-2,46 (м, 1H), 2,40-2,34 (м, 1H), 2,34-2,26 (м, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 10,40 мин (Способ С) и RT = 12,40 мин (Способ D), чистота = 99%.
-233 036172
Пример 425. Получение 6-бром-Н-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3|гептан-2-ил)1-метил-1Н-индазол-4-карбоксамида
Пример 425 (14 мг, 22%) получали способом, аналогичным описанному для примера 15, заменяя Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 117 и проводя сочетание с примером 42С.
MS (ESI) m/z: 484,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,39-8,34 (м, 1H), 8,33-8,29 (м, 2Н), 8,05-8,00 (м, 1H), 7,74-7,70 (м, 1H), 7,16-7,09 (м, 1H), 5,43-5,32 (м, 1H), 4,58-4,47 (м, 1H), 4,10 (с, 3Н), 2,88-2,79 (м, 1H), 2,69-2,60 (м, 2Н), 2,57-2,48 (м, 1H), 2,41-2,34 (м, 1H), 2,34-2,26 (м, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 10,65 мин (Способ С) и RT = 12,83 мин (Способ D), чистота = 97%.
Пример 426. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-2-оксо6-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-бензоЩ[1,3]оксазин-8-карбоксамида о
Пример 426 (13,8 мг, 46%) получали способом, аналогичным описанному для примера 15, заменяя Промежуточный продукт 4 2-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-бензоЩ[1,3]оксазин-8-карбоновой кислотой и проводя сочетание с примером 42С.
MS (ESI) m/z: 491,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,84 (ушир. с, 1H), 9,18 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,27 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,22 (ушир. с, 1H), 8,19-8,14 (м, 1H), 7,82 (ушир. с, 1H), 7,76-7,69 (м, 1H), 7,63 (ушир. с, 1H), 7,11 (дд, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 5,43 (с, 2Н), 5,22 (с, 1H), 4,45-4,29 (м, 1H), 2,73-2,62 (м, 1H), 2,42-2,33 (м, 1H), 2,32-2,17 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,680 мин (Способ А) и RT = 1,677 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 427. Получение 2-(((аИ)-6-(3-бром-5-(трифторметил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2ил)окси)никотинамида
Пример 427 (11 мг, 7%) получали способом, аналогичным описанному для примера 15, заменяя Промежуточный продукт 4 коммерчески доступной 3-бром-5-(трифторметил)бензойной кислотой и проводя сочетание с примером 42С.
MS (ESI) m/z: 498,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,97 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,27 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,7 Гц, 3Н), 7,72 (ушир с, 1H), 7,62 (ушир с, 1H), 7,11 (дд, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 5,22 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,424,30 (м, 1H), 2,66 (дд, J=11,3, 5,8 Гц, 1H), 2,48-2,43 (м, 1H), 2,40-2,32 (м, 1H), 2,30-2,15 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,958 мин (Способ А) и RT = 1,911 мин (Способ В), чистота = 94%.
-234 036172
Пример 428. Получение 2-(((аК)-6-(3-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)бензамвдо)спиро [3.3] гептан-2-ил)окси)никотинамид
Me
Пример 427 (0,075 г, 0,15 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Шпиразол (0,031 г, 0,15 ммоль) и 3 М водный K3PO4 (0,125 мл, 0,376 ммоль) добавляли во флакон с DMF (2 мл) Смесь тщательно дегазировали тремя циклами вакуумирования/заполнения азотом. Добавляли предкатализатор XPhos 2-го поколения (7 мг, 9,03 мкмоль), а затем еще раз повторяли цикл вакуумирования/заполнения азотом. Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 1 ч. Неочищенную смесь сразу очищали методом препаративной HPLC с получением примера 428 (11 мг, 14%) в виде серого твердо го вещества.
MS (ESI) m/z: 499,9 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,89 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,27 (ушир с, 2Н), 8,16 (дд, J=7,5, 1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=3,3 Гц, 2Н), 7,94 (с, 1H), 7,76-7,59 (м, 2Н), 7,11 (дд, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 5,22 (т, J=7,1 Гц, 1H), 4,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,67 (д, J=5,5 Гц, 1H), 2,37 (ушир с, 1H), 2,31-2,14 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,703 мин (Способ А) и RT = 1,694 мин (Способ В), чистота = 96%.
Пример 429. Получение 6-бром-N-((aR)-6-((3-карбαмоилnириgин-2-ил)окси)спиро[3.3]гепmαн-2-ил)3 -(трифторметил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 429 (28,6 мг, 80%) получали способом, аналогичным описанному для примера 15, заменяя Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 118 и проводя сочетание с примером 42С.
MS (ESI) m/z: 538,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,71 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,25 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,21 (д, J=9,7 Гц, 1H), 8,19-8,12 (м, 1H), 7,67 (ушир. с, 2Н), 7,49 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 5,19 (с, 1H), 4,38 (с, 1H), 2,65 (ушир. с, 1H), 2,46 (ушир. с, 1H), 2,40 (ушир. с, 1H), 2,17 (ушир. с, 1H).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,894 мин (Способ А) и RT = 1,924 мин (Способ В), чистота = 98%.
Пример 430. Получение N-((аR)-6-((3-карбамоилпuрugин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-3(трифторметил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 430 (28,6 мг, 80%) получали способом, аналогичным описанному для примера 27, заменяя Промежуточный продукт 24 Промежуточным продуктом 120 и проводя сочетание с примером 42С.
MS (ESI) m/z: 460,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,56-8,50 (м, 1H), 8,50-8,43 (м, 1H), 8,26 (д, J=4,2 Гц, 2Н), 8,16 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,75-7,61 (м, 2Н), 7,44-7,35 (м, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,11 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,27-5,15 (м, 1H), 4,47-4,35 (м, 1H), 2,71-2,60 (м, 1H), 2,49-2,44 (м, 1H), 2,44-2,36 (м, 1H), 2,27-2,22 (м, 1H), 2,21-2,14 (м, 1H).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,701 мин (Способ А) и RT = 1,667 мин (Способ В), чистота = 100%.
-235 036172
Пример 431. Получение 6-(бензилокси)-Н-((аК)-6-((3-карбамоилпирвдин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил) -3 -(трифторметил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 431 (720 мг, 77%) получали способом, аналогичным описанному для примера 15, заменяя Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 119 и проводя сочетание с примером 42С.
MS (ESI) m/z: 566,5 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,46 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,30-8,26 (м, 1H), 8,23 (д, J=9,9 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,72 (ушир с, 1H), 7,62 (ушир с, 1H), 7,51 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,43 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 7,40-7,34 (м, 1H), 7,28 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 5,0 Гц, 1H), 5,27-5,16 (м, 3Н), 4,474,36 (м, 1H), 2,70-2,60 (м, 1H), 2,49-2,44 (м, 1H), 2,43-2,36 (м, 1H), 2,36-2,14 (м, 5Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 2,149 мин (Способ А) и RT = 2,154 мин (Способ В), чистота = 98%.
Пример 432. Получение 1-(((αR)-6-((3-карбамоилпuрuдин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)карбамоил)-3 -(трифторметил)имидазо [ 1,5-а]пиридин-6-илтрифторметансульфоната
Пример 432А. Получение N-((αR)-6-((3-карбамоилпuрuдин-2-ил)окси)спuро[3.3]гептан-2-ил)-6гидрокси-3 -(трифторметил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 431 (0,5 г, 0,884 ммоль) растворяли в EtOH (25 мл). Реактор продували азотом и добавляли Pd-C (0,094 г, 0,088 ммоль). Перемешивали в атмосфере водорода при давлении 55 фунт./кв.дюйм в течение 8 ч. Фильтровали через Celite® и концентрировали. Выделяли пример 432А (0,38 г, 0,799 ммоль, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 476,1 (М+Н)+.
Пример 432. Получение 1-(((αR)-6-((3-карбамоилπuрuдин-2-ил)окси)сπиро[3.3]геπтан-2ил)карбамоил)-3 -(трифторметил)имидазо [ 1,5-а]пиридин-6-илтрифторметансульфоната
Пример 432А (0,10 г, 0,21 ммоль) и Et3N (0,029 мл, 0,21 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли 1,1,1-трифтор-Н-фенил-Н-((трифторметил)сульфонил)-метансульфонамид (0,075 г, 0,21 ммоль). После перемешивания при к.т. в течение ночи, реакционную смесь концентрировали и очищали остаток методом препаративной HPLC с получением примера 432 (90 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 608,0 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,16 (с, 1H), 8,61 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,42 (д, J=10,1 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=4,9, 1,8 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,68 (ушир. с, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,54 (д, J=11,3 Гц,
-236 036172
1H), 7,11 (дд, J=7,6, 4,9 Гц, 1H), 5,22 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 2,70-2,60 (м, 1H), 2,50-2,45 (м, 1H), 2,45-2,38 (м, 1H), 2,37-2,29 (м, 3Н), 2,25 (дд, J=11,3, 7,6 Гц, 1H), 2,19 (дд, J=11,7, 7,5 Гц, 1H).
Согласно аналитической HPLC RT = 2,048 мин (Способ А) и RT = 2,026 мин (Способ В), чистота =
100%.
Пример 433. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпирuдин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(1метил-1Н-пиразол-4 -ил) -3 -(трифторметил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 433 (17 мг, 47%) получали способом, аналогичным описанному для примера 428, заменяя пример 427 примером 432.
MS (ESI) m/z: 540,4 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,52 (с, 1H), 8,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,32-8,24 (м, 2Н), 8,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,71-7,57 (м, 3Н), 7,14-7,07 (м, 1H), 5,22 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,47-4,37 (м, 1H), 2,66 (дт, J=11,3, 5,6 Гц, 1H), 2,49-2,45 (м, 1H), 2,44-2,37 (м, 1H), 2,35-2,28 (м, 3Н), 2,25 (дд, J=10,8, 7,5 Гц, 1H), 2,19 (дд, J=11,4, 7,5 Гц, 1H).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,614 мин (Способ А) и RT = 1,619 мин (Способ В), чистота = 98%.
Пример 434. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпирuдин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)-3 -(трифторметил)имидазо [ 1,5-а]пиридин-1 -карбоксамида
Пример 432А (0,05 г, 0,105 ммоль) растворяли в DMF (2 мл) и добавляли 2,2-диметилоксиран (8 мг, 0,105 ммоль) и Cs2CO3 (0,034 г, 0,105 ммоль). Смесь нагревали до 70°C в течение 2 ч, а затем охлаждали до к.т. Неочищенное вещество очищали методом препаративной HPLC с получением примера 434 (1,6 мг, 3%).
MS (ESI) m/z: 548,4 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,26 (ушир. с, 2Н), 8,22 (д, J=10,1 Гц, 1H), 8,16 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,88 (с, 1H), 7,73-7,56 (м, 4Н), 7,24 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,10 (ушир. с, 2Н), 5,27-5,15 (м, 2Н), 4,45-4,37 (м, 1H), 4,37-4,26 (м, 1H), 4,10 (ушир. с, 1H), 3,17 (ушир. с, 1H), 3,01 (ушир. с, 1H), 2,952,90 (м, 1H), 2,64 (ушир. с, 2Н), 2,34-2,12 (м, 9Н), 1,16 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,00 (д, J=6,1 Гц, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,63 мин (Способ А) и RT = 1,64 мин (Способ В), чистота = 97%.
Пример 435. Получение 6-(бензилокси)-N-((aR)-6-((3-карбамоилпuридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил) -3 -(дифторметил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 435 (8,1 мг, 6%) получали способом, аналогичным описанному для примера 15, заменяя Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 122 и проводя сочетание с примером 42С.
MS (ESI) m/z: 548,5 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,27 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,21-8,10 (м, 3Н), 7,67 (ушир с, 1H), 7,62 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,54-7,47 (м, 2Н), 7,42 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 7,40-7,34 (м, 1H), 7,18 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,25-5,19 (м, 1H), 5,19-5,12 (м, 2Н), 4,45-4,34 (м, 1H), 2,71-2,60 (м, 1H), 2,51-2,45 (м, 3Н), 2,39 (д, J=11,3 Гц, 1H), 2,34-2,22 (м, 4Н), 2,18 (дд, J=11,6, 7,3 Гц, 1H).
-237 036172
Согласно аналитической HPLC RT = 2,06 мин (Способ А) и RT = 1,98 мин (Способ В), чистота =
100%.
Пример 436. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилnuрuдин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-3(дифторметил)-6 -(2-метилтиазол-5 -ил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 436А. Получение 6-бром-N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2ил)-3 -(дифторметил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 436А (375 мг, 90%) получали способом, аналогичным описанному для примера 15, заменяя Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 121 и проводя сочетание с примером 42С.
MS (ESI) m/z: 522,0 (М+Н)+.
Пример 436.
Пример 436 (8,4 мг, 23%) получали способом, аналогичным описанному для примера 428, заменяя пример 427 примером 436А и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол 2метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазолом.
MS (ESI) m/z: 539,4 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,71 (с, 1H), 8,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,30-8,24 (м, 2Н), 8,22-8,15 (м, 2Н), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,66 (т, J=52 Гц, 1H), 7,61 (д, J=9,8 Гц, 2Н), 7,11 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 5,23 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,49-4,37 (м, 1H), 2,67 (дт, J=11,3, 6,0 Гц, 1H), 2,44-2,38 (м, 1H), 2,37-2,16 (м, 5Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,67 мин (Способ А) и RT = 1,72 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 437. Получение №((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-3(дифторметил)-6 -(1 -метил-1Н-имидазол-5 -ил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 437 (8 мг, 23%) получали способом, аналогичным описанному для примера 428, заменяя пример 427 примером 436А и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1метил-1Н-имидазол-5-ил)бороновой кислотой.
MS (ESI) m/z: 522,3 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,58 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,30-8,24 (м, 2Н), 8,17 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,68 (ушир. с, 1H), 7,61 (т, J=52 Гц, 1H), 7,47 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,11
-238 036172 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,23 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,49-4,38 (м, 1H), 3,74 (с, 2Н), 2,66 (дд, J=11,0, 5,8 Гц, 1H),
2,49-2,46 (м, 1H), 2,45-2,38 (м, 1H), 2,35-2,16 (м, 5Н), 1,91 (с, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,35 мин (Способ А) и RT = 1,11 мин (Способ В), чистота =
100%.
Пример 438. N-((aR)-6-((3-Карбамоилпuридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-3-(дифторметил)6-(1 -метил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,5-а]пиридин-1 -карбоксамид
Пример 438 (6,2 мг, 16%) получали способом, аналогичным описанному для примера 428, заменяя пример 427 примером 436А и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразолом.
MS (ESI) m/z: 590,5 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,51 (с, 1H), 8,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,31-8,24 (м, 2Н), 8,17 (дд, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,68 (ушир с, 1H), 7,61 (ушир с, 1H), 7,54 (т, J=52 Гц 1H), 7,34 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,22 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,48-4,37 (м, 1H), 3,99 (с, 3Н), 2,66 (дт, J=11,2, 5,8 Гц, 1H), 2,49-2,45 (м, 1H), 2,45-2,38 (м, 1H), 2,35-2,14 (м, 5Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,82 мин (Способ А) и RT = 1,89 мин (Способ В), чистота = 99%.
Пример 439. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпuридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-3(дифторметил)-6 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 439 (12,4 мг, 35%) получали способом, аналогичным описанному для примера 428, заменяя пример 427 примером 436A.
MS (ESI) m/z: 522,4 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,66 (с, 1H), 8,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,30-8,24 (м, 2Н), 8,21 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,64 (д, J=9,5 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,55 (т, J=52 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,21 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,46-4,35 (м, 1H), 3,88 (с, 3Н), 2,71-2,61 (м, 1H), 2,49-2,38 (м, 2Н), 2,35-2,14 (м, 5Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,50 мин (Способ А) и RT = 1,50 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 440. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпuрugин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-3(дифторметил)-6 -морфолиноимидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Взвесь примера 436А (0,04 г, 0,077 ммоль), морфолина (6,70 мг, 0,077 ммоль), (4,4'-ди-трет-бутил2,2'-бипиридин)-бис-[3,5-дифтор-2-[5-трифторметил-2-пиридинил-к№)фенил-кС]иридия(Ш)^6 (0,792 мг, 0,769 мкмоль), комплекса NiCl2 и глима (0,845 мг, 3,84 мкмоль) и DABCO (0,016 г, 0,138 ммоль) d DMA (0,769 мл) дегазировали, продували N2 и облучали светом голубого LED в течение 18 ч. Реакционную смесь сразу очищали методом препаративной HPLC с получением примера 440 (17,7 мг, 42%).
MS (ESI) m/z: 527,2 (М+Н)+.
-239 036172
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,29 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,22 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,15 (д, J=7,6 Гц, 1H),
8,04 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,74 (ушир. с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,56 (ушир. с, 1H), 7,38 (т, J=52 Гц, 1H), 7,31 (д,
J=10,1 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,16 (с, 1H), 4,38-4,27 (м, 1H), 4,11-4,05 (м, 2Н), 3,73 (ушир. с,
3Н), 3,06 (ушир. с, 4Н), 2,68-2,60 (м, 1H), 2,49-2,37 (м, 3Н), 2,36-2,26 (м, 1H), 2,23-2,09 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,56 мин (Способ А) и RT = 1,54 мин (Способ В), чистота = 95%.
Пример 441. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-3(дифторметил)-6 -(3 -гидрокси-3 -метилбутокси)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Взвесь примера 436А (0,04 г, 0,077 ммоль), 3-метилбутан-1,3-диола (8,01 мг, 0,077 ммоль), (4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин)-бис-[3,5-дифтор-2-[5-трифторметил-2-пиридинил-к№)фенилкС'|ирыдия(111)-PF6 (0,792 мг, 0,769 мкмоль), комплекса NiCl2 и глима (0,845 мг, 3,84 мкмоль), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридина (1,032 мг, 3,84 мкмоль) и хинуклидина (0,855 мг, 7,69 мкмоль) в CH3CN (0,769 мл) дегазировали, продували N2 и облучали светом голубого LED. Реакционную смесь сразу очищали методом препаративной HPLC с получением примера 441 (7,7 мг, 18%).
MS (ESI) m/z: 544,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,22 (д, J=3,4 Гц, 1H), 8,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,74 (ушир. с, 1H), 7,56 (ушир. с, 1H), 7,40 (т, J=52 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 7,06 (д, J=10,4 Гц, 1H), 5,15 (с, 1H), 4,38-4,27 (м, 1H), 4,14-4,05 (м, 3Н), 2,69-2,59 (м, 1H), 2,49-2,38 (м, 2Н), 2,36-2,25 (м, 1H), 2,23-2,09 (м, 3Н), 1,87 (т, J=6,9 Гц, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,58 мин (Способ А) и RT = 1,56 мин (Способ В), чистота = 99%.
Пример 442. Получение №((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-3(дифторметил)-6 -((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 442 (4,4 мг, 14%) получали способом, аналогичным описанному для примера 440, заменяя морфолин 1-амино-2-метилпропан-2-олом.
MS (ESI) m/z: 529,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,27 (д, J=3,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,14-8,05 (м, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,72-7,56 (м, 2Н), 7,17 (т, J=52 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,26-5,17 (м, 1H), 4,39-4,29 (м, 1H), 2,91-2,88 (м, 1H), 2,79 (с, 1H), 2,73 (с, 1H), 2,49-2,42 (м, 1H), 2,37 (ушир. с, 1H), 2,30-2,13 (м, 5Н), 1,95-1,90 (м, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,32 мин (Способ А) и RT = 1,32 мин (Способ В), чистота = 96%.
Пример 443. Получение 6-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-Ы-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2ил)окси)спиро [3.3] гептан-2-ил)-3 -(дифторметил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 443 (1,8 мг, 6%) получали способом, аналогичным описанному для примера 440, заменяя морфолин 1-амино-2-метилпропан-2-олом.
MS (ESI) m/z: 529,4 (М+Н)+.
-240 036172
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,26 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,20-8,13 (м, 1H), 8,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,727,54 (м, 2Н), 7,16 (т, J=52 Гц, 1H), 7,15-7,08 (м, 1H), 5,25-5,16 (м, 2Н), 4,38-4,26 (м, 1H), 2,79 (с, 2Н), 2,63 (дд, J=11,3, 5,8 Гц, 1H), 2,48-2,33 (м, 2Н), 2,31-2,10 (м, 5Н), 1,93 (с, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,23 мин (Способ А) и RT = 1,20 мин (Способ В), чистота =
100%.
Пример 444. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпuрuдин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-3(дифторметил)-6-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)имидазо[1,5-а]пиридин-1-карбоксамида
Пример 444 (11 мг, 20%) получали способом, аналогичным описанному для примера 440, заменяя морфолин цис-2,6-диметилморфолином.
MS (ESI) m/z: 555,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,27 (д, J=7,0 Гц, 2H), 8,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,08 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,71-7,65 (м, 2Н), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,53 (т, J=52 Гц, 1H), 7,39 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,21 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,39 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,73 (ушир. с, 1H), 2,65 (д, J=4,6 Гц, 1H), 2,51 (ушир. с, 4Н), 2,49-2,44 (м, 1H), 2,40 (ушир. с, 1H), 2,33-2,22 (м, 6Н), 2,18 (дд, J=11,4, 7,5 Гц, 1H), 1,17 (д, J=6,4 Гц, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT =1,82 мин (Способ А) и RT =1,80 мин (Способ В), чистота = 95%.
Пример 445. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпuридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-3(дифторметил)-6 -(1,3 -диметил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 445 (16,8 мг, 63%) получали способом, аналогичным описанному для примера 428, заменяя пример 427 примером 436А и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразолом.
MS (ESI) m/z: 536,6 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,40 (с, 1H), 8,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,27 (д, J=3,4 Гц, 1H), 8,23 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,62 (ушир. с, 1H), 7,56 (т, J=52 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,15-7,07 (м, 1H), 5,27-5,16 (м, 1H), 4,49-4,36 (м, 1H), 3,81 (с, 3Н), 2,70-2,61 (м, 1H), 2,55 (с, 1H), 2,47 (д, J=6,1 Гц, 1H), 2,45-2,38 (м, 1H), 2,33 (с, 3Н), 2,31-2,15 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,56 мин (Способ А) и RT = 1,59 мин (Способ В), чистота = 97%.
Пример 446. Получение 2-(((aR)-6-(3-(2-метилmиазол-5-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)спиро [3.3] гептан-2-ил)окси)никотинамида
Пример 446 (7,7 мг, 37%) получали способом, аналогичным описанному для примера 428, заменяя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазолом.
MS (ESI) m/z: 517,1 (М+Н)+.
-241 036172
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,96 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,28 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 8,17 (д, J=7,3 Гц, 1H),
8,12 (с, 2Н), 7,69 (ушир с, 1H), 7,61 (ушир с, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,30-5,17 (м, 1H), 4,46-4,32 (м, 1H), 2,76-2,62 (м, 4Н), 2,43-2,33 (м, 1H), 2,32-2,17 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,81 мин (Способ А) и RT = 1,78 мин (Способ В), чистота =
100%.
Пример 447. Получение 2-(((aR)-6-(3-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пирαзол-4-ил)-5(трифторметил)бензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил)окси)никотинамида Me
Пример 447 (20,2 мг, 89%) получали способом, аналогичным описанному для примера 428, заменяя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразолом.
MS (ESI) m/z: 568,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,92 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,27 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,18 (д, J=5,8 Гц, 3Н), 7,84 (с, 1H), 7,68 (ушир с, 1H), 7,61 (ушир с, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,23 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,43-4,32 (м, 1H), 3,99 (с, 3Н), 3,46 (д, J=4,3 Гц, 1H), 2,72-2,62 (м, 1H), 2,37 (ушир. с, 1H), 2,31-2,14 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,93 мин (Способ А) и RT = 1,98 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 448. Получение 2-(((aR)-6-(3-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)спиро [3.3] гептан-2-ил)окси)никотинамида
Пример 448 (18,1 мг, 82%) получали способом, аналогичным описанному для примера 428, заменяя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом.
MS (ESI) m/z: 514,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,27 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,19-8,13 (м, 2Н), 8,11 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,11 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 5,23 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,444,33 (м, 1H), 3,81 (с, 3Н), 2,71-2,63 (м, 1H), 2,40-2,35 (м, 1H), 2,33 (с, 3Н), 2,31-2,16 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,66 мин (Способ А) и RT = 1,74 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 449. Получение 2-(((aR)-6-(3-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)спиро [3.3] гептан-2-ил)окси)никотинамид
Пример 449 (24 мг, 79%) получали способом, аналогичным описанному для примера 428, заменяя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол (1-метил-Ш-имидазол-5ил)бороновой кислотой.
MS (ESI) m/z: 500,4 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,96 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,89 (ушир. с, 1H), 8,31 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 8,27 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,60 (ушир. с, 1H),
-242 036172
7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,24 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,84 (с, 3Н), 2,68 (ушир. с, 1H),
2,38 (д, J=6,4 Гц, 1H), 2,28 (дд, J=11,4, 7,5 Гц, 1H), 2,26-2,17 (м, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,49 мин (Способ А) и RT = 1,20 мин (Способ В), чистота =
99%.
Пример 450. Получение 2-(((aR)-6-(3-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)спиро [3.3] гептан-2-ил)окси)никотинамида
Пример 450 (1,4 мг, 4%) получали способом, аналогичным описанному для примера 440, заменяя пример 436 примером 427 и заменяя морфолин 4-метилпиперидин-4-олом.
MS (ESI) m/z: 533,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,74 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,31-8,23 (м, 1H), 8,17 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,71 (ушир. с, 1H), 7,60 (ушир. с, 2Н), 7,47 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,31-5,16 (м, 1H), 4,43-4,31 (м, 1H), 3,48 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,30-3,18 (м, 2Н), 2,67 (дт, J=11,3, 6,0 Гц, 1H), 2,50-2,43 (м, 2Н), 2,41-2,31 (м, 1H), 2,31-2,16 (м, 4Н), 1,69 (с, 2Н), 1,63-1,50 (м, 4Н), 1,17 (с, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,65 мин (Способ А) и RT = 1,53 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 451. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилnиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-3(дифторметил)-6 -(2-(2-гидроксиэтил)морфолино)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 451 (16,7 мг, 27%) получали способом, аналогичным описанному для примера 440, заменяя морфолин 2-(морфолин-2-ил)этанолом.
MS (ESI) m/z: 571,4 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,31-8,23 (м, 2H), 8,16 (дд, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 8,08 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,66 (д, J=19,5 Гц, 2Н), 7,50 (т, J=52 Гц, 1H), 7,39 (ушир. с, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,20 (с, 1H), 4,42-4,31 (м, 1H), 3,98-3,90 (м, 1H), 3,73-3,61 (м, 1H), 3,58-3,51 (м, 1H), 3,51-3,34 (м, 1H), 2,74-2,59 (м, 2Н), 2,48-2,36 (м, 3Н), 2,34-2,13 (м, 5Н), 1,64 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,21 (с, 1H).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,40 мин (Способ А) и RT = 1,31 мин (Способ В), чистота = 90%.
Пример 452. Получение 2-(((aR)-6-(3-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)спиро [3.3] гептан-2-ил)окси)никотинамида
Пример 452 (3,5 мг, 11%) получали способом, аналогичным описанному для примера 440, заменяя пример 436А примером 427 и заменяя морфолин 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном.
MS (ESI) m/z: 517,5 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,73 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,26 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,65 (ушир. с, 2Н), 7,35 (с, 1H), 7,23 (ушир. с, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 6,95 (ушир. с, 1H), 5,21 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,73-4,61 (м, 2Н), 4,40-4,27 (м, 1H), 3,72 (д, J=5,8 Гц, 3Н), 3,12-3,02 (м, 1H), 2,71-2,61 (м, 1H), 2,46 (дд, J=12,1, 6,6 Гц, 2Н), 2,40-2,29 (м, 1H), 2,29-2,13 (м, 4Н), 1,96-1,83 (м, 2Н), 1,16 (кв, J=7,1 Гц, 1H).
-243 036172
Согласно аналитической HPLC RT = 1,69 мин (Способ А) и RT = 1,77 мин (Способ В), чистота =
96%.
Пример 453. Получение N-((αR)-6-((3-карбамоилпuрuдин-2-ил)окси)спuро[3.3]гептан-2-ил)-3(дифторметил)-6 -((№метилацетамидо)метил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 453 (2,9 мг, 7%) выделяли в качестве побочного продукта реакции сочетания примера 436А с 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном.
MS (ESI) m/z: 527,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,43 (с, 1H), 8,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,27 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,21-8,14 (м, 2Н), 7,68 (ушир. с, 1H), 7,62 (ушир. с, 1H), 7,51 (т, J= 52 Гц, 1H), 7,16 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,22 (с, 1H), 4,53 (с, 1H), 4,46-4,34 (м, 1H), 3,56-3,43 (м, 1H), 3,00-2,88 (м, 3Н), 2,71-2,61 (м, 1H), 2,41 (ушир. с, 1H), 2,34-2,15 (м, 5Н), 2,14-2,04 (м, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,31 мин (Способ А), чистота = 96%.
Пример 454. Получение 2-(((αR)-6-(3-(1,5-диметил-1H-пuразол-4-ил)-5-(mрифторметил)бензамugо)спиро [3.3] гептан-2-ил)окси)никотинамида
Пример 454 (8,2 мг, 23%) получали способом, аналогичным описанному для примера 428, заменяя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом.
MS (ESI) m/z: 514,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,94 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,24 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,72 (с, 2Н), 7,60 (ушир. с, 1H), 7,11 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 5,19 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,34 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,02-3,91 (с, 3Н), 3,77 (с, 2Н), 3,16 (д, J=4,6 Гц, 1H), 2,65 (д, J=4,9 Гц, 1H), 2,49-2,42 (м, 2Н), 2,36 (с, 4Н), 2,28-2,13 (м, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,66 мин (Способ А) и RT = 1,65 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 455. Получение N-((αR)-6-((3-карбамоилпuрugин-2-ил)окси)спuро[3.3]гептан-2-ил)-3(дифторметил)-6 -((S)-3 -(гидроксиметил)пиперазин-1 -ил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 455 (1,5 мг, 2,5%) получали способом, аналогичным описанному для примера 440, заменяя морфолин ^)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилатом, с последующим снятием защитной Вос-группы с использованием TFA.
MS (ESI) m/z: 556,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,27 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,20-8,11 (м, 2Н), 8,06 (с, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,60 (ушир. с, 1H), 7,56 (т, J=52 Гц, 1H), 7,16-7,07 (м, 2Н), 5,22 (с, 1H), 4,464,33 (м, 1H), 3,97-3,84 (м, 2Н), 3,02-2,88 (м, 2H), 2,87-2,74 (м, 2Н), 2,65 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 2,40 (д, J=9,8 Гц,
-244 036172
2Н), 2,34-2,14 (м, 5Н), 1,89 (с, 4Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,02 мин (Способ А) и RT = 0,92 мин (Способ В), чистота =
85%.
Пример 456. Получение 2-(((aR)-6-(3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-(mрифторметил)бензамидо)спиро [3.3] гептан-2-ил)окси)никотинамида
Пример 456 (5 мг, 9%) получали способом, аналогичным описанному для примера 440, заменяя пример 436А Примером 427 и заменяя морфолин 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октаном.
MS (ESI) m/z: 531,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,71 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,60 (ушир. с, 1H), 7,50 (ушир. с, 2Н), 7,20 (с, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,24 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,47 (ушир. с, 2Н), 4,42-4,31 (м, 1H), 3,54 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,91 (д, J=10,1 Гц, 2Н), 2,712,62 (м, 1H), 2,35 (ушир. с, 1H), 2,31-2,15 (м, 4Н), 1,86 (д, J=18,3 Гц, 5Н), 1,24 (с, 3Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,79 мин (Способ А) и RT = 1,79 мин (Способ В), чистота = 100%.
Пример 457. Получение 6-бром-N-((aR)-6-((3-карбамоилпuрugин-2-ил)окси)спuро[3.3]гептан-2-ил)3 -метилимидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 457 (198 мг, 75%) получали способом, аналогичным описанному для примера 15, заменяя Промежуточный продукт 4 Промежуточным продуктом 123 и проводя сочетание с примером 42C.
MS (ESI) m/z: 484,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,55 (с, 1H), 8,27 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,16 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,98 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,71-7,55 (м, 2H), 7,18-7,06 (м, 2H), 5,21 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,44-4,32 (м, 1H), 2,70-2,58 (м, 4Н), 2,49-2,44 (м, 1H), 2,44-2,35 (м, 1H), 2,34-2,14 (м, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,58 мин (Способ А) и RT = 1,59 мин (Способ В), чистота = 99%.
Пример 458. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпuрugин-2-ил)окси)спuро[3.3]гептан-2-ил)-6-(1,5диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -метилимидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 458 (14,8 мг, 47%) получали способом, аналогичным описанному для примера 428, заменяя пример 427 примером 457 и заменяя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразолом.
MS (ESI) m/z: 500,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,31-8,23 (м, 1H), 8,17 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=9,2 Гц, 3Н), 7,72-7,56 (м, 3Н), 7,18 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,22 (квинт, J=7,1 Гц, 1H), 4,46-4,32 (м, 1H), 3,80 (с, 3Н), 2,70-2,62 (м, 4Н), 2,41 (с, 4Н), 2,35-2,14 (м, 5Н).
-245 036172
Согласно аналитической HPLC RT =1,35 мин (Способ А) и RT = 1,22 мин (Способ В), чистота =
99%.
Пример 459. Получение N-((aR)-6-((3-карбαмоилпuрuдин-2-ил)окси)спuро[3.3]гептан-2-ил)-6-(1,3диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -метил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 459 (23,3 мг, 75%) получали способом, аналогичным описанному для примера 428, заменяя пример 427 примером 457 и заменяя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразолом.
MS (ESI) m/z: 500,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,30-8,23 (м, 1H), 8,17 (дд, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 8,13-8,02 (м, 3Н), 7,99 (с, 1H), 7,76-7,61 (м, 2Н), 7,21 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,5, 4,9 Гц, 1H), 5,21 (т, J=7,1 Гц, 1H), 4,39 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,83-3,74 (м, 3Н), 2,69-2,61 (м, 4Н), 2,49-2,38 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,32-2,13 (м, 5Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,48 мин (Способ А) и RT = 1,41 мин (Способ В), чистота = 100%
Пример 460. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпuрuдин-2-ил)окси)спuро[3.3]гептан-2-ил)-3метил-6 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -карбоксамида
Пример 460 (28,8 мг, 93%) получали способом, аналогичным описанному для примера 428, заменяя пример 427 примером 457.
MS (ESI) m/z: 486,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (с, 1H), 8,29-8,24 (м, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,17 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 8,07-8,01 (м, 2Н), 7,99 (с, 1H), 7,65 (д, J=12,2 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,21 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,44-4,33 (м, 1H), 3,88 (с, 3Н), 2,65 (с, 4Н), 2,49-2,37 (м, 3Н), 2,35-2,13 (м, 6Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,30 мин (Способ А) и RT = 1,22 мин (Способ В), чистота =
97%.
Пример
461.
2-Амино-К-((аИ)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2 ил)хиназолин-4-карбоксамида дитрифторацетат
К примеру 42С (0,009 г, 0,036 ммоль) и 2-аминохиназолин-4-карбоновой кислоте (6,9 мг, 0,036 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли DIEA (0,032 мл, 0,182 ммоль), а затем ВОР (0,018 г, 0,040 ммоль) Смесь перемешивали при кт в течение ночи, а затем очищали методом препаративной HPLC с получением примера 461 (0,7 мг, выход 3%).
MS (ESI) m/z: 419,1 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,03 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,31-8,22 (м, 1H), 8,17 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82-7,67 (м, 2Н), 7,61 (ушир с, 1H), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 5,0 Гц, 1H), 7,01 (с, 2Н), 5,24 (c,1H), 4,51-4,35 (м, 1H), 2,72-2,65 (м, 1H), 2,43-2,36 (м, 1H), 2,28 (дд, J=11,3, 7,4 Гц, 1H), 2,25-2,12 (м, 2Н), 1,86-1,76 (м, 3H).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,27 мин (Способ А) и RT = 1,05 мин (Способ В), чистота = 94%.
-246 036172
Пример 462. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7циклопропил-6 -((1 -гидроксициклобутил)метокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида трифторацетата
Промежуточный продукт 42С (25 мг, 0,101 ммоль) суспендировали в безводном PhMe (2 мл), а затем по каплям добавляли Me3Al (2 M в PhMe) (0,152 мл, 0,303 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при к.т., добавляли Промежуточный продукт 127 (32 мг, 0,101 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволновой обработки. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и осторожно гасили добавлением TFA. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток разбавляли DMF (2 мл), фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера 462 (7,4 мг, 13%).
MS (ESI) m/z: 532,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,49 (с, 1H), 8,31-8,24 (м, 2Н), 8,16 (дд, J=7,5, 1,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,73-7,58 (м, 2Н), 7,49 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,5, 4,9 Гц, 1H), 5,22 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 4,43-4,30 (м, 1H), 3,97 (с, 2Н), 2,71-2,57 (м, 2Н), 2,48-2,39 (м, 2Н), 2,38-1,95 (м, 10Н), 1,751,47 (м, 4Н), 1,06-0,98 (м, 2Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,562 мин (Способ А) и RT = 1,550 мин (Способ В), чистота = 96%.
Пример 463. Получение 7-(бензилокси)-N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)сnиро[3.3] гептан-2 -ил)имидазо [1,2-а] пиридин-2-карбоксамида трифторацетата
Пример 463А. Получение этил-7-(бензилокси)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата
Во флаконе объединяли 5-(бензилокси)пиридин-2-амин (0,72 г, 3,60 ммоль) и этил-3-бром-2оксопропаноат (0,451 мл, 3,60 ммоль) в EtOH (10 мл) и нагревали реакционную смесь до 80°C. Спустя 24 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., твердое вещество отфильтровывали и сушили в условиях вакуума с получением примера 463А (0,70 г, выход 66%) в виде рыжеватого твердого вещества.
LCMS (ESI) m/z: 296,9 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,63 (д, J=9,9 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=9,9, 2,4 Гц, 1H), 7,55-7,37 (м, 5Н), 5,24 (с, 2Н), 4,51 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 1,51 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 463В. Получение 7-(бензилокси)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты
Пример 463А (0,23 г, 0,77 ммоль) помещали в THF (2 мл), MeOH (1 мл) и 1 М водн. LiOH (1,55 мл, 1,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 20 мин при 120°C. Растворители концентрировали, затем добавляли 1н. HCl и собирали полученное твердое вещество с получением примера 463В (0,165 г, выход 79%) в виде белого твердого вещества.
LCMS (ESI) m/z: 269,0 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,44 (с, 2Н), 7,60 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,55-7,48 (м, 2Н), 7,47-7,35 (м, 3Н), 7,34-7,26 (м, 1H), 5,12 (с, 2Н).
-247 036172
Пример 463.
К Примеру 463В (48,1 мг, 0,179 ммоль) и примеру 42С (89 мг, 0,35 ммоль) добавляли DMF (0,25 мл), а затем ВОР (79 мг, 0,18 ммоль) и DIEA (0,09 мл, 0,53 ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь разбавляли DMF, фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением примера
463 (8,3 мг, выход 7%).
LCMS (ESI) m/z: 498,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,43 (ушир. д, J=8,2 Гц, 1H), 8,40 (ушир. с, 1H), 8,31-8,26 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,17 (дд, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,56-7,48 (м, 3Н), 7,43 (ушир. т, J=7,3 Гц, 2Н), 7,38 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=9,8, 1,8 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,22 (квинт, J=7,2 Гц, 1H), 5,08 (с, 2Н), 4,44-4,29 (м, 1H), 2,66 (дт, J=10,8, 5,6 Гц, 1H), 2,49-2,43 (м, 1H), 2,44-2,36 (м, 1H), 2,35-2,14 (м, 5Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,77 мин (Способ А) и RT = 1,46 мин (Способ В), чистота 94%.
Пример 464. Получение N-((aR)-6-((3-карбамоилпuриgин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6метоксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамида трифторацетата
Пример 464 синтезировали по аналогии с примером 463, используя в качестве исходного вещества 5-метоксипиридин-2-амин вместо 5-(бензилокси)пиридин-2-амина, с получением указанного в заголовке соединения (12,3 мг, выход 29%).
LCMS (ESI) m/z: 422,1 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,41 (ушир. д, J=7,9 Гц, 1H), 8,26 (ушир. д, J=1,2 Гц, 2Н), 8,24 (с, 1H), 8,19-8,14 (м, 1H), 7,67 (ушир. с, 1H), 7,62 (ушир. с, 1H), 7,50 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,17-7,05 (м, 2Н), 5,21 (квинт, J=6,9 Гц, 1H), 4,43-4,26 (м, 1H), 3,75 (с, 3Н), 2,65 (дт, J=11,1, 5,7 Гц, 1H), 2,47-2,37 (м, 2Н), 2,332,10 (м, 5Н).
Согласно аналитической HPLC RT = 1,40 мин (Способ А) и RT = 1,14 мин (Способ В), чистота 98%.

Claims (19)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1-({(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}карбамоил)-3-(трифторметил)имидазо [1,5-а] пиридин-6 -ил-трифторметансульфонат,
1-(1-карбамоил-1-метилэтил)-N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1Н-индазол-3 -карбоксамид,
1-(1-карбамоил-1-метилэтил)-N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6(3,3,3-трифторпропокси)-1Н-индазол-3 -карбоксамид,
N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(1-циано-1-метилэтил)-6(3,3,3-трифторпропокси)-Ш-индазол-3 -карбоксамид,
1-(1-карбамоил-1-метилэтил)-N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6[ 1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-индазол-3 -карбоксамид,
1-(1-карбамоил-1-метилэтил)-N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3 -карбоксамид,
1-(1-карбамоил-1-метилэтил)-Н-{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6фтор-1Н-индазол-3-карбоксамид,
1 -бензил-N-{(аК)-6-[(3 -карбамоилпиридин-2 -ил)окси] спиро [3.3] гептан-2 -ил} -1Н-индазол-3 карбоксамид,
1. Соединение формулы (I)
или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбрано из фенила или 6-членного гетероарила, содержащего атомы углерода и 1-3 атома азота;
R1 выбран из C1-4алкuла, NR5R5, -(CR4R4)n-фенила и -(CR4R4)n-4-15-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R2 представляет собой Н;
R3 в каждом случае независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, C1-4галогеналкила, -СН2ОН, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -ИЩС^алкил), ^(С^алкил^, -СО2Н, -СН2СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СО(С1-4алкил), -CH2NH2, -CONH2, -СОИЩС^алкил), -СОН(С1-4алкил)2, -ОСН2СО2Н, -М1СС)(С· η.ικιι.ι). -14^02(0^^), -NHSO2(C1^km), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, С3-6карбоцикла и 4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкенил, алкокси, алкилтио, галогеналкил, кар-248 036172 боцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R4 в каждом случае представляет собой Н;
R5 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила, -(CR6R6)n-фенила, причем указанные алкил, и фенил замещены 1-2 R7;
альтернативно, R5 и R5 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 9-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и два гетероатома N, замещенного 1-2 R7;
R6 в каждом случае представляет собой Н;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, =O, галогена, С1-7алкила, С1-4алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(Ci^k^), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-Сз-6карбоцикла, -О(СН2)п-4-6членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, -(CH2)n-С3-6карбоцикла и -(СН2)п-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-6алкила, -(СН2)||-С(О)С1-4алкила;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероцикла, замещенного 0-2 R9;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, =O, CN, NO2, С1-4алкила, С1-4алкокси, СО2Н, ^(С^алкил), -(CHR10)nNRaRa, Б^рССмалкил), -(CHR10)nCONRaRa, ^СН^ХС^карбоцикла и -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила;
R11 представляет собой Н;
R12 и R13 независимо представляют собой Н;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила, которые замещены 0-3 Rb;
Rb в каждом случае независимо выбран из =O, ОН, галогена;
n в каждом случае независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2.
2-[((aR)-6-{6-метоксиимидазо[1,2-а]nиридин-2-амидо}сnиро[3.3]геnтан-2-ил)окси]nиридин-3карбоксамид.
2-({(аК)-6-[7-(бензилокси)имидазо[1.2-а|пиридин-2-амидо|спиро[3.3|гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид и
2-[((aR)-6-{ 7 -циклопропил-6-[( 1 -гидроксициклобутил)метокси] пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамид,
2-амино-N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}хинaзолин-4карбоксамид,
-272 036172
2-({(aR)-6-[3-метил-6-(1-метил-1Н-пирaзол-4-ил)имидaзо[1,5-а]пиридин-1-aмидо]спиро[3,3]гептан2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(1,3-дuметил-1Н-пuрaзол-4-ил)-3-метилимuдазо[1,5-а]пuридин-1-aмuдо]спuро- [3.3] гептан-2 -ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(1,5-диметил-1Н-пирαзол-4-ил)-3-метилимидазо[1,5-а]пиридин-1-αмидо]спиро[3.3]гептан -2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{6-бром-3-метилимидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-{[(aR)-6-(3-{8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил}-5-(трифторметил)бензамидо)спиро[3.3]гептан2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3 -(дифторметил)-6-[(3 S)-3 -(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]имидазо [ 1,5-а]пиридин-1 амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(1,5-диметил-1Н-пирαзол-4-ил)-5-(трифторметил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3 -(дифторметил)-6-[(№метилацетамидо)метил] имидазо [ 1,5-а]пиридин-1 -амидо] спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-{[(aR)-6-(3-{2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил}-5-(трифторметил)бензамидо)спиро- [3.3] гептан-2 -ил] окси}пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(дифторметил)-6-[2-(2-гидроксиэтил)морфолин-4-ил]имидазо[1,5-а]пиридин-1амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-5-(трифторметил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3 -(1,3-диметил-Ш-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)бензамидо]спиро [3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{ 3-[1 -метил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил] -5-(трифторметил)бензамидо}спиро [3.3] гептан-2-ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-5-(трифторметил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({ (aR) -6-[3 -(дифторметил) -6-(1,3 -диметил- 1Н-пиразол-4 -ил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(дифторметил)-6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]имидазо[1,5-а]пиридин-1амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(дифторметил)-6-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]имидазо[1,5-а]пиридин-1амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(дифторметил)-6-[(2-гидрокси-2-метилпропил)αмино]имидαзо[1,5-а]пиридин-1амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(аR)-6-[3-(дифторметил)-6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)имидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3] гептан-2 -ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(дифторметил)-6-(морфолин-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-aмидо]спиро[3.3]гептaн-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(дифторметил)-6-(1-метил-1Н-пирaзол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-aмидо]спиро[3.3] гептан-2 -ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(дифторметил)-6-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пирαзол-4-ил]имидαзо[1,5-а]пиридин1 -амидо]спиро [3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(дифторметил)-6-(1-метил-1Н-имидαзол-5-ил)имидαзо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({ (aR) -6-[3 -(дифторметил) -6-(2-метил-1,3 -тиазо л-5 -ил) имидазо [1,5-а] пиридин-1 -амидо] спиро [3.3] гептан-2 -ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(бензилокси)-3-(дифторметил)имидαзо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилnропокси)-3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(аК)-6-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3] гептан-2 -ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[6-(бензилокси)-3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин3-карбоксамид,
-271 036172
2-({(aR)-6-[6-бром-3-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-бром-5-(трифторметил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-{[(aR)-6-(3-трет-бутилбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{3-бромимидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-({(aR)-6-[2-(3-цианофенил)-1,3-тиазол-5-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-[((aR)-6-{2-[3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил]-1,3-тиазол-5-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[2-(4-цианофенил)-1,3-тиазол-5-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-[((aR)-6-{2-[4-(циkлоnропансульфонил)фенил]-1,3-тиазол-5-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(бензилокси)-3-[(диметиламино)метил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{7-циклоnропил-6-[(3,3-дифтор-1-гидроксициkлобутил)метокси]пиразол[1,5-а]пиридин3 -амидо}спиро [3.3] гептан-2-ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{6-[(3,3-дифтор-1-гидроксициклобутил)метокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро [3.3] гептан-2-ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(1-циано-1-метилэтил)-6фтор-1Н-индазол-3-карбоксамид,
2-({(аК)-6-[1-(3-цианофенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-({(aR)-6-[1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-270 036172 карбоксамид,
2-({(aR)-6-[1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-{[(aR)-6-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамид,
2-({(aR)-6-[1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-({(aR)-6-[1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-({(aR)-6-[1-(3-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-{[(aR)-6-(2,5-диметил-1-фенил-1Н-имидазол-4-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамид,
2-{[(aR)-6-(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид, 2-{[(aR)-6-(2-фенил-1Н-имидазол-4-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид, 2-({(aR)-6-[1-(4-циано-3-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[1-(4-циано-2-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[1-(4-метансульфонилфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{5-метил-1-[4-(mрифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси]пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[1-(4-цианофенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-({(aR)-6-[1-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]геnтан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-[((aR)-6-{1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{1-[(4-фторфенил)метил]-3-метил-1Н-пиразол-4-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{7-метокси-2-метил-2Н,4Н,5Н-бензо[g]индазол-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{7-метокси-1-метил-1Н,4Н,5Н-бензо[g]индазол-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3 -карбоксамид,
2-{[(aR)-6-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-амидо)спиро[3.3]геnтан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамид,
2-[((aR)-6-{5-метил-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-Ш-пиразол-4-амидо}спиро[3.3]reптан-2ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[1-(4-бромфенил)-5-метил-Ш-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]reптан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилnропокси)-[1,2,3]триазол[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(бензилокси)-7-циклопропил-[1,2,3]триазол[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]reптан2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(бензилокси)-7-хлор-[1,2,3]mриазол[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]reптан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3] гептан-2 -ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(дифторметил)-6-(морфолин4-ил)-Ш-индазол-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[7-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(морфолин-4-ил)-[1,2,3]триазол[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{6-бром-[1,2,3]триазол[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{6-[1-(пропан-2-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1,2,3]триазол[1,5-а]пиридин-3-269 036172 амидо}спиро [3.3] гептан-2 -ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1,2,3]триазол[1,5-а]пиридин-3амидо}спиро [3.3] гептан-2 -ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,3]триазол[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3] гептан-2 -ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{6-[1-(2Н3)метил-1Н-пиразол-4-ил]-[1,2,3]триазол[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамид,
2-[((аК)-6-{7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
Ν-((;·ιΚ.)-6-((3 -карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро [3.3]гептан-2-ил)-7 -(1,1 -диоксидотиоморфолино)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[7-(3,3-дифторциклобутокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[7-(3-аминоазетидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{7-[(2,2-дифторэтил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[7-циклопропил-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -амидо] спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(аК)-6-[7-(морфолин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(6-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид,
2-[((аК)-6-{8-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-[((аК)-6-{7-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[7 -циклопропил-6-(3 -метансульфонилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(аК)-6-[6-(3,3-дифторциклобутокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид, №((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-циклопропил-6-((1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(6-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо)спиро[3.3] гептан-2 -ил] окси}пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[8-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гет'ан-2-ил}окси)пиридин3-карбоксамид, метил 3-{[3-({(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил)карбамоил)пиразоло.[1,5-а] пиридин-6 -ил] окси}азетидин-1 -карбоксамид,
2-[((аИ)-6-{имидазо [ 1,2-а]пиразин-3 -амидо}спиро [3.3]гептан-2-ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{7-циклопропил-6-[(оксетан-2-ил)метокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамид,
2-({(аК)-6-[7-циклопропил-6-(оксетан-3-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-[((аК)-6-{7-циклопропил-6-[(оксолан-2-ил)метокси]пиразоло[1,5-а]иридин-3-амидо}спиро [3.3] гептан-2-ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{7-циклопропил-6-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро [3.3] гептан-2-ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{7-циклопропил-6-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро [3.3] гептан-2-ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{6-циклобутоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин3-карбоксамид,
N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-((1,1-диоксидотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)окси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
Н-((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-7-(4-метилпиперазин-1ил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[7-(Ίрифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин3-карбоксамид,
-268 036172
2-[((aR)-6-{6[(2S)-2-гидроксипропокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси|пиридин-3-карбоксамид,
2-[((aR)-6-{7-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси|пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[7-(2,2-дифторэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{6-[(2R)-2-гидроксипропокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси|пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{7-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси|пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[7-(1-гидроксиэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-[((aR)-6-{7-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан2-ил)окси| пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{7-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси|пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{7-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси|пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метилпиразол[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-(пропан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{6-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси|пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(морфолин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{6-[3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо}спиро [3.3|гептан-2-ил)окси|пиридин-3 -карбоксамид,
2-({6-[6-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(2,2-дифторэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(дифторметокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(2,2-дифторпропокси)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[7-циклопропил-6-(2,2-дифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(2,2-дифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[7-бром-6-(2,2-дифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-(2-аминоэтокси)-4-({6-[7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиримидин-5-карбоксамид,
2-амино-2-[4'-карбамоил-3'-({(аК)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо] спиро [3.3] гептан-2-ил}окси)-[ 1,1'-бифенил] -3 -ил]уксусная кислота, №(6-{[3',5'-бис-(гидроксиметил)-[1,Г-бифенил]-4-ил]окси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[6-(2-карбамоил-5-оксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{(аК)-6-[5-(3-аминоазетидин-1-ил)-2-карбамоилфенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №(6-{[3'-(2-аминоэтил)-[1,Г-бифенил]-4-ил]окси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №(6-{2-карбамоил-5-[3-(диметиламино)пропил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №(6-{2-карбамоил-5-[3-(диметиламино)пропил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-циклопропил-6(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №(6-{2-карбамоил-5-[3-(морфолин-4-ил)пропил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №(6-{2-карбамоил-5-[3-(морфолин-4-ил)пропил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-7-циклопропил-6(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №(6-{2-карбамоил-5-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил] фенокси}спиро [3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразол[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид, №(6-{2-карбамоил-5-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил] фенокси}спиро [3.3]гептан-2-ил)-7 циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид, №[6-(2-карбамоил-4,6-дифторфенокси)спиро[3.3]геитан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
N-[6-(2-карбамоил-4,6-дифторфенокси)спиро[3.3]геитан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[6-(2-карбамоил-4-фторфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[6-(2-карбамоил-4-фторфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
-266 036172 №[6-(5-бром-2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
Н-[6-(2-карбамоил-5-цик.топропил(|)енокси)спиро[3.3|гептан-2-ил|-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
Н-[6-(2-карбамоил-5-циклопропил(()енокси)спиро[3.3|гептан-2-ил|-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[2-карбамоил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{(аК)-6-[2-карбамоил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[2-карбамоил-5-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №(6-{2-карбамоил-5-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №(6-{2-карбамоил-5-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2ил) -6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид,
2-метоксиэтил №{5-[4-карбамоил-3-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин3-амидо]спиро[3,3]гептан)-2-ил}окси)фенил]пиридин-2-ил)карбамат, №(6-{2-карбамоил-5-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[2-карбамоил-5-(6-метоксипиридин-2-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[5-(6-аминопиридин-2-ил)-2-карбамоилфенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[2-карбамоил-5-(пиридин-2-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-циано-5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид, №[6-(2-карбамоил-6-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[6-(2-карбамоил-6-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид,
-264 036172 №[6-(2-карбамоил-5-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
Н-[6-(2-карбамоил-5-метокси(|)енокси)спиро[3.3|гептан-2-ил|-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[6-(2-карбамоил-4-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[6-(2-карбамоил-4-метоксифенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[6-(2-карбамоил-6-метилфенокси)спиро[3.3]ептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[6-(2-карбамоил-5-метилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[6-(2-карбамоил-4-метилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[6-(2-карбамоил-5-метилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[6-(2-карбамоил-4-метилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[2-карбамоил-5-(дифторметокси)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[6-(2-карбамоил-5-хлорфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[2-карбамоил-5-(1Н-имидазол-1-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[2-карбамоил-5-(пиримидин-2-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[2-карбамоил-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[2-карбамоил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[2-карбамоил-5-(пиридин-4-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[5-(азетидин-3-ил)-2-карбамоилфенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[2-карбамоил-5-(пирролидин-1-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Ы-(6-{[2'-(трифторметил)-[1,Г-бифенил]-4-ил]окси}спиро[3.3]гептан-2-ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид, №[6-({2'-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил}окси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[2-карбамоил-5-(морфолин-4-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[2-карбамоил-5-(6-фторпиридин-2-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, метил 5-[4-карбамоил-3-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3,3]гептан-2-ил}окси)фенил]пиридин-3-карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(3-циано-5-{5-метил-4Н,5Н,6Н,7Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил}бензамидо)спиро [3.3] гептан-2-ил] окси}пиридин-3 -карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(3-циано-5-{4Н,5Н,6Н,7Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил}бензамидо)спиро[3.3]гептан2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид,
2-[((аК)-6-{3-циано-5-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-циано-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-[((аК)-6-{5-циано-3'-метансульфонил[1,1'-дифенил]-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-циано-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-циано-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{3-циано-5-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-циано-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-циано-5-(6-цианопиридин-3-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-циано-5-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-циано-5-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(3-циано-5-{4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}бензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид,
2-[((аК)-6-{3-циано-5-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси] пиридин-3 -карбоновая кислота,
2-({(аК)-6-[3-циано-5-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-циано-5-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{3-циано-5-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(3-циано-5-циклопропилбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-циано-5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{3-циано-5-[1-(2Н3)метил-1Н-пиразол-4-ил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-циано-5-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[7-(морфолин-4-ил)-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[7-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{8-циклопропилимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гепmан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-({^)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)-6-метоксипиридин-3-карбоксамид,
N-{(aR)-6-[(3-карбaмоил-6-метоксипuридин-2-ил)окси]спuро[3.3]геnmан-2-ил}-5-фтор-1-(2гидрокси-2-метилпропил)-Ш-индазол-3-карбоксамид,
2-({(aR)-6-[7-циклоnропил-6-(2-гидрокси-2-метилnропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-αмидо]спиро [3.3]гептан-2-ил}окси)-6-метоксипиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[7-(2-гидрокси-2-метилnропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -кароксамид,
2-{[(aR)-6-(5-фенил-1,3-оксазол-4-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид,
2-{[(aR)-6-(4-метил-2-фенил-1,3-оксазол-5-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамид,
2-[((aR)-6-{3 '-фтор-[1,1 '-бифенил] -4-амидо}спиро [3.3]гептан-2-ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(3-циано-4-фторбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид, 2-{[(аК)-6-(3-циано-5-фторбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид, 2-{[(аК)-6-(3-цианобензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}изохинолин-3-карбоксамид, 2-[((аК)-6-{3'-циано-[1,1'-бифенил]-4-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(4-цианофенил)пиридин-3карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(5-циано-2-фторбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(4-хлор-3-сульфамоилбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид, 2-[((аК)-6-{6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-хлор-1-метил-Ш-индол-2карбоксамид,
2-{ [(аК)-6-(4-фтор-3-сульфамоилбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3 -карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-6-карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(2-хлор-4-фтор-5-сульфамоилбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамид, №((аК)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидробензоЩизотиазол-6-карбоксамида 1,1-диоксид,
2-({(аК)-6-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[2-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-1,3-тиазол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[4-(пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-2-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[4-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1,3-тиазол-2-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 карбоксамид,
2-[((аК)-6-{3-[2-(4-метоксифенил)этил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-(5-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-[((аК)-6-{3-[(1Н-имидазол-1-ил)метил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[2-(1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{2-[(пропан-2-ил)сульфамоил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[2-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[4-метил-2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-262 036172 карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-(1Н-пиразол-1-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-[((аК)-6-{3-[метил(фенил)сульфамоил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[2-(пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[1-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{6-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(6-{2-[^)-2-оксо-1,3-оксазолидин-4-ил]этокси}пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3 -карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоксамид,
2-[((аК)-6-{6-[2-(трифторметокси)этокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{6-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамид,
2-({(аК)-6-[6-(3-метокси-3-метилбутокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[6-(4,4,4-трифторбутокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{6-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{6-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(3-бром-5-метансульфонилбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[6-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{6-[(1Е)-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан2-ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(3,3,3-трифторпропокси)-1(3,3,3-трифторпропил) -1Н-индазол-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[6-(3,3,3-трифторпропокси)-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-трет-бутил-1-(3,3,3-трифторпропил)-Ш-пиразол-5-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-трет-бутил-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-5-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(4-трет-бутилпиридин-2-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(дифторметил)-6-[1-(А2На,:0метил-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-индазол-3-карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(дифторметил)-6-[1-(дифторметил) -1Н-пиразол-4 -ил] -1Н-индазол-3 -карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(3-метансульфонилбензамидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид,
2-({(аК)-6-[7-циклопропил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(дифторметил)-6-(2-гидрокси2-метилпропокси)-1Н-индазол-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин3 -амидо] спиро [3.3] гептан-2 -ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)1Н-индазол-3 -карбоксамид,
-261 036172
Н-{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси|спиро[3.3|гептан-2-ил}-1-(ди(()торметил)-6-(()тор-1Ниндазол-3 -карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-2-оксо-6-(трифторметил)-2,3дигидро -1Н-1,3-бе нзодиазо л-4 -карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-3 -карбоксамид,
N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(дифторметил)-6-(1-метил1Н-пиразол-4 ил)-1Н-индазол-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[6-метокси-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(4-метил-2-фенил-1,3-тиазол-5-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-фтор-1-(2-гидрокси-2метилпропил) -1Н-индазол-3 -карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)6-(трифторметокси)-1Н-индазол-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[5-(2,2-дифторэтокси)-1-метил-1Н-пиразол-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-4-метил-1,3-тиазол-5-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[1-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)-1Н-пиразол-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-метил-1,3-тиазол-5-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[4-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-5-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[1-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1Н-пиразол-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(3-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид, 2-({(аК)-6-[5-(циклопропилметокси)-1-метил-1Н-пиразол-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-{[(аК)-6-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3карбоновой кислоты, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]1Н-индазол-З карбоксамид,
2-[((аК)-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-7-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}хинолин-3-карбоксамид, 2-{[(аК)-6-(1-фенил-1Н-пиразол-4-амидо)спиро[3.3]гептан-2-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид, 2-({(аК)-6-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид, 2-[((аК)-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-2-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3-карбоксамид, 2-[((аК)-6-{6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-2-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-(2-оксопиперидин-1 -ил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3-карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-метил-1Н-индол-2карбоксамид,
2-({(аИ)-6-[8-циклопропил-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)имидазо [ К-а^иридинХ амидо| спиро [3.3| гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
N-{ (аК)-6-[(3 -карбамоилпиридин-2-ил)окси|спиро [3.3|гептан-2-ил-1 -метил-1Н-индазол-3 карбоксамид, №((аК)-6-((3 -карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро [3.3|гептан-2-ил)-5 -фтор-1 -(2-гидрокси-2метилпропил)-3а,7а-дигидро-1Н-индазол-3-карбоксамид,
N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-метил-1H-индазол-5карбоксамид,
-260 036172
2-({(aR)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
N2-{aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}имидазо-[1,2-а]пиридин-2,6дикарбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(2,2,2-трифторэтокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{6-хлор-8-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси|пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3'-метансульфонил-5-(3,3,3-трифторпропокси)-[1,1'-бифенил]-3-амидо]спиро[3.3]гептан2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(3,3,3-трифторпропокси)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-бром-5-(3,3,3-трифторпропокси)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-[((aR)-6-{3'-метансульфонил[1,1'-дифенил]-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]пиридин-3карбоксамид,
2-({(аК)-6-[3 -(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
2-[((aR)-6-{3-метансульфонил-5-[1-(A2Нa,f)метил-1H-пиразол-4-ил]бензамидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси| пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[3-метансульфонил-5-(1-метил-1Н-πиразол-4-ил)бензамидо]сπиро[3.3]геπтан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((aR)-6-{3-[1-(дифторметил)-1Н-πиразол-4-ил]-5-метансульфонилбензамидо}сπиро[3.3]геπтан-2ил)окси|пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[7-циклоπроπил-6-(2-фтор-2-метилπроπокси)πиразоло[1,5-а]πиридин-3амидо| спиро [3.3| гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)5-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3 -карбоксамид,
2-({ (аИ)-6-[8-циклопропил-7-(2-фтор-2-метилпропокси)имидазо [ 1,2-а|пиридин-3 амидо| спиро [3.3| гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-({(aR)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-(3,3,3-трифторпропил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо| спиро [3.3| гептан-2-ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[((аК)-6-{[(4-метоксифенил)карбамоил]амино}спиро[3.3]гептан-2-ил)окси]бензамид,
Н-[(аЕ)-6-(2-карбамоил(()енокси)спиро[3.3|гсптан-2-ил|-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксамид.
^((аЕ)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3|гептан-2-ил)-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а| пиридин-3 -карбоксамид,
2-({6-[6-(оксан-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)пиридин-3карбоксамид,
Н-{6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси|спиро[3.3|гептан-2-ил}-2.3-дигидро-1Н-индол-1карбоксамид, №{6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-5-циано-2,3-дигидро-Ш-изоиндол-2карбоксамид, бензил Н-[6-(2-карбамоил(|)енокси)спиро[3.3|гептан-2-ил|карбамат.
№[(аК)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[(аК)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси|спиро[3.3]гептан-2-ил}-5-метокси-2,3-дигидро-Ш-индол-1карбоксамид, №[(аИ)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро [3.3]гептан-2-ил] -7-(3,3,3-трифторпропокси)имидазо [1,2а| пиридин-3 -карбоксамид,
N-[(aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-(3,3,3трифторпропил)пиразоло [1,5-а| пиридин-3 -карбоксамид,
N-[(aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-5-[2-(морфолин-4-ил)этокси]пиразоло[1,5а| пиридин-3 -карбоксамид,
N-[(aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]пиразоло[1,5-а| пиридин-3 -карбоксамид,
N-[(aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2,2-дифторэтокси)пиразоло[1,5а| пиридин-3 -карбоксамид, №[(аИ)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро [3.3]гептан-2-ил] -6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пиразоло[1,5-а| пиридин-3 -карбоксамид,
N-[(aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(дифторметокси)пиразоло[1,5-а]пиридин3-карбоксамид,
N-[(aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а| пиридин-3 -карбоксамид,
N-[(aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2а|пиридин-3 карбоксамид, метил 3-[(3-{[(aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3,3]гептан-2-ил]карбамоил}пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)окси|азетидин-1-карбоксилат,
N-[(aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-[(1,1-диоксо-1λ6-тиан-4-ил)окси]пиразоло [1,5-а| пиридин-3 -карбоксамид,
N-[(aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-(морфолин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин3-карбоксамид, №[(аИ)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро [3.3]гептан-2-ил] -7-циклопропил-6-(3 -метансульфонилпропокси)пиразоло [1,5-а| пиридин-3 -карбоксамид,
N-[(aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(2-гидроксиэтокси)пиразоло [1,5-а| пиридин-3 -карбоксамид,
N-[(aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло [1,5-а| пиридин-3 -карбоксамид,
N-[(aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло[1,5а| пиридин-3 -карбоксамид, №[(аИ)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро [3.3]гептан-2-ил] -7-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [1,2а| пиридин-3 -карбоксамид,
N-[(aR)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-7-циклопропил-6-[(1,1-диоксо-1λ6-тиан-4ил)окси|пиразоло [1,5-а|пиридин-3 -карбоксамид, №[(аИ)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро [3.3]гептан-2-ил] -7-(4-метилпиперазин-1 -ил)имидазо [1,2-259 036172
а] пиридин-3 -карбоксамид,
Н-[(аЕ)-6-(2-карбамоил(|)енокси)спиро[3.3|гептан-2-ил|-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксамид,
Н-[(аЕ)-6-(2-карбамоил(|)енокси)спиро[3.3|геп'тан-2-ил|-5-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1карбоксамид, №[(аК)-6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гет'ан-2-ил]-5-метансульфонил-2,3-дигидро-Ш-индол-1карбоксамид,
2-({6-[6-(3,3,3-трифторпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2-[(6-{6-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}спиро[3.3]гептан-2ил)окси] пиридин-3 -карбоксамид,
2-({-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
2. Соединение по п.1, характеризующееся формулой (II)
или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбрано из фенила или 6-членного гетероарила, содержащего атомы углерода и 1-2 атома азота;
R1 выбран из NR5R5, -(CR4R4)n-фенила и -(CR4R4)n-4-15-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R2 представляет собой Н;
R3 в каждом случае независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-4алкокси. С4-4алкилтио, С1-4галогеналкила, -СН2ОН, -OOT^, -OOHF2, -OCF3, GN, -NH2, -КЩС^алкил), -К(С1-4алкил)2, -СО2Н, -СН2СО2Н, -Ш^С^алкил), -ГОСС^алкил), -GH2NH2, ^ONH^ -^1^^-^^), -CON(C1-4алкил)2, -ОСН2СО2Н, -КHCO(C1-4алкuл), -RH^CC^™), -КHSO2(C1-4алкил), -SO2NH2, -C(=КH)КH2, С3-6карбоцикла и 4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкенил, алкокси, алкилтио, галогеналкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R4 в каждом случае представляет собой Н;
R5 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила, -(CR6R6)n-фенила, причем указанные алкил и фенил замещены 1-2 R7;
альтернативно, R5 и R5 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 9-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 2 атома N, замещенного 1-2 R7;
R6 в каждом случае представляет собой Н;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, =O, галогена, С1-7алкила, С1-4алкокси, GN, ОН, CF3, -(GH2)n-NR8R8, -NHGOH, -КHCO(C1-4алкил), -CH2КHCO2(C1-4алкил), -(CH2)n-COКR8R8,
-249 036172
-О(СН2)п-С3-6карбоцикла, -О(СН2)п-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, -(CH2)n-С3-6карбоцикла и -(СН2)n-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, А^лкила, -(СН^-С^С^алкила;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероцикла, замещенного 0-2 R9;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, =O, CN, NO2, А^лкила, С1-4алкокси, СО2Н, ^(^алкил), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(Ci^km), -(CHR10)nCONRaRa, -O(CHR10)n С^карбоцикла, и -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и Cl-4алкuла;
R11 представляет собой Н;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Cl-4алкuла, которые замещены 0-3 Rb;
Rb в каждом случае независимо выбран из =O, ОН, галогена;
n в каждом случае независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2.
3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)-Ы3-(2-метоксиэтил)-[1,1 '-дифенил] -3,4'-дикарбоксамид,
3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)-[1,1'-бифенил] -3,4'-дикарбоксамид, №(6-{2-карбамоил-5-[(1Е)-4-окси-1-ен-1-ил]фенокси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, (2Е)-3-[4'-карбамоил-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро [3.3]гептан-2-ил}окси)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил] проп-2-еноевая кислота,
3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)-1Н-метил-[1,1'-дифенил] -3,4'-дикарбоксамид, №(6-{[3'-(3-аминопропокси)-[1,Г-бифенил]-4-ил]окси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
3-фтор-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)-[1,1'-дифенил] -4,4'-дикарбоксамид, №[6-(2-карбамоил-5-{5-[(морфолин-4-ил)метил]тиофен-2-ил}фенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2гидрокси-2 -метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид, этил 2-[4'-карбамоил-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро [3,3] гептан-2 -ил}окси)-[1,1'-бифе нил] -3 -ил] ацетат,
3-[({[4'-карбамоил-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил]метокси}карбонил)амино]пропановая кислота, трет-бутил 3-[({[4'-карбамоил-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо] спиро [3,3] гептан-2-ил}окси)-[ 1,1'-бифенил] -3 -ил] метокси)карбонил)амино] пропаноат,
3-({(aR)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилπроπокси)πиразоло[1,5-a]πиридин-3-амидо]сπиро[3.3]геπтан-2ил}окси)пиридазин-4-карбоксамид,
3-({(aR)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин 4-карбоксамид,
N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)6-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3 -карбоксамид,
3-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиразин-2-карбоксамид,
3. Соединение по п.1 или 2, характеризующееся формулой (III)
или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где U и V независимо выбраны из СН, CR3 и N;
R1 выбран из NR5R5, -(CR4R4)n-фенила и -(CR4R4)n-4-15-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R3 в каждом случае независимо выбран из галогена, А^лкила, С2-6алкенила, С1-4алкокси, C1-^kmtuo, C1-4галогеналкила, -СН2ОН, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -МЩ^-Алкил), -N(Ci^k^)2, -СО2Н, -СН2СО2Н, ^(^алкил), -«Ж^алкил), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1^™), -CON(C1-4алкил)2, -ОСН2СО2Н, -NHCO(C1^km), -NHCO2(C1^™), -NHSO2(C1^km), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, С3-6карбоцикла и 4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкенил, алкокси, алкилтио, галогеналкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R4 в каждом случае представляет собой Н;
R5 в каждом случае независимо выбран из Н, А^лкила, -(CR6R6)n-фенила, причем указанные алкил и фенил замещены 1-2 R7;
альтернативно, R5 и R5 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 9-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и два гетероатома N, замещенного 1-2 R7;
R6 в каждом случае представляет собой Н;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, =O, галогена, А^лкила, Аалкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -KH^C^ra^), -CHlNH^^^ra^), -(CH2)n-CONR8R8,
-О(СН2)п-С3-6карбоцикла, -О(СН2)п-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, -(СН2)п-С3-6карбоцикла и -(СН2)п-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкенил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, А^лкила, -(СН^-С^С^алкила;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероцикла, замещенного 0-2 R9;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, =O, CN, NO2, С1-4алкила, С1-4алкокси, СО2Н, CO2(C1-^KM), -(CHR10)nNRaRa, -O(CнR10)nC4-6карбоцикла и -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и C1-4алкuла;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и C1-4алкuла, которые замещены 0-3 Rb;
-250 036172
Rb в каждом случае независимо выбран из =0, ОН, галогена;
n в каждом случае независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2.
4'-карбамоил-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)-[1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид,
4-фтор-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)-Ы3-метил-[1,1'-дифенил] -3,4'-дикарбоксамид,
4-фтор-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)-[1,1'-дифенил] -3,4'-дикарбоксамид,
4'-карбамоил-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2-ил}окси)-[1,1'-бифенил] -3,5-дикарбоксамид, №{6-[2-карбамоил-5-(пиридин-3-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
4-({(aR)-6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиридин-3 -карбоксамид,
4-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)пиримидин-5-карбоксамид,
4. Соединение по любому из пп.1-3, характеризующееся формулой (IV)
или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где U и V независимо выбраны из СН, CR3 и N при условии, что по меньшей мере один из U и V представляет собой N;
R1 выбран из -(СНг^-фенила и -(СНдХ-и-членного гетероцикла, причем указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R3 в каждом случае независимо выбран из галогена, C1-6алкuла и C1-4алкокси;
R6 в каждом случае представляет собой Н;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, =O, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -МИ^С^алкил), -CH2NHCO2(C1-4алкил), -(CH2)n-CONR8R8, ^(СЩЖ^карбоцикла, -О(СН2)п-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, -(СН2)п-С3-6карбоцикла и -(СН2)п-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила-С(О)С1-4алкила;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, CN, NO2, CHF2, CF3, С1-4алкила, С1-4алкокси, СН2ОН, СО2Н, CO2(C1-4алкuл), -(CHR10)nNRaRa, -O(CHR10)nC4-6карбоцикла и -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила, которые замещены 0-3 Rb;
Rb в каждом случае независимо выбран из =O, галогена;
n в каждом случае независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2.
5-фтор-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо]спиро[3.3]гептан-2ил}окси)-Ы3-пропил-[1,1 '-дифенил] -3,4'-дикарбоксамид, №(6-{[3'-(аминометил)-[1,Г-бифенил]-4-ил]окси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[6-({3'-циано-5'-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил}окси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[6-({3'-циано-5'-нитро-[1,Г-бифенил]-4-ил}окси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
5-бром-Ы-{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси|спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(2-гидрокси-2метилпропил) -1Н-индазол-3 -карбоксамид,
5. Соединение по п.4, характеризующееся формулой (IVb)
или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из
-251 036172
-252 036172
R3 представляет собой С1-4алкокси;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, =O, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2)n-NR8R8, -ННСО(С|-4алкил). СНИН^Смалкил), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-Сз-6карбоцикла, -O(CH2)n-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, (СН2)п-С3-бкарбоцикла и -(С.'Н2)||-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила, С(О)С1-4алкила;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-9-членного гетероцикла, замещенного 0-2 R9;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, С1-4алкила, С1-4алкокси, СН2ОН, СО2Н, СО2(С1-4алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa и -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила, которые замещены 0-3 Rb;
Rb в каждом случае независимо выбран из =0, галогена.
б. Соединение по п.5 или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из
-253 036172
Н, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, -NR8R8,
R7 в каждом случае независимо выбран из
С3-6циклоалкила, фенила и -(СН2)11-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, циклоалкил фенил и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, ^^алкила;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероцикла, выбранного из
R9 в каждом случае независимо выбран из F, Cl, ОН, =O, CN, С1-4алкила, С1-4алкокси, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, С3-6циклоалкила и 4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкоксил, циклоалкил и гетероцикл замещены 04 Rb;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и C1-4алкила;
Rb в каждом случае независимо представляет собой галоген.
6-бром-N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-метил-1Н-индазол-4карбоксамид,
N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-2-оксо-6-(трифторметил)-2,4дигидро-1Н-3,1 -бензоксазин-8-карбоксамид,
6-бром-N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-2-метил-2Н-индазол-4карбоксамид,
6-бром-Н-{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(1-циано-1-метилэтил)-1Н-индазол-3 -карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-[(3,3-дифтор-1-гидроксициклобутил)метил]-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-[(1-гидроксициклобутил)метил] -6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3 -карбоксамид,
N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(1-циано-1-метилэтил)-6-(1метил-1Н -пиразол-4 -ил) - 1Н-индазол-3 -карбо ксамид,
N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(1-циано-1-метилэтил)-6-[1(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-индазол-3-карбоксамид,
6-(бензилокси)-N-((aR)-6-((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)спиро[3.3]reптан-2-ил)-5-хлор-3циклопропилиндолизин-1-карбоксамид,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Н-[6-({3'-сульфамоил[1,Г-бифенил]-4-ил}окси)спиро[3.3]гептан-2ил] пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид, №(6-{[4'-фтор-3'-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил]окси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2гидрокси-2 -метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид, №{6-[5-(3-аминопропил)-2-карбамоилфенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид, №{(аК)-6-[2-карбамоил-5-(пирролидин-3-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[(аК)-6-(5-бром-2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид,
-267 036172
Н-[(аК)-6-(2-карбамоил(|)енокси)спиро[3.3|гептан-2-ил|пиразоло[1,5-а|пиридин-3-карбоксамид,
Н-((аК)-6-{2-карбамоил-5-[(пирролидин-3-ил)метил|(()енокси}спиро[3.3|гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси2-метилпропокси)пиразол[1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
N-{6-[5-(4-аминобутил)-2-карбамоилфенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а| пиридин-3 -карбоксамид,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Ы-[6-({3'-[(2-гидроксиэтил)сульфамоил]-[1,Г-бифенил]-4ил}окси)спиро [3.3]гепт-2-ил]пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Ы-(6-{[3'-(морфолин-4-карбонил)-[1,Г-бифенил]-4-ил]окси}спиро [3.3] гептан-2-ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Ы-[6-({4'-метансульфонил[1,Г-бифенил]-4-ил}окси)спиро[3.3]гептан-2-ил] пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Ы-[6-({3'-метансульфонил[1,Г-бифенил]-4-ил}окси)спиро[3.3]гептан-2-ил] пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид, №-[2-(диметиламино)этил]-3'-({6-[6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3амидо]спиро [3.3]гептан-2-ил}окси)-[1,1 '-дифенил] -3,4'-дикарбоксамид,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Н-[6-({3',4',5'-трифтор[1,Г-бифенил]-4-ил}окси)спиро[3.3]гептан2-ил]пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Н-(6-{[3'-(гидроксиметил)-[1,Г-бифенил]-4-ил]окси}спиро[3.3]гептан-2-ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид, №{6[2-карбамоил-5-(6-хлорпиридин-2-ил)фенокси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Н-(6-{[3'-(метоксиметил)-[1,Г-бифенил]-4-ил]окси}спиро[3.3]гептан-2-ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид,
N-(6-{[3'-(5-амино-4-циано-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]окси}спиро[3.3]гептан-2ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Н-(6-{[3'-(трифторметил)-[1,Г-бифенил]-4-ил]окси}спиро[3.3] гептан-2 -ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид,
Н-|6-({3'-циано-|1.1'-би(|)енил|-4-ил}окси)спиро|3.3|гептан-2-ил|-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Ы-[6-({3'-гидрокси-[1,Г-бифенил]-4-ил}окси)спиро[3.3]гептан-2ил]пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
-265 036172 №(6-{[3'-(дифторметил)-[1,Г-бифенил]-4-ил]окси}спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(2-гидрокси-2метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид, №[6-({3'-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил}окси)спиро[3.3]гетан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Ы-[6-({3'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-ил}окси)спиро[3.3]гептан-2ил]пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид,
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Н-(6-{[3'-(2,2,2-трифторэтокси)-[1,Г-бифенил]--4-ил]окси}спиро [3.3] гептан-2-ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид,
6-бром-N-{(аR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(дифторметил)-1Н-263 036172 индазол-3 -карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-фтор-1-метил-1Н-индазол-3карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-фтор-1-(2Н3)метил-1Ниндазол-3 -карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(2,2-дифторэтил)-6-фтор-1Ниндазол-3 -карбоксамид, №{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-6-фтор-2-(2Н3)метил-2Ниндазол-3 -карбоксамид,
N-{(aR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(дифторметил)-6-(3-метоксифенил)-1Н-индазол-3 -карбоксамид,
6-(бензилокси)-N-{(αR)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]геnтан-2-ил}-1-(дифторметил) -1Н-индазол-3 -карбоксамид,
6-бром-Ы-{(аК)-6-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]спиро[3.3]гептан-2-ил}-1-(2-гидрокси-2метилпропил) -1Н-индазол-3 -карбоксамид,
№[6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, №[6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-1-метил-1Н-индазол-3-карбоксамид, №[6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбонкарбоксамид, №[6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-6-(оксолан-3-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксамид,
-258 036172 №[6-(2-карбамоилфенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил]-3-метокси-4-(Ш-пиразол-4-ил)бензамвд,
7. Соединение по п.6 или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль,
-254 036172 где R1 выбран из
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, CN, С1-4алкила, С|-4алкокси. -NR8R8, С3-6циклоалкила, фенила и 4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, циклоалкил, фенил и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероцикла, выбранного из
R9 в каждом случае независимо выбран из F, Cl, ОН, CN, С1-4алкила, С1-4алкокси, -(CH2)nNRaRa, С3-6циклоалкила и 4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкоксил, циклоалкил и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и C1-4алкила;
Rb в каждом случае независимо выбран из галогена.
8. Соединение по п.3, характеризующееся формулой (IVc), формулой (IVd) или формулой (IVe):
или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.3, характеризующееся формулой (IVf), формулой (IVg) или формулой (IVh):
или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.3, характеризующееся формулой (IVi)
-255 036172
или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где R1 независимо выбран из
R3 в каждом случае независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-4алкокси,
причем указанные алкил, алкенил и алкокси замещены 0-4 R9;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, 0-4алкила, С1-4алкокси, -NR8R8, -О-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, С3-6циклоалкила, фенила и 4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, циклоалкил, фенил и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила, С(О)С1-4алкила;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероцикла, замещенного 0-2 R9;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, =O, CN, NO2, С1-4алкила, С1-4алкокси, СО2Н, ^(С^алкил), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(C1^K^), -(CHR10)nCONRaRa, -O(CHR10)nC4-6карбоцикла и -(CR10R1O)n-4-1O-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила, которые замещены 0-3 Rb; и
Rb в каждом случае независимо выбран из =O, галогена.
11. Соединение по п.10, характеризующееся формулой (IVj)
-256 036172
или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где R3 в каждом случае независимо выбран из F, Cl, Br, C1-6алкила, С2-6алкенила, С1-4алкокси,
причем указанные алкил, алкенил и алкокси замещены 0-4 R9;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила, замещенного 0-1 R9, С1-4алкокси, замещенного 0-1 R9, NR8R8, С3-6циклоалкила, -О-4-6-членного гетероцикла, причем указанные алкил, алкокси, С36циклоалкил, гетероцикл замещены 0-1 R9, и где гетероцикл содержит атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила;
альтернативно, R8 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероцикла, выбранного из
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, С1-4алкила, С1-4алкокси, СО2Н, СО2(С1-4алкил), CH2OC(O)NH(CH2)1-2C(O)OH, CONH2, -(CH2)nNRaRa, -БЮ^^^алкил), -О(СН2)пС4-6карбоцикла и -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкенил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила, которые замещены 0-3 Rb; и
Rb в каждом случае независимо выбран из =O, галогена.
12. Соединение по любому из пп.1-3, характеризующееся формулой (V)
-257 036172
или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где U и V независимо выбраны из СН, CR3 и N;
R5 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила, -(CR6R6)n-фенила, причем указанные алкил и фенил замещены 1-2 R7;
альтернативно, R5 и R5 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 9-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и два гетероатома N, замещенного 1-2 R7;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, =O, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-NR8R8, -КНаХС^алкил), -СН^^^^алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -О(СН2)n-Сз-6карбоцикла, -О(СН2)п-4-6-членног-о гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, -(СН2)п-С3-бкарбоцикла и -(СН2)п-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-1 R9;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4алкила, С(О)С1-4алкила;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, CN, NO2, CHF2, CF3, С!-4алкила, С1-4алкокси, СН2ОН, СО2Н, ^(С^алкил), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, С4-6карбоцикла и -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, причем указанные алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н и С1-4алкила, которые замещены 0-3 Rb;
Rb в каждом случае независимо выбран из =O, галогена;
n в каждом случае независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2.
13. Соединение по п.12 или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где R5 выбран из Н, С1-4алкила, замещенного 1-2 R7;
альтернативно, R5 и R5 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероцикла, выбранного из
(R7)l-2
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила, С!-4алкокси, CN, ОН, CF3, -NR8R8, -(СН2)п-С3-6карбоцикла и -(СН2)п-4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, причем указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-1 R9.
R8 в каждом случае независимо выбран из Н и С!-4алкила;
R9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С1-4алкила, С1-4алкокси, CH2OH, CO2H, CO2(Ci-^Kra), CONH2, -NH2 и 4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О.
14. Соединение по п.1, которое выбрано из группы:
15. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения нарушений, ассоциированных с аберрантной активностью Rho-киназы, содержащая одно или несколько соединений по любому из пп.114 или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
16. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного препарата.
17. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли для профилактики и/или лечения нарушений, ассоциированных с аберрантной активностью Rho-киназы.
18. Применение соединения по п.17 или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, где указанное нарушение выбрано из группы, состоящей из сердечно-сосудистого нарушения, нарушения, связанного с гладкой мускулатурой, фиброзного нарушения, воспалительного нарушения, невропатических нарушений, онкологических нарушений и аутоиммунного нарушения.
19. Применение соединения по п.18 или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, где указанное сердечно-сосудистое нарушение выбрано из группы, состоящей из ангины, атеросклероза, инсульта, цереброваскулярного расстройства, сердечной недостаточности, заболевания коронарной артерии, инфаркта миокарда, болезни периферических сосудов, стеноза, вазоспазма, гипертензии и легочной гипертензии.
EA201891557A 2016-01-13 2017-01-13 Спирогептансалициламиды и родственные соединения как ингибиторы rock EA036172B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662278122P 2016-01-13 2016-01-13
PCT/US2017/013323 WO2017123860A1 (en) 2016-01-13 2017-01-13 Spiroheptane salicylamides and related compounds as inhibitors of rock

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891557A1 EA201891557A1 (ru) 2019-01-31
EA036172B1 true EA036172B1 (ru) 2020-10-09

Family

ID=57907009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891557A EA036172B1 (ru) 2016-01-13 2017-01-13 Спирогептансалициламиды и родственные соединения как ингибиторы rock

Country Status (29)

Country Link
US (2) US10611776B2 (ru)
EP (2) EP3402790B1 (ru)
JP (2) JP6976953B2 (ru)
KR (1) KR102725741B1 (ru)
CN (1) CN108699038B (ru)
AR (1) AR107354A1 (ru)
AU (2) AU2017206820B2 (ru)
BR (1) BR112018013780B1 (ru)
CA (1) CA3010900A1 (ru)
CL (1) CL2018001899A1 (ru)
CO (1) CO2018008173A2 (ru)
CY (1) CY1124858T1 (ru)
EA (1) EA036172B1 (ru)
ES (1) ES2898698T3 (ru)
HR (1) HRP20211888T1 (ru)
HU (1) HUE057455T2 (ru)
IL (1) IL260448B (ru)
LT (1) LT3402790T (ru)
MA (2) MA43862A (ru)
MX (2) MX382434B (ru)
PL (1) PL3402790T3 (ru)
PT (1) PT3402790T (ru)
RS (1) RS62690B1 (ru)
SG (1) SG11201805927YA (ru)
SI (1) SI3402790T1 (ru)
SM (1) SMT202100660T1 (ru)
TW (1) TWI730032B (ru)
UY (1) UY37073A (ru)
WO (1) WO2017123860A1 (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10123993B2 (en) 2015-01-09 2018-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic ureas as inhibitors of rock
ES2730112T3 (es) 2015-03-09 2019-11-08 Bristol Myers Squibb Co Lactamas como inhibidores de ROCK
TWI730032B (zh) 2016-01-13 2021-06-11 美商必治妥美雅史谷比公司 作為ｒｏｃｋ抑制劑之螺庚烷水楊酸醯胺及相關化合物
US20170197947A1 (en) 2016-01-13 2017-07-13 Gruenenthal Gmbh 3-((Hetero-)Aryl)-Alkyl-8-Amino-2-Oxo-1,3-Diaza-Spiro-[4.5]-Decane Derivatives
SI3402782T1 (sl) 2016-01-13 2020-11-30 Grunenthal Gmbh 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-(4,5)-dekanski derivati
EP3722284B1 (en) 2016-01-13 2025-01-22 Grünenthal GmbH 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
JP6854823B2 (ja) 2016-01-13 2021-04-07 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体
CN109152784B (zh) 2016-03-16 2021-12-28 库拉肿瘤学公司 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法
WO2017205709A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Triazolones and tetrazolones as inhibitors of rock
ES2829550T3 (es) 2016-07-07 2021-06-01 Bristol Myers Squibb Co Ureas cíclicas espiro-condensadas como inhibidores de ROCK
JP7113810B2 (ja) 2016-07-07 2022-08-05 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロラクタム
JP6903731B2 (ja) 2016-07-07 2021-07-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力で選択的なｒｏｃｋ阻害剤としてのラクタム、環状尿素、およびカルバメート、およびトリアゾロン誘導体
KR102511441B1 (ko) 2016-11-30 2023-03-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리시클릭 Rho 키나제 억제제
US11306081B2 (en) 2017-07-12 2022-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Phenylacetamides as inhibitors of rock
US11447487B2 (en) 2017-07-12 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptanyl hydantoins as rock inhibitors
TW201908293A (zh) 2017-07-12 2019-03-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
JP7234201B2 (ja) * 2017-07-12 2023-03-07 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 心不全の治療のためのｒｏｃｋの５員アミノヘテロ環および５，６－または６，６員二環式アミノヘテロ環の阻害剤
US12060341B2 (en) 2017-07-12 2024-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptanyl hydantoins as ROCK inhibitors
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
EP3704121B1 (en) 2017-11-03 2022-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Diazaspiro rock inhibitors
IL277963B2 (en) * 2018-04-17 2024-09-01 Tempest Therapeutics Inc Bicyclic carboxamides and methods of use thereof
EP4431596A4 (en) 2021-11-11 2026-01-14 The Doshisha CRYOCONSERVATION PREPARATION FOR CORNIAL ENDOTHELIAL CELLS AND PROCESS FOR PRODUCING SAID CRYOCONSERVATION PREPARATION
JP7797234B2 (ja) 2022-02-18 2026-01-13 キヤノン株式会社 保持装置、リソグラフィ装置、および物品製造方法
WO2024013736A1 (en) * 2022-07-12 2024-01-18 Adama Makhteshim Ltd. Process for preparing substituted benzamides
WO2024229439A2 (en) * 2023-05-03 2024-11-07 The University Of Chicago Inhibitors of nsun1- and nsun2-mediated active structures
AU2024265078A1 (en) 2023-05-04 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
IL326136A (en) 2023-08-07 2026-03-01 Revolution Medicines Inc RMC-6291 for use in the treatment of a disease or disorder associated with the RAS protein
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025247783A1 (en) 2024-05-29 2025-12-04 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active dihydro-benzoxazinone compounds
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025676A1 (en) * 2006-06-08 2009-02-18 Ube Industries, Ltd. Novel indazole derivative having spiro ring structure in side chain
US20100056518A1 (en) * 2006-12-27 2010-03-04 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
WO2016010950A1 (en) * 2014-07-15 2016-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008036540A2 (en) 2006-09-20 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
CL2007003874A1 (es) 2007-01-03 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de benzamida; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades cardiovasculares, hipertension, aterosclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardiaca, lesion isquemica, hipertensio
CN101910123A (zh) * 2007-12-26 2010-12-08 塞诺菲-安万特股份有限公司 6-取代的-1-(2h)-异喹啉酮的制备方法
AU2011329233A1 (en) 2010-11-15 2013-05-23 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg NAMPT and ROCK inhibitors
JP6488239B2 (ja) 2013-01-18 2019-03-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としてのフタラジノンおよびイソキノリノン
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
WO2014134391A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
EP3016950B1 (en) 2013-07-02 2017-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
US9914740B2 (en) 2013-07-02 2018-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
WO2016028971A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
US10123993B2 (en) 2015-01-09 2018-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic ureas as inhibitors of rock
ES2730112T3 (es) 2015-03-09 2019-11-08 Bristol Myers Squibb Co Lactamas como inhibidores de ROCK
TWI730032B (zh) 2016-01-13 2021-06-11 美商必治妥美雅史谷比公司 作為ｒｏｃｋ抑制劑之螺庚烷水楊酸醯胺及相關化合物
WO2017205709A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Triazolones and tetrazolones as inhibitors of rock
JP6903731B2 (ja) 2016-07-07 2021-07-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力で選択的なｒｏｃｋ阻害剤としてのラクタム、環状尿素、およびカルバメート、およびトリアゾロン誘導体
ES2829550T3 (es) 2016-07-07 2021-06-01 Bristol Myers Squibb Co Ureas cíclicas espiro-condensadas como inhibidores de ROCK
JP7113810B2 (ja) 2016-07-07 2022-08-05 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロラクタム
KR102511441B1 (ko) 2016-11-30 2023-03-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리시클릭 Rho 키나제 억제제

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025676A1 (en) * 2006-06-08 2009-02-18 Ube Industries, Ltd. Novel indazole derivative having spiro ring structure in side chain
US20100056518A1 (en) * 2006-12-27 2010-03-04 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
WO2016010950A1 (en) * 2014-07-15 2016-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock

Also Published As

Publication number Publication date
EP3402790A1 (en) 2018-11-21
HRP20211888T1 (hr) 2022-03-04
JP2019509978A (ja) 2019-04-11
PL3402790T3 (pl) 2022-01-24
MA43862A (fr) 2021-06-02
WO2017123860A1 (en) 2017-07-20
AU2017206820A1 (en) 2018-08-23
EP3402790B1 (en) 2021-10-06
CN108699038A (zh) 2018-10-23
RS62690B1 (sr) 2021-12-31
CA3010900A1 (en) 2017-07-20
US20190016735A1 (en) 2019-01-17
SG11201805927YA (en) 2018-08-30
SMT202100660T1 (it) 2022-01-10
KR20180097749A (ko) 2018-08-31
AR107354A1 (es) 2018-04-18
ES2898698T3 (es) 2022-03-08
UY37073A (es) 2017-07-31
EP3954681A1 (en) 2022-02-16
US10829501B2 (en) 2020-11-10
BR112018013780A2 (pt) 2018-12-11
MX2021005311A (es) 2021-06-23
MA55633A (fr) 2022-02-16
TW201726619A (zh) 2017-08-01
SI3402790T1 (sl) 2022-01-31
IL260448B (en) 2020-09-30
CY1124858T1 (el) 2022-11-25
BR112018013780B1 (pt) 2023-12-19
PT3402790T (pt) 2021-11-22
KR102725741B1 (ko) 2024-11-01
CN108699038B (zh) 2021-04-16
JP6976953B2 (ja) 2021-12-08
HUE057455T2 (hu) 2022-05-28
MX2018008219A (es) 2018-09-07
AU2021221872A1 (en) 2021-09-23
MX382434B (es) 2025-03-13
TWI730032B (zh) 2021-06-11
AU2017206820B2 (en) 2021-06-17
US20200131200A1 (en) 2020-04-30
CL2018001899A1 (es) 2018-11-09
JP2022024019A (ja) 2022-02-08
JP7268116B2 (ja) 2023-05-02
CO2018008173A2 (es) 2018-08-21
LT3402790T (lt) 2021-12-10
EA201891557A1 (ru) 2019-01-31
US10611776B2 (en) 2020-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7268116B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロヘプタンサリチルアミドおよび関連性化合物
JP6770053B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのフタラジノンおよびイソキノリノン
US9902702B2 (en) Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
JP7086395B2 (ja) 置換インドールＭｃｌ－１阻害剤
KR102449652B1 (ko) Rock의 억제제로서의 스피로-융합 시클릭 우레아
EP3652168B1 (en) 5-membered and bicyclic heterocyclic amides as inhibitors of rock
AU2014240388A1 (en) Substituted 7-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
CN114144230A (zh) 作为eed和prc2调节剂的大环唑并吡啶衍生物
KR102611539B1 (ko) Gsk-3 억제제
JP2026506656A (ja) Ｓｇｋ１阻害剤としてのアミノ置換ピロロトリアジン誘導体
WO2024220399A1 (en) Pyrazolotriazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM