ES2898698T3 - Salicilamidas de espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de cinasa Rho (ROCK) - Google Patents

Salicilamidas de espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de cinasa Rho (ROCK) Download PDF

Info

Publication number
ES2898698T3
ES2898698T3 ES17701785T ES17701785T ES2898698T3 ES 2898698 T3 ES2898698 T3 ES 2898698T3 ES 17701785 T ES17701785 T ES 17701785T ES 17701785 T ES17701785 T ES 17701785T ES 2898698 T3 ES2898698 T3 ES 2898698T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
heterocycle
carbocycle
independently selected
occurrence
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17701785T
Other languages
English (en)
Inventor
Ii Leon M Smith
Vladimir Ladziata
Indawati Delucca
Donald Pinto
Michael J Orwat
Andrew K Dilger
Kumar Balashanmuga Pabbisetty
Wu Yang
Scott A Shaw
Peter W Glunz
Manoranjan Panda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2898698T3 publication Critical patent/ES2898698T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que: El anillo A se selecciona de fenilo o heteroarilo de 6 miembros que comprende átomos de carbono y de 1-3 átomos de nitrógeno; R1 se selecciona de alquilo C1-4, NR5R5, OR5, -(CR4R4)ncarbociclo C3-10 y -(CR4R4)n- heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p; en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7; - R2 se selecciona independientemente de H y cicloalqualquilo C1-5 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, -OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-4) y -CON(alquilo C1-4)2; R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CO2H, - CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, - OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9; R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1- 4), alquilo C1-4, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9; R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CR6R6)n-carbociclo C3-10 y -(CR6R6)n- heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7; alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R7; R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, CH2NH2, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9; R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, - CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1-4), -S(O)p(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1- 4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo, y -(Ch2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O, y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9; R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n- C(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, - (CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y - (CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9; alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9; R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C1-4), -(CHR10)nCONRaRa, - (CHR10)nNRaCO(alquilo C1-4), -(CHR10)nOCONRa (CH2)nCO2Ra, S(O)palquilo C1-4, S(O)pNRaRa, - O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, O(CHR10)nNRaRa y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, - OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-4) y -CON(alquilo C1-4)2; R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, OH, -Oalquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4- NH(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-N (alquilo C1-4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -Rc, CORc, CO2Rc, y CONHRc, en donde dichos alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd; Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n- heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1-4); n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Salicilamidas de espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de cinasa Rho (ROCK)
Campo de la Invención
La presente invención se refiere, en general, a salicilamidas espiroheptanos nuevas y a sus análogos, que son inhibidores de las cinasas Rho, a composiciones que las contienen y a su uso, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos asociados a la actividad anómala de la cinasa Rho tales como trastorno cardiovascular, un trastorno relacionado con el músculo liso, una enfermedad fibrótica, una enfermedad inflamatoria y un trastorno autoinmunitario.
Antecedentes de la Invención
La cinasa Rho (ROCK) es miembro de la familia de proteína cinasa serina-treonina. RO CK existe en dos isoformas, R O C K 1 y RO CK2 (Ishizaki, T. et al., EM BO J ., 15:1885-1893 (1996)). RO CK se ha identificado como una molécula efectora de RhoA, una pequeña proteína de fijación a G TP (proteína G) que cumple una función clave en las múltiples vías de señalización celular. RO CK y RhoA se expresan de manera ubicua en los tejidos. La trayectoria de señalización de RhoA/ROCK participa en varias funciones celulares, tales como organización ACTIN®, adhesión celular, migración celular y citocinesis (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4 :446-456 (2003)). También participa directamente en la regulación de la contracción del músculo liso (Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)). Luego de la activación de su receptor, se activa RhoA y, a su vez, activa ROCK. RO CK activada fosforila la subunidad de fijación a miosina de la fosfatasa de cadena liviana de la miosina, que inhibe la actividad de la fosfatasa y produce la contracción. La contracción del músculo liso en la vasculatura aumenta la presión arterial, lo cual genera hipertensión.
Existen numerosas pruebas en la literatura que indican que la trayectoria de señalización de Rho A/ROCK cumple una función importante en la transducción de señal iniciada por varios factores vasoactivos, por ejemplo, la angiotensina II (Yamakawa T. et al., Hypertension, 35, 313, -3182000), la urotensina II (Sauzeau V. et al., Circ. R e s., 88:1102-1104 (2001)), la endotelina-1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)), la serotonina (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J ., 64:1-12 (2000)), la norepinefrina (Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000)) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000)). Muchos de los mismos factores participan en la patogenia de las enfermedades cardiovasculares.
Otros estudios de la literatura, algunos de los cuales utilizan los inhibidores de RO CK conocidos fasudil (Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 241:1033-1040 (1987)) o Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997)), también ilustran la relación entre RO CK y las enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, se ha demostrado que el término y actividad de RO CK es elevada en las ratas espontáneamente hipertensas, lo cual sugiere una relación con el desarrollo de la hipertensión en estos animales (Mukai, Y. et al., F A s E b J ., 15:1062-1064 (2001)). Se demostró que el inhibidor de RO CK Y -27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.) disminuye considerablemente la presión arterial en tres modelos de hipertensión de ratas, que incluyen los modelos de ratas espontáneamente hipertensas, ratas hipertensas con insuficiencia renal y ratas hipertensas sensibles a la sal de acetato desoxicortisona, a la vez que solo tiene efectos secundarios en la presión arterial en las ratas de control. Esto refuerza la relación entre RO CK y la hipertensión.
Otros estudios sugieren una relación entre RO CK y la ateroesclerosis. Por ejemplo, la transferencia génica de una forma dominante negativa de RO CK suprimió la formación de neoíntima después de la lesión del balón en arterias femorales porcinas (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H 1750 (2000)). En un modelo similar, el inhibidor de RO CK Y-27632 también inhibió la formación de neoíntima en ratas (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)). En un modelo porcino de estenosis coronaria inducida por IL-1 beta, se demostró que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor de ROCK fasudil redujo progresivamente la estenosis coronaria y promovió la regresión de la remodelación constrictiva coronaria (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. R e s., 51:169-177 (2001)).
Otras investigaciones sugieren que un inhibidor de ROCK sería de utilidad para el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en un modelo de ictus de rata, se demostró que fasudil redujo tanto el tamaño del infarto como el déficit neurológico (Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000)). Se demostró que el inhibidor de ROCK Y -27632 mejora la hipertrofia ventricular, la fibrosis y la función en un modelo de insuficiencia cardíaca congestiva en las ratas Dahl sensibles a la sal (Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. R e s., 55:757-767 (2002)). Otros estudios clínicos o en animales han demostrado la participación de ROCK en otras enfermedades, que incluyen vasoespasmo coronario (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. R es., 43:1029-1039 (1999)), vasoespasmo cerebral (Sato, M. et al., Circ. R e s., 87:195-200 (2000)), lesión por isquemia/revascularización (Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005)), hipertensión pulmonar (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), angina (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002)), enfermedad renal (Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002)) y disfunción eréctil (Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004)).
En otro estudio, se ha demostrado que la inhibición de la trayectoria de señalización de RhoA/ROCK permite la formación de múltiples lamelipodios competitivos que interrumpen la migración productiva de los monocitos (Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem ., 278:13578-13584 (2003)). También se ha informado que los inhibidores de moléculas pequeñas de la Rho cinasa son capaces de inhibir la quimiotaxis mediada por MCP-1 in vitro (Iijima, H., Bioorg. Med. Chem ., 15:1022-1033 (2007)). Debido a que la migración de las células del sistema inmunitario depende de la trayectoria de señalización de RhoA/ROCK, se podría prever que la inhibición de la cinasa Rho también proporcionaría beneficios contra enfermedades como la artritis reumatoide, la psoriasis y la enfermedad intestinal inflamatoria.
Los estudios antes mencionados respaldan la existencia de una relación entre ROCK y las enfermedades cardiovasculares, que incluyen hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/revascularización, hipertensión pulmonar y angina, así como enfermedades renales y disfunción eréctil. Debido al efecto demostrado de RO CK en el músculo liso, los inhibidores de ROCK también pueden ser útiles en otras enfermedades que implican la hiperactividad del músculo liso, que incluyen asma y glaucoma (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:1767-1775 (2005)). Además, la cinasa Rho se ha indicado como diana farmacológica para el tratamiento de otras enfermedades, que incluyen hiperreactividad e inflamación de las vías aéreas (Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol Ther., 18:67-74 (2005)), cáncer (Rattan, R. et al., J. Neurosci. R e s., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer R es., 65:3788-3795 (2005)), enfermedades fibróticas (Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011)), además de trastornos neurológicos, tales como lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus y dolor neuropático (Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug D isc., 4 :387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006)).
Aún existe la necesidad médica no satisfecha de obtener nuevos fármacos para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. En la actualización de 2012 de las Estadísticas sobre Ictus y Cardiopatías de la American Heart Association (Circulation, 125:e2-e220 (2012)), se informó que las enfermedades cardiovasculares representaban el 32,8 % de todas las muertes en los Estados Unidos y las cardiopatías coronarias representaban ~1 de cada 6 muertes en los Estados Unidos con respecto a estos números, se descubrió que el ~33,5 % de la población adulta estadounidense era hipertensa y se calculó que en 2010 ~6,6 millones de adultos estadounidenses padecerían insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, a pesar de la cantidad de medicamentos disponibles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (CVD), que incluyen diuréticos, betabloqueantes, inhibidores enzimáticos convertidores de la angiotensina, bloqueadores de la angiotensina y bloqueadores del canal de calcio, aún hay un escaso control de las CVD o estas son resistentes a los medicamentos actuales en muchos pacientes.
Si bien se están investigando muchos informes sobre inhibidores de RO CK (véase, por ejemplo, US 2012/0122842 A 1, US 2010/0041645 A 1, US 2008/0161297 A 1 y Hu, E. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715-736 (2005), y WO2014/113620, WO 2014/134388, WO 2014/134391, WO2015/002915, WO2015/002926, WO2016/010950, WO2016/028971, WO2016/112236 y WO2016/ 144936, de los cuales las últimas nueve referencias son asignadas al solicitante de la presente), fasudil es el único inhibidor de R O CK que se comercializa actualmente. Se aprobó una formulación i.v. en Japón para el tratamiento del vasoespasmo cerebral. Los documentos EP 2 025 676 y US 2010/0056518 divulgan inhibidores de cinasa Rho adicionales que se diferencian de los de la presente invención por la ausencia del resto de salicilamida o por un patrón de sustitución distinto. Aún es necesario obtener nuevos productos terapéuticos, que incluyen inhibidores de ROCK, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades neurológicas, enfermedades renales, enfermedades fibróticas, asma bronquial, disfunción eréctil y glaucoma.
Breve Descripción de la Invención
La presente invención proporciona salicilamidas espiroheptanos nuevas, sus análogos, que incluyen estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores selectivos de cinasas Rho.
La presente invención también proporciona procesos e intermediarios para obtener los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en terapia.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular o relacionada, que comprende administrar a un paciente que necesita el tratamiento un compuesto de la presente invención, como se describió anteriormente. Los ejemplos de estas enfermedades que se pueden tratar incluyen, por ejemplo, hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, arteriopatía coronaria, arteriopatía periférica, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por
isquemia/revascularización, hipertensión pulmonar, angina, disfunción eréctil y enfermedad renal.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para usarse en el
tratamiento de enfermedades que implican la hiperreactividad del músculo liso que incluyen asma, disfunción eréctil
y glaucoma.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención como se ha descrito
anteriormente para el tratamiento de enfermedades mediadas al menos parcialmente por la cinasa Rho, que
incluyen enfermedades fibróticas, enfermedades oncológicas, lesiones de la médula espinal, enfermedad de
Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus, dolor neuropático, artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad intestinal
inflamatoria
En otros aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos
antes mencionados, los procesos para prepararlos y los intermediarios que se usan en estos procesos.
Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con los otros compuestos de la presente
invención o en combinación con uno o más, preferentemente uno o dos, de otros agentes.
Estas y otras características de la invención se explicarán en más detalle a lo largo de la descripción.
Descripción Detallada de la Invención
I. CO M PU ESTO S DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, compuestos de la Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos
farmacéuticamente aceptables, en donde:
El anillo A se selecciona de fenilo o heteroarilo de 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 átomos
de nitrógeno;
R1 se selecciona de alquilo C1-4, NR5R5, OR5, -(C R 4R4)ncarbociclo C 3-10 y -(CR4R4)n- heterociclo de 4 a 15
miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p; en donde
el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
R2 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, -OH,
CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-4) y -CON(alquilo ^-4)2; en donde el
alquilo y alcoxi se sustituyen con 0-4 R9;
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4,
haloalquilo C1.4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo ^.4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C ^ ) , -NHCO2(alquilo C ^ ) , -NHSO2(alquilo C ^ ) , -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un
carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen
con 0-4 R9;
R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2,
OCF3, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo Ci-4)2, alcoxi C1.4, CH2OH, CH2O(alquilo C1.4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C i-4), alquilo C1-4, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(C R 6R6)n-carbociclo C3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar uno de 4 a
15 miembros sustituido con 1-4 R7;
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, CH2NH2, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1.4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1.4), un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1.4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-N -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo
C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)p(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C 1
4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) alquilo
C1-4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH R10)nNRaRa, -(CH R10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C1-4), -O (CHR10)carbociclo, -O(CHR10)heterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(CR10R10)nheterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, -OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1.4), -CO(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH(alquilo C1.4) y -CON(alquilo ^-4)2;
R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, OH, -Oalquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd, alquilo C1.3 sustituido con 0-4 Rd;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen C 1-4 -C O 2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C 1-4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1.
4)2, -CONH-alquilen C1.4-N (alquilo C1-4)2, -alquilen C 1-4-O-P(O)(Oh )2, -NHCO2(alquilo C1.4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc, en donde el alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1.4);
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (la):
Figure imgf000006_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
El anillo A se selecciona de fenilo o heteroarilo de 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 átomos de nitrógeno;
R1 se selecciona de alquilo C1-4, NR5R5, OR5, -(CR4R4)ncarbociclo C3-10 y -(C R 4R4)n- heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p; en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7; -R2 se selecciona independientemente de H y cicloalqualquilo C1-5 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, -OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1.4), -CO(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH(alquilo C1.4) y -CON(alquilo ^-4)2; en donde el alquilo y alcoxi se sustituyen con 0-4 R9;
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1.4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1.4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo ^.4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCO2(alquilo C1.4), -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1.4, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1.4, CH2OH, CH2O(alquilo C1.4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1.
4), alquilo C1-4, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(C R 6R6)n-carbociclo C3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar uno de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R7;
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, CH2NH2, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1.4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1.4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C 1 4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)p(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)nheterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH R10)nNRaRa, -(CH R10)nCONRaRa, (CH R10)nNRaCO(alquilo C-m ), -O (CH R10)carbocido, -O (CHR10)heterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)nheterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C 1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, -OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1.4), -CO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1.4) y -CON(alquilo Ci-4)2;
R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, OH, -Oalquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd, alquilo C1.3 sustituido con 0-4 Rd;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen Ci-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen Ci-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo Ci-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo Ci-4)2, -CONH-alquilen Ci-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen Ci-4-N(alquilo C i-4)2, -CONH-alquilen C1-4-N (alquilo Ci-4)2, -alquilen Ci -4-O-P(O)(Oh)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -R c, CO R c, C CONHRc, en donde el alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo Ci-4)2, alcoxi C1.4 y -NHCO(alquilo C1.4);
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (II):
Figure imgf000007_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
El anillo A se selecciona de fenilo o heteroarilo de 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 átomos de nitrógeno;
R1 se selecciona de alquilo C1-4, NR5R5, OR5, -(CR4R4)ncarbociclo C3-10 y -(C R 4R4)n- heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p; en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7; -R2 se selecciona independientemente de H y cicloalqualquilo C1-5 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi
C1-4, -OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1.4), -CO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1.4) y -CON(alquilo Ci-4)2;
en donde el alquilo y alcoxi se sustituyen con 0-4 R9;
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1.4, haloalquilo C1.4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo Ci-4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1.4), -CO(alquilo C1.4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo Ci-4)2, -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCO2(alquilo C1.4), -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo Ci-4)2, alcoxi C1.4, CH2OH, CH2O(alquilo C1.4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C i-4), alquilo C1-4, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(C R 6R6)n-carbocido C3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar uno de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R7;
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, CH2NH2, haloalquilo C1-4, alcoxi C1.4, CH2OH, CH2O(alquilo C1.4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1.4), un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1.4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)p(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)nheterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH R10)nNRaRa, -(CH R10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C1-4), -O (CH R10)carbociclo, -O (CHR10)heterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)nheterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, -OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1.4), -CO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1.4) y -CON(alquilo C1-4)2;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1.
4)2, -CONH-alquilen C1.4-N (alquilo C1-4)2, -alquilen C 1-4-O-P(O)(Oh )2, -NHCO2(alquilo C1.4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc, en donde el alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1.4), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IIa):
Figure imgf000009_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
El anillo A se selecciona de fenilo o heteroarilo de 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 átomos de nitrógeno;
R1 se selecciona de alquilo C1-4, NR5R5, OR5, -(CR4R4)ncarbociclo C3-10 y -(C R 4R4)n- heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p; en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7; -R2 se selecciona independientemente de H y cicloalqualquilo C1-5 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi
C1-4, -OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH(alquilo C1.4) y -CON(alquilo C1-4)2;
en donde el alquilo y alcoxi se sustituyen con 0-4 R9;
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1.4, haloalquilo C1.4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo ^.4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alqu OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCO2(alquilo C1.4), -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1.4, OCH2F, OCHF2,
OCF3, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1.4, CH2OH, CH2O(alquilo C1.4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1.
4), alquilo C1-4, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(C R 6R6)n-carbociclo C3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N,
NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar uno de 4 a
15 miembros sustituido con 1-4 R7;
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, CH2NH2, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1.4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1.4), un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1.4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C 1
4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo
C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)p(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo
C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)nheterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) alquilo
C1-4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH R10)nNRaRa, -(CH R10)nCONRaRa,
(CH R10)nNRaCO(alquilo C-m ), -O (CH R10)carbocido, -O (CHR10)heterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)nheterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, -OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1.4), -CO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1.4) y -CON(alquilo Ci-4)2;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen Ci-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen Ci-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, C CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo Ci-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo Ci-4)2, -CONH-alquilen Ci-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen Ci-4-N(alquilo C i-4)2, -CONH-alquilen C1.4-N (alquilo Ci-4)2, -alquilen C i -4-O-P(O)(Oh )2, -NHCO2(alquilo C1.4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc, en donde el alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo Ci-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1.4), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (III):
Figure imgf000010_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables en donde:
U y V se seleccionan independientemente de CH, C R 3 y N;
R1 se selecciona de alquilo C1-4, NR5R5, OR5, -(CR4R4)ncarbociclo C3-10 y -(C R 4R4)n- heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p; en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1.4, haloalquilo C1.4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo Ci-4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1.4), -CO(alquilo C1.4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo Ci-4)2, -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCO2(alquilo C1.4), -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo Ci-4)2, alcoxi C1.4, CH2OH, CH2O(alquilo C1.4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C i-4), alquilo C1-4, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(C R 6R6)n-carbociclo C3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N,
NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
heterociclo de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R7;
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, CH2NH2, haloalquilo C1.4, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1.4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1.4), un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alcoxi C1.4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)p(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo ^.4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1.4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alcoxilo, un carbociclo y un heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9; alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, CH2OH, CO(alquilo C1.4), CO2H, CO2(alquilo C1.4), -(CH R10)nNRaRa, -(CH R10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C1.4), -O (CH R10)carbociclo, -O (CHR10)heterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)nheterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo ^-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1.
4)2, -CONH-alquilen C1.4-N (alquilo C1-4)2, -alquilen C 1-4-O-P(O)(Oh )2, -NHCO2(alquilo C1-4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc, en donde el alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1.4), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (Illa):
Figure imgf000011_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables en donde:
U y V se seleccionan independientemente de CH, C R 3 y N;
R1 se selecciona de alquilo C1-4, NR5R5, OR5, -(CR4R4)nCarbociclo C3-10 y -(C R 4R4)n- heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p; en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1.4, haloalquilo C1.4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo ^.4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1.4), -CO(alquilo C1.4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alqu OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCO2(alquilo C1.4), -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1.4, CH2OH, CH2O(alquilo C1.4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), alquilo C1.4, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(C R 6R6)n-carbociclo C3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N,
NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R7;
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, CH2NH2, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1.4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1.4), un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alcoxi
C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)p(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo ^.4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1.4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alcoxilo, un carbociclo y un heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O)alquilo
C1.4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9; alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH R10)nNRaRa, -(CH R10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C1.4), -O (CH R10)carbociclo, -O (CHR10)heterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)nheterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1.
4)2, -CONH-alquilen C1.4-N (alquilo C1-4)2, -alquilen C 1-4-O-P(O)(Oh )2, -NHCO2(alquilo C1.4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc, en donde el alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1.4 y -NHCO(alquilo C1.4), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C 1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IV):
Figure imgf000013_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables en donde:
U y V se seleccionan independientemente de CH, C R 3 y N;
R1 se selecciona de -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(C H 2 V heterociclo de 5 a 10 miembros, en donde el carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN y -NH2;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(C R 6R6)n-carbociclo C3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 1-4 R7;
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2VCO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo ^.4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C ^ ) , -S(O)p(alquilo C ^ ) , -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C ^ ) , -SO2N(alquilo ^4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C ^ ), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, C(O)alquilo C1-4, C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O)alquilo C 1-4, C(O)Oalquilo C 1-4, C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO2alquilo, SO2carbociclo, SO2heterociclo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH R10)nNRaRa, -(CH R10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C ^ ), -O (CH R10)ncarbociclo, -O (CHR10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)nheterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C 1-4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C 1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C 1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C 1-4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-N (alquilo C1-4)2, -alquilen C 1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C 1-4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc, en donde alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1-4), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IVa):
Figure imgf000014_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
U y V se seleccionan independientemente de CH, C R 3 y N;
R1 se selecciona de -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(C H 2 V heterociclo de 5 a 10 miembros, en donde el carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN y -NH2;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(C R 6R6)n-carbociclo C3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N,
NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 1-4 R7;
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, CN, OH,
CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)p(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo ^.4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1.4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, C(O)alquilo C1-4, C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O)alquilo C1.4, C(O)Oalquilo C1.4, C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO2alquilo, SO2carbociclo, SO2heterociclo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi
C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH R10)nNRaRa, -(CH R10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C1.4), -O (CH R10)ncarbociclo, -O (CHR10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)nheterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), C CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1.
4)2, -CONH-alquilen C1.4-N (alquilo C1-4)2, -alquilen C 1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc, en donde alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1.4), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C-m ), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IV) o (IVa), o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables en donde:
R 1 se selecciona de
Figure imgf000016_0001
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo ^.4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo ^.4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1.4), -(CH2)n-CO N R8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1.4, C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)Oalquilo C1.4, C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO2alquilo, SO2carbociclo, SO2heterociclo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -(CH2)nNHCO(alquilo C1-4), -O(CH2)nheterociclo, -O(CH2)2-4NRaRa y -(C R 10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C-m )2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C i -4)2, -CONH-alquilen Ci-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen Ci-4-N(alquilo C-m )2, -cONH-alquilen Ci-4-N(alquilo C i -4)2 y -NHCO2(alquilo C1-4);
otras variables son como se definieron anteriormente en la Fórmula (IV) o (IVa).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IV) o (IVa), o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables en donde:
R1 se selecciona de
Figure imgf000017_0002
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -N R8R8, cicloalquilo C3.6, fenilo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9; alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo seleccionado de
Figure imgf000017_0001
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, OH, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -(CH2)nNRaRa, y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4) y alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4); y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1.4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1.4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1.4)2, -CONH-alquilen C1-4-N (alquilo C1.4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(o H)2 y -NHCO2(alquilo C1.4);
otras variables son como se definieron anteriormente en la Fórmula (IV) o (IV).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (V):
Figure imgf000018_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
U y V se seleccionan independientemente de CH, C R 3 y N;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(C R 6R6)n-carbociclo C3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 1-4 R7;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CO N R8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH2)n C(O)NRaRa, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO2alquilo, SO2carbociclo, SO2heterociclo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH R10)nNRaRa, -(CH R10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C1.4), -O (CH R10)ncarbociclo, -O (CHR10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)nheterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1.4-N (alquilo C1-4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1.4 y -NHCO(alquilo C1.4), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (Va):
Figure imgf000019_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
U y V se seleccionan independientemente de CH, C R 3 y N;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(C R 6R6)n-carbociclo C3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 1-4 R7;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CO N R8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH2)n C(O)NRaRa, C(O)Oalquilo C1.4, C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO2alquilo, SO2carbociclo, SO2heterociclo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH R10)nNRaRa, -(CH R10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C1.4), -O (CH R10)ncarbociclo, -O (CHR10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)nheterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo ^-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1.4-N (alquilo C1-4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1.4), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (V) o (Va), o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
R5 se selecciona de H, alquilo C1-4, -(CH2)n- carbociclo C3-10, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heterociclo de 4 a 10 miembros seleccionados de
Figure imgf000020_0001
en donde el alquilo, ciclo
Figure imgf000020_0002
alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo seleccionado de
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -NR8R8, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9.
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; y
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2, -NH2 y un heterociclo de 4 a 10 miembros; y
otras variables son como se definieron anteriormente en la Fórmula (V) o (Va).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (VI):
Figure imgf000021_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
U y V se seleccionan independientemente de CH, C R 3 y N;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(C R 6R6)n-carbociclo C3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CO N R8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH2)n C(O)NRaRa, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO2alquilo, SO2carbociclo, SO2heterociclo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH R10)nNRaRa, -(CH R10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C1.4), -O (CH R10)ncarbociclo, -O (CHR10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)nheterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1.4-N (alquilo C1-4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1-4), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (VIa):
Figure imgf000022_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
U y V se seleccionan independientemente de CH, C R 3 y N;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(C R 6R6)n-carbociclo C3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CO N R8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH2)n C(O)NRaRa, C(O)Oalquilo C1.4, C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO2alquilo, SO2carbociclo, SO2heterociclo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH R10)nNRaRa, -(CH R10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C1.4), -O (CH R10)ncarbociclo, -O (CHR10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)nheterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1.4-N (alquilo C1-4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1.4), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (VII):
Figure imgf000023_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
R1 se selecciona de
Figure imgf000024_0001
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo ^.4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo ^.4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1.4), -(CH2)n-CO N R8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)Oalquilo C1.4, C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO2alquilo, SO2carbociclo, SO2heterociclo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -(CH2)nNHCO(alquilo C1-4), -O(CH2)nheterociclo, -O(CH2)2-4NRaRa y -(C R 10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C 1-4), -CONH2, -CONH-alquilen C 1-4-C O 2(alquilo C1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C-m )2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1.4-N (alquilo C1-4)2, -alquilen C-|.4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1.4), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (VlIa):
Figure imgf000025_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
R1 se selecciona de
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0002
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo ^.4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo ^.4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1.4), -(CH2)n-CO N R8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1.4, C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)Oalquilo C1.4, C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO2alquilo, SO2carbociclo, SO2heterociclo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -(CH2)nNHCO(alquilo C1-4), -O(CH2)nheterociclo, -O(CH2)2-4NRaRa y -(C R 10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1.4-N (alquilo C1-4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1.4), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I):
Figure imgf000027_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
El anillo A se selecciona de fenilo o heteroarilo de 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-3 átomos
de nitrógeno;
R1 se selecciona de alquilo C1-4, NR5R5, OR5, -(CR4R4)ncarbociclo C3-10 y -(C R 4R4)n- heterociclo de 4 a 15
miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p; en donde
el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
R2 se selecciona independientemente de H y cicloalqualquilo C1-5 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi
C1-4, -OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1.4), -CO(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH(alquilo C1.4) y -CON(alquilo C1-4)2;
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1.4, alquiltio
C1.4, haloalquilo C1.4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alqu OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCO2(alquilo C1.4), -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un
carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alquenilo C2-6, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y
heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1.4, OCH2F, OCHF2,
OCF3, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo ^-4)2, alcoxi C1.4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1.
4), alquilo C1.4, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se
sustituyen con 0-4 R9;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(C R 6R6)n-carbociclo C3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N,
NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
heterociclo de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R7;
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, CH2NH2, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4,
CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1.4), un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo,
alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-4,
alquinilo C2-4, alcoxi C1.4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH,
-NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo
C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)p(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C 1
4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo,
-O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que
comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) alquilo
C1.4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2, alquilo C1-4, alcoxi C1.4,
CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH R 10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C1-4), -(CH R 10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C1-4), -(CH R10)nOCONRa (CH2)nCO2Ra, S(O)palquilo C1-4, S(O)pNRaRa, -O(CH R10)ncarbociclo, -O (CH R10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en
donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, -OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1.4), -CO(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH(alquilo C1.4) y -CON(alquilo C1-4)2;
R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, OH, -Oalquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd, alquilo C1.3
sustituido con 0-4 Rd;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3,
CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y
CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3,
OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2H, C CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-NHalquilo C1.4, -CONH-alquilen C1-4-N (alquilo C1-4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(Oh )2, -NHCO2(alquilo C1.4), -R c,
C O R c, CO2Rc y CONHRc, en donde alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4),
N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1.4 y -NHCO(alquilo C1.4);
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (II):
Figure imgf000029_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
El anillo A se selecciona de fenilo o heteroarilo de 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 átomos de nitrógeno;
R1 se selecciona de NR5R5, OR5, -(CR4R4)ncarbociclo C3-10 y -(CR4R4)n- heterociclo de 4 a 12 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p; en donde el carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
R2 se selecciona independientemente de H y cicloalqualquilo C1-5 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1.4, -OH y CN.
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1.4, haloalquilo C1.4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo ^.4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCO2(alquilo C1.4), -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alquenilo C2-6, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1.4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1.
4), alquilo C1.4, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(C R 6R6)n-carbociclo C3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R7;
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, CH2NH2, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1.4), un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1.4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)p(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C 1 4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y (CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9; alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1.4), CO2H, CO2(alquilo C1.4), -(CH R 10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C1.4), -(CH R 10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C1.4), -(CH R10)nOCONRa (CH2)nCO2Ra, S(O)palquilo C1.4, S(O)pNRaRa, -O(CH R10)ncarbociclo, -O (CH R10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C 1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, -OH y CN;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc, en donde alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1.4 y -NHCO(alquilo C1.4);
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (III):
Figure imgf000030_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
U y V se seleccionan independientemente de CH, C R 3 y N, siempre que no más de 3 de U y V sean N;
R1 se selecciona de NR5R5, OR5, -(C R 4R4)ncarbociclo C3-10 y -(CR4R4)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p; en donde el carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1.4, haloalquilo C1.4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo ^.4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C 1-4), -N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C 1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), alquilo C1-4, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(C R 6R6)n-carbociclo C3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R7;
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, CH2NH2, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1.4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1.4), un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C 1-4 , CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1-4), -S(O)p(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alcoxilo, un carbociclo y un heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9; alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1.4), CO2H, CO2(alquilo C1.4), -(CH R 10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C1.4), -(CH R10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C1.4), -(CH R10)nOCONRa (CH2)nCO2Ra, S(O)palquilo C 1-4 S(O)pNRaRa O(CH R10)ncarbociclo, -O (CH R10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2H, CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1.4-N(alquilo C1-4)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc, en donde alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1.4), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IV):
Figure imgf000031_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
U y V se seleccionan independientemente de CH, C R 3 y N; siempre que al menos uno de U y V sea N;
R1 se selecciona de -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(C H 2 V heterociclo de 5 a 14 miembros, en donde el carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-4;
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, CN, OH,
CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo ^.4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1.4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, C(O)alquilo C1-4, C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O)alquilo C1.4, C(O)Oalquilo C1.4, C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO2alquilo, SO2carbociclo, SO2heterociclo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi
C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH R10)nNRaRa, -(CH R10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C1.4), -O (CH R10)ncarbociclo, -O (CHR10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)nheterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -R c, CO R c, CO2Rc y CONHRc, en donde alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1.4 y -NHCO(alquilo C1.4), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 , 3 y 4 ; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IVb):
Figure imgf000032_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
R1 se selecciona de
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
¿_í">¡¡ir7)m i< r v '(R 7)n
^ n 'R !
’ y
R3 es alcoxi C 1 -4 ;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2 , halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , CN, OH, C F 3 , -(CH 2 )n-CO2 H, -(CH 2 )n-CO2(alquilo C 1 -4 ), -(CH 2 )n-NR8R8, -NHCO(alquilo C 1 -4 ), -N H CO CF 3 , -N HCO 2 (alquilo C 1 -4 ), -N HCO 2 (CH2 )2O(alquilo C 1.4 ), -N HCO 2(CH2 )3O(alquilo C 1.4 ), -N HCO 2(CH2 )2OH, -N H CO 2(CH2 )2 NH2 , -NHCO2 (CH2 )2 N(alquilo C 1 - 4 )2, -N HCO 2 CH 2 C O 2 H, -C H 2 NHCO2 (alquilo C 1.4 ), -NHC(O)NR8R8, -N HSO 2 (alquilo C 1 4), -S(O)2(alquilo C 1 -4 ), -S O 2 NH2 , -S O 2 NH(alquilo C 1 -4 ), -S O 2 N(alquilo C 1 -4 )2 , -S O 2 NH(CH2 )2 OH, -SO 2 NH(CH2 )2O(alquilo C 1.4 ), -(CH 2 )n-CONR8R8, -O(CH 2 )n-carbociclo, -O (CH 2 )n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -S O 2 N(alquil C 1 -4 )2-carbociclo, -S O 2 N(alquil C 1 -4 )-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, (CH2 )n-carbociclo y -(CH 2 )n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , C(O)alquilo C 1.4 , C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH 2 )n-C(O)NRaRa, C(O)Oalquilo C 1.4 , C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO 2 alquilo, SO 2 carbociclo, SO 2 heterociclo, SO 2 NRaRa, -(CH 2 )n-carbociclo y -(CH 2 )n-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2 , C H F 2 , C F 3 , alquilo C 1 -4 , alcoxi C1-4, C H 2 OH, C O 2 H, CO 2(alquilo C 1.4 ), CONH 2 , -(CH 2 )nNRaRa, -(CH 2 )nCONRaRa, -(CH 2 )nNHCO(alquilo C 1 4), -S(O)2(alquilo C 1.4 ), -S(O)2 (alquilo C 1.4 ), -O (CH 2 )nheterociclo, -O (CH 2 )2-4NRaRa y -(C R 10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1.4 ), CO(haloalquilo C 1 -4 ), C O 2 (alquilo C 1.4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1.4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 y -N HCO 2 (alquilo C 1.4 ).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IVb), o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
R1 se selecciona de
Figure imgf000036_0001
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , -N R8R8, cicloalquilo C 3-6, fenilo y -(CH 2 )n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alcoxilo, cicloalquil fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2 )n-fenilo y -(CH2 )n-heterociclo, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo seleccionado de
Figure imgf000036_0002
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, OH, =O, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1.4 , -(CH2 )nNRaRa, -(CH 2 )nCONRaRa, cicloalquilo C 3-6 y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde alquilo, alcoxilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )nOH, CO(alquilo C 1 -4 ), C O C F 3 , C O 2 (alquilo C 1.4 ), -CO N H 2 , -CONH-alquilen C 1-4-C O 2 (alquilo C 1.4 ) y alquilen C 1-4 -C O 2(alquilo C 1.4 ); y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1.4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo ^ -4)2 , CO(alquilo C 1.4 ), CO(haloalquilo C 1.4 ), C O 2 (alquilo C 1.4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), CON(alquilo C-m )2 , -CONH-alquilen C i -4-O(alquilo C 1 -4 ), -CONH-alquilen C i -4-N(alquilo C i -4)2 y -N HCO 2 (alquilo C 1 -4 ); y
otras variables son como se definieron anteriormente en la Fórmula (IVb).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IVb), o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde:
R1 se selecciona de
Figure imgf000037_0002
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , -N R8R8, cicloalquilo C 3.6, fenilo y heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2 )n-fenilo y -(CH2 )n-heterociclo, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo seleccionado de
Figure imgf000037_0001
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, OH, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1.4 , -(CH 2 )nNRaRa, cicloalquilo C 3-6 y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )nOH, CO(alquilo C 1 -4 ), C O C F 3 , C O 2 (alquilo C 1.4 ), -CO N H 2 , -CONH-alquilen C 1-4-C O 2 (alquilo C 1.4 ) y alquilen C 1-4 -C O 2(alquilo C 1.4 ); y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1.4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1.4 )2 , CO(alquilo C 1.4 ), CO(haloalquilo C 1.4 ), C O 2 (alquilo C 1.4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo C 1.4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1.4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 , y -N H CO 2(alquilo C 1 -4 ); y
otras variables son como se define en la Fórmula (IVb).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IVc):
Figure imgf000038_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde:
R 1 se selecciona de
Figure imgf000038_0003
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , -N R8R8, cicloalquilo C3-6, fenilo y heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde tal alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, fenilo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2 )n-fenilo y -(CH2 )n-heterociclo, en donde tal alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
de manera alternativa, R8 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo seleccionado de
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, OH, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1-4 , -(CH 2 )nNRaRa, cicloalquilo C 3-6, y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde tal alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )nOH, CO(alquilo C 1 -4 ), C O C F 3 , C O 2 (alquilo C 1 -4 ), -CO N H 2 , -CONH-alquilen C 1-4-C O 2 (alquilo C 1 -4 ), y alquilen C 1-4 -C O 2 (alquilo C 1 -4 ); y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1.4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1 -4 ), cO(haloalquilo C 1.4 ), C O 2 (alquilo C 1.4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1 -4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 , y -N H CO 2(alquilo C 1.4 ).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IVd):
Figure imgf000039_0002
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde:
R 1 se selecciona de
Figure imgf000039_0003
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , -N R8R8, cicloalquilo C 3-6, fenilo y heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde tal alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, fenilo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2 )n-fenilo y -(CH2 )n-heterociclo, en donde tal alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
de manera alternativa, R8 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo seleccionado de
Figure imgf000040_0001
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, OH, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1-4 , -(CH 2 )nNRaRa, cicloalquilo C 3-6, y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde tal alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )nOH, CO(alquilo C 1 -4 ), C O C F 3 , C O 2 (alquilo C 1.4 ), -CO N H 2 , -CONH-alquilen C 1-4-C O 2 (alquilo C 1.4 ), y alquilen C 1-4 -C O 2 (alquilo C 1.4 ); y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1.4 ), CO(haloalquilo C 1 -4 ), C O 2 (alquilo C 1.4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1 -4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 , y -N H CO 2(alquilo C 1.4 ).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IVe):
Figure imgf000040_0002
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde:
R 1 se selecciona de
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000041_0002
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , -N R8R8, cicloalquilo C 3-6, fenilo y heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde tal alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, fenilo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2 )n-fenilo y -(CH2 )n-heterociclo, en donde tal alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
de manera alternativa, R8 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo seleccionado de
Figure imgf000041_0003
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, OH, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1-4 , -(CH 2 )nNRaRa, cicloalquilo C 3-6, y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde tal alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )nOH, CO(alquilo C 1 -4 ), C O C F 3 , C O 2 (alquilo C 1.4 ), -CO N H 2 , -CONH-alquilen C 1-4-C O 2 (alquilo C 1.4 ), y alquilen C 1-4 -C O 2 (alquilo C 1.4 ); y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1.4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1.4 ), CO(haloalquilo C 1.4 ), C O 2 (alquilo C 1.4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1 -4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 , y -N H CO 2(alquilo C 1 -4 ).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IVf):
Figure imgf000041_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde:
R 1 se selecciona de
Figure imgf000042_0002
R3 es alcoxi C 1 -4 ;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , -N R8R8, cicloalquilo C 3-6, fenilo y heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde tal alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, fenilo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2 )n-fenilo y -(CH2 )n-heterociclo, en donde tal alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
de manera alternativa, R8 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo seleccionado de
Figure imgf000042_0001
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, OH, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1-4 , -(CH 2 )nNRaRa, cicloalquilo C 3-6, y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde tal alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )nOH, CO(alquilo C 1 -4 ), C O C F 3 , C O 2 (alquilo C 1.4 ), -CO N H 2 , -CONH-alquilen C 1-4-C O 2 (alquilo C 1.4 ), y alquilen C 1-4 -C O 2 (alquilo C1-4); y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1.4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C i -4)2 , CO(alquilo C 1.4 ), CO(haloalquilo C 1.4 ), C O 2 (alquilo C 1 -4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1 -4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 , y -N H CO 2(alquilo C 1.4 ).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IVg):
Figure imgf000043_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde:
R 1 se selecciona de
Figure imgf000043_0002
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , -N R8R8, cicloalquilo C 3-6, fenilo y heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde tal alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, fenilo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2 )n-fenilo y -(CH2 )n-heterociclo, en donde tal alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
de manera alternativa, R8 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo seleccionado de
Figure imgf000044_0001
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, OH, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1-4 , -(CH 2 )nNRaRa, cicloalquilo C 3-6, y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde tal alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )nOH, CO(alquilo C 1 -4 ), C O C F 3 , C O 2 (alquilo C 1 -4 ), -CO N H 2 , -CONH-alquilen C 1-4-C O 2 (alquilo C 1 -4 ), y alquilen C 1-4 -C O 2 (alquilo C 1 -4 ); y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1.4 ), cO(haloalquilo C 1 -4 ), C O 2 (alquilo C 1.4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1 -4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 , y -N H CO 2(alquilo C 1.4 ).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IVh):
Figure imgf000044_0002
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde:
R 1 se selecciona de
Figure imgf000044_0003
Y
Figure imgf000045_0001
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , -N R8R8, cicloalquilo C 3-6, fenilo y heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde tal alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, fenilo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2 )n-fenilo y -(CH2 )n-heterociclo, en donde tal alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
de manera alternativa, R8 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo seleccionado de
Figure imgf000045_0002
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, OH, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1-4 , -(CH 2 )nNRaRa, cicloalquilo C 3-6, y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde tal alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )nOH, CO(alquilo C 1 -4 ), C O C F 3 , C O 2 (alquilo C 1.4 ), -CO N H 2 , -CONH-alquilen C 1-4-C O 2 (alquilo C 1.4 ), y alquilen C 1-4 -C O 2 (alquilo C 1.4 ); y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1.4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1.4 ), CO(haloalquilo C 1.4 ), C O 2 (alquilo C 1.4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1 -4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 , y -N H CO 2(alquilo C 1 -4 ).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IVi):
Figure imgf000045_0003
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde:
R 1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000046_0001
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C 2-6, alcoxi C 1 -4,
Figure imgf000046_0002
En donde tal alquilo, alquenilo, y alcoxi se sustituyen con 0-4 R9;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , -N R8R8, -S(O)2(alquilo C 1 -4 ), -O-heterociclo, cicloalquilo C 3-6, fenilo, y heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O, y S(O)p, en donde tal alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, fenilo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , C(O)alquilo C 1.4 , C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH 2 )n-C(O)NRaRa, C(O)Oalquilo C 1.4 , C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO 2 alquilo, O 2 carbociclo, SO 2 heterociclo, SO 2 NRaRa, -(CH 2 )n-carbociclo, y -(CH 2 )n-heterociclo, en donde tal alquilo, carbociclo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
de manera alternativa, R8 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituidos con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2 , alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , CO(alquilo C 1.4 ), CO 2 H, CO 2 (alquilo C 1.4 ), -(CH R 10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C 1.4 ), -(CH R 10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C 1.4 ), -(CH R 10)nOCONRa (CH2 )nCO2 Ra, S(O)palquilo C 1.4 , S(O)pNRaRa, -O(CH R10)ncarbociclo, -O (CH R10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa, y -(C R 10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde tal alquilo, alcoxi, carbociclo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 - 4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ; de manera alternativa, Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde tal alquilo, alquileno, y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1.4 ), CO(haloalquilo C 1.4 ), C O 2 H, CO 2(alquilo C 1.4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo 01 .4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1.4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 , y -N H CO 2(alquilo C 1.4 ).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IVj):
Figure imgf000047_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde:
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2-6, alcoxi C 1 -4 ,
Figure imgf000047_0002
en donde tal alquilo, alquenilo, y alcoxi se sustituyen con 0-4 R9;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1-4 sustituido con 0-4 R9, alcoxi C 1-4 sustituido con 0-4 R9, NR8R8, cicloalquilo C 3-6, -O-heterociclo, y en donde tal alquilo, alcoxi, cicloalquilo C 3-6, heterociclo se sustituyen con 0-4 R9 y en donde el heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O, y S(O)p;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , C(O)Oalquilo C 1.4 y fenilo;
de manera alternativa, R8 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a
10 miembros de
Figure imgf000048_0001
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2 , C H F 2 , C F 3 , alquilo C 1 -4 , alquenilo C 2-4 , alcoxi C 1.4 , CH 2OH, CO 2 H, CO 2 (alquilo C 1.4 ), CH 2 OC(O)NH(CH2 )1 -2 C(O)OH, CH 2OC(O)NH(CH2 )1 -2 C(O)Oalquilo C 1.4 ; CONH2 , -(CH 2 )nNRaRa, -(CH 2 )nCONRaRa, -(CH 2 )nNHCO(alquilo C 1.4 ), -S(O)2(alquilo C 1.4 ), -S(O)2 NRaRa, -O (CH 2 )nheterociclo, -O (CH 2 )2-4NRaRa, y -(C R 10R10)n-heterociclo de-4 a 10-miembros, en donde tal alquilo, alquenilo, alcoxilo, carbociclo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 - 4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ; de manera alternativa, Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde tal alquilo, alquileno, y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1.4 ), CO(haloalquilo C 1 -4 ), C O 2 H, CO 2(alquilo C 1.4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1.4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 , y -N H CO 2(alquilo
C 1.4 ).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IVk):
Figure imgf000048_0002
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde:
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2-6, alcoxi C 1 -4 ,
Figure imgf000049_0001
en donde tal alquilo, alquenilo, y alcoxi se sustituyen con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2 , C H F 2 , C F 3 , alquilo C 1 -4 , alquenilo C 2-4 , alcoxi C 1.4 , CH 2OH, CO 2 H, CO 2 (alquilo C 1.4 ), CH 2 OC(O)NH(CH2 )1 -2 C(O)OH, CH 2OC(O)NH(CH2 )1 -2 C(O)Oalquilo C 1.4 ; CONH2 , -(CH 2 )nNRaRa, -(CH 2 )nCONRaRa, -(CH 2 )nNHCO(alquilo C 1.4 ), -S(O)2(alquilo C 1.4 ), -S(O)2 NRaRa, -O (CH 2 )nheterociclo, -O(CH 2 )2- 4NRaRa, y -(CH 2 )n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde tal alquilo, alquenilo, alcoxilo, carbociclo, y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ; de manera alternativa, Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde tal alquilo, alquileno, y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1 -4 ), CO(haloalquilo C 1.4 ), C O 2 H, CO 2(alquilo C 1.4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1.4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 , y -N H CO 2(alquilo C 1.4 ).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de cualquier lista de subconjuntos de compuestos ejemplificados en la presente solicitud.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de un grupo que consiste en
N-[6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-[6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1-metil-1H-indazol-3-carboxamida,
N-[6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida, N-[6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(oxolan-3-iloxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida,
2 - ({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)piridin-3-carboxamida, 3 - ({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)pirazin-2-carboxamida, 4- ({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)pirimidin-5-carboxamida, 2-[(6-{6-[(1,3-difluoropropan-2-il)oxi]pirazol[1,5-a]piridin-3-amido}espiro[3.3]heptan-2-il)oxi]piridin-3-carboxamida, 2-({6-[6-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)piridin-3-carboxamida, 2 - ({6-[6-(oxan-4-iloxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)piridin-3-carboxamida,
N-{6-[(3-carbamoilpiridin-2-il)oxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxamida,
N-{6-[(3-carbamoilpiridin-2-il)oxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-5-ciano-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-carboxamida,
N-[6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]carbamato de bencilo,
N-[(aR)-6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-7-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3 - carboxamida,
N-[(aR)-6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[(3-carbamoilpiridin-2-il)oxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxamida,
N-[(aR)-6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-7-(3,3,3-trifluoropropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, N-[(aR)-6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[(aR)-6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-5-[2-(morfolin-4-il)etoxi]pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida, N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-6-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]p¡razol[1,5-a]p¡rid¡n-3-carboxam¡da, N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-6-(2,2-d¡fluoroetox¡)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-carboxam¡da, N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-6-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-6-(d¡fluorometox¡)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-carboxam¡da, N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-7-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-7-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 3 - [(3-{[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]carbamo¡l}p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-6-¡l)ox¡]azet¡d¡n-1-carbox¡lato de met¡lo,
N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-6-[(1,1-d¡oxo-1A6-t¡an-4-¡l)ox¡]p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-7-(morfol¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-7-ddoprop¡l-6-(3-metansulfomlpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-7-ddoprop¡l-6-(2-h¡drox¡etox¡)p¡razol[1,5-a]pmd¡n-3-carboxam¡da,
N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-7-c¡doprop¡l-6-(3,3,3-tnfluoropropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-6-(3,3,3-tnfluoropropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-carboxam¡da, N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-7-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-carboxam¡da, N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-7-ddoprop¡l-6-[(1,1-d¡oxo-1A6-t¡an-4-¡l)ox¡]p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-7-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-carboxam¡da, N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol-1-carboxam¡da,
N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-5-metox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol-1-carboxam¡da,
N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-5-metansulfoml-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol-1-carboxam¡da, 2-[((aR)-6-{[(4-metox¡feml)carbamo¡l]am¡no}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]benzam¡da,
N-[(aR)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-2-carboxam¡da,
W-((aR)-6-((3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-7-ddoprop¡l-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2 - ({(aR)-6-[6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
4- ({(aR)-6-[6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡rid¡n-3-carboxam¡da,
3 - ({(aR)-6-[6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡rid¡n-4-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡rid¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-6-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
2 - ({(aR)-6-[8-ddoprop¡l-7-(2-fluoro-2-met¡lpropox¡)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3 - carboxam¡da,
3-({(aR)-6-[6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡ndaz¡n-4-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[7-ddoprop¡l-6-(2-fluoro-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]pmd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡rid¡n-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-5-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{3-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-5-metansulfomlbenzam¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-metansulfoml-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 2-[((aR)-6-{3-metansulfon¡l-5-[1-(Á2 Há,/)met¡l-1H-p¡razol-4-¡l]benzam¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{3'-metansulfoml-[1,1'-b¡fen¡l]-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-bromo-5-(3,3,3-tnfluoropropox¡)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡rid¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[3-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-5-(3,3,3-tnfluoropropox¡)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡rid¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3'-metansulfoml-5-(3,3,3-tnfluoropropox¡)-[1,1'-b¡feml]-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-metox¡¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-2-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-doro-8-metox¡¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[6-(2,2,2-tnfluoroetox¡)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-2-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 2-[((aR)-6-{6-doro¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-2-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
N2-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-2,6-d¡carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡rid¡n-3-carboxam¡da,
2 - ({(aR)-6-[8-ddoprop¡l-7-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3 - carboxamida,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-met¡l-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
W-((aR)-6-((3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-5-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-3a,7a-d¡h¡dro-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-met¡l-1H-¡ndazol-5-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(2-oxop¡pend¡n-1-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-7-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡rid¡n-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lpmd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}qu¡nol¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(1-feml-1H-p¡razol-4-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[4-(1H-p¡razol-1-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-2-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-dano¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-2-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(3-terc-but¡M-met¡l-lH-p¡razol-5-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}pmd¡n-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-[2-(2-metox¡etox¡)et¡l]-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[3-metox¡-4-(4-met¡MH-¡m¡dazol-1-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,2-[((aR)-6-{6-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 6-bromo-N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)oxi]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(3,3,3-tnfluoropropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 2-{[(aR)-6-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡rid¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[5-(ddoprop¡lmetox¡)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 2-{[(aR)-6-(3-ddoprop¡l-1-met¡MH-p¡razol-5-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[1-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡rid¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[l-met¡l-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)-1H-p¡razol-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[4-met¡l-2-(p¡rid¡n-2-¡l)-1,3-t¡azol-5-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(1-met¡l-3-feml-1H-p¡razol-5-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[2-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-4-met¡l-1,3-t¡azol-5-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[l-met¡l-5-(3,3,3-tnfluoropropox¡)-1H-p¡razol-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[2-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡M,3-t¡azol-5-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡rid¡n-3-carboxam¡da, 5-bromo-N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[5-(2,2-d¡fluoroetox¡)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 2-{[(aR)-6-(4-met¡l-2-feml-1,3-t¡azol-5-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡rid¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-6-(trifluorometox¡)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-metox¡-7-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-metox¡p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(1-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡rid¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da, N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(d¡fluoromet¡l)-6-fluoro-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da, N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-2-oxo-6-(trifluoromet¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-1,3-benzod¡azol-4-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-6-fluoro-1-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(d¡fluoromet¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[7-ddoprop¡l-6-(3,3,3-tnfluoropropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡rid¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(d¡fluoromet¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(3-metansulfomlbenzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(4-terc-but¡lpmd¡n-2-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(d¡fluoromet¡l)-6-[1-(Á2 Há,/)met¡l-1H-p¡razol-4-¡l]-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(d¡fluoromet¡l)-6-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-terc-but¡l-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-5-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[3-terc-but¡l-1-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-1H-p¡razol-5-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡rid¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[6-(3,3,3-tnfluoropropox¡)-7-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-[(1E)-3,3,3-tnfluoroprop-1-en-1-¡l]p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-6-(3,3,3-tnfluoropropox¡)-1-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 2-{[(aR)-6-(3-bromo-5-metansulfomlbenzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-[2-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)etox¡]p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-[2-(2-metox¡etox¡)etox¡]p¡razol[1,5-a]pmd¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[6-(4,4,4-tnfluorobutox¡)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[6-(3-metox¡-3-met¡lbutox¡)p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡rid¡n-3-carboxam¡da, 2-[((aR)-6-{6-[3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propox¡]p¡razol[l,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-[2-(trifluorometox¡)etox¡]p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡rid¡n-3-carboxam¡da, 2 - {[(aR)-6-(6-{2-[(4S)-2-oxo-1,3-oxazol¡d¡n-4-¡l]etox¡}p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡rid¡n-3 - carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-[2-(4-met¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)etox¡]p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[1-(p¡rid¡n-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[2-(p¡rid¡n-2-¡l)-1,3-t¡azol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{3-[met¡l(feml)sulfamo¡l]benzam¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
1 - benc¡l-N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-lH-¡ndazol-3-carboxam¡da,
2 - ({(aR)-6-[3-(2-met¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(1H-p¡razol-1-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[4-met¡l-2-(p¡rid¡n-3-¡l)-1,3-t¡azol-5-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[2-(4-metox¡feml)-1,3-t¡azol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]hepían-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{2-[(propan-2-¡l)sulfamo¡l]benzam¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-cloro-2-(trifluoromet¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[2-(1H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{3-[(1H-¡m¡dazoM-¡l)met¡l]benzam¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(5-met¡MH-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡rid¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{3-[2-(4-metox¡feml)et¡l]benzam¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[4-(l,3-benzot¡azol-2-¡l)-1,3-t¡azol-2-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡rid¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[4-(p¡rid¡n-2-¡l)-1,3-t¡azol-2-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[2-(l-met¡l-1H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-1,3-t¡azol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[3-(3-met¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(2-cloro-4-fluoro-5-sulfamo¡lbenzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
N-((aR)-6-((3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-3-oxo-2,3-d¡h¡drobenzo[d]¡sot¡azol-6-carboxam¡da 1 , 1 -d¡óx¡do,
2-{[(aR)-6-(4-fluoro-3-sulfamo¡lbenzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡rid¡n-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-2,3-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡noxal¡n-6-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(4-cloro-3-sulfamo¡lbenzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡rid¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-cloro¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-2-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-6-cloro-1-met¡MH-¡ndol-2-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(5-c¡ano-2-fluorobenzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(3-c¡ano-4-fluorobenzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(3-c¡ano-5-fluorobenzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(3-c¡anobenzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}¡soqu¡nol¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{3'-c¡ano-[1,1'-b¡fen¡l]-4-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡rid¡n-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡nd¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-6-(4-c¡anofeml)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-4-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-7-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(4-met¡l-2-feml-1,3-oxazol-5-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(5-feml-1,3-oxazol-4-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[7-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡nd¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[7-c¡doprop¡l-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]pmd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-il}oxi)-6-metoxipiridin-3-carboxamida,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡l-6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-5-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{8-c¡doprop¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
6-(benc¡lox¡)-N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
6-bromo-N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da, N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-6-fluoro-1-met¡MH-¡ndazol-3-carboxam¡da, N-{(aR)-6 -[(3 -carbamo¡lp¡r¡d¡n-2 -¡l)ox¡]esp¡ro[3.3 ]heptan-2 -¡l}-6 -fluoro-1 -(2H3)met¡l-1 H-¡ndazol-3 -carboxam¡da, N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-6-fluoro-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6 -[(3 -carbamo¡lp¡nd¡n-2 -¡l)ox¡]esp¡ro[3.3 ]heptan-2 -¡l}-6 -fluoro-2 -(2 H3)met¡l-2 H-¡ndazol-3 -carboxam¡da, N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(d¡fluoromet¡l)-6-(3-metox¡feml)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-[1.2.4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[7-(morfol¡n-4-¡l)-[1.2.4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[3-c¡ano-5-(2-met¡M,3-t¡azol-5-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2 -[((aR)-6 -{3 -c¡ano-5 -[1 -(2 H3)met¡MH-p¡razol-4 -¡l]benzam¡do}esp¡ro[3.3 ]heptan-2 -¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3 -carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[3-c¡ano-5-(l,3-d¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-{[(aR)-6-(3-c¡ano-5-c¡doprop¡lbenzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{3-dano-5-[1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]benzam¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-dano-5-(1,5-d¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[3-c¡ano-5-(2-met¡l-1,3-benzot¡azol-5-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-[((aR)-6-{3-dano-5-[1-(2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]benzam¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-{[(aR)-6-(3-dano-5-{4-met¡l-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,3-t¡azol-5-¡l}benzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-dano-5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-c¡ano-5-(3,5-d¡met¡l-1,2-oxazol-4-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[3-dano-5-(6-danop¡r¡d¡n-3-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-dano-5-(1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{3-dano-5-[3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]benzam¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[3-dano-5-(l-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-dano-5-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-[((aR)-6-{5-c¡ano-3'-metansulfoml-[1,1'-b¡feml]-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[3-dano-5-(1-met¡MH-p¡razol-5-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-[((aR)-6-{3-dano-5-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]benzam¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-{[(aR)-6-(3-dano-5-{4H,5H,6H,7H-[13]t¡azolo[5,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l}benzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(3-dano-5-{5-met¡l-4H,5H,6H,7H-[13]t¡azolo[5,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l}benzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-dano-5-(2-met¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, N-[6-(2-carbamo¡l-6-metox¡fenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-7-c¡cloprop¡l-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-[6-(2-carbamo¡l-6-metox¡fenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-[6-(2-carbamo¡l-5-metox¡fenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-[6-(2-carbamo¡l-5-metox¡fenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-7-c¡cloprop¡l-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-[6-(2-carbamo¡l-4-metox¡fenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-[6-(2-carbamo¡l-4-metox¡fenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-7-c¡cloprop¡l-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-[6-(2-carbamo¡l-6-met¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-7-c¡cloprop¡l-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-[6-(2-carbamo¡l-5-met¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-[6-(2-carbamo¡l-4-met¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-7-c¡cloprop¡l-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-[6-(2-carbamo¡l-5-met¡lfenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]-7-c¡cloprop¡l-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-[6-(2-carbamoil-4-metilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[2-carbamoil-5-(difluorometoxi)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[6-(2-carbamoil-5-dorofenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[2-carbamoil-5-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[2-carbamoil-5-(pirimidin-2-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[2-carbamoil-5-(1H-pirazol-1-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[2-carbamoil-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[2-carbamoil-5-(piridin-4-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[5-(azetidin-3-il)-2-carbamoilfenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[2-carbamoil-5-(pirrolidin-1-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-(6-{[2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[6-({2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[2-carbamoil-5-(morfolin-4-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[2-carbamoil-5-(6-fluoropiridin-2-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
5 - [4-carbamoil-3-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)fenil]piridin-3-carboxilato de metilo,
N-{5-[4-carbamoil-3-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)fenil]piridin-2 -il}carbamato de 2 -metoxietilo,
N-(6-{2-carbamoil-5-[6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il]fenoxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[2-carbamoil-5-(6-metoxipiridin-2-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[5-(6-aminopiridin-2-il)-2-carbamoilfenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[2-carbamoil-5-(piridin-2-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
6- (2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-(6-{[3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[6-({3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[6-({3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-(6-{[3'-(difluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[6-({3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-(6-{[3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[6-({3'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-(6-{[3'-(metoximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-(6-{[3'-(5-amino-4-ciano-3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-(6-{[3'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[2-carbamoil-5-(6-cloropiridin-2-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
Ácido 3-[({[4'-carbamoil-3'-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il]metoxi}carbonil)amino]propanóico,
3-[({[4'-carbamoil-3'-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il]metoxi}carbonil)amino]propanoato de terc-butilo,
5- fluoro-3'-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-N3-propil-[1,1'-bifenil]-3,4'-dicarboxamida,
N-(6-{[3'-(aminometil)-[1,1'-bifeml]-4-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[6-({3'-ciano-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[6-({3'-ciano-5'-nitro-[1,1'-bifenil]-4-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
Ácido 4'-carbamoil-3'-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-[1,1'-bifenil]-3,5-dicarboxílico,
N-{6-[2-carbamoil-5-(piridin-3-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
Ácido 2-amino-2-[4'-carbamoil-3'-({(aR)-6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il]acético,
N-(6-{[3',5'-bis(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[6-(2-carbamoil-5-hidroxifenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{(aR)-6-[5-(3-aminoazetidin-1-il)-2-carbamoilfenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-(6-{[3'-(2-aminoetil)-[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-(6-{2-carbamoil-5-[3-(dimetilamino)propil]fenoxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-(6-{2-carbamoil-5-[3-(dimetilamino)propil]fenoxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-(6-{2-carbamoil-5-[3-(morfolin-4-il)propil]fenoxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-(6-{2-carbamoil-5-[3-(morfolin-4-il)propil]fenoxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-(6-{2-carbamoil-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]fenoxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-(6-{2-carbamoil-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]fenoxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[6-(2-carbamoil-4,6-difluorofenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[6-(2-carbamoil-4,6-difluorofenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[6-(2-carbamoil-4-fluorofenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[6-(2-carbamoil-4-fluorofenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[6-(5-bromo-2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[6-(2-carbamoil-5-cidopropilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[6-(2-carbamoil-5-cidopropilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[2-carbamoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{(aR)-6-[2-carbamoil-5-(1-metiMH-pirazol-4-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[2-carbamoil-5-(1-ddopropiMH-pirazol-4-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-(6-{2-carbamoil-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-4-il]fenoxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-(6-{2-carbamoil-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]fenoxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
3-fluoro-3'-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-[1,1'-bifenil]-4,4'-dicarboxamida,
N-[6-(2-carbamoil-5-{5-[(morfolin-4-il)metil]tiofen-2-il}fenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
2-[4'-carbamoil-3'-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il]acetato de etilo,
6- (2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[6-({3',4',5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-4-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[6-({3'-metansulfonil-[1,1'-bifenil]-4-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N3-[2-(dimetilamino)etil]-3'-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-[1,1'-bifenil]-3,4'-dicarboxamida,
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[6-({4'-metansulfonil-[1,1'-bifenil]-4-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]pirazol[1,5-a]piridin-3 - carboxamida,
3'-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-N3-metil-[1,1'-bifenil]-3,4'-dicarboxamida,
N-(6-{[3'-(3-aminopropoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
3'-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-[1,1'-bifenil]-3,4'-dicarboxamida,
N-(6-{2-carbamoil-5-[(1E)-4-hidroxibut-1-en-1-il]fenoxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
Ácido (2E)-3-[4'-carbamoil-3'-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il]prop-2-enoico,
4- fluoro-3'-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-[1,1'-bifenil]-3,4'-dicarboxamida,
3'-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-N3-(2-metoxietil)-[1,1'-bifenil]-3,4'-dicarboxamida,
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-(6-{[3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,4-fluoro-3'-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2 - il}oxi)-N3-metil-[1,1'-bifenil]-3,4'-dicarboxamida,
Ácido 4'-carbamoil-3'-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico,
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[6-({3'-[(2-hidroxietil)sulfamoil]-[1,1'-bifenil]-4-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[6-({3'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-4-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-(6-{[4'-fluoro-3,-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenM]-4-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[5-(3-aminopropil)-2-carbamoilfenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3 - carboxamida,
N-{(aR)-6-[2-carbamoil-5-(pirrolidin-3-il)fenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[(aR)-6-(5-bromo-2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-[(aR)-6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il]pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-((aR)-6-{2-carbamoil-5-[(pirrolidin-3-il)metil]fenoxi}espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
N-{6-[5-(4-aminobutil)-2-carbamoilfenoxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida,
2-(2-aminoetoxi)-4-({6-[7-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)pirimidin-5-carboxamida,
2-({(aR)-6-[7-bromo-6-(2,2-difluoropropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)piridin-3-carboxamida,
2-({(aR)-6-[6-(2,2-difluoropropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)piridin-3-carboxamida, 2-({(aR)-6-[7-cidopropil-6-(2,2-difluoropropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)piridin-3-carboxamida,
2 - ({(aR)-6-[6-(2,2-difluoropropoxi)-7-(1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)piridin-3 - carboxamida,
2-[((aR)-6-{pirazol[1,5-a]piridin-3-amido}espiro[3.3]heptan-2-il)oxi]piridin-3-carboxamida,
2-({(aR)-6-[6-(difluorometoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)piridin-3-carboxamida,
2-({(aR)-6-[6-(2,2-difluoroetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)piridin-3-carboxamida, 2-({6-[6-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)piridin-3-carboxamida,
2-[((aR)-6-{6-[3.3.3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propoxi]pirazol[1,5-a]piridin-3-amido}espiro[3.3]heptan-2-il)oxi]piridin-3-carboxamida,
2-({(aR)-6-[6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)piridin-3-carboxamida,
2-({(aR)-6-[6-(morfolin-4-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)piridin-3-carboxamida,
2-[((aR)-6-{6-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]pirazol[1,5-a]piridin-3-amido}espiro[3.3]heptan-2-il)oxi]piridin-3-carboxamida,
2-({(aR)-6-[6-(4-metilpiperazin-1-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)piridin-3-carboxamida, 2-({(aR)-6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(propan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)piridin-3-carboxamida,
2-({(aR)-6-[6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-met¡lp¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxamida,
2-[((aR)-6-{7-[(3S)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[7-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[7-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{7-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-[((aR)-6-{7-[(3R)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-fluoro¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[7-(1-h¡drox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-[((aR)-6-{7-[(3R)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-[(2R)-2-h¡drox¡propox¡]p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[7-(2,2-d¡fluoroetox¡)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-[((aR)-6-{7-[(1,3-d¡fluoropropan-2-¡l)ox¡]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-[(2S)-2-h¡drox¡propox¡]p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[7-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-[((aR)-6-{7-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
W-((aR)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-7-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[7-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-ddobutox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-((aR)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-6-((1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)ox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{7-ddoprop¡l-6-[2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)etox¡]p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{7-ddoprop¡l-6-[(1,3-d¡fluoropropan-2-¡l)ox¡]p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{7-ddoprop¡l-6-[(oxolan-2-¡l)metox¡]p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[7-ddoprop¡l-6-(oxetan-3-¡lox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{7-ddoprop¡l-6-[(oxetan-2-¡l)metox¡]p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2 - ({(aR)-6-[8-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 3- {[3-({(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡jesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}carbamo¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l]ox¡}azet¡d¡n-1-carbox¡lato de met¡lo,
2-[((aR)-6-{7-metox¡¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(6-{2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l}p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(3,3-d¡fluoroddobutox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, N-((aR)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-7-ddoprop¡l-6-((1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)ox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[7-ddoprop¡l-6-(3-metansulfomlpropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{7-dano¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{8-dano¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(6-{2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l}p¡razol[l,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[7-(morfol¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[7-ddoprop¡l-6-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{7-[(2,2-d¡fluoroet¡l)ammo]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[7-(3-am¡noazet¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[7-(3,3-d¡fluoroddobutox¡)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{7-doro¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-((aR)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-7-(1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2 -[((aR)-6 -{6 -[1 -(2H3)met¡MH-p¡razol-4 -¡l]-[1.2.3 ]triazolo[1 ,5 -a]p¡ridin-3 -am¡do}esp¡ro[3.3 ]heptan-2 -¡l)ox¡]p¡rid¡n-3 -carboxamida,
2-({(aR)-6-[6-(1-c¡doprop¡MH-p¡razol-4-¡l)-[1.2.3]triazolo[1,5-a]pmd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡rid¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-[1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡lH12.3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-[1-(propan-2-¡l)-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[1.2.3]triazolo[1,5-a]p¡nd¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-[1.2.3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-bromo-[12.3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[6-(morfol¡n-4-¡l)-[1.2.3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[7-(1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nd¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡rid¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(d¡fluoromet¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(bendlox¡)-7-doro-[12.3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(bendlox¡)-7-ddoprop¡l-[12.3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-[1.2.3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
6-(bendlox¡)-A/-((aR)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-5-doro-3-ddoprop¡l¡ndol¡z¡n-1-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[1-(4-bromofeml)-5-met¡MH-p¡razol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-[((aR)-6-{5-met¡l-1-[4-(morfol¡n-4-¡l)fen¡l]-1H-p¡razol-4-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-{[(aR)-6-(5-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-4-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{7-metoxM-met¡MH,4H,5H-benzo[g]¡ndazol-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-[((aR)-6-{7-metox¡-2-met¡l-2H,4H,5H-benzo[g]¡ndazol-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-[((aR)-6-{1-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-3-met¡l-1H-p¡razol-4-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-[((aR)-6-{1-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-5-met¡l-1H-p¡razol-4-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[1-(4-dorofeml)-5-met¡MH-p¡razol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[l-(4-danofeml)-5-met¡MH-p¡razol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{5-met¡M-[4-(tr¡fluorometox¡)feml]-1H-p¡razol-4-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[1-(4-metansulfomlfen¡l)-5-met¡MH-p¡razol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[l-(4-dano-2-fluorofeml)-5-met¡MH-p¡razol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-{[(aR)-6-(1-fen¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(2-fen¡l-1H-¡m¡dazol-4-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[l-(4-dano-3-fluorofeml)-5-met¡MH-p¡razol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-{[(aR)-6-(2,5-d¡met¡l-1-fen¡l-1H-¡m¡dazol-4-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[l-(3-doro-2-fluorofeml)-1H-p¡razol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[l-(3-dorofeml)-1H-p¡razol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[l-(3-metox¡feml)-lH-p¡razol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(1-met¡l-5-fen¡l-1H-p¡razol-3-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[l-(2-dorofeml)-1H-p¡razol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[l-(2-metox¡feml)-lH-p¡razol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[l-(3-danofeml)-5-met¡MH-p¡razol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[l-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-4-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(1-dano-1-met¡let¡l)-6-fluoro-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
1-(1-carbamo¡l-1-met¡let¡l)-N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-6-fluoro-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
6-bromo-N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(1-dano-1-met¡let¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-[(3,3-d¡fluoro-1-h¡drox¡ddobut¡l)met¡l]-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-[(1-h¡drox¡ddobut¡l)met¡l]-6-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(1-dano-1-met¡let¡l)-6-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(1-dano-1-met¡let¡l)-6-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
1-(1-carbamo¡l-1-met¡let¡l)-N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
1-(1-carbamo¡M-met¡let¡l)-N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-6-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-pirazol-4-il]-1H-indazol-3-carboxamida,
1-(1-carbamo¡M-met¡let¡l)-N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-6-(3,3,3-tr¡fluoropropox¡)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-(1-c¡ano-1-met¡let¡l)-6-(3,3,3-tr¡fluoropropox¡)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
1 - (1-carbamo¡M-met¡let¡l)-N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da,
2 - [((aR)-6-{6-[(3,3-d¡fluoro-1-h¡drox¡c¡dobut¡l)metox¡]p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3 - carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{7-ddoprop¡l-6-[(3,3-d¡fluoro-1-h¡drox¡ddobut¡l)metox¡]p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(bendlox¡)-3-[(d¡met¡lam¡no)met¡l]¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{2-[4-(ddopropanesulfon¡l)fen¡l]-1,3-t¡azol-5-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[2-(4-danofeml)-1,3-t¡azol-5-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{2-[3-fluoro-4-(met¡lcarbamo¡l)feml]-1,3-t¡azol-5-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[2-(3-danofeml)-1,3-t¡azol-5-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{3-bromo¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-{[(aR)-6-(3-terc-but¡lbenzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
6-bromo-N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-2-met¡l-2H-¡ndazol-4-carboxam¡da,
6-bromo-N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-1-met¡l-1H-¡ndazol-4-carboxam¡da,
N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}-2-oxo-6-(tr¡fluoromet¡l)-2,4-d¡h¡dro-1H-3,1-benzoxaz¡n-8 -carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[6-bromo-3-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(bendlox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
1 - ({(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}carbamo¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l tr¡fluorometansulfonato,
2 - ({(aR)-6-[6-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(bendlox¡)-3-(d¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(d¡fluoromet¡l)-6-(2-met¡M,3-t¡azol-5-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(d¡fluoromet¡l)-6-(1-met¡MH-¡m¡dazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(d¡fluoromet¡l)-6-[1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(d¡fluoromet¡l)-6-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]pmd¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(d¡fluoromet¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(d¡fluoromet¡l)-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lbutox¡)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(d¡fluoromet¡l)-6-[(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)am¡no]¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(d¡fluoromet¡l)-6-[(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)am¡no]¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(d¡fluoromet¡l)-6-[(2R,6S)-2,6-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(d¡fluoromet¡l)-6-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(2-met¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2 - [((aR)-6-{3-[1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3 - carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(1-met¡MH-¡m¡dazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3
carboxamida,
2-({(aR)-6-[3-(4-h¡drox¡-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxamida,
2-({(aR)-6-[3-(d¡fluoromet¡l)-6-[2-(2-h¡drox¡et¡l)moif:ol¡n-4-¡l]¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(3-{2-oxa-5-azab¡c¡clo[2,2.1]heptan-5-¡l}-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(d¡fluoromet¡l)-6-[(N-met¡lacetam¡do)met¡l]¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-(d¡fluoromet¡l)-6-[(3S)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-{[(aR)-6-(3-{8-oxa-3-azab¡c¡do[3,2.1]octan-3-¡l}-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{6-bromo-3-met¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, 2-({(aR)-6-[6-(1,5-d¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[6-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[3-met¡l-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-am¡no-N-{(aR)-6-[(3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}qu¡nazol¡n-4-carboxam¡da,
2-[((aR)-6-{7-c¡cloprop¡l-6-[(1-h¡drox¡c¡clobut¡l)metox¡]p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da,
2-({(aR)-6-[7-(benc¡lox¡)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-am¡do]esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, y
2-[((aR)-6-{6-metox¡¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-am¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da.
En otra modal¡dad, los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón t¡enen valores IC50 de RO CK < 10 pM.
En otra modal¡dad, los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón t¡enen valores IC50 de RO CK < 1 pM.
En otra modal¡dad, los compuestos de la presente ¡nvendón t¡enen valores IC50 de RO CK < 0,1 pM.
En otra modal¡dad, los compuestos de la presente ¡nvendón t¡enen valores IC50 de RO CK < 0,05 pM.
En otra modal¡dad, los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón t¡enen valores IC50 de RO CK < 0,01 pM.
II. OTRAS MODALIDADES DE LA INVENCIÓN
En otra modal¡dad, la presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona una compos¡c¡ón que comprende al menos uno de los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón o un estereo¡sómero, un tautómero, una sal o un solvato de los m¡smos farmacéut¡camente aceptable.
En otra modal¡dad, la presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un portador farmacéut¡camente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón o un estereo¡sómero, un tautómero, una sal o un solvato de los m¡smos farmacéut¡camente aceptable.
En otra modal¡dad, la presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un portador farmacéut¡camente aceptable y una cant¡dad terapéut¡camente efect¡va de al menos uno de los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón o un estereo¡sómero, un tautómero, una sal o un solvato de los m¡smos farmacéut¡camente aceptable.
En otra modal¡dad, la presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona un proceso para elaborar un compuesto de la presente ¡nvenc¡ón.
En otra modal¡dad, la presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona un ¡ntermed¡ar¡o para elaborar un compuesto de la presente ¡nvenc¡ón.
En otra modal¡dad, la presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que tamb¡én comprende agentes terapéut¡cos ad¡c¡onales.
En otra modal¡dad, la presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona al menos uno de los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón o un estereo¡sómero, un tautómero, una sal farmacéut¡camente aceptable o un solvato del mismo para usarse en el tratam¡ento y/o la prof¡lax¡s de una cond¡c¡ón asoc¡ada a la act¡v¡dad anómala de ROCK. Como se usa en la presente, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de conformidad con la presente invención para su uso como medicamentos.
Como se usan en la presente, "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una condición patológica en un mamífero, en particular, un ser humano, e incluyen: (a) inhibir la condición patológica, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar la condición patológica, es decir, causar la regresión de la condición patológica.
Como se usa en la presente, la "profilaxis" es el tratamiento protector de una condición patológica para reducir y/o minimizar el riesgo y/o la reducción del riesgo de recurrencia de una condición patológica al administrarle a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable. Los pacientes pueden ser seleccionados para la terapia de profilaxis en función de factores que se sabe aumentan el riesgo de sufrir una condición patológica clínica, en comparación con la población general. Para el tratamiento de profilaxis, las condiciones de la condición patológica clínica se pueden o no presentar todavía. El tratamiento de "profilaxis" se puede dividir en (a) profilaxis primaria y (b) profilaxis secundaria. La profilaxis primaria se define como el tratamiento para reducir o minimizar el riesgo de una condición patológica en un paciente que aún no presentó una condición patológica clínica, mientras que la profilaxis secundaria se define como la minimización o reducción del riesgo de una recurrencia o segunda ocurrencia de la misma condición patológica o de una similar.
Como se usa en la presente, el término "prevención" abarca el tratamiento preventivo de una condición patológica subclínica en un mamífero, particularmente, en un ser humano, con el fin de reducir la probabilidad de que se produzca una condición patológica clínica. Los pacientes se seleccionan para el tratamiento preventivo en función de factores que se sabe que aumentan el riesgo de sufrir una condición patológica clínica, en comparación con la población general.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agentes terapéuticos adicionales para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento.
La presente invención incluye todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención señalados en el presente documento. Cabe destacar que todas y cada una de las modalidades de la presente invención pueden tomarse en conjunto con cualquier otra modalidad, a fin de describir modalidades adicionales. Además, cabe destacar que cada elemento individual de las modalidades es su propia modalidad independiente. Asimismo, cualquier elemento de una modalidad tiene como fin que se lo combine con cualquier otro elemento de cualquiera de las modalidades para describir una modalidad adicional.
III. QUÍMICA
En toda la especificación y las reivindicaciones adjuntas, un nombre o una fórmula química determinada abarca todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y racematos de los mismos, en caso de que existan tales isómeros. A menos que se indique los contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas se encuentran dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de enlaces dobles C=C, enlaces dobles C=N y sistemas de anillos también pueden estar presentes en los compuestos, y todos esos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas se pueden preparar mediante la resolución de formas racémicas o mediante síntesis de materiales de inicio ópticamente activos. Todos los procesos que se usan para preparar los compuestos de la presente invención y los intermediarios allí elaborados se consideran parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, se pueden separar mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. En función de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutral) o salina. Tanto la forma libre como las sales de los mismos productos finales se encuentran dentro del alcance de la invención. Si se desea, una forma de un compuesto puede convertirse en otra forma. Un ácido o base libre se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en el compuesto libre o en otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, las formas libres y sus sales pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en donde los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas, y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se redisponen en consecuencia. Cabe destacar que todas las formas tautoméricas, en caso de que existan, están incluidas en la invención.
El término "estereoisómero" se refiere a isómeros cuya constitución es idéntica, pero que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término “enantiómero” se refiere a un par de especies moleculares que son imágenes especulares de ellas mismas y no pueden superponerse. El término “diastereómero” se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término “racemato” o “mezcla racémica” se refiere a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición equimolar está desprovista de actividad óptica.
Los símbolos “R ” y “S ” representan la configuración de sustituyentes alrededor de un átomo de carbono quiral. Los símbolos “aR ” y “a S ” representan la configuración de sustituyentes alrededor de una molécula que contiene un eje de quiralidad. Los descriptores isoméricos "R", "S", “aR ” y “a S ” se usan como se describe en la presente para indicar configuraciones atómicas con respecto a una molécula nuclear, y se pretende usarlos como se define en la literatura (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
El término “quiral” se refiere a la característica estructural de una molécula que hace que sea imposible su superposición sobre su imagen especular. El término “homoquiral” se refiere a un estado de pureza enantiomérica. El término “actividad óptica” se refiere al grado al cual una molécula homoquiral o una mezcla no racémica de moléculas quirales hace rotar un plano de luz polarizada.
Como se usan en la presente, los términos "alquilo" o "alquileno" incluyen grupos de hidrocarburo saturados alifáticos de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono. Por ejemplo, " alquilo C 1 a C 10 " o " alquilo C 1 - 10 " (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C 1 , C 2 , C 3 , C 4, C 5, C6, C 7 , Ce, Cg y C 10. De manera adicional, por ejemplo, "alquilo C 1 a C6" o "alquilo C 1 -C 6" indican un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido con al menos un hidrógeno que se reemplaza por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usan "alquilo Co" o "alquileno C o ", se indica un enlace directo.
Los términos "alquenilo" o "alquenileno" incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono y uno o más, preferentemente, uno o dos, enlaces dobles de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C 2 a C6" o "alquenilo C 2-6" (o alquenileno) incluyen grupos alquenilo C 2 , C 3 , C 4, C 5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
Los términos "alquinilo" o "alquinileno" incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más, preferentemente, de uno a tres, enlaces triples de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C 2 a C6" o "alquinilo C 2-6" (o alquinileno) incluyen grupos alquinilo C 2 , C 3 , C 4, C 5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
Los términos "alcoxi" o "alquiloxi" se refieren a un grupo -O-alquilo. "alcoxi C 1 a C6" o "alcoxi C W (o alquiloxi) incluyen grupos alcoxi C 1 , C 2 , C 3 , C 4, C 5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, npropoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representan un grupo alquilo como se definió anteriormente con la cantidad de átomos de carbono unidos mediante un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.
“Halo” o “halógeno” incluyen flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). El término "haloalquilo" incluye grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2 ,2 ,2 -trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo", que incluye grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.
Los términos "haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representan un grupo haloalquilo, como se definió anteriormente, con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C 1 a C6" o "haloalcoxi C W incluyen grupos haloalcoxi C 1 , C 2 , C 3 , C 4, C 5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluorotoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representan un grupo haloalquilo, como se definió anteriormente, con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. "cicloalquilo C 3 a C 7" o "cicloalquilo C 3-7" incluyen grupos cicloalquilo C 3 , C 4, C 5, C6 y C 7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Los grupos cicloalquilo ramificados, tales como 1 -metilciclopropilo y 2 -metilciclopropilo, se incluyen en la definición de “cicloalquilo”.
Como se usan en la presente, "carbociclo", "carbociclilo" o "residuo carbocíclico" incluyen cualquier anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6 , 7 u 8 miembros, o cualquier anillo de hidrocarburo bicíclico o tricíclico de 7, 8 , 9, 10, 11, 12 o 13 miembros; y cualquiera de ellos puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de carbociclos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3,3.0]biciclooctano, [4,3.0]biciclononano, [4,4.0]biciclodecano (decalin), [2,2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralin). Como se indicó anteriormente, los anillos en puente también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2,2.2]biciclooctano). A menos que se especifique lo contrario, los carbociclos preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclo", este incluye "arilo". Un anillo con puente se produce cuando uno o más átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico.
Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Como se usan en la presente, los términos "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" significan un sistema de anillos carbocíclicos estables de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo de benzo fusionado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros, que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que genere una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en la presente puede sustituirse con cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Ejemplos de grupo carbocíclico bicíclico son naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Como se usa en la presente, el término "carbociclo espiro bicíclico" se refiere a un grupo de hidrocarburos policíclicos de 5 a 20 miembros con anillos conectados mediante un átomo de carbono en común (denominado átomo espiro), en donde uno o más anillos pueden contener uno o más enlaces dobles, pero ninguno de tales anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferentemente, un carbociclo espiro bicíclico tiene de
6 a 14 miembros, con mayor preferencia, de 7 a 10 miembros. El carbociclo espiro bicíclico puede ser un anillo espiro de 4 miembros/4 miembros, 4 miembros/5 miembros, 4 miembros/ 6 miembros, 5 miembros/5 miembros o 5 miembros/ 6 miembros.
Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos monocíclicos o policíclicos aromáticos que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Las porciones arilo se conocen y se describen, por ejemplo, en Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13.a edición, J. Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). "Arilo C6 o C 10" o
"arilo Ca- 10 " se refieren a fenilo y naftilo. A menos que se indique lo contrario, "arilo", "arilo C6 o C 10" o "arilo C 6-10" o "residuo aromático" pueden ser no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos, preferentemente, con 1 a 3 grupos,
OH, O CH 3 , Cl, F, Br, I, CN, NO2 , NH2 , N(CHa)H, N(CHa)2 , C F 3 , O C F 3 , C(=O)CH3, S C H 3 , S(=O)CH3, S(= CH 2 CH 3 , C O 2 H y C O 2 CH 3.
Como se usa en la presente, el término “bencilo” se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde el grupo fenilo se puede sustituir opcionalmente con 1 a 5 grupos, preferentemente, de 1 a 3 grupos, OH, O CH 3 , Cl, F, Br, I, CN, NO2 , NH2 , N(CH3)H, N(CH3 )2 , C F 3 , O C F 3 , C(=O)CH 3 , S C H 3 , S(=O)CH 3 , S(=O)2 CH 3 , C H 3 , C H 2 CH 3 , C O 2 H y C O 2 CH 3.
Como se usan en la presente, los términos "heterociclo" o “grupo heterocíclico” significan un anillo estable heterocíclico monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 7, 8 , 9, 10, 11 , 12, 13 o 14 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos mencionados anteriormente se fusiona con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N ^ O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede ser sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que genere una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente se pueden sustituir en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Opcionalmente, se puede cuaternizar un nitrógeno en el heterociclo. Se prefiere que cuando la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo exceda 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término “heterociclo”, se pretende incluir heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen acridinilo, azetidinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinoliz¡mlo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6^-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen compuestos espiro y de anillos fusionados que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, fH-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, isatinoilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen compuestos espiro y de anillos fusionados que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Como se usan en la presente, los términos “heterociclo bicíclico” o “grupo heterocíclico bicíclico” significan un sistema de anillos heterocíclicos estable de 9 o 10 miembros, que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo de heteroarilo de 5 miembros, un anillo de heteroarilo de 6 miembros o un anillo de benzo, cada uno fusionado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros; un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (siempre que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que genere una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en la presente se puede sustituir en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo exceda 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.
Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo.
Como se usan en la presente, los términos "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" significan hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro del anillo heteroátomo, tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, entre otros, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo son sustituidos o no sustituidos. El átomo de nitrógeno es sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N ^ O y S(O)p, en donde p es 0 , 1 o 2 ).
Los anillos en puente también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo en puente se produce cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) se unen a dos átomos de carbono o de nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos en puente incluyen un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término "contraión" se usa para representar una especie de carga negativa, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.
Cuando un anillo punteado se usa en una estructura anular, esto indica que la estructura anular puede ser saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Como se indica en la presente, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo que no es de hidrógeno, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en las porciones aromáticas. Cuando un sistema anular (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) se sustituye con un grupo carbonilo o un enlace doble, significa que el grupo carbonilo o el enlace doble es parte (es decir, está dentro) del anillo. Los enlaces dobles del anillo, como se usan en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Cuando existen átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para elaborar otros compuestos de la presente invención. Por ello, se considera que los átomos de nitrógeno indicados y reivindicados incluyen el nitrógeno indicado y su derivado de N-óxido (N^O).
Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada uno de los otros casos. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo se sustituye con 0-3 grupos R, tal grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta tres grupos R, y, en cada caso, R se selecciona independientemente de la definición de R. Además, se admiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, tal sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el cual el sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula determinada, tal sustituyente se puede unir a través de cualquier átomo en ese sustituyente. Las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado en compuestos estables.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica ni otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable.
Como se usa en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos en donde el compuesto de origen es modificado mediante la preparación de sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos orgánicos o minerales de grupos básicos, tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos, tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen las que derivan de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico e isotónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto de origen que contiene una resto básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de los mismos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido adecuados en agua, en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden hallar listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
Además, los compuestos de la Fórmula I pueden tener formas de profármacos. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de la Fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. En el estado de la técnica, se conocen varias formas de profármacos. Para elaborar ejemplos de tales derivados de profármacos, véanse:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capítulo 5, “Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113 -191, KrosgaardLarsen, P. etal., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que funcionan como profármacos que se hidrolizan en el cuerpo para elaborar los compuestos de la Fórmula I por sí mismos. Preferentemente, tales profármacos se administran de manera oral, dado que la hidrólisis ocurre en muchos casos principalmente con la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral se puede usar cuando el éster per se sea activo, o en los casos en los que la hidrólisis se produzca en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de la Fórmula I incluyen alquilo C 1 -6, alquilbencilo C 1 -6, 4metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, C 1-6 alcanoiloxialquilo C 1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C 1-6 -alquilo C 1-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables conocidos que se usan, por ejemplo, en el campo técnico de la penicilina y la cefalosporina. Tales ésteres se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en el estado de la técnica.
La preparación de profármacos es conocida en el estado de la técnica y se describe, por ejemplo, en King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principies and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCH A and W iley-VCH, Zurich, Suiza (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que ocurren en estos compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A fin de brindar ejemplos generales y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene el doble de masa del hidrógeno común. El deuterio puede representarse mediante símbolos, tales como "2H" o "D". El término “deuterado” en la presente, por sí mismo o utilizado para modificar un compuesto o grupo, se refiere a un reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que se unen al carbono con un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
Por lo general, los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por las personas expertas en la técnica o mediante procesos análogos a los que se describen en la presente, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no etiquetado. Tales compuestos tienen una variedad de usos posibles, por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un posible compuesto farmacéutico de fijarse a proteínas o receptores diana, o para compuestos de imagen de esta invención fijados a receptores biológicos in vivo o in vitro.
Un “compuesto estable” y una “estructura estable” indican un compuesto que es suficientemente potente para sobrevivir al aislamiento en una mezcla de reacción en grado útil de pureza y la formulación en un agente terapéutico efectiva. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2 H ni S(O)H.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye la fijación al hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de solvente en el solvato pueden estar presentes con una distribución regular y/o desordenada. El solvato puede comprender ya sea una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de solvente. El "solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos que se pueden aislar. Los solvatos de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. En general, los métodos de solvatación son conocidos en el estado de la técnica.
Las abreviaturas que se usan en la presente se definen de la siguiente manera: “1 x” para una vez, “2 x” para dos veces, “3 x” para tres veces, "°C" para grados Celsius, “eq.” para equivalente o equivalentes, “g” para gramo o gramos, “mg” para miligramo o miligramos, “l” para litro o litros, “ml” para mililitro o mililitros, “pl” para microlitro o microlitros, “N” para normal, “M” para molar, “mmol” para milimol o milimoles, “min” para minuto o minutos, “h” para hora u horas, “rt” para temperatura ambiente, “R T” para tiempo de retención, “atm” para atmósfera, “psi” para libras por pulgada cuadrada, “conc.” para concentrado, "sat" o "saturado" para saturado, "MW" para peso molecular, "mp" para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, “MS” o "Mass Spec" para espectroscopia de masa, “E S I” para espectrometría de masa por ionización de electrospray, “HR” para alta resolución, “HRMS” para espectrometría de masa de alta resolución, “LCM S” para cromatografía de líquidos/espectrometría de masa, “H PLC” para cromatografía de líquidos de alta presión, “RP H PLC” para HPLC de fase inversa, “T L C ” o “tlc” para cromatografía de capa delgada, “NMR” para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía de efecto nuclear Overhauser, “1H” para protón, “8” para delta, “s” para singulete, “d” para doblete, “t” para triplete, “q” para cuarteto, “m” para multiplete, “br” para amplio, “Hz” para hertz, y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas conocidas por las personas expertas en la técnica.
Me metilo
Et etilo
Pr propilo
i-Pr isopropilo
Bu butilo
i-Bu isobutilo
t-Bu terc-butilo
Ph fenilo
Bn bencilo
Boc terc-butiloxicarbonilo
AcOH o HOAc ácido acético
AICI3 cloruro de aluminio
AIBN azobisisobutironitrilo
BBr3 tribromuro de boro
BCI3 tricloruro de boro
BEMP 2-ferc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfonio Reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilamoniosulfonil-metanimidato
CBz carbobenciloxi
CH 2 CI2 diclorometano
CH 3CN o ACN acetonitrilo
CDCI3 deutero-cloroformo
CHCl3 cloroformo
mCPBA o m -CPBA ácido mefa-cloroperbenzoico
C s 2 CO 3 carbonato de cesio
Cu(OAc)2 acetato de cobre (II)
Cy2NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1,2-dicloroetano
DCM diclorometano
DEA dietilamina
Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-beniziodoxol-3-(1H)-ona DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida
DIEA, DIPEA o base de diisopropiletilamina
Hunig
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
cADN ADN complementario
Dppp (^)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano
DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno
EDC W-fS-dimetilaminopropilJ-W’-etilcarbodiimida
EDCI clorhidrato de W-^3-dimetilaminopropilj-W-etilcarbodiimida EDTA ácido etilendiamintetraacético
(S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometansulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)bencen(1,5-ciclooctadien)rodio(I)
Et3 N o TEA trietilamina
EtOAc acetato de etilo
Et2O dietiléter
EtOH etanol
GMF filtro de microfibra de vidrio
Grubbs (II) (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triiciclohexilfosfin)rutenio HCl ácido clorhídrico
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilouronio
H EPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxin-1-etansulfónico
Hex hexano
HOBt o HOBT 1-hidroxibenzotriazol
H2 SO 4 ácido sulfúrico
K2 C O 3 carbonato de potasio
KOAc acetato de potasio
K3 PO 4 fosfato de potasio
LAH hidruro de litio y aluminio
LG grupo saliente
LiOH hidróxido de litio
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
MsOH o MSA ácido metilsulfónico
NaCl cloruro de sodio
NaH hidruro de sodio
NaHCO 3 bicarbonato de sodio
Na2 C O 3 carbonato de sodio
NaOH hidróxido de sodio
Na2 SO 3 sulfito de sodio
Na2SO4 sulfato de sodio
NBS N-bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
NH3 amoníaco
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OH hidróxido de amonio
OTf triflato o trifluorometansulfonato
Pd2 (dba)3 : tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0 )
Pd(OAc)2 acetato de paladio(II)
Pd/C paladio sobre carbono
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II)
Ph3 PCl2 dicloruro de trifenilfosfina
PG grupo protector
POCl3 oxicloruro de fósforo
i-PrOH o IPA isopropanol
PS poliestireno
SEM -Cl cloruro de 2 -(trimetisilil)etoximetilo
SiO 2 óxido de sílice
SnCl2 cloruro de estaño (II)
TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TM SCHN 2 trimetilsilildiazometano
T3P® ácido propanfosfónico anhidro
TRIS tris(hidroximetil) aminometano
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias maneras conocidas por las personas expertas en la técnica en el campo de la síntesis orgánica.
IV. BIOLOGÍA
Ensayos in vitro
La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de RO CK se puede determinar en un ensayo de 30 j l que contiene 20 mM de H EPES, pH 7,5, 20 mM de MgCh, 0,015 % de Brij-35, 4 mM de DTT, 5 jM de ATP y 1,5 jM de sustrato peptídico (FITC-A h A-AKRRRLSSLRA-OH) (SEQ ID NO. 1). Los compuestos se disolvieron en DMSO, de modo que la concentración final de DMSO fue < 2 % , y la reacción comenzó con las variantes de la cinasa Rho. Después de la incubación, la reacción finalizó mediante la adición de EDTA, y los péptidos fosforilados y no fosforilados se separaron usando un lector LABCHIP® 3000 (Caliper Life Sciences). Los controles consistieron en ensayos que no contenían el compuesto, y los fondos consistieron en ensayos que contenían la enzima y el sustrato, pero que tenían EDTA desde el inicio de la reacción para inhibir la actividad de cinasa. Los compuestos se evaluaron en un formato de respuesta a la dosis, y la inhibición de la actividad de cinasa se calculó en cada concentración de compuesto. Los datos de inhibición se ajustaron usando un programa de ajuste de la curva para determinar el IC50, es decir, la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50 % de la actividad de cinasa.
Los ejemplos representativos se evaluaron en el ensayo de ROCK2 descrito anteriormente, y se descubrió que tenían actividad inhibidora de ROCK2. La actividad inhibidora de ROCK2 (valores IC50) de < 3 jM (3000 nM) se observó y se indicó en la Tabla A siguiente. Los rangos de los valores IC50 de ROCK2 son los siguientes: ROCK2 IC50: +++ (<5 nM) ++ (5-50 nM) + (50-250 nM) (250 a 2500 nM).
Figure imgf000068_0001
(continuación)
Figure imgf000069_0001
continuación
Figure imgf000070_0001
continuación
Figure imgf000071_0001
continuación
Figure imgf000072_0001
continuación
Figure imgf000073_0001
continuación
Figure imgf000074_0001
continuación
Figure imgf000075_0001
continuación
Figure imgf000076_0001
continuación
Figure imgf000077_0001
(continuación)
Figure imgf000078_0001
V. COM POSICIONES, FORMULACIONES Y COMBINACIONES FARM ACEUTICAS
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en formas de dosificación orales, tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o formulaciones de liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elíxires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También se pueden administrar de manera intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular. En todos estos casos, se utilizan formas de dosificación conocidas por las personas expertas en la técnica en la técnica farmacéutica. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administran con un portador farmacéutico seleccionado en función de la ruta de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
La expresión "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención con al menos un portador farmacéuticamente aceptable adicional. Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio generalmente aceptado en el estado de la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, por ejemplo, adyuvantes, excipientes o vehículos, tales como diluyentes, conservadores, agentes de relleno, agentes reguladores del flujo, desintegrantes, humectantes, emulgentes, agentes de suspensión, endulzantes, saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, lubricantes y dispersantes, según la naturaleza del modo de administración y las formas de administración de la dosis. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de conformidad con varios factores que se encuentran dentro del ámbito de las personas expertas en la técnica. Estos incluyen, entre otros, el tipo y la naturaleza del agente activo que se formula; el paciente al que se le administra la composición que contiene el agente; la ruta de administración prevista de la composición; y las indicaciones terapéuticas. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como varias formas de dosificación sólidas y semisólidas. Tales portadores pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes, además del agente activo; estos ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por varios motivos, por ejemplo, la estabilización del agente activo, los aglutinantes, conocidos por las personas expertas en la técnica. Las descripciones de portadores adecuados farmacéuticamente aceptables y los factores involucrados en su selección se pueden encontrar en diversas fuentes de fácil acceso, tales como Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a edición (1990).
El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención variará, naturalmente, según ciertos factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, la condición médica y el peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y recetar la cantidad efectiva del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el avance del trastorno.
A modo orientativo, la dosis oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará de alrededor de 0,001 a alrededor de 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente, de alrededor de 0,01 a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día y, con máxima preferencia, de alrededor de 0,1 a alrededor de 20 mg/kg/día. Las dosis intravenosas de máxima preferencia variarán de alrededor de 0,001 a alrededor de 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces por día.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse también mediante administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intrarterial, intramuscular o subcutánea). Cuando se administran en forma intravenosa o intrarterial, la dosis puede administrarse de manera continua o intermitente. Además, la formulación puede desarrollarse por vía intramuscular y subcutánea que garantiza la liberación gradual del ingrediente farmacéutico activo.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar de manera intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante vías transdérmicas, usando parches transdérmicos para la piel. Cuando se administra en forma de un sistema de administración transdérmico, la administración de las dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación.
En general, los compuestos se administran mezclados con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticos adecuados (conjuntamente denominados portadores farmacéuticos) que se seleccionan de manera adecuada con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elíxires y jarabes, de conformidad con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo se puede combinar con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable e inerte, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol y sorbitol; para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier portador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol y agua. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes de desintegración y colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio y cloruro de sodio. Los desintegrantes incluyen, entre otros, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita y goma xantana.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar de varios fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a polímeros solubles, como portadores de fármacos dirigibles. Esos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidopolilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Asimismo, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, caprolactona de poliépsilon, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de alrededor de 1 miligramo a alrededor de 1000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. Generalmente, en estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo está presente en una cantidad de alrededor de 0,1-95 % en peso en función del peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio y ácido esteárico. Se pueden usar diluyentes similares para fabricar comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida para proporcionar una liberación continua del medicamento durante un período de horas. Los comprimidos pueden estar recubiertos con azúcar o con una película para disimular el sabor desagradable y protegerlo de la atmósfera, o pueden estar recubiertos de manera entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saborizantes, a fin de aumentar la aceptación por parte del paciente.
En general, el agua, un aceite adecuado, la solución salina, la dextrosa acuosa (glucosa) y las soluciones de azúcares relacionadas, y los glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicoles son portadores adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para la administración parenteral contienen, preferentemente, una sal hidrosoluble del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y, si fuera necesario, sustancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes, tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sean solos o en combinación, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan el ácido cítrico y sus sales, y EDTA de sodio. Asimismo, las soluciones parenterales pueden contener conservadores, tales como cloruro de benzalconio, metilparabeno o propilparabeno y clorobutanol.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Las expresiones “administrado en combinación” o “tratamiento conjunto” significan que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran de manera concurrente al mamífero que recibe tratamiento. Cuando se administra en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en diferentes momentos. De este modo, cada componente se puede administrar por separado, pero lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándares o de referencia, por ejemplo, como control o estándar de calidad, en pruebas o ensayos que involucran la inhibición de ROCK. Estos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para usar en investigaciones farmacéuticas que involucran ROCK. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se podría usar como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con actividad desconocida. Esto le garantizaría al experimentador que el ensayo se llevó a cabo de manera adecuada y le proporcionaría una base para la comparación, en especial, si el compuesto de prueba era un derivado del compuesto de referencia. En el proceso de desarrollo de nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de conformidad con la presente invención se podrían usar para evaluar su eficacia.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en la presente, un artículo de fabricación pretende incluir, entre otros, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer contenedor; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer contenedor, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y (c) un inserto de paquete que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio (como se definió previamente). En otra modalidad, el inserto de paquete indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se definió previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio. El artículo de fabricación también puede comprender: (d) un segundo contenedor, en donde los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo contenedor y el componente (c) se ubica dentro o fuera del segundo contenedor. La expresión "que se ubica dentro del primer y segundo contenedor" significa que el recipiente respectivo contiene el artículo e dentro de sus límites.
El primer contenedor es un receptáculo que se usa para contener una composición farmacéutica. Este contenedor puede servir para la fabricación, el almacenamiento, el envío y/o la venta individual/a granel. El primer contenedor pretende abarcar una botella, una jarra, un vial, un matraz, una jeringa, un tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo contenedor se usa para contener el primer contenedor y, opcionalmente, el inserto de paquete. Los ejemplos del segundo contenedor incluyen cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsos (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsas y sacos. El inserto de paquete puede estar físicamente unido al exterior del primer contenedor mediante una cinta, pegamento, una grapa u otro método de unión, o se puede encontrar en el interior del segundo contenedor sin ningún medio físico de unión al primer contenedor. De manera alternativa, el inserto de paquete se puede ubicar fuera del segundo contenedor. Cuando se ubica fuera del segundo contenedor, es aconsejable que se una físicamente con cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de sujeción. De manera alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo contenedor sin sujeción física.
El inserto de paquete es una etiqueta, un rótulo o un marcador que proporciona información relacionada con la composición farmacéutica que se encuentra en el primer contenedor. En general, la información proporcionada es determinada por un ente regulador a cargo del área donde se vende el artículo de fabricación (por ejemplo, la FDA). Preferentemente, el inserto de paquete proporciona específicamente indicaciones para las cuales la composición farmacéutica fue aprobada. El inserto de paquete puede fabricarse de cualquier material que permita la lectura de la información contenida en él. Preferentemente, el inserto de paquete es un material que se puede imprimir (por ejemplo, papel, plástico, cartón, lámina, papel o plástico adhesivos) sobre el cual se formó (por ejemplo, se imprimió o aplicó) la información deseada.
Otras características de la invención serán evidentes al analizar la siguiente descripción de las modalidades ilustrativas que se proporcionan para ilustrar la invención y no pretenden limitarla. Los siguientes ejemplos se prepararon, aislaron y caracterizaron con los métodos descritos en la presente.
VI. SÍN TESIS G EN ERAL QUE INCLUYE ESQUEM AS DE REACCIÓN
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante métodos disponibles para las personas expertas en la técnica en el campo de la química orgánica (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). Los esquemas de reacción de síntesis general para preparar compuestos de la presente invención se describen más adelante. Estos esquemas de reacción son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que puede usar un experto en la técnica de nivel medio para preparar los compuestos descritos en la presente. Los diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención serán evidentes para las personas expertas en la técnica. Además, las diversas etapas de las síntesis se pueden realizar en una secuencia alterna para elaborar el o los compuestos deseados.
Los ejemplos de los compuestos de la presente invención preparados mediante los métodos descritos en los esquemas de reacción generales se proporcionan en la sección de intermediarios y ejemplos que se indica más adelante. La preparación de los ejemplos homoquirales se puede llevar a cabo mediante las técnicas conocidas por las personas expertas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos homoquirales se pueden preparar mediante la separación de los productos racémicos con HPLc preparativa de fase quiral. De manera alternativa, los compuestos de ejemplo se pueden preparar mediante métodos conocidos para elaborar productos enriquecidos enantioméricamente. Estos incluyen la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales en los intermediarios racémicos que sirven para controlar la diastereoselectividad de las transformaciones, lo cual proporciona productos enriquecidos en forma enantiomérica luego de la escisión del auxiliar quiral.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias maneras conocidas por las personas expertas en la técnica en el campo de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar con los métodos descritos a continuación, junto con los métodos de síntesis conocidos en el campo de la química orgánica sintética o sus variaciones consideradas por las personas expertas en la técnica. Los métodos preferidos incluyen los que se describen a continuación. Las reacciones se realizan en un solvente o en una mezcla de solventes adecuados para los reactivos y materiales usados, y son adecuadas para las transformaciones que se llevan a cabo. Un experto en la técnica de nivel medio en el área de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en la molécula debe ser compatible con las transformaciones que se proponen. En ocasiones, esto requerirá cierto criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un cronograma particular del proceso en lugar de otro, a fin de obtener el compuesto deseado de la invención.
Otra consideración importante en la planificación de cualquier ruta de síntesis en esta área es la elección prudente del grupo protector que se usa para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una reseña confiable que describe las diversas alternativas para el médico capacitado es Greene et al. (Protective Groups In Organic Synthesis, 4.a edición, Wiley-Interscience (2006)).
Figure imgf000082_0001
El Esquema de reacción 1 muestra la síntesis del compuesto 1g de alcohol de espiroheptano 1a y nitrilo de arilo/heteroarilo 1b. El alcohol de espiroheptano 1a y el nitrilo de arilo/heteroarilo 1b están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos conocidos. El alcohol 1a se trata con una base, tal como NaH, y luego con la adición a nitrilo de arilo/heteroarilo 1b, en donde X es un grupo saliente, tal como F, Cl, Br o mesilato. De manera alternativa, el acoplamiento entre 1a y 1b (cuando X = OH) se puede lograr mediante una reacción de Mitsunobu. Cuando R6 = H, la reacción con un reactivo electrófilo en presencia de una base produce el producto 1c, en donde R6 es un grupo alquilo o alquilo sustituido. R6 también se puede derivatizar después de la instalación en 1c o en compuestos posteriores. El intermediario de nitrilo 1c se puede convertir en la amida primaria 1d mediante tratamiento con K2 CO 3/MgO y H2O2. La eliminación de un grupo protector (PG) en 1d, mediante los medios adecuados en función del grupo protector particular produce la amina 1e. Cuando R6 = H, la aminación reductora con una cetona o un aldehído adecuados con el uso de un reactivo, tal como NaBH3CN o Na(OAc)3 BH, produce el producto 1e, en donde R6 es un grupo alquilo o alquilo sustituido. R6 también se puede derivatizar después de la instalación en 1e o en compuestos posteriores. La amina 1e se convierte directamente en 1g (amida, carbamato o urea) mediante el tratamiento con reactivos adecuados. Las amidas se pueden formar mediante el acoplamiento de ácidos carboxílicos, usando un reactivo de acoplamiento, tal como BOP, T3P o HATU, o mediante la reacción con un cloruro ácido. Los carbamatos se pueden preparar mediante la reacción con un reactivo de cloroformiato y una base, tal como TEA o DIEA. Las ureas se pueden formar mediante el tratamiento con un isocianato. De manera alternativa, la reacción de la amina 1e con cloroformiato de 4-nitrofenilo produce el carbamato 1f. El tratamiento de 1f con un alcohol en presencia de una base produce el producto de carbamato 1g. El tratamiento de 1f con una amina en presencia de una base produce el producto de urea 1g.
Esquema de reacción 2
Figure imgf000083_0001
El Esquema de reacción 2 muestra la instalación de R 11 en alcohol 1a. La cetona 2a está disponible comercialmente o se puede preparar mediante métodos conocidos. La reacción de 2a con un reactivo organometálico que tiene un grupo R 11 , tal como un reactivo de Grignard (Rn-MgBr) o una especie de organolitio (Rn-Li), produce el alcohol 1a. R 11 también se puede derivatizar después de la instalación en 1a o compuestos posteriores. El compuesto 1a se puede convertir en 1g como se describió anteriormente.
Esquema de reacción 3
Figure imgf000083_0002
El Esquema de reacción 3 muestra la síntesis de alcohol de espiroheptano 1a de cetona 3a, que está disponible comercialmente o se puede preparar mediante métodos conocidos. La reacción con R6-NH2 en condiciones de deshidratación, es decir, trampa Dean-Stark, tamices moleculares (MS) o trimetilortoformiato, produce la imina 3b. La reducción de 3b con un reactivo, tal como NaBH4, produce 3c, en donde R2 = H. De manera alternativa, la reacción de 3b con un reactivo organometálico que tiene un grupo R2 , tal como un reactivo de Grignard (R2-MgBr) o una especie de organolitio (R2-Li), produce la amina 3c. La protección de la funcionalidad de la amina y la eliminación del grupo protector PG' en condiciones adecuadas (es decir, TBAF cuando PG' = TBS) produce el compuesto 1a, que se puede procesar para dirigirse a moléculas (1g).
Esquema de reacción 4
Figure imgf000083_0003
El Esquema de reacción 4 muestra la síntesis del alcohol 4d del éster 4a, que está disponible comercialmente o se puede preparar mediante métodos conocidos. La desprotonación del éster 4a con una base, tal como NaHMDS o LDA, y luego con la adición de un electrófilo R2-X, en donde X es un grupo saliente, tal como un halógeno o un mesilato, produce 4b. R2 también se puede derivatizar después de la instalación en 4b o compuestos posteriores. La saponificación de 4b produce el ácido 4c. El reordenamiento de Curtius de 4c (los reactivos posibles incluyen DPPA y un alcohol, tal como t-BuOH o BnOH) produce, después de la eliminación de PG, el derivado de amina 4d. El compuesto 4d se puede procesar para elaborar 1g, como se indicó anteriormente.
Esquema de reacci n 5
Figure imgf000084_0001
El Esquema de reacción 5 muestra una vía para elaborar espiroheptano sustituido 5g. La dicetona 5a disponible comercialmente (o preparada mediante procedimientos conocidos) se convierte en el monocetal 5b, y posteriormente se funcionaliza mediante desprotonación con una base, tal como LiHMDS, LDA y un electrófilo, tal como R 13X, para proporcionar 5c. Este procedimiento se puede repetir para permitir múltiples grupos R 13 en el mismo anillo. La aminación reductora en las condiciones adecuadas (tales como amina/NaB^/metanol) produce el análogo 5d. La escisión resultante del grupo cetal en condiciones ácidas, tales como TsOH o HCl, desenmascara la cetona 5e. Opcionalmente, 5e se puede funcionalizar mediante la desprotonación con una base, tal como LiHMDS, LDA y el tratamiento con un electrófilo, tal como R 12X, para proporcionar 5f. Este procedimiento se puede repetir para permitir múltiples grupos R 12 en el mismo anillo de 5f. La reducción de la funcionalidad de la cetona en 5f produce 5g. El compuesto 5g se puede convertir en compuestos relacionados con 1g como se describió anteriormente.
Esquema de reacción 6
Figure imgf000084_0002
El Esquema de reacción 6 muestra la síntesis de espiroheptano sustituido 6 f. El Intermediario 6 a se puede preparar de manera similar a 5c en el Esquema de reacción 5, pero usando el electrófilo R 12 -X. Este procedimiento de alquilación se puede repetir para permitir múltiples grupos R 12 en el mismo anillo. El compuesto 6 a se puede reducir con un reactivo, tal como NaBH4, y el alcohol resultante se puede proteger para elaborar el compuesto 6 b. La escisión y aminación reductora de cetal producen el compuesto 6 c. Opcionalmente, 6 c se puede funcionalizar mediante desprotonación con una base, tal como LiHMDS, LDA y tratamiento con un electrófilo, tal como R 13X, para proporcionar 6 d. Este procedimiento se puede repetir para permitir múltiples grupos R 13 en el mismo anillo de 6 d. La aminación reductora en las condiciones adecuadas (tales como amina/NaBH4/metanol) produce el análogo 6 e. La desprotección selectiva produce el alcohol 6 f. El compuesto 6 g se puede convertir en compuestos relacionados con 1 g como se describió anteriormente.
La purificación de los intermediarios y de los productos finales se realizó mediante cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se realizó con cartuchos de SiO 2 previamente rellenados, que se eluyeron con gradientes de hexanos y EtOAc, DCM y MeOH, a menos que se indique lo contrario. La HPLC preparativa de fase inversa se realizó usando columnas C 18 que se eluyeron con gradientes de solvente A (90 % de agua, 10 % de MeOH, 0,1 % de TFA) y solvente B (10 % de agua, 90 % de MeOH, 0,1 % de TFA, UV 220 nm) o con gradientes de solvente A (90 % de agua, 10 % de CH 3CN, 0,1 % de TFA) y solvente B (10 % de agua, 90 % CH 3CN, 0,1 % de TFA, UV 220 nm) o con gradientes de solvente A (98 % de agua, 2 % de CH 3CN, 0,05 % de TFA) y solvente B (98 % de CH 3CN, 2 % de agua, 0,05 % de TFA, UV 220 nm) (o) Sunfire Prep C 18 OBD 5u 30 x 100 mm, gradiente de 25 min de 0-100 % de B. A = H2O/CH 3CN/TFA 90:10:0,1. B = CH 3CN/H20 /TFA 90:10:0,1
A menos que se indique lo contrario, el análisis de los productos finales se realizó mediante HPLC analítica de fase inversa.
Método A: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 -100 % de B durante 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,11 ml/min.
Método B: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0 ,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 50 °C ; gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego 0,75 minutos de retención a 100 % de B; flujo: 1,11 ml/min.
Intermediario 1. Preparación de (6-hidroxiespiro[3.31heptan-2-il)carbamato de bencilo.
Figure imgf000085_0001
Intermediario 1A. Preparación de (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo.
Figure imgf000085_0002
Se disolvió el (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de tere-butilo (0,150 g, 0,666 mmol) disponible comercialmente en HCl (4 M en dioxano) (5,0 ml, 20 mmol). Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró y se coevaporó con Et2O (4 x 10 ml), y se secó adicionalmente en alto vacío. La aminoespirocetona desprotegida, sal de HCl se suspendió en THF anhidro (5 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Después, se agregó por goteo Cbz-Cl (0,105 ml, 0,732 mmol), e inmediatamente después, DIEA (0,291 ml, 1,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, luego el baño de hielo se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con MeOH (0,5 ml), se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para elaborar (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (0,153 g, 89 % de rendimiento) como un jarabe incoloro. MS (ESl) m/z: 260,1 (M+H)+. R m N-1H (500MHz, CDCh) 8 ppm 7,36 (s, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,95 (br s, 1H), 4,31 - 4,15 (m, 1H), 3,14 (br d, J=2,9 Hz, 2H), 3,09 - 3,04 (m, 2H), 2,71 - 2,50 (m, 2H), 2,27 -2 , 13 (m, 2H).
Intermediario 1.
Figure imgf000085_0003
El (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (0,153 g, 0,590 mmol) se disolvió en THF anhidro (3 ml)/MeOH (3 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó NaBH4 (0,033 g, 0,885 mmol) en una resto y se agitó a 0 °C durante 30 min antes de permitir que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente. Después de 30 min más, la reacción se inactivó con N ^ C l saturado (1 ml). Los orgánicos se eliminaron mediante concentración a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 ml) y se trató con NH4Cl saturado (25 ml). Después de 5 min, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 ml), se secó en Na2 SO 4, se filtró y se concentró para proporcionar (6hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (0,154 g, 0,589 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco. El material se usó en la siguiente etapa. MS (ESI) m/z: 262,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCh) 6 ppm 7,27 (s, 5H), 5,10 -4 ,95 (m, 2H), 4,08 -3 ,95 (m, 1H), 3,74 (br s, 3H), 2,47 -2 , 13 (m, 4H), 1,94 - 1,70 (m, 4H).
Intermediario 2. Preparación de ácido 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo-H.5-alpiridin-3-carboxílico.
Figure imgf000086_0001
Se suspendió 6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,250 g, 1,21 mmol) en MeCN (10 ml), luego se agregaron 2,2-dimetiloxirano (1,62 ml, 18,2 mmol), K2 CO 3 (0,67 g, 4,85 mmol) y agua (0,667 ml). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH (4,5 ml)/THF (4,5 ml), y se agregó LiOH (acuoso 1 M) (3,64 ml, 3,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. El solvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Intermediario 2 (0,185 g, 61 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 251,0. (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6 ) 6 ppm 8,55 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=9,6, 2,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 1,22 (s, 6 H).
Intermediario 3. Preparación de 6-(benc¡lox¡)-7-bromop¡razoiri.5-alp¡rid¡n-3-carbox¡lato de metilo.
Figure imgf000086_0002
Se colocó TFA (30 ml) en el matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético, y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C en Ar. Luego, se agregó (mesitilsulfonil)oxicarbamato de terc-butilo (6,34 g, 20,0 mmol) en porciones durante 5 min, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h en Ar. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (100 ml), lo que produjo un sólido blanco. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría (150 ml), el sólido se filtró y se lavó con agua fría hasta alcanzar pH~7,0. El sólido obtenido se disolvió en DCM (75 ml), y se agitó con Na2 SO 4 a 0 °C durante 15 min para eliminar el agua. A continuación, Na2 SO 4 se retiró mediante filtración, y la solución de DCM se agregó a una solución enfriada (baño de hielo) de 3-(benciloxi)-2-bromopiridina (4,41 g, 16,1 mmol) en DCM (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Luego, el baño de hielo se retiró, y la mezcla de reacción alcanzó temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 h. El solvente se retiró a presión reducida, el residuo se disolvió en DMF (100 ml), luego se agregaron secuencialmente metilpropiolato (2,86 ml, 32,1 mmol) y K2 CO 3 (6 , 66 g, 48,2 mmol). La suspensión obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con agua (3 x 250 ml), salmuera (250 ml), se secó (Na2 SO 4) y se filtró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar el Intermediario 3 (0,88 g, 15 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z: 360,8 (M+H)+. RMN-1H (300MHz, CDCh) 6 ppm 8,45 (s, 1H), 8,15 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,16 (m, 6 H), 5,24 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Intermediario 4. Preparación de ácido 7-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxhpirazolH.5-alpiridin-3-carboxílico.
Intermediario 4A. Preparación de 6-(benciloxi)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000087_0001
Se colocaron Intermediario 3 (350 mg, 0,969 mmol), ácido ciclopropilborónico (333 mg, 3,88 mmol), acetato de paladio(N) (10,98 mg, 0,048 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (35,7 mg, 0,097 mmol) y ácido fosfórico, sal de potasio (617 mg, 2,91 mmol) en un vial de presión, y la mezcla se desgasificó (3x Ar/vacío). Luego se agregaron PhMe (10 ml) y agua (0,2 ml), y la mezcla de reacción se desgasificó nuevamente. Después, el vial se tapó, la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 16 h. El solvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar el Intermediario 4A (279 mg, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 323,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,38 (s, 1H), 7,98 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 4H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 7,30 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,49 (tt, J=8,7, 5,6 Hz, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 2H), 1,17 - 1, 11 (m, 2H).
Intermediario 4B. Preparación de 7-ciclopropil-6-hidroxipirazolo-[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000087_0002
El Intermediario 4A (150 mg, 0,465 mmol) se disolvió en THF (4 ml)/MeOH (4 ml), y se agregó TEA (0,324 ml, 2,33 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), luego se agregó paladio sobre carbono (10 % en peso) (49,5 mg, 0,047 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó en una atmósfera de dihidrógeno (1 atm; balón) durante 1 h. Pd-C se filtró usando un filtro de membrana, y el filtrado se concentró para proporcionar el Intermediario 4B (103 mg, 95 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 233,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,74 (br s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,81 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J=9,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,48 -2 ,44 (m, 1H), 1,44 - 1,37 (m, 2H), 1,06 -0,98 (m, 2H).
Intermediario 4.
El Intermediario 4B (0,050 g, 0,215 mmol) se suspendió en MeCN (2,0 ml), luego se agregaron 2,2-dimetiloxirano (0,288 ml, 3,23 mmol), K2 CO 3 (0,119 g, 0,861 mmol) y agua (0,133 ml). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH (1 ml)/THF (1 ml), y se agregó LiOH (acuoso 1 M) (0,646 ml, 0,646 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. El solvente se retiró a presión reducida, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Intermediario 4 (0,037 g, 59 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 291,0 (M+H)+; RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,34 (s, 1H), 7,90 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,63 (tt, J= 8 ,8 , 5,6 Hz, 1H), 1,55 - 1,49 (m, 2H), 1,25 (s, 6 H), 1,11 - 1,02 (m, 2H).
Intermediario 5. Preparación de 6-((1.3-d¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)p¡razol[1.5-a]p¡rid¡n-3-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000087_0003
Se colocaron 6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,520 mmol), 1,3-difluoropropan-2-ol (0,090 ml, 1,04 mmol) y 1,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (0,394 g, 1,56 mmol) en un vial de presión. Luego, se agregaron PhMe anhidro (5 ml) y tri-W-butilfosfina (0,390 ml, 1,56 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C en irradiación de microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (1 ml), se diluyó con EtOAc (50 ml), se agregó Celite®, y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el Intermediario 5 (0,124 g, 88 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 271,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,83 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=9,5, 2,3 Hz, 1H), 5,11 -4 ,96 (m, 1H), 4,90 -4 ,84 (m, 1H), 4,80 -4 ,72 (m, 2H), 4,67 (dd, J=10,6, 5,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H); RMN-19 F: (471 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -231,76 (s, 2F).
Intermediario 6. Preparación de 6-(3.3.3-trifluoropropoxh-pirazolri.5-alpiridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000088_0001
El Intermediario 6 se preparó de conformidad con un procedimiento similar al descrito para el Intermediario 5, usando el alcohol adecuado. MS (ESI) m/z: 289,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,70 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,98 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,33 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,85 (qt, J = 11,3, 5,8 Hz, 2H); RMN-19 F: (471 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -63,03 (s, 3F).
Intermediario 7. Preparación de 6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxhpirazolri.5-alpiridin-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000088_0002
El Intermediario 7 se preparó de conformidad con un procedimiento similar al descrito para el Intermediario 5, usando el alcohol adecuado. MS (ESI) m/z: 277,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,75 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,98 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,67 (tt, J=8,7, 4,1 Hz, 1H), 3,87 (dt, J = 11,7, 4,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,49 (ddd, J = 11,8, 9,4, 2,8 Hz, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 2H).
Intermediario 8. Preparación de ácido 6-((tetrahidrofuran-3-il)oxhpirazolH.5-alpiridin-3-carboxílico.
Figure imgf000088_0003
Se suspendió 6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,200 g, 1,04 mmol) se suspendió en MeCN (10 ml), luego se agregaron 3-bromotetrahidrofurano (0,131 ml, 1,35 mmol), K2 CO 3 (0,575 g, 4,16 mmol) y H2 O (0,667 ml). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH (4 ml)/THF (4 ml), y se agregó LiOH 1M (4,16 ml, 4,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 150 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se acidificó con TFA, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar ácido 6 ­ ((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (0,155 g, 60 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z: 249,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,36 (br s, 1H), 8,58 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,96 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=9,6, 2,2 Hz, 1H), 5,12 (ddt, J=6,1, 4,0, 1,7 Hz, 1H), 3,93 - 3,83 (m, 3H), 3,77 (td, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 2,32 -2 ,20 (m, 1H), 2,09 - 1,98 (m, 1H).
Intermediario 9. Preparación de ácido 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoico.
Figure imgf000088_0004
Intermediario 9A. Preparación de 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzoato de metilo.
Figure imgf000089_0001
A una solución de 4-bromo-3-metoxibenzoato de metilo (1,32 g, 5,39 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (5 ml), se agregaron íerc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato (1,90 g, 6,46 mmol), fosfato de potasio (2,86 g, 13,47 mmol) y PdCl2(dppf) (0,197 g, 0,269 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó en argón a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (10 ml), y se agregó TFA (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El solvente se retiró. El residuo se absorbió en EtOAc, que se lavó con NaHCO3 (3x) y salmuera, se secó en Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase normal. El producto deseado se aisló como un sólido blanco (0,86 g, 69 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 233,0 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCh) 8 ppm 8,13 (s, 2H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,66 -7,56 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H).
Intermediario 9.
A una solución del Intermediario 9A (860 mg, 3,70 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml), se agregó LiOH (133 mg, 5,55 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó en argón a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se neutralizó con solución de HCl 1 N. El solvente se retiró para proporcionar un sólido pálido del Intermediario 143 (810 mg, 100 % de rendimiento), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) m/z: 219,0 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,91 (br. s, 2H), 7,54 (br. s, 1H), 7,43 (br. s, 2H), 3,84 (s, 3H).
Intermediario 10. Preparación de 2-((6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)oxi)benzamida.
Figure imgf000089_0002
Intermediario 10A. Preparación de (6-(2-cianofenoxi)espiro[3.3]-heptan-2-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000089_0003
Se agregó NaH (60 % en peso en aceite mineral) (33,7 mg, 0,842 mmol) en una resto a una solución de (6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (Intermediario 1) (100 mg, 0,383 mmol) disuelto en THF anhidro (3,0 ml) a 0 °C . Después de 30 min, se agregó 2-fluorobenzonitrilo (0,104 ml, 0,957 mmol) en una resto, y la mezcla de reacción alcanzó gradualmente temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl (2 ml), se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (25 ml), se secó (Na2 SO 4), se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar (6-(2-cianofenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (78 mg, 56 % de rendimiento) como un jarabe incoloro, que se solidificó en reposo. MS (ESI) m/z: 363,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,55 (dd, J=7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J=8,7, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 5H), 6,99 (td, J=7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,84 (br d, J=6,3 Hz, 1H), 4,67 (quin, J=6,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,08 (m, 1H), 2,66 (dt, J= 11,3 , 5,6 Hz, 1H), 2,56 -2,43 (m, 3H), 2,36 - 2,26 (m, 2H), 2,03 - 1,93 (m, 2H).
Intermediario 10B. Preparación de (6-(2-carbamoilfenoxi)espiro-[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000090_0001
Se disolvió (6-(2-cianofenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (78 mg, 0,215 mmol) en DMSO (2,0 ml) y se trató con K2 CO 3 (89 mg, 0,646 mmol) y luego con MgO (43,4 mg, 1,08 mmol). A continuación, se agregó por goteo peróxido de hidrógeno acuoso (30 % en peso) (0,242 ml, 2,37 mmol) durante 5 min (levemente exotérmico). Después de 5 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y HCl 1M (25 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 ml), se secó (Na2 SO 4), se filtró y se concentró para proporcionar (6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (80 mg, 98 % de rendimiento) como una película incolora. Este material se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS (ESI) m/z: 381,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 8,21 (dd, J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,36 (s, 5H), 7,10 -7,04 (m, 1H), 6,77 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,85 (br s, 1H), 4,20 - 4 ,11 (m, 1H), 2,72 (br dd, J=11,0 , 5,8 Hz, 1H), 2,59 -2 ,51 (m, 2H), 2,50 -2 ,41 (m, 1H), 2,34 -2 ,22 (m, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 2H).
Intermediario 10
Se agregó Pd/C (10 % en peso) (22,38 mg, 0,021 mmol) a una solución desgasificada de (6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (80 mg, 0,210 mmol) y TEA (0,147 ml, 1,051 mmol) en THF (4 ml)/MeOH (4 ml). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se sometió a una atmósfera de hidrógeno (1 atm; balón) durante 1 h. La suspensión se filtró a través de un tapón de Celite®, y el filtrado se concentró para proporcionar 2-((6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)oxi)benzamida (50 mg, 97 % de rendimiento) como una película incolora. MS (ESI) m/z: 247,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, CD 3OD) 8 ppm 7,96 (dd, J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J=8,3, 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 4,79 (t, J=6,9 Hz, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 1H), 2,73 -2 ,66 (m, 1H), 2,55 (dt, J = 11,8, 5,9 Hz, 1H), 2,49 -2 ,42 (m, 1H), 2,33 (ddd, J= 11,7 , 6,7, 5,5 Hz, 1H), 2,27 -2 ,17 (m, 2H), 1,92 (ddd, J = 11,3, 8,5, 3,0 Hz, 2H).
Intermediario 11. Preparación de 2-((6-am¡noesp¡ro[3.3]heptan-2-il)ox¡)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000090_0002
El Intermediario 11 se preparó de conformidad con un procedimiento similar al descrito para el Intermediario 10, reemplazando 2-fluorobenzonitrilo por 2-cloronicotinonitrilo. MS (ESI) m/z: 248,1 (M+H)+.
Intermediario 12. Preparación de 3-((6-am¡noesp¡ro[3.3]heptan-2-il)ox¡)p¡raz¡n-2-carboxam¡da
El Intermediario 12 se preparó de conformidad con un procedimiento similar al descrito para el Intermediario 10, reemplazando 2-fluorobenzonitrilo por 3-cloropirazin-2-carbonitrilo. MS (ESI) m/z: 249,1 (M+H)+.
Intermediario 13. Preparación de 4-nitrofenil (6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxhespiror3.31heptan-2-il)carbamato.
Figure imgf000091_0001
A cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,065 g, 0,324 mmol) e Intermediario 11 impuro (0,08 g, 0,324 mmol) en DCM a 0 °C , se agregó lentamente piridina (0,105 ml, 1,294 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó 18 h. La reacción se concentró, y el residuo se dividió en EtOAc/agua. La capa orgánica se lavó con solución de HCl 1,0 N, agua, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar el Intermediario 13 (115 mg, 52 % , 60 % de pureza) como un aceite transparente, que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) m/z: 413,1 (M+H)+. Intermediario 14. Preparación de 4-((6-aminoespiror3.31heptan-2-il)oxi)pirimidin-5-carboxamida.
Figure imgf000091_0002
El Intermediario 14 se preparó de conformidad con un procedimiento similar al descrito para el Intermediario 10, reemplazando 2-fluorobenzonitrilo por 4-cloropirimidin-5-carbonitrilo. MS (ESI) m/z: 249,0 (M+H)+.
Intermediario 15. Preparación de ((affl-6-(2-carbamoilfenoxhespiror3.31heptan-2-il)carbamato de 4-nitrofenilo.
Figure imgf000091_0003
Se disolvió 2-((6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)oxi)benzamida (Ejemplo 15A) (50 mg, 0,20 mmol) en THF anhidro (5 ml), y se agregó DIEA (0,089 ml, 0,508 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C , y se agregó carbonocloridato de 4-nitrofenilo (49 mg, 0,24 mmol) en una resto. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de membrana, y el producto se usó como una solución en THF. MS (ESI) m/z: 412,1 (M+H)+.
Intermediario 16. Preparación de ácido 7-(3.3.3-trifluoropropoxi)imidazo[1.2-alpiridin-3-carboxílico.
Figure imgf000092_0001
Intermediario 16A. Preparación de 7-hidroxMmidazo[1,2-alpiridin-3-carboxilato de etilo.
Figure imgf000092_0002
A una suspensión de 2-aminopiridin-4-ol (1,00 g, 9,08 mmol) en EtOH (10 ml) a temperatura ambiente, se agregó por goteo 2-doro-3-hidroxiacrNato de (E)-etilo (2,05 g, 13,62 mmol). La reacción se agitó en N2 a 60 °C durante la noche. El solvente se retiró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0 % a 15 % MeOH/DCM) para proporcionar 7-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (1,18 g, 63 % de rendimiento) como un sólido marrón claro. RMN-1H (400MHz, metanol-d4) 8 ppm 9,37 (dd, J=7,7, 0,4 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,23 -7 ,13 (m, 2H), 4,50 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,45 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 207,0 (M+H)+.
Intermediario 16B. Preparación de 7-(3,3,3-trifluoropropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo.
Figure imgf000092_0003
A un vial de presión que contenía 7-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (50 mg, 0,242 mmol), 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (55,3 mg, 0,485 mmol), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (184 mg, 0,727 mmol), se agregaron tolueno (3 ml) y tri-n-butilfosfina (0,179 ml, 0,727 mmol). La reacción se calentó en un microondas a 150 °C durante 15 min. El solvente se retiró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0 % a 100 % EtOAc/hexanos) para proporcionar 7-(3,3,3-trifluoropropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (25 mg, 34 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 303,0 (M+H)+.
Intermediario 16.
A una solución de 7-(3,3,3-trifluoropropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (10 mg, 0,033 mmol) en THF (2 ml) se agregaron LiOH (7,92 mg, 0,331 mmol) y H2O (0,5 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 50 °C durante la noche. El solvente se retiró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el Intermediario 16. (7 mg, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 275,1 (M+H)+.
Intermediario 17. Preparación de ácido 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(3.3.3-trifluoropropil)pirazol[1.5-alpiridin-3-carboxílico.
Figure imgf000092_0004
n erme aro . reparac n e - enc ox - - , , - r uoroprop prazo , -a pr n- -car ox a o e metilo.
Figure imgf000093_0001
Se colocaron 6-(benciloxi)-7-bromopirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,400 g, 1,107 mmol), (3,3,3-trifluoropropil)trifluoroborato de potasio (0,248 g, 1,22 mmol), carbonato de potasio (0,459 g, 3,32 mmol) y Pd-RuPhos G2 (0,043 g, 0,055 mmol) en un vial de presión. Luego se agregaron PhMe (5,0 ml) y agua (0,5 ml), y la mezcla de reacción se desgasificó (3x, vacío/Ar). El vial de presión se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 84 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se agregó Celite, y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0-35 % EtOAc/hexanos) para proporcionar 6-(benciloxi)-7-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,262 g, 63 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 379,1 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 8,37 (s, 1H), 8,07 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J=4,7 Hz, 5H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,52 - 3,46 (m, 2H), 2,54 - 2,42 (m, 2H). RMN-19F: (471 MHz, CDCl3) 8 ppm -66,64 (s, 3F).
Intermediario 17B. Preparación de 6-hidroxi-7-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000093_0002
Se disolvió 6-(benciloxi)-7-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,240 g, 0,634 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (4 ml), y se agregó TEA (0,442 ml, 3 ,17 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), luego se agregó Pd-C (10 % en peso) (0,068 g, 0,063 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm; balón) durante 1 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar 6-hidroxi-7-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,183 g, 100 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESl) m/z. 289,0 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10 ,12 (br s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,91 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 2,74 -2,60 (m, 2H). RMN-19F: (471 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -65,22 (s, 3F).
Intermediario 17.
Se suspendió 6-hidroxi-7-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,347 mmol) en MeCN (3,00 ml), luego se agregaron 2,2-dimetiloxirano (0,232 ml, 2,60 mmol), K2 C O 3 (0,192 g, 1,39 mmol) y agua (0,200 ml). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH (1,5 ml)/THF (1,5 ml), y se agregó LiOH (acuoso 1 M) (1,041 ml, 1,041 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. El solvente se retiró a presión reducida, el residuo se disolvió en DMF/MeCN/H2 O/TFA y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ácido 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (37 mg, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco. Ms (ESl) m/z. 370,0 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,38 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,00 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,71 (br s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,52 - 3,44 (m, 2H), 2,77 - 2,64 (m, 2H), 1,25 (s, 6H). RMN-19F: (471 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -65,28 (s, 3F).
Intermediario 18. Preparación de ácido 5-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1.5-alpiridin-3-carboxílico.
Figure imgf000094_0001
Intermediario 18A. Preparación de 5-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo.
Figure imgf000094_0002
Se mezcló 5-metoxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (580 mg, 2,63 mmol) con tribromuro de aluminio (3,51 mg, 13,2 mmol) en EtSH (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C , luego se diluyó con DCM. Se agregó por goteo MeOH, luego agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0-40 % EtOAc/hexanos) para proporcionar ácido 5-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (180 mg, 33 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 207,2 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, metanol-d4) 8 ppm 8,42 (dd, J=7,5, 0,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 1H), 6,67 (dd, J=7,5, 2,6 Hz, 1H), 4,32 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,39 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Intermediario 18B. Preparación de 5-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo.
Figure imgf000094_0003
A un vial que contenía 5-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (40 mg, 0,194 mmol) en DMF (2 ml), se agregaron 4-(2-bromoetil)morfolina, bromhidrato (80 mg, 0,291 mmol) y C s 2 CO 3 (190 mg, 0,582 mmol). El vial se selló, y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0-20 % MeOH/DCM) para proporcionar 5-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (51 mg, 82 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 320,3 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCla) 8 ppm 8,30 (dd, J=7,5, 0,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,40 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=7,5, 2,6 Hz, 1H), 4,33 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,19 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,78 - 3,67 (m, 4H), 2,83 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,61 - 2,53 (m, 4H), 1,37 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Intermediario 18.
A 5-(2-morfolinoetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (51 mg, 0,16 mmol) en MeOH (1 ml) y THF (1 ml), se agregó LiOH 1M (2 ml, 2,000 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró. La mezcla se acidificó con TFA, luego se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Intermediario 18 (60 mg, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 292,3 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, metanol-d4) 8 ppm 8,53 (dd, J=7,6, 0,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,50 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=7,5, 2,6 Hz, 1H), 4,58 - 4,51 (m, 2H), 4,05 (br. s., 2H), 3,88 (br. s., 2H), 3,78 - 3,70 (m, 2H), 3,65 - 3,48 (m, 2H), 3,45 - 3,34 (m, 2H).
Intermediario 19. Ácido 6-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡)p¡razol[1.5-alp¡rid¡n-3-carboxíl¡co. TFA
Figure imgf000094_0004
Se disolvió 6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,025 g, 0,12 mmol) en MeCN (1,0 ml)/THF (1,0 ml), luego se agregaron 1-(2-bromoetil)pirrolidina, bromhidrato (0,035 g, 0,133 mmol) y carbonato de cesio (0,079 g, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH (1 ml)/THF (1 ml), y se agregó LiOH (acuoso 1 M) (0,364 ml, 0,364 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se acidificó con TFA, se agregó DMF, y la solución obtenida se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ácido 6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico, TFA (0,029 g, 61 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 276,0 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,96 (br s, 1H), 8,78 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,08 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,50 - 4,45 (m, 2H), 3,71 (br d, J=4,1 Hz, 2H), 2,16 - 2,03 (m, 4H), 2,00 - 1,88 (m, 4H).
Intermediario 20. Ácido 6-(2.2-difluoroetoxhpirazolri.5-alpiridin-3-carboxílico.
Figure imgf000095_0001
Se suspendió 6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,080 g, 0,389 mmol) en MeCN (3,0 ml), luego se agregaron trifluorometansulfonato de 2,2-difluoroetilo (0,062 ml, 0,47 mmol) y carbonato de cesio (0,379 g, 1,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH (1,5 ml)/THF (1,5 ml), y se agregó LiOH (acuoso 1 M) (1,94 ml, 1,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (0,064 g, 68 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 243,0 (M+h )+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,41 (s, 1H), 8,72 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,99 (d, J=10,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=9,6, 2,5 Hz, 1H), 6,45 (tt, J=54,3, 3,5 Hz, 1H), 4,44 (td, J=14,6, 3,4 Hz, 2H). RMN-19F: (471 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -125,92 (s, 2F).
Intermediario 21. Ácido 6-(3.3-difluoropirrolidin-1-inpirazolri.5-alpiridin-3-carboxílico.
Figure imgf000095_0002
Se colocaron 6-bromopirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,050 g, 0,196 mmol), 3,3-difluoropirrolidina, HCl (0,056 g, 0,39 mmol), BINAP (11 mg, 0,018 mmol), Pd(OAc)2 (2,6 mg, 0,012 mmol) y carbonato de cesio (0,224 g, 0,686 mmol) en un vial de presión. La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), luego se agregó tolueno (1 ml). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente, y se agitó a 100 °C durante 1 d. El solvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en MeOH (1,0 ml)/THF (1,0 ml), y se agregó LiOH (acuoso 1 M) (0,588 ml, 0,588 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. La mezcla se acidificó con TFA, el solvente se retiró a presión reducida, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ácido 6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (23 mg, 44 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z: 268,0 (M+H)+. R m N-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,24 (br s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=9,5, 2,1 Hz, 1H), 3,75 (t, J=13,3 Hz, 2H), 3,53 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,63 - 2,51 (m, 2H). RMN-19F: (471 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -96,75 (s, 2F).
Intermediario 22. Ácido 6-(difluorometoxhpirazolri.5-alpiridin-3-carboxílico.
Figure imgf000095_0003
Intermediario 22A. 6-(difluorometoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000096_0001
Se disolvieron 6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,100 g, 0,485 mmol), K2 CO 3 (0,134 g, 0,970 mmol) y clorodifluoroacetato de sodio (0,148 g, 0,970 mmol) en DMF (2,2 ml) y agua (0,22 ml). La reacción se calentó hasta 130 °C durante 20 min. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera (25 ml), y se secó (Na2 SO 4). Se retiró EtOAc a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0-40 % EtOAc/hexanos) para proporcionar 6-(difluorometoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (74 mg, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 257,0 (M+H)+. RMN-1 H: (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 9,03 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,11 (dd, J=9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=9,6, 1,9 Hz, 1H), 7,30 (t, J=73,3 Hz, 1H), 4,31 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J=7,2 Hz, 3H). RMN-1 H: (471 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm -82,68 (s, 2F).
Intermediario 22.
Se disolvió 6-(difluorometoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,050 g, 0,195 mmol) en MeOH (1,5 ml)/THF (1,500 ml), y se agregó LiOH (acuoso 1 M) (0,585 ml, 0,585 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 150 °C durante 15 min. El solvente se retiró a presión reducida, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ácido 6-(difluorometoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (0,035 g, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 229,3 (M+H)+. RMN-1 H: (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 8,99 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,11 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=9,5, 2,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J=73,2 Hz, 1H). RMN-19 F: (471 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm -82,58 (s, 2F).
Intermediario 23. Ácido 7-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡rid¡n-3-carboxíl¡co. TFA
Figure imgf000096_0002
Intermediario 23A. 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo.
Figure imgf000096_0003
Se colocaron 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,100 g, 0,372 mmol), 3,3-difluoropirrolidina, HCl (0,069 g, 0,48 mmol), BINAP (0,021 g, 0,033 mmol) y carbonato de cesio (0,303 g, 0,929 mmol) en un vial de presión. La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), luego se agregó tolueno (2 ml). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó a 120 °C durante 3 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se retiró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0 % a 15 % MeOH/DCM) para proporcionar 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (102 mg, 93 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z. 296,0 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCh) 8 ppm 9,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,46 (dd, J=7,6, 2,5 Hz, 1H), 4,37 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,76 (t, J=12,9 Hz, 2H), 3,64 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,67 - 2,45 (m, 2H), 1,39 (t, J=7,0 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCla) 8 -99,91 (s, 2F).
Intermediario 23
A una solución de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (102 mg, 0,345 mmol) en THF (4 ml) y agua (1 ml) se agregó LiOH (41,4 mg, 1,727 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. El solvente se retiró, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ácido 7-(3,3 difluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico, TFA (89 mg, 68 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 268,0 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,09 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,05 (dd, J=7,8, 2,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,97 (t, J=13,0 Hz, 2H), 3,72 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,63 (tt, J=14,3, 7,4 Hz, 2H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) d -73,75 (s, 3F), -99,89 (s, 2F).
Intermediario 24. 6-((1-(metoxicarbonihazetidin-3-i n oxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000097_0001
Se colocaron 6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,520 mmol), 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de metilo (0,136 g, 1,04 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,394 g, 1,56 mmol) en un vial de presión. Se agregaron tolueno (5 ml) y tri-n-butilfosfina (0,39 ml, 1,56 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C en irradiación de microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (5 ml), se diluyó con MeOH/DCM (20 ml), y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0-100 % EtOAc/DCM) para proporcionar 6-((1-(metoxicarbonil)azetidin-3-il)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,109 g, 69 % de rendimiento) como un sólido blanco. Ms (ESI) m/z: 306,0 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,47 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=9,6, 2,2 Hz, 1H), 5,15 -5 ,09 (m, 1H), 4,46 -4 ,39 (m, 2H), 3,97 -3 ,89 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,58 (s, 3H).
Intermediario 25. 6-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ihoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000097_0002
Se colocaron 6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,520 mmol), 1,1 -dióxido de 4-hidroxitetrahidro-2H-tiopirano (0,094 g, 0,62 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,328 g, 1,30 mmol) en un vial de presión. Luego, se agregaron PhMe anhidro (4 ml) y tri-W-butilfosfina (0,325 ml, 1,30 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C en irradiación de microondas durante 45 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (1 ml), se diluyó con EtOAc (50 ml), se agregó Celite®, y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (carga sólida, gradiente de 0-100 % EtOAc/DCM) para proporcionar 6-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,110 g, 65 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 325,0 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,84 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,00 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=9,6, 1,9 Hz, 1H), 4,78 (quin, J=4,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 3,19 - 3 ,12 (m, 2H), 2,26 (q, J=5,4 Hz, 4H).
Intermediario 26. 7-morfolinoimidazo n .2-alpiridin-3-carboxilato de etilo.
Figure imgf000097_0003
Se colocaron 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,100 g, 0,372 mmol), Pd(OAc)2 (5,0 mg, 0,022 mmol), BINAP (0,021 g, 0,033 mmol) y carbonato de cesio (0,182 g, 0,557 mmol) en un vial de presión. La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), luego se agregaron tolueno (2 ml) y morfolina (0,042 ml, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente, y luego se agitó a 120 °C durante 3 h. La reacción se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0 % a 15 % MeOH/DCM) para proporcionar 7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (89 mg, 87 % de rendimiento) como un sólido de color tostado claro. MS (ESI) m/z: 276,1 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCla) 8 ppm 9,04 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 6,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=7,7, 2,6 Hz, 1H), 4,36 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,93 - 3,75 (m, 4H), 3,33 - 3,16 (m, 4H), 1,39 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Intermediario 27. 7-ciclopropil-6-(3-(metilsulfonihpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000098_0001
Se colocaron 7-ciclopropil-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,075 g, 0,32 mmol), 3-(metilsulfonil)propan-l-ol (0,089 g, 0,65 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,244 g, 0,969 mmol) en un vial de presión. Luego se agregaron PhMe (5 ml) y tri-n-butilfosfina (0,242 ml, 0,969 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C en irradiación de microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (5 ml), se diluyó con MeOH/DCM (20 ml), y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0-75 % EtOAc/DCM) para proporcionar 7-ciclopropil-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,094 g, 83 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 353,1 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, CDCla) 8 ppm 8,40 (s, 1H), 8,02 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 4,21 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,34 - 3,25 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,43 - 2,36 (m, 2H), 1,41 - 1,35 (m, 2H), 1,22 -1,17 (m, 2H).
Intermediario 28. 7-c¡cloprop¡l-6-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)etox¡)p¡razolri.5-alp¡rid¡n-3-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000098_0002
Se colocaron 7-ciclopropil-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,431 mmol), 2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etanol (0,117 ml, 0,861 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,326 g, 1,29 mmol) en un vial de presión. Luego, se agregaron PhMe anhidro (4 ml) y tri-W-butilfosfina (0,323 ml, 1,29 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C en irradiación de microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (5 ml), se diluyó con MeOH/DCM (20 ml), y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0-50 % EtOAc/DCM) para proporcionar 7-ciclopropil-6-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,145 g, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 361,1 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 8,39 (s, 1H), 7,99 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,72 (t, J=3,3 Hz, 1H), 4,22 (t, J=4,7 Hz, 2H), 4,07 (dt, J = 11,3, 4,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (dt, J = 11,0, 5,2 Hz, 1H), 3,59 - 3,48 (m, 2H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 1,92 - 1,81 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,67 - 1,62 (m, 2H), 1,52 -1,47 (m, 2H), 1,20 - 1, 12 (m, 2H).
Intermediario 29. 7-ciclopropil-6-(3.3.3-trifluoropropoxi)pirazol n .5-alpiridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000098_0003
Se colocaron 7-ciclopropil-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,050 g, 0,215 mmol), 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (0,037 ml, 0,43 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,163 g, 0,646 mmol) en un vial de presión. Luego, se agregaron PhMe anhidro (4 ml) y tri-W-butilfosfina (0,161 ml, 0,646 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C en irradiación de microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (5 ml), se diluyó con MeOH/DCM (20 ml), y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0-50 % EtOAc/DCM) para proporcionar 7-ciclopropil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (44 mg, 62 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 329,0 (M+H)+. RMN-1 H: (500 MHz, CDCI3 ) 8 ppm 8,40 (s, 1H), 8,03 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,27 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,67 (qt, J=10,5, 6,5 Hz, 2H), 2,46 (tt, J=8,7, 5,6 Hz, 1H), 1,43 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1, 16 (m, 2H). RMN-19F: (471 MHz, CDCI3) 8 ppm-64,60 (s, 3F).
Intermediario 30. 6-(3.3.3-trifluoropropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000099_0001
Se colocaron 6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,520 mmol), 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (0,096 ml, 1,041 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,394 g, 1,561 mmol) en un vial de presión. Luego, se agregaron PhMe anhidro (5 ml) y tr¡-A/-butilfosf¡na (0,390 ml, 1,561 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C en irradiación de microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (1 ml), se diluyó con EtOAc (50 ml), se agregó Celite, y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante ISCO (carga sólida en Celite, gradiente de 0-60 % EtOAc/DCM) para proporcionar 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,064 g, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z. 289,0 (M+H)+. RMN-1 H: (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 8,70 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,98 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,33 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,85 (qt, J = 11,3, 5,8 Hz, 2H). RMN-19 F: (471 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm -63,03 (s, 3F).
Intermediario 31. 7-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazori.2-alp¡rid¡n-3-carbox¡lato de etilo.
Figure imgf000099_0002
A una solución de 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0,372 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (0,5 ml) se agregaron 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (93 mg, 0,45 mmol), K3 PO4 (197 mg, 0,929 mmol) y XPhos-Pd-G2 (14,6 mg, 0,019 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó en N2 a 100 °C durante 1 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se retiró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0 % a 15 % MeOH/DCM) para proporcionar 7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (98 mg, 98 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESl) m/z: 271,0 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCh) 8 ppm 9,21 (dd, J=7,3, 0,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,13 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 4,40 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Intermediario 32. 7-c¡cloprop¡l-6-((1.1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)ox¡)p¡razolri.5-alp¡rid¡n-3-carbox¡lato de metilo.
Figure imgf000099_0003
Intermediario 32A. 7-c¡cloprop¡l-6-((tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)ox¡)p¡razol[1.5-a1pmd¡n-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000100_0001
Se colocaron 7-ciclopropil-6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,431 mmol), tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol (0,102 g, 0,861 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,326 g, 1,29 mmol) en un vial de presión. Luego, se agregaron PhMe anhidro (4 ml) y tri-W-butilfosfina (0,323 ml, 1,29 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C en irradiación de microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (5 ml), se diluyó con MeOH/DCM (20 ml), y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0-50 % EtOAc/DCM) para proporcionar 7-ciclopropil-6-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,134 g, 94 % de rendimiento) como un jarabe incoloro. MS (ESI) m/z: 333,1 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 8,38 (s, 1H), 7,99 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,31 - 4,22 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,97 - 2,88 (m, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 2H), 1,46 - 1,39 (m, 2H), 1,21 - 1, 15 (m, 2H).
Intermediario 32.
Se disolvió 7-ciclopropil-6-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,301 mmol) en DCM anhidro (5 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C , se agregó m -CPBA (77 % en peso) (0,148 g, 0,662 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min, luego el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0-65 % EtOAc/DCM) para proporcionar 7-ciclopropil-6-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,094 g, 86 % de rendimiento) como una espuma incolora. MS (ESI) m/z: 365,1 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 8,41 (s, 1H), 8,06 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,62 - 4,56 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,52 - 3,43 (m, 2H), 3,03 (br d, J= 13,2 Hz, 2H), 2,52 - 2,45 (m, 2H), 2,45 - 2,36 (m, 2H), 2,32 - 2,23 (m, 1H), 1,37 - 1,32 (m, 2H), 1,29 - 1,23 (m, 2H).
Intermediario 33. 7-(4-metilpiperazin-1-il)imidazor1.2-a]piridin-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000100_0002
Se colocaron 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,100 g, 0,372 mmol), 1-metilpiperazina (0,048 g, 0,483 mmol), BINAP (0,021 g, 0,033 mmol) y carbonato de cesio (0,182 g, 0,557 mmol) en un vial de presión. La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), luego se agregó tolueno (2 ml). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó a 120 °C durante 5 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se retiró. El sólido se disolvió con MeOH y se evaporó en celite. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (carga sólida de celite, gradiente de 0 % a 15 % MeOH/DCM) para proporcionar 7-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,083 g, 81 % de rendimiento) como un sólido de color tostado claro. MS (ESI) m/z: 275,0 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCla) 8 ppm 9,01 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,87 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J=7,8, 2,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,42 - 3,27 (m, 4H), 2,63 - 2,52 (m, 4H), 2,36 (s, 3H).
Intermediario 34. Ácido 7-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡)¡m¡dazori.2-a1p¡rid¡n-3-carboxíl¡co.
Figure imgf000100_0003
Se colocaron 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,100 g, 0,372 mmol), dímero de cloruro de alilpaladio (2,0 mg, 5,6 pmol), R o CK p H O S (5,2 mg, 0,011 mmol) y carbonato de cesio (0,182 g, 0,557 mmol) en un vial de presión. La mezcla de reacción se desgasificó (3 x vacío/Ar), se agregó tolueno (2 ml), y luego 2-(pirrolidin-1-il)etanol (0,064 g, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó a 120 °C durante 5 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. A la reacción se agregaron agua (1 ml) y LiOH (50 mg). La reacción se calentó a 60 °C durante la noche. Los solventes se retiraron. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Intermediario 34 (55 mg, 54 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 276,0 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, DMSO-da) 89,17 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=7,6, 2,5 Hz, 1H), 4,54 -4 ,36 (m, 2H), 3,86 -2 ,93 (m, 6H), 2,06 (d, J=9,0 Hz, 2H), 1,95 - 1,75 (m, 2H).
Intermediario 35. Preparación de ((aff)-6-hidroxiespiror3.31heptan-2-il)carbamato de bencilo.
Figure imgf000101_0001
El Intermediario 1 (100 mg, 0,383 mmol) se sometió a HPLC preparativa quiral (instrumento: S FC preparativa de solución de PIC (columna: Chiralpak IF, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 15 % de MeOH 0,1 % de DEA / 85 % de CO 2 ; condiciones de flujo: 85 ml/min, 150 bar, 40 °C ; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de inyección: 0,5 ml de cada fracción) y el primer pico se recolectó para proporcionar el Ejemplo 35 (48 mg, 48 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z. 262,0 (M+H)+. r Mn - 1H: (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,35 (s, 5H), 5,08 (br s, 2H), 4,82 (br s, 1H), 4,20 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,10 (br d, J=7,4 Hz, 1H), 2,47 (br d, J=4,4 Hz, 1H), 2,44 -2 ,33 (m, 2H), 2,31 -2 ,24 (m, 1H), 1,99 - 1,80 (m, 4H).
Intermediario 36. Preparación de ácido 5-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxflico
Figure imgf000101_0002
Intermediario 36A. Preparación de 5-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000101_0003
A un vial que contenía 5-fluoro-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (200 mg, 1,030 mmol) en CH 3CN (3 ml), se agregaron 2,2-dimetiloxirano (0,458 ml, 5,15 mmol) y C s 2 CO 3 (403 mg, 1,236 mmol). El vial se selló, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h. A continuación, la suspensión se filtró, se concentró, y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (47,4 % ). MS (ESI) m/z: 267,1 (M+H)+. RMN-1H: (400MHz, CDCh) d 7,81 - 7,76 (m, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,18 (td, J=8,9, 2,4 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,02 - 3,97 (m, 3H), 1,26 (s, 6H).
Intermediario 36.
El éster (130 mg, 0,488 mmol) se disolvió en THF (2 ml), se agregó hidróxido de litio (0,976 ml, 0,976 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, se agregó agua, se acidificó con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en Na2 SO 4, se concentró para proporcionar ácido 5-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxílico (115 mg, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 253,1 (M+H)+. RMN-1H: (500MHz, metanol-d4) 87,77 - 7,68 (m, 2H), 7,32 - 7,20 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 1,30 - 1,21 (m, 6H).
Intermediario 37. Preparación de ácido 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(2-oxopiperidin-1-il)pirazol[1.5-alpiridin-3-carboxílico
Figure imgf000102_0001
Intermediario 37A. Preparación de 6-hidroxi-7-(2-oxopiperidin-1-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000102_0002
6-(benciloxi)-7-bromopirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,200 g, 0,554 mmol), piperidin-2-ona (0,110 g, 1, 107 mmol), tyW-dimetiletilendiamina (0,012 ml, 0 ,111 mmol) y fosfato de potasio tribásico (0,235 g, 1,107 mmol) en dioxano (3,34 ml) y se desgasificaron con N2. Después de 10 min, se agregó CuI (0,021 g, 0 ,111 mmol), se selló y se calentó hasta 100 °C. La reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar un sólido blanco. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml), se trató con 10 % de Pd-C (tipo Degussa, húmedo) (0,024 g, 0 ,111 mmol) y se sometió a una atmósfera de hidrógeno 3,87 kgf/cm2 (55 psi). Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite, y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado (48 mg, 30 % ). MS (ESI) m/z: 290,0 (M+H)+.
Intermediario 37.
Una suspensión de 6-h¡drox¡-7-(2-oxopiper¡din-1-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo (0,048 g, 0,166 mmol), 2,2-dimetiloxirano (0,074 ml, 0,830 mmol) y K2 C O 3 (0,092 g, 0,664 mmol) en acetonitrilo (3,67 ml)/agua (0,184 ml) se irradió a 120 °C durante 60 min. A continuación, la mezcla de reacción se concentró, se trató con LiOH 1,0 M (0,498 ml, 0,498 mmol) en MeOH/THF (1:1; 3 ml) y se irradió a 120 oC durante 30 min. La mezcla se concentró hasta secarse y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar ácido 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(2-oxop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (0,0289 g, 50,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 348,0 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, DMSO-d6 ) 8 12,44 (br. s., 1H), 8,36 (s, 1H), 8,05 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J=9,7 Hz, 1H), 4,66 (br. s., 1H), 3,93 - 3,81 (m, 2H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 3,62 - 3,50 (m, 1H), 2,07 - 1,85 (m, 4H), 1,33 - 1, 16 (m, 6 H).
Intermediario 38. Preparación de ácido 1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3a.7a-dihidro-1H-indazol-3-carboxílico
Figure imgf000102_0003
Intermediario 38A. Preparación de 1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3a,7a-dihidro-1H-indazol-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000103_0001
A un vial que contenía 1H-indazol-3-carboxilato de etilo (150 mg, 0,789 mmol) en CH 3CN (3 ml), se agregaron 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (217 mg, 1,183 mmol) y C s 2 CO 3 (385 mg, 1,183 mmol). El vial se selló, y la mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. A continuación, se agregó agua, se extrajo con EtOAc, se lavó la capa orgánica con 10 % de LiCl, salmuera, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal, en donde el segundo pico en eluirse de la columna fue el producto deseado (105 mg, 40,5 % ). MS (ESI) m/z: 293,2 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCla) 8 8,20 (dt, J=8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,42 (ddd, J=8,4, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J=8,1, 7,0, 0,9 Hz, 1H), 4,67 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,53 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,97 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,56 - 3,48 (m, 2H), 3,43 - 3,37 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,48 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Intermediario 38.
El Intermediario 38A (110 mg, 0,376 mmol) disuelto en THF (2 ml) se trató con LiOH 1,0 M (0,941 ml, 0,941 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró, se agregó agua, se acidificó con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc (3x), se lavó con salmuera, se secó en Na2 SO 4, se filtró y se concentró para proporcionar ácido 1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3a,7a-dihidro-1H-indazol-3-carboxílico (93 mg, 0,352 mmol, 94 % de rendimiento) como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z: 263,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, metanol-d4) 8 8,12 (dt, J=8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,42 (ddd, J=8,4, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J=8,1, 7,0, 0,8 Hz, 1H), 4,62 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,93 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,49 - 3,43 (m, 2H), 3,37 - 3,32 (m, 2H), 3,17 (s, 3H).
Intermediario 39. Preparación de ácido 6-(2-(dimetilamino)etoxi)pirazolH.5-alpiridin-3-carboxflico. trifluoroacetato.
Figure imgf000103_0002
Se colocaron 6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,100 g, 0,485 mmol), 2-(dimetilamino)etanol (0,086 g, 0,970 mmol) y 1,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (0,367 g, 1,455 mmol) en un vial de presión. Luego se agregaron tolueno anhidro (5 ml) y tri-A/-butilfosfina (0,363 ml, 1,455 mmol), y la mezcla de reacción se irradió a 140 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (1 ml), se diluyó con EtOAc (50 ml), y el solvente se retiró a presión reducida. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (4,0 ml)/THF (4,0 ml), se trató con LiOH (1,94 ml, 1,94 mmol) irradiado a 100 °C durante 15 min. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado (10 mg, 5,7 % ). MS (ESI) m/z: 250,0 (M+H)+.
Intermediario 40. Preparación de ácido 6-bromo-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxflico
Figure imgf000103_0003
El ácido 6-bromo-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxílico se preparó de manera similar al Intermediario 36, sustituyendo 6-bromo-1H-indazol-3-carboxilato de metilo por 5-fluoro-1H-indazol-3-carboxilato. MS (ESI) m/z: 312,9 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, metanol-d4) 8 8,06 (dd, J=8,7, 0,6 Hz, 1H), 8,03 - 8,01 (m, 1H), 7,42 (dd, J= 8 ,6 , 1,5 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 1,25 (s, 6H).
Intermediario 41. Preparación de ácido 6-(3.3.3-trifluoropropoxi)pirazolr1.5-alpiridin-3-carboxílico
Figure imgf000104_0001
El Intermediario 30 (0,675 g, 2,342 mmol) se disolvió en MeOH (24,0 ml)/THF (24,0 ml), y se agregó LiOH (7,03 ml, 7,03 mmol). La mezcla de reacción se irradió a 100 °C durante 15 min antes de acidificarse con solución de HCl 1,0 N, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado (0,6087 g, 2,220 mmol, 95 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN-1H (500MHz, CDCla) 88,41 (s, 1H), 8,18 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,14 - 8,10 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 4,25 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,76 -2 ,66 (m, 2H).
Intermediario 42. Preparación de 8-c¡cloprop¡l¡m¡dazori.2-alp¡rid¡n-3-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000104_0002
Una suspensión de 8-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,2 g, 0,743 mmol), ácido ciclopropilborónico (0,255 g, 2,97 mmol), acetato de paladio(II) (8,34 mg, 0,037 mmol), fosfato de potasio tribásico (0,473 g, 2,230 mmol) y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (0,027 g, 0,074 mmol) en tolueno (6)/agua (0,5 ml) se cubrió con una manta de N2 y se calentó hasta 100 °C durante la noche. La reacción se extrajo de salmuera con EtOAc, la capa orgánica se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar etil 8-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato (0,064 g, 0,278 mmol, 37,4 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 230,9 (M+H)+.
Intermediario 43. Preparación de ácido 5-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000104_0003
Intermediario 43A. Preparación de 5-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000104_0004
Se disolvió 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (0,500 g, 3,20 mmol) en MeCN anhidro (15 ml), y se agregaron (bromometil)ciclopropano (0,519 g, 3,84 mmol) y C s 2 CO 3 (1,565 g, 4,80 mmol) secuencialmente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se agregó Celite, y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar 5-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (0,651 g, 3,10 mmol, 97 % de rendimiento) como un aceite incoloro, que se solidificó en reposo. MS (ESI) m/z: 210,9 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) 86,15 (s, 1H), 3,96 (d, J=7,0 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 1,30 - 1, 17 (m, 1H), 0,61 - 0,54 (m, 2H), 0,38 - 0,32 (m, 2H).
Intermediario 43.
El Intermediario 43A (0,200 g, 0,951 mmol) se disolvió en THF (3,96 ml) y MeOH (0,793 ml), luego se agregó LiOH 1,0 M (2,85 ml, 2,85 mmol). La reacción se calentó hasta 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con TFA (0,220 ml, 2,85 mmol), se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar ácido 5-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,1133 g, 60,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 196,9 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, metanol-d4) 86,11 (s, 1H), 3,98 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,38 - 1,26 (m, 1H), 0,70 -0 ,63 (m, 2H), 0,44 - 0,38 (m, 2H).
Intermediario 44. Preparación de ácido 1-met¡l-5-(2.2.3.3-tetrafluoropropox¡)-1H-p¡razol-3-carboxílico
Figure imgf000105_0001
El ácido 1-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-1H-pirazol-3-carboxílico se preparó de manera similar al Intermediario 43, sustituyendo (bromometil)ciclopropano con trifluorometansulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo. MS (ESI) m/z: 256,8 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, metanol-d4) 86,59 - 6,35 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,68 (tt, J=12,7, 1,3 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H).
Intermediario 45. Preparación de ácido 2-(3.3-difluoroazetidin-1-ilM-metiltiazol-5-carboxílico
Figure imgf000105_0002
A una solución de 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo (0,200 g, 0,800 mmol) y 3,3-difluoroazetidina (0,149 g, 1,599 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se agregó DIEA (0,419 ml, 2,399 mmol), y la mezcla se irradió a 130 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se agregó Celite, y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar el intermediario deseado como un sólido blancuzco. El éster se disolvió en THF (5 ml) y EtOH (5 ml), y se trató con LiOH (0,101 g, 2,399 mmol) en H2 O (2 ml). Después de 4 h, la reacción se apagó con solución de Hcl 1,0 M, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado (67 mg, 35,8 % ). MS (ESI) m/z: 234,8 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) 84,49 (t, J= 11,9 Hz, 4H), 2,51 (s, 3H).
Intermediario 46. Preparación de ácido 5-bromo-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxílico
Figure imgf000105_0003
El ácido 5-bromo-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxílico (855 mg, 69,6 % ) se preparó de manera similar al Intermediario 36, sustituyendo 5-fluoro-1H-indazol-3-carboxilato con 5-bromo-1H-indazol-3-carboxilato. MS (ESI) m/z: 312,9 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, metanol-d4) 8 8,06 (dd, J=8,7, 0,6 Hz, 1H), 8,03 - 8,01 (m, 1H), 7,42 (dd, J=8,6, 1,5 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 1,25 (s, 6H).
Intermediario 47. Preparación de ácido 2-(3.3-difluoropirrolidin-1-in-4-metiltiazol-5-carboxílico
Figure imgf000106_0001
El ácido 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico (138,6 mg, 69,8 % ) se preparó de manera similar al Intermediario 45, sustituyendo 3,3-difluoroazetidina con 3,3-difluoropirrolidina cloruro de hidrógeno. MS (ESI) m/z: 248,8 (M+H)+.
Intermediario 48. Preparación de ácido 1-(2-hidroxi-2-metilpropin-1H-pirazolr3.4-blpiridin-3-carboxílico
Figure imgf000106_0002
El ácido 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-carboxílico (128 mg, 100 % ) se preparó de manera similar al Intermediario 36, sustituyendo 5-fluoro-1H-indazol-3-carboxilato con 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxilato de metilo. MS (ESI) m/z: 235,2 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, metanol-d4) 88,47 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,23 (dd, J=7,9, 4,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 1,17 (s, 6H).
Intermediario 49. Preparación de ácido 5-(2.2-difluoroetoxh-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000106_0003
El ácido 5-(2,2-difluoroetoxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico se preparó de manera similar al Intermediario 43, sustituyendo (bromometil)ciclopropano con trifluorometansulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo. MS (ESI) m/z: 206,9 (M+H)+.
Intermediario 50. Preparación de ácido 6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxílico
Figure imgf000106_0004
El ácido 6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxílico se preparó de manera similar al Intermediario 36, sustituyendo 5-fluoro-1H-indazol-3-carboxilato de metilo por 6-fluoro-1H-indazol-3-carboxilato. MS (ESI) m/z: 252,9 (M+H)+.
Intermediario 51. Preparación de ácido 6-trifluorometoxi-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxílico
Figure imgf000107_0001
El ácido 6-tr¡fluorometox¡-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxíl¡co se preparó de manera similar al Intermediario 36, sustituyendo 5-fluoro-1H-indazol-3-carbox¡lato de metilo por 6-tr¡fluorometoxi-1H-¡ndazol-3-carboxilato. MS (ESI) m/z: 318,8 (M+H)+.
Intermediario 52. Preparación de ácido 6-metoxi-7-(3.3.3-trifluoropropil)pirazolo-[1.5-alpiridin-3-carboxílico
Figure imgf000107_0002
Intermediario 52A. Preparación de 6-(benciloxi)-7-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de (E)-metilo
Figure imgf000107_0003
A una solución de 6-(bencilox¡)-7-bromop¡razol[1,5-a]p¡r¡din-3-carbox¡lato de metilo 1 (0,500 g, 1,384 mmol) en DMF desgasificada (10 ml) se agregaron bromuro de tetrabutilamonio (0,089 g, 0,277 mmol) y TEA (0,386 ml, 2,77 mmol). Se hizo burbujear 3,3,3-trifluoroprop-1-eno (0,266 g, 2,77 mmol) en la solución, y luego se agregó diclorob¡s(tri-otolilfosfina)-palad¡o(N) (0,109 g, 0,138 mmol). La mezcla se purgó con N2 durante 10 min y luego se calentó a 110 °C durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se dividió en agua y EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar (E)-metil 6-(bencilox¡)-7-(3,3,3-tr¡fluoroprop-1-en-1-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato (0,314 g, 0,834 mmol, 60,3 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 377,0 (M+H)+.
Intermediario 52B. Preparación de 6-hidroxi-7-(3,3,3-trifluoropropil)-pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo
Se agregaron óxido de platino(IV) (0,019 g, 0,082 mmol) y 10 % de paladio sobre carbono (tipo Degussa) (0,018 g, 0,165 mmol) a una solución de 6-(benciloxi)-7-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de (E)-metilo (0,310 g, 0,824 mmol) en EtOH (20 ml) y se sometieron a una atmósfera de hidrógeno 3,87 kgf/cm2 (55 psi) durante la noche. La suspensión se filtró a través de un tapón de Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se usó en la siguiente reacción, sin purificación adicional. MS (ESI) m/z: 388,8 (M+H)+.
Intermediario 52.
Figure imgf000108_0001
Se agregó yodometano (0,113 g, 0,798 mmol) a una suspensión en agitación de 6-hidroxi-7-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,115 g, 0,399 mmol) y K2 CO 3 (0,110 g, 0,798 mmol) en acetona (3,99 ml). El recipiente se selló y se calentó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH (4,0 ml)/THF (4,0 ml), y se agregó LiOH (1,596 ml, 1,596 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 150 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, se acidificó con TFA y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado. MS (ESI) m/z: 288,9 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, metanol-d4) d 8,40 (s, 1H), 8,12 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J=9,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,58 -3 ,51 (m, 2H), 2,73 -2 ,60 (m, 2H).
Intermediario 53. Preparación de ácido 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1.5-alpiridin-3-carboxílico
Figure imgf000108_0002
Intermediario 53A. Preparación de 6-hidroxi-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000108_0003
Se colocaron 6-(benciloxi)-7-bromopirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,277 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,173 g, 0,831 mmol) y Pd-XPhos G3 (0,012 g, 0,014 mmol) en un vial de presión. Luego se agregaron t Hf (8,0 ml) y ácido fosfórico, sal de potasio (acuoso 0,5 M) (1,107 ml, 0,554 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó (3x, vacío/Ar). El vial de presión se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal.
Este material se disolvió en EtOH (15 ml), se trató con 10 % de Pd/C (tipo Degussa; húmedo) (0,059 g, 0,055 mmol) y se sometió a una atmósfera de hidrógeno 3,87 kgf/cm2 (55 psi). Después de 3 h, la reacción se filtró a través de un tapón de Celite y se concentró para proporcionar un sólido blanco que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS (ESI) m/z: 272,8 (M+H)+.
Intermediario 53.
A una solución de 6-hidroxi-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,075 g, 0,275 mmol) en CH 3CN (3,40 ml) y H2O (0,227 ml) se agregaron K2 C O 4 (0,152 g, 1,102 mmol) y 2,2-dimetiloxirano (0,367 ml, 4,13 mmol). La mezcla de reacción se irradió a 120 °C durante 30 min, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal. El éster se hidrolizó mediante disolución del material en MeOH (4 ml)/THF (4 ml), tratamiento con LiOH (2,75 ml, 2,75 mmol) e irradiación a 150 °C durante 30 minutos. Los orgánicos se concentraron, y el material crudo purificado mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar ácido 6 -(2 -hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (0,025 g, 0,076 mmol, 27,5 % de rendimiento) se aisló como un sólido blanco. MS (ESl) m/z: 330,9 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, DMSO-d6 ) d 8,94 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,00 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J=9,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 5H), 1,28 (s, 6 H).
Intermediario 54. Preparación de ácido 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxílico
Figure imgf000109_0001
El ácido 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxílico (314 mg, 98 % ) se preparó de manera similar al Intermediario 36, sustituyendo 5-fluoro-1H-indazol-3-carboxilato con 1H-indazol-3-carboxilato de metilo. MS (ESl) m/z: 235,1 (M+H)+.
Intermediario 55. Preparación de ácido 1-(difluorometil)-6-fluoro-1H-indazol-3-carboxílico
Figure imgf000109_0002
Intermediario 55A. Preparación de 1-(difluorometil)-6-fluoro-1H-indazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000109_0003
Se agregó por goteo 6-fluoro-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (0,2 g, 1,030 mmol) en THF (2 ml) a una suspensión de NaH (0,049 g, 1,236 mmol) en THF ( 6 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se hizo burbujear clorodifluorometano en la reacción, el vial se selló, y la mezcla se calentó hasta 70 °C durante la noche. Luego, la reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró en Celite. El material crudo se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar 1-(difluorometil)-6-fluoro-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (0,121 g, 0,496 mmol, 48,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESl) m/z: 244,9 (M+H)+.
Intermediario 55.
Se disolvió 1-(difluoromet¡l)-6-fluoro-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de metilo (0,115 g, 0,471 mmol) en MeOH (4,0 ml)/THF (4,0 ml), y se agregó LiOH (acuoso 1 M) (2,355 ml, 2,355 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 100 °C durante 15 min y luego se acidificó con TFA (precaución: evolución de gas), purificada mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar ácido 1-(d¡fluoromet¡l)-6-fluoro-1H-¡ndazol-3-carboxíl¡co (0,0736 g, 0,320 mmol, 67,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 230,8 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) d 13,84 (br. s., 1H), 8,48 - 8,28 (m, 1H), 8,22 (dd, J=9,0, 5,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,41 (td, J=9,1, 2,2 Hz, 1H).
Intermediario 56. Preparación de 6-(bencMox¡)-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000110_0001
Se preparó 6-(benc¡lox¡)-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de metilo (176 mg, 74,8 % ) de manera similar al Intermediario 55A, sustituyendo 6-fluoro-1H-indazol-3-carboxilato de metilo con 6-benc¡lox¡-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de metilo. MS (ESI) m/z: 333,0 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) 88,46 - 8,15 (m, 1H), 8,05 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 3H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,22 (dd, J=9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
Intermediario 57. Preparación de 6-fluoro-1-(3.3.3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de 6metilo
Figure imgf000110_0002
Se preparó 6-fluoro-1-(3,3,3-t^fluoroprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de metilo (176 mg, 74,8 % ) de manera similar al Intermediario 55A, sustituyendo clorodifluorometano con 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano. MS (ESI) m/z: 290,9 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, metanol-d4) 88,19 - 8,14 (m, 1H), 7,49 (dd, J=9,2, 2,1 Hz, 1H), 7,18 (td, J=9,1, 2,2 Hz, 1H), 4,75 (t, J=6,9 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,94 (qt, J=10,7, 6,9 Hz, 2H).
Intermediario 58. Preparación de 6-bromo-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000110_0003
Se preparó 6-bromo-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de metilo (255 mg, 45 % ) de manera similar al Intermediario 55A, sustituyendo 6-fluoro-1H-indazol-3-carboxilato de metilo con 6-bromo-1H-indazol-3-carboxilato de metilo. MS (ESI) m/z: 304,8 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) d 8,53 - 8,21 (m, 2H), 8,12 (dd, J=8,7, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=8,6, 1,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H).
Intermediario 59. Preparación de ácido 1-(difluorometih-6-(1-metil-1H-pirazol-4-ih-1H-indazol-3-carboxílico
Figure imgf000111_0001
Se agregaron 6-bromo-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de metilo (0,050 g, 0,164 mmol), 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (0,034 g, 0,164 mmol) y Na2 CÜ 3 (0,052 g, 0,492 mmol) en H2O (0,3 ml) a d¡oxano (3 ml) y se desgas¡f¡caron con un flujo de N2. Después de purgarse durante 5 m¡n, se agregó tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0,019 g, 0,016 mmol), y la mezcla se ¡rrad¡ó a 120 °C durante 30 m¡n. La reacc¡ón se concentró, se d¡solv¡ó en MeOH/THF (4 ml, 1:1), se trató con L¡OH (21 mg, 0,492 mmol) y se ¡rrad¡ó a 100 oC durante 15 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se apagó con TFA y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de fase ¡nversa para proporc¡onar el producto deseado (13,2 mg, 27,6 % ). MS (ESI) m/z: 292,9 (M+H)+.
Intermediario 60. Preparación de 6-fluoro-1-metil-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000111_0002
Se preparó 6-fluoro-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de met¡lo (105,1 mg, 39,2 % ) de manera s¡m¡lar al Intermed¡ar¡o 55A, sust¡tuyendo clorod¡fluorometano con yodometano. El p¡co del producto deseado se eluyó en segundo lugar (más polar) de la cromatografía de fase normal. MS (ESI) m/z: 209,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCla) 88,19 (dd, J=9,5, 5,1 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,04 (s, 3H).
Intermediario 61. Preparación de 6-fluoro-1-(2H^metil-1H-indazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000111_0003
Se preparó 6-fluoro-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de met¡lo (106 mg, 39 % ) de manera s¡m¡lar al Intermed¡ar¡o 55A, sust¡tuyendo clorod¡fluorometano con yodometano deuterado. El p¡co del producto deseado se eluyó en segundo lugar (más polar) de la cromatografía de fase normal. MS (ESI) m/z: 212,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCla) 88,00 (ddd, J=9,1, 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J=9,4, 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,09 (td, J=9,1, 2,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H).
Intermediario 62. Preparación de 1-(2.2-d¡fluoroet¡n-6-fluoro-1H-indazol-3-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000111_0004
Se preparó 6-fluoro-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de met¡lo (105,1 mg, 39,2 % ) de manera s¡m¡lar al Intermed¡ar¡o 55A, sust¡tuyendo clorod¡fluorometano con 1,1-d¡fluoro-2-yodoetano. El p¡co del producto deseado se eluyó en segundo lugar (más polar) de la cromatografía de fase normal. MS (ESI) m/z: 258,9 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCls) 88,24 - 8,19 (m, 1H), 7,20 - 7 ,11 (m, 2H), 6,33 - 6,07 (m, 1H), 4,76 (td, J=13,3, 4,1 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H).
Intermediario 63. Preparación de 6-fluoro-2-(2H^met¡l-2H-¡ndazol-3-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000112_0001
Se preparó 6-fluoro-1-(3,3,3-tnfluoropropil)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de metilo (106 mg, 39 % ) de manera similar al Intermediario 55A, sustituyendo clorodifluorometano con yodometano deuterado. El pico del producto deseado se eluyó en primer lugar (menos polar) de la cromatografía de fase normal. MS (ESI) m/z: 212,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCla) d 8,00 (ddd, J=9,1, 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J=9,4, 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,09 (td, J=9,1, 2,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H).
Intermediario 64. Preparación de ácido 1-(difluorometil)-6-(3-metoxifenil)-1H-indazol-3-carboxílico
Figure imgf000112_0002
Se agregaron 6-bromo-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de metilo (0,050 g, 0,164 mmol), ácido (3-metoxifeml)borómco (0,025 g, 0,164 mmol) y Na2 CO 3 (0,052 g, 0,492 mmol) en H2O (0,3 ml) a dioxano (3 ml) y se desgasificaron con un flujo de N2. Después de purgarse durante 5 min, se agregó tetraquis^rifenilfosfina^aladio (0) (0,019 g, 0,016 mmol), y la mezcla se irradió a 120 °C durante 30 min. La reacción se concentró, se disolvió en MeOH/THF (4 ml, 1:1), se trató con LiOH (21 mg, 0,492 mmol) y se irradió a 100 oC durante 15 min. La mezcla de reacción se apagó con TFA y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado (13,6 mg, 26,1 % ) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 319,0 (M+H)+.
Intermediario 65. Preparación de ácido 7-ciclopropil-6-(3.3.3-trifluoropropoxi)-pirazolH.5-a]piridin-3-carboxílico
Figure imgf000112_0003
Intermediario 65A. Preparación de 7-ciclopropil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000112_0004
Se colocaron 7-c¡cloprop¡l-6-h¡drox¡p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo (0,05 g, 0,215 mmol), 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (0,040 ml, 0,431 mmol) y ^'-(azodicarboni^dipiperidina (0,163 g, 0,646 mmol) en un vial de presión. Luego se agregaron tolueno anhidro (2,153 ml) y tri-W-butilfosfina (0,161 ml, 0,646 mmol), y la mezcla de reacción se irradió a 140 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (1 ml), se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó en sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar 7-c¡cloprop¡l-6-(3,3,3-tr¡fluoropropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo (0,032 g, 45,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 329,0 (M+H)+.
Intermediario 65.
Se disolvió 7-ciclopropil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,032 g, 0,097 mmol) en MeOH (4,0 ml)/THF (4,0 ml), se agregó LO H 1,0 M (0,292 ml, 0,292 mmol), la mezcla de reacción se irradió a 100 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con solución de HCl 1,0 N, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar ácido 7-ciclopropil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (0,030 g, 0,095 mmol, 98 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 315,0 (M+H)+.
Intermediario 66. Preparación de 1-(difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000113_0001
Intermediario 66A. Preparación de 1-(difluorometil)-6-hidroxi-1H-indazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000113_0002
Se agregó Pd-C (0,056 g, 0,053 mmol) al Intermediario 56 (0,176 g, 0,530 mmol) en MeOH (15 ml)/ EtOAc (5 ml) y se sometió a una atmósfera de hidrógeno 3,52 kgf/cm2 (50 psi) durante la noche. La suspensión se filtró a través de un tapón de Celite, y el filtrado se concentró. Este material se usó en la siguiente reacción con purificación adicional. MS (ESI) m/z: 242,9 (M+H)+.
Intermediario 66.
Una solución del Intermediario 66 A (0,128 g, 0,529 mmol) en CH 3CN (3 ml)/agua (0,2 ml) se trató con K2 CO 3 (0,292 g, 2 ,114 mmol) y 2,2-dimetiloxirano (1,408 ml, 15,86 mmol), y se irradió a 120 °C durante 35 min. La mezcla de reacción se dividió en EtOAc y agua. La capa orgánica se descartó. La capa acuosa restante se acidificó con solución de HCl 1,0 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar ácido 1-(difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1H-indazol-3-carboxílico (0,063 g, 0,210 mmol, 39,7 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 300,9 (M+H)+.
Intermediario 67. Preparación de ácido 1-(d¡fluoromet¡l)-6-r1-(2H^)met¡l-1H-p¡razol-3-ill-1H-¡ndazol-3-carboxílico
Figure imgf000113_0003
El carboxilato del ácido 1-(difluorometil)-6-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-3-il]-1H-indazol-3-carboxílico (15 mg, 31 % ) se preparó de manera similar al Intermediario 59, sustituyendo 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol con 1 -(2 H3)metil-4 -(tetrametil-1 ,3 ,2 -dioxaborolan-2 -il)-1 H-pirazol. MS (ESI) m/z: 296,0 (M+H)+.
Intermediario 68__Preparación de ácido 1-(riifliinrnmetil)-fi-(1-(riifliinrnmetil)-1H-pira7nl-3-il)-1H-inria7nl-3. carboxílico
Figure imgf000114_0001
El ácido 1-(d¡fluoromet¡l)-6-(1-(difluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxíl¡co (17 mg, 31,6 % ) se preparó de manera similar al Intermediario 59, sustituyendo 1-metil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-pirazol con 1-(d¡fluorometil)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol. MS (ESI) m/z: 328,9 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, metanol-d4) 88,64 -8 ,63 (m, 1H), 8,29 -8 ,23 (m, 2H), 8,11 -7 ,76 (m, 3H), 7,68 -7 ,42 (m, 1H).
Intermediario 69. Preparación de ácido 3-(terc-butil)-1-(2.2-difluoroetil)-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000114_0002
Intermediario 69A. Preparación de 3-(terc-butil)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000114_0003
Se agregó 3-(terc-butil)-1H-pirazol-5-carbox¡lato de etilo (0,500 g, 2,55 mmol) en porciones pequeñas a una solución de terc-butóxido de potasio (0,286 g, 2,55 mmol) en DMSO (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 min, se agregó por goteo trifluorometansulfonato de 2,2-difluoroetilo (0,546 g, 2,55 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se apagó con solución de NH4Cl saturado, se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), los orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía de fase normal para proporcionar 3-(terc-butil)-1-(2,2-d¡fluoroetil)-1H-p¡razol-5-carboxilato de etilo (0,5052 g, 1,941 mmol, 76 % de rendimiento) como un aceite incoloro transparente. MS (ESI) m/z: 261,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCla) 86,74 (s, 1H), 6,25 - 6,01 (m, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 2H), 4,35 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,41 -1,37 (m, 3H), 1,31 (s, 9H).
Intermediario 69.
Se disolvió 3-(terc-butil)-1-(2,2-d¡fluoroetil)-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de etilo (0,300 g, 1,15 mmol) en MeOH (6,0 ml)/THF (6,0 ml), se agregó LiOH 1,0 M (3,46 ml, 3,46 mmol), y la mezcla de reacción se irradió a 100 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con solución de HCl 1,0 N, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar aceite de ácido 3-(terc-butil)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co que se solidificó lentamente con el tiempo. MS (ESI) m/z: 233,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCla) d 9,05 (br. s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,26 - 6,01 (m, 1H), 4,95 (td, J=13,0, 4,3 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H).
Intermediario 70. Preparación de ácido 3-(terc-butil)-1-(3.3.3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000115_0001
El ácido 3-(ferc-but¡l)-1-(3,3,3-tnfluoropropil)-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (84 mg, 93 % ) se preparó de manera similar al Intermediario 69, sustituyendo trifluorometansulfonato de 2,2-difluoroetilo con 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano. MS (ESI) m/z: 293,0 (M+H)+.
Intermediario 71. Preparación de ácido 6-(3.3.3-trifluoropropoxi)-7-(3.3.3-trifluoropropil)pirazolH.5-alpiridin-3-carboxílico
Figure imgf000115_0002
Intermediario 71A. Preparación de 6-(benciloxi)-7-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de (E)-metilo.
Figure imgf000115_0003
A una solución de 6-(benc¡lox¡)-7-bromop¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo (0,500 g, 1,384 mmol) en DMF desgasificada (10 ml) se agregaron bromuro de tetrabutilamonio (0,089 g, 0,277 mmol) y TEA (0,386 ml, 2,77 mmol). Se hizo burbujear 3,3,3-trifluoroprop-1-eno (0,266 g, 2,77 mmol) en la solución, y luego se agregó diclorobis(tri-otolilfosfina)-paladio(N) (0,109 g, 0,138 mmol). La mezcla se purgó con N2 durante 10 min. Luego se selló y se calentó a 110 °C durante dos días. La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se dividió en agua y EtoAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar 6-(benc¡lox¡)-7-(3,3,3-tr¡fluoroprop-1-en-1-¡l)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de (E)-metilo (0,266 g, 51,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 377,0 (M+H)+.
Intermediario 71B. Preparación de 6-h¡drox¡-7-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)p¡razoiri,5-alpir¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000116_0001
Se agregó Pd-C (10 % , tipo Degussa, húmedo) (0,150 g, 0,141 mmol) y luego PtO2 (0,016 g, 0,071 mmol) a una solución de 6-(benciloxi)-7-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de (E)-metilo (0,266 g, 0,707 mmol) en EtOH (30 ml)/EtOAc (30 ml) y se sometió a una atmósfera de H2 3,87 kgf/cm2 (55 psi). Después de 18 horas, la suspensión se filtró a través de un tapón de Celite, y el filtrado se concentró para proporcionar el intermediario deseado. MS (ESI) m/z: 289,0 (M+H)+.
Intermediario 71.
Se colocaron 6-hidroxi-7-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,347 mmol), 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (0,059 ml, 0,694 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,263 g, 1,041 mmol) en un vial de microondas. Luego se agregaron tolueno anhidro (8 ml) y tri-A/-butilfosfina (0,260 ml, 1,041 mmol), y la mezcla de reacción se irradió a 140 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (5 ml), se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 384,0 (M+H)+.
Intermediario 72. Preparación de ácido (E)-6-(3.3.3-tr¡fluoroprop-1-en-1-¡l)p¡razolri.5-alp¡r¡d¡n-3-carboxílico
Figure imgf000116_0002
Intermediario 72A. Preparación de 6-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de (E)-metilo.
Figure imgf000116_0003
A una solución de 6-bromopirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo en DMF desgasificada (10 ml) se agregaron bromuro de tetrabutilamonio (0,063 g, 0,196 mmol) y TEA (0,273 ml, 1,960 mmol). Se hizo burbujear 3,3,3-trifluoroprop-1-eno (0,188 g, 1,960 mmol) en la solución, y luego se agregó diclorobis(tri-o-tolilfosfina)-paladio(II) (0,077 g, 0,098 mmol). La mezcla se purgó con N2 durante 10 min, se selló y se calentó a 110 °C durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite, se dividió en agua y EtOAc, el orgánico se lavó con salmuera, se secó en MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar 6-(3,3,3-trifluoroprop-1 -en-1-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de (E)-metilo (0,181 g, 68 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 270,9 (M+H)+.
Intermediario 72.
Se disolvió 6-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de (E)-metilo (0,050 g, 0,185 mmol) en MeOH (2,5 ml)/THF (2,5 ml), y se agregó solución de LiOH 1,0 M (0,555 ml, 0,555 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 100 °C durante 15 min, se diluyó con agua, se acidificó con solución de HCl 1,0 N, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar ácido (E)-6-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (0,045 g, 0,176 mmol, 95 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 257,9 (M+h )+.
Intermediario 73. Preparación de ácido 6-(3.3.3-tr¡fluoropropox¡)-1-(3.3.3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxílico
Figure imgf000117_0001
Intermediario 73A. Preparación de 6-(benciloxi)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000117_0002
Se agregó por goteo 6-(bencilox¡)-1H-indazol-3-carbox¡lato de metilo (0,500 g, 1,771 mmol) en THF (5 ml) a una suspensión de NaH (0,085 g, 2 ,125 mmol) en THF (10 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano (0,313 g, 1,771 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de calentarse a 70 °C durante la noche. La reacción se apagó con MeOH, se filtró, el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal (97 mg, 14,5 % ). MS (ESI) m/z: 379,0 (M+H)+.
Intermediario 73B. Preparación de 6-hidroxi-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000117_0003
Se agregó Pd-C (10 % , tipo Degussa, húmedo) (0,055 g, 0,051 mmol) a una solución de 6-(benciloxi)-1-(3,3,3-t^fluoroprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de metilo (0,097 g, 0,256 mmol) en MeOH (20 ml) y se sometió a una atmósfera de H2 3,87 kgf/cm2 (55 psi). Después de 2 h, la suspensión se filtró a través de un tapón de Celite, y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado (47 mg, 63,6 % ). MS (ESI) m/z: 289,0 (M+H)+.
Intermediario 73C. Preparación de 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000118_0001
Se colocaron 6-hidrox¡-1-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de metilo (0,047 g, 0,163 mmol), 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (0,028 ml, 0,326 mmol) y ^'-(azodicarboni^dipiperidina (0,123 g, 0,489 mmol) en un vial de presión. Luego se agregaron tolueno anhidro (4 ml) y tri-W-butilfosfina (0,122 ml, 0,489 mmol), y la mezcla de reacción se irradió a 140 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (5 ml), se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1 -(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (0,035 g, 0,091 mmol, 55,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. m S (ESI) m/z: 385,0 (M+H)+.
Intermediario 73.
Se disolvió 6-(3,3,3-t^fluoropropox¡)-1-(3,3,3-t^fluoroprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de metilo (0,035 g, 0,091 mmol) en MeOH (2,0 ml)/THF (2,0 ml), se trató con LiOH 1,0 M (0,273 ml, 0,273 mmol) y se irradió a 100 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con solución de HCl 1,0 N, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar ácido 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1-(3,3,3-t^fluoroprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxíl¡co (0,0328 g, 0,089 mmol, 97 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 371,0 (M+H)+.
Intermediario 74. Preparación de ácido 6-(3.3.3-tr¡fluoroprop¡l)p¡razoiri.5-alp¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
Figure imgf000118_0002
Se agregó óxido de platino(IV) (0,022 g, 0,096 mmol) a una suspensión de Intermediario LS37 (0,130 g, 0,481 mmol) en EtOAc (10 ml) y se sometió a una atmósfera de hidrógeno 3,87 kgf/cm2 (55 psi). Después de 4 horas, la suspensión se filtró a través de un tapón de Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en THF/MeOH; 1 :1, 8 ml), se trató con LiOH 1,0 M (1,443 ml, 1,443 mmol) en agua y se irradió a 90 °C en un microondas durante 15 minutos. La solución se concentró, y el residuo resultante se suspendió en agua, y el pH se acidificó con solución de HCl 1,0 N, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado (103,4 mg, 83 % ). MS (ESI) m/z: 259,0 (M+H)+.
Intermediario 75. Preparación de ácido 6-(2-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)etox¡)p¡razol^1■5-â p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co■
Figure imgf000118_0003
El ácido 6-(2-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)etox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co se preparó de manera similar al Intermediario 39, sustituyendo 2-(dimetilamino)etanol con 1-(2-h¡drox¡et¡l)¡m¡dazol. MS (ESI) m/z: 273,0 (M+H)+.
Intermediario 76. Preparación de ácido 6-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)pirazolri.5-alpiridin-3-carboxílico.
Figure imgf000119_0001
El ácido 6-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (92 mg, 77 % ) se preparó de manera similar al Intermediario 39, sustituyendo 2-(dimetilamino)etanol con 2-(2-metoxietoxi)etanol. MS (ESI) m/z: 281,0 (M+H)+. Intermediario 77. Preparación de ácido 6-(4.4.4-trifluorobutoxhpirazolH.5-alpiridin-3-carboxílico.
Figure imgf000119_0002
El ácido 6-(4,4,4-trifluorobutoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (117 mg, 98 % ) se preparó de manera similar al Intermediario 39, sustituyendo 2-(dimetilamino)etanol con 4,4,4-trifluorobutan-1-ol. MS (ESI) m/z: 289,0 (M+H)+. Intermediario 78. Preparación de ácido 6-(3-metoxi-3-metilbutoxhpirazolH.5-alpiridin-3-carboxílico.
Figure imgf000119_0003
El ácido 6-(3-metoxi-3-metilbutoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (110 mg, 96 % ) se preparó de manera similar al Intermediario 39, sustituyendo 2-(dimetilamino)etanol con 3-metoxi-3-metilbutan-1-ol. m S (ESI) m/z: 279,0 (M+H)+.
Intermediario 79. Preparación de ácido 6-(3-(2-oxopirrolidin-i-il)propoxi)pirazolo-H.5-alpiridin-3-carboxílico.
Figure imgf000119_0004
El ácido 6-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (43,5 mg, 32,5 % ) se preparó de manera similar al Intermediario 39, sustituyendo 2-(dimetilamino)etanol con 1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-2-ona. MS (ESI) m/z: 304,1 (M+H)+.
Intermediario 80. Preparación de ácido 6-(2-(trifluorometoxhetoxhpirazolri.5-alpiridin-3-carboxílico.
Figure imgf000119_0005
El ácido 6-(2-(trifluorometoxi)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (105 mg, 69,5 % ) se preparó de manera similar al Intermediario 39, sustituyendo 2-(dimetilamino)etanol con 2-(trifluorometoxi)etanol. MS (ESI) m/z: 290,9 (M+H)+.
RMN-1H: (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,38 (br s, 1H), 8,65 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,98 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=9,5, 2,2 Hz, 1H), 4,46 - 4,44 (m, 2H), 4,38 - 4,35 (m, 2H).
Intermediario 81. Preparación de ácido (S)-6-(2-(2-oxooxazolidin-4-il)etoxi)pirazol[1.5-alpiridin-3-carboxílico.
Figure imgf000120_0001
El ácido (S)-6-(2-(2-oxooxazolidin-4-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (20 mg, 26,4 % ) se preparó de manera similar al Intermediario 39, sustituyendo 2-(dimetilamino)etanol con (S)-4-(2-hidroxietil)oxazolidin-2-ona. MS (ESI) m/z: 292,0 (M+H)+.
Intermediario 82. Preparación de ácido 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxílico
Figure imgf000120_0002
El ácido 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxílico se preparó de manera similar al Intermediario 36, sustituyendo 5-fluoro-1H-indazol-3-carboxilato de metilo con 6-(benciloxi)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo. MS (ESI) m/z: 323,0 (M+H)+.
Intermediario 83. Preparación de ácido (6-(2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi)pirazol[1.5-alpiridin-3-carboxílico.
Figure imgf000120_0003
El ácido 6-(2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (10 mg, 12,7 % ) se preparó de manera similar al Intermediario 39, sustituyendo 2-(dimetilamino)etanol con (S)-4-(2-hidroxietil)oxazolidin-2-ona. MS (ESI) m/z: 304,0 (M+H)+.
Intermediario 84. Preparación de (6-(2-ciano-5-(3-oxopropil)fenoxi)espiro[3.3lheptan-2-il)carbamato de bencilo.
Figure imgf000120_0004
Intermediario 84A. Preparación de (6-(5-bromo-2-cianofenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo.
Figure imgf000121_0001
El Intermediario 1 (6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (500 mg, 1,913 mmol) se disolvió para proporcionar THF anhidro (12,0 ml), y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C . Se agregó ferc-butóxido de potasio (225 mg, 2,009 mmol) en una resto, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Luego, se agregó 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (957 mg, 4,78 mmol), se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con agua (1,0 ml) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de 0-75 % EtOAc/hexanos; eluido a ~45 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Intermediario 84A (614 mg, 72 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 441,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 7,67 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,52 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 7H), 4,99 (s, 2H), 4,84 (quin, J=6,9 Hz, 1H), 3,90 (sxt, J=8,0 Hz, 1H), 2,67 (dt, J = 11,1, 5,7 Hz, 1H), 2,49 - 2,45 (m, 1H), 2,42 - 2,34 (m, 1H), 2,29 - 2,21 (m, 1H), 2 ,13 - 2,03 (m, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 2H).
Intermediario 84.
Figure imgf000121_0002
Una solución de Intermediario 84A (300 mg, 0,680 mmol), prop-2-en-1-ol (0,111 ml, 1,631 mmol), di-muclorotetraquis(difenilfosfinato)dipaladato(2-) de dihidrógeno (37,1 mg, 0,034 mmol) y acetato de sodio (145 mg, 1,767 mmol) en DMF anhidra (6,5 ml) se desgasificó (3x vacío/Ar) a temperatura ambiente y luego se agitó a 90 °C durante 16 h en una atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (3 x 50 ml), salmuera (1 x 25 ml) y se secó (Na2 SO 4). EtOAc se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de 50-100 % EtOAc/hexanos, eluido a ~68 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Intermediario 84 (153 mg, 54 % de rendimiento) como una película incolora. MS (ESI) m/z: 419,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 9,74 (t, J=1,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 5H), 6,73 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,01 (br s, 2H), 4,78 (br d, J=5,8 Hz, 1H), 4,58 (quin, J=6,8 Hz, 1H), 4,13 - 4,00 (m, 1H), 2,92 - 2,84 (m, 2H), 2,77 - 2,69 (m, 2H), 2,63 -2,53 (m, 1H), 2,49 -2 ,32 (m, 3H), 2,22 (td, J=12,0, 6,9 Hz, 2H), 1,95 - 1,86 (m, 2H).
Intermediario 85. Preparación de N-(6-(5-bromo-2-carbamo¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Intermediario 85A. Preparación de (6-(5-bromo-2-cianofenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000122_0001
El Intermediario 1 (500 mg, 1,913 mmol) se disolvió para proporcionar THF anhidro (12,0 ml), y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. Se agregó ferc-butóxido de potasio (225 mg, 2,009 mmol) en una resto, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Luego, se agregó 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (957 mg, 4,78 mmol), se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con agua (1,0 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (carga sólida en Celite); gradiente de 0 -75 % EtOAc/hexanos; eluido a ~ 45 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Intermediario 85A (614 mg, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 441,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 7,67 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,52 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 7H), 4,99 (s, 2H), 4,84 (quin, J=6,9 Hz, 1H), 3,90 (sxt, J=8,0 Hz, 1H), 2,67 (dt, J = 11,1, 5,7 Hz, 1H), 2,49 - 2,45 (m, 1H), 2,42 - 2,34 (m, 1H), 2,29 - 2,21 (m, 1H), 2 ,13 - 2,03 (m, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 2H).
Intermediario 85B. Preparación de bencilo (6-(5-bromo-2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato
Figure imgf000122_0002
El Intermediario 85A (500 mg, 1,133 mmol) se disolvió en DMSO (25,0 ml), luego se agregaron K2 C O 3 (470 mg, 3,40 mmol) y óxido de magnesio (228 mg, 5,66 mmol) a temperatura ambiente. A la reacción se agregó por goteo peróxido de hidrógeno (30 % en peso, acuoso) (3,82 ml, 37,4 mmol) durante 5 min (leve exotermia), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), luego se apagó con HCl (acuoso 1 M) (18,1 ml, 18 ,13 mmol). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (3 x 100 ml), se secó (Na2 SO 4) y se filtró. El solvente se retiró a presión reducida para proporcionar el Intermediario 85B (453 mg, 87 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ESI) m/z: 459,0 (M+h )+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,68 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,51 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 5H), 7,20 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H), 7 ,11 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,79 (quin, J= 6 , 8 Hz, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 1H), 2,65 (dt, J = 11,1, 5,7 Hz, 1H), 2,46 (dt, J = 11,5, 5,9 Hz, 1H), 2,42 -2 ,33 (m, 1H), 2,28 -2 ,20 (m, 1H), 2,19 -2 , 12 (m, 2H), 2,03 -1,97 (m, 2H).
Intermediario 85C. Preparación de ferc-butil (6-(5-bromo-2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato
Figure imgf000123_0001
El Intermediario 85B (700 mg, 1,524 mmol) se disolvió en DCM (20 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, y se agregó por goteo yodotrimetilsilano (0,62 ml, 4,57 mmol) en gas de dinitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se retiró el baño de enfriamiento, y la reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se apagó cuidadosamente con MeOH (5 ml), los volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se bombeó en alto vacío durante 30 min. El residuo se disolvió en THF anhidro (20 ml), y se agregó BO C 2O (1,42 ml, 6,10 mmol) y luego, DIEA (1,33 ml, 7,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (1 ml), se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de 20-100 % EtOAc/hexanos; eluido a ~88 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Intermediario 85C (647 mg, 1,521 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 424,8 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,68 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,20 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 7 ,11 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,06 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 4,78 (quin, J=6,9 Hz, 1H), 3,90 - 3,80 (m, 1H), 2,66 -2 ,60 (m, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 2,37 - 2,30 (m, 1H), 2,24 - 2 ,17 (m, 1H), 2 ,13 (ddd, J=18,0, 11,3 , 7,0 Hz, 2H), 1,98 - 1,91 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
Intermediario 85D. Preparación de 2-((6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-4-bromobenzamida
Figure imgf000123_0002
El Intermediario 85C (300 mg, 0,705 mmol) se disolvió en HCl (4 M en dioxano) (6 ml, 24 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se retiró a presión reducida y se coevaporó con Et2O (2 x 5 ml) para proporcionar el Intermediario 85D, HCl (256 mg, 0,708 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 324,8 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,17 (br s, 3H), 7,68 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,45 (br s, 1H), 7,21 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1H), 7 ,12 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 4,80 (quin, J=6,8 Hz, 1H), 2,68 (dt, J = 11,6, 5,8 Hz, 1H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,42 (ddd, J = 11,7, 7,4, 4,8 Hz, 1H), 2,32 - 2,21 (m, 3H), 2,18 (dd, J = 11,8, 6,9 Hz, 2H).
Intermediario 85.
El Intermediario 85D, HCl (256 mg, 0,708 mmol) y el Intermediario 2 (177 mg, 0,708 mmol) se disolvieron en DMF anhidra (5,0 ml), y se agregó DIEA (0,618 ml, 3,54 mmol) y luego, BOP (344 mg, 0,779 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (1,0 ml), y la mayor parte del solvente se retiró a presión reducida. Al residuo semisólido obtenido se agregó agua en porciones con ultrasonido (volumen total ~30 ml), lo que dio como resultado la formación de un sólido blanco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se filtró usando un cartucho de filtro, se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó en alto vacío para proporcionar el Intermediario 85 (360 mg, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 556,9 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,43 (s, 1H), 8,43 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,27 (dd, J=9,6, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 4,84 (quin, J=6,9 Hz, 1H), 4,37 (dq, J=16,1, 8,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,72 (dt, J = 11,2, 5,8 Hz, 1H), 2,57 -2 ,52 (m, 1H), 2,47 (br dd, J=7,2, 5,0 Hz, 1H), 2,38 -2 ,30 (m, 1H), 2,26 -2 ,10 (m, 4H), 1,22 (s, 6H).
Intermediario 86. Preparación de ((aS)-6-(5-bromo-2-carbamoilfenoxhespiror3.31heptan-2-il)carbamato de terc-butilo
Intermediario 87. Preparación de ((aff)-6-(5-bromo-2-carbamoilfenoxhespiror3.31heptan-2-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000124_0001
El Intermediario 85C (347 mg, 0,816 mmol) se separó en S F C quiral (instrumento: S F C preparativa de solución de PIC-200; columna: c H iRALPAK® IC, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 35 % de metanol / 65 % de CO 2 ; condiciones de flujo: 85 ml/min, 150 bar, 40 °C ; longitud de onda del detector: 220 nm). Se recolectó el primer pico a 9,94 min, se concentró para proporcionar el Intermediario 86 (140 mg, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI) m/z: 425,0 (M+H)+; ee > 99%; RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,68 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,20 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 7 ,11 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,05 (br d, J=7,4 Hz, 1H), 4,78 (quin, J=6,8 Hz, 1H), 3,90 - 3,78 (m, 1H), 2,62 (dt, J = 11,1, 5,7 Hz, 1H), 2,45 (dt, J=11,4 , 5,8 Hz, 1H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 2,24 - 2 ,17 (m, 1H), 2 ,13 (ddd, J=18,1, 11,3 , 6,9 Hz, 2H), 2,01 -1,90 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
Se recolectó el segundo pico a 14,56 min, se concentró para proporcionar el Intermediario 87 (143 mg, 41 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI) m/z: 425,0 (M+H)+; ee > 99 % ; RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,68 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,20 (dd, J=8,3, 1,4 Hz, 1H), 7 ,11 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,05 (br d, J=7,4 Hz, 1H), 4,78 (quin, J=6,8 Hz, 1H), 3,90 - 3,78 (m, 1H), 2,62 (dt, J=11,0 , 5,8 Hz, 1H), 2,45 (dt, J=11,4 , 5,8 Hz, 1H), 2,38 - 2,30 (m, 1H), 2,24 - 2 ,17 (m, 1H), 2 ,13 (ddd, J=18 ,1, 11,3, 6,9 Hz, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
Intermediario 88. Preparación de 7-bromo-N-((affl-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxhespiror3.31heptan-2-il)-6-(2.2-difluoropropoxi)pirazol n .5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000125_0001
Intermediario 88A. Preparación de 7-bromo-6-(2-oxopropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000125_0002
Se disolvió 6-(benciloxi)-7-bromopirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (1,00 g, 2,77 mmol) en DCM (55 ml), y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C . Una solución de BBr3 (1 M en heptano) (3,60 ml, 3,60 mmol) se agregó por goteo mediante una jeringa con agitación a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min y luego a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (~5 ml) y se concentró a presión reducida y al vacío para proporcionar fenol crudo como un sólido blanco. El residuo se disolvió en DMF anhidra (25 ml), y se agregaron 1-cloropropan-2-ona (0,24 ml, 3,05 mmol) y KI (115 mg, 0,692 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C , se agregó K2 CO 3 (497 mg, 3,60 mmol) en una resto, y la mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 14 h (durante la noche). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y agua (150 ml), la fase orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml) y se secó (Na2 SO 4). EtOAc se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de 0-50 % EtOAc/DCM, eluido a ~23 % de EtOAc). MS (ESI) m/z: 326,8 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,51 (s, 1H), 8,03 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J=9,9 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Intermediario 88B. Preparación de metilo 7-bromo-6-(2,2-difluoropropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato
Figure imgf000125_0003
El Intermediario 88 A (225 mg, 0,688 mmol) se suspendió en DCM anhidra (5 ml), y la mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C. Se agregó BAST (50 % en peso en tolueno) (1,27 ml, 3,44 mmol) en una resto, y la mezcla de reacción alcanzó temperatura ambiente durante 1 h y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se apagó con MeOH (5 ml), se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de 0-25 % EtOAc/DCM; eluido a ~10 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Intermediario 8 8 B (230 mg, 96 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 348,8 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,53 (s, 1H), 8,10 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,53 (t, J=12,5 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,80 (t, J = 19,3 Hz, 3H). RMN-19F: (471 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -97,27 (s, 2F).
Intermediario 88C. Preparación de ácido 7-bromo-6-(2,2-difluoropropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico
Figure imgf000126_0001
El Intermediario 88B (230 mg, 0,659 mmol) se disolvió en MeOH (3,0 ml)/THF (3,0 ml), y se agregó LiOH (acuoso 1 M) (1,98 ml, 1,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. El solvente se retiró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (~10 ml), EtOAc (10 ml), y la mezcla se acidificó lentamente con HCl (acuoso 1 M) (2,3 ml, 2,306 mmol) (pH ~ 2,0). La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron (Na2 SO 4) y se filtraron. El EtOAc se retiró a presión reducida para proporcionar el Intermediario 88C (216 mg, 98 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z: 334,8 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 12,61 (br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,52 (t, J=12,5 Hz, 2H), 1,80 (t, J=19,3 Hz, 3H). RMN-19F: (471 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -97,28 (s, 2F).
Intermediario 88.
Figure imgf000126_0002
Se disolvieron el Ejemplo 42C (125 mg, 0,505 mmol) y el Intermediario 88C (169 mg, 0,505 mmol) en DMF anhidra (3 ml), luego se agregó DIEA (0,44 ml, 2,53 mmol) y luego, BOP (291 mg, 0,657 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (1,0 ml), y la mayor parte del solvente se retiró a presión reducida. Al residuo semisólido obtenido se agregó agua en porciones con ultrasonido (volumen total ~25 ml), lo que dio como resultado la formación de un sólido blanco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se filtró usando un cartucho de filtro, se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó al vacío para proporcionar el Intermediario 88 (232 mg, 0,288 mmol, 56,9 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z: 564,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,61 (s, 1H), 8,47 (br d, J=7,1 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J=9,7 Hz, 1H), 8,18 - 8,13 (m, 1H), 7,74 - 7,58 (m, 3H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 5,0 Hz, 1H), 5,22 (quin, J=7,0 Hz, 1H), 4,48 (t, J=12,5 Hz, 2H), 4,37 (dq, J=16,0, 8,2 Hz, 1H), 2,66 (dt, J=11,0 , 5,6 Hz, 1H), 2,49 - 2,42 (m, 2H), 2,38 - 2,29 (m, 1H), 2,26 (br dd, J = 11,1, 7,4 Hz, 1H), 2,23 - 2,19 (m, 1H), 2,19 - 2 ,11 (m, 2H), 1,78 (t, J = 19,3 Hz, 3H).
Intermediario 89. Preparación de ácido 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-isopropilpirazolH.5-a]piridin-3-carboxílico
Figure imgf000126_0003
Intermediario 89A. Preparación de metil 6-(benciloxi)-7-(prop-1-en-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000127_0001
Se colocaron 6-(benciloxi)-7-bromopirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,250 g, 0,692 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,39 ml, 2,076 mmol) y Pd-XPhos G3 (0,029 g, 0,035 mmol) en un vial de presión. Luego se agregaron THF (8,0 ml) y ácido fosfórico, sal de potasio (acuoso 0,5 M) (2,77 ml, 1,384 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó (3 x, vacío/Ar). El vial de presión se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se agregó Celite, y el solvente se retiró a presión reducida. EtOAc se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (carga sólida en Celite; gradiente de 0-50 % EtOAc/hexanos; eluido a ~35 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Intermediario 89A (0,220 g, 99 % de rendimiento) como un aceite de color ámbar, que se solidificó en reposo. MS (ESI) m/z: 323,2 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,37 (s, 1H), 8,05 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,38 (m, 3H), 7,38 - 7,35 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 5,68 (quin, J=1,4 Hz, 1H), 5,34 - 5,32 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,19 (t, J= 1,2 Hz, 3H).
Intermediario 89B. Preparación de 6-hidroxi-7-isopropilpirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000127_0002
El Intermediario 89A (0,220 g, 0,682 mmol) se disolvió en THF (4 ml) y MeOH (4 ml), y se agregó TEA (0,48 ml, 3,41 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), luego se agregó paladio sobre carbono (10 % en peso) (0,073 g, 0,068 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente, y se agitó en una atmósfera de dihidrógeno (1 atm; balón) durante 1 h. La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó en una atmósfera de dihidrógeno (1 atm; balón) durante 12 h. Se agregó una cantidad adicional de MeOH (4 ml), THF (4 ml) y TEA (0,476 ml, 3,41 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), luego se agregó paladio sobre carbono (10 % en peso) (0,073 g, 0,068 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente, y se agitó en una atmósfera de dihidrógeno (1 atm; balón) durante 3 días. Pd-C se filtró usando un filtro de membrana, y el filtrado se concentró para proporcionar el Intermediario 89B (0,158 g, 0,674 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z: 235,2 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,79 (br s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,85 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,14 (spt, J=7,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,44 (d, J=7,2 Hz, 6H).
Intermediario 89.
El Intermediario 89B (0,080 g, 0,342 mmol) se suspendió en MeCN (3,00 ml), luego se agregaron 2,2-dimetiloxirano (0,23 ml, 2,56 mmol), K2 CO 3 (0,189 g, 1,366 mmol) y agua (0,20 ml). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH (1,5 ml)/THF (1,5 ml), y se agregó LiOH (acuoso 1 M) (1,03 ml, 1,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. El solvente se retiró a presión reducida, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Intermediario 89 (0,064 g, 0,219 mmol, 64,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 293,2 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,35 (s, 1H), 7,94 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,29 -4 ,22 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 1,46 (d, J=7,2 Hz, 6 H), 1,26 (s, 6 H).
Intermediario 90. Preparación de ácido (ff)-6-(2-hidroxipropoxi)pirazol[1.5-a]piridin-3-carboxílico
Figure imgf000128_0001
Intermediario 90A. Preparación de 6-(2-hidroxipropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de (R)-metilo
Figure imgf000128_0002
Se suspendió 6-hidroxipirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,500 g, 2,60 mmol) en MeCN (10,00 ml), luego se agregaron (R)-2-metiloxirano (1,83 ml, 26,0 mmol), K2 CO 3 (1,438 g, 10,41 mmol) y agua (0,67 ml). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se agregó Celite, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (carga sólida en Celite; gradiente de 20-100 % EtOAc/hexanos; eluido a ~90 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Intermediario 90A (0,615 g, 94 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 251,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,32 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (br d, J=9,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,27 (quind, J=6 ,6 , 3,3 Hz, 1H), 3,97 (dd, J=9,1, 3,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (dd, J= 8 ,8 , 7,4 Hz, 1H), 1,34 (d, J=6,3 Hz, 3H).
Intermediario 90.
Figure imgf000128_0003
El Intermediario 90A (250 mg, 0,999 mmol) se disolvió en MeOH (4,00 ml)/THF (4,00 ml), y se agregó LiOH (acuoso 1 M) (3,00 ml, 3,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. El solvente se retiró a presión reducida, el residuo se suspendió en agua (50 ml), se acidificó a pH~2,0 con HCl acuoso (1 M; ~2,7 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron (Na2 SO 4) y se filtraron. EtOAc se retiró a presión reducida para proporcionar el Intermediario 90 (234 mg, 99 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z: 237,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,34 (br s, 1H), 8,55 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,93 (br s, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 1H), 3,94 -3 ,86 (m, 2H), 1,16 (d, J=6,3 Hz, 3H).
Intermediario 91. Preparación de ácido (S)-6-(2-h¡drox¡propox¡)p¡razolf1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carboxílico
Figure imgf000129_0001
El Intermediario 91 (227 mg, 96 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Intermediario 90, reemplazando (R)-2-metiloxirano disponible comercialmente por (S)-2-metiloxirano. MS (ESI) m/z: 237,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 12,34 (br s, 1H), 8,55 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,93 (br s, 1H), 4,03 -3 ,95 (m, 1H), 3,94 -3 ,87 (m, 2H), 1,16 (d, J=6,3 Hz, 3H).
Intermediario 92. Preparación de 6-c¡clobutox¡p¡razoiri.5-alp¡rid¡n-3-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000129_0002
Se colocaron 6-bromopirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,392 mmol), dímero de cloruro de alilpaladio (2,9 mg, 7,84 pmol), RockPhos (0,011 g, 0,024 mmol) y carbonato de cesio (0,192 g, 0,588 mmol) en un vial de presión. La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), luego se agregó ciclobutanol (0,037 g, 0,510 mmol) en tolueno (1 ml). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se agregó Celite, y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (carga sólida en Celite; gradiente de 0-60 % EtOAc/DCM; eluido a ~24 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Intermediario 92 (40 mg, 41 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z. 247,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,31 (s, 1H), 8,04 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7 ,17 (dd, J=9,5, 2,2 Hz, 1H), 4,63 (quin, J=6,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,59 - 2,46 (m, 2H), 2,30 - 2,16 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,82 - 1,67 (m, 1H).
Intermediario 93. Preparación de 7-ciclopropil-6-(2-(2.2.2-trifluoroetoxi)etoxhpirazolH.5-alpiridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000129_0003
El Intermediario 93 (0,109 g, 94 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Intermediario 27, usando 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etanol disponible comercialmente. MS (ESI) m/z: 359,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,41 (s, 1H), 7,91 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,26 - 4,23 (m, 2H), 4,16 (q, J=9,4 Hz, 2H), 3,95 -3,91 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,60 (tt, J=8,8, 5,5 Hz, 1H), 1,52 - 1,47 (m, 2H), 1,10 - 1,02 (m, 2H). RMN-19F: (471 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -72,94 (s, 3F).
Intermediario 94. Preparación de 7-ciclopropil-6-((1.3-difluoropropan-2-il)oxhpirazolH.5-alpiridin-3-carboxilato de metilo
El Intermediario 94 (55,4 mg, 83 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Intermediario 27, usando 1,3-difluoropropan-2-ol disponible comercialmente. MS (ESI) m/z: 311,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,40 (s, 1H), 8,03 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,81 - 4,73 (m, 2H), 4,71 - 4,64 (m, 2H), 4,55 (tquin, J = 18,8, 4,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,43 (tt, J=8,7, 5,6 Hz, 1H), 1,51 - 1,46 (m, 2H), 1,22 - 1, 15 (m, 2H). RMN-19F: (471 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -232,01 (s, 2F).
Intermediario 95. Preparación de 7-ciclopropil-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxhpirazolH.5-alpiridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000130_0001
El Intermediario 95 (44 mg, 65 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Intermediario 27, usando (tetrahidrofuran-2-il)metanol disponible comercialmente. Ms (ESI) m/z: 317,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,38 (s, 1H), 7,99 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,28 (tdd, J=7,1, 5,4, 4,5 Hz, 1H), 4,04 (t, J=5,1 Hz, 2H), 3,95 (dt, J=8,3, 6,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 2,53 (tt, J=8,8, 5,5 Hz, 1H), 2,16 - 2,07 (m, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 2H), 1,80 (ddt, J= 12 ,1, 8,6, 7,2 Hz, 1H), 1,49 - 1,43 (m, 2H), 1,20 - 1, 12 (m, 2H).
Intermediario 96. Preparación de 7-ciclopropil-6-(oxetan-3-iloxhpirazolri.5-alpiridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000130_0002
El Intermediario 96 (46 mg, 74 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Intermediario 27, usando oxetan-3-ol disponible comercialmente. MS (ESI) m/z: 289,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,39 (s, 1H), 7,99 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,27 - 5,19 (m, 1H), 4,99 - 4,93 (m, 2H), 4,88 - 4,82 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,54 (tt, J=8,7, 5,6 Hz, 1H), 1,51 - 1,45 (m, 2H), 1,23 - 1, 17 (m, 2H).
Intermediario 97. Preparación de 7-ciclopropil-6-(oxetan-2-ilmetoxhpirazolri.5-alpiridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000130_0003
El Intermediario 97 (46,5 mg, 71 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Intermediario 27, usando oxetan-3-ol disponible comercialmente. MS (ESI) m/z: 303,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,18 - 5,12 (m, 1H), 4,76 (ddd, J=8,5, 7,3, 5,9 Hz, 1H), 4,67 (dt, J=9,1, 6,1 Hz, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,86 - 2,69 (m, 2H), 2,56 (tt, J=8,8, 5,5 Hz, 1H), 1,51 - 1,45 (m, 2H), 1,22 - 1, 15 (m, 2H).
Intermediario 98. Preparación de 6-(2-oxa-6-azaespiror3.3lheptan-6-inpirazolri.5-alpiridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000131_0001
El Intermediario 98 (0,195 g, 73 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Intermediario 21, usando 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano, A sal del ácido oxálico disponible comercialmente. MS (ESI) m/z: 274,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 6 ppm 8,26 (s, 1H), 7,99 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,09 (dd, J=9,4, 2,2 Hz, 1H), 4,72 (s, 4H), 4,04 (s, 4H), 3,79 (s, 3H).
Intermediario 99. Preparación de 7-ciclopropil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1.5-alpiridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000131_0002
Intermediario 99A. Preparación de 7-ciclopropil-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000131_0003
El Intermediario 4B (200 mg, 0,861 mmol) se disolvió en DCM (15 ml) y THF (5 ml), y se agregó 1,1,1-trifluoro-W-fenil-W-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamida (461 mg, 1,292 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, y se agregó DMAP (210 mg, 1,722 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Luego se retiró el baño de hielo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de 0-20 % EtOAc/DCM; eluido a ~8 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Intermediario 99A (289 mg, 92 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 365,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCla) 6 ppm 8,50 (s, 1H), 8,15 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,37 - 2,27 (m, 1H), 1,40 - 1,35 (m, 2H), 1,35 - 1,31 (m, 2H). RMN-19F: (471 MHz, CDCla) 6 ppm -73,14 (s, 3F).
Intermediario 99.
Figure imgf000132_0001
Se colocaron Intermediario 99A (50 mg, 0,137 mmol), 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡M,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (86 mg, 0,412 mmol) y Pd-XPhos G3 (8,7 mg, 10,29 pmol) en un vial de presión. Luego se agregaron THF (3 ml) y ácido fosfórico, sal de potasio (acuoso 0,5 M) (0,55 ml, 0,275 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó (3x, vacío/Ar). El vial de presión se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 2 h. La mayor parte del solvente se retiró a presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de 0-80 % EtOAc/DCM; eluido a ~75 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Intermediario 99 (37 mg, 91 % de rendimiento) como un jarabe de color ámbar, que se solidificó en reposo para proporcionar un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z: 297,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCla) 8 ppm 8,44 (s, 1H), 8,09 (dd, J=9,1, 0,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,31 (tt, J=8,3, 5,8 Hz, 1H), 1,23 - 1, 16 (m, 2H), 0,81 - 0,76 (m, 2H).
Intermediario 100. Preparación de 7-bromo-N-((aff)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxhespiror3.31heptan-2-inimidazoH.2-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000132_0002
Se disolvieron Ejemplo 42C (205 mg, 0,830 mmol) y ácido 7-bromo¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (200 mg, 0,830 mmol) en DMF anhidra (3 ml), y se agregó DIe A (0,73 ml, 4,15 mmol) y luego, BOP (477 mg, 1,079 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (1,0 ml), y la mayor parte del solvente se retiró a presión reducida. Al residuo semisólido obtenido se agregó agua en porciones con ultrasonido (volumen total ~25 ml), lo que dio como resultado la formación de un sólido blanco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se filtró usando un cartucho de filtro, se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó al vacío para proporcionar el Intermediario 100 (385 mg, 99 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z: 469,9 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,42 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (dd, J=5,0, 1,9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=7,4, 2,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,43 (dd, J=7,4, 1,9 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,4, 5,0 Hz, 1H), 5,24 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,39 (sxt, J=8,0 Hz, 1H), 2,72 -2 ,65 (m, 1H), 2,42 -2 ,36 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 11,3, 7,4 Hz, 1H), 2,26 -2 ,22 (m, 1H), 2,22 -2 , 15 (m, 2H).
Intermediario 101. Preparación de 6-bromo-N-((aR)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxhespiror3.31heptan-2-il)-ri.2.31triazoloH.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000133_0001
Se disolvieron Ejemplo 42C (148 mg, 0,599 mmol) y ácido 6-bromo-[1.2.3]triazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico (145 mg, 0,599 mmol) en DMF anhidra (3 ml), y se agregó DIEA (0,52 ml, 3,00 mmol) y luego, BOP (344 mg, 0,779 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (1,0 ml), y la mayor parte del solvente se retiró a presión reducida. Al residuo semisólido obtenido se agregó agua en porciones con ultrasonido (volumen total ~25 ml), lo que dio como resultado la formación de un sólido blanco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se filtró usando un cartucho de filtro, se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó al vacío para proporcionar el Intermediario 101 (283 mg, 0,600 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z: 470,9 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,65 (s, 1H), 8,95 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 8,27 (br d, J=3,0 Hz, 1H), 8,21 - 8,09 (m, 2H), 7,75 (br d, J=9,1 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7 ,15 - 7,04 (m, 1H), 5,23 (br t, J=7,0 Hz, 1H), 4,53 - 4,34 (m, 1H), 2,81 (br d, J=10,7 Hz, 1H), 2,73 - 2,61 (m, 1H), 2,49 -2,45 (m, 1H), 2,42 (br d, J=7,4 Hz, 1H), 2,29 -2 ,23 (m, 1H), 2,21 (br dd, J = 11,1, 7,8 Hz, 1H).
Intermediario 102. Preparación de 6-morfol¡no-ri.2.31tr¡azolori.5-alp¡rid¡n-3-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000133_0002
100 , 3d
Se colocaron 6-bromo-[1.2.3]triazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,190 g, 0,742 mmol), acetato de paladio(II) (10,0 mg, 0,045 mmol), BINAP (0,042 g, 0,067 mmol) y carbonato de cesio (0,363 g, 1,113 mmol) en un vial de presión. La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), luego se agregaron tolueno (2,473 ml) y morfolina (0,083 ml, 0,965 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó a 120 °C durante 3 d. Se agregaron cantidades adicionales de acetato de paladio(II) (10,00 mg, 0,045 mmol), BINAP (0,042 g, 0,067 mmol), carbonato de cesio (0,363 g, 1,113 mmol), morfolina (0,083 ml, 0,965 mmol) y tolueno (2,473 ml). La mezcla de reacción se desgasificó y se agitó a 130 °C durante 16 h más. Se agregó Celite a la mezcla de reacción, y el solvente se retiró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de 0 -100 % EtOAc/hexanos; eluido a ~ 65 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Intermediario 102 (0,020 g, 0,076 mmol, 10,28 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 263,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,61 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=9,6, 2,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 - 3,74 (m, 4H), 3,26 - 3,19 (m, 4H).
Intermediario 103. Preparación de 1-(difluorometil)-6-morfolino-1H-indazol-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000133_0003
Intermediario 103A. Preparación de 6-bromo-1-(difluorometil)-1H-indazol-3-carboxilato
Figure imgf000134_0001
Se disolvieron 6-bromo-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (0,150 g, 0,557 mmol), K2 CO 3 (0,154 g, 1,115 mmol) y clorodifluoroacetato de sodio (0,170 g, 1,115 mmol) en DMF (2,53 ml) y agua (0,25 ml). La reacción se agitó a 130 °C durante 20 min (PRECAUCIÓN: se observó evolución de gas; usar sistema abierto con condensador de aire). Se agregaron cantidades adicionales de clorodifluoroacetato de sodio (0,170 g, 1,115 mmol) y K2 CO 3 (0,154 g, 1,115 mmol), el matraz de reacción se sumergió en un baño de aceite y se agitó a 130 °C durante 20 min más. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 25 ml), salmuera (1 x 25 ml) y se secó (Na2 SO 4). EtOAc se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de 0-75 % EtOAc/hexanos; eluido a ~25 % de EtOAc) para proporcionar el Intermediario 103A (0,100 g, 56 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 318,8 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,14 (d, J= 8 , 8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (dd, J=8,7, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J=58,9 Hz, 1H), 4,55 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,50 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Intermediario 103.
Figure imgf000134_0002
Se colocaron Intermediario 103A (0,100 g, 0,313 mmol), acetato de paladio(II) (4,2 mg, 0,019 mmol), BINAP (0,018 g, 0,028 mmol) y carbonato de cesio (0,153 g, 0,470 mmol) en un vial de presión. La mezcla de reacción se desgasificó (3 x vacío/Ar), luego se agregaron tolueno (1,05 ml) y morfolina (0,035 ml, 0,407 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó a 120 °C durante 16 h. Se agregó Celite a la mezcla de reacción, y el solvente se retiró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase normal (carga sólida en Celite; gradiente de 0-40 % EtOAc/DCM; eluido a ~22 % de EtOAc). Intermediario 103 (0,066 g, 65 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 263,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,07 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J=60,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=9,1, 2,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,53 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,97 - 3,86 (m, 4H), 3,35 - 3,26 (m, 4H), 1,49 (t, J=7,2 Hz, 3H). RMN-19 F: (471 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -95,81 (s, 2F).
Intermediario 104. Preparación de 6-(benciloxi)-7-cloro-ri.2.31triazolori.5-a1piridin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000134_0003
Intermediario 104A. Preparación de 2-(5-(benciloxi)-6-cloropiridin-2-il)malonato de dietilo
Cul, ácido picolínico
Figure imgf000134_0006
Figure imgf000134_0005
C s 2 C 03 dioxano
Figure imgf000134_0004
80 °C
Se disolvió 3-(benciloxi)-2-cloro-6-yodopiridina (3,857 g, 11,2 mmol) en dioxano (75 ml). Se agregaron malonato de dietilo (2,12 ml, 14,0 mmol), carbonato de cesio (4,55 g, 14,0 mmol) y ácido picolínico (0,275 g, 2,23 mmol). Se desgasificó exhaustivamente. Se agregó yoduro cuproso (0,213 g, 1,12 mmol) y se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl (acuoso saturado; ~2,0 ml), se agregó Celite a la mezcla de reacción, y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de 0-50 % EtOAc/hexanos; eluido a ~33 % de EtOAc) para proporcionar el Intermediario 104A de dietilo (3,613 g, 86 % de rendimiento) como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z: 378,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCh) 8 ppm 7,71 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,04 (s, 1H), 4,21 - 4 ,12 (m, 4H), 1,18 (t, J=7,2 Hz, 6 H).
Intermediario 104B. Preparación de 2-(5-(bencMoxi)-6-cloropiridin-2-il)acetato de etilo
Figure imgf000135_0001
después 140 °C
Se disolvió Intermediario 104A (3,613 g, 9,56 mmol) en DMSO (19,13 ml), luego se agregaron agua (0,17 ml, 9,56 mmol) y cloruro de litio (1,014 g, 23,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas. Se agregó una cantidad adicional de agua (0,17 ml, 9,56 mmol) y cloruro de litio (1,014 g, 23,91 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 d más. La mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera (1 x 50 ml) y se secó (Na2 SO 4). El solvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de 0 -50 % EtOAc/hexanos, eluido a ~ 30 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Intermediario 104B (2,095 g, 72 % de rendimiento) como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z: 306,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCla) 8 ppm 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,23 - 7 ,15 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,18 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Intermediario 104.
Figure imgf000135_0002
Se disolvió el Intermediario 104B (1,037 g, 4,32 mmol) en MeCN (10,3 ml), y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C antes de agregar por goteo DBU (0,65 ml, 4,32 mmol) durante 1 min. La mezcla de reacción agitada se agitó a 0 °C durante 1 h. El baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se tornó heterogénea. La reacción se apagó con NH4O saturado (0,5 ml), y se agregó Celite. El solvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (carga sólida en Celite; gradiente de 0-40% EtOAc/hexanos; eluido a ~ 24 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Intermediario 104 (0,847 g, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 331,9 (M+H)+. RMN-1 H: (500 MHz, DMSO-d6; 24 °C) 8 ppm 8,23 - 7,98 (m, 1H), 7,94 -7,70 (m, 1H), 7,49 (br d, J= 6 , 6 Hz, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 5,52 - 5,20 (m, 2H), 4,47 - 4,22 (m, 2H), 1,46 - 1,25 (m, 3H). RMN-1 H: (500 MHz, DMSO-d6; 90 °C ) 8 ppm 7,94 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,37 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Intermediario 105. Preparación de 6-(benc¡lox¡)-7-c¡cloprop¡l-r1.2.31tr¡azolor1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo Intermediario 105. Preparaci n de 6- benciloxi -7-ciclopropil-[1.2.31triazolo[1.5-a1piridin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000136_0001
Se colocaron Intermediario 104 (300 mg, 0,904 mmol), ácido ciclopropilborónico (311 mg, 3,62 mmol), acetato de paladio(II) (10,2 mg, 0,045 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (33,3 mg, 0,090 mmol) y ácido fosfórico, sal de potasio (576 mg, 2,71 mmol) en un vial de presión, y la mezcla se desgasificó (3x Ar/vacío). Luego se agregaron PhMe (5,0 ml) y agua (0,1 ml), y la mezcla de reacción se desgasificó nuevamente. A continuación, el vial se tapó, la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se agregó Celite. El solvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (carga sólida en Celite; gradiente de 0-20 % EtOAc/DCM; eluido a ~15 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Intermediario 105 (146 mg, 48 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 338,1 (m +H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,03 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,46 - 7,35 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 4,39 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 1H), 1,47 - 1,40 (m, 2H), 1,37 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,17 - 1, 12 (m, 2H).
Intermediario 106. Preparación de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxh-[1.2.31triazolo[1.5-a]piridin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000136_0002
Intermediario 106A. Preparación de 6-hidroxi-[1.2.3]triazolo[1,5-a]pmdin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000136_0003
El Intermediario 104 (300 mg, 0,904 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y MeOH (5 ml), y se agregó TEA (1,26 ml, 9,04 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), luego se agregó paladio sobre carbono (10 % en peso) (28,9 mg, 0,027 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó en una atmósfera de dihidrógeno (1 atm; balón) durante 45 min. La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó en una atmósfera de dihidrógeno (1 atm; balón) durante 75 min más. Se filtró Pd-C usando un filtro de membrana, y el filtrado se concentró para proporcionar el material crudo que contenía Et3 N-HCl. El residuo se suspendió en THF (5 ml), se filtró a través de una almohadilla de sílice ~2,54 cm (~1 pulgada), y la almohadilla se lavó con THF (3 x 5 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar el Intermediario 106A (168 mg, 90 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z: 208,0 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,77 -10,52 (br s, 1H), 8,58 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=9,5, 0,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=9,4, 1,9 Hz, 1H), 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Intermediario 106.
El Intermediario 106A (0,168 g, 0,811 mmol) se suspendió en MeCN (3,00 ml), luego se agregaron 2,2-dimetiloxirano (0,72 ml, 8,11 mmol), K2 CO 3 (0,448 g, 3,24 mmol) y agua (0,200 ml). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se agregó Celite, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (carga sólida en Celite; gradiente de 0-100 % EtOAc/hexanos; eluido a 100 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Intermediario 106 (0,022 g, 10 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 266,0 (M+H)+.
Intermediario 107. Preparación de 6-(benciloxi)-5-cloro-3-ciclopropilindolizin-1-carboxilato de etilo Intermediario 108. Preparación de 6-(benciloxi)-5-cloro-2-ciclopropilindolizin-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000137_0001
Un matraz de fondo redondo que contenía una barra agitadora se cargó con Intermediario 104 (100 mg, 0,301 mmol), luego se agregaron tolueno seco (2,5 ml) y etinilciclopropano (0,032 ml, 0,377 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente (se obtuvo una solución transparente), luego se agregó bis[rodio(ácido a,a,a3 ',a'-tetrametil-1 ,3 -benzendipropiónico)] (2,3 mg, 3,0 jmol) en una resto (inmediatamente después de la adición, se observó burbujeo considerable). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0-50 % EtOAc/hexanos) para proporcionar dos productos.
El Intermediario 107 (25 mg, 22 % de rendimiento) como un sólido blanco se eluyó a ~26 % de EtOAc. MS (ESI) m/z: 370,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,13 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 6,99 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,33 (q, J=7,0 Hz, 2H), 2,53 (ttd, J=8,1, 5,3, 0,8 Hz, 1H), 1,39 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,04 - 0,97 (m, 2H), 0,90 - 0,86 (m, 2H).
El Intermediario 108 (48 mg, 43 % de rendimiento) como un jarabe incoloro se eluyó a ~38 % de EtOAc. MS (ESI) m/z: 370,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 7,31 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,23 - 4,09 (m, 2H), 1,88 (tt, J=7,9, 4,9 Hz, 1H), 1,23 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,00 -0 ,95 (m, 1H), 0,92 - 0,88 (m, 1H), 0,87 -0 ,82 (m, 2H).
Intermediario 109. Preparación de ácido 1-(4-ciano-2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico.
Figure imgf000137_0002
Intermediario 109A. Preparación de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de íerc-butilo.
Figure imgf000137_0003
Una solución de acetonitrilo de 2-((dimetilamino)metilen)-3-oxobutanoato de (E)-íerc-butilo (300 mg, 1,407 mmol) y TEA (196 |jl, 1,407 mmol) se agregó a una solución de (4-bromo-2-fluorofenil)hidrazina, HCl (340 mg, 1,407 mmol) en acetonitrilo (7033 jl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró, y el residuo se purificó mediante columna instantánea de gel de sílice para proporcionar 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de íerc-butilo (327 mg, 65 % ) como un aceite de color naranja. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 8,03 (s, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 2,45 (d, J=2,0 Hz, 3H), 1,67 - 1,54 (s, 9H).
MS (ESI) m/z: 356,9 (M+H)+.
Intermediario 109B. Preparación de 1-(4-ciano-2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000138_0001
A 1-(4-bromo-2-fluorofeml)-5-metiMH-pirazol-4-carbox¡lato de terc-butilo (110 mg, 0,310 mmol) en un tubo de microondas se agregaron dicianozinc (36,4 mg, 0,310 mmol), zinc (6,07 mg, 0,093 mmol) y DMF (3097 |jl). La reacción se hizo burbujear a través de Ar durante varios minutos. Se agregó bis^ri-t-butilfosfina^aladio^) (15,83 mg, 0,031 mmol), y la reacción se selló y se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice para proporcionar 1-(4-c¡ano-2-fluorofen¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de terc-butilo (35 mg, 38 % ) como un aceite incoloro. (ESI) m/z: 302,0 (M+H)+.
Intermediario 109.
Figure imgf000138_0002
A 1-(4-c¡ano-2-fluorofen¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de terc-butilo (35 mg, 0,116 mmol) en DCM (1162 jl) se agregó TFA (268 jl, 3,48 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para proporcionar ácido 1-(4-c¡ano-2-fluorofen¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co como un sólido blancuzco. El material se usó en la siguiente etapa. MS (ESI) m/z: 246,0 (M+H)+.
Preparación de 7-metoxi-2-metil-4.5-dihidro-2H-benzorg1indazol-3-carboxilato de etilo (Intermediario 110A) y 7-metox¡-1-met¡l-4.5-d¡h¡dro-1H-benzorg1¡ndazol-3-carbox¡lato de etilo (Intermediario 111A).
Figure imgf000138_0003
A 2-(6-metox¡-1-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)-2-oxoacetato de etilo (5 g, 18,10 mmol) en etanol (20 ml) se agregó por goteo metilhidrazina (0,953 ml, 18,10 mmol). La solución marrón oscura resultante se calentó a 75 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1N frío, luego con agua y salmuera, se secó en MgSO4, el sólido se filtró, se concentró al vacío, lo que produjo un producto crudo marrón oleoso. La alícuota se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Intermediario 110 A ^-m etoxi^-m etiM ^-dihidro^H-benzo^indazol^-carboxilato de etilo) como un sólido blanco. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 87,75 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J=2,5 Hz, 1H), 4,39 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,04 - 2,97 (m, 2H), 2,96 - 2,91 (m, 2H), 1,42 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 287,1 (M+H)+ e Intermediario 111 A (etilo 7-metox¡-1-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-benzo[g]¡ndazol-3-carbox¡lato). RMN-1H (500 MHz, CDCla) 87,51 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 4,42 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,04 - 2,97 (m, 2H), 2,94 - 2,88 (m, 2H), 1,42 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 287,1 (M+H)+.
Preparación de ácido 7-metoxi-2-metil-4.5-dihidro-2H-benzorg1indazol-3-carboxílico (Intermediario 110) y ácido metox¡-1-met¡l-4.5-d¡h¡dro-1H-benzorg1¡ndazol-3-carboxílico (Intermediario 111).
Figure imgf000139_0001
El Intermediario 110 y el Intermediario 111 se prepararon mediante hidrólisis del Intermediario 110 A y el Intermediario 111A , respectivamente.
Intermediario 110: RMN-1H (500MHz, CDCla) 8 = 7,79 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=2,6, 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J=2,5 Hz, 1H), 4,24 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3 ,12 -3 ,07 (m, 2H), 3,00 -2 ,95 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 259,1 (M+H)+.
Intermediario 111 : RMN-1H (500MHz, CDCla) 8 = 7,53 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=2,6, 8,7 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,05 -3 ,00 (m, 2H), 2,95 -2 ,91 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 259,1 (M+H)+.
Intermediario 112. Preparación de 1-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-M)-6-bromo-N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da.
Figure imgf000139_0002
Intermediario 112A. Preparac¡ón de ác¡do 6-bromo-1H-indazol-3-carboxflico.
Figure imgf000139_0003
A un matraz de fondo redondo que contenía 6-bromoindolin-2,3-diona (1 g, 4,42 mmol) se agregó NaOH (4,9 ml, 4,87 mmol) y se agitó a 50 °C durante 1 h. Luego, la mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente y se enfrió hasta 0 °C antes de agregar por goteo una solución de NaNO2 (0,31 g, 4,42 mmol) en H2 O (1,1 ml) durante un período de 15 min. La mezcla anterior luego se agregó a una solución de H2O (9 ml) y H2 S 04 (4,6 ml) que se enfrió previamente hasta 0 °C por goteo durante un período de 15 min. La mezcla cruda luego se agregó a una mezcla de HCl concentrado (4 ml) y SnCh,2 H2O (2,5 g, 11,06 mmol) a temperatura ambiente y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 h. Los sólidos luego se filtraron y se secaron para proporcionar el producto crudo ácido 6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (Intermediario 112A ) (1,1 g, 93 % ) como un sólido de color tostado. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermediario 112B. Preparación de 6-bromo-1H-indazol-3-carboxilato de etilo.
Figure imgf000139_0004
A una solución de Intermediario 112 A (4,4 g, 18,25 mmol) en EtOH (100 ml) se agregó SO Ch (6 , 6 6 ml, 91 mmol) y se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante columna de cromatografía instantánea para proporcionar 6-bromo-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (Intermediario 112B ) (2,1 g, 39 % ) como un sólido de color tostado. MS(ESI) m/z: 270,9 (M+H). RMN-1H (400 MHz, CDCla) 88,08 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,57 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,51 (t, J=7,2 Hz, 3H).
112C. Preparación de 1-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)-6-bromo-1H-indazol-3-carboxilato de etilo.
Figure imgf000140_0001
Se agregó DMF (12 ml) a un vial que contenía Intermediario 112 B (2,1 g, 7,80 mmol), C s 2 CO 3 (2,54 g, 7,80 mmol) y 2-bromo-2-metilpropanamida (2,59 g, 15,61 mmol). La suspensión se calentó a 90 °C durante 1 h, en cuyo momento el material de inicio se consumió, y un producto no polar apareció en la TLC. La mezcla de reacción luego se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para proporcionar 1-(1-am ino-2-m etil-1-oxopropan-2-il)-6-bromo-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (Intermediario 112 C ) (1,74 g, 60 % ) como un aceite transparente. MS(ESI) m/z: 355,9 (M+H, pico de isótopo de bromo). RMN-1H (400 MHz, CD Cl3) 88,07 (dd, J=8,7, 0,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=1,4, 0,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,7, 1,4 Hz, 1H), 4,51 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,97 (d, J=4,4 Hz, 6H), 1,53 - 1,45 (m, 3H).
Intermediario 112D. Preparación de ácido 1-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)-6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico, HCl.
Figure imgf000140_0002
A una solución de Intermediario 112 C (1,74 g, 4,91 mmol) en THF (40 ml) se agregó LiOH (4,91 ml, 9,82 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción luego se acidificó con HCl 1N, se extrajo con EtOAc (30 ml) para proporcionar ácido 1-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)-6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (Intermediario 112D ) (1,47 g, 87 % ). MS(ESI) m/z: 327,9 (M+H, pico de isótopo de bromo). RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) 88,09 - 8,04 (m, 1H), 7,61 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 3H), 3,31 (br. s., 1H), 1,84 (s, 3H), 1,79 (s, 3H).
Intermediario 112.
Se disolvieron el Ejemplo 42C (15 mg, 0,061 mmol) y el Intermediario 112 D (19,86 mg, 0,061 mmol) DMF anhidra (1,0 ml), luego se agregó DIEA (0,053 ml, 0,303 mmol) y luego BOP (29,5 mg, 0,067 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se apagó con MeOH (0,1 ml), se diluyó con DMF (2 ml de volumen total), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Intermediario 112 (15 mg, 42 %). MS(ESI) m/z: 557,1 (M+H, pico de isótopo de bromo). RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (br. s., 1H), 8,25 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J=13,9 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J=16,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J=7,1 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,48 -2 ,39 (m, 1H), 2,35 -2 , 15 (m, 5H), 1,79 (s, 6H), 1,14 (t, J=7,3 Hz, 1H).
Intermediario 113. Preparación de ácido 6-bromo-1-(2-cianopropan-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico.
Figure imgf000141_0001
A una mezcla de Intermediario 112 C (815 mg, 2,25 mmol), piridina (0,364 ml, 4,50 mmol) y trifluoroacético anhídrido (0,476 ml, 3,37 mmol) a 0 °C se agregó THF (20 ml) y se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Luego, la mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y luego se acidificó con HCl 1N, se extrajo con EtOAc (30 ml) para proporcionar ácido 6-bromo-1-(2-cianopropan-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico (Intermediario 113) (0,69 g, 95 % ). MS(Es I) m/z: 308,0 (M+H, pico de isótopo de bromo).
Intermediario 114. Preparación de 1-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000141_0002
Intermed¡ar¡o 114A. Preparación de 1-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)-6-(benciloxi)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000141_0003
A un vial que contenía 6-(benciloxi)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (260 mg, 0,921 mmol), C s 2 CO 3 (300 mg, 0,921 mmol) y 2-bromo-2-metilpropanamida (306 mg, 1,842 mmol) se agregó DMF (2 ml). La suspensión se calentó a 90 °C durante 1 h, en cuyo momento el material de inicio se consumió, y un producto no polar apareció en la TLC. Luego la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para proporcionar 1-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)-6-(benciloxi)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (Intermediario 114A) (116 mg, 31 % ) como un aceite transparente. MS(ESI) m/z: 368,2 (M+H).
Intermediario 114B. Preparación de 1-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)-6-hidroxi-1H-indazol-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000141_0004
A una solución desgasificada de Intermediario 114 A (116 mg, 0,316 mmol) en EtOH (10 ml) se agregó Pd-C (33,6 mg, 0,032 mmol) y se agitó a 3,87 kgf/cm2 (55 psi) en hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción luego se filtró en una almohadilla de Celite® y se concentró para proporcionar el producto crudo, 1-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)-6-hidroxi-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (Intermediario 114B) (88 mg, 100 % ) que se usó en la siguiente etapa.
MS(ESI) m/z: 278,1 (M+H).
Intermediario 114.
El Intermediario 114B (75 mg, 0,270 mmol) se suspendió en CH 3CN (4 ml), luego se agregaron 2,2-dimetiloxirano (0,241 ml, 2,70 mmol), K2 C O 3 (150 mg, 1 , 0 8 2 mmol) y H2O (0,267 ml). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para proporcionar 1 -( 1 -amino-2 -metil-1 -oxopropan-2 -il)-6 -(2 -hidroxi-2 -metilpropoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (Intermediario 114) (50 mg, 51 %). MS(ESI) m/z: 350,1 (M+H). Intermediario
Figure imgf000142_0004
eparación de 2-bromo- N-((aff)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.31heptan-2-il)tiazol-5-carboxamida.
Figure imgf000142_0001
A un vial que contenía Ejemplo 42C (100 mg, 0,404 mmol) y ácido 2-bromotiazol-5-carboxílico (84 mg, 0,404 mmol) se agregaron DMF anhidra (1,0 ml), DlEA (0,353 ml, 2,022 mmol) y luego, BOP (197 mg, 0,445 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción luego se agregó lentamente a agua helada por goteo, y el producto precipitado se filtró para proporcionar 2-bromo-A/-((aR)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)tiazol-5-carboxamida (Intermediario 115) (740 mg, 66 % ) como un sólido de color tostado. MS(ESI) m/z: 438,9 (M+H, pico de isótopo de bromo). RMN-1H (400MHz, DMSO-da) 8 8 , 88 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,30 -8,24 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (dd, J=7,4, 2,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,52 (m, 2H), 7,10 (dd, J=7,5, 4,8 Hz, 1H), 5,22 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,34 - 4,21 (m, 1H), 2,65 (dt, J = 11,5, 5,8 Hz, 1H), 2,47 - 2,40 (m, 2H), 2,38 - 2,30 (m, 1H), 2,29 - 2,08 (m, 4H).
Intermediario 116. Preparación de 6-(benciloxi)-3-((dimetilamino)metil)imidazo[1.5-a1piridin-1-carboxilato de metilo.
Figure imgf000142_0002
Intermediario 116A. Preparación de 6-(benciloxi)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilato de metilo.
Figure imgf000142_0003
Una solución pura de 2-amino-2-(5-(benciloxi)piridin-2-il)acetato de metilo (500 mg, 1,836 mmol) en ortoformiato de trimetilo (5 ml, 45,2 mmol) se calentó hasta 150 °C durante 7 min en un vial para microondas. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para proporcionar 6-(benciloxi)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilato de metilo (Intermediario 116A) (75 mg, 14 % ). MS(ESI) m/z: 283,0 (M+H).
Intermediario 116B. Preparación de 6-(benciloxi)-3-formilimidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilato de metilo.
Figure imgf000143_0001
A una solución de Intermediario 116 A (150 mg, 0,531 mmol) en DMF (3 ml) se agregó POCI3 (0,099 ml, 1,063 mmol) y se calentó hasta 115 °C durante 3 h. La mezcla de reacción luego se agregó lentamente a una solución de NaHCO 3 helado y se extrajo con EtOAc. El producto crudo luego se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para proporcionar 6-(benciloxi)-3-formilimidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilato de metilo (Intermediario 116B) (40 mg, 23 %). MS(ESI) m/z: 311,0 (M+H).
Intermediario 116.
A una solución de Intermediario 116 B (40 mg, 0,129 mmol) en DCM (3 ml) se agregó dimetilamina en MeOH (0,097 ml, 0,193 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A esta mezcla luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (54,6 mg, 0,258 mmol) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se apagó con salmuera, se extrajo con EtOAc y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para proporcionar 6-(benciloxi)-3-((dimetilamino)metil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilato de metilo (Intermediario 116) (28 mg, 61 % ). MS(ESI) m/z: 340,0 (M+H).
Intermediario 117. Preparación de ácido 6-bromo-2-metil-2H-indazol-4-carboxílico y ácido 6-bromo-1-metil-1H-indazol-4-carboxílico
Figure imgf000143_0002
Se disolvieron 6-bromo-1H-indazol-4-carboxilato de metilo (0,2 g, 0,784 mmol) y MeI (0,11 g, 0,784 mmol) en CH 3CN (5 ml). Se agregó C s2 CO 3 (0,255 g, 0,784 mmol), y la reacción se calentó hasta 80 °C durante 3 horas, en cuyo momento el indazol se metiló y el éster se había convertido en el ácido. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo (0,14 g, 70 % de rendimiento) se usó como una mezcla cruda de 2 regioisómeros. MS (ESI) m/z: 255,8 (M+H)+.
Intermediario 118. Preparación de ácido 6-bromo-3-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1■5-a]p¡r¡d¡n-1-carboxíl¡co
Figure imgf000143_0003
Intermediario 118A. Preparación de 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de etilo
Figure imgf000143_0004
Se disolvió 5-bromo-2-yodopiridina (20 g, 70,4 mmol) en dioxano (90 ml). Luego se agregaron malonato de dietilo (13,54 g, 85 mmol), C s 2 CO 3 (34,4 g, 106 mmol) y ácido picolínico (1,74 g, 14,09 mmol). La suspensión se desgasificó exhaustivamente mediante 3 ciclos de evacuación y rellenado con nitrógeno. A continuación, se agregó CuI (1,34 g, 7,04 mmol), y la reacción se agitó a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Luego la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con 500 ml de agua y se extrajo con 100 ml de EtOAc x 4. Las capas orgánicas se concentraron, y el residuo se disolvió en DMSO (250 ml) y se agregó LiCl (2,99 g, 70,4 mmol) en 10 ml de agua. La reacción se calentó hasta 150 °C durante 3 horas (observación de evolución de gas), se agregó LiCl (250 mg) en 1 ml de agua cada 30 minutos hasta que se observó la descarboxilación doble en LCMS. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con 500 ml de agua y se extrajo con EtOAc 2 x 200 ml. Las capas orgánicas combinadas se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, que se eluyó con un gradiente lineal de 0 % a 100 % de EtOAc. Se aisló 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de etilo (12 g, 49,2 mmol, 70 % de rendimiento) como un aceite amarillo. MS (ESI) m/z: 245,9 (M+H)+.
Intermediario 118B. Preparación de 2-(5-bromopiridin-2-il)-2-(hidroxiimino)acetato de (Z)-etilo
Figure imgf000144_0001
Se disolvió 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de etilo (12 g, 49,2 mmol) en HOAc (60 ml). Se agregó por goteo NaNO2 (3,39 g, 49,2 mmol) en agua (15 ml) al éster. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró hasta obtener un aceite. El residuo se diluyó con 500 ml de agua, y se agregó carbonato de potasio hasta que se obtuvo un pH de 7-8, en cuyo momento se precipitó un sólido blanco. El sólido se filtró y se secó para aislar 2-(5-bromopiridin-2-il)-2-(hidroxiimino)acetato de (Z)-etilo (12 g, 43,9 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 275,0 (M+H)+.
Intermediario 118C. Preparación de 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000144_0002
Se disolvió 2-(5-bromopiridin-2-il)-2-(hidroxiimino)acetato de (E)-etilo (4,5 g, 16,48 mmol) en THF (50 ml) y se agregó TFA (6,25 ml). Se agregó zinc (2,16 g, 33,0 mmol) en porciones, y luego TFAA (4,7 ml, 33,0 mmol), y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró. El residuo se disolvió en piridina (25 ml) y se agregó TFAA (4,7 ml, 33,0 mmol). Después de alrededor de 1 hora a 60°, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, que se eluyó con un gradiente lineal de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos. Se aisló 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilato de etilo (5 g, 14,83 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z: 337,0 (M+H)+.
Intermediario 118.
Se disolvió 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilato de etilo (1,4 g, 4 ,15 mmol) en MeOH (50 ml), y se agregó cuidadosamente NaOH (0,166 g, 4,15 mmol) disuelto en agua (10 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se completó, y el sólido se precipitó. La reacción se concentró hasta alrededor de la mitad del volumen original y se filtró. El sólido se secó al vacío para proporcionar ácido 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxílico (1,1 g, 3,56 mmol, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 310,8 (M+H)+.
Intermediario 119. Preparación de ácido 6-(benc¡lox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1.5-a]p¡r¡d¡n-1-carboxíl¡co
Figure imgf000144_0003
Intermediario 119A. Preparación de (Z)-2-(5-(benciloxi)piridin-2-il)-2-(hidroxiimino)acetato de metilo
Figure imgf000145_0001
El Intermediario 119 A se sintetizó de la misma manera que el Intermediario 118B, sustituyendo 2-bromo-5-yodopiridina con 5-(benciloxi)-2-bromopiridina y malonato de dietilo con malonato de dimetilo. MS (ESI) m/z: 287,0 (M+H)+.
Intermediario 119B. Preparación de 2-amino-2-(5-(benciloxi)piridin-2-il)acetato de metilo
Figure imgf000145_0002
Se disolvió 2-(5-(benciloxi)piridin-2-il)-2-(hidroxiimino)acetato de (E)-metilo (9 g, 31,4 mmol) en MeOH (150 ml). Se agregó TFA (6 ml, 79 mmol) y luego se agregó zinc (4,1 g, 62,9 mmol) en porciones. Después de 1 hora, la reacción se filtró a través de Celite® y se concentró. Se aisló 2-amino-2-(5-(benciloxi)piridin-2-il)acetato de metilo como un sólido espumoso amarillo y se usó crudo en etapas posteriores. MS (ESI) m/z: 273,1 (M+H)+.
Intermediario 119C. Preparación de 6-(benciloxi)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000145_0003
Se disolvió 2-amino-2-(5-(benciloxi)piridin-2-il)acetato de metilo (8,5 g, 31 mmol) en CH 2 Ch (100 ml), y se agregó Et3 N (13 ,15 ml, 94 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo, y se agregó por goteo TFAA (8,88 ml, 62,9 mmol). Después de 2 horas, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, que se eluyó con un gradiente lineal de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos. Se aisló 6-(benciloxi)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilato de metilo (4 g, 11,42 mmol, 36,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 351,0 (M+H)+.
Intermediario 119.
El Intermediario 119 se sintetizó de la misma manera en que el Intermediario118 se sintetizó del Intermediario 118 C . Se aisló ácido 6-(benciloxi)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxílico como un polvo blanco. MS (ESI) m/z: 337,0 (M+H)+.
Intermediario 120. Preparación de 3-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1.5-a]p¡rid¡n-1-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000145_0004
El Intermediario 120 se sintetizó de la misma manera que el Intermediario 118 C , sustituyendo 5-bromo-2-yodopiridina con 2-yodopiridina. (ESI) m/z: 244,9 (M+H)+.
Intermediario 121. Preparación de ácido 6-bromo-3-(d¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1.5-a]p¡r¡d¡n-1-carboxílico
Figure imgf000146_0001
El Intermediario 121 se sintetizó en un método análogo al Intermediario 118; sin embargo, en la reacción de reducción de zinc, el ácido trifluoroacético y el anhídrido trifluoroacético se sustituyeron con ácido difluoroacético y anhídrido difluoroacético, respectivamente. (ESI) m/z: 291,1 (M+H)+.
Intermediario 122. Preparación de ácido 6-(benciloxh-3-(difluorometil)imidazor1.5-alpiridin-1-carboxílico
Figure imgf000146_0002
El Intermediario 122 se sintetizó en un método análogo al Intermediario 116; sin embargo, en la reacción de reducción de zinc, el ácido trifluoroacético y el anhídrido trifluoroacético se sustituyeron con ácido difluoroacético y anhídrido difluoroacético, respectivamente. (ESI) m/z: 319,0 (M+H)+.
Intermediario 123. Preparación de ácido 6-bromo-3-met¡l¡m¡dazori.5-alp¡r¡d¡n-1-carboxíl¡co
Figure imgf000146_0003
El Intermediario 123 se sintetizó en un método análogo al Intermediario 118; sin embargo, en la reacción de reducción de zinc, el ácido trifluoroacético y el anhídrido trifluoroacético se sustituyeron con ácido acético y anhídrido acético, respectivamente. (ESI) m/z: 256,9 (M+H)+.
Intermediario 124: 7-(pirrolidin-1-in-r1.2.4ltriazolor4.3-alpiridin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000146_0004
Una suspensión de 7-bromo-[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,100 g, 0,370 mmol), pirrolidina (0,039 g, 0,56 mmol), (4,4'-di-tBu-2,2-bipiridin)bis[3,5-difluoro-2-[5-trifluorometil-2-piridinil-KC)fenil-KC]Ir(III)PF6 (4 mg, 4 |jmol), NiCl2-DME (4,0 mg, 0,019 mmol) y DAb C o (0,075 g, 0,67 mmol) en D mA (3,7 ml) se desgasificó, se cubrió con una manta de N2 y se irradió con LED azul (lámpara Kessil). La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar 7-(pirrolidin-1-il)-[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,067 g, 0,26 mmol, 70 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 261,0 (M+H)+.
Intermediario 125: 7-morfol¡no-r1.2.4ltr¡azolor4.3-alp¡rid¡n-3-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000146_0005
Se preparó de conformidad con el procedimiento descrito para el Intermediario 124, para proporcionar 7-morfolino-[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,074 g, 0,27 mmol, 72 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 277,0 (M+H)+.
Intermediario 126: 2-(((aff)-6-am¡noesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)oxi)-6-metox¡n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000147_0001
Intermed¡ar¡o 126A. ((aR)-6-((3-c¡ano-6-metox¡p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-¡l)carbamato de benc¡lo.
Figure imgf000147_0002
A una solución de ((aR)-6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (50 mg, 0,19 mmol) en THF (5 ml), se agregó NaH (60 % , 10,1 mg, 0,42 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 h, luego se agregó 2-cloro-6-metoxinicotinonitrilo (32 mg, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml), se secó y se concentró para proporcionar un aceite. Se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc/hexano). El producto del título se obtuvo como un aceite (70 mg, 93 % ). LCMS m/z = 394 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCla) 8 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,3(m, 5H), 6,35 - 6,32 (m, 1H), 5 ,17 - 5,01 (m, 4H), 4,89 - 4,77 (m, 1H), 4,20 -4 ,07 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,71 -2 ,19 (m, 6 H), 2,03 - 1,85 (m, 1H), 1,67 - 1,50 (m, 1H).
Intermed¡ar¡o 126.
El Intermediario 126A (70 mg, 0,18 mmol) se disolvió en DMSO (1 ml). A esta solución se agregó carbonato de potasio (123 mg, 0,89 mmol), y luego 37 % de H2 O2 (0,2 ml, 1,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La LCMS confirmó la formación del intermediario de carboxamida. LCMS m/z = 412,08 (M+H)+. La reacción se apagó con agua (25 ml), y los orgánicos se extrajeron con EtOAc (2 x 25 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron hasta obtener un aceite. El aceite se volvió a disolver en metanol (5 ml), y a esto se agregó Pd/C (10 % , 0,05 g) y se hidrogenó a 4,22 kgf/cm2 (60 psi) durante 4 h. Los solventes se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto deseado como una masa semisólida (50 mg, 100 % ). LCMS m/z = 278,08 (M+H)+.
Intermediario 127. Preparación de 7-c¡cloprop¡l-6-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)metox¡)p¡razolf1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo.
Figure imgf000147_0003
El Intermediario 4B (0,100 g, 0,431 mmol) se suspendió en MeCN (3,0 ml), luego se agregaron 1-oxaespiro[2.3]hexano (36,2 mg, 0,431 mmol), K2 CO 3 (0,238 g, 1,72 mmol) y agua (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, luego el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para proporcionar el Intermediario 127 (0,096 g, 67 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 317,1 (M+H)+.
Ejemplo 1. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡rof3.31heptan-2-¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-4-carboxamida
Figure imgf000148_0001
El ácido 5-metiM-femMH-p¡razol-4-carboxílico disponible comercialmente (12,31 mg, 0,061 mmol) se suspendió en DMF anhidra (1 ml), luego se agregaron DIEA (0,021 ml, 0,122 mmol) y HATU (19,30 mg, 0,051 mmol). Después de agitar durante 30 min, esta solución se agregó a una solución de Intermediario 10 (10 mg, 0,041 mmol) y DIEA (0,021 ml, 0,122 mmol) en DMF anhidra (0,5 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se apagó con MeOH (0,1 ml) y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar W -^-p-carbam oilfenox^espiro^^heptan^-il)^-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (6,9 mg, 38 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 431,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,22 (br d, J=7,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 3H), 7,48 (br d, J=7,4 Hz, 4H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,01 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,95 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 4,77 (br t, J=6,7 Hz, 1H), 4,37 - 4,26 (m, 1H), 2,76 - 2,66 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,45 - 2,40 (m, 1H), 2,32 (br s, 1H), 2,24 - 2,08 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,506 min y (Método A) 1,594 min (Método B), pureza = 97,9 % .
Ejemplo 2. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da
Figure imgf000148_0002
De conformidad con el procedimiento para la preparación de Ejemplo 1, el acoplamiento de Intermediario 10 (10 mg, 0,041 mmol) con el ácido 1-met¡l-1H-¡ndazol-3-carboxíl¡co disponible comercialmente (10,73 mg, 0,061 mmol) produjo W-(6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro-[3.3]heptan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da (10,6 mg, 65 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 405,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,52 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,80 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,53 (br d, J=16,0 Hz, 2H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,01 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,77 (quin, J=6,8 Hz, 1H), 4,49 -4 ,35 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,72 (dt, J=11,0 , 5,6 Hz, 1H), 2,46 - 2,38 (m, 1H), 2,29 (br t, J=9,0 Hz, 3H), 2,22 (br dd, J = 11,1, 7,0 Hz, 1H), 2 ,17 (br dd, J= 11,5 , 7,0 Hz, 1H). HPLC analítica RT = 1,578 min (Método A) y 1,575 min (Método B), pureza = 100 % .
Ejemplo_____3 _____ Preparación_____ de____ N-(6-(2-carbamoMfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol n .5-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000149_0001
De conformidad con el procedimiento para la preparación de Ejemplo 1, el acoplamiento de Intermediario 10 (10 mg, 0,041 mmol) con Intermediario 2 (15,24 mg, 0,061 mmol) produjo W-(6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida (11,8 mg, 60 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 479,4 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,43 (br d, J=5,0 Hz, 2H), 8,26 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,80 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 7,53 (br d, J=14,2 Hz, 2H), 7,43 (br t, J=7,6 Hz, 1H), 7,27 (br d, J=9,8 Hz, 1H), 7,01 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,77 (br t, J=6,7 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,43 - 4,29 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,77 -2,66 (m, 1H), 2,38 - 2,30 (m, 1H), 2,26 - 2,20 (m, 1H), 2,20 - 2,10 (m, 3H), 1,21 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,321 min (Método A) y 1,401 min (Método B), pureza = 99,2%.
Ejemplo 4. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)p¡razoiri.5-alp¡rid¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000149_0002
De conformidad con el procedimiento para la preparación de Ejemplo 1, el acoplamiento de Intermediario 10 (10 mg, 0,041 mmol) con Intermediario 8 (15 ,12 mg, 0,061 mmol) produjo W-(6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida (10,1 mg, 0,021 mmol, 52 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 477,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,45 (br d, J=4,0 Hz, 2H), 8,27 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,80 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 7,53 (br d, J = 15,1 Hz, 2H), 7,43 (br t, J=7,3 Hz, 1H), 7,24 (br d, J=9,7 Hz, 1H), 7,01 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,08 (br s, 1 H), 4,77 (br t, J=6,8 Hz, 1H), 4,43 - 4,30 (m, 1H), 3,92 - 3,81 (m, 3H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 2,47 - 2,42 (m, 1H), 2,38 - 2,30 (m, 1H), 2,29 - 2,20 (m, 2H), 2,19 - 2 ,11 (m, 3H), 2,06 - 1,95 (m, 1H). HPLC analítica RT = 1,345 min (Método A) y 1,434 min (Método B), pureza = 100 %.
Ejemplo 5. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-3-metox¡-4-(1H-p¡razol-4-¡l)benzam¡da
Figure imgf000149_0003
De conformidad con el procedimiento para la preparación de Ejemplo 1, el acoplamiento de Intermediario 10 (10 mg, 0,041 mmol) con Intermediario 9 (13,2 mg, 0,061 mmol) produjo W-(6-(2-carbamoilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (2,3 mg, 12 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 447,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,62 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,11 (br s, 2H), 7,79 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 3H), 7,01 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,95 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 4,77 (br t, J=6,8 Hz, 1H), 4,40 -4 ,29 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,72 (br s, 1H), 2,47 -2 ,42 (m, 1H), 2,33 (br s, 1H), 2,19 (br t, J=9,9 Hz, 3H). HPLC analítica RT = 1,35 min (Método A) y 1,303 min (Método B), pureza = 96%.
Ejemplo 6. Preparación de N-(6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida. sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000150_0001
De conformidad con el procedimiento para la preparación de Ejemplo 3, el reemplazo de Intermediario 10 por el Intermediario 11 produjo el Ejemplo 6. MS (ESI) m/z: 480,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,47 - 8,41 (m, 2H), 8,30 - 8,25 (m, 2H), 8,17 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,70 (br. s., 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7,28 (dd, J=9,8, 2,1 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,24 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,44 -4 ,33 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,70 - 2,65 (m, 1H), 2,49 - 2,42 (m, 2H), 2,38 - 2,32 (m, 1H), 2,30 - 2,14 (m, 4H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,245 min (Método A) y 1,281 min (Método B), pureza = 98%.
Ejemplo 7. Preparación de N-(6-((3-carbamo¡lp¡raz¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000150_0002
De conformidad con el procedimiento para la preparación de Ejemplo 3, el reemplazo de Intermediario 10 por el Intermediario 12 produjo el Ejemplo 7. MS (ESI) m/z: 481,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,44 - 8,40 (m, 2H), 8,28 (d, J=2,7 Hz, 2H), 8,19 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,91 (br. s., 1H), 7,63 (br. s., 1H), 7,28 (dd, J=9,6, 2,0 Hz, 1H), 5 ,13 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,66 (dt, J=11,4 , 5,9 Hz, 1H), 2,48 -2 ,42 (m, 2H), 2,37 -2 ,31 (m, 1H), 2,21 -2 , 12 (m, 4H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,081 min (Método A) y 1,11 min (Método B), pureza = 94%.
Ejemplo 8. Preparación de N-(6-((5-carbamoMp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000151_0001
De conformidad con el procedimiento para la preparación de Ejemplo 3, el reemplazo de Intermediario 10 por el Intermediario 14 produjo el Ejemplo 8. MS (ESI) m/z: 481,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,81 (d, J=5,8 Hz, 2H), 8,45 - 8,39 (m, 2H), 8,31 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,80 (br. s., 1H), 7,63 (br. s., 1H), 7,28 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,26 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 1H), 3,17 (d, J=4,9 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 11,4, 6,0 Hz, 2H), 2,44 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,38 - 2,23 (m, 3H), 2,19 - 2 ,11 (m, 2H), 1,21 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,082 min (Método A) y 1,061 min (Método B), pureza = 95%.
Ejemplo 9 Preparación de N-(6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-((1.3-d¡fluoropropan-2-i n oxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida. sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000151_0002
El Intermediario 11 (8 mg, 0,032 mmol) se suspendió en PhMe anhidro (1 ml), luego se agregó por goteo Me3Al (2 M en PhMe) (0,049 ml, 0,097 mmol). Después de agitar durante 5 min a temperatura ambiente, se agregó Intermediario 5 (11 mg, 0,042 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 30 min en irradiación de microondas. La reacción estaba incompleta mediante LCMS. Se agregaron DCM (0,5 ml) y Me3Al (0,3 ml) adicional, y la reacción se calentó a 50 °C en un baño de aceite durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó cuidadosamente con TFA. El solvente se retiró a presión reducida, el residuo se diluyó con DMF (2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 2,1 mg (11 % ) del producto deseado. MS (ESI) m/z: 486,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,64 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,33 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,29 - 8,22 (m, 1H), 8,16 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,74 - 7,58 (m, 2H), 7,34 (dd, J=9,8, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,22 (quin, J=7,0 Hz, 1H), 5,03 - 4,89 (m, 1H), 4,88 - 4,81 (m, 1H), 4,81 - 4,71 (m, 2H), 4,65 (dd, J=10,4, 5,2 Hz, 1H), 4,44 - 4,26 (m, 1H), 2,66 (dt, J=11,4 , 5,5 Hz, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 2,40 - 2,29 (m, 2H), 2,27 - 2,22 (m, 1H), 2,22 -2 ,10 (m, 3H). HPLC analítica RT = 1,384 min (Método A) y 1,378 (Método B) min, pureza = 99 % .
Ejemplo 10. Preparación de N-(6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(3.3.3-trifluoropropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida. sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000152_0001
W-(6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-6-(3,3,3-tr¡fluoropropox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (1,7 mg, 8 % ) se preparó de manera s¡m¡lar al Ejemplo 9, sust¡tuyendo Intermed¡ar¡o 6 por Intermed¡ar¡o 5. MS (ESI) m/z: 504,2 (M+H)+.RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,54 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 2H), 8,17 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,69 (br. s., 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7,33 - 7,22 (m, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,6, 4,9 Hz, 1H), 5,24 (t, J=7,0 Hz, 1H), 4,45 -4 ,36 (m, 1H), 4,36 -4 ,25 (m, 2H), 2,94 -2 ,78 (m, 2H), 2,67 (dd, J = 11 ,1 , 6,0 Hz, 1H), 2,48 -2 ,41 (m, 2H), 2,36 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,30 -2 ,25 (m, 1H), 2,21 -2 , 11 (m, 3H). HPLC analít¡ca RT = 1,568 m¡n (Método A) y 1,570 m¡n (Método B), pureza = 91% .
Ejemplo 11. Preparación de N-(6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-i n oxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida. sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000152_0002
W-(6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (3 mg, 14 % ) se preparó de manera s¡m¡lar al Ejemplo 9, sust¡tuyendo Intermed¡ar¡o 7 por Intermed¡ar¡o 5. MS (ESI) m/z: 492,08 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,58 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 (d, J=6,7 Hz, 2H), 8,17 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,69 (br. s., 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,16 -7,07 (m, 1H), 5,23 (t, J=7,0 Hz, 1H), 4,62 (br. s., 1H), 4,43 - 4,34 (m, 1H), 3,91 - 3,82 (m, 3H), 2,66 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,48 - 2,42 (m, 2H), 2,36 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,20 -2 , 12 (m, 2H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,61 (d, J=9,2 Hz, 2H). HPLC analít¡ca RT = 1,337 m¡n (Método A) y 1,337 m¡n (Método B), pureza = 90%.
Ejemplo 12. Preparación de N-(6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)¡ndol¡n-1-carboxamida. sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000153_0001
Al Intermediario 13 (0,011 g, 0,027 mmol) en THF (0,5 ml), se agregaron indolina (0,015 ml, 0,13 mmol) y DIEA (0,014 ml, 0,080 mmol). La reacción se calentó hasta 50 °C. El solvente se retiró a presión reducida, el residuo se diluyó con DMF (2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 6,1 mg (40 % ) del producto deseado. MS (ESI) m/z: 393,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,26 (dd, J=4,7, 2,0 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,68 (br. s., 1H), 7,62 (br. s., 1H), 7 ,17 - 7,07 (m, 2H), 7,05 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,82 (t, J=7,3 Hz, 1H), 6,76 - 6,71 (m, 1H), 5,21 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,21 -4 ,09 (m, 1H), 3,91 - 3,82 (m, 2H), 3,08 (t, J=8,7 Hz, 2H), 2,66 -2 ,58 (m, 1H), 2,48 -2 ,43 (m, 1H), 2,42 -2 ,34 (m, 1H), 2,30 -2 ,18 (m, 3H), 2 ,17 -2 , 10 (m, 2H); 89 % ; RT= 1,506 min (M+H) HPLC analítica RT = 1,505 min (Método A) y 1,506 min (Método B), pureza = 89 % .
Ejemplo 13. Preparación de N-(6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-5-c¡ano¡so¡ndolin-2-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000153_0002
W-(6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)-5-cianoisoindolin-2-carboxamida (5,8 mg, 28 % ) se preparó de manera similar al Ejemplo 12, sustituyendo isoindolin-5-carbonitrilo, HCl por indolina. MS (ESI) m/z: 418,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,26 (dd, J=4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,67 (br. s., 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7,53 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,20 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,62 (d, J=15,0 Hz, 4H), 4,14 - 4,05 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,49 -2,43 (m, 1H), 2,37 (t, J= 11,6 Hz, 1H), 2,32 -2 ,14 (m, 3H), 2,14 -2 ,04 (m, 2H). HPLC analítica (método B) RT = 1,296 min, pureza = 95 % .
Ejemplo 14. Preparación de ((affl-6-(2-carbamoilfenox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)carbamato de bencilo (pico 2) El Intermediario 10B (0,849 g, 2,23 mmol) se separó en S F C quiral (instrumento: S F C Berger Multigram II; columna: CHIRALPAK® IC, 21 x 250 mm, 5 |j; fase móvil: 35 % de metanol / 65 % de CO 2 , condiciones de flujo: 45 ml/min, 120 bar, 40 °C; longitud de onda del detector: 235 nm). El segundo pico se recolectó y se concentró para proporcionar Ejemplo 14 (396 mg, 47 % ) como un sólido blanco. Se obtuvo una muestra analítica por purificación mediante HPLC de fase inversa. MS (ESI) m/z: 381,1 (M+H)+; ee > 99 % . RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 7,78 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 3H), 7,41 (br t, J=7,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,26 (m, 5H), 7,00 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,93 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,72 (br t, J=6,9 Hz, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 1H), 2,64 (br d, J=5,5 Hz, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 2,36 (br s, 1H), 2,23 (br d, J=5,8 Hz, 1H), 2,19 -2 ,07 (m, 2H), 1,99 (br t, J=9,2 Hz, 2H). HPLC analítica RT = 1,82 min (Método A) y 1,831 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 15. Preparación de N-((aff)-6-(2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-il)-7-c¡cloprop¡l-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000154_0001
Ejemplo 15A. Preparación de 2-(((aR)-6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)oxi)benzamida
Figure imgf000154_0002
El Ejemplo 14 (396 mg, 1,04 mmol) se disolvió en THF (15 ml) y MeOH (15 ml), y se agregó TEA (0,725 ml, 5,20 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó (3x al vacío/N2 ), luego se agregó Pd/C (10 % en peso) (111 mg, 0,104 mmol). La mezcla de reacción se sometió a una atmósfera de hidrógeno (1 atm; balón). Después de 1 h, la suspensión se filtró a través de un filtro de membrana, y el filtrado se concentró para proporcionar el Ejemplo 15A (258 mg, 100 % de rendimiento) como una película incolora, que se solidificó en reposo para proporcionar un sólido blanco. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,80 (dd, J=7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,50 (br. s., 2H), 7,41 (ddd, J=8,4, 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,00 (td, J=7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,72 (quin, J=6,9 Hz, 1H), 3,28 (br. s, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 1H), 2,58 (dt, J= 11,3 , 5,7 Hz, 1H), 2,47 -2 ,42 (m, 1H), 2,35 -2 ,29 (m, 1H), 2,23 -2 ,16 (m, 1H), 2,10 (dt, J=11,5 , 7,3 Hz, 2H), 1,71 (dd, J=10,7, 8,5 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 247,1 (M+H)+.
Ejemplo 15.
El Ejemplo 15A (10 mg, 0,041 mmol) y el Intermediario 4 (13 mg, 0,045 mmol) se disolvieron en DMF anhidra (1,5 ml), luego se agregó DIEA (0,035 ml, 0,203 mmol), y luego BOP (19,8 mg, 0,045 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (0,1 ml), se diluyó con DMF (2 ml de volumen total), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 15 (11,7 mg, 56 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 519,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,48 (s, 1H), 8,29 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,79 (br d, J=6,9 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,01 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,81 - 4,71 (m, 2H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 3,78 (s, 1H), 2,71 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 2,62 -2 ,55 (m, 1H), 2,55 -2 ,52 (m, 1H), 2,48 -2 ,40 (m, 1H), 2,36 -2 ,28 (m, 1H), 2,25 -2 ,19 (m, 1H), 2,19 -2,10 (m, 3H), 1,45 (br d, J=3,5 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H), 1,05 (br dd, J=8,6, 2,1 Hz, 2H). HPLC analítica RT = 1,520 min (Método A) y 1,529 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 16. Preparación de N-((aff)-6-(2-carbamo¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000155_0001
El Ejemplo 16 (8,8 mg, 44 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 reemplazando el Intermediario 4 por el Intermediario 2 y acoplándolo con el Ejemplo 15A. MS (ESI) m/z: 479,4 (M+H)+. r Mn - 1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,41 (br d, J=9,9 Hz, 2H), 8,32 (br d, J=7,4 Hz, 1H), 8,06 (br d, J=9,7 Hz, 1H), 7,79 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,43 (br t, J=7,4 Hz, 1H), 7,27 (br d, J=9,6 Hz, 1H), 7,01 (br t, J=7,4 Hz, 1H), 6,95 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,76 (br t, J=6,5 Hz, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 2,72 (br s, 1H), 2,45 (br s, 1H), 2,32 (br s, 1H), 2,22 (br d, J=6,8 Hz, 1H), 2,18 - 2,08 (m, 3H), 1,20 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,310 min (Método A) y 1,320 min (Método B), pureza = 97%.
Ejemplo 17. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡n-5-metox¡¡ndolin-1-carboxamida. sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000155_0002
El Ejemplo 17 (4,5 mg, 27 % ) se preparó de manera similar al Ejemplo 12, sustituyendo 5-metoxiindolina por indolina. MS (ESI) m/z: 423,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,25 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,10 (dd, J=7,2, 5,0 Hz, 1H), 6,75 (br. s., 1H), 6,62 (d, J=7,6 Hz, 2H), 5,25 - 5,15 (m, 1H), 4,16 -4,07 (m, 1H), 3,85 - 3,81 (m, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 1H), 3,05 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,44 (d, J=5,7 Hz, 1H), 2,38 -2 ,34 (m, 1H), 2,29 -2 ,22 (m, 2H), 2 ,13 -2 ,08 (m, 3H). HPLC analítica RT = 1,649 min (Método A) y 1,648 min (Método B), pureza = 94%.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 1 se prepararon usando un procedimiento similar al que se usó en la preparación del Ejemplo 15. El Ejemplo 15a se acopló con un ácido carboxílico. Se pueden usar diversas bases además de la descrita en el Ejemplo 15, tales como TEA, DBU o DABCO. Se pueden usar diversos reactivos de acoplamiento además del descrito en el Ejemplo 15, tales como EDCI, HATU o T3P.
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Ejemplo 27. Preparación de 3-((3-(((aff)-6-(2-carbamo¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)carbamo¡l)p¡razoiri.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000160_0001
El Ejemplo 15A (10 mg, 0,041 mmol) se suspendió en PhMe anhidro (1 ml), luego se agregó por goteo trimetilaluminio (2 M en PhMe) (0,061 ml, 0,12 mmol). Después de agitar durante 5 min a temperatura ambiente (solución transparente obtenida), se agregó 6-((1-(metoxicarbonil)azetidin-3-il)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (14,9 mg, 0,049 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó cuidadosamente con TFA. El solvente se retiró a presión reducida, el residuo se diluyó con DMF (2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 27 (2,1 mg, 10 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 520,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,46 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,52 (br d, J=14,0 Hz, 2H), 7,46 -7,39 (m, 1H), 7,27 (dd, J=9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,01 (t, J=7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,09 (br s, 1H), 4,77 (br t, J=6,7 Hz, 1H), 4,47 -4 ,32 (m, 2H), 3,93 (br s, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,72 (br d, J=5,2 Hz, 1H), 2,35 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,26 - 2 ,13 (m, 4H), 1,84 (br s, 4H). HPLC analítica RT = 1,52 min (Método A) y 1,50 min (Método B), pureza = 100%.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 2 se prepararon usando un procedimiento similar al que se muestra en el Ejemplo 27. El Ejemplo 15a se acopló con un éster usando trimetilaluminio.
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Ejemplo 37. Preparación de N-((aff)-6-(2-carbamo¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)¡ndol¡n-1-carboxam¡da
Figure imgf000164_0001
A una solución de indolina (0,011 ml, 0,10 mmol) y DIEA (0,021 ml, 0,12 mmol) en THF anhidro (0,5 ml), se agregó una solución de Intermediario 15 (16,8 mg, 0,041 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y luego a 50 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 36 (10 mg, 63 % ). MS (ESI) m/z: 392,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 7,84 - 7,76 (m, 2H), 7,54 (br. s., 2H), 7,43 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,09 - 6,99 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,82 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,77 (quin, J=6,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,09 (m, 1H), 3,87 (t, J=8,6 Hz, 2H), 3,09 (t, J=8,5 Hz, 2H), 2,73 - 2,66 (m, 1H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,32 -2,24 (m, 1H), 2,23 -2 ,10 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,73 min (Método A) y 1,74 min (Método B), pureza = 99,5%.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 3 se prepararon usando un procedimiento similar al que se usó en la preparación del Ejemplo 37. El Intermediario 15 se acopló con una amina en presencia de una base. Se pueden usar diversas bases además de la descrita en el Ejemplo 15, tales como TEA.
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Ejemplo 42. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-¡l)-7-c¡cloprop¡l-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000167_0001
Ejemplo 42A. Preparación de (6-((3-cianopiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000167_0002
A una solución de Intermediario 1 (0,48 g, 1,837 mmol) en THF anhidro (14 ml) a 0 °C, se agregó 60 % de NaH (0,162 g, 4,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se tornó casi homogénea (~30 min), luego se agregó 2-cloronicotinonitrilo (0,5 g, 3,61 mmol) en una resto, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl saturado y se evaporó. El residuo se dividió en agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar (6-((3-cianopiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (0,52 g, 78 % de rendimiento), como un aceite transparente. MS (ESI) m/z: 364,1 (M+H)+; RMN-1H (400MHz, CDCla) 88,31 (dd, J=5,1, 2,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 5H), 6,95 (dd, J=7,6, 5,0 Hz, 1H), 5,23 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,83 (br. s., 1H), 2,74 - 2,61 (m, 1H), 2,59 - 2,38 (m, 3H), 2,27 (dt, J = 11,8, 7,3 Hz, 2H), 2,02 -1,91 (m, 2H).
Ejemplo 42B. Preparación de ((aR)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000167_0003
A una solución de Ejemplo 42A (0,52 g, 1,431 mmol) en DMSO (12 ml), se agregaron K2 CO 3 (0,593 g, 4,29 mmol) y óxido de magnesio (0,288 g, 7,15 mmol). A la reacción se agregó por goteo 30 % de peróxido de hidrógeno acuoso (1,61 ml, 15,7 mmol) durante 5 min (leve exotermia), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (80 ml) y HCl diluido (25 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con NaHCO 3 saturado (2 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml), se secó (MgSO4) y se filtró. El solvente se retiró a presión reducida. El producto racémico se sometió a HPLC preparativa quiral (instrumento: Berger MGII Prep S F C (columna: Chiralpak IC, 21 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 35 % de MeOH / 65 % de CO 2 , condiciones de flujo: 45 ml/min, 110 bar, 40 °C; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de inyección: 0,5 ml de 12 mg/ml en metanol), y el segundo pico se recolectó para proporcionar el Ejemplo 42B (229 mg, 42 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 382,1 (M+H)+.
Ejemplo 42C. Preparación de 2-(((3R)-6-am¡noesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000168_0001
Se hidrogenaron Ejemplo 42B (229 mg, 0,601 mmol) en MeOH/EtOH y 90 mg de (50 % de agua) Pd/C a 3,52 kgf/cm2 (50 psi). La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el Ejemplo 42C (146 mg, 98 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 248,1 (M+H)+.
Ejemplo 42.
A ácido 7-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (17 mg, 0,059 mmol) y HATU (22,3 mg, 0,059 mmol) en DMF (0,5 ml), se agregó DlEA (39 pl, 0,23 mmol). Después de 10 min, se agregó el Ejemplo 42C (11,1 mg, 0,045 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego la reacción se apagó con MeOH y TFA, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 42 (14 mg, 48 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 392,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,50 (s, 1H), 8,33 - 8,21 (m, 2H), 8,17 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,71 (br. s., 1H), 7,60 (br. s., 1H), 7,46 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 1H), 5,31 - 5,16 (m, 1H), 4,39 (d, J=7,9 Hz, 1H), 2,73 - 2,59 (m, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 2,35 (br. s., 1H), 2,30 - 2 ,12 (m, 4H), 1,56 - 1,43 (m, 2H), 1,24 (s, 6H), 1,11 - 1,00 (m, 2H); HPLC analítica RT = 1,59 min (Método A) y 1,58 min (Método B), pureza = 97,5 % .
Ejemplo 43. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)-7-(3.3.3-trifluoropropil)pirazoiri.5-a]piridin-3-carboxamida. sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000168_0002
Se preparó el Ejemplo 43 (5,2 mg, 95 % ) de manera similar al Ejemplo 42, usando Bop y sustituyendo Intermediario 17 por Intermediario 4. MS (ESI) m/z: 576,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,56 (s, 1H), 8,33 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,73 (br. s., 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7,57 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 5,0 Hz, 1H), 5,23 (quin, J=7,0 Hz, 1H), 4,45 - 4,33 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,77 - 2,63 (m, 3H), 2,49 - 2,42 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,30 - 2 ,12 (m, 4H), 1,24 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,83 min (Método A) y 1,84 min (Método B), pureza = 95,5%.
Ejemplo 44. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida. trifluoroacetato
Figure imgf000169_0001
Ejemplo 44A. Preparación de ((3R)-6-((3-c¡anop¡r¡dm-4-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)carbamato de bencilo
Figure imgf000169_0002
Se disolvió el Intermediario 35 (0,10 g, 0,383 mmol) en THF anhidro (3,99 ml), y se agregó NaH (60 % en peso de aceite mineral) (0,034 g, 0,842 mmol) en una resto a 0 °C. Después de 30 min, se agregó 4-doronicotinonitrilo (0,133 g, 0,957 mmol) en una resto, y la mezcla de reacción alcanzó temperatura ambiente durante la noche (16 h). Luego, la mezcla de reacción se apagó con NH4Cl (2 ml), se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (1 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar el Ejemplo 44A (138 mg, 99 % ). MS (ESI) m/z: 364,1 (M+H)+.
Ejemplo 44B. Preparac¡ón de 4-((3R)-6-ammoesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)mcotmam¡da
Figure imgf000169_0003
El Ejemplo 44A (138 mg, 0,38 mmol) se disolvió en DMSO (3,5 ml), luego se agregaron K2 C O 3 (157 mg, 1,14 mmol) y MgO (77 mg, 1,899 mmol). Luego, se agregó por goteo peróxido de hidrógeno (35 % en peso, acuoso) (366 pl, 4,18 mmol) durante 5 min (leve exotermia), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y HCl (50 ml) (acuoso 1 M, 10 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (1 x 25 ml), se secó (Na2SO 4), se filtró y se concentró. El grupo CBz se retiró disolviéndose en MeOH/THF (4 ml/4mL), tratándose con TEA (265 pl, 1,899 mmol) y luego Pd-C (10 % ) (40,4 mg, 0,038 mmol) y sometiéndose a una atmósfera de hidrógeno 3,87 kgf/cm2 (55 psi) durante 2 h. Pd-C se filtró usando filtro de membrana, y el filtrado se concentró para proporcionar el Ejemplo 44B (59 mg, 62,8 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 248,1 (M+H)+.
Ejemplo 44
Una solución de Ejemplo 44B (0,015 g, 0,061 mmol) e Intermediario 2 (0,020 g, 0,079 mmol) en DMF (1,0 ml) se trató con DIEA (0,053 ml, 0,303 mmol) y luego BOP (0,030 g, 0,067 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (0,1 ml), se diluyó con DMF (2 ml de volumen total), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar Ejemplo 44 (14,6 mg, 36,9 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 480,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,43 (br s, 2H), 8,28 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 7,16 - 7,01 (m, 1H), 4,84 (br s, 1H), 4,41 -4 ,32 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,45 -3 ,37 (m, 1H), 2,73 (br s, 1H), 2,47 -2 ,43 (m, 1H), 2,36 -2 , 12 (m, 5H), 1,21 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,061 min (Método A) y 0,891 min (Método B), pureza = 95%.
Ejemplo 45. Preparación de N-((aff)-6-((4-carbamo¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida. trifluoroacetato
Figure imgf000170_0001
Se preparó A/-((aR)-6-((4-carbamoilpiridin-3-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida (5,8 mg, 28 % ) de manera similar al Ejemplo 44, sustituyendo 3-cloroisonicotinonitrilo por 4-cloronicotinonitrilo. MS (ESI) m/z: 480,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,43 (br d, J=6,5 Hz, 2H), 8,29 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 8,07 (br d, J=9,6 Hz, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 4,91 (br s, 1H), 4,42 -4,31 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,45 (br d, J=10,3 Hz, 1H), 2,74 (br s, 1H), 2,48 -2 ,42 (m, 1H), 2,33 (br s, 1H), 2,25 -2 , 11 (m, 5H), 1,21 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,106 min (Método A) y 0,948 min (Método B), pureza = 92%.
Ejemplo 46. Preparación de trifluoroacetato de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡n-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da
Figure imgf000170_0002
Una solución de Ejemplo 81 (0,018 g, 0,027 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,011 g, 0,055 mmol) y una solución de Na2 CO 3 (0,015 g, 0,137 mmol) disuelta en H2O (0,169 ml) se agregaron a dioxano (0,846 ml). Después de purgarse con nitrógeno durante 5 min, se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (3,17 mg, 2,74 pmol), y la mezcla de reacción se irradió a 120 °C durante 30 min. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó en Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado (7,9 mg, 43,8 %). MS (ESI) m/z: 544,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,40 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,24 -8,16 (m, 2H), 8,07 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J=16,2 Hz, 2H), 7,70 (br. s., 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7 ,12 (dd, J=7,2, 5,0 Hz, 1H), 5,30 - 5,19 (m, 1H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,68 (dd, J=10,8, 5,6 Hz, 1H), 2,50 - 2,41 (m, 2H), 2,38 - 2,19 (m, 5H), 1,18 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,480 min (Método A) y 1,454 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 47. Preparación de trifluoroacetato de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-8-ciclopropil-7-(2-fluoro-2-metilpropoxhimidazoH.2-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000171_0001
El Ejemplo 65 (0,014 g, 0,027 mmol) se suspendió en DCM anhidro (5 ml), y la mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C . Se agregó DAST (0,018 ml, 0,135 mmol) en una resto, y la mezcla de reacción alcanzó temperatura ambiente en 14 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se apagó con MeOH (1 ml), se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado (6,3 mg, 36,8 % ). MS (ESI) m/z: 522,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 89,41 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,80 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,26 (br. s., 1H), 8,17 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,69 (br. s., 1H), 7,62 (br. s., 1H), 7,36 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7 ,11 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,23 (t, J=7,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 1H), 2,73 - 2,64 (m, 1H), 2,49 - 2,45 (m, 1H), 2,38 (br. s., 1H), 2,31 - 2 ,15 (m, 4H), 2,07 (d, J=9,2 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,16 - 1,08 (m, 2H), 1,04 (d, J=7,6 Hz, 2 h ). HPLC analítica RT = 1,830 min (Método A) y 1,436 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 48. Preparación de trifluoroacetato de N-((affl-6-((4-carbamo¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-ih-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazoin .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000171_0002
Se preparó W-((aR)-6-((4-carbamoilpiridazin-3-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida (4,0 mg, 16,2 % ) de manera similar al Ejemplo 64 sustituyendo 4-cloroisonicotinonitrilo por 3-cloropiridazin-4-carbonitrilo. MS (ESI) m/z: 503,3 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,99 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,42 (br d, J=8,7 Hz, 2H), 8,30 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,76 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,27 (br d, J=9,8 Hz, 1H), 5,33 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,73 - 2,67 (m, 1H), 2,44 (br s, 1H), 2,37 - 2 ,15 (m, 6H), 1,21 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,301 min (Método A) y 1,308 min (Método B), pureza = 97,1% .
Ejemplo 49. Preparación de trifluoroacetato de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-ciclopropil-6-(2-fluoro-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000172_0001
El Ejemplo 42 (0,010 g, 0,016 mmol) se suspendió en DCM anhidro (5 ml), y la mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C. Se agregó DAST (10,43 pl, 0,079 mmol) en una resto, y la mezcla de reacción alcanzó temperatura ambiente en 14 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se apagó con MeOH (1 ml), se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado (3,4 mg, 32,5%). MS (ESI) m/z: 522,2 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,51 (s, 1H), 8,28 - 8,25 (m, 2H), 8,16 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,46 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7 ,11 - 7,08 (m, 1H), 5,23 (quin, J=7,0 Hz, 1H), 4,41 -4 ,34 (m, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 2H), 2,69 - 2,63 (m, 1H), 2,46 - 2,42 (m, 1H), 2,37 - 2,32 (m, 1H), 2,29 - 2 ,13 (m, 5H), 1,47 (s, 3H), 1,43 - 1,40 (m, 5H), 1,09 - 1,05 (m, 2H). HPLC analítica RT = 1,842 min (Método A) y 1,837 min (Método B), pureza = 96%.
Ejemplo 50. Preparación de trifluoroacetato de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡n-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da
Figure imgf000172_0002
Una solución de Ejemplo 93 (17,7 mg, 0,033 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,014 g, 0,065 mmol) y una solución de Na2 CO 3 (0,017 g, 0,163 mmol) disuelta en H2O (0,201 ml) se agregaron a dioxano (1,007 ml). Después de purgarse con nitrógeno durante 5 min, se agregó paladiotetraquis (3,77 mg, 3,26 pmol), y la mezcla de reacción se irradió a 120 °C durante 30 min antes de diluirse con H2O, se extrajo con EtOAc, se secó en Na2 SO 4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado (9,7 mg, 43,8 % ). MS (ESI) m/z: 544,3 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,44 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 8,29 - 8,22 (m, 2H), 8,19 - 8,13 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 2H), 7,64 (br d, J=7,8 Hz, 2H), 7,28 (br s, 1H), 7,18 (br s, 1H), 7 ,13 -7 ,05 (m, 2H), 5,23 (br t, J=6,8 Hz, 1H), 4,48 -4 ,41 (m, 1H), 4,36 (br s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,46 -2 ,41 (m, 1H), 2,34 -2 ,19 (m, 5H), 1,18 - 1, 12 (m, 6H). HPLC analítica RT = 1,409 min (Método A) y 1,458 min (Método B), pureza = 96%.
Ejemplo 51. Preparación de trifluoroacetato de 2-((aff)-6-(3-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡n-5-(met¡lsulfon¡nbenzam¡do)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da.
Figure imgf000173_0001
El Ejemplo 119 (0,015 g, 0,024 mmol), 1-(d¡fluorometil)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (7,06 mg, 0,029 mmol) y Na2 C O 3 (0,013 g, 0,120 mmol) en H2O (0,149 ml) se agregaron a dioxano (0,744 ml) y se desgasificaron con un flujo de N2. Después de purgarse con nitrógeno durante 5 min, se agregó palad¡otetraqu¡s (2,78 mg, 2,410 pmol), y la mezcla de reacción se irradió a 120 °C durante 30 min antes de diluirse con H2O, se extrajo con EtOAc, se secó en Na2 SO 4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado (13 mg, 82%). MS (ESI) m/z: 546,2 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,95 - 8,89 (m, 2H), 8,46 -8 ,39 (m, 2H), 8,35 -8 ,22 (m, 2H), 8,16 (br d, J=6,7 Hz, 1H), 7,98 -7 ,72 (m, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,10 (dd, J=7,0, 5,2 Hz, 1H), 5,23 (quin, J=7,0 Hz, 1H), 4,44 -4 ,34 (m, 1H), 3,34 - 3,20 (m, 3H), 2,68 (dt, J = 11,4, 5,5 Hz, 1H), 2,41 - 2,35 (m, 1H), 2,30 - 2 ,17 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,489 min (Método A) y 1,489 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 52. Preparación de trifluoroacetato de 2-((affl-6-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(metilsulfonihbenzamido)espiror3.31heptan-2-inoxi)nicotinamida.
Figure imgf000173_0002
Se preparó trifluoroacetato de 2-((aR)-6-(3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-5-(met¡lsulfon¡l)benzam¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da (12,9 mg, 85 % ) de manera similar al Ejemplo 51, sustituyendo 1-(difluoromet¡l)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1H-p¡razol por 1-metil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol. MS (ESI) m/z: 510,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,88 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,39 - 8,34 (m, 1H), 8,30 - 8,25 (m, 2H), 8,20 - 8,13 (m, 2H), 8,06 - 8,02 (m, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,10 (dd, J=7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,23 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,39 (sxt, J=8,0 Hz, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 3H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 2,41 -2,35 (m, 1H), 2,30 -2 ,18 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,248 min (Método A) y 1,343 min (Método B), pureza = 99%.
Ejemplo 53. Preparación de trifluoroacetato de 2-ir(4s)-6-l3-metansulfonil-5-H-(2H^metil-1H-pirazol-4-il1benzamido}espiror3.31heptan-2-il1oxi}piridin-3-carboxamida
Figure imgf000174_0001
Se preparó trifluoroacetato de 2-{[(4s)-6-{3-metansulfon¡l-5-[1-(2H3)met¡l-1H-p¡razol-4-¡l]benzam¡do}esp¡ro[3.3]heptan-2-il]oxi}piridin-3-carboxamida, (14,6 mg, 97 % ) de manera similar al Ejemplo 51, sustituyendo 1-(d¡fluoromet¡l)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol por 1-(2H3)met¡l-4-(tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol. MS (ESI) m/z: 513 ,2 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,96 (br d, J=5,9 Hz, 1H), 8,29 - 8,23 (m, 3H), 8,17 -8,12 (m, 2H), 8,11 - 8,08 (m, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,10 (dd, J=7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,23 -5 ,16 (m, 1H), 4,39 -4 ,31 (m, 1H), 3,26 -3 ,21 (m, 3H), 2,68 -2 ,63 (m, 1H), 2 ,46 -2 ,43 (m, 1H), 2,38 -2 ,32 (m, 1H), 2,25 - 2 ,15 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,334 min (Método A) y 1,330 min (Método B), pureza = 100%. Ejemplo____ 54_____Preparación____ de trifluoroacetato____ de 2-((aR)-6-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamido)espiro[3.31heptan-2-il)oxi)nicotinamida.
Figure imgf000174_0002
Ejemplo 54A. Preparación de 2-((aR)-6-(3-bromobenzamido)espiro-[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida
Figure imgf000174_0003
Una solución de Ejemplo 42C (0,09 g, 0,364 mmol) y ácido 3-bromobenzoico (0,088 g, 0,437 mmol) en DMF (1,0 ml) se trató con DIEA (0,318 ml, 1,82 mmol) y luego BOP (0,177 g, 0,400 mmol). Después de agitar durante la noche, el material crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar 2-((aR)-6-(3-bromobenzamido)esp¡ro-[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cotinam¡da, TFA (0,057 g, 28,9 % de rendimiento) como un sólido de color tostado. MS (ESI) m/z: 430,0 (M+H)+.
Ejemplo 54.
Se agregaron 2-((aR)-6-(3-bromobenzam¡do)esp¡ro-[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da, TFA (0,015 g, 0,028 mmol), 1 met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡M,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (0,011 g, 0,055 mmol) y Na2 CO 3 (0,138 ml, 0,138 mmol) en H2O (0,170 ml) a dioxano (0,851 ml) y desgasificaron con un flujo de N2. Después de purgarse con nitrógeno durante 5 min, se agregó paladiotetraquis (3,18 mg, 2,76 pmol), y la mezcla de reacción se irradió a 120 °C durante 30 min antes de diluirse con H2O, se extrajo con EtOAc, se secó en Na2 SO 4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado (8 mg, 50,6 % ). MS (ESI) m/z: 432,2 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, metanol-d4) 88,36 (dd, J=7,6, 2,1 Hz, 1H), 8,31 (dd, J=4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7 ,12 (dd, J=7,5, 4,8 Hz, 1H), 5,36 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,50 (quin, J=8,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,82 (dt, J = 11,6, 6,0 Hz, 1H), 2,67 -2 ,59 (m, 2H), 2,55 - 2,47 (m, 1H), 2,40 -2,25 (m, 4H).
HPLC analítica RT = 4,70 min (Método C) y 6,74 min (Método D), pureza = 95 % .
Ejemplo 55. Preparación de trifluoroacetato de 2-((affl-6-(3'-(met¡lsulfon¡n-ri.1’-b¡fen¡H-3-ilcarboxamido)espiror3.31heptan-2-inoxi)nicotinamida.
Figure imgf000175_0001
Se preparó trifluoroacetato de 2-((aR)-6-(3'-(met¡lsulfon¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-3-¡lcarboxam¡do)esp¡ro[3.3]l^eptan-2-i ôxOrncotinamida, (8,1 mg, 45,1 % ) de manera similar al Ejemplo 54, sustituyendo 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por ácido 3-(metNsulfoml)femlborómco. MS (ESI) m/z: 506,2 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, metanol-d4) 88,36 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 8,30 (td, J=4,6, 1,9 Hz, 2H), 8,18 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 8,10 - 8,06 (m, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 2H), 7,81 - 7,76 (m, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 1H), 7 ,12 (dd, J=7,6, 5,0 Hz, 1H), 5,37 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4 ,57 -4 ,48 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,83 (dt, J = 11,7, 5,8 Hz, 1H), 2,67 - 2,60 (m, 2H), 2,55 - 2,49 (m, 1 H), 2,40 - 2,27 (m, 4H). HPLC analítica RT = 4,60 min (Método C) y 6,71 min (Método D), pureza = 95 % .
Ejemplo_____ 56._____ Preparación_____ de_____ trifluoroacetato_____ de_____2-((aff)-6-(3-bromo-5-(3.3.3-trifluoropropoxi)benzamido)espiror3.31heptan-2-inoxi)nicotinamida
Figure imgf000175_0002
Ejemplo 56A. Preparación de 3-bromo-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)-benzoato de metilo
Figure imgf000175_0003
Se colocaron 3-bromo-5-hidroxibenzoato de metilo (0,30 g, 1,298 mmol), 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (0,239 ml, 2,60 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,983 g, 3,90 mmol) en un vial de presión. Luego se agregaron tolueno anhidro (12,98 ml) y tri-W-butilfosfina (0,973 ml, 3,90 mmol), y la mezcla de reacción se irradió a 140 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (5 ml), se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar 3-bromo-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoato de metilo (0,27 g, 64,4 % ) como un aceite amarillo. MS (ESI) m/z: 328 (M+H)+.
Ejemplo 56B. Preparación de ácido 3-bromo-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoico
Figure imgf000176_0001
Se trató 3-bromo-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoato de metilo (0,2735 g, 0,836 mmol) disuelto en MeOH (4,0 ml)/THF (4,0 ml), con LiOH 1,0 M (2,508 ml, 2,508 mmol) y se irradió a 100 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con solución de HCl 1,0 N, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar ácido 3-bromo-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoico (0,156 g, 0,498 mmol, 59,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z: 312,9 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCla) 87,88 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J=2,1 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,66 (qt, J=10,4, 6,5 Hz, 2H).
Ejemplo 56.
Una solución de Ejemplo 42C (0,10 g, 0,404 mmol) y ácido 3-bromo-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoico (0,127 g, 0,404 mmol) en DMF (1,0 ml) se trató con DIEA (0,353 ml, 2,022 mmol) y luego b Op (0,197 g, 0,445 mmol). Después de 2 h, el material crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado (0,147 g, 52,6 % ) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 544,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, metanol-d4) d 8,35 (dd, J=7,6, 2,1 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=4,8, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,33 -7,29 (m, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,6, 4,8 Hz, 1H), 5,35 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,48 -4 ,40 (m, 1H), 4,30 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,84 - 2,69 (m, 3H), 2,64 - 2,57 (m, 2H), 2,51 - 2,44 (m, 1H), 2,34 (dd, J = 11,4, 7,3 Hz, 1H), 2,30 - 2,22 (m, 3H). HPLC analítica RT = 9,45 min (Método C) y 10,43 min (Método D), pureza = 97,3%.
Ejemplo 57. Preparación de trifluoroacetato de 2-((aff)-6-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(3.3.3-tr¡fluoropropox¡)benzam¡do)esp¡ror3.31heptan-2-il)ox¡)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000176_0002
El Ejemplo 57 (0,015 g, 0,023 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (9,51 mg, 0,046 mmol) y Na2 CO 3 (0,114 ml, 0 ,114 mmol) en H2O (0,141 ml) se agregaron a dioxano (0,705 ml) y se desgasificaron con un flujo de N2. Después de purgarse durante 5 min, se agregó paladiotetraquis (2,64 mg, 2,285 pmol), y la mezcla se irradió a 120 °C durante 30 min antes de diluirse con H2O, se extrajo con EtOAc, se secó en Na2 SO 4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado (9,6 mg, 63,9%). MS (ESI) m/z: 544,2 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,65 - 8,59 (m, 1H), 8,28 - 8,25 (m, 1H), 8,23 - 8,19 (m, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,20 (br s, 1H), 7,10 (dd, J=7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,22 (br t, J=7,1 Hz, 1H), 4,40 -4 ,32 (m, 1H), 4,28 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,69 - 2,64 (m, 1H), 2,48 - 2,45 (m, 1H), 2,34 (br d, J=4,4 Hz, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,661 min (Método A) y 1,613 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 58. Preparación de trifluoroacetato de 2-((aff)-6-(3'-(metilsulfonil)-5-(3.3.3-trifluoropropoxi)-H.1’-bifenil1-3-ilcarboxamido)espiror3.31heptan-2-inoxi)nicotinamida
Figure imgf000177_0001
Se preparó trifluoroacetato de 2-((aR)-6-(3'-(met¡lsulfon¡l)-5-(3,3,3-tr¡fluoropropox¡)-[1,1’-b¡fen¡l]-3-ilcarboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida (13,3 mg, 78 % ) de manera similar al Ejemplo 57, sustituyendo 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol por ácido 3-(met¡lsulfon¡l)fen¡lborón¡co. MS (ESI) m/z: 618,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,78 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 8,25 (br d, J=4,5 Hz, 1H), 8,19 (br s, 1H), 8,15 (br d, J=7,4 Hz, 1H), 8,09 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 7,94 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 2H), 7,68 (br s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,44 (br d, J=5,7 Hz, 2H), 7,10 (dd, J=7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,24 - 5,18 (m, 1H), 4,40 -4 ,32 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,85 - 2,77 (m, 2H), 2,67 - 2,63 (m, 1H), 2,47 - 2,44 (m, 1H), 2,38 - 2,32 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,814 min (Método A) y 1,763 min (Método B), pureza = 98%.
Ejemplo 59. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ro[3.31heptan-2-¡n-6-metox¡im¡dazoH.2-blpiridazin-2-carboxamida. TFA
Figure imgf000177_0002
Intermediario 59A. Preparación de ácido 6-metox¡im¡dazo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-2-carboxíl¡co.
Figure imgf000177_0003
Se combinaron 6-doroim¡dazo[1,2-b]p¡ridaz¡n-2-carbox¡lato de etilo (0,298 g, 1,321 mmol) y L¡OH.H2O (2,64 ml, 2,64 mmol) en MeOH (4 ml)/H2O (4 ml) y se calentaron hasta 100 °C en un microondas durante 15 min. Los solventes se redujeron, y el resto se acidificó con HCl 1 N, y el sólido de color tostado resultante se recolectó mediante filtración para proporcionar ácido 6-metox¡¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-carboxílico (0,195 g, 1,01 mmol, 76 % de rendimiento). LCM S(ESI) m/z: 194,0 [M+H]+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,14 - 12,50 (m, 1H), 8,54 (d, J=0,7 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=9,7, 0,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J=9,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
Ejemplo 59.
Se combinó el Ejemplo 42C (12 mg, 0,049 mmol) con el Intermediario 59A (9,37 mg, 0,049 mmol), BOP (21,46 mg, 0,049 mmol), d Mf (0,25 ml) y DIEA (0,042 ml, 0,243 mmol). Después de 30 min, la reacción se completó mediante LCMS, y la mezcla se acidificó con TFA, se diluyó con DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 59 (7,9 mg, 0,014 mmol, 29,0 % de rendimiento). LCM S(ESI) m/z 423,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,52 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,25 (br d, J=3,4 Hz, 1H), 8,16 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 5,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,24 - 5,12 (m, 1H), 4,41 - 4,27 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,16 (br d, J=4,3 Hz, 1H), 2,69 - 2,59 (m, 1H), 2,44 - 2,38 (m, 1H), 2,35 - 2,27 (m, 1H), 2,27 - 2,08 (m, 3H). HPLC analítica: RT = 1,31 min (Método A) y RT = 1,28 min (Método B), pureza 95,5 % .
Ejemplo 60. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)esp¡ro[3.31heptan-2-¡l)-6-cloro-8-metoxiimidazoH.2-blpiridazin-3-carboxamida. TFA.
Figure imgf000178_0001
Ejemplo 60A. 6.8-dicloro¡m¡dazo[1.2-b1p¡r¡dazin-3-carbox¡lato de etilo.
A 6,8-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (0,336 g, 1,292 mmol) en THF (5 ml)/MeOH (3 ml)/agua (2 ml) se agregó L iO H .^ O (0,163 g, 3,88 mmol). Después de 18 h, los solventes se concentraron, y la capa acuosa se lavó con Et2 O, se acidificó con Hcl 1 N, se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar 331A (0,155 g, 0,681 mmol, 52,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS(ESI) m/z 457,0 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, m etanol^) 88,24 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,20 (s, 3H).
Ejemplo 60
Se combinó el Ejemplo 42C (19,0 mg, 0,077 mmol) con el Intermediario 60A (17,4 mg, 0,077 mmol), BOP (34,0 mg, 0,077 mmol), d Mf (0,25 ml) y DIEA (0,067 ml, 0,384 mmol). Después de 30 min, la reacción se completó mediante LCMS, y la mezcla se acidificó con TFA, se diluyó con DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 60 (26,9 mg, 0,047 mmol, 61,3 % de rendimiento). LCMS(ESI) m/z 457,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,58 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,36 -8 ,19 (m, 1H), 8,23 -8 ,10 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,10 (dd, J=7,5, 5,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,20 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,35 (sxt, J=7,5 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,70 - 2,61 (m, 1H), 2,55 (s, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,30 - 2 ,17 (m, 2H), 2,16 - 2,05 (m, 2H). HPLC analítica: Rt = 1,31 min (Método A) y RT = 1,29 min (Método B), pureza 100%.
Ejemplo 61. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-il)-6-(2.2.2-tr¡fluoroetoxi)¡m¡dazo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-2-carboxam¡da. TFA
Figure imgf000178_0002
Intermediario 61A. Preparación de ácido 6-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)im¡dazo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-2-carboxíl¡co y ácido 6-cloroim¡dazo[1.2-b1p¡r¡dazin-2-carboxíl¡co.
Figure imgf000179_0001
A 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo (0,206 g, 0,913 mmol) se agregó LÍOH.H2O (1,826 ml, 1,826 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (2 ml, 27,8 mmol)/ H2 O (7 ml), y la mezcla se calentó hasta 100 °C en un microondas durante 15 min. La reacción produjo el producto de éter deseado y el material de inicio hidrolizado. La mezcla de reacción se concentró, se acidificó con HCl 1H, y se sólido se filtró para recolectar 0,2 g de una mezcla sólida marrón de 2 productos. LCM S(ESI) m/z 198,0-199,9 y 262,0 (M+H)+. La mezcla se usó en la siguiente etapa.
Ejemplo 61.
Se combinó el Ejemplo 42C (13 mg, 0,053 mmol) con una mezcla de ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)imidazo[1,2-b]piridazin-2-carboxílico y ácido 6-(-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-carboxílico (13,73 mg, 0,053 mmol), BOP (23,25 mg, 0,053 mmol), DMF (0,25 ml) y D iEA (0,046 ml, 0 , 26 3 mmol). Después de agitar 18 h, la reacción se acidificó con TFA, se diluyó con DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 2 productos, en donde uno era el Ejemplo 61 (8,3 mg, 0,014 mmol, 26,1 % de rendimiento). LCMS(ESI) m/z 491,2 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,56 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,33 -8 ,24 (m, 1H), 8,17 (dd, J=7,3, 1,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,16 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,22 (quin, J=7,0 Hz, 1H), 5,05 (q, J=8,9 Hz, 2H), 4,38 (sxt, J=8,3 Hz, 1H), 2,66 (dt, J= 11,5 , 5,7 Hz, 1H), 2,47 (br d, J=5,8 Hz, 1H), 2,41 (br dd, J=10,8, 7,2 Hz, 1H), 2,34 -2 ,22 (m, 3H), 2,19 (br dd, J= 11,7 , 7,5 Hz, 1H). HPLC analítica: RT = 1,56 min (Método A) y RT = 1,56 min (Método B), pureza 100%.
Ejemplo 62. Preparación de N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-cloro¡m¡dazoH.2-blpiridazin-2-carboxamida. TFA
Figure imgf000179_0002
El Ejemplo 62 (9 mg, 0,016 mmol, 30,1 % de rendimiento) se separó de la mezcla de reacción del Ejemplo 61 durante la purificación. LCMS(ESI) m/z 426,9 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6 ) 8 8 ,6 8 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 8 .66 (s, 1H), 8,30 - 8,25 (m, 1H), 8,23 (d, J=9,5 Hz, 1H), 8,19 - 8,12 (m, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,47 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,28 - 5,15 (m, 1H), 4,40 (dq, J=16,3, 8,2 Hz, 1H), 3,60-3,35 (m, 1H), 2.66 (dt, J = 11,4, 5,8 Hz, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 2,35 - 2,23 (m, 4H), 2,19 (br dd, J=11,9, 7,6 Hz, 1H). HPLC analítica: RT = 1,26 min (Método A) y RT = 1,27 min (Método B), pureza 95%.
Ejemplo 63. Preparación de N2-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)¡m¡dazoH.2-a1piridin-2.6-dicarboxamida. TFA.
Figure imgf000180_0001
Ejemplo 63A. Preparación de 6-carbam oilim idazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico.
Figure imgf000180_0002
A 6-cianoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,465 mmol) en 2 ml de THF y 1 ml de MeOH se agregó LiOH (1M, 929 pl, 0,929 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas durante 20 min a 120 °C . El calentamiento se abortó a los 12 min, pero la LCMS mostró que la reacción se había completado. Los solventes se concentraron, se agregó HCl 1N, y el sólido de color tostado resultante se filtró para proporcionar ácido 6-carbamoilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (53 mg, 0,258 mmol, 55,6 % de rendimiento). Lc Ms (ESI) m/z 206,0 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-da) 813,49 - 12,70 (m, 1H), 8,65 - 8,41 (m, 1H), 8,14 (br s, 1H), 7,78 (dd, J=9,5, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J=9,7 Hz, 2H), 7,60 (br s, 1H).
Ejem plo 63
Se combinó el Ejemplo 42C (12 mg, 0,049 mmol) con ácido 6-carbamoilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (9,96 mg, 0,049 mmol), b Op (21,4 mg, 0,049 mmol) en Dm F (0,25 ml), y luego se agregó DlEA (0,042 ml, 0,243 mmol). Después de 3 h, la reacción se completó de conformidad con LCMS. La mezcla de reacción se apagó con TFA, se diluyó con DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Se recolectó N2-(6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2,6-dicarboxamida, TFA (2,4 mg, 4,38 pmol, 9,02 % de rendimiento). LCM S(ESI) m/z 435,3 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,18 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,33 -8,23 (m, 1H), 8,20 - 8,16 (m, 1H), 8,18 (br dd, J=7,3, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (br s, 1H), 7,78 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,60 (br s, 3H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,23 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,47 - 4,33 (m, 1H), 2,77 - 2,62 (m, 1H), 2,42 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 2,38 - 2,16 (m, 4H). HPLC analítica: RT = 1 , 13 min (Método A) y RT = 1,08 min (Método B), pureza 100%.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 4 se prepararon usando un procedimiento similar al que se usó en la preparación del Ejemplo 42. El Ejemplo 42C se acopló con un ácido carboxílico. Los ácidos carboxílicos se encontraban disponibles comercialmente o se sintetizaron como se describió anteriormente. Se pueden usar diversas bases además de la descrita en el Ejemplo 42, tales como TEA, DBU o DABCO. Se pueden usar diversos reactivos de acoplamiento además del descrito en el Ejemplo 42, tales como EDCI, BOP o T3P.
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
Los siguientes ejemplos en la Tabla 5 se prepararon usando un procedimiento similar al que se usó en la preparación del Ejemplo 42. El Intermediario 126 se acopló con un ácido carboxílico. Los ácidos carboxílicos se encontraban disponibles comercialmente o se sintetizaron como se describió anteriormente. Se pueden usar diversas bases además de la descrita en el Ejemplo 42, tales como TEA, DBU o DABCO. Se pueden usar diversos reactivos de acoplamiento además del descrito en el Ejemplo 42, tales como EDCI, BOP o T3P.
Figure imgf000204_0001
Ejemplo 170. Preparación de trifluoroacetato de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-8-ciclopropilimidazoH.2-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000205_0001
El Ejemplo 42C (10 mg, 0,040 mmol) se suspendió en tolueno anhidro (1 ml), luego se agregó por goteo trimetilaluminio (2,0 M en tolueno) (0,061 ml, 0,121 mmol) a temperatura ambiente. Después de 5 min, se agregó 8-cidopropilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (11,2 mg, 0,049 mmol), y la mezcla completa se agitó a 120 °C durante 30 min. Luego, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se apagó cuidadosamente con TFA, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado (1,3 mg, 5,9%). MS (ESI) m/z: 430,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 89,31 (d, J=6,2 Hz, 1H), 8,70 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,28 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,73 (br. s., 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7,27 (s, 1H), 7 ,17 (s, 1H), 7 ,13 -7 ,05 (m, 4H), 5,30 -5 ,20 (m, 1H), 4,45 -4 ,37 (m, 1H), 2,74 -2 ,63 (m, 1H), 2,37 (br. s., 1H), 2,31 -2 , 17 (m, 4H), 1,08 (d, J=7,9 Hz, 2H), 0,97 (d, J=3,8 Hz, 2H). HPLC analítica RT = 1 ,517 min (Método A) y 1,206 min (Método B), pureza = 100%.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 6 se prepararon usando un procedimiento similar al que se usó en la preparación del Ejemplo 170. El Ejemplo 42C se acopló con un éster usando trimetilaluminio.
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
Ejemplo 180. Preparación de 2-(((aff)-6-(3-ciano-5-(2-met¡lt¡azol-5-¡l)benzam¡do)esp¡ro[3.31heptan-2-il)ox¡)n¡cot¡namida. TFA
Figure imgf000208_0001
Ejemplo 180A. Preparación de 2-(((aR)-6-(3-bromo-5-cianobenzamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida.
Figure imgf000208_0002
En un vial pequeño, el Ejemplo 42C (0,361 g, 1,460 mmol) se combinó con ácido 3-bromo-5-ciano benzoico (0,33 g, 1,46 mmol), DMF (5 ml) y DIEA (1,275 ml, 7,30 mmol). Después de 24 h, la reacción se dividió en agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 ml), salmuera (15 ml) y se secaron (Na2 SO 4). El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc en DCM) para proporcionar 2-((6-(3-bromo-5-cianobenzamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida (0,67 g, 100 % de rendimiento) como una espuma blanca que contenía una pequeña cantidad de DMF. LCMS(ESI) m/z: 457,0 [M+H]+ RMN-1H (400 MHz, CDCh) 88,53 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,16 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,00 (t, J=1,4 Hz, 1H), 7,93 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,08 (dd, J=7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,32 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 5,82 (br s, 1H), 5,38 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,64 -4 ,49 (m, 1H), 2,83 (dt, J=12,0, 5,9 Hz, 1H), 2,77 -2 ,53 (m, 3H), 2,38 -2 ,24 (m, 2H), 2,20 -2 , 11 (m, 2H).
Ejemplo 180.
En un vial para microondas, se combinaron el Ejemplo 180A (24 mg, 0,053 mmol) y K3 PO4 (acuoso 3 M) (53 pl, 158 mmol) en dioxano (1,0 ml), se desgasificaron con N2 , se agregó cloro-(2-diciclohexilfosfino-2’,4',6'-tri-i-propil-1,1’-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paladio (II) (4,15 mg, 5,27 pmol), se selló y se calentó hasta 120 °C en un microondas durante 30 min. El solvente se retiró a presión reducida, y el residuo se disolvió en DMF (2 ml), se filtró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 180 (9,9 mg, 32,0 % de rendimiento). LCM S(ESI) m/z:474,2. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,98 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 8,23 (br d, J=3,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7 ,17 -7 ,04 (m, 1H), 5,24 - 5,12 (m, 1H), 3,16 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 2,67 (s, 4H), 2,59 - 2,55 (m, 3H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 2,36 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 2,22 (br dd, J= 11,3 , 7,3 Hz, 1H), 2,21 - 2,09 (m, 2H). HPLC analítica 1,50 min (Método A) y 1,40 min.(Método B), pureza 100%.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 7 se prepararon usando los ácidos borónicos o boronatos disponibles comercialmente y un procedimiento similar al que se usó en la preparación del Ejemplo 180. Se desprotegieron diversos grupos protectores con los reactivos adecuados, tales como TFA.
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
Ejemplo_____199_____Preparación_____de____ 2-(((aff)-6-(3-c¡ano-5-(4.5.6.7-tetrah¡drot¡azolo[5.4-c1p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡do)esp¡ro[3.31heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da.2TFA
Figure imgf000213_0001
Ejemplo 199A. Preparac¡ón de 2-(((aR)-6-(3-ciano-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-¡l)benzam¡do)esp¡ro[3.31heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da.
Figure imgf000213_0002
Se combinaron el Ejemplo 180A (0,2 g, 0,439 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (0,109 g, 0,483 mmol), acetato de potasio (0,129 g, 1,318 mmol) en dioxano (5 ml). La mezcla se desgasificó con N2 , se agregó aducto de PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (0,018 g, 0,022 mmol) y se calentó en un baño de aceite hasta 90 °C . Después de 18 h, la mezcla de reacción se filtró a través de algodón/0,45 pM de frita y se dividió en agua (10 ml) y acetato de etilo (30 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 m) y se secaron (Na2 SO 4), se filtraron y se concentraron hasta obtener 0,31 g de un residuo oscuro que se usó en etapas posteriores. LCM S(ESI) m/z: 421,1[M+H]+
Ejemplo 199.
Se combinaron 2-(((aR)-6-(3-ciano-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)benzamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida cruda (20 mg, 0,041 mmol), 2-bromo-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de tercbutilo (13,0 mg, 0,041 mmol), K3 PO4 3M (0,04 ml, 0,123 mmol) en dioxano (1,0 ml), se desgasificaron con N2 , se agregó cloro-(2-diciclohexilfosfino-2',4'6'-tri-I-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paladio(II) (3,22 mg, 4,10 |jmol), se selló y se calentó hasta 120 °C en un microondas durante 30 min. LCM S(ESI) m/z: 615,1[M+H]+. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se trató con exceso de DCM/TFA durante 30 min. Los solventes se retiraron, y el residuo se diluyó con DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 2-(((2S,4s,6S)-6-(3-ciano-5-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)benzamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida, 2TFA (1,6 mg, 5,2 % de rendimiento). LCM S(ESI) m/z: 515 ,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,02 (br d, J=6,7 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,26 (br d, J=3,1 Hz, 1H), 8,17 (brd, J=6,4 Hz, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7 ,11 (br dd, J=7,0, 5,2 Hz, 1H), 5,23 (quin, J=7,0 Hz, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,42 -4,28 (m, 1H), 3,70 - 3,47 (m, 1H), 3,23 -3 ,13 (m, 1H), 3,10 (br s, 1H), 2,76 -2 ,63 (m, 1H), 2,59 -2 ,55 (m, 4H), 2 ,43 ­ 2,33 (m, 1H), 2,31 -2 , 15 (m, 4H). HPLC analítica 1,13 min (Método A) y 1,06 min (Método B), pureza 100%.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 8 se prepararon usando los compuestos disponibles comercialmente y un procedimiento similar al que se usó en la preparación del Ejemplo 199. Se desprotegieron diversos grupos protectores con los reactivos adecuados, tales como TFA.
Tabla 8
Figure imgf000214_0001
continuación
Figure imgf000215_0002
Ejem plo 204. Preparación de 2-(((2S.4s.6S)-6-(3-c¡ano-5-isoprop¡lbenzam¡do)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)oxi)n¡cot¡nam¡da. sal de TFA
Figure imgf000215_0001
En un vial, se combinaron el Ejemplo 180A (30 mg, 0,066 mmol), 2-bromopropano (8,1 mg, 0,066 mmol), hexafluorofosfato de (4,4'-di-f-butil-2,2'-bipiridina)bis[3,5-difluoro-2-[5-trifluorometil-2-piridinil-kappan)fenilkappac]iridio(III) (0,68 mg, 0,66 pmol), complejo cloruro de níquel(N)-dimetiléter de etilenglicol (0,72 mg, 3,3 pmol) y tris (trimetilsilil)silano (20 pl, 0,06 mmol) en DME desgasificado (1,3 ml) que se cubrieron con una manta de N2 y se irradiaron con LED azul durante 72 h. La reacción se concentró, se diluyó con DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 204 (5,2 mg, 14 % de rendimiento). LCMS(ESI) m/z:419,4. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 8,77 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,27 (br d, J=3,1 Hz, 1H), 8,17 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,2, 5,0 Hz, 1H), 5,31 - 5,14 (m, 1H), 4,35 (dq, J = 15,8, 7,7 Hz, 1H), 3,17 (br s, 1H), 3,02 (dt, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 2,66 (br dd, J = 11,7, 6,0 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 2,28 - 2 ,13 (m, 4H), 1,23 (br d, J=7,0 Hz, 6H). HPLC analítica 1,74 min (Método A) y 1,72 min (Método B), pureza 96 % .
Los siguientes compuestos en la Tabla 9 se prepararon de manera similar al Ejemplo 204 usando el Ejemplo 180A.
Tabla 9
Figure imgf000216_0001
Ejemplo_____ 207.______Preparación_____ de_____ 2-(((aff)-6-(3-(1.3-dimetil-1H-pirazol-4-ih-5-(1H-tetrazol-1-¡l)benzam¡do)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)oxi)n¡cot¡nam¡da. TFA
Figure imgf000217_0001
Ejemplo 207A: Preparación de 2-(((aR)-6-(3-amino-5-bromobenzamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida.
Figure imgf000217_0002
Se combinó el Ejemplo 42C (85 mg, 0,344 mmol) con ácido 3-amino-5-bromobenzoico (74,3 mg, 0,344 mmol), BOP (152 mg, 0,344 mmol), DMF (5 ml) y DIEA (0,300 ml, 1,719 mmol). Después de 72 h, la reacción se dividió en agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 ml), salmuera (15 ml) y se secaron (Na2 SO 4). Después de la filtración y concentración, el crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, que se eluyó con DCM/ 0-100 % de acetato de etilo, luego el producto se purgó con 10 % de MeOH/DCM para proporcionar 0,16 g (105 % ) de un sólido naranja. LCM S(ESI) m/z: 445,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCh) 88,40 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 8,26 - 8,03 (m, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,33 - 7,21 (m, 1H), 7,02 (s, 2H), 7,01 - 6,89 (m, 1H), 6,84 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,72 (br s, 1H), 5,48 -5,08 (m, 1H), 4,64 - 4,34 (m, 1H), 4 ,12 - 3,86 (m, 1H), 2,69 - 2,63 (m, 1H), 2,48 (br dd, J=11,0 , 5,5 Hz, 2H), 2,42 -2,36 (m, 1H), 2,24 -2 ,05 (m, 4H).
Ejemplo 207B: Preparación de 2-(((aR)-6-(3-bromo-5-(1H-tetrazoM-il)benzamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida.
Figure imgf000217_0003
Al Ejemplo 207A (0,15 g, 0,337 mmol), en AcOH (3 ml) y ortoformiato de trimetilo (0,372 ml, 3,37 mmol), enfriado hasta 0 °C, se agregó azida de sodio (0,065 g, 1 mmol). Después de 48 h, los solventes se retiraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, que se eluyó con DCM 0-10 % de MeOH para proporcionar el Intermediario 207B (0,120 g, 71,5 % de rendimiento). LCMS(ESI) m/z: 498-500,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 9 ,11 (s, 1H), 8,54 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,18 -8 ,05 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (br d, J=3,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=7,5, 4,8 Hz, 1H), 6,35 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 5,79 (br s, 1H), 5,49 - 5,30 (m, 1H), 4,70 - 4,51 (m, 1H), 2,95 - 2,79 (m, 1H), 2,77 - 2,47 (m, 3H), 2,45 - 2,25 (m, 2H), 2,22 - 2,09 (m, 2H).
Ejemplo 207.
Se combinaron el Ejemplo 207B (25 mg, 0,050 mmol), 1,3-d¡met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-pirazol (11,5 mg, 0,050 mmol), K3 PO4 3M (31,9 mg, 0,151 mmol) en dioxano (1,0 ml), la mezcla se desgasificó con N2 , se agregó cloro-(2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4’,6’-tr¡-/-propil-1,1'-bifen¡l)(2’-am¡no-1,1'-bifenil-2-¡l) paladio (II) (3,95 mg, 5,02 |jmol), y la reacción se calentó hasta 120 °C en un microondas durante 30 min. LCM S(ESI) m/z: 514,2 [M+H]+ . La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 207 (12,6 mg, 0,020 mmol, 39,4 % de rendimiento), RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10 ,15 (s, 1H), 8 , 86 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,20 -8 ,13 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,24 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,53 -4 ,32 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,57 - 3,40 (m, 1H), 2,93 (q, J=7,3 Hz, 1H), 2,79 - 2,64 (m, 1H), 2,38 (s, 4H), 2,32 - 2 ,13 (m, 4H). HPLC analítica 1,32 min (Método A) y 1,29 min (Método B), pureza 98%.
Ejemplo 208. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-6-metox¡fenox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-il)-7-c¡cloprop¡l-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000218_0001
Ejemplo 208A. Preparación de (6-(2-ciano-6-metoxifenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo.
Figure imgf000218_0002
El Intermediario 1 (93 mg, 0,36 mmol) se disolvió en THF anhidro (2 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y se agregó ferc-butóxido de potasio (1M en THF, 0,36 ml, 0,36 mmol). Se formó una goma insoluble. Después de 30 min, se agregó 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo (134 mg, 0,89 mmol) en una resto. El baño de hielo se retiró, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se colocó en el congelador durante la noche. La reacción se apagó con agua (0,5 ml), se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0-100 % EtOAc/hexanos) para proporcionar el Ejemplo 208A (110 mg, 79 % ) como un aceite transparente. MS(ESI) m/z: 393,1 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCla) 87,43 - 7,28 (m, 5H), 7,16 - 7,02 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 4,82 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,72 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,23 - 4,00 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,54 - 2,21 (m, 6H), 1,95 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 1,86 (t, J=9,7 Hz, 1H).
Ejemplo 208B. Preparación de (6-(2-carbamoil-6-metoxifenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo.
Figure imgf000219_0001
A una solución de Ejemplo 208A (110 mg, 0,28 mmol) en DMSO (2 ml) se agregaron por goteo carbonato de potasio (116 mg, 0,84 mmol), óxido de magnesio (57,9 mg, 1,40 mmol) y luego peróxido de hidrógeno (0,32 ml, 3,08 mmol). (Exotermia, el baño de hielo se debería usar a una mayor escala). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con EtOAc y se acidificó con HCl 1N. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró. El solvente se retiró a presión reducida para proporcionar el Ejemplo 208B (115 mg, 100 % ) como un aceite incoloro. MS(ESI) m/z: 411,1 (M+H)+.
Ejemplo 208C. Preparación de 2-((6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-3-metoxibenzamida.
Figure imgf000219_0002
A una solución de Ejemplo 208B (115 mg, 0,28 mmol) y TEA (0,20 ml, 1,40 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (3 ml) en N2 se agregó Pd-C (10 % en peso) (29,8 mg, 0,03 mmol). La reacción se hidrogenó en una atmósfera (balón) de H2 durante 125 h.
La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar el Ejemplo 208C (62 mg, 80 % ) como un sólido blanco. MS(ESI) m/z: 277,0 (M+H)+.
Ejemplo 208.
Figure imgf000219_0003
El Ejemplo 208C (10 mg, 0,04 mmol) y el Intermediario 4 (10,5 mg, 0,04 mmol) se disolvieron en DMF anhidra (1,5 ml), luego se agregó DIEA (0,034 ml, 0,18 mmol), y luego BOP (17,6 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se apagó con MeOH (0,1 ml), se diluyó con DMF (2 ml de volumen total), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 208 (11,9 mg, 60 % ). MS (ESI) m/z: 549,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,48 (s, 1H), 8,25 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,45 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,23 - 7,05 (m, 3H), 4,56 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 4H), 2,64 - 2,57 (m, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 1H), 2,36 - 2,14 (m, 5H), 2 ,14 - 1,99 (m, 2H), 1,47 (d, J=3,6 Hz, 2H), 1,24 (s, 6H), 1,05 (dd, J=8,7, 2,2 Hz, 2H). HPLC analítica RT= 1,700 min (Método A) y 1,695 min (Método B), pureza 100 % .
Ejemplo 209. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-6-metox¡fenoxhesp¡ror3.31heptan-2-il)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000220_0001
El Ejemplo 209 (14,5 mg, 79 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el Intermediario 4 por el Intermediario 2 y acoplándolo con el Ejemplo 208C. MS (ESI) m/z: 508,9 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 8,43 (s, 2H), 8,24 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,47 (m, 2H), 7,33 - 7,05 (m, 4H), 4,56 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 1H), 3,87 - 3,72 (m, 4H), 2,43 (d, J=5,1 Hz, 1H), 2,34 - 2,16 (m, 5H), 2 ,14 - 1,98 (m, 2H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica RT= 1,426 min (Método A) y 1,445 min (Método B), pureza 100 % .
Ejemplo 210. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-metox¡fenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000220_0002
El Ejemplo 210 (10,8 mg, 56 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo disponible comercialmente por 2-fluoro-4-metoxibenzonitrilo, y reemplazando el Intermediario 4 por el Intermediario 2.
MS (ESI) m/z: 508,9 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,44 (d, J=2,9 Hz, 2H), 8,28 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J=5,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,44 (s, 1 H), 4,82 (t, J=6,6 Hz, 1H), 4,50 -4 ,31 (m, 1H), 3,87 - 3,73 (m, 4H), 2,74 (br. s., 1H), 2,34 (br. s., 1H), 2,28 -2 ,06 (m, 4H), 1,29 - 1, 15 (m, 6H). HPLC analítica RT= 1,442 min (Método A) y 1,472 min (Método B), pureza 96 % .
Ejemplo 211. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-metox¡fenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-c¡cloprop¡l-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000220_0003
El Ejemplo 211 (10,8 mg, 53 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo disponible comercialmente por 2-fluoro-4-metoxibenzonitrilo. MS (ESI) m/z: 549,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,50 (s, 1H), 8,27 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,41 (br. s., 2H), 6,62 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,82 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 3,83 -3,75 (m, 4H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,64 - 2,57 (m, 1H), 2,38 - 2,29 (m, 1H), 2,27 - 2,10 (m, 4H), 1,48 (d, J=3,6 Hz, 2H), 1,24 (s, 6H), 1,09 - 1,00 (m, 2H). HPLC analítica RT= 1,655 min (Método A) y 1,678 min (Método B), pureza 98%.
Ejemplo 212. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-4-metox¡fenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000221_0001
El Ejemplo 212 (2,6 mg, 27 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo disponible comercialmente por 2-fluoro-5-metoxibenzonitrilo, y el Intermediario 4 por el Intermediario 2. MS (ESI) m/z: 509,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,43 (d, J=3,2 Hz, 2H), 8,29 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J=9,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=9,6, 1,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=8,9, 3,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,71 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,69 (dt, J=11,0 , 5,6 Hz, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 1H), 2,37 - 2,25 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 4H), 1,25 - 1,18 (m, 6H). HPLC analítica RT= 1,500 min (Método A) y 1,504 min (Método B), pureza 95%.
Ejemplo 213. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-4-metox¡fenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-c¡cloprop¡l-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000221_0002
El Ejemplo 213 (2,8 mg, 27 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo disponible comercialmente por 2-fluoro-5-metoxibenzonitrilo MS (ESI) m/z: 549,4 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,50 (s, 1H), 8,27 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=9,0, 3,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,72 - 4,66 (m, 1H), 4,42 -4,32 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,73 - 2,65 (m, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,37 - 2,25 (m, 1H), 2,24 - 2 ,11 (m, 4H), 1,52 - 1,44 (m, 2H), 1,29 - 1,19 (m, 6H), 1,05 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 2H). HPLC analítica RT= 1,590 min (Método A) y 1,619 min (Método B), pureza 96%.
Ejemplo 214. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-6-met¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-c¡cloprop¡l-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000221_0003
El Ejemplo 214 (7,3 mg, 97% ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo disponible comercialmente por 2-fluoro-3-metilbenzonitrilo. MS (ESI) m/z: 533,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,49 (s, 1H), 8,25 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 2H), 7,37 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,64 - 2,57 (m, 1H), 2,48 -2 ,43 (m, 1H), 2,33 -2 , 17 (m, 8H), 2 ,15 -1,99 (m, 2H), 1,52 - 1,42 (m, 2H), 1,24 (s, 6H), 1,08 -1,01 (m, 2 h ). HpLC analítica RT= 1,634 min (Método A) y 1,675 min (Método B), pureza 97%.
Ejemplo 215. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-met¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000222_0001
El Ejemplo 215 (6,8 mg, 31 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo disponible comercialmente por 2-fluoro-4-metilbenzonitrilo, y el Intermediario 4 por el Intermediario 2. MS (ESI) m/z: 493,3 (M+H)+.
RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,51 - 8,37 (m, 1H), 8,29 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J=13,0 Hz, 2H), 7,28 (dd, J=9,6, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,83 - 4,74 (m, 2H), 4,43 - 4,31 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,75 (dt, J = 11,1, 5,8 Hz, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 4H), 2,26 - 2 ,12 (m, 4H), 1,28 - 1,17 (m, 6H). HPLC analítica RT= 1,449 min (Método A) y 1,484 min (Método B), pureza 95%.
Ejemplo 216. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-4-met¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡n-7-c¡cloprop¡l-6-(2-hidrox¡-2-met¡lpropoxi)p¡razolri.5-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000222_0002
El Ejemplo 216 (8 mg, 35 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo disponible comercialmente por 2-fluoro-5-metilbenzonitrilo. MS (ESI) m/z: 533,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,49 (s, 1H), 8,29 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (br. s., 1H), 7,50 (br. s., 1H), 7,46 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,73 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,40 -4,32 (m, 1H), 3,78 (s, 1H), 2,73 -2 ,65 (m, 1H), 2,63 -2 ,57 (m, 1H), 2,47 -2 ,41 (m, 1H), 2,32 (dt, J= 11,7 , 5,9 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,18 - 2,09 (m, 3H), 1,49 - 1,43 (m, 2H), 1,27 - 1,20 (m, 6H), 1,09 - 1,01 (m, 2H). HPLC analítica RT= 1,772 min (Método A) y 1,782 min (Método B), pureza 97%.
Ejemplo 217. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-met¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-c¡cloprop¡l-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000222_0003
El Ejemplo 217 (7,3 mg, 32 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo disponible comercialmente por 2-fluoro-4-metilbenzonitrilo. MS (ESI) m/z: 533,4 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,50 (s, 1H), 8,28 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,55 -7,42 (m, 3H), 6,84 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,78 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,31 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,79 - 2,70 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,33 (s, 4H), 2,28 - 2,09 (m, 4H), 1,52 - 1,43 (m, 2H), 1,29 - 1,18 (m, 6H), 1,06 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 2H). HPLC analítica RT= 1,657 min (Método A) y 1,677 min (Método B), pureza 97%.
Ejemplo 218. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-4-met¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000223_0001
El Ejemplo 218 (4,9 mg, 23 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo disponible comercialmente por 2-fluoro-5-metilbenzonitrilo, y el Intermediario 4 por el Intermediario 2. MS (ESI) m/z: 493,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,45 - 8,39 (m, 2H), 8,30 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (br. s., 1H), 7,50 (br. s., 1H), 7,33 - 7,20 (m, 2H), 6,86 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,73 (t, J=6,9 Hz, 1H), 4,41 -4 ,30 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,70 (dd, J=10,7, 5,3 Hz, 1H), 2,48 -2 ,41 (m, 1H), 2,32 (d, J=5,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 - 2,09 (m, 4H), 1,21 (s, 6H). HPLC analítica RT= 1,558 min (Método A) y 1,558 min (Método B), pureza 97%.
Ejemplo 219. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(d¡fluorometoxhfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000223_0002
El Ejemplo 219 (7,5 mg, 52 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo disponible comercialmente por 2-fluoro-4-(difluorometoxi)benzonitrilo, y el Intermediario 4 por el Intermediario 2. MS (ESI) m/z: 544,9 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,44 (br. s., 2H), 8,28 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,58 (br. s., 1H), 7,49 (br. s., 1H), 7,37 (s, 1H), 7,28 (dd, J=9,6, 1,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J=1,9 Hz, 1H), 4,82 (quin, J=6,8 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,43 - 4,31 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,74 (dt, J=10,9, 5,6 Hz, 1H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,28 - 2 ,11 (m, 4H), 1,29 - 1 ,17 (m, 6H). HPLC analítica RT= 1,563 min (Método A) y 1,548 min (Método B), pureza 97%.
Ejemplo 220. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-clorofenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000224_0001
El Ejemplo 220 (2,6 mg, 20 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo disponible comercialmente por 4-cloro-2-fluorobenzonitrilo, y el Intermediario 4 por el Intermediario 2. TMSI se usó para la desprotección de Cbz análoga al Ejemplo 221C . MS (ESI) m/z: 513,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 8,46 - 8,39 (m, 2H), 8,30 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7,53 (br. s., 1H), 7,28 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,83 (t, J=6,9 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,41 - 4,30 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,33 (d, J=5,0 Hz, 1H), 2,26 - 2,10 (m, 4H), 1,26 - 1, 17 (m, 6 H). HPLC analítica RT= 1,601 min (Método A) y 1,587 min (Método B), pureza 96%.
Ejemplo 221. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-clorofenox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-il)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000224_0002
Ejemplo 221A. Preparación de (6-(2-ciano-5-(1H-imidazol-1-il)fenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo.
Figure imgf000224_0003
Una mezcla de (6-(5-bromo-2-cianofenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (Intermediario 209A) (50 mg, 0,11 mmol), imidazol (7,0 mg, 0,10 mmol), K2 CO 3 (28,5 mg, 0,21 mmol), L-prolina (11,9 mg, 0,10 mmol) y yoduro de cobre(I) (3,9 mg, 0,02 mmol) en DMSO (5 ml) se calentó a 130 °C durante 2 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (0-100 % EtOAc/hexanos, luego gradiente de 0-10 % MeOH/CH2 Cl2 ) para proporcionar el Ejemplo 221A (38 mg, 86 % ). MS(ESI) m/z: 429,0 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 7,88 (br s, 1H), 7,66 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,21 (m, 6 H), 7,03 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 1 ,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,03 (br d, J=6 , 8 Hz, 1H), 4,73 (br t, J=6,7 Hz, 1H), 4,19 -4 ,08 (m, 1H), 2,75 -2 ,65 (m, 1H), 2,57 -2,26 (m, 5H), 2,08 - 1,96 (m, 2H).
Ejemplo 221B. Preparación de (6-(2-carbamoil-5-(1H-imidazol-1-il)fenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo.
Figure imgf000225_0001
A una solución de Ejemplo 221A (38 mg, 0,089 mmol) en DMSO (1 ml) se agregaron por goteo carbonato de potasio (36,8 mg, 0,27 mmol), óxido de magnesio (18,3 mg, 0,44 mmol) y luego peróxido de hidrógeno (400 pl, 3,92 mmol). Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y HCl 1N para disolver MgO, se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se concentró. El DMSO residual se retiró agregando y decantando con agua (1 ml), luego el residuo se secó para proporcionar el Ejemplo 221B (27 mg, 68 % ) como un sólido blanco pegajoso que se usó sin purificación adicional. Ms (ESI) m/z: 447,1 (M+H)+.
Ejemplo 221C. Preparación de 2-((6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-4-(1H-imidazol-1-il)benzamida.
Figure imgf000225_0002
A una solución de Ejemplo 221B (17 mg, 0,04 mmol) en CH 2 Ch (1 ml) a 0 °C se agregó yodotrimetilsilano (20 pl, 0,15 mmol) en N2. Después de 2 h a 0 °C , la reacción se diluyó con CH 2 Ch, se basificó con NaHCO 3 (saturado) y se extrajo con CH 2 Ch (2x). La capa orgánica combinada se concentró hasta secarse para proporcionar el Ejemplo 221C (11,89 mg, 100 % ) como un vidrio amarillo que se usó sin purificación adicional. Ms (e S i) m/z: 313,1 (M+H)+.
Ejemplo 221.
El Ejemplo 221 (1,7 mg, 9 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el Intermediario 4 por el Intermediario 2 y acoplándolo con el Ejemplo 221C . MS (ESI) m/z: 545,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 8,47 - 8,37 (m, 3H), 8,30 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,94 - 7,89 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,63 (br. s., 1H), 7,57 (br. s., 1H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 7,15 (br. s., 2H), 4,99 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,43 - 4,34 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,43 (br. s., 1H), 2,85 - 2,74 (m, 1H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,28 - 2 ,12 (m, 4H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica RT= 1,139 min (Método A) y 0,977 min (Método B), pureza 91% .
Ejemplo 222. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-il)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazolH.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000225_0003
Ejemplo 222A. Preparación de 2-fluoro-4-(pirimidin-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000226_0001
Una solución de 2-bromopirimidina (38,6 mg, 0,24 mmol), ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico (40 mg, 0,24 mmol) y sal de potasio del ácido fosfórico (acuoso 3 M) (0,40 ml, 1,21 mmol) en dioxano (3 ml) se purgó con N2. Se agregó Pd-XPhos G3 (2,05 mg, 2,43 |jmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 120 °C durante 30 min. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró, luego se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0-10 % EtOAc/hexanos) para proporcionar el Ejemplo 222A (35 mg, 73 %). MS(ESI) m/z: 200,0 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCla) 88,86 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,45 - 8,29 (m, 2H), 7,74 (dd, J=8,1, 6,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H).
Ejemplo 222.
El Ejemplo 222 (6,4 mg, 25 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo disponible comercialmente por el Ejemplo 222A, y el Intermediario 4 por el Intermediario 2. MS (ESI) m/z: 557,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,96 (d, J=4,9 Hz, 2H), 8,51 - 8,37 (m, 2H), 8,31 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=16,5, 9,0 Hz, 2H), 7,96 - 7,85 (m, 2H), 7,65 (br. s., 2H), 7,51 (t, J=4,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,20 (m, 1H), 4,90 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,47 - 4,32 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,83 - 2,70 (m, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,42 - 2,30 (m, 2H), 2,27 (dd, J= 11,7 , 6,9 Hz, 1H), 2,22 - 2 ,11 (m, 2H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica RT= 1,288 min (Método A) y 1,343 min (Método B), pureza 99%.
Ejemplo 223. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(1H-p¡razol-1-¡l)fenox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-il)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000226_0002
El Ejemplo 223 (13,3 mg, 28 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 221 reemplazando el imidazol disponible comercialmente por 1H-pirazol, y se usó Pd/C H2 para la desprotección de Cbz análoga al Ejemplo 208. MS (ESI) m/z: 545,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,64 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,49 - 8,41 (m, 2H), 8,26 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (dd, J=9,6, 2,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,95 (t, J=6,7 Hz, 1H), 4,45 - 4,33 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,84 - 2,73 (m, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,33 - 2,23 (m, 2H), 2,22 - 2 ,13 (m, 2H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica RT= 1,357 min (Método A) y 1,388 min (Método B), pureza 100%.
Ejemplo 224. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fenoxi)esp¡ro[3.31heptan-2-¡l)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000226_0003
Ejemplo 224A. Preparación de (6-(2-ciano-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo.
Figure imgf000227_0001
Una solución de Intermediario 85A (100 mg, 0,23 mmol), 1-metilpiperazina (0,035 ml, 0,32 mmol), CS2 CO 3 (103 mg, 0,32 mmol) y BINAP (28,2 mg, 0,05 mmol) en tolueno ( 2 ml) se purgó con N2. Se agregó Pd2(dba)3 (20,8 mg, 0,02 mmol), y la mezcla se calentó a 110 °C durante la noche. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (0-100 % EtOAc/hexanos, luego gradiente de 0-15 % MeOH/CH2 Ch) para proporcionar el Ejemplo 224A (57 mg, 54,6%) como un aceite marrón. MS(ESI) m/z: 461,1 (M+H)+.
Ejemplo 224.
El Ejemplo 224 (17,1 mg, 65 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el Ejemplo 208A por el Ejemplo 224A, y el Intermediario 4 por el Intermediario 2. MS (ESI) m/z: 577,4 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 6 8,43 (d, J=3,7 Hz, 2H), 8,25 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,36 (br. s., 1H), 7,28 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,21 (br. s., 1H), 6,57 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,84 (t, J=6,9 Hz, 1H), 4,44 - 4,32 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,26 (m., 3H), 2,80 - 2,70 (m, 1H), 2,45 (m., 4H), 2,38 - 2,29 (m, 2H), 2,27 - 2,10 (m, 7H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica RT= 1,294 min (Método A) y 0,975 min (Método B), pureza 96%.
Ejemplo 225. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fenoxhesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000227_0002
El Ejemplo 225 (8,4 mg, 31 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 222 reemplazando el ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico disponible comercialmente por pinacoléster del ácido piridin-4-borónico, y 2-bromopirimidina por el Intermediario 85A. MS (ESI) m/z: 556,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 68,67 (d, J=3,8 Hz, 2H), 8,42 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,31 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J=3,9 Hz, 2H), 7,63 (br. s., 2H), 7,44 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 4,99 (t, J=6,4 Hz, 1H), 4,43 - 4,30 (m, 1H), 3,78 (s, 1H), 2,79 (br. s., 1H), 2,58 (d, J=5,5 Hz, 1H), 2,34 (br. s., 1H), 2,29 - 2 ,12 (m, 4H), 1,21 (s, 6H) . HPLC analítica RT= 1,438 min (Método A) y 1,158 min (Método B), pureza 95%.
Ejemplo 226. Preparación de N-(6-(5-(azet¡d¡n-3-¡n-2-carbamo¡lfenoxhesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropoxi)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000227_0003
Ejemplo 226A. 3-(3-((6-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)-4-c¡anofenil)azet¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000228_0001
Una mezcla de potasio (1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)trifluoroborato (48,5 mg, 0,18 mmol), Intermediario 85A (74 mg, 0,17 mmol), C s 2 CO 3 (164 mg, 0,50 mmol) en tolueno (2 ml) y agua (0,68 ml) se purgó con N2. Se agregó aducto de PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (13,69 mg, 0,017 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante la noche. Se agregó NH4Cl (saturado), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se concentró, luego se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de 0-100 % EtOAc/hexanos) para proporcionar el Ejemplo 226A (37 mg, 43 % ). MS(ESI) m/z: 518,0 (M+H)+.
Ejemplo 226
El Ejemplo 226 (1,2 mg, 2 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el Ejemplo 208A por el Ejemplo 226A, y el Intermediario 4 por el Intermediario 2. El grupo Boc se desprotegió usando 1:1 TFA en CH 2 Ch (1 ml) durante 1 h a temperatura ambiente. MS (ESI) m/z: 534,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,44 (d, J=6,4 Hz, 2H), 8,29 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,52 (br. s., 2H), 7,28 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,94 (br. s., 1H), 4,84 (t, J=6,6 Hz, 1H), 4,49 - 4,29 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3 ,17 (s, 1H), 2,77 (br. s., 1H), 2,40 -2 ,27 (m, 1H), 2,27 -2 ,10 (m, 4H), 1,95 - 1 , 71 (m, 2H), 1,29 - 1 , 15 (m, 9H). HPLC analítica r T= 1,379 min (Método A) y 1,125 min (Método B), pureza 97%.
Ejemplo 227. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)fenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000228_0002
El Ejemplo 227 (0,9 mg, 9 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 224 reemplazando la 1-metilpiperazina disponible comercialmente por pirrolidina. MS (ESI) m/z: 548,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 8,44 (d, J=5,2 Hz, 2H), 8,29 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (br. s., 1H), 7,28 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7 ,11 (br. s., 1H), 6,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,88 - 4,77 (m, 1H), 4,42 -4 ,33 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 2H), 3,29 (br. s., 1H), 3,17 (s, 2H), 2,76 (br. s., 1H), 2,40 - 2 ,11 (m, 6H), 1,96 (br. s., 4H), 1,23 - 1,22 (m, 1H), 1,23 (d, J=8,2 Hz, 6H). HPLC analítica RT= 1,651 min (Método A) y 1,631 min (Método B), pureza 100%. Ejemplo 228. Preparación de N-(6-((4-carbamo¡l-2'-(tr¡fluoromet¡n-ri.1’-b¡fenM1-3-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000228_0003
El Ejemplo 228 (9,5 mg, 39 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 222 reemplazando el ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico disponible comercialmente por ácido (2-(trifluorometil)fenil)borónico, y 2-bromopirimidina por el Intermediario 85A. MS (ESI) m/z: 623,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,41 (s, 2H), 8,25 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 2H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,69 - 7,53 (m, 3H), 7,43 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=9,5, 1,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,80 (t, J=6,7 Hz, 1H), 4,39 - 4,28 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,75 - 2,61 (m, 1H), 2,41 (br. s., 1H), 2,36 -2 ,29 (m, 1H), 2,27 -2 ,04 (m, 4H), 1,21 (s, 6H). HPLC analítica RT= 1,816 min (Método A) y 1,803 min (Método B), pureza 97%.
Ejemplo 229. Preparación de N-(6-((4-carbamo¡l-2'-fluoro-ri.1’-b¡fenM1-3-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000229_0001
El Ejemplo 229 (9 mg, 35 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 222 reemplazando el ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico disponible comercialmente por ácido (2-fluorofenil)borónico, y 2-bromopirimidina por el Intermediario 85A. MS (ESI) m/z: 573,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,46 - 8,39 (m, 2H), 8,27 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 10,1 Hz, 3H), 7,51 - 7,42 (m, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,27 (dd, J=9,8, 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,88 (t, J=6,9 Hz, 1H), 4,43 - 4,30 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,78 - 2,69 (m, 1H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,39 - 2,31 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,20 - 2 ,11 (m, 2H), 1,22 (s, 6H) . HPLC analítica RT= 1,706 min (Método A) y 1,693 min (Método B), pureza 97%.
Ejemplo 230. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-morfol¡nofenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000229_0002
El Ejemplo 230 (4,4 mg, 16 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 224 reemplazando la 1-metilpiperazina disponible comercialmente por morfolina. MS (ESI) m/z: 564,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,44 (s, 2H), 8,27 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,38 (br. s., 1H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 6,58 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,84 (t, J=6,7 Hz, 1H), 4,44 - 4,31 (m, 1H), 3,85 - 3,68 (m, 5H), 3,37 (br. s., 3H), 3,22 (br. s., 2H), 2,76 (br. s., 1H), 2,34 (br. s., 1H), 2,26 - 2,10 (m, 4H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica RT= 1,315 min (Método A) y 1,276 min (Método B), pureza 100%.
Ejemplo 231. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)fenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000229_0003
El Ejemplo 231 (13,8 mg, 55 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 222 reemplazando el ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico disponible comercialmente por pinacoléster del ácido 6-fluoropiridin-2-borónico, y 2bromopirimidina por el Intermediario 85A. MS (ESI) m/z: 574,4 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 5 8,44 (d, J=4,6 Hz, 2H), 8,29 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,17 - 8,01 (m, 3H), 7,91 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J=15,5 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,28 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,96 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,34 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,83 - 2,73 (m, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 2,33 - 2,23 (m, 2H), 2,22 - 2 ,12 (m, 2H), 1,22 (s, 6H) . HPLC analítica RT= 1,556 min (Método A) y 1,552 min (Método B), pureza 100%.
Ejemplo 232. Preparación de metilo 5-(4-carbamo¡l-3-((6-(6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropoxhp¡razolH.5-a1p¡ríd¡n-3-carboxamido)espiror3.31heptan-2-inoxi)fenihnicotinato
Figure imgf000230_0001
El Ejemplo 232 (4,2 mg, 11 % ) se preparo de manera analoga al Ejemplo 222 reemplazando el acido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico disponible comercialmente por acido (5-(metoxicarbonil)piridin-3-il)borónico, y 2-bromopirimidina por el Intermediario 85B. MS (ESI) m/z: 614,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 5 9,30 - 9,03 (m, 2H), 8,50 (br. s., 1H), 8,42 (d, J=10,1 Hz, 2H), 8,29 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J=18,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 5,08 - 4,97 (m, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 2,78 (br. s., 1H), 2,35 (br. s., 1H), 2,30 - 2 ,11 (m, 4H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica RT= 1,443 min (Método A) y 1,392 min (Método B), pureza 96%.
Ejemplo 233. Preparación de (5-(4-carbamo¡l-3-((6-(6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropoxhp¡razolH.5-a1p¡ríd¡n-3-carboxamido)espiror3.31heptan-2-¡noxi)fenihpiridin-2-ihcarbamato de 2-metoxietilo
Figure imgf000230_0002
El Ejemplo 233 (5,8 mg, 31 % ) se preparó de manera analoga al Ejemplo 222 reemplazando el acido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico disponible comercialmente por (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamato de 2-metoxietilo, y 2-bromopirimidina por el Intermediario 85B. MS (ESI) m/z: 673,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 5 10,33 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,42 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 8,29 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,92 (t, J=8,7 Hz, 2H), 7,64 - 7,51 (m, 2H), 7,35 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,99 (t, J=6,9 Hz, 1H), 4,44 - 4,32 (m, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,62 - 3,56 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3 ,17 (d, J=4,3 Hz, 1H), 2,79 (d, J=5,2 Hz, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,35 (br. s., 1H), 2,29 - 2 ,12 (m, 4H), 1,20 - 1,20 (m, 1H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica 1,322 min (Método B), pureza 98 % .
Ejemplo 234. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fenoxhesp¡ror3.31heptan-2-ih-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000231_0001
El Ejemplo 234 (27,6 mg, 58 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 222 reemplazando el ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico disponible comercialmente por 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2-((trimetilsilil)oxi)propan-2-il)piridina, y 2-bromopirimidina por el Intermediario 85B. El grupo trimetilsililo se desprotegió en TBAF (1M en THF, 0,1 ml, 0,10 mmol) y THF (1 ml) durante 2 h a temperatura ambiente. MS (ESI) m/z: 614,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 8,85 (s, 1H), 8,44 (d, J=6,5 Hz, 2H), 8,29 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=15,7, 9,0 Hz, 2H), 7,91 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,60 (br. s., 2H), 7,36 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,00 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,31 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,34 (d, J=5,0 Hz, 1H), 2,25 (td, J=12,9, 7,0 Hz, 2H), 2 ,17 (t, J=9,8 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica 1,424 min (Método A) y 1,077 min (Método B), pureza 99%.
Ejemplo 235. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)fenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000231_0002
El Intermediario 85 (7,5 mg, 0,01 mmol), ácido (6-metoxipiridin-2-il)borónico (6,2 mg, 0,040 mmol) y Pd-XPhos G3 (0,9 mg, 1,01 pmol) se colocaron en un vial de presión. Luego se agregaron THF (1,5 ml) y sal de potasio del ácido fosfórico (acuoso 0,5 M) (9 pl, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N2. El vial de presión se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. El solvente se retiró a presión reducida, y el residuo se disolvió en DMF (2 ml), se filtró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 235 (4,1 mg, 50 % ). MS (ESI) m/z: 586,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,45 (d, J=3,2 Hz, 2H), 8,28 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,83 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,57 (m, 4H), 7,28 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,94 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,47 - 4,34 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,66 - 2,56 (m, 1H), 2,41 - 2,24 (m, 3H), 2,19 (t, J=9,8 Hz, 2H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica 1,696 min (Método A) y 1,649 min (Método B), pureza 96%.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 10 se prepararon usando un procedimiento similar al que se usó en la preparación del Ejemplo 235 mediante la utilización de los ácidos borónicos/ésteres de boronato/trifluoroboratos de potasio adecuados. A fin de provocar la reacción, se puede destinar más tiempo y usar una temperatura más alta. También se usaron condiciones de microondas (120 oC durante 30 min). Se desprotegieron diversos grupos protectores con los reactivos adecuados, tales como TFA y TMSI.
Tabla 10
Figure imgf000232_0001
continuación
Figure imgf000233_0001
continuación
Figure imgf000234_0001
continuación
Figure imgf000235_0001
continuación
Figure imgf000236_0001
continuación
Figure imgf000237_0003
Ejemplo 256. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fenox¡)esp¡ror3.31heptan-2-il)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000237_0001
Ejemplo 256A. Preparación de 2-fluoro-4-(piridin-3-il)benzonitrilo.
Figure imgf000237_0002
El Ejemplo 256A (63 mg, 87 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 222A reemplazando la 2-bromopirimidina disponible comercialmente por 3-bromopiridina. MS(ESI) m/z: 198,9. R m N-1H (400MHz, CDCh) 8 8,88 - 8,84 (m, 1H), 8,70 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,75 (dd, J=7,9, 6,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H).
Ejemplo 256.
El Ejemplo 256 (3,6 mg, 21 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 208 reemplazando el 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo disponible comercialmente por 2-fluoro-4-(piridin-3-il)benzonitrilo, y reemplazando el Intermediario 4 por el Intermediario 2. MS (ESI) m/z: 556,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,95 (s, 1H), 8,62 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J=6,8 Hz, 2H), 8,30 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,61 (br. s., 2H), 7,53 (dd, J=7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,01 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,35 (br. s., 1H), 2,30 -2 ,11 (m, 4H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica RT= 1,373 min (Método A) y 1,174 min (Método B), pureza 98%.
Ejemplo 257. Preparación de ácido 2-am¡no-2-(4'-carbamoil-3'-((6-(6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carboxam¡do)esp¡ro[3.3lheptan-2-¡l)ox¡)-[1.1’-b¡fen¡ll-3-il)acét¡co
Figure imgf000238_0001
Ejemplo 257A. Preparación de W-(6-(2-carbamoil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropoxi)p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da.
Figure imgf000238_0002
Una mezcla de Intermediario 85A (20 mg, 0,04 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (15 mg, 0,06 mmol), acetato de potasio (15 mg, 0,15 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2 Cl2 (2,1 mg, 2,5 pmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se purgó con N2. La reacción se calentó a 100 °C durante 2,5 h, luego a 80 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se usó sin purificación. MS (ESI) m/z: 605,2 (M+H)+.
Ejemplo 257.
Figure imgf000238_0003
Una mezcla de reacción que contenía la mitad de la solución cruda del Ejemplo 257A (10 mg, 0,02 mmol), ácido (3-bromofenil)[(terc-butoxicarbonil)amino]acético (16,4 mg, 0,05 mmol), ácido fosfórico, sal de potasio (3M) (40 pl, 0,12 mmol) y THF (1,5 ml) se purgó con N2. Se agregó Pd-XPhos G3 (1,1 mg, 1,2 pmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 3,5 h. La mezcla se filtró, y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en TFA :CH 2 Ch 1:1 (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 257 (3,1 mg, 29 % ). MS (ESI) m/z: 626,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 8,43 (d, J=9,8 Hz, 2H), 8,28 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,76 (br. s., 1H), 7,65 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,58 (br. s., 2H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,33 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7 ,15 (s, 1H), 5,06 - 4,88 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,78 (m., 1H), 2,59 (m, 1H), 2,40 - 2 ,13 (m, 5H), 1,30 - 1,16 (m, 6H). HPLC analítica RT= 1,132 min (Método A) y 1,229 min (Método B), pureza 96%.
Ejemplo 258. Preparación de N-(6-((4-carbamo¡l-3'.5'-b¡s(h¡drox¡met¡n-ri.1’-b¡fenMl-3-¡l)oxhesp¡ror3.3lheptan--¡n-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razoin .5-alp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000239_0001
El Ejemplo 258 (5,2 mg, 48 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 257 reemplazando el ácido (3­ bromofenil)[(terc-butoxicarbonil)amino]acético disponible comercialmente por (5-bromo-1,3-fenilen)dimetanol. MS (ESI) m/z: 615,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 8,42 (d, J=7,6 Hz, 2H), 8,27 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J=19,5 Hz, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,40 - 7,20 (m, 3H), 7 ,11 (s, 1H), 5,31 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,96 (t, J=6,7 Hz, 1H), 4,58 (d, J=5,8 Hz, 4H), 4,43 - 4,31 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,80 - 2,73 (m, 1H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,41 - 2 ,12 (m, 5H), 1,27 - 1, 16 (m, 6H). HPLC analítica RT= 1,199 min (Método A) y 1,179 min (Método B), pureza 93%.
Ejemplo 259. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-h¡drox¡fenoxhesp¡ror3.3lheptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropoxhp¡razolH.5-alp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000239_0002
El Ejemplo 259 (0,8 mg, 7 % ) se aisló como un producto derivado en la preparación de ácido 5-(aminometil)-4'-carbamoil-3'-((6-(6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico preparado de manera análoga al Ejemplo 257 reemplazando el ácido (3-bromofenil)[(tercbutoxicarbonil)amino]acético disponible comercialmente por ácido 3-(aminometil)-5-bromobenzoico como un producto derivado. MS (ESI) m/z: 495,5 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 8,45 (d, J=7,3 Hz, 2H), 8,27 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,18 (m, 3H), 6,40 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,70 (t, J=6,9 Hz, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 2,35 (br. s., 1H), 2,28 - 2 ,11 (m, 4H), 1,67 (s, 1H), 1,23 (s, 6H) HPLC analítica RT= 1,108 min (Método A) y 1,141 min (Método B), pureza 95 % .
Ejemplo 260. Preparación de N-(6-(5-(3-am¡noazet¡d¡n-1-¡n-2-carbamo¡lfenoxhesp¡ror3.3lheptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razol n .5-alp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da. TFA
Figure imgf000240_0001
El Ejemplo 260 (1,0 mg, 8 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 224 reemplazando la 1-metil piperazina disponible comercialmente por 3-W-Boc-amino-azetidina, y el Intermediario 85A por el Intermediario 85. El grupo Boc se desprotegió usando 1:1 TFA en CH 2 Ch durante 0,5 h a temperatura ambiente. MS (ESI) m/z: 549,4 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,45 (d, J=4,6 Hz, 4H), 8,27 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,38 - 7 ,12 (m, 5H), 7,06 (br. s., 1H), 6,14 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,84 (t, J=6,7 Hz, 1H), 4,38 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J=7,9 Hz, 3H), 3,88 (br. s., 2H), 3,80 (s, 2H), 2,74 (br. s., 1H), 2,35 (br. s., 1H), 2,27 - 2 ,13 (m, 4H), 1,23 (s, 6H). HPLC analítica RT= 1,001 min (Método A) y 0,964 min (Método B), pureza 94%.
Ejemplo 261. Preparación de N-(6-((3'-(2-am¡noet¡lM-carbamo¡l-[1.1’-b¡fenM1-3-¡l)ox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-¡l)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000240_0002
El Ejemplo 261 (2,7 mg, 22 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 257 reemplazando el ácido (3-bromofenil)[(terc-butoxicarbonil)amino]acético disponible comercialmente por 3-bromofenetilcarbamato de terc-butilo. El grupo Boc se desprotegió usando 1:1 TFA en C H 2 Ch durante 0,5 h a temperatura ambiente. MS (ESI) m/z: 598,6 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,43 (d, J=9,5 Hz, 2H), 8,30 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,63 - 7,49 (m, 4H), 7,44 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 4,98 (t, J=6,7 Hz, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,99 - 2,72 (m, 4H), 2,42 - 2 ,12 (m, 5H), 1,22 (s, 6H) . HPLC analítica RT= 1,123 min (Método A) y 1,200 min (Método B), pureza 93%.
Ejemplo 262. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)fenox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000240_0003
Ejemplo 262A. Preparación de bencil (6-(2-c¡ano-5-(3-(d¡metilam¡no)prop¡l)fenox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo.
Figure imgf000241_0001
A una solución de Intermediario 84 (50 mg, 0,119 mmol), dimetilamina (2 M en THF) (0,24 ml, 0,478 mmol) y ácido acético (0,014 ml, 0,239 mmol) en THF anhidro (3 ml) se agregó triacetoxiborohidmro de sodio (152 mg, 0,717 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó mediante NH4Cl (acuoso saturado; ~ 0,5 ml), y la mayor parte del solvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (50 ml) y K2 CO 3 (acuoso saturado; 25 ml); la fase orgánica se separó, se lavó con agua (1 x 25 ml), salmuera (1 x 25 ml), se secó (Na2SO4) y se filtró. El solvente se retiró a presión reducida para proporcionar el Ejemplo 262A (39 mg, 73 % de rendimiento) como una película incolora. MS (Es I) m/z: 448,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,45 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 3H), 6,81 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,09 (br s, 2H), 4,85 (br s, 1H), 4,66 (t, J=6,9 Hz, 1H), 4,13 (br s, 1H), 2,70 -2 ,62 (m, 3H), 2,56 -2 ,40 (m, 3H), 2,29 (br d, J=9,6 Hz, 6 H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,82 (br s, 2H), 1,27 (s, 6 H).
Ejem plo 262B. Preparación de bencil (6-(2-ciano-5-(3-(dimetilamino)propil)fenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo.
Figure imgf000241_0002
El Intermediario 84A (39 mg, 0,087 mmol) se disolvió en DMSO (2,0 ml), luego se agregaron K2 CO 3 (36 mg, 0,261 mmol) y óxido de magnesio (17,56 mg, 0,436 mmol) a temperatura ambiente. A la reacción se agregó por goteo peróxido de hidrógeno (30 % en peso, acuoso) (0,098 ml, 0,959 mmol) en 5 min (leve exotermia), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó una cantidad adicional de peróxido de hidrógeno (30 % en peso, acuoso) (0,098 ml, 0,959 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), luego se apagó con HCl (acuoso 1 M). (1,39 ml, 1,394 mmol), y se agregó Na2 CO 3 (acuoso saturado 1 x 25 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (1 x 25 ml), se secó (Na2 SO 4) y se filtró. El solvente se retiró a presión reducida. El material obtenido se disolvió en THF (2 ml) y MeOH (2 ml), y se agregó TEA (0,06 ml, 0,436 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), luego se agregó paladio sobre carbono (10 % en peso) (9,3 mg, 8,71 pmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó en una atmósfera de dihidrógeno (1 atm; balón) durante 2 h. Pd-C se filtró usando un filtro de membrana, y el filtrado se concentró para proporcionar el Ejemplo 262B (28 mg, 97 % de rendimiento) como una película incolora. MS (ESI) m/z: 332,1 (M+H)+.
Ejemplo 262.
Figure imgf000241_0003
Ejemplo 262B (14 mg, 0,042 mmol) e Intermediario 2 (11,6 mg, 0,046 mmol) se disolvieron en DMF anhidra (1,5 ml), luego se agregó DIEA (0,037 ml, 0,211 mmol), y luego BOP (20,6 mg, 0,046 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (0,1 ml), se diluyó con DMF (2 ml de volumen total), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 262 (7,3 mg, 31 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 564,0 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,38 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,26 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,41 (br s, 1H), 7,23 (dd, J=9,6, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,75 (quin, J=6,8 Hz, 1H), 4,38 -4 ,27 (m, 1H), 2,72 -2 ,65 (m, 1H), 2,55 (br t, J=7,5 Hz, 2H), 2,35 - 2,24 (m, 1H), 2,22 - 2 ,15 (m, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1 ,17 (s, 1 0 H). HPLC analítica RT= 1,352 min (Método A) y 1,165 min (Método B), pureza 100%.
Ejemplo 263. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡nfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000242_0001
El Ejemplo 263 (6,4 mg, 22 % de rendimiento) se preparó de manera similar al Ejemplo 262 reemplazando el Intermediario 2 por el Intermediario 4 y acoplándolo con el Ejemplo 262B. MS (ESI) m/z: 604,3 (M+h )+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8,48 (s, 1H), 8,29 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,45 (br d, J=9,4 Hz, 2H), 6,85 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,79 (br t, J=6,8 Hz, 1H), 4,40 - 4,31 (m, 1H), 3,54 (br s, 1H), 2,77 -2 ,69 (m, 1H), 2,63 -2 ,55 (m, 3H), 2,47 (br s, 2H), 2,37 -2 ,28 (m, 1H), 2,28 -2 ,19 (m, 3H), 2 ,15 (s, 6H), 1,70 (quin, J=7,3 Hz, 2H), 1,48 - 1,41 (m, 2H), 1,23 (s, 6H), 1,10 - 1,00 (m, 2H). HPLC analítica RT= 1,224 min (Método A) y 1,206 min (Método B), pureza 87%.
Ejemplo 264. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(3-morfol¡noprop¡nfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropoxi)p¡razolri.5-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000242_0002
El Ejemplo 264 (2,4 mg, 6 % de rendimiento) se preparó de manera similar al Ejemplo 262 reemplazando dimetilamina por morfolina y acoplándola con el Intermediario 2. MS (ESI) m/z: 606,4. (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8,42 (br d, J=6,6 Hz, 2H), 8,30 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,07 (br d, J=9,7 Hz, 1H), 7,74 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,45 (br s, 1H), 7,27 (br d, J=9,8 Hz, 1H), 6,86 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,83 -4 ,72 (m, 1H), 4,43 -4 ,31 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,72 (br s, 1H), 2,60 (br t, J=7,4 Hz, 2H), 2,32 (br s, 4H), 2,27 -2 ,21 (m, 3H), 2,20 -2,09 (m, 4H), 1,80 - 1,65 (m, 2H), 1,21 (s, 6H). HPLC analítica RT= 1,038 min (Método A) y 1 ,311 min (Método B), pureza 94%.
Ejemplo 265. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(3-morfol¡noprop¡nfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000243_0001
El Ejemplo 265 (1,3 mg, 3 % de rendimiento) se preparó de manera similar al Ejemplo 262 reemplazando dimetilamina por morfolina y acoplándola con el Intermediario 4. MS (ESI) m/z: 646,3. (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,45 (s, 1H), 8,21 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,45 (br s, 1H), 7,41 (br d, J = 10,1 Hz, 2H), 6,82 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,75 (br t, J=6,6 Hz, 1H), 4,39 -4 ,27 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,53 (br s, 3H), 2,69 (br s, 1H), 2,61 -2 ,52 (m, 3H), 2,28 (br s, 5H), 2,25 - 2 ,17 (m, 3H), 2,16 - 2,06 (m, 3H), 1,79 (br s, 1H), 1,72 - 1,61 (m, 2H), 1,44 (br d, J=3,7 Hz, 2H), 1,20 (s, 6H), 1,07 - 0,95 (m, 2H). HPLC analítica RT= 1,470 min (Método A) y 1,226 min (Método B), pureza 100%.
Ejemplo 266. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)prop¡l)fenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡n-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000243_0002
El Ejemplo 266 (2,4 mg, 6 % de rendimiento) se preparó de manera similar al Ejemplo 262 reemplazando dimetilamina por piperazina y acoplándola con el Intermediario 2. MS (ESI) m/z: 619,2. (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,44 (br d, J=5,6 Hz, 2H), 8,30 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,07 (br d, J=9,6 Hz, 1H), 7,77 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 7,50 (br s, 2H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 7 ,17 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,88 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,79 (br t, J=6,7 Hz, 1H), 4,42 -4 ,31 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,86 (br d, J=22,4 Hz, 1H), 2,80 -2 ,69 (m, 4H), 2,63 (br d, J=7,1 Hz, 2H), 2,33 (br s, 1H), 2,26 - 2,10 (m, 4H), 1,87 (br s, 2H), 1,21 (s, 6H). HPLC analítica RT= 1,158 min (Método A) y 1,042 min (Método B), pureza 97%.
Ejemplo 267. M-(6-(2-carbamoil-5-(3-(4-metilpiperazin-1-inpropihfenoxi)espiror3.31heptan-2-ih-7-ciclopropil-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropoxi)p¡razolri.5-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000243_0003
El Ejemplo 267 (1,3 mg, 3 % de rendimiento) se preparó de manera similar al Ejemplo 262 reemplazando dimetilamina por piperazina y acoplándola con el Intermediario 4. MS (ESI) m/z: 659,1. (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,50 (s, 1H), 8,26 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 3H), 6,85 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,84 - 4,71 (m, 1H), 4,43 - 4,31 (m, 1H), 2,73 (br s, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 4H), 2,35 (br d, J=10,9 Hz, 5H), 2,27 - 2,20 (m, 5H), 2 ,17 - 2,09 (m, 6H), 1,70 (br d, J=7,5 Hz, 2H), 1,49 (br d, J=3,7 Hz, 3H), 1,24 (s, 5H), 1,09 - 1,03 (m, 2H). HPLC analítica RT= 1,400 min (Método A) y 1,264 min (Método B), pureza 84%.
Ejemplo 268. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-4.6-d¡fluorofenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000244_0001
Ejemplo 268A. Preparación de (6-(2-ciano-4,6-difluorofenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo.
Figure imgf000244_0002
El Intermediario 1 (6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (100 mg, 0,383 mmol) se disolvió para proporcionar THF anhidro (3,0 ml), y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C . Se agregó ferc-butóxido de potasio (45,1 mg, 0,402 mmol) en una resto, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Luego, se agregó 2,3,5-trifluorobenzonitrilo (0,11 ml, 0,957 mmol), se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con agua (0,2 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de 0-75 % EtOAc/hexanos; eluido a ~40 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Ejemplo 268A (32 mg, 21 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 399,0 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, CDCh) 8 ppm 7,35 (s, 5H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,81 (br s, 1H), 4,73 (quind, J=7,0, 1,9 Hz, 1H), 4 ,17 - 4,07 (m, 1H), 2,54 (dt, J = 11,4, 5,8 Hz, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,39 - 2,28 (m, 3H), 1,98 (br t, J=10,3 Hz, 1H), 1,90 (br t, J=9,8 Hz, 1H). RMN-19F: (471 MHz, CDCla) 8 ppm -114 ,18 (br s, 1F), -122,49 (br s, 1F).
Ejemplo 268B. Preparación de 2-((6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-3,5-difluorobenzamida.
Figure imgf000244_0003
El Ejemplo 268A (32 mg, 0,080 mmol) se disolvió en DMSO (2,0 ml), luego se agregaron K2 C O 3 (33,3 mg, 0,241 mmol) y óxido de magnesio (16,2 mg, 0,402 mmol) a temperatura ambiente. A la reacción se agregó por goteo peróxido de hidrógeno (30 % en peso, acuoso) (0,180 ml, 1,77 mmol) en 5 min (leve exotermia), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó una cantidad adicional de peróxido de hidrógeno (30 % en peso, acuoso) (0,180 ml, 1,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), luego se apagó con HCl (acuoso 1 M). (1,29 ml, 1,285 mmol). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (1 x 25 ml), se secó (Na2 SO 4) y se filtró. El solvente se retiró a presión reducida para proporcionar el producto protegido de NHCbz como un sólido blanco. El material obtenido se disolvió en t Hf (2 ml), luego MeOH (2 ml), y se agregó TEA (0,056 ml, 0,402 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), luego se agregó paladio sobre carbono (10 % en peso) (8,6 mg, 8,0 pmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó en una atmósfera de dihidrógeno (1 atm; balón) durante 2 h. Pd-C se filtró usando un filtro de membrana, y el filtrado se concentró para proporcionar el Ejemplo 268B (21 mg, 93 % de rendimiento) como una película incolora. MS (ESI) m/z: 283,0 (M+H)+.
Ejemplo 268.
Figure imgf000245_0001
El Ejemplo 268B (10,5 mg, 0,037 mmol) y el Intermediario 2 (10,2 mg, 0,041 mmol) se disolvieron en DMF anhidra (1,5 ml), luego se agregó DIEA (0,032 ml, 0,186 mmol), y luego BOP (18,1 mg, 0,041 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (0,1 ml), se diluyó con DMF (2 ml de volumen total), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 268 (12,0 mg, 61 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 515,2 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,42 (s, 2H), 8.25 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,77 (br s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,46 (ddd, J = 11 ,1 , 8,4, 3,0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9,7, 1,9 Hz, 1H), 7,21 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,54 (quin, J=7,0 Hz, 1H), 4,33 (sxt, J=8,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,35 - 2,25 (m, 3H), 2,24 - 2 ,15 (m, 2H), 2 ,11 (br t, J=9,9 Hz, 1H), 2,06 (br t, J=9,7 Hz, 1H), 1,21 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,485 min (Método A) y 1,501 min (Método B), pureza = 98%. Ejemplo 269. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-4.6-d¡fluorofenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-c¡cloprop¡l-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000245_0002
El Ejemplo 269 (8,4 mg, 41 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Ejemplo 268 reemplazando el Intermediario 2 por el Intermediario 4. MS (ESI) m/z: 555,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,47 (s, 1H), 8,26 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,75 (br d, J=7,7 Hz, 2H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,20 (br d, J=8,3 Hz, 1H), 4,53 (quin, J=6,9 Hz, 1H), 4,38 -4 ,27 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,16 (d, J=5,2 Hz, 1H), 2,62 -2 ,55 (m, 1H), 2,48 -2 ,42 (m, 1H), 2,35 -2 ,23 (m, 3H), 2,23 -2 ,14 (m, 2H), 2 ,11 (br t, J=9,9 Hz, 1H), 2,05 (br t, J=9,8 Hz, 1H), 1,45 (br d, J=3,5 Hz, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,07 - 1,00 (m, 2H). HPLC analítica RT = 1,687 min (Método A) y 1,694 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 270. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-4-fluorofenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000245_0003
El Ejemplo 270 (9,4 mg, 39 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Ejemplo 268 reemplazando el 2,3,5 trifluorobenzonitrilo disponible comercialmente por 2,5-difluorobenzonitrilo. MS (ESI) m/z: 497,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,44 - 8,38 (m, 2H), 8,30 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,51 (dd, J=9,4, 3,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 6,99 (dd, J=9,0, 4,2 Hz, 1H), 4,74 (quin, J=6,8 Hz, 1H), 4,41 - 4,29 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,16 (d, J=5,1 Hz, 1H), 2,69 (br dd, J=10,9, 5,4 Hz, 1H), 2,47 - 2,39 (m, 1H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 2,23 - 2,08 (m, 4H), 1,20 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,403 min (Método A) y 1,429 min (Método B), pureza = 98%.
Ejemplo 271. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-4-fluorofenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-c¡cloprop¡l-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000246_0001
El Ejemplo 271 (8,5 mg, 33 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Ejemplo 268 reemplazando el 2,3,5-trifluorobenzonitrilo disponible comercialmente por 2,5-difluorobenzonitrilo, y el Intermediario 2 por el Intermediario 4. MS (ESI) m/z: 537,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,49 (s, 1H), 8,27 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,52 (dd, J=9,3, 3,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,28 (td, J=8,4, 3,3 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=9,0, 4,3 Hz, 1H), 4,80 - 4,72 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,41 - 4,30 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,70 (dt, J = 11,1, 5,7 Hz, 1H), 2,64 -2 ,56 (m, 1H), 2,47 -2 ,40 (m, 1H), 2,38 -2 ,27 (m, 1H), 2,25 -2 ,09 (m, 4H), 1,52 - 1,44 (m, 2H), 1,23 (s, 6H), 1,10 - 1,00 (m, 2H). HPLC analítica RT = 1,621 min (Método A) y 1,603 min (Método B), pureza = 98%.
Ejemplo 272. Preparación de N-(6-(5-bromo-2-carbamo¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000246_0002
El Intermediario 85B (100 mg, 0,218 mmol) se disolvió en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, y se agregó yodotrimetilsilano (0,09 ml, 0,653 mmol) por goteo en gas de dinitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se retiró el baño de enfriamiento, y la reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (1 ml), los volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se bombeó en alto vacío durante 30 min. El residuo obtenido se disolvió en DMF anhidra (2,5 ml), luego se agregaron secuencialmente DIEA (0,19 ml, 1,089 mmol), Intermediario 2 (60 mg, 0,239 mmol) y BOP (125 mg, 0,283 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl (acuoso saturado), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 272 (17,3 mg, 14 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 557,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,43 (s, 1H), 8,43 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,27 (dd, J=9,6, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 4,84 (quin, J=6,9 Hz, 1H), 4,37 (dq, J=16 ,1, 8,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,72 (dt, J= 11,2 , 5,8 Hz, 1H), 2,57 -2 ,52 (m, 1H), 2,47 (br dd, J=7,2, 5,0 Hz, 1H), 2,38 -2 ,30 (m, 1H), 2,26 -2 ,10 (m, 4H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,606 min (Método A) y 1,610 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 273. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-c¡cloprop¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2- metilpropoxi)pirazoin .5-alpiridin-3-carboxam ida
Figure imgf000247_0001
Ejemplo 273A. Preparación de (6-(2-ciano-5-ciclopropilfenoxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000247_0002
Se colocaron Intermediario 85A (100 mg, 0,227 mmol), ácido cidopropilborónico (78 mg, 0,906 mmol), acetato de paladio(ii) (2,5 mg, 0,011 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (8,3 mg, 0,023 mmol) y sal de potasio del ácido fosfórico, (144 mg, 0,680 mmol) en un vial de presión, y la mezcla se desgasificó (3x Ar/vacío). Luego se agregaron PhMe (3,0 ml) y agua (0,3 ml), y la mezcla de reacción se desgasificó nuevamente. A continuación, el vial se tapó, la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se agregó Celite. El solvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de 0-75 % EtOAc/hexanos, eluido a ~55 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Ejemplo 273A (79 mg, 87 % de rendimiento) como una película incolora. MS (ESI) m/z: 403,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 6 ppm 7,40 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 5H), 6,62 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,83 (br s, 1H), 4,65 (quin, J= 6 , 8 Hz, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 1H), 2,64 (br dd, J = 11,6 , 5,5 Hz, 1H), 2,52 (br d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,50 -2 ,42 (m, 2H), 2,35 - 2,25 (m, 2H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,89 (tt, J=8,3, 5,0 Hz, 1H), 1,11 -1,04 (m, 2H), 0,77 -0 ,71 (m, 2H).
Ejemplo 273B. Preparación de 2-((6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-4-ciclopropilbenzamida
Figure imgf000247_0003
El Ejemplo 273A (79 mg, 0,196 mmol) se disolvió en DMSO (3,0 ml), luego se agregaron K2 CO 3 (81 mg, 0,589 mmol) y óxido de magnesio (40 mg, 0,981 mmol) a temperatura ambiente. A la reacción se agregó por goteo peróxido de hidrógeno (30 % en peso, acuoso) (0,441 ml, 4,32 mmol) en 5 min (leve exotermia), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó una cantidad adicional de peróxido de hidrógeno (30 % en peso, acuoso) (0,44 ml, 4,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), luego se apagó con HCl (acuoso 1 M). (3,14 ml, 3,14 mmol). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (1 x 25 ml), se secó (Na2 SO 4) y se filtró. El solvente se retiró a presión reducida. El material obtenido se disolvió en THF (2 ml) y MeOH (2 ml), y se agregó TEA (0,41 ml, 2,94 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), luego se agregó paladio sobre carbono (10 % en peso) (21 mg, 0,020 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó en una atmósfera de dihidrógeno (1 atm; balón) durante 2 h. Pd-C se filtró usando un filtro de membrana, y el filtrado se concentró para proporcionar el Ejemplo 273B (50 mg, 89 % de rendimiento) como una película incolora. MS (ESI) m/z: 287,1 (M+H)+.
Ejemplo 273.
Figure imgf000248_0001
El Ejemplo 219B (25 mg, 0,087 mmol) y el Intermediario 2 (22 mg, 0,087 mmol) se disolvieron en DMF anhidra (1,5 ml), luego se agregó DIEA (0,08 ml, 0,437 mmol), y luego BOP (42,5 mg, 0,096 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (0,1 ml), se diluyó con DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 273 (11,4 mg, 25 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 519,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,45 - 8,39 (m, 2H), 8,29 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,43 (br s, 1H), 7,27 (dd, J=9,6, 1,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,85 - 4,80 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,76 -2,68 (m, 1H), 2,53 (br d, J=4,8 Hz, 1H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 4H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,21 (s, 6H), 1,03 - 0,94 (m, 2H), 0,77 - 0,67 (m, 2H). HPLC analítica RT = 1,555 min (Método A) y 1,508 min (Método B), pureza = 99%.
Ejemplo 274. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-c¡cloprop¡lfenox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-c¡cloprop¡l-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000248_0002
El Ejemplo 274 (10,0 mg, 20 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Ejemplo 273 reemplazando el Intermediario 2 por el Intermediario 4. MS (ESI) m/z: 559,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,50 (s, 1H), 8,26 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,46 (br d, J=9,8 Hz, 3H), 6,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,82 (quin, J=6,8 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,37 (sxt, J=8,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,73 (dt, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 2,64 -2 ,57 (m, 1H), 2,37 -2 ,29 (m, 1H), 2,25 -2 ,09 (m, 4H), 2,00 - 1 ,91 (m, 1H), 1,52 - 1,44 (m, 2H), 1,23 (s, 6H), 1,09 - 1,02 (m, 2H), 1,03 - 0,95 (m, 2H), 0,76 - 0,69 (m, 2H). HPLC analítica RT = 1,770 min (Método A) y 1,791 min (Método B), pureza = 96%.
Ejemplo 275. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000249_0001
El Ejemplo 275 (26,6 mg, 36 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Ejemplo 274 reemplazando el ácido ciclopropilborónico disponible comercialmente por 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. MS (ESI) m/z: 559,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,47 - 8,41 (m, 2H), 8,31 - 8,24 (m, 2H), 8,08 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,51 (br s, 2H), 7,27 (dd, J=9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,90 (quin, J=6,8 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,44 - 4,33 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 2,86 - 2,77 (m, 1H), 2,59 (dt, J = 11,3, 5,8 Hz, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,27 - 2 ,14 (m, 4H), 1,21 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,232 min (Método A) y 1,297 min (Método B), pureza = 95%.
Ejemplo 276. Preparación de N-((affl-6-(2-carbamo¡l-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fenox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000249_0002
El Ejemplo 275 (21 mg, 0,038 mmol) se separó usando S F C quiral (instrumento: Waters 100 Prep SFC; columna: Chiralcel OD, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 50 % de CO2/50 % de metanol-0,1 % de DEA (isocrático), condiciones de flujo: 100 ml/min, 120 bar, 40 °C ; longitud de onda del detector: 220 nm). Se recolectó el segundo pico a 4,41 min, se concentró para proporcionar el Ejemplo 276 (5,0 mg, 22 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 559,1 (M+H)+. ee = 98 % . RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,42 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,31 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,81 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,42 (br s, 1H), 7,27 (br d, J=9,8 Hz, 1H), 7,22 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,89 (br t, J=6,9 Hz, 1H), 4,40 -4 ,32 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,16 (d, J=4,9 Hz, 2H), 2,79 (br s, 1H), 2,58 (br s, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 4H), 1,21 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,248 min (Método A) y 1,306 min (Método B), pureza = 96%.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 11 se prepararon usando un procedimiento similar al que se usó en la preparación del Ejemplo 235 mediante la utilización de los ácidos borónicos/ésteres de boronato/trifluoroboratos de potasio adecuados. A fin de provocar la reacción, se puede destinar más tiempo y usar una temperatura más alta. También se usaron condiciones de microondas (120 °C durante 30 min). Cuando correspondiese, la hidrogenación de porciones insaturadas se realizó usando diversas condiciones que incluían H /P d -C en THF. Se desprotegieron diversos grupos protectores con los reactivos adecuados, tales como TFA, HCl y TMSI.
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000251_0001
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000255_0001
Figure imgf000256_0001
Ejemplo 302. Preparación de N-((affl-6-(5-bromo-2-carbamo¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoin .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000257_0001
El Intermediario 87 (15 mg, 0,035 mmol) se disolvió en HCl (4 M en dioxano) (0,25 ml, 1,000 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El solvente se retiró a presión reducida, el residuo se suspendió en DMF anhidra (1,5 ml), luego se agregaron secuencialmente DIEA (0,03 ml, 0,176 mmol), Intermediario 2 (9,7 mg, 0,039 mmol) y BOP (20,3 mg, 0,046 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (0,1 ml), se diluyó con DMF hasta 2 ml, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 302 (10,8 mg, 53 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 557,2 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,43 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,26 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,27 (br d, J=9,8 Hz, 1H), 7,22 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,84 (br t, J=6,7 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,54 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,27 - 2,21 (m, 1H), 2,20 - 2,10 (m, 3H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,526 min (Método A) y 1,511 min (Método B), pureza = 98%.
Ejemplo 303. Preparación de N-((aff)-6-(2-carbamo¡lfenoxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)p¡razolH.5-a1p¡r¡d¡n-3-carboxamida
Figure imgf000257_0002
El Intermediario 87 (20 mg, 0,047 mmol) se disolvió en THF (2 ml), y la mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/N2 ), se agregó Pd-C (5,0 mg, 4,70 pmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente (3x vacío/N2 ) y se agitó en H2 (1 atm; balón) durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró mediante un filtro de membrana, y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en HCl (4 M en dioxano) (0,25 ml, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El solvente se retiró a presión reducida, el residuo se suspendió en DMF anhidra (1,5 ml), luego se agregaron secuencialmente DIEA (0,04 ml, 0,235 mmol), Intermediario 1 (8,4 mg, 0,052 mmol) y BOP (27,0 mg, 0,061 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (0,1 ml), se diluyó con DMF hasta 2 ml, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 303 (6,8 mg, 36 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 391,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,70 (br d, J=6,7 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,36 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,15 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,79 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 3H), 7,03 (dt, J = 13,8, 7,0 Hz, 2H), 6,95 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 4,76 (br t, J=6,9 Hz, 1H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 2,71 (br d, J=5,2 Hz, 1H), 2,46 (br s, 1H), 2,33 (br s, 1H), 2,20 (br dd, J=11,0 , 7,0 Hz, 1H), 2,18 -2 ,08 (m, 3H). HPLC analítica RT = 1,308 min (Método A) y 1,282 min (Método B), pureza = 97%.
Ejemplo 304. Preparación de N-(6-(2-carbamo¡l-5-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lmet¡nfenox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000258_0001
Ejemplo 304A. Preparación de ácido (4-carbamoN-3-((6-(6-(2-hidroxi-2-metNpropoxi)pirazol[1,5-a]piridm-3-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)fenil)borónico.
Figure imgf000258_0002
El Intermediario 85 (75 mg, 0,135 mmol), ácido hipodibórico (36,2 mg, 0,404 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-trMsopropilbifenilo (XPhos) (2,6 mg, 5,38 |jmol), Pd-XPhos G3 (2,3 mg, 2,69 |jmol) y acetato de potasio (79 mg, 0,807 mmol) se colocaron en un vial de presión. Luego se agregaron EtOH (2,0 ml), THF (1,0 ml) y etan-1,2-diol (0,045 ml, 0,807 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó (3x, vacío/N2 ). El vial de presión se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. Se agregaron cantidades adicionales de ácido hipodibórico (36,2 mg, 0,404 mmol), Pd-XPhos G3 (2,3 mg, 2,69 jmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos) (2,57 mg, 5,38 jmol) y acetato de potasio (79 mg, 0,807 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/N2). Luego se agregó etan-1,2-diol (0,045 ml, 0,807 mmol), la mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con THF (2 ml), se filtró (para retirar negro de Pd), el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se trituró con agua (10 ml) y HCl (3 ml; acuoso 1 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó en vacío liofilizador para proporcionar el Ejemplo 304A (56 mg, 80 % de rendimiento) como un sólido gris claro. MS (ESI) m/z: 523,2 (M+H)+.
Ejemplo 304.
Figure imgf000258_0003
Se disolvieron 3-formilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (64,1 mg, 0,322 mmol) y 4-metoxibencensulfonohidrazida (68,3 mg, 0,338 mmol) en dioxano anhidro (3,0 ml), y se agregaron MS 4Á activados (30 mg). La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/N2), y luego se agitó a 70 °C durante 2 h en N2. La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente, y se agitó a 70 °C durante 2 h en N2. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron Ejemplo 304A (56 mg, 0,107 mmol), carbonato de cesio (157 mg, 0,482 mmol) y MS 4Á activados (30 mg). La mezcla se desgasificó nuevamente (3x vacío/N2 ), y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C en N2 durante 14 h (PRECAUCIÓN: se genera gas de dinitrógeno durante la reacción). El solvente se retiró en un flujo de nitrógeno, y el residuo se trató con TFA (2 ml) durante 15 min a temperatura ambiente. La mayor parte de TFA se retiró a presión reducida, el residuo se disolvió en DMF (2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 304 (0,9 mg, 2 % de rendimiento). MS (e S i) m/z: 562,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,43 (br d, J=7,0 Hz, 2H), 8,25 (br s, 1H), 8,07 (br d, J=9,8 Hz, 1H), 7,75 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,47 (br d, J=13,4 Hz, 2H), 7,27 (br d, J=9,5 Hz, 2H), 6,86 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 4,80 (br d, J=6,7 Hz, 1H), 4,37 (br s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,53 (br s, 1H), 3,42 - 3,32 (m, 1H), 3,27 (br dd, J=25,6, 5,5 Hz, 1H), 2,98 (br s, 1H), 2,90 (br s, 1H), 2,74 (br s, 1H), 2,65 (br s, 1H), 2,34 (br s, 3H), 2 ,17 (br d, J=9,2 Hz, 4H), 1,56 - 1,47 (m, 1H), 1,43 (br s, 1H), 1,22 (s, 6H), 0,83 (br s, 2H). HPLC analítica RT = 1,159 min (Método A) y 1,159 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 305. Preparación de N-(6-(5-(4-am¡nobut¡l)-2-carbamo¡lfenox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-il)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazoin .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000259_0001
Se colocaron el Intermediario 85 (50 mg, 0,090 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos) (2,6 mg, 5,38 jmol), Pd-XPhos G3 (2,3 mg, 2,69 jm ol) en un vial de presión. Luego se agregaron THF (2,0 ml), but-3-en-1-ilcarbamato de terc-butilo (0,050 ml, 0,269 mmol) y acetato de tetrabutilamonio (67,6 mg, 0,224 mmol), junto con MS 4Á activados (~50 mg), y la mezcla de reacción se desgasificó (3x, vacío/N2 ). El vial de presión se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con THF (6 ml) y se filtró mediante un filtro de membrana. La mezcla se desgasificó (3x, vacío/N2 ), se agregó Pd-C (10 % en peso) (9,6 mg, 8,97 |jmol), la mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó en una atmósfera de dihidrógeno (1 atm, balón) durante 2 h. La mezcla de reacción se desgasificó, luego se agregaron Pd-C (10 % en peso) (9,55 mg, 8,97 jmol) y HCl (acuoso 1 M) (0,224 ml, 0,224 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó en una atmósfera de dihidrógeno (1 atm, balón) durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró mediante un filtro de membrana, y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se trató con TFA (2 ml) durante 15 min a temperatura ambiente. TFA se retiró a presión reducida, el residuo se disolvió en DMF (2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 305 (2,5 mg, 5 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 550,2 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,42 (s, 1H), 8,39 (br s, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,05 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,27 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,86 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,78 (br t, J=6,7 Hz, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 1H), 2,71 (br s, 3H), 2,59 (br t, J=7,4 Hz, 2H), 2,32 (br s, 1H), 2,24 -2,09 (m, 4H), 1,70 (br s, 4H), 1,64 - 1,54 (m, 2H), 1,47 (br s, 2H), 1,20 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,004 min (Método A) y 1,015 min (Método B), pureza = 99%.
Ejemplo 306. Preparación de N-(6-((2-(2-am¡noetox¡)-5-carbamo¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-il)-7-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000259_0002
Ejemplo 306A. Preparación de (6-((5-ciano-2-(metiltio)pirimidin-4-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000260_0001
Se disolvió el Intermediario 1 (300 mg, 1,15 mmol) para proporcionar THF anhidro (8,0 ml), y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C . Se agregó ferc-butóxido de potasio (135 mg, 1,21 mmol) en una resto, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Luego, se agregó 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carbonitrilo (266 mg, 1,44 mmol), se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con agua (0,2 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de 20-100 % EtOAc/hexanos; eluido a ~50 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Ejemplo 306A (225 mg, 48 % de rendimiento) como una espuma incolora. MS (ESI) m/z: 411,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,47 (s, 1H), 7,36 (s, 5H), 5,26 (t, J=7,3 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,83 (br s, 1H), 4,13 (q, J=7,0 Hz, 1H), 2,74 - 2,62 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,55 - 2,41 (m, 3H), 2,31 (dt, J=12,0, 7,5 Hz, 2H), 2,04 - 1,92 (m, 2H).
Ejemplo 306B. Preparación de bencilo (6-((5-ciano-2-(metilsulfoml)pirimidm-4-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato
Figure imgf000260_0002
El Ejemplo 306A (225 mg, 0,548 mmol) se disolvió en DCM anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C , se agregó m -CPBA (77 % en peso) (270 mg, 1,206 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min, luego se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. DCM se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de 20­ 100 % EtOAc/hexanos; eluido a ~68 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Ejemplo 306B (188 mg, 78 % de rendimiento) como una película incolora. MS (ESI) m/z: 443,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,84 (s, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 5H), 5,42 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 5,09 (br s, 2H), 4,84 (br s, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,75 (dt, J = 11,8, 6,1 Hz, 1H), 2,60 (dt, J=12,3, 6,1 Hz, 1H), 2,55 (br dd, J=10,7, 6,6 Hz, 1H), 2,51 - 2,43 (m, 1H), 2,39 (br dd, J=11,7 , 7,6 Hz, 1H), 2,34 (dd, J=12,4, 7,2 Hz, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 2H).
Ejemplo 306C. Preparación de W-(6-{[2-(2-{[(ferc-butoxi)carboml]ammo}etoxi)-5-cianopirimidm-4-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato
Figure imgf000260_0003
Se disolvió (2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (0,03 ml, 0,166 mmol) para proporcionar THF anhidro (1,0 ml), y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. Se agregó ferc-butóxido de potasio (18,6 mg, 0,166 mmol) en una resto, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Luego, se agregó solución de Ejemplo 306B (70 mg, 0,158 mmol) en THF anhidro (1 ml), se agitó a 0 °C durante 15 min, el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con agua (0,2 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (carga sólida en Celite; gradiente de 0-100 % EtOAc/hexanos; eluido a ~72 % de EtOAc). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 306C (40 mg, 48 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 524,2 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,85 (s, 1H), 7,51 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,23 (m, 5H), 7,01 (br t, J=5,4 Hz, 1H), 6,65 (br s, 1H), 5,18 (quin, J= 7,1 Hz, 1H), 4,54 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 2H), 3,96 - 3,83 (m, 1H), 3,35 (q, J=6,3 Hz, 3H), 2,97 (q, J=6,2 Hz, 2H), 2,68 - 2,58 (m, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 2,39 - 2,32 (m, 1H), 2,29 - 2,14 (m, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 306D. Preparación de terc-butilo (2-((4-((6-am¡noesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)ox¡)-5-carbamoilp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)oxi)et¡l)carbamato
Figure imgf000261_0001
El Ejemplo 306C (40 mg, 0,076 mmol) se disolvió en DMSO (2,50 ml), luego se agregaron K2 CO 3 (31,7 mg, 0,229 mmol) y óxido de magnesio (15,4 mg, 0,382 mmol) a temperatura ambiente. A la reacción se agregó peróxido de hidrógeno (30 % en peso, acuoso) (0,26 ml, 2,52 mmol) por goteo durante 5 min (leve exotermia), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se apagó con HCl (acuoso 1 M) (1,222 ml, 1,222 mmol), luego se agregó Na2 CO 3 (acuoso saturado 1 x 25 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (1 x 25 ml), se secó (Na2 SO 4) y se filtró. El solvente se retiró a presión reducida para proporcionar el producto protegido de NHCbz como una espuma blanca. El material se disolvió en THF (2 ml) y MeOH (2 ml). La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), luego se agregó Pd-C (10 % en peso, tipo Degussa E 101) (8,1 mg, 7,64 pmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se agitó en una atmósfera de dihidrógeno (1 atm; balón) durante 14 h. Pd-C se filtró usando un filtro de membrana, y el filtrado se concentró para proporcionar el Ejemplo 306D (31,1 mg, 100 % de rendimiento) como una película incolora. MS (ESI) m/z: 408,2 (M+H)+.
Ejemplo 306.
Figure imgf000261_0002
El Ejemplo 306D (15,5 mg, 0,038 mmol) y el Intermediario 4 (12,2 mg, 0,042 mmol) se disolvieron en DMF anhidra (1,5 ml), luego se agregó DIEA (0,033 ml, 0,190 mmol), y luego BOP (18,51 mg, 0,042 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (1 ml), y la mayor parte del solvente se evaporó. El residuo se trató con TFA (1,5 ml) durante 15 min a temperatura ambiente. TFA se retiró a presión reducida, el residuo se diluyó con DMF (2 ml de volumen total), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 306 (3,4 mg, 15 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 580,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,48 (s, 1H), 8,01 (br d, J=9,6 Hz, 1H), 7,45 (br d, J=9,6 Hz, 1H), 7,32 (br s, 1H), 7,07 (br s, 1H), 5,22 - 5,09 (m, 1H), 4,43 - 4,28 (m, 1H), 3,53 (br s, 3H), 3,36 (br d, J=5,7 Hz, 1H), 2,66 (br s, 1H), 2,58 (br s, 1H), 2,38 -2 ,21 (m, 3H), 2 ,15 (br t, J=10,0 Hz, 2H), 1,45 (br d, J=3,2 Hz, 2H), 1,23 (s, 6 H), 1,05 (br d, J= 6 , 6 Hz, 2H). HPLC analítica RT = 1,359 min (Método A) y 1,200 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 307. Preparación de 7-bromo-N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)-6-(2.2-difluoropropoxi)pirazolH.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000262_0001
El Intermediario 88 (15 mg, 0,027 mmol) se disolvió en DMF anhidra (2 ml) y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 307 (5,5 mg, 36 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 564,3 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,61 (s, 1H), 8,47 (br d, J=7,1 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J=9,7 Hz, 1H), 8,18 - 8,13 (m, 1H), 7,74 - 7,58 (m, 3H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 5,0 Hz, 1H), 5,22 (quin, J=7,0 Hz, 1H), 4,48 (t, J= 12,5 Hz, 2H), 4,37 (dq, J=16,0, 8,2 Hz, 1H), 2,66 (dt, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 2,49 -2 ,42 (m, 2H), 2,38 -2 ,29 (m, 1H), 2,26 (br dd, J = 11,1, 7,4 Hz, 1H), 2,23 -2 ,19 (m, 1H), 2,19 -2 , 11 (m, 2H), 1,78 (t, J=19,3 Hz, 3H). HPLC analítica RT = 1,602 min (Método A) y 1,629 min (Método B), pureza = 97%.
Ejemplo 308. Preparación de N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2.2-difluoropropoxi)pirazoin .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000262_0002
El Intermediario 88 (30 mg, 0,053 mmol) y TEA (0,04 ml, 0,266 mmol) se disolvieron en THF (2 ml), y la mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/N2 ), se agregó Pd-C (5,7 mg, 5,32 pmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente (3x vacío/N2 ) y se agitó en H2 (1 atm; balón) durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró, y el residuo se volvió a disolver en MeOH (3 ml)/THF (1 ml). La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/N2 ), se agregó Pd-C (5,7 mg, 5,32 pmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente (3x vacío/N2 ) y se agitó en H2 (1 atm; balón) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró mediante un filtro de membrana, y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con DMF hasta obtener 2 ml, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 308 (8,9 mg, 33 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 486,4 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,59 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,33 - 8,23 (m, 2H), 8,17 (dd, J=7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,33 (dd, J=9,8, 2,1 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,6, 4,9 Hz, 1H), 5,23 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,42 -4 ,33 (m, 3H), 2,67 (dt, J= 11,2 , 5,8 Hz, 1H), 2,49 -2 ,41 (m, 2H), 2,39 -2 ,31 (m, 1H), 2,27 (br dd, J = 11,1, 7,5 Hz, 1H), 2,22 (br dd, J=11,6 , 7,3 Hz, 1H), 2,19 -2 , 12 (m, 2H), 1,76 (t, J=19,2 Hz, 3H). HPLC analítica RT = 1,512 min (Método A) y 1,490 min (Método B), pureza = 95%.
Ejemplo 309. Preparación de N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-c¡cloprop¡l-6-(2.2-difluoropropoxi)pirazolri.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000263_0001
Se colocaron Intermediario 88 (25 mg, 0,044 mmol), ácido ciclopropilborónico (15,2 mg, 0,177 mmol), acetato de paladio(ii) (0,50 mg, 2,215 |jmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (1,6 mg, 4,43 |jmol) y sal de potasio del ácido fosfórico (28,2 mg, 0,133 mmol) en un vial de presión, y la mezcla se desgasificó (3x Ar/vacío). Luego se agregaron PhMe (1,0 ml) y agua (0,1 ml), y la mezcla de reacción se desgasificó nuevamente. Luego, el vial se tapó, la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 1 d. La mayor parte del solvente se retiró a presión reducida, y el residuo se disolvió en DMF (2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 309 (5,6 mg, 23 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 526,5 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,51 (s, 1H), 8,35 (br d, J=6,9 Hz, 1H), 8,28 -8 ,21 (m, 1H), 8,15 (dd, J=7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,47 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,20 (quin, J=7,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,28 (m, 3H), 2,65 (dt, J=10,9, 5,7 Hz, 1H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,27 - 2 ,17 (m, 2H), 2 ,17 - 2,08 (m, 2H), 1,74 (br t, J = 19,3 Hz, 3H), 1,34 (br d, J=3,5 Hz, 2H), 1,13 -1,03 (m, 2H). HPLC analítica RT = 1,751 min (Método A) y 1,728 min (Método B), pureza = 96%.
Ejemplo 310. Preparación de N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2.2-difluoropropoxi)-7-(1H-pirazol-4-i n pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000263_0002
El Intermediario 88 (25 mg, 0,044 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (39,1 mg, 0,133 mmol) y Pd-XPhos G3 (2,8 mg, 3,32 jmol) se colocaron en un vial de presión. Luego se agregaron THF (1,5 ml) y ácido fosfórico, sal de potasio (acuoso 0,5 M) (0,18 ml, 0,089 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó (3x, vacío/Ar). El vial de presión se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. La mayor parte del solvente se retiró a presión reducida, y el residuo se trató con TFA (1 ml) a temperatura ambiente durante 15 min. TFA se retiró a presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en DMF (2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 310 (7,1 mg, 28 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 552,4 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,63 - 8,55 (m, 1H), 8,40 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 8,26 (br d, J=2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,08 (m, 2H), 7,74 - 7,60 (m, 3H), 7,14 - 7,04 (m, 1H), 5,27 - 5,16 (m, 1H), 4,49 (br t, J=13,0 Hz, 2H), 4,43 -4 ,30 (m, 1H), 2,65 (br dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 2,47 (br s, 2H), 2,34 (br d, J=4,7 Hz, 1H), 2,29 -2,23 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 3H), 1,73 (br t, J=19,2 Hz, 3H). HPLC analítica RT = 1,404 min (Método A) y 1,387 min (Método B), pureza = 97%.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 12 se prepararon usando un procedimiento similar al que se usó en la preparación del Ejemplo 43. El Ejemplo 42C se acopló con un ácido carboxílico. Se pueden usar diversas bases además de la descrita en el Ejemplo 42, tales como TEA, DBU o DABCO. Se pueden usar diversos reactivos de acoplamiento además del descrito en el Ejemplo 43, tales como EDCI, HATU o T3P.
Figure imgf000264_0001
Figure imgf000265_0001
Figure imgf000266_0001
Figure imgf000267_0001
Figure imgf000268_0001
Figure imgf000269_0001
Figure imgf000270_0001
Ejemplo 336. Preparación de N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-ihimidazon .2-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000271_0001
El Ejemplo 42C (20 mg, 0,081 mmol) se suspendió en PhMe anhidro (1 ml), luego se agregó por goteo trimetilaluminio (2 M en PhMe) (0,121 ml, 0,243 mmol). Después de agitar durante 5 min a temperatura ambiente (se obtuvo una solución transparente), se agregó 7-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de metilo (24,4 mg, 0,089 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó cuidadosamente con MeOH, luego TFA. El solvente se retiró a presión reducida, el residuo se diluyó con DMF (2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 336 (8,5 mg, 21 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 490,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,12 (br d, J=7,4 Hz, 1H), 8,42 (br s, 1H), 8,25 (br d, J=3,3 Hz, 1H), 8,17 - 8,11 (m, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,10 (dd, J=7,2, 5,0 Hz, 1H), 7,00 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 6,75 (br s, 1H), 5,26 - 5,15 (m, 1H), 4,42 -4,28 (m, 1H), 3,27 (br s, 3H), 3,16 (br s, 1H), 2,70 -2 ,60 (m, 1H), 2,38 -2 ,30 (m, 1H), 2,27 -2 ,18 (m, 4H), 2 ,17 -2 ,08 (m, 2H). HPLC analítica RT = 1,513 min (Método A) y 0,906 min (Método B), pureza = 98%.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 13 se prepararon usando un procedimiento similar al que se usó en la preparación del Ejemplo 336. El Ejemplo 42C se acopló con un éster, que incluye un metilo o un etiléster, usando trimetilaluminio.
Figure imgf000272_0001
Figure imgf000273_0001
Figure imgf000274_0001
Figure imgf000275_0001
Figure imgf000276_0001
Figure imgf000277_0001
Ejemplo 358. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-((2.2-difluoroetinamino)imidazoH.2-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000278_0001
El Intermediario 100 (30 mg, 0,064 mmol), (hexafluorofosfato de 4,4'-di-t-butM-2,2'-bipiridina)bis[3,5-difluoro-2-[5-trifluorometil-2-piridinil-kappan)fenil-kappac]iridio(MI) (0,66 mg, 0,638 |jmol), complejo bromuro de níquel(II)-dimetiléter de etilenglicol (0,98 mg, 3,19 jmol) y DABCO (12,9 mg, 0 ,115 mmol) se colocaron en un vial, luego se agregaron DMA (2 ml) y 2,2-difluoroetanamina (6,5 mg, 0,080 mmol). La mezcla se desgasificó, se cubrió con una manta de N2 y se irradió con LED azul durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 358 (7,0 mg, 22 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 471,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,16 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,74 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,26 (br d, J=3,1 Hz, 1H), 8,16 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,10 (dd, J=7,2, 5,0 Hz, 1H), 6,95 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 6,75 (br s, 1H), 6,38 - 6,04 (m, 1H), 5,22 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,35 (dq, J=16,0, 8,0 Hz, 1H), 3,79 - 3,65 (m, 2H), 2,71 - 2,61 (m, 1H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,27 (br dd, J = 11,4, 7,2 Hz, 1H), 2,23 - 2,19 (m, 1H), 2,19 -2 ,10 (m, 2H). HPLC analítica RT = 1,192 min (Método A) y 1,037 min (Método B), pureza = 98%.
Ejemplo 359. Preparación de 7-(3-am¡noazet¡d¡n-1-¡n-N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-il)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000278_0002
El Ejemplo 359 (1,0 mg, 3 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Ejemplo 358 utilizando azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo disponible comercialmente, y luego mediante la desprotección de Boc. MS (ESI) m/z: 462.2 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 9,26 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,80 (br d, J=6,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,26 (br d, J=3,1 Hz, 2H), 8,20 - 8,10 (m, 2H), 7,70 (br s, 1H), 7,58 (br s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7 ,15 (s, 1H), 7,10 (br dd, J=7,3, 5.2 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,82 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 2,74 - 2,61 (m, 2H), 2,32 - 2,21 (m, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 3H). HPLC analítica RT = 0,760 min (Método A) y 0,920 min (Método B), pureza = 95%.
Ejemplo 360. Preparación de N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-(3.3-difluorociclobutoxi)imidazori.2-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000279_0001
Una suspensión de Intermediario 100 (40 mg, 0,085 mmol), 3,3-difluorociclobutanol (11,5 mg, 0,106 mmol), (hexafluorofosfato de 4,4'-di-f-butil-2,2'-bipiridina)bis[3,5-difluoro-2-[5-trifluorometil-2-piridinil-kappaN)fenilkappaC]iridio(NI) (0,87 mg, 0,85 jmol), complejo bromuro de níquel(N)-dimetiléter de etilenglicol (1,3 mg, 4,3 jmol), 4,4’-di-ferc-butil-2,2’-bipiridina (1,1 mg, 4,3 jmol), carbonato de potasio (14,7 mg, 0,106 mmol) y quinuclidina (0,95 mg, 8,50 jm ol) en C H 3CN (850 jl) se desgasificó, se cubrió con una manta de N2 y se irradió con LED azul durante 16 h. Se agregaron cantidades adicionales de 3-difluorociclobutanol (11,5 mg, 0,106 mmol), (hexafluorofosfato de 4,4'-di-t-butil-2,2'-bipiridina)bis[3,5-difluoro-2-[5-trifluorometil-2-piridinil-kappan)fenil-kappac]iridio(III) (0,87 mg, 0,850 jmol), complejo bromuro de níquel(N)-dimetiléter de etilenglicol (1,3 mg, 4,25 jmol), 4,4’-di-ferc-butil-2,2’-bipiridina (1,1 mg, 4,25 jmol), carbonato de potasio (14,7 mg, 0,106 mmol) y quinuclidina (0,95 mg, 8,50 jmol), la mezcla de reacción se desgasificó, se cubrió con una manta de N2 y se irradió con LED azul durante 16 h más con enfriado por aire. La mezcla de reacción se apagó con TFA, se concentró, se suspendió en DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 360 (4,3 mg, 10 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 497,9 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,28 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,48 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,31 - 8,24 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,10 (dd, J=7,3, 5,2 Hz, 1H), 6,99 (br s, 1H), 6,82 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 5,23 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,90 (br s, 1H), 4,43 - 4,31 (m, 1H), 3,28 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 2,81 - 2,70 (m, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 2,39 - 2,32 (m, 1H), 2,27 (br dd, J= 11,3 , 7,3 Hz, 1H), 2,21 (br d, J=4,0 Hz, 1H), 2,20 -2 , 12 (m, 2H). HPLC analítica RT = 1,240 min (Método A) y 1,554 min (Método B), pureza = 95%.
Ejemplo 361. Preparación de N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡noxhesp¡ror3.31heptan-2-¡n-7-cloro¡m¡dazoH.2-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000279_0002
El Ejemplo 361 (7,6 mg, 28 % de rendimiento) se obtuvo como un producto derivado en un proceso similar al descrito en el Ejemplo 360 con 4-metilpiperidin-4-ol, HCl como reactivo. MS (ESI) m/z: 426,3 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,40 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8 , 68 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (br d, J=3,1 Hz, 1H), 8,16 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,18 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,3, 5,2 Hz, 1H), 5,22 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,37 (dq, J=15,9, 7,8 Hz, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 1H), 2,70 - 2,61 (m, 1H), 2,49 - 2,42 (m, 2H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,25 (br dd, J = 11,1, 7,5 Hz, 1H), 2,21 - 2 ,13 (m, 2H). HPLC analítica RT = 1,441 min (Método A) y 1,236 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 362. Preparación de N-((affl-6-((3-carbamoMp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-(1.1-dioxidotiomorfolino)imidazori.2-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000280_0001
El Intermediario 100 (30 mg, 0,064 mmol), 1,1 -dióxido de tiomorfolina (43,1 mg, 0,319 mmol) y carbonato de cesio (62,3 mg, 0,191 mmol) se colocaron en un vial de presión. Luego se agregaron dioxano (1,0 ml), THF (0,5 ml) y Pd-XPhos G3 (4,1 mg, 4,78 |jmol), y la mezcla de reacción se desgasificó (3x, vacío/Ar). El vial de presión se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mayor parte del solvente se retiró a presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en DMF (2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 362 (6,7 mg, 18 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 525,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,22 (br d, J=6,7 Hz, 1H), 8,51 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 8,27 (br d, J=3,1 Hz, 2H), 8,23 (br s, 1H), 8,18 - 8,13 (m, 1H), 7,70 (br s, 2H), 7,59 (br s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (br d, J=3,1 Hz, 1H), 7 ,12 -7 ,08 (m, 2H), 7,01 (br d, J = 13,7 Hz, 2H), 5,28 - 5,19 (m, 1H), 4,42 - 4,33 (m, 1H), 3,96 (br s, 3H), 3,39 (br d, J=5,5 Hz, 1H), 3,18 (br s, 2H), 2,31 - 2,25 (m, 2H), 2,22 -2 ,14 (m, 3H). HPLC analítica RT = 1,250 min (Método A) y 1,110 min (Método B), pureza = 89%.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 14 se prepararon usando un procedimiento similar al que se usó en la preparación del Ejemplo 235 utilizando el Intermediario 101 y los ácidos borónicos/ésteres de boronato/trifluoroboratos de potasio adecuados. A fin de provocar la reacción, se puede destinar más tiempo y usar una temperatura más alta. También se usaron condiciones de microondas (120 °C durante 30 min).
Tabla 14
Figure imgf000280_0002
continuación
Figure imgf000281_0001
Ejemplo 368. Preparación de 6-bromo-N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-ri.2.31triazoloH.5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000282_0001
El Intermediario 101 (15 mg, 0,032 mmol) se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 368 (11,2 mg, 75 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 471,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm .59 (s, 1H), 8,92 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 8,28 - 8,22 (m, 1H), 8,18 - 8,10 (m, 2H), 7,74 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,64 (br d, J=7,6 Hz, 2H), 7,10 (dd, J=7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,20 (quin, J=7,0 Hz, 1H), 4,40 (sxt, J=8,1 Hz, 1H), 2,65 (dt, J = 11 ,1 , 5,7 Hz, 1H), 2,49 -2,44 (m, 1H), 2,44 - 2,38 (m, 1H), 2,29 (br t, J=9,3 Hz, 3H), 2,26 - 2,21 (m, 1H), 2,18 (br dd, J= 11,7 , 7,5 Hz, 1H). HPLC analítica RT = 1,488 min (Método A) y 1,476 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 369. Preparación de N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡n-6-morfol¡nori.2.31triazoloH.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000282_0002
El Ejemplo 369 (1,8 mg, 5 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Ejemplo 336 usando el Intermediario 2. MS (ESI) m/z: 478,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,64 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,36 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 7,20 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,07 (br s, 1H), 6,97 (br s, 1H), 6,47 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 4,63 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,10 (quin, J=8,3 Hz, 1H), 3 ,11 (br d, J=4,6 Hz, 4H), 2,16 - 2,08 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,67 (ddd, J=18,8, 11,4, 7,3 Hz, 1H). HPLC analítica RT = 1,128 min (Método A) y 1,153 min (Método B), pureza = 96%.
Ejemplo 370. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡n-7-(1-met¡l-6-oxo-1.6-dihidropiridin-3-in¡midazori.2-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000283_0001
Ejemplo 370A. Preparación de ácido (3-(((aR)-6-((3-carbamoilpirídm-2-N)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)borónico
Figure imgf000283_0002
El Intermediario 100 (100 mg, 0,213 mmol), ácido hipodibórico (57,2 mg, 0,638 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-trMsopropilbifenilo (xPhos) (4,1 mg, 8,50 |jmol), Pd-XPhos G3 (3,6 mg, 4,25 |jmol) y acetato de potasio (125 mg, 1,276 mmol) se colocaron en un vial de presión. Luego se agregaron EtOH (1417 jl), THF (709 jl) y etan-1,2-diol (71 jl, 1,276 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó (3x, vacío/N2 ). El vial de presión se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La mayor parte del solvente se retiró a presión reducida, y el residuo se mezcló con agua (15 ml), se acidificó con HCl (acuoso 1 M) (1280 jl, 1,28 mmol) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 60 min. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó en vacío liofilizador para proporcionar el Ejemplo 370A (30 mg, 28 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 436,0 (M+H)+.
Ejemplo 370.
Figure imgf000283_0003
El Ejemplo 370A (25 mg, 0,057 mmol), 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (11,9 mg, 0,063 mmol) y Pd-XPhos G3 (3,7 mg, 4,31 jm ol) se colocaron en un vial de presión. Luego se agregaron THF (1,5 ml) y ácido fosfórico, sal de potasio (acuoso 0,5 M) (0,23 ml, 0 ,115 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó (3x, vacío/Ar). El vial de presión se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. La mayor parte del solvente se retiró a presión reducida, y el residuo se disolvió en DMF (2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 370 (2,2 mg, 8 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 499,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,38 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,62 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,37 (br s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (br d, J=3,1 Hz, 1H), 8,16 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,02 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,40 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,2, 5,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,22 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,45 - 4,26 (m, 1H), 3,67 - 3,51 (m, 1H), 2,73 -2,60 (m, 1H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,29 - 2 ,12 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,263 min (Método A) y 1,119 min (Método B), pureza = 97%.
Ejemplo 371. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡n-6-(1-met¡l-6-oxo-1.6-dihidropiridin-3-i n pirazoi n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000284_0001
Ejemplo 371A. Preparación de 6-bromo-W-((aR)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-carboxamida
Figure imgf000284_0002
El Ejemplo 42C (482 mg, 1,950 mmol) y ácido 6-bromopirazol[1,5-a]piridin-3-carboxílico (470 mg, 1,950 mmol) se disolvieron en d Mf anhidra (5 ml), luego se agregó DIEA (1,703 ml, 9,75 mmol), y luego b O p ( 1121 mg, 2,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (1,0 ml), y la mayor parte del solvente se retiró a presión reducida. Al residuo semisólido obtenido se agregó agua en porciones con ultrasonido (volumen total ~25 ml), lo que dio como resultado la formación de un sólido blanco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se filtró usando un cartucho de filtro, se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó al vacío para proporcionar el Ejemplo 371A (890 mg, 73 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z: 470,0 (M+H)+.
Ejemplo 371B. Preparación de ácido (3-(((aR)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamoil)pirazol[1,5-a]piridin-6-il)borónico
Figure imgf000285_0001
El Ejemplo 371A (500 mg, 1,063 mmol), ácido hipodibórico (286 mg, 3,19 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-trMsopropilbifenilo (XPhos) (20,3 mg, 0,043 mmol), Pd-XPhos G3 (18,0 mg, 0,021 mmol) y acetato de potasio (626 mg, 6,38 mmol) se colocaron en un vial de presión. Luego se agregaron EtOH (7087 jl), THF (3544 jl) y etan-1,2-diol (357 jl, 6,38 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó (3x, vacío/N2). El vial de presión se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La mayor parte del solvente se retiró a presión reducida, y el residuo se mezcló con agua (25 ml), se acidificó con Hcl (acuoso 1 M) (6379 jl, 6,38 mmol) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 60 min. Los sólidos se recolectaron mediante filtración, se lavaron con agua (3 x 5 ml) y se secaron en vacío liofilizador para proporcionar el Ejemplo 371B (397 mg, 50 % de rendimiento) como un sólido gris. MS (ESI) m/z: 436,25 (M+H)+.
Ejemplo 371.
Figure imgf000285_0002
El Ejemplo 371B (25 mg, 0,057 mmol), 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (11,9 mg, 0,063 mmol) y Pd-XPhos G3 (3,7 mg, 4,31 jm ol) se colocaron en un vial de presión. Luego se agregaron THF (1,5 ml) y ácido fosfórico, sal de potasio (acuoso 0,5 M) (0,23 ml, 0 ,115 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó (3x, vacío/Ar). El vial de presión se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. La mayor parte del solvente se retiró a presión reducida, y el residuo se disolvió en DMF (2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 371 (0,84 mg, 3 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 499,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,03 -8,97 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,36 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,26 (br s, 2H), 8,20 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=9,5, 2,4 Hz, 1H), 7,72 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,10 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 6,52 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,28 - 5,19 (m, 1H), 4,43 - 4,33 (m, 1H), 3,19 - 3 ,11 (m, 1H), 2,71 - 2,62 (m, 1H), 2,39 -2,31 (m, 1H), 2,27 (br dd, J = 11,1, 7,5 Hz, 1H), 2,24 - 2 ,12 (m, 3H), 1,78 (s, 3H). HPLC analítica RT = 1,167 min (Método A) y 1,152 min (Método B), pureza = 96%.
Ejemplo 372. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-1-(d¡fluoromet¡n-6-morfolino-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da
Figure imgf000286_0001
El Ejemplo 372 (12,1 mg, 32 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Ejemplo 336 usando el Intermediario 2. MS (ESI) m/z: 527,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,74 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 8,26 (br d, J=3,1 Hz, 1H), 8,19 - 8,12 (m, 1H), 7,98 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,20 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,21 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,46 - 4,34 (m, 1H), 3,76 (br d, J=4,6 Hz, 4H), 3,25 (br s, 4H), 2,66 (dt, J= 11,2 , 5,5 Hz, 1H), 2,45 (br dd, J=12,2, 5,5 Hz, 1H), 2,43 - 2,37 (m, 1H), 2,34 - 2,22 (m, 4H), 2,20 - 2 ,15 (m, 1H). HPLC analítica RT = 1,661 min (Método A) y 1,570 min (Método B), pureza = 98%. Ejemplo 373. Preparación de 6-(benc¡loxh-N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-cloro- H .2.31triazolo n .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000286_0002
El Ejemplo 373 (2,8 mg, 5 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Ejemplo 336 usando el Intermediario 104. MS (ESI) m/z: 533,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,26 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,58 (m, 3H), 7,48 - 7,32 (m, 5H), 7,10 (dd, J=7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,26 - 5,18 (m, 1H), 4,80 (quin, J=8,3 Hz, 1H), 2,88 - 2,67 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 3H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,28 (td, J=12,2, 7,6 Hz, 2H). HPLC analítica RT = 1,364 min (Método A) y 1,928 min (Método B), pureza = 99%.
Ejemplo 374. Preparación de 6-(bencMoxh-N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-ciclopropil-H .2.31triazoloH.5-a1piridin-3-carboxamida
Figure imgf000286_0003
El Ejemplo 374 (15 mg, 23 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Ejemplo 336 usando el Intermediario 105. MS (ESI) m/z: 539,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,27 (dd, J=4,7, 2,0 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 2H), 7,61 (br s, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 3H), 7,45 - 7,32 (m, 3H), 7,10 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,25 (quin, J=6,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,82 (br t, J=8,4 Hz, 1H), 2,80 - 2,69 (m, 1H), 2,68 - 2,56 (m, 4H), 2,47 -2,39 (m, 1H), 2,30 (ddd, J=14,9, 11,7 , 7,3 Hz, 3H), 1,06 (br s, 2H), 1,03 - 0,90 (m, 2H). HPLC analítica RT = 1,823 min (Método A) y 1,865 min (Método B), pureza = 96%.
Ejemplo 375. Preparación de N-((aR)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡n-6-(2-hidrox¡-2-metilpropoxi)-ri.2.31triazolon .5-alpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000287_0001
El Ejemplo 375 (5,3 mg, 14 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Ejemplo 336 usando el Intermediario 106. MS (ESI) m/z: 481,2 (M+H)+.
RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,84 (s, 1H), 8,80 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 8,44 -8 ,21 (m, 1H), 8,16 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,10 (dd, J=7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,21 (br t, J=7,2 Hz, 1H), 4,49 - 4,34 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,54 - 3,42 (m, 1H), 2,71 - 2,60 (m, 1H), 2,44 - 2,38 (m, 1H), 2,33 -2 ,17 (m, 4H), 1,22 (s, 6H). HPLC analítica RT = 1,343 min (Método A) y 1,325 min (Método B), pureza = 91% .
Ejemplo 376. Preparación de 6-(benc¡loxh-N-((aR)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-5-cloro-3-ciclopropilindolizin-1-carboxamida
Figure imgf000287_0002
El Ejemplo 376 (2,8 mg, 7 % de rendimiento) se preparó de manera análoga al Ejemplo 336 usando el Intermediario 107. MS (ESI) m/z: 571,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,30 - 8,13 (m, 3H), 7,97 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,47 (br d, J=7,3 Hz, 2H), 7,44 - 7,30 (m, 3H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 7,10 (dd, J=7,6, 4,9 Hz, 1H), 5,22 (br t, J=7,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 2,73 - 2,56 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 2,33 - 2,10 (m, 5H), 1,00 - 0,94 (m, 2H), 0,78 (br d, J=3,7 Hz, 2H). HPLC analítica RT = 2,262 min (Método A) y 2,273 min (Método B), pureza = 99%.
Ejemplo 377 N -ííaR ) 2-(l6-ri-(4-bromofen¡n-5-met¡l-1H-p¡razol-4-am¡do1esp¡ror3.31heptan-2-il}ox¡)p¡r¡d¡n-3-carboxamida
Figure imgf000288_0001
El Ejemplo 377 se preparó usando un procedimiento similar al que se usó en la preparación del Ejemplo 42 usando ácido 1-(4-bromofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. RMN-1H (500 MHz, metanol-d4) 8 8,35 (dd, J=7,6, 2,1 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7 ,11 (dd, J=7,6, 4,8 Hz, 1H), 5,35 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,49 - 4,38 (m, 1H), 2,80 (ddd, J = 11,6, 6,2, 5,4 Hz, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,50 - 2,43 (m, 1H), 2,38 - 2,18 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 512 ,2 (M+H)+. HPLC analítica: RT = 9,33 min (Método C); 7,9 min (Método D).
Ejemplo 378 N -ílaR ) 2-r(6-f5-met¡l-1-r4-(morfol¡n-4-¡l)fenMl-1H-p¡razol-4-am¡do}esp¡ror3.3lheptan-2-¡noxilpiridin-3-carboxamida. 1 sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000288_0002
En un vial de 1 dram (3,69 ml), N-[(aR) 2-((6-(1-(4-bromofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)nicotinamida (70 mg, 0,137 mmol), morfolina (21 mg, 0,241 mmol), 1,4-diazabiciclo[2,2.2]octano (27,7 mg, 0,247 mmol) se purgaron con un flujo de N2. Se agregaron complejo cloruro de níquel(N)-dimetiléter de etilenglicol (1,5 mg, 6,9 pmol) en 0,5 ml de DMA y Ir[DF(CF3)PPY]2(DTBBpY)PF6 (0,490 ml, 1,37 pmol). La reacción se hizo burbujear con N2 , se selló y se agitó en irradiación de LED azul durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar N-[(aR) 2-[(6-{5-metil-1-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol-4-amido}espiro[3.3]heptan-2-il)oxi]piridin-3-carboxamida, TFA (5,1 mg, 5,8 % de rendimiento). RMN-1H (500 MHz, metanol-d4) 88,35 (dd, J=7,57, 2,06 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=4,81, 2,06 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 2H), 7,14 - 7,18 (m, 2H), 7,09 - 7 ,13 (m, 1H), 5,35 (quin, J=7,15 Hz, 1H), 4,40 - 4,48 (m, 1H), 3,87 - 3,90 (m, 4H), 3,27 - 3,30 (m, 4H), 2,80 (dt, J = 11,55, 5,78 Hz, 1H), 2,56 -2,64 (m, 2H), 2,44 - 2,50 (m, 4H), 2,34 (dd, J = 11,55, 7,15 Hz, 1H), 2,20 - 2,30 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 517,4 (M+H)+. HPLC analítica: RT = 7,76 min (Método C); 6,16 min (Método D).
Ejemplo 379 N-r(aR)-2-fr6-(5-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-4-am¡do)esp¡ror3.3lheptan-2-¡llox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxamida.
1 sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000289_0001
W-[(aR)2-{[6-(5-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-4-am¡do)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l]ox¡}p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da, TFA se aisló como un producto der¡vado de la reacdón anter¡or. RMN-1H (500 MHz, metanol-d4) 88,35 (dd, J=7,4, 1,9 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 -7 ,50 (m, 3H), 7,49 -7 ,43 (m, 2H), 7 ,11 (dd, J=7,6, 4,8 Hz, 1H), 5,35 (qu¡n, J=7,2 Hz, 1H), 4,49 - 4,39 (m, 1H), 2,83 - 2,76 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,50 - 2,43 (m, 1H), 2,34 (dd, J = 11,6, 7,4 Hz, 1H), 2,30 - 2,18 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 432,2 (M+H)+. HPLC analít¡ca: RT = 8,22 m¡n (Método C); 6,68 m¡n (Método D).
Ejemplo 380. N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡n-7-metoxi-1-m et¡l-4.5-d¡h¡dro-1H-benzorglindazol-3-carboxamida
Figure imgf000289_0002
El Ejemplo 380 se preparó usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se usó en la preparadón del Ejemplo 42 usando el Intermed¡ar¡o 111. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 8,50 (dd, J=7,57, 2,06 Hz, 1H) 8,29 (dd, J=4,81, 2,06 Hz, 1H) 7,98 (br s, 1H) 7,48 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,06 (dd, J=7,57, 4,81 Hz, 2H) 6,90 (d, J=2,75 Hz, 1H) 6,80 - 6,87 (m, 1H) 6,69 (br s, 1H) 5,36 (qu¡n, J=7,15 Hz, 1H) 4,49 -4 ,58 (m, 1H) 4,13 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 3,02 - 3,08 (m, 2H) 2,85 -2 ,92 (m, 2H) 2,80 (dt, J=11,62, 5,88 Hz, 1H) 2,57 -2 ,69 (m, 2H) 2,48 -2 ,57 (m, 1H) 2,20 -2 ,31 (m, 2H) 2,16 (dd, J = 11,28, 8,80 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 488,2 (M+H)+. HPLC analít¡ca: RT = 9,62 m¡n (Método C); 9,59 m¡n (Método D).
Ejemplo 381. N-((aR)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡n-7-metox¡-2-met¡l-4.5-d¡h¡dro-2H-benzorg1¡ndazol-3-carboxam¡da
Figure imgf000289_0003
El Ejemplo 381 se preparó usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se usó en la preparadón del Ejemplo 42 mediante el Intermediario 110. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 5 = 8,36 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,27 (br d, J=3,1 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7 ,11 (dd, J=4,9, 7,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,86 -6,80 (m, 1H), 5,23 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 2,81 -2,75 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,50 -2 ,43 (m, 2H), 2,40 -2 ,33 (m, 1H), 2,30 -2 ,14 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 488,0 (M+H)+. HPLC analítica: RT = 1,63 min (Método A); 1,52 min (Método B).
Los siguientes ejemplos en la Tabla 15 se prepararon usando un procedimiento similar al que se usó en la preparación del Ejemplo 42. El Ejemplo 42c se acopló con un ácido carboxílico. Se pueden usar diversas bases además de la descrita en el Ejemplo 42, tales como TEA, DBU o DABCO. Se pueden usar diversos reactivos de acoplamiento además del descrito en el Ejemplo 42, tales como EDCI, BOP o T3P.
Figure imgf000291_0001
Figure imgf000292_0001
Figure imgf000293_0001
Figure imgf000294_0001
Figure imgf000295_0001
Ejemplo 401. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-1-(2-c¡anopropan-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da. TFA.
Figure imgf000296_0001
El Ejemplo 42C (15 mg, 0,061 mmol) y ácido 1-(2-cianopropan-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndazol-3-carboxíl¡co (15,0 mg, 0,061 mmol), preparado de manera similar al Intermediario 113, se disolvieron en DMF anhidra (1,0 ml). A esta mezcla luego se agregó DIEA (0,053 ml, 0,303 mmol), y luego BOP (29,5 mg, 0,067 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se apagó con MeOH (0,1 ml), se diluyó con DMF (2 ml de volumen total), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 401 (12 mg, 34 % ). MS(ESI) m/z: 477,2 (M+H). RMN-1H (400MHz, DMSO-da) 88,58 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,30 - 8,21 (m, 2H), 8,16 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,73 - 7,53 (m, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 7,10 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,23 (quin, J=7,1 Hz, 1 H), 4,43 (sxt, J=8,2 Hz, 1H), 2,73 -2 ,63 (m, 1H), 2,48 -2 ,40 (m, 2H), 2,37 -2 ,19 (m, 5H), 2 ,15 (s, 6H).
Ejemplo 402. Preparación de 1-(1-am ¡no-2-m et¡l-1-oxopropan-2-¡l)-N-((affl-6-((3-carbam o¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da. TFA.
Figure imgf000296_0002
El Ejemplo 42C (15 mg, 0,061 mmol) y ácido 1-(1-am¡no-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndazol-3-carboxíl¡co (16,09 mg, 0,061 mmol), preparado de la misma manera que el Intermediario 112D , se disolvieron en DMF anhidra (1,0 ml). A esta mezcla luego se agregó DIEA (0,053 ml, 0,303 mmol), y luego BOP (29,5 mg, 0,067 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se apagó con MeOH (0,1 ml), se diluyó con DMF (2 ml de volumen total), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 402 (18 mg, 48%). MS(ESI) m/z: 495,0 (M+H). RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) 88,49 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 2H), 7,73 - 7,60 (m, 2H), 7,44 (d, J=14,1 Hz, 2H), 7,21 - 7,06 (m, 3H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 4,50 - 4,38 (m, 1H), 2,74 -2 ,62 (m, 1H), 2,48 -2 ,40 (m, 1H), 2,36 -2 , 15 (m, 4H), 1,92 (br. s., 2H), 1,80 (s, 6H).
Ejemplo 403. Preparación de 6-bromo- N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-1-(2-c¡anopropan-2-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam ¡da. TFA.
Figure imgf000297_0001
El Ejemplo 42C (15 mg, 0,061 mmol) y el Intermediario 113 (18,76 mg, 0,061 mmol) se disolvieron en DMF anhidra (1,0 ml). A esta mezcla luego se agregó DIEA (0,053 ml, 0,303 mmol), y luego BOP (29,5 mg, 0,067 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se apagó con MeOH (0,1 ml), se diluyó con DMF (2 ml de volumen total), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 403 (2,8 mg, 7% ). MS (ESI) m/z: 537,2 (M+H). RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) 88,69 (br. s., 1H), 8,25 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,19 -8,11 (m, 3H), 7,66 (d, J = 17,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J=6,9 Hz, 1H), 4,48 - 4,35 (m, 1H), 2,72 -2 ,61 (m, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,48 -2 ,39 (m, 2H), 2,38 -2 , 15 (m, 4H), 2 ,13 (s, 6H).
Ejemplo 404. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-il)-1-((3.3-d¡fluoro-1-h¡drox¡c¡clobut¡l)m et¡l)-6-(1-m et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam ida. TFA.
Figure imgf000297_0002
Ejemplo 404A. Preparación de 6-brom o-1-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)m etil)-1H-indazol-3-carboxilato de etilo
A un vial de microondas se agregaron 6-bromo-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0,372 mmol), 5,5-difluoro-1-oxaespiro[2.3]hexano (44,6 mg, 0,372 mmol), K2 CO 3 (205 mg, 1,486 mmol), y luego C H 3CN (3 ml) y H2 O (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción luego se concentró y se purificó usando cromatografía de columna instantánea para proporcionar el Ejemplo 404A (13 mg, 8 % ). MS(ESI) m/z: 390,9 (M+H, pico de isótopo de bromo).
Ejem plo 404B. Preparación de ácido 6-brom o-1-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)m etil)-1H-indazol-3-carboxílico. HCl.
A una solución de Ejemplo 404A (13 mg, 0,033 mmol) en THF (1 ml) se agregó LiOH (0,017 ml, 0,033 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche La mezcla de reacción luego se acidificó con HCl 1N, se extrajo con EtOAc (10 ml) para proporcionar el Ejemplo 404B (13 mg, 93 % ). MS(ESI) m/z: 362,9 (M+H, pico de isótopo de bromo).
Ejemplo 404C. Preparación de 6-bromo- W-((aR)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)-1-((3,3-difluoro-1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam ida.
Se disolvieron Ejemplo 42C (10 mg, 0,040 mmol) y Ejemplo 404B (14,6 mg, 0,040 mmol) en DMF anhidra (1,0 ml), luego se agregó DIEA (0,035 ml, 0,202 mmol) y luego BOP (19,7 mg, 0,044 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción luego se apagó con MeOH (1 ml), se concentró y se purificó usando cromatografía de columna instantánea para proporcionar el Ejemplo 404C (25 mg, 94 % ). MS(ESI) m/z: 592,0 (M+H, pico de isótopo de bromo).
Ejemplo 404.
A una solución desgasificada de Ejemplo 404C (25 mg, 0,042 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (8,8 mg, 0,042 mmol), ácido fosfórico, sal de potasio (acuoso 3 M) (0,071 ml, 0,212 mmol) en DMF (1 ml) se agregó precatalizador XPhos de 2.a generación (2 mg, 2,54 pmol) y se volvió a desgasificar. La mezcla de reacción luego se calentó a 70 °C durante 1 h y después se apagó con MeOH (0,2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 404 (5,7 mg, 19 % ). MS(ESI) m/z: 592,1 (M+H). RMN-1H (400MHz, DMSO-da) 88,45 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 2H), 8,06 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 2H), 7,72 - 7,58 (m, 2H), 7,46 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,23 (t, J=7,0 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,49 - 4,39 (m, 1H), 3,56 - 3,40 (m, 1H), 3,14 (d, J=7,3 Hz, 2H), 2,72 - 2,56 (m, 4H), 2,44 (br. s., 1H), 2,35 -2 , 17 (m, 6H).
Ejem plo 40 paración de N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡n-1-((1-hidroxiciclobut
Figure imgf000298_0003
6-(1-m etil-1H-pirazol-4-ih-1H-indazol-3-carboxam ida. TFA.
Figure imgf000298_0001
El Ejemplo 405 se preparó de la misma manera que el Ejemplo 404 reemplazando 5,5-difluoro-1-oxaespiro[2.3]hexano en la etapa del Ejemplo 404A por 1-oxaespiro[2.3]hexano para proporcionar el Ejemplo 405 (12 mg, 24 % ). MS(ESI) m/z: 556,3 (M+H). RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) 88,42 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,17 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J=9,5 Hz, 2H), 7,73 - 7,57 (m, 2H), 7,45 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,28 - 5,19 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,48 - 4,40 (m, 1H), 2,71 - 2,63 (m, 1H), 2,46 -2 ,39 (m, 2H), 2,36 -2 , 17 (m, 7H), 2,01 -1,89 (m, 2H), 1,75 - 1,52 (m, 2H), 1,22 (s, 1H).
Ejemplo 406. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-1-(2-c¡anopropan-2-¡n-6-(1-m et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam ¡da. TFA
Figure imgf000298_0002
El Ejemplo 406 se preparó de la misma manera que el Ejemplo 404 reemplazando el Ejemplo 404C por el Ejemplo 403 para proporcionar el Ejemplo 406 (8,5 mg, 27 % ). MS(ESI) m/z: 539,5 (M+H). RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) 8 8,59 (br. s., 1H), 8,31 (br. s., 1H), 8,25 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,67 (d, J= 13,7 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J=6,9 Hz, 1H), 4,47 - 4,36 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,71 -2 ,61 (m, 1H), 2,48 -2 ,39 (m, 2H), 2,37 -2 ,19 (m, 5H), 2,16 (s, 6H).
Ejemplo 407. Preparación de N- aff -6- 3-carbamoMp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-1-(2-c¡anopropan-2-¡n-6-(1-(d¡fluorom et¡n-1H-p¡razo
Figure imgf000298_0004
dazol-3-carboxam ¡da. TFA
Figure imgf000299_0001
El Ejemplo 407 se preparó de la misma manera que el Ejemplo 404 reemplazando el Ejemplo 404C por el Ejemplo 403, y 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡M,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol por 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para proporcionar el Ejemplo 407 (16 mg, 51 % ). MS(ESI) m/z: 575,3 (M+H). RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,94 (s, 1H), 8,57 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,28 - 8,19 (m, 2H), 8,18 - 8,10 (m, 2H), 7,97 - 7,80 (m, 1H), 7,74 - 7,59 (m, 3H), 7,10 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,22 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,49 - 4,34 (m, 1H), 2,71 - 2,64 (m, 2H), 2,48 - 2,22 (m, 6H), 2,19 (s, 6H).
Ejemplo 408. Preparación de 1-(1-am ¡no-2-m et¡l-1-oxopropan-2-¡l)-N-((affl-6-((3-carbam o¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡n-6-(1-m et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam ¡da. TFA
Figure imgf000299_0002
El Ejemplo 408 se preparó de la misma manera que el Ejemplo 404 reemplazando el Ejemplo 404C por el Intermediario 112 para proporcionar el Ejemplo 408 (4,4 mg, 23 % ). MS(ESI) m/z: 557,2 (M+h ). RMN-1H (500m Hz , DMSO-da) 88,41 (br. s., 1H), 8,26 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,20 - 8,07 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,74 - 7,60 (m, 2H), 7,51 -7,34 (m, 4H), 7,10 (dd, J=7,3, 5,0 Hz, 1H), 5,27 - 5,17 (m, 1H), 4,44 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,67 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,45 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,37 - 2,14 (m, 4H), 1,91 (br. s., 2H), 1,83 (br. s., 6H).
Ejemplo 409. Preparación de 1-(1-am ¡no-2-m et¡l-1-oxopropan-2-¡l)-N-((affl-6-((3-carbam o¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡n-6-(1-(d¡fluoromet¡n-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxam ¡da. TFA
El Ejemplo 409 se preparó de la misma manera que el Ejemplo 404 reemplazando el Ejemplo 404C por el Intermediario 112 , y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para proporcionar el Ejemplo 4 O9 (12 mg, 39%). MS(ESI) m/z: 590,2 (M+H). RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,75 (s, 1H), 8,41 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,17 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,96 - 7,55 (m, 6H), 7,37 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,10 (dd, J=7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,23 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,51 - 4,39 (m, 1H), 2,71 -2 ,64 (m, 1H), 2,48 -2 ,40 (m, 1H), 2,37 -2 ,16 (m, 5H), 1,87 (s, 6H).
Ejemplo 410. Preparación de 1-(1-am ¡no-2-m et¡l-1-oxopropan-2-¡l)-N-((affl-6-((3-carbam o¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.3lheptan-2-¡n-6-(3.3.3-tr¡fluoropropoxi)-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da. TFA
Figure imgf000300_0001
A una solución desgasificada de Intermediario 112 (25 mg, 0,045 mmol), 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (20,5 mg, 0,180 mmol), C s 2 COa (22,0 mg, 0,068 mmol) en DMF (2 ml) se agregó RO CKPHO S PD G3 (2,3 mg, 2,70 pmol) y se volvió a desgasificar durante 5 min. La mezcla de reacción luego se calentó hasta 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción luego se llevó hasta temperatura ambiente, se apagó con MeOH (1 ml), se concentró y se purificó usando HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 410 (3,3 mg, 9 % ). MS(ESI) m/z: 589,5 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,32 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,71 - 7,58 (m, 2H), 7,37 (d, J= 11,0 Hz, 2H), 7,10 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=9,0, 1,7 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,23 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,51 - 4,38 (m, 1H), 4,21 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,91 - 2,77 (m, 2H), 2,74 -2,62 (m, 2H), 2,39 - 2 ,15 (m, 6H), 1,79 (s, 6H).
Ejemplo 411. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamoMp¡r¡d¡n-2-¡noxhesp¡ror3.3lheptan-2-¡l)-1-(2-c¡anopropan-2-¡l)-6-(3.3.3-tr¡fluoropropoxh-1H-¡ndazol-3-carboxam¡da. TFA
Figure imgf000300_0002
El Ejemplo 411 se preparó de la misma manera que el Ejemplo 410 reemplazando el Intermediario 112 por el Ejemplo 403 para proporcionar el Ejemplo 411 (4,1 mg, 13 % ). MS(ESI) m/z: 570,9 (M+H). RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,47 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,30 - 8,24 (m, 1H), 8,16 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,72 -7,56 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,10 (dd, J=7,5, 5,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,23 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,48 -4 ,34 (m, 3H), 3,89 (s, 1H), 2,96 -2 ,78 (m, 2H), 2,72 -2 ,61 (m, 1H), 2,47 -2 ,39 (m, 1H), 2,37 -2 ,16 (m, 5H), 2,14 (s, 6H). Los siguientes ejemplos en la Tabla 16 se prepararon usando un procedimiento similar al que se usó en la preparación del Ejemplo 42. El Ejemplo 42C se acopló con un ácido carboxílico adecuado. Se pueden usar diversas bases además de la descrita en el Ejemplo 42, tales como TEA, DBU o DABCO. Se pueden usar diversos reactivos de acoplamiento además del descrito en el Ejemplo 42, tales como EDCI, HATU o T3P.
Figure imgf000301_0001
Los siguientes ejemplos en la Tabla 17 se prepararon usando un procedimiento similar al que se muestra en el Ejemplo 170. El Ejemplo 42C se acopló con un éster adecuado usando trimetilaluminio.
Tabla 17.
Figure imgf000302_0001
Figure imgf000303_0001
Ejemplo 421. Preparación de 3-bromo-N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-inim idazoH .5-alpiridin-1-carboxam ida
Figure imgf000304_0001
El Ejemplo 421 (16,5 mg, 57 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 reemplazando el Intermediario 4 por el ácido 3-bromoimidazo[1,5-a]piridin-1-carboxílico disponible comercialmente y acoplándolo con el Ejemplo 42C. MS (ESI) m/z: 470,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,40 - 8,31 (m, 1H), 8,29 - 8,24 (m, 1H), 8,22 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,13 - 8,07 (m, 1H), 7,72 - 7,61 (m, 2H), 7,26 - 7 ,17 (m, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,24 - 5,15 (m, 1H), 4,44 - 4,32 (m, 1H), 2,68 - 2,61 (m, 1H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,43 - 2,35 (m, 1H), 2,25 (d, J=9,1 Hz, 4H), 2,20 -2 , 13 (m, 1H). HPLC analítica RT = 1,840 min (Método A) y 1,661 min (Método B), pureza = 99%.
Ejemplo___________422.___________Preparación___________de__________ 2-(((affl-6-(3-(4-metilp¡peraz¡n-1-¡h-5-(trifluorometihbenzamido)espiror3.31heptan-2-¡noxi)nicotinamida
Figure imgf000304_0002
El Ejemplo 422 (13,8 mg, 44 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 reemplazando el Intermediario 4 por el ácido 3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)benzoico disponible comercialmente y acoplándolo con el Ejemplo 42C. MS (ESI) m/z: 518,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,79 (d, J=6,2 Hz, 1H), 8,29 - 8,23 (m, 1H), 8,16 (dd, J=7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J=7,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,26 (br. s., 4H), 2,65 (d, J=5,4 Hz, 1H), 2,46 (br. s., 5H), 2,33 (d, J=4,7 Hz, 1H), 2,29 - 2 ,13 (m, 7H). HPLC analítica RT = 1,832 min (Método A) y 1,241 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 423. Preparación de 2-(((affl-6-(3-(terc-but¡l)benzam¡do)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)oxhnicot¡nam¡da El Ejemplo 423 (13,3 mg, 54 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 reemplazando el Intermediario 4 por el ácido 3-(ferc-butil)benzoico disponible comercialmente y acoplándolo con el Ejemplo 42C. MS (ESI) m/z: 408,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,62 (br. s., 1H), 8,26 (dd, J=4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 5,0 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,41 - 4,29 (m, 1H), 2,69 - 2,62 (m, 1H), 2,48 (br. s., 2H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,29 - 2,14 (m, 4H), 1,29 (s, 9H). HPLC analítica RT = 1,813 min (Método A) y 1,789 min (Método B), pureza = 100%.
Ejem plo 424. Preparación de 6-bromo-N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡n-2-met¡l-2H-¡ndazol-4-carboxam¡da
Figure imgf000305_0001
El Ejemplo 424 (12 mg, 20 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 reemplazando el Intermediario 4 por el Intermediario 117 y acoplándolo con el Ejemplo 42C. MS (ESI) m/z: 484,0 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CD 3OD) 8 8,55 - 8,50 (m, 1H), 8,38 - 8,34 (m, 1H), 8,33 - 8,29 (m, 1H), 8,00 - 7,96 (m, 1H), 7,70 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 5,42 - 5,32 (m, 1H), 4,57 - 4,46 (m, 1H), 4,26 (s, 3H), 2,87 - 2,78 (m, 1H), 2,69 - 2,59 (m, 2H), 2,56 - 2,46 (m, 1H), 2,40 - 2,34 (m, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 3H). HPLC analítica RT = 10,40 min (Método C) y 12,40 min (Método D), pureza = 99%.
Ejem plo 425. Preparación de 6-bromo-N-((affl-6-((3-carbam o¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡ndazol-4-carboxam¡da
Figure imgf000305_0002
El Ejemplo 425 (14 mg, 22 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 reemplazando el Intermediario 4 por el Intermediario 117 y acoplándolo con el Ejemplo 42C. MS (ESI) m/z: 484,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CD 3OD) 8 8,39 - 8,34 (m, 1H), 8,33 - 8,29 (m, 2H), 8,05 - 8,00 (m, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 5,43 - 5,32 (m, 1H), 4,58 - 4,47 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,88 - 2,79 (m, 1H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 2,57 - 2,48 (m, 1H), 2,41 - 2,34 (m, 1H), 2,34 -2 ,26 (m, 3H). HPLC analítica RT = 10,65 min (Método C) y 12,83 min (Método D), pureza = 97%.
Ejemplo 426. Preparación de N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-2-oxo-6-(tr¡fluoromet¡n-1.4-d¡h¡dro-2H-benzord1H.31oxaz¡na-8-carboxam¡da
Figure imgf000306_0001
El Ejemplo 426 (13,8 mg, 46 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 reemplazando el Intermediario 4 por ácido 2-oxo-6-(trifluorometil)-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1.3]oxazin-8-carboxílico y acoplándolo con el Ejemplo 42C. MS (ESI) m/z: 491,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 810,84 (br. s., 1H), 9,18 (d, J=6,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,22 (br. s., 1H), 8,19 - 8,14 (m, 1H), 7,82 (br. s., 1H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,63 (br. s., 1H), 7 ,11 (dd, J=7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,45 - 4,29 (m, 1H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,32 - 2 ,17 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,680 min (Método A) y 1,677 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 427. Preparación de 2-(((aff)-6-(3-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡do)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000306_0002
El Ejemplo 427 (11 mg, 7 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 reemplazando el Intermediario 4 por el ácido 3-bromo-5-(trifluorometil)benzoico disponible comercialmente y acoplándolo con el Ejemplo 42C. MS (ESI) m/z: 498,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,97 (d, J=6,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J=7,7 Hz, 3H), 7,72 (br. s., 1H), 7,62 (br. s., 1H), 7 ,11 (dd, J=7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,22 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,42 - 4,30 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 11,3, 5,8 Hz, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,30 - 2 ,15 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,958 min (Método A) y 1,911 min (Método B), pureza = 94%.
Ejemplo__________ 428.__________ Preparación__________ de__________ 2-(((affl-6-(3-(1-m et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡do)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000307_0001
El Ejemplo 427 (0,075 g, 0,15 mmol), 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡M,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (0,031 g, 0,15 mmol) y K3 PO4 acuoso 3M (0,125 ml, 0,376 mmol) se agregaron a un vial que contenía DMF (2 ml). La mezcla se desgasificó exhaustivamente mediante 3 ciclos de evacuación y rellenado con nitrógeno. Se agregó precatalizador XPhos de 2.a generación (7 mg, 9,03 pmol) y luego se realizó un ciclo adicional de evacuación/rellenado con nitrógeno. La reacción se calentó hasta 70 °C durante 1 h. La mezcla cruda se purificó directamente mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 428 (11 mg, 14 % ) como un sólido gris. MS (ESI) m/z: 499,9 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,89 (d, J=6,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (br. s., 2H), 8,16 (dd, J=7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J=3,3 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,76 - 7,59 (m, 2H), 7 ,11 (dd, J=7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,22 (t, J=7,1 Hz, 1H), 4,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 2,67 (d, J=5,5 Hz, 1H), 2,37 (br. s., 1H), 2,31 - 2,14 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,703 min (Método A) y 1,694 min (Método B), pureza = 96%.
Ejem plo 429. Preparación de 6-bromo-N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-3-(trifluorometi h im idazo n .5-alpiridin-1-carboxam ida
Figure imgf000307_0002
El Ejemplo 429 (28,6 mg, 80 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 reemplazando el Intermediario 4 por el Intermediario 118 y acoplándolo con el Ejemplo 42C. MS (ESI) m/z: 538,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 8,71 (s, 1H), 8,53 (d, J=5,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J=9,7 Hz, 1H), 8,19 - 8,12 (m, 1H), 7,67 (br. s., 2H), 7,49 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 2,65 (br. s., 1H), 2,46 (br. s., 1H), 2,40 (br. s., 1H), 2 ,17 (br. s., 1H). HPLC analítica RT = 1,894 min (Método A) y 1,924 min (Método B), pureza = 98%. Ejemplo 430. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-3-(trifluorom etihim idazori.5-a1piridin-1-carboxam ida
Figure imgf000308_0001
El Ejemplo 430 (28,6 mg, 80 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 27 reemplazando el Intermediario 24 por el Intermediario 120 y acoplándolo con el Ejemplo 42C. MS (ESI) m/z: 460,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 8,56 - 8,50 (m, 1H), 8,50 - 8,43 (m, 1H), 8,26 (d, J=4,2 Hz, 2H), 8,16 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,75 - 7,61 (m, 2H), 7,44 -7,35 (m, 1H), 7 ,17 (s, 1H), 7 ,11 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,27 -5 ,15 (m, 1H), 4,47 -4 ,35 (m, 1H), 2,71 -2 ,60 (m, 1H), 2,49 -2,44 (m, 1H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,27 - 2,22 (m, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 1H). HPLC analítica RT = 1,701 min (Método A) y 1,667 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 431. Preparación de 6-(benc¡loxh-N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-3-(trifluorometi h imidazo n .5-alpiridin-1-carboxam ida
Figure imgf000308_0002
El Ejemplo 431 (720 mg, 77 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 reemplazando el Intermediario 4 por el Intermediario 119 y acoplándolo con el Ejemplo 42C. MS (ESI) m/z: 566,5 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 8,46 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,30 - 8,26 (m, 1H), 8,23 (d, J=9,9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (br. s., 1H), 7,62 (br. s., 1H), 7,51 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,43 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,28 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 5,0 Hz, 1H), 5,27 - 5,16 (m, 3H), 4,47 - 4,36 (m, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,49 - 2,44 (m, 1H), 2,43 - 2,36 (m, 1H), 2,36 -2 ,14 (m, 5H). HPLC analítica RT = 2,149 min (Método A) y 2,154 min (Método B), pureza = 98%.
Ejem plo 432. Preparación de 1-(((aff)-6-((3-carbamoMp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)carbamo¡l)-3-(trifluorometihimidazori.5-a1piridin-6-il trifluorometansulfonato
Figure imgf000308_0003
Ejem plo 432A. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-h¡drox¡-3-(trifluorom etihim idazori.5-a1piridin-1-carboxam ida
Figure imgf000309_0001
Se disolvió el Ejemplo 431 (0,5 g, 0,884 mmol) en EtOH (25 ml). Se purgó el reactor con nitrógeno y se agregó Pd-C (0,094 g, 0,088 mmol). Se agitó a 3,87 kgf/cm2 (55 psi) de hidrógeno durante 8 horas. Se filtró a través de Celite y se concentró. Se aisló 432A (0,38 g, 0,799 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 476,1 (M+H)+.
Ejemplo 432. Preparación de 1-(((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)carbamo¡n-3-(trifluorometi h im idazo n .5-alpiridin-6-il trifluorometansulfonato
Figure imgf000309_0002
Se disolvieron el Ejemplo 432A (0,10 g, 0,21 mmol) y Et3 N (0,029 ml, 0,21 mmol) en CH 2 Ch (10 ml) y se agregó 1,1,1-trifluoro-W-fenil-W-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamida (0,075 g, 0,21 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 432 (90 mg, 70 % ) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 608,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 69,16 (s, 1H), 8,61 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J=10,1 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (br. s., 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7,54 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,6, 4,9 Hz, 1H), 5,22 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J=8,2 Hz, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,50 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,38 (m, 1H), 2,37 - 2,29 (m, 3H), 2,25 (dd, J = 11,3, 7,6 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 11,7, 7,5 Hz, 1H). HPLC analítica RT = 2,048 min (Método A) y 2,026 min (Método B), pureza = 100%.
Ejem plo 433. Preparación de N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(1-met¡l-1H-pirazol-4-ih-3-(trifluorom etihim idazori.5-a1piridin-1-carboxam ida
Figure imgf000310_0001
El Ejemplo 433 (17 mg, 47 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 428 reemplazando el Ejemplo 427 por el Ejemplo 432. MS (ESI) m/z: 540,4 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,52 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32 - 8,24 (m, 2H), 8,17 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,71 - 7,57 (m, 3H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 5,22 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,47 -4 ,37 (m, 1H), 2,66 (dt, J = 11,3, 5,6 Hz, 1H), 2,49 -2 ,45 (m, 1H), 2,44 -2 ,37 (m, 1H), 2,35 -2 ,28 (m, 3H), 2,25 (dd, J=10,8, 7,5 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 11,4, 7,5 Hz, 1H). HPLC analítica RT = 1,614 min (Método A) y 1,619 min (Método B), pureza = 98%.
Ejemplo 434. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)-3-(trifluorometinim idazon .5-alpiridin-1-carboxam ida
Figure imgf000310_0002
Se disolvió el Ejemplo 432A (0,05 g, 0,105 mmol) en DMF (2 ml), y se agregaron 2,2-dimetiloxirano (8 mg, 0,105 mmol) y C s 2 CO 3 (0,034 g, 0,105 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 2 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 434 (1,6 mg, 3 % ). MS (ESI) m/z: 548,4 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,40 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,26 (br. s., 2H), 8,22 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,73 - 7,56 (m, 4H), 7,24 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,10 (br. s., 2H), 5,27 -5 ,15 (m, 2H), 4,45 -4 ,37 (m, 1H), 4,37 -4 ,26 (m, 1H), 4,10 (br. s., 1H), 3 ,17 (br. s., 1H), 3,01 (br. s., 1H), 2,95 -2,90 (m, 1H), 2,64 (br. s., 2H), 2,34 -2 , 12 (m, 9H), 1,16 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,00 (d, J=6,1 Hz, 2H). HPLC analítica RT = 1,63 min (Método A) y 1,64 min (Método B), pureza = 97%.
Ejemplo 435. Preparación de 6-(bencMoxh-N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-3-(difluorom etihim idazori.5-a1piridin-1-carboxam ida
Figure imgf000311_0001
El Ejemplo 435 (8,1 mg, 6 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 reemplazando el Intermediario 4 por el Intermediario 122 y acoplándolo con el Ejemplo 42C. MS (ESI) m/z: 548,5 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 8,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,21 - 8,10 (m, 3H), 7,67 (br. s., 1H), 7,62 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,54 -7,47 (m, 2H), 7,42 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,18 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,25 -5,19 (m, 1H), 5,19 - 5,12 (m, 2H), 4,45 - 4,34 (m, 1H), 2,71 - 2,60 (m, 1H), 2,51 - 2,45 (m, 3H), 2,39 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,34 -2 ,22 (m, 4H), 2,18 (dd, J = 11,6, 7,3 Hz, 1H). HPLC analítica RT = 2,06 min (Método A) y 1,98 min (Método B), pureza = 100%.
Ejem plo 436. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-6-(2-met¡lt¡azol-5-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡rid¡n-1-carboxam¡da
Figure imgf000311_0002
Ejemplo 436A. Preparación de 6-bromo-W-((aR)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)-3-(d¡fluoromet¡l)¡midazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-carboxam¡da
Figure imgf000311_0003
El Ejemplo 436A (375 mg, 90%) se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 reemplazando el Intermediario 4 por el Intermediario 121 y acoplándolo con el Ejemplo 42C. MS (ESI) m/z: 522,0 (M+H)+.
Ejemplo 436.
Figure imgf000312_0001
El Ejemplo 436 (8,4 mg, 23 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 428 reemplazando el Ejemplo 427 por el Ejemplo 436A, y 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol por 2-met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol. MS (ESI) m/z: 539,4 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 8,71 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,30 - 8,24 (m, 2H), 8,22 - 8,15 (m, 2H), 7,70 (br. s., 1H), 7,66 (t, J=52 Hz, 1H), 7,61 (d, J=9,8 Hz, 2H), 7 ,11 (dd, J=7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,23 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,49 - 4,37 (m, 1H), 2,67 (dt, J= 11,3 , 6,0 Hz, 1H), 2,44 -2,38 (m, 1H), 2,37 -2 ,16 (m, 5H). HPLC analít¡ca RT = 1,67 m¡n (Método A) y 1,72 m¡n (Método B), pureza = 100%. Ejem plo 437. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡n-3-(d¡fluoromet¡l)-6-(1-m etil-1H -im idazol-5-i h im idazo n .5-alpiridin-1-carboxam ida
Figure imgf000312_0002
El Ejemplo 437 (8 mg, 23 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 428 reemplazando el Ejemplo 427 por el Ejemplo 436A, y 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol por ác¡do 1-met¡MH-¡m¡dazol-5-¡l)borón¡co. MS (ESI) m/z: 522,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,58 (s, 1H), 8,41 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,30 -8,24 (m, 2H), 8,17 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,68 (br. s., 1H), 7,61 (t, J=52 Hz, 1H), 7,47 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,23 (t, J=7,0 Hz, 1H), 4,49 - 4,38 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,66 (dd, J = 11,0, 5,8 Hz, 1H), 2,49 - 2,46 (m, 1H), 2,45 - 2,38 (m, 1H), 2,35 - 2,16 (m, 5H), 1,91 (s, 2H). HPLC analít¡ca RT = 1,35 m¡n (Método A) y 1,11 m¡n (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 438. N-((aff)-6-((3-carbamoMp¡r¡d¡n-2-¡noxhesp¡ror3.31heptan-2-¡n-3-(d¡fluoromet¡l)-6-(1-met¡l-3-(trifluorom etih-1H-pirazol-4-in¡m idazori.5-a1piridin-1-carboxam ida
Me
Figure imgf000313_0001
El Ejemplo 438 (6,2 mg, 16 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 428 reemplazando el Ejemplo 427 por el Ejemplo 436A, y 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol por 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol. MS (ESI) m/z: 590,5 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 8,51 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,31 - 8,24 (m, 2H), 8,17 (dd, J=7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (br. s., 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7,54 (t, J=52 Hz 1H), 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,22 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,48 - 4,37 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,66 (dt, J= 11,2 , 5,8 Hz, 1H), 2,49 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,38 (m, 1H), 2,35 - 2,14 (m, 5H). HPLC analít¡ca RT = 1 , 8 2 m¡n (Método A) y 1,89 m¡n (Método B), pureza = 99%.
Ejem plo 439. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-3-(d¡fluoromet¡n-6-(1-m et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)¡m ¡dazoH.5-alp¡r¡d¡n-1-carboxam ¡da
Me
Figure imgf000313_0002
El Ejemplo 439 (12,4 mg, 35 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 428 reemplazando el Ejemplo 427 por el Ejemplo 436A. MS (ESI) m/z: 522,4 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 8 , 66 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,30 - 8,24 (m, 2H), 8,21 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,64 (d, J=9,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J=52 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,46 -4 ,35 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,71 - 2,61 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 2,35 - 2,14 (m, 5H). HPLC analít¡ca RT = 1,50 m¡n (Método A) y 1,50 m¡n (Método B), pureza = 100%.
Ejem plo 440. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-3-(d¡fluoromet¡n-6-morfol¡no¡m¡dazo n .5-a1p¡r¡d¡n-1-carboxam ¡da
Figure imgf000314_0001
Una suspensión de Ejemplo 436A (0,04 g, 0,077 mmol), morfolina (6,70 mg, 0,077 mmol), (4,4'-di-t-butil-2,2'-bipiridina)bis[3,5-difluoro-2-[5-trifluorometil-2-piridinil-kappaN)fenil-kappaC]Ir(NI) PF6 (0,792 mg, 0,769 |jmol), complejo NiCl2-glime (0,845 mg, 3,84 jm ol) y DABCO (0,016 g, 0,138 mmol) en DMA (0,769 ml) se desgasificó, se cubrió con una manta de N2 y se irradió con LED azul durante 18 horas. La reacción se purificó directamente mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 440 (17,7 mg, 42 % ). MS (ESI) m/z: 527,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,29 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,74 (br. s., 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (br. s., 1H), 7,38 (t, J=52 Hz, 1H), 7,31 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 4 ,11 - 4,05 (m, 2H), 3,73 (br. s., 3H), 3,06 (br. s., 4H), 2,68 -2 ,60 (m, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 3H), 2,36 - 2,26 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,56 min (Método A) y 1,54 min (Método B), pureza = 95%.
Ejem plo 441. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡n-3-(d¡fluoromet¡l)-6-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)imidazo n .5-alpiridin-1-carboxam ida
Figure imgf000314_0002
Una suspensión de Ejemplo 436A (0,04 g, 0,077 mmol), 3-metilbutan-1,3-diol (8,01 mg, 0,077 mmol), (4,4'-di-tercbutil-2,2'-bipiridina)bis[3,5-difluoro-2-[5-trifluorometil-2-piridinil-kappaN)fenil-kappaC]Ir(NI) PF6 (0,792 mg, 0,769 jmol), complejo NiCh-glime (0,845 mg, 3,84 jmol), 4,4'-di-ferc-butil-2,2'-bipiridina (1,032 mg, 3,84 jmol) y quinuclidina (0,855 mg, 7,69 jmol) en CH 3CN (0,769 ml) se desgasificó, se cubrió con una manta de N2 y se irradió con LED azul. La reacción se purificó directamente mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 441 (7,7 mg, 18%). MS (ESI) m/z: 544,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,32 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J=3,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (br. s., 1H), 7,56 (br. s., 1H), 7,40 (t, J=52 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J=10,4 Hz, 1H), 5 ,15 (s, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 4,14 - 4,05 (m, 3H), 2,69 - 2,59 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 2,36 - 2,25 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 3H), 1,87 (t, J=6,9 Hz, 2H). HPLC analítica RT = 1,58 min (Método A) y 1,56 min (Método B), pureza = 99%.
Ejem plo 442. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamoMp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡n-3-(d¡fluoromet¡l)-6-((2-hidroxi-2-m etilpropinam ino)im idazori.5-a1piridin-1-carboxam ida
Figure imgf000315_0001
El Ejemplo 442 (4,4 mg, 14 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 440 reemplazando morfolina por 1-amino-2-metilpropan-2-ol. MS (ESI) m/z: 529,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 8,27 (d, J=3,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,14 - 8,05 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 - 7,56 (m, 2H), 7 ,17 (t, J=52 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 2,91 - 2,88 (m, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,37 (br. s., 1H), 2,30 - 2 ,13 (m, 5H), 1,95 - 1,90 (m, 2H). HPLC analítica RT = 1,32 min (Método A) y 1,32 min (Método B), pureza = 96%.
Ejemplo 443. Preparación de 6-((1-am¡no-2-met¡lpropan-2-¡l)oxh-N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡rid¡n-2-i n oxi)espiror3.3lheptan-2-i h -3-(difluorometi h im idazo n .5-alpiridin-1-carboxam ida
Figure imgf000315_0002
El Ejemplo 443 (1,8 mg, 6 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 440 reemplazando morfolina por 1-amino-2-metilpropan-2-ol. MS (ESI) m/z: 529,4 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,26 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 1H), 8,08 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,54 (m, 2H), 7,16 (t, J=52 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 5,25 - 5,16 (m, 2H), 4,38 -4 ,26 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,63 (dd, J = 11,3, 5,8 Hz, 1H), 2,48 -2 ,33 (m, 2H), 2,31 -2 ,10 (m, 5H), 1,93 (s, 2H). HPLC analítica RT = 1,23 min (Método A) y 1,20 min (Método B), pureza = 100%.
Ejem plo 444. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamoMp¡r¡d¡n-2-¡noxhesp¡ror3.3lheptan-2-¡l)-3-(d¡fluoromet¡n-6-((2S.6ff)-2.6-dim etilm orfolino)im idazoH.5-alpiridin-1-carboxam ida
Figure imgf000315_0003
El Ejemplo 444 (11 mg, 20 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 440 reemplazando morfolina por cis-2,6-dimetilmorfolina. MS (ESI) m/z: 555,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,27 (d, J=7,0 Hz, 2H), 8,17 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,71 -7 ,65 (m, 2H), 7,61 (br. s., 1H), 7,53 (t, J=52 Hz, 1H), 7,39 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J=7,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,73 (br. s., 1H), 2,65 (d, J=4,6 Hz, 1H), 2,51 (br. s., 4H), 2,49 - 2,44 (m, 1H), 2,40 (br. s., 1H), 2,33 - 2,22 (m, 6H), 2,18 (dd, J = 11,4, 7,5 Hz, 1H), 1 ,17 (d, J=6,4 Hz, 6H). HPLC analítica RT = 1,82 min (Método A) y 1,80 min (Método B), pureza = 95%.
Ejem plo 445. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡n-3-(d¡fluoromet¡l)-6-(1.3-d¡m et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)¡m ¡dazoH.5-a1p¡r¡d¡n-1-carboxam ¡da
Figure imgf000316_0001
El Ejemplo 445 (16,8 mg, 63 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 428 reemplazando el Ejemplo 427 por el Ejemplo 436A, y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. MS (ESI) m/z: 536,6 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,40 (s, 1H), 8,36 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J=3,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J=9,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,62 (br. s., 1H), 7,56 (t, J=52 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 5,27 - 5,16 (m, 1H), 4,49 - 4,36 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,70 - 2,61 (m, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,47 (d, J=6,1 Hz, 1H), 2,45 - 2,38 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,31 -2 , 15 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,56 min (Método A) y 1,59 min (Método B), pureza = 97%.
Ejemplo 446. Preparación de 2-(((aff)-6-(3-(2-met¡lt¡azol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡nbenzam¡do)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000316_0002
El Ejemplo 446 (7,7 mg, 37 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 428 reemplazando 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol. MS (ESI) m/z: 517,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,96 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J=7,0 Hz, 3H), 8,17 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,69 (br. s., 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,30 -5 ,17 (m, 1H), 4,46 -4 ,32 (m, 1H), 2,76 - 2,62 (m, 4H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,32 - 2 ,17 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,81 min (Método A) y 1,78 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo______ 447.______ Preparación______ de______2-(((affl-6-(3-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡n-5-(tr¡fluoromet¡nbenzam¡do)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000317_0001
El Ejemplo 447 (20,2 mg, 89%) se preparó de manera análoga al Ejemplo 428 reemplazando 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1H-p¡razol por 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-pirazol. MS (ESI) m/z: 568,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 6 8,92 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J=5,8 Hz, 3H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (br. s., 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,23 (t, J=7,0 Hz, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,46 (d, J=4,3 Hz, 1H), 2,72 - 2,62 (m, 1H), 2,37 (br. s., 1H), 2,31 - 2,14 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,93 min (Método A) y 1,98 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo_________ 448.__________Preparación_________ de_________ 2-(((aff)-6-(3-(1.3-dim etil-1H-pirazol-4-ih-5-(trifluorometihbenzamido)espiror3.31heptan-2-inoxi)nicotinamida
Figure imgf000317_0002
El Ejemplo 448 (18,1 mg, 82%) se preparó de manera análoga al Ejemplo 428 reemplazando 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1H-p¡razol por 1,3-dimet¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol. MS (ESI) m/z: 514,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 6 8,27 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,19 - 8,13 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 (br. s., 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7 ,11 (dd, J=7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,23 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4 , 4 4 - 4 , 3 3 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,71 - 2,63 (m, 1H), 2,40 - 2,35 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,31 - 2,16 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,66 min (Método A) y 1,74 min (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo__________ 449.__________ Preparación__________ de_________ 2-(((affl-6-(3-(1-m etil-1H-im idazol-5-il)-5-(trifluorometihbenzamido)espiror3.31heptan-2-inoxi)nicotinamida
Figure imgf000318_0001
El Ejemplo 449 (24 mg, 79 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 428 reemplazando 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol por ácido 1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)borómco. MS (ESI) m/z: 500,4 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,96 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,89 (br. s., 1H), 8,31 (d, J=7,9 Hz, 2H), 8,27 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (br. s., 1H), 7,60 (br. s., 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,24 (t, J=7,0 Hz, 1H), 4,40 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,68 (br. s., 1H), 2,38 (d, J=6,4 Hz, 1H), 2,28 (dd, J=11,4 , 7,5 Hz, 1H), 2,26 - 2 ,17 (m, 3H). HPLC analít¡ca RT = 1,49 m¡n (Método A) y 1,20 m¡n (Método B), pureza = 99%.
Ejemplo________ 450._________Preparación_________de________ 2-(((aff)-6-(3-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1 -il)-5-(trifluorometihbenzamido)espiror3.31heptan-2-inoxi)nicotinamida
Figure imgf000318_0002
El Ejemplo 450 (1,4 mg, 4 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 440 reemplazando el Ejemplo 436 por el Ejemplo 427, y reemplazando morfol¡na por 4-met¡lp¡per¡d¡n-4-ol. Ms (ESI) m/z: 533,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,74 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 1H), 8,17 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (br. s., 1H), 7,60 (br. s., 2H), 7,47 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,31 - 5,16 (m, 1H), 4,43 - 4,31 (m, 1H), 3,48 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,30 - 3,18 (m, 2H), 2,67 (dt, J = 11,3, 6,0 Hz, 1H), 2,50 - 2,43 (m, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 1H), 2,31 - 2,16 (m, 4H), 1,69 (s, 2H), 1,63 - 1,50 (m, 4H), 1,17 (s, 3H). HPLC analít¡ca RT = 1,65 m¡n (Método A) y 1,53 m¡n (Método B), pureza = 100%.
Ejem plo 451. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxhespiror3.31heptan-2-in-3-(difluorometil)-6-(2-(2-hidroxieti h morfolino)imidazo n .5-alpiridin-1-carboxam ida
Figure imgf000319_0001
El Ejemplo 451 (16,7 mg, 27 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 440 reemplazando morfolina por 2-(morfolin-2-il)etanol. MS (ESI) m/z: 571,4 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 8,31 - 8,23 (m, 2H), 8,16 (dd, J=7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J=19,5 Hz, 2H), 7,50 (t, J=52 Hz, 1H), 7,39 (br. s., 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,73 - 3,61 (m, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 1H), 3,51 - 3,34 (m, 1H), 2,74 -2 ,59 (m, 2H), 2,48 -2 ,36 (m, 3H), 2,34 -2 , 13 (m, 5H), 1,64 (d, J=6,4 Hz, 2H), 1,21 (s, 1H). HPLC analítica RT = 1,40 min (Método A) y 1,31 min (Método B), pureza = 90%.
Ejemplo_______ 452._______ Preparación_______ de______ 2-(((aff)-6-(3-(2-oxa-5-azab¡c¡clor2.2.11heptan-5-¡l)-5-(trifluorometihbenzamido)espiror3.31heptan-2-inoxi)nicotinamida
Figure imgf000319_0002
El Ejemplo 452 (3,5 mg, 11 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 440 reemplazando el Ejemplo 436A por el Ejemplo 427, y reemplazando morfolina por 2-oxa-5-azabiciclo[2,2.1]heptano. MS (ESI) m/z: 517,5 (M+H)+. r Mn -1H (500MHz, DMSO-d6) 88,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,65 (br. s., 2H), 7,35 (s, 1H), 7,23 (br. s., 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 6,95 (br. s., 1H), 5,21 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,73 - 4,61 (m, 2H), 4.40 - 4,27 (m, 1H), 3,72 (d, J=5,8 Hz, 3H), 3 ,12 - 3,02 (m, 1H), 2,71 - 2,61 (m, 1H), 2,46 (dd, J= 12 ,1, 6,6 Hz, 2H), 2.40 - 2,29 (m, 1H), 2,29 - 2 ,13 (m, 4H), 1,96 - 1,83 (m, 2H), 1,16 (q, J=7,1 Hz, 1H). HPLC analítica RT = 1,69 min (Método A) y 1,77 min (Método B), pureza = 96%.
Ejem plo 453. Preparación de N -Kaffl^-ífó-carbam oM pirid in^-ihoxhespirore^lheptan^-in^-íd ifluorom etil)^-((M-metilacetamido)metihimidazoH.5-alpiridin-1-carboxamida
Figure imgf000320_0001
El Ejemplo 453 (2,9 mg, 7 % ) se aisló como un producto derivado en la reacción acoplando el Ejemplo 436A con 2-oxa-5-azabiciclo[2,2.1]heptano. MS (ESI) m/z: 527,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 88,43 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,21 - 8,14 (m, 2H), 7,68 (br. s., 1H), 7,62 (br. s., 1H), 7,51 (t, J= 52 Hz, 1H), 7,16 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,46 - 4,34 (m, 1H), 3,56 - 3,43 (m, 1H), 3,00 - 2,88 (m, 3H), 2,71 - 2,61 (m, 1H), 2,41 (br. s., 1H), 2,34 - 2 ,15 (m, 5H), 2,14 - 2,04 (m, 3H). HPLC analítica RT = 1,31 min (Método A), pureza = 96 % .
Ejemplo_________ 454.__________Preparación_________ de_________2-(((aff)-6-(3-(1.5-dim etil-1H-pirazol-4-ih-5-(trifluorometihbenzamido)espiror3.31heptan-2-inoxi)nicotinamida
Figure imgf000320_0002
El Ejemplo 454 (8,2 mg, 23 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 428 reemplazando 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por 1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. MS (ESI) m/z: 514,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,94 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,60 (br. s., 1H), 7 ,11 (dd, J=7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,19 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,02 - 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,16 (d, J=4,6 Hz, 1H), 2,65 (d, J=4,9 Hz, 1H), 2,49 - 2,42 (m, 2H), 2,36 (s, 4H), 2,28 - 2 ,13 (m, 4H). HPLC analítica RT = 1,66 min (Método A) y 1,65 min (Método B), pureza = 100%.
Ejem plo 455. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡noxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-3-(d¡fluoromet¡n-6-((S)-3-(hidroximeti h piperazin-1-i n im idazo n .5-alpiridin-1-carboxam ida
Figure imgf000321_0001
El Ejemplo 455 (1,5 mg, 2,5 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 440 reemplazando morfolina por (S)-tercbutilo 2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato y luego mediante desprotección del grupo Boc con TFA. MS (ESI) m/z: 556,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 68,32 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (br. s., 1H), 7,60 (br. s., 1H), 7,56 (t, J=52 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,46 - 4,33 (m, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 2H), 3,02 - 2,88 (m, 2H), 2,87 - 2,74 (m, 2H), 2,65 (d, J=7,6 Hz, 2H), 2,40 (d, J=9,8 Hz, 2H), 2,34 - 2,14 (m, 5H), 1,89 (s, 4H). HPLC analítica RT = 1,02 min (Método A) y 0,92 min (Método B), pureza = 85%.
Ejemplo_______ 456.________Preparación_______ de_______ 2-(((aff)-6-(3-(8-oxa-3-azabiciclor3.2.11octan-3-ih-5-(trifluorometihbenzamido)espiror3.31heptan-2-inoxi)nicotinamida
Figure imgf000321_0002
El Ejemplo 456 (5 mg, 9 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 440 reemplazando el Ejemplo 436A por el Ejemplo 427, y reemplazando morfolina por 8-oxa-3-azabiciclo[3,2.1]octano. MS (ESI) m/z: 531,1 (M+H)+. r Mn - 1H (500MHz, DMSO-d6) 68,71 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,70 (br. s., 1H), 7,60 (br. s., 1H), 7,50 (br. s., 2H), 7,20 (s, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,24 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,47 (br. s., 2H), 4,42 -4,31 (m, 1H), 3,54 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,91 (d, J=10,1 Hz, 2H), 2,71 - 2,62 (m, 1H), 2,35 (br. s., 1H), 2,31 -2 , 15 (m, 4H), 1,86 (d, J=18,3 Hz, 5H), 1,24 (s, 3H). HPLC analítica RT = 1,79 min (Método A) y 1,79 min (Método B), pureza = 100%.
Ejem plo 457. Preparación de 6-bromo-N-((aff)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiror3.31heptan-2-il)-3-m etilim idazori.5-alpiridin-1-carboxam ida
Figure imgf000322_0001
El Ejemplo 457 (198 mg, 75 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 reemplazando el Intermediario 4 por el Intermediario 123 y acoplándolo con el Ejemplo 42C. MS (ESI) m/z: 484,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 8,55 (s, 1H), 8,27 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,98 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,55 (m, 2H), 7,18 - 7,06 (m, 2H), 5,21 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,44 - 4,32 (m, 1H), 2,70 - 2,58 (m, 4H), 2,49 - 2,44 (m, 1H), 2,44 - 2,35 (m, 1H), 2,34 - 2,14 (m, 6H). HPLC analítica RT = 1,58 min (Método A) y 1,59 min (Método B), pureza = 99%.
Ejemplo 458. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(1.5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡n-3-m et¡l¡m ¡dazoH.5-a1p¡r¡d¡n-1-carboxam ¡da
Figure imgf000322_0002
El Ejemplo 458 (14,8 mg, 47 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 428 reemplazando el Ejemplo 427 por el Ejemplo 457, y reemplazando 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por 1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. MS (ESI) m/z: 500,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 8 8,31 - 8,23 (m, 1H), 8,17 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,2 Hz, 3H), 7,72 - 7,56 (m, 3H), 7,18 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,22 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,46 -4 ,32 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,70 -2 ,62 (m, 4H), 2,41 (s, 4H), 2,35 - 2 ,14 (m, 5H). HPLC analítica RT = 1,35 min (Método A) y 1,22 min (Método B), pureza = 99%.
Ejemplo 459. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(1.3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡h-3-met¡l¡m ¡dazoH.5-a1p¡r¡d¡n-1-carboxam¡da
Figure imgf000323_0001
El Ejemplo 459 (23,3 mg, 75 % ) se preparó de manera análoga al Ejemplo 428 reemplazando el Ejemplo 427 por el Ejemplo 457, y reemplazando 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol por 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol. MS (ESI) m/z: 500,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-da) 8 8,30 - 8,23 (m, 1H), 8,17 (dd, J=7,5, 1,9 Hz, 1H), 8,13 - 8,02 (m, 3H), 7,99 (s, 1H), 7,76 - 7,61 (m, 2H), 7,21 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,5, 4,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J=7,1 Hz, 1H), 4,39 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 3H), 2,69 - 2,61 (m, 4H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,32 - 2 ,13 (m, 5H). HPLC analít¡ca RT = 1,48 m¡n (Método A) y 1,41 m¡n (Método B), pureza = 100%.
Ejemplo 460. Preparación de N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡n-3-met¡l-6-(1-metil-1H-p¡razol-4-¡l)¡m ¡dazoH.5-alp¡r¡d¡n-1-carboxam ¡da
Figure imgf000323_0002
El Ejemplo 460 (28,8 mg, 93%) se preparó de manera análoga al Ejemplo 428 reemplazando el Ejemplo 427 por el Ejemplo 457. MS (ESI) m/z: 486,2 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,39 (s, 1H), 8,29 - 8,24 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (d, J= 12,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J=7,0 Hz, 1H), 4,44 - 4,33 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,65 (s, 4H), 2,49 - 2,37 (m, 3H), 2,35 - 2 ,13 (m, 6H). HPLC analít¡ca RT = 1,30 m¡n (Método A) y 1,22 m¡n (Método B), pureza = 97%.
Ejemplo 461. 2-am¡no-N-((affl-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxhesp¡ror3.31heptan-2-¡l)qu¡nazol¡n-4-carboxam¡da.
2 TFA
Figure imgf000323_0003
A Ejemplo 42C (0,009 g, 0,036 mmol) y ácido 2-aminoquinazolin-4-carboxílico (6,9 mg, 0,036 mmol) en DMF (0,5 ml), se agregó DIEA (0,032 ml, 0,182 mmol), y luego BOP (0,018 g, 0,040 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 461 (0,7 mg, 3 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 419,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) d 9,03 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,31 -8,22 (m, 1H), 8,17 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,82 - 7,67 (m, 2H), 7,61 (br. s., 1H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 5,0 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,51 - 4,35 (m, 1H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,43 - 2,36 (m, 1H), 2,28 (dd, J = 11,3, 7,4 Hz, 1H), 2,25 - 2 ,12 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 3H). HPLC analítica RT = 1,27 min (Método A) y 1,05 min (Método B), pureza = 94%.
Ejem plo 462. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-¡l)-7-c¡cloprop¡l-6-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)metoxi)p¡razol[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da. TFA
Figure imgf000324_0001
El Intermediario 42C (25 mg, 0,101 mmol) se suspendió en PhMe anhidro (2 ml), luego se agregó por goteo Me3Al (2 M en PhMe) (0,152 ml, 0,303 mmol). Después de agitar durante 5 min a temperatura ambiente, se agregó Intermediario 127 (32 mg, 0,101 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 30 min en irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó cuidadosamente con TFA. El solvente se retiró a presión reducida, el residuo se diluyó con DMF (2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 462 (7,4 mg, 13 % ). m S (ESI) m/z: 532,3 (M+H)+. RMN-1 H (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,49 (s, 1H), 8,31 - 8,24 (m, 2H), 8,16 (dd, J=7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,58 (m, 2H), 7,49 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,5, 4,9 Hz, 1H), 5,22 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,43 - 4,30 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 2,71 - 2,57 (m, 2H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 2,38 - 1,95 (m, 10H), 1,75 - 1,47 (m, 4H), 1,06 - 0,98 (m, 2H). HPLC analítica RT = 1,562 min (Método A) y 1,550 (Método B) min, pureza = 96%.
Ejem plo 463. Preparación de 7-(benc¡lox¡)-N-((aff)-6-((3-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-¡l)im¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da. sal de TFA.
Figure imgf000324_0002
Ejemplo 463A. Preparación de etilo 7-(benciloxi)im idazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato
En un vial, se combinaron 5-(benciloxi)piridin-2-amina (0,72 g, 3,60 mmol) y etilo 3-bromo-2-oxopropanoato (0,451 ml, 3,60 mmol) en EtOH (10 ml), y la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C. Después de 24 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el Ejemplo 463A (0,70 g, 66 % de rendimiento) como un sólido de color tostado. LCM S(ESI) m/z: 296,9 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,63 (d, J=9,9 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,21 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=9,9, 2,4 Hz, 1H), 7,55 - 7,37 (m, 5H), 5,24 (s, 2H), 4,51 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,51 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 463B. Preparación de ácido 7-(benciloxi)im idazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
Figure imgf000325_0001
El Ejemplo 463A (0,23 g, 0,77 mmol) se colocó en THF (2 ml) y MeOH (1 ml) y LiOH acuoso 1M (1,55 ml, 1,55 mmol). La reacción se calentó en un microondas durante 20 min a 12 0 °C . Los solventes se concentraron, luego se agregó HCl 1N, y el sólido resultante se recolectó para proporcionar el Ejemplo 463B (0,165 g, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS(ESI) m/z: 269,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,44 (s, 2H), 7,60 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 3H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 5,12 (s, 2H).
Ejemplo 463.
A Ejemplo 463B (48,1 mg, 0,179 mmol) y Ejemplo 42C (89 mg, 0,35 mmol) se agregó DMF (0,25 ml), y luego BOP (79 mg, 0,18 mmol) y DIEA (0,09 ml, 0,53 mmol). Después de 2 h, la reacción se diluyó con DMF, se filtró y se purificó mediante HPLc de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 463 (8,3 mg, 7 % de rendimiento). LCMS(ESI) m/z: 498,2 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,43 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 8,40 (br s, 1H), 8,31 - 8,26 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (dd, J=7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 3H), 7,43 (br t, J=7,3 Hz, 2H), 7,38 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=9,8, 1,8 Hz, 1H), 7 ,11 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,22 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,44 - 4,29 (m, 1H), 2,66 (dt, J=10,8, 5,6 Hz, 1H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,35 - 2,14 (m, 5H). HPLC analítica 1,77 min (Método A) y 1,46 min. (Método B), pureza 94 % .
Ejem plo 464. Preparación de N-((aff)-6-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)espiro[3.31heptan-2-il)-6-m etoxiim idazoH.2-a1piridin-2-carboxam ida. sal de TFA
Figure imgf000325_0002
El Ejemplo 464 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 463, comenzado con 5-metoxipiridin-2-amina en lugar de 5-(benciloxi)piridin-2-amina para proporcionar (12,3 mg, 29 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS(ESI) m/z: 422,1 [M+H]+, RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,41 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 8,26 (br d, J= 1,2 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,19 - 8,14 (m, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,50 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7 ,17 - 7,05 (m, 2H), 5,21 (quin, J=6,9 Hz, 1H), 4,43 - 4,26 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,65 (dt, J = 11,1, 5,7 Hz, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 2,33 - 2,10 (m, 5H). HPLC analítica 1,40 min (Método A) y 1,14 min (Método B), pureza 98%.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la Fórmula (I):
    Figure imgf000326_0001
    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que:
    El anillo A se selecciona de fenilo o heteroarilo de 6 miembros que comprende átomos de carbono y de 1-3 átomos de nitrógeno;
    R1 se selecciona de alquilo C 1-4 , NR5R5, OR5, -(CR 4R4)ncarbociclo C 3-10 y -(C R 4R4)n- heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p; en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7; -R2 se selecciona independientemente de H y cicloalqualquilo C 1-5 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C 1 -4 , -OH, CN, -C O 2 H, -C O 2(alquilo C 1 -4 ), -CO(alquilo C 1.4 ), -CO N H 2 , -CONH(alquilo C 1.4 ) y -CON(alquilo ^ -4)2 ; R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2-6, alcoxi C 1.4 , alquiltio C 1.4 , haloalquilo C 1.4 , -C H 2OH, -O CH 2 F, -O C H F 2 , -O C F 3 , CN, -NH2 , -NH(alquilo C 1.4 ), -N(alquilo ^ .4)2 , -C O 2 H, -CH 2 C O 2 H, -C O 2(alquilo C 1 -4 ), -CO(alquilo C 1 -4 ), -C H 2 NH2 , -CO N H 2 , -CONH(alquilo C 1 -4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -O CH 2 CO 2 H, -NHCO(alquilo C 1.4 ), -N H CO 2(alquilo C 1.4 ), -N H SO 2(alquilo C 1.4 ), -S O 2 NH2 , -C(=NH)NH2 , un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2 , C H 2 NH2 , haloalquilo C 1 -4 , O CH 2 F, O C H F 2 , O C F 3 , -NH(alquilo C 1-4 ), -N(alquilo C 1 -4 )2 , alcoxi C 1.4 , CH 2OH, CH 2O(alquilo C 1.4 ), CH 2 CO 2 H, CH 2 CO 2(alquilo C 1 -4), alquilo C 1.4 , un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(C R 6R6)n-carbociclo C 3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7; alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R7;
    R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1-4 , CH 2 NH2 , haloalquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , CH 2 OH, CH 2O(alquilo C 1.4 ), CH 2 CO 2 H, CH 2 CO 2 (alquilo C 1.4 ), un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2 , halógeno, alquilo C 1 -7 , alquenilo C 2-4, alquinilo C 2-4 , alcoxi C 1.4 , CN, OH, C H F 2 , C F 3 , -(CH 2 )n-CO2 H, -(CH 2 )n-CO2(alquilo C 1.4 ), -(CH 2 )n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C 1 -4 ), -N H CO CF 3 , -N HCO 2 (alquilo C 1 -4 ), -N HCO 2 (CH2 )2O(alquilo C 1 -4 ), -N HCO 2 (CH2 )3O(alquilo C 1 -4 ), -N HCO 2(CH2 )2OH, -N HCO 2 (CH2 )2 NH2 , -N HCO 2 (CH2 )2 N(alquilo C 1 -4 )2 , -N H CO 2 CH 2 CO 2 H, -CH 2 NHCO2 (alquilo C 1.4 ), -NHC(O)NR8R8, -N HSO 2 (alquilo C 1.4 ), -S(O)p(alquilo C 1.4 ), -S O 2 NH2 , -S O 2 NH(alquilo C 1 4), -S O 2 N(alquilo C 1 -4 )2 , -S O 2 NH(CH2 )2OH, -S O 2 NH(CH2 )2O(alquilo C 1 -4 ), -(CH 2 )n-CONR8R8, -O (CH 2 )n-carbociclo, -O (CH 2 )n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH 2 )n-carbociclo, y -(Ch2 )n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O, y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2-4, alquinilo C 2-4 , -(CH 2 )n-C(O)alquilo C 1.4 , -(CH 2 )n-C(O)carbociclo, -(CH 2 )n-C(O)heterociclo, -(CH 2 )n -C(O)NRaRa, -(CH 2 )n-NRaC(O) alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )n-C(O)Oalquilo C 1.4 , -(CH 2 )n-C(O)alquilo C 1.4 , -(CH 2 )n-C(O)O-carbociclo, -(CH 2 )n-C(O)O-heterociclo, -(CH2 )n-SO2 alquilo, -(CH 2 )n SO 2 carbociclo, -(CH 2 )n-SO2 heterociclo, -(CH 2 )n-SO2 NRaRa, -(CH 2 )n-carbociclo y (CH2 )n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
    R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2 , alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , CO(alquilo C 1.4 ), CO 2 H, CO 2 (alquilo C 1.4 ), -(CH R 10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C 1.4 ), -(CH R 10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C 1.4 ), -(CH R 10)nOCONRa (CH2 )nCO2 Ra, S(O)palquilo C 1.4 , S(O)pNRaRa, -O(CH R10)ncarbociclo, -O (CH R10)nheterociclo, O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
    R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ;
    R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C 1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C 1 -4 , -OH, CN, -C O 2 H, -C O 2 (alquilo C 1.4 ), -CO(alquilo C 1.4 ), -CONH 2 , -CONH(alquilo C 1.4 ) y -CON(alquilo ^ -4)2 ;
    R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, OH, -Oalquilo C 1-3 sustituido con 0-4 Rd, alquilo C 1.3 sustituido con 0-4 Rd;
    Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1.4 , -(CH 2 )nOH, CO(alquilo C 1 -4 ), C O C F 3 ,
    C O 2 (alquilo C 1 -4 ), -CO N H 2 , -CONH-alquilen C 1-4 -C O 2(alquilo C 1.4 ), alquilen C 1-4 -C O 2 (alquilo C 1.4 ), Rc, CO 2 Rc y
    CO N h Rc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
    Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , O C F 3 , OC(O)alquilo C 1 -4 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1 -4 ), CO(haloalquilo C 1 -4 ), CO 2 H, C CONH 2 , -CONH(alquilo C 1 -4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1 -4 ), -CONH-alquilen C 1-4-NH(alquilo C 1.4 ), -CONH-alquilen C 1.4-N (alquilo ^ -4)2 , -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -N HCO 2(alquilo C 1.4 ), -R c,
    C O R c, CO 2 Rc, y CONHRc, en donde dichos alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
    Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH 2 )n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2 )n-fenilo y -(CH 2 )nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C 1 -4 ), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
    Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C 1 -4 , NH2 , NH(alquilo C 1.4 ), N(alquilo C 1 -4 )2 , alcoxi C 1-4 y -NHCO(alquilo C 1.4 );
    n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y
    p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0 , 1 y 2.
    2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (II):
    Figure imgf000327_0001
    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde
    El anillo A se selecciona de fenilo o heteroarilo de 6 miembros que comprende átomos de carbono y de 1-2 átomos de nitrógeno;
    R1 se selecciona de NR5R5, OR5, -(CR 4R4)ncarbociclo C 3-10 y -(CR 4R4)n- heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p; en donde dichos carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
    R2 se selecciona independientemente de H y cicloalqualquilo C 1-5 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi
    C 1.4 , -OH y CN;
    R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2-6, alcoxi C 1 -4 , alquiltio
    C 1.4 , haloalquilo C 1.4 , -C H 2OH, -O CH 2 F, -O C H F 2 , -O C F 3 , CN, -NH2 , -NH(alquilo C 1.4 ), -N(alquilo CH 2 C O 2 H, -C O 2(alquilo C 1 -4 ), -CO(alquilo C 1 -4 ), -C H 2 NH2 , -CO N H 2 , -CONH(alquilo C 1 -4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -O CH 2 CO 2 H, -NHCO(alquilo C 1 -4 ), -N H CO 2(alquilo C 1 -4 ), -N H SO 2(alquilo C 1 -4 ), -S O 2 NH2 , -C(=NH)NH2 , un
    carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2 , C H 2 NH2 , haloalquilo C 1 -4 , O CH 2 F, O C H F 2 , O C F 3 , -NH(alquilo C 1.4 ), -N(alquilo ^ -4)2 , alcoxi C 1.4 , CH 2OH, CH 2O(alquilo C 1 -4 ), CH 2 CO 2 H, CH 2 CO 2(alquilo C 1.
    4), alquilo C 1.4 , un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(C R 6R6)n-carbociclo C 3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7; alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R7;
    R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1-4 , CH 2 NH2 , haloalquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , CH 2 OH, CH 2O(alquilo C 1.4 ), CH 2 CO 2 H, CH 2 CO 2 (alquilo C 1.4 ), un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2 , halógeno, alquilo C 1 -7 , alquenilo C 2-4, alquinilo C 2-4 , alcoxi C 1.4 , CN, OH, C H F 2 , C F 3 , -(CH 2 )n-CO2 H, -(CH 2 )n-CO2(alquilo C 1.4 ), -(CH 2 )n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C 1 -4 ), -N H CO CF 3 , -N HCO 2 (alquilo C 1 -4 ), -N HCO 2 (CH2 )2O(alquilo C 1 -4 ), -N HCO 2 (CH2 )3O(alquilo C 1 -4 ), -N HCO 2(CH2 )2OH, -N HCO 2 (CH2 )2 NH2 , -N HCO 2 (CH2 )2 N(alquilo C 1 -4 )2 , -N H CO 2 CH 2 CO 2 H, -CH 2 NHCO2 (alquilo C 1.4 ), -NHC(O)NR8R8, -N HSO 2 (alquilo C 1.4 ), -S(O)p(alquilo C 1.4 ), -S O 2 NH2 , -S O 2 NH(alquilo C 1 4), -S O 2 N(alquilo C 1 -4 )2 , -S O 2 NH(CH2 )2OH, -S O 2 NH(CH2 )2O(alquilo C 1 -4 ), -(CH 2 )n-CONR8R8, -O (CH 2 )n-carbociclo, -O (CH 2 )n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH 2 )n-carbociclo, y -(Ch2 )n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O, y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2-4, alquinilo C 2-4 , -(CH 2 )n-C(O)alquilo C 1.4 , -(CH 2 )n-C(O)carbociclo, -(CH 2 )n-C(O)heterociclo, -(CH 2 )n -C(O)NRaRa, -(CH 2 )n-NRaC(O) alquilo C 1.4 , -(CH 2 )n-C(O)Oalquilo C 1.4 , -(CH 2 )n-C(O)alquilo C 1.4 , -(CH 2 )n-C(O)O-carbociclo, -(CH 2 )n-C(O)O-heterociclo, -(CH2 )n-SO2 alquilo, -(CH 2 )n SO 2 carbociclo, -(CH 2 )n-SO2 heterociclo, -(CH 2 )n-SO2 NRaRa, -(CH 2 )n-carbociclo y -(CH2 )n-heterociclo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9; alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
    R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2 , alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , CO(alquilo C 1.4 ), CO 2 H, CO 2 (alquilo C 1.4 ), -(CH R 10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C 1.4 ), -(CH R 10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C 1.4 ), -(CH R 10)nOCONRa (CH2 )nCO2 Ra, S(O)palquilo C1 -4 , S(O)pNRaRa, -O(CH R10)ncarbociclo, -O (CH R10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
    R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ;
    R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C 1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C 1 -4 , -OH y CN;
    Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )nOH, CO(alquilo C 1 -4 ), C O C F 3 , C O 2 (alquilo C 1.4 ), -CO N H 2 , -CONH-alquilen C 1-4 -C O 2(alquilo C 1.4 ), alquilen C 1-4 -C O 2 (alquilo C 1.4 ), Rc, CO 2 Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
    Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , O C F 3 , OC(O)alquilo C 1 -4 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1.4 ), CO(haloalquilo C 1.4 ), CO 2 H, CO 2 (alquilo C 1.4 ), CONH 2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1 -4 ), -CONH-alquilen C 1.4-N(alquilo C 1 -4 )2 , -N HCO 2 (alquilo C 1 -4 ), -R c, CO R c, CO 2 Rc, y CONHRc, en donde dichos alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
    Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH 2 )n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2 )n-fenilo y -(CH 2 )nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C 1 -4 ), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
    Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C 1 -4 , NH2 , NH(alquilo C 1.4 ), N(alquilo C 1 -4 )2 , alcoxi C 1.4 y -NHCO(alquilo C 1.4 );
    n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y
    p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0 , 1 y 2.
    3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, que tiene la Fórmula (III):
    Figure imgf000329_0001
    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente
    aceptable, en donde:
    U y V se seleccionan independientemente de CH, C R 3 y N;
    R1 se selecciona de NR5R5, OR5, -(C R 4R4)ncarbociclo C 3-10 y -(CR 4R4)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que
    comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p; en donde el carbociclo y
    heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
    R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2-6, alcoxi C 1.4 , alquiltio
    C 1.4 , haloalquilo C 1.4 , -C H 2OH, -O CH 2 F, -O C H F 2 , -O C F 3 , CN, -NH2 , -NH(alquilo C 1.4 ), -N(alquilo ^ .4)2 , -CH 2 C O 2 H, -C O 2(alquilo C 1 -4 ), -CO(alquilo C 1 -4 ), -C H 2 NH2 , -CO N H 2 , -CONH(alquilo C 1 -4 ), -CON(alqu O CH 2 CO 2 H, -NHCO(alquilo C 1.4 ), -N H CO 2(alquilo C 1.4 ), -N H SO 2(alquilo C 1.4 ), -S O 2 NH2 , -C(=NH)NH2 , un
    carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y
    heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2 , C H 2 NH2 , haloalquilo C 1 -4 , O CH 2 F, O C H F 2 ,
    O C F 3 , -NH(alquilo C 1.4 ), -N(alquilo C 1 -4 )2 , alcoxi C 1.4 , CH 2OH, CH 2O(alquilo C 1.4 ), CH 2 CO 2 H, 4), alquilo C 1 -4 , un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo
    se sustituyen con 0-4 R9;
    R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(C R 6R6)n-carbociclo C 3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N,
    NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
    alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
    heterociclo de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R7;
    R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1-4 , CH 2 NH2 , haloalquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 ,
    CH 2 OH, CH 2O(alquilo C 1 -4 ), CH 2 CO 2 H, CH 2 CO 2 (alquilo C 1.4 ), un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos
    alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2 , halógeno, alquilo C 1 -4 , alquenilo C 2-4 , alcoxi
    C 1 -4 , CN, OH, C F 3 , -(CH 2 )n-CO2 H, -(CH 2 )n-CO2 (alquilo C 1 -4 ), -(CH 2 )n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C 1 -4 ), -N H CO CF3 , -N HCO 2 (alquilo C 1.4 ), -N HCO 2 (CH2 )2O(alquilo C 1.4 ), -N H CO 2(CH2 )3O(alquilo C 1.4 ), -N HCO 2 (CH2 )2 OH,
    -N H CO 2(CH2 )2 NH2 , -N HCO 2 (CH2 )2 N(alquilo C 1 -4 )2 , -N HCO 2 CH 2 C O 2 H, -C H 2 NHCO2(alquilo C 1 -4 ), -NHC(O)NR8R8,
    -N H SO 2(alquilo C 1.4 ), -S(O)p(alquilo C 1.4 ), -S O 2 NH2 , -S O 2 NH(alquilo C 1.4 ), -S O 2 N(alquilo ^ .4)2 , -S O 2 NH(CH2 )2OH,
    -S O 2 NH(CH2 )2O(alquilo C 1.4 ), -(CH 2 )n-CONR8R8, -O (CH 2 )n-carbociclo, -O (CH 2 )n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH 2 )n-carbociclo y -(CH 2 )n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4
    heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alcoxilo, un carbociclo y
    un heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , alquenilo C 2-4, alquinilo C 2-4 , -(CH 2 )n-C(O)alquilo C 1.4 , -(CH 2 )n-C(O)carbociclo, -(CH 2 )n-C(O)heterociclo, -(CH 2 )n -C(O)NRaRa, -(CH 2 )n-NRaC(O)alquilo
    C 1.4 , -(CH 2 )n-C(O)Oalquilo C 1 -4 , -(CH 2 )n-C(O)alquilo C 1.4 , -(CH 2 )n-C(O)O-carbociclo, -(CH 2 )n-C(O)O-heterociclo, -(CH2 )n-SO2 alquilo, -(CH 2 )n-SO2 carbociclo, -(CH 2 )n-SO2 heterociclo, -(CH 2 )n-SO2 NRaRa, -(CH 2 )n-carbociclo y -(CH2 )n-heterociclo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
    heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
    R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2 , alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1.4 ,
    CO(alquilo C 1 -4 ), CO 2 H, CO 2 (alquilo C 1 -4 ), -(CH R 10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C 1 -4 ), -(CH R 10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C 1 -4 ), -(CH R 10)nOCONRa (CH2 )nCO2 Ra, S(O)palquilo C 1-4 S(O)pNRaRa
    O(CH R10)ncarbociclo, -O (CH R10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en
    donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
    R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ;
    Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )nOH, CO(alquilo C 1.4 ), C O C F 3 ,
    C O 2 (alquilo C 1 -4 ), -CO N H 2 , -CONH-alquilen C 1-4 -C O 2(alquilo C 1.4 ), alquilen C 1-4 -C O 2 (alquilo C 1.4 ), Rc, CO 2 Rc y
    CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
    Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , O C F 3 , OC(O)alquilo C 1 -4 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1.4 ), CO(haloalquilo C 1.4 ), CO 2 H, CO 2 (alquilo C 1.4 ), CONH 2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1 -4 ), -CONH-alquilen C 1-4-N(alquilo C 1 -4 )2 , -N HCO 2 (alquilo C 1.4 ), -R c, CO R c, CO 2 Rc, y CONHRc, en donde dichos alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
    Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH 2 )n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2 )n-fenilo y -(CH 2 )nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C 1 -4 ), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
    Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C 1 -4 , NH2 , NH(alquilo C 1.4 ), N(alquilo C 1 -4 )2 , alcoxi C 1-4 y -NHCO(alquilo C 1.4 ), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C 1 -4 ), O y S(O)p;
    n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y
    p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0 , 1 y 2.
    4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que tiene la Fórmula (IV):
    Figure imgf000330_0001
    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
    U y V se seleccionan independientemente de CH, C R 3 y N; siempre que al menos uno de U y V sea N;
    R1 se selecciona de -(CH 2 )n-carbociclo C 3-10 y -(CH 2 V heterociclo de 5 a 14 miembros, en donde dichos carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7;
    R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1-6 y alcoxi C 1 -4 ;
    R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ;
    R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2 , halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , CN, OH, C F 3 , -(CH 2 V C O 2 H, -(CH 2 )n-CO2(alquilo C 1.4 ), -(CH 2 )n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C 1.4 ), -N H CO CF 3 , -NHCO2 (alquilo C 1 -4 ), -N HCO 2(CH2 )2O(alquilo C 1 -4 ), -N HCO 2 (CH2 )3O(alquilo C 1 -4 ), -N HCO 2(CH2 )2OH, -NHCO2 (CH2 )2 NH2 , -N HCO 2 (CH2 )2 N(alquilo C 1 -4 )2 , -N HCO 2 CH 2 C O 2 H, -C H 2 NHCO2 (alquilo C 1 -4 ), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2 (alquilo C 1 -4 ), -S(O)2 (alquilo C 1 -4 ), -S O 2 NH2 , -S O 2 NH(alquilo C 1 -4 ), -S O 2 N(alquilo C 1 -4 )2 , -S O 2 NH(CH2 )2OH, -S O 2 NH(CH2 )2O(alquilo C 1.4 ), -(CH 2 )n-CONR8R8, -O (CH 2 )n-carbociclo, -O (CH 2 )n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH 2 )n-carbociclo y -(CH 2 )n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O, y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , alquenilo C 2-4 , C(O)alquilo C 1.4 , C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, (CH2 )n-C(O)NRaRa, (CH2 )n-NRaC(O)alquilo C 1 -4 , C(O)Oalquilo C 1.4 , C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO 2 alquilo, SO 2 carbociclo, SO 2 heterociclo, SO 2 NRaRa, -(CH 2 )n-carbociclo y -(CH2 )n-heterociclo, en donde dichos alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, NO2 , C H F 2 , C F 3 , alquilo C 1.4 , alcoxi C 1 -4 , CH 2OH, CO(alquilo C 1 -4 ), C O 2 H, CO 2 (alquilo C 1 -4 ), -(CH R 10)nNRaRa, -(CH R 10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C 1.4 ), -O (CH R10)ncarbociclo, -O (CHR10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)nheterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
    R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ;
    Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )nOH, CO(alquilo C 1 -4 ), C O C F 3 , C O 2 (alquilo C 1 -4 ), -CO N H 2 , -CONH-alquilen C 1-4 -C O 2(alquilo C 1 -4 ), alquilen C 1-4 -C O 2 (alquilo C 1 -4 ), Rc, CO 2 Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , O C F 3 , OC(O)alquilo C 1 -4 , NH2 , NO2 , N(alquilo C i -4)2 , CO(alquilo C 1 -4 ), CO(haloalquilo C 1-4 ), CO 2(alquilo C 1 -4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C 1 -4 ), -CON(alquilo C i -4)2 , -CONH-alquilen C i -4-O(alquilo C 1 -4 ), -CONH-alquilen C i -4-N(alquilo C i-4)2 , -N HCO 2 (alquilo C 1.4 ), -R c, CO R c, CO 2 Rc y CONHRc, en donde el alquilo y alcoxi se sustituyen con Rd;
    Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH 2 )n-cicloalquilo C3~6, (CH2 )n-fenilo y -(CH 2 V heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C 1 -4 ), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
    Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C 1 -4 , NH2 , NH(alquilo C 1.4 ), N(alquilo C 1 -4 )2 , alcoxi C 1.4 y -NHCO(alquilo C 1.4 ), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C 1 -4 ), O y S(O)p;
    n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y
    p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0 , 1 y 2.
    5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, que tiene la Fórmula (IVb):
    Figure imgf000331_0001
    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
    R 1 se selecciona de
    Figure imgf000332_0001
    Figure imgf000333_0001
    R3 es alcoxi C 1 -4 ;
    R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2 , halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , CN, OH, C F 3 , -(CH 2 )n-CO2 H, -(CH 2 )n-CO2(alquilo C 1 -4 ), -(CH 2 )n-NR8R8, -NHCO(alquilo C 1 -4 ), -N H CO CF 3 , -N HCO 2 (alquilo C 1 -4 ), -N HCO 2 (CH2 )2O(alquilo C 1.4 ), -N HCO 2(CH2 )3O(alquilo C 1.4 ), -N HCO 2(CH2 )2OH, -N H CO 2(CH2 )2 NH2 , -NHCO2 (CH2 )2 N(alquilo ^ .4)2 , -N HCO 2 CH 2 CO 2 H, -C H 2 NHCO2 (alquilo C 1.4 ), -NHC(O)NR8R8, -N HSO 2(alquilo C 1.4 ), -S(O)2(alquilo C 1 -4 ), -S O 2 NH2 , -S O 2 NH(alquilo C 1 -4 ), -S O 2 N(alquilo C 1 -4 )2 , -S O 2 NH(CH2 )2OH, -SO 2 NH(CH2 )2O(alquilo C 1.4 ), -(CH 2 )n-CONR8R8, -O(CH 2 )n-carbociclo, -O (CH 2 )n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -S O 2 N(alquil C 1 -4 )2-carbociclo, -S O 2 N(alquil C 1 -4 )-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, (CH2 )n-carbociclo y -(CH 2 )n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , C(O)alquilo C 1.4 , C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH 2 )n-C(O)NRaRa, C(O)Oalquilo C 1.4 , C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO 2 alquilo, SO 2 carbociclo, SO 2 heterociclo, SO 2 NRaRa, -(CH 2 )n-carbociclo y -(CH 2 )n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
    R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2 , C H F 2 , C F 3 , alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , CH 2OH, CO 2 H, CO 2(alquilo C 1 -4 ), CONH2 , -(CH 2 )nNRaRa, -(CH 2 )nCONRaRa, -(CH 2 )nNHCO(alquilo C 1 -4), -S(O)2 (alquilo C 1.4 ), -S(O)2(alquilo C 1.4 ), -O (CH 2 )nheterociclo, -O(CH 2 )2- 4NRaRa, y -(C R 10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
    R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ;
    Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ;
    alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichosl alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; y Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1 -4 ), CO(haloalcoxi C 1 - 4), C O 2 (alquilo C 1 -4 ), CONH 2 , -CONH(alquilo C 1 -4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1 -4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 , y -N H CO 2(alquilo C 1 -4 ).
    6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que:
    R1 se selecciona de
    Figure imgf000335_0001
    R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , -N R8R8, cicloalquilo C 3-6, fenilo y -(CH 2 )n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alcoxilo, cicloalquil fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2 )n-fenilo y -(CH2 )n-heterociclo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9; alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo seleccionado de
    Figure imgf000335_0002
    R9, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, OH, =O, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1.4 , -(CH2 )nNRaRa, -(CH 2 )nCONRaRa, cicloalquilo C 3-6, y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
    Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )nOH, CO(alquilo C 1 -4 ), C O C F 3 , C O 2 (alquilo C 1.4 ), -CO N H 2 , -CONH-alquilen C 1-4-C O 2 (alquilo C 1 -4 ) y alquilen C 1-4 -C O 2(alquilo C 1.4 ); y
    Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1.4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1 -4 ), CO(haloalcoxi C 1 - 4), C O 2 (alquilo C 1.4 ), CONH 2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1 -4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 , y -N H CO 2(alquilo C 1.4 ).
    7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 , o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
    R 1 se selecciona de
    Figure imgf000335_0003
    R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , -N R8R8, cicloalquilo C 3-6, fenilo y heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2 )n-fenilo y -(CH2 )n-heterociclo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9; alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo seleccionado de
    Figure imgf000336_0001
    R9, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, OH, CN, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1-4 , -(CH 2 )nNRaRa, cicloalquilo C 3-6 y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
    Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )nOH, CO(alquilo C 1.4 ), C O C F 3 , C O 2 (alquilo C 1.4 ), -CO N H 2 , -CONH-alquilen C 1-4-C O 2 (alquilo C 1.4 ) y alquilen C 1-4 -C O 2(alquilo C 1.4 ); y
    Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1.4 , 0 C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1.4 ), CO(haloalcoxi C 1 - 4), C O 2 (alquilo C 1 -4 ), CONH 2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1 -4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 , y -N H CO 2(alquilo C 1.4 ).
    8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, que tiene la Fórmula (IVc), la Fórmula (IVd) o la Fórmula (IVe):
    Figure imgf000336_0002
    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
    9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, que tiene la Fórmula (IVf), la Fórmula (IVg) o la Fórmula (IVh):
    Figure imgf000337_0001
    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
    10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, que tiene la Fórmula (IVi):
    Figure imgf000337_0002
    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
    R 1 se selecciona independientemente de
    Figure imgf000337_0003
    R3, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C 1 -6, alquenilo C 2-6, alcoxi C 1 -4,
    Figure imgf000338_0001
    en donde alquilo, alquenilo y alcoxi se sustituyen con 0-4 R9;
    R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , alcoxi c i-4, -N R8R8, -S(O)2 (alquilo C 1.4 ), -O-heterociclo, cicloalquilo C 3-6, fenilo y heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alcoxilo, cicloalquil fenilo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , C(O)alquilo C 1 -4 , C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH 2 )n-C(O)NRaRa, C(O)Oalquilo C 1.4 , C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO 2 alquilo, SO 2 carbociclo, SO 2 heterociclo, SO 2 NRaRa, -(cH 2 )n-carbociclo y -(CH 2 )n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
    R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2 , alquilo C 1.4 , alcoxi C 1.4 , CO(alquilo C 1.4 ), CO 2 H, CO 2 (alquilo C 1.4 ), -(CH R 10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C 1.4 ), -(CH R 10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C 1.4 ), -(CH R 10)nOCONRa (CH2 )nCO2 Ra, S(O)palquilo C 1-4 S(O)pNRaRa O(CH R10)ncarbociclo, -O (CH R10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
    R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ;
    Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ; alternativamente,
    Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; y
    Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1_4)2 , CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C 1 -4 ), CO 2 H, CO 2 (alquilo C 1.4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1.4 ), -CONH-alquilen C 1_4-N(alquilo ^ .4)2 , y -N H CO 2(alquilo C 1.4 ).
    11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, que tiene la Fórmula (IVj):
    Figure imgf000339_0001
    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
    R3, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C 1 -6, alquenilo C 2-6, alcoxi C 1 -4,
    Figure imgf000339_0002
    en donde alquilo, alquenilo y alcoxi se sustituyen con 0-4 R9;
    R7 , en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1-4 sustituido con 0-4 R9, alcoxi C 1-4 sustituido con 0-4 R9, NR8R8, cicloalquilo C 3-6, -O-heterociclo, y en donde dichos alquilo, alcoxi, cicloalquilo C 3-6, heterociclo se sustituyen con 0-4 R9, y en donde el heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos se selecciona de N, NR8, O y S(O)p;
    R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , C(O)Oalquilo C 1-4 y fenilo; alternativamente, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros seleccionados
    Figure imgf000340_0001
    R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2 , C H F 2 , C F 3 , alquilo C 1 -4 , alquenilo C 2-4 , alcoxi C 1 -4 , CH 2OH, CO 2 H, CO 2 (alquilo C 1 -4 ), CH 2 OC(O)NH(CH2 )1 -2 C(O)OH, CH 2OC(O)NH(CH2 )1 -2 C(O)Oalquilo C 1 -4 ; CONH2 , -(CH 2 )nNRaRa, -(CH 2 )nCONRaRa, -(CH 2 )nNHCO(alquilo C 1 -4 ), -S(O)2 (alquilo C 1 -4 ), -O(CH 2 )nheterociclo, -O (CH 2 )2- 4NRaRa, y -(C R 10R10)n -heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquenilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
    R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ;
    Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ;
    alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb; y Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1.4 ), CO(haloalquilo C 1.4 ), C O 2 H, CO 2(alquilo C 1.4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C 1 -4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1.4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 , y -N H CO 2(alquilo C 1.4 ).
    12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que tiene la Fórmula (V):
    Figure imgf000340_0002
    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
    U y V se seleccionan independientemente de CH, C R 3 y N;
    R5 , en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(C R 6R6)n-carbociclo C 3-10 y -(C R 6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1-4 R7 ; alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 1-4 R7 ;
    R7 , en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2 , halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , CN, OH, C F 3 , -(CH 2 )n-CO2 H, -(CH 2 )n-CO2(alquilo C 1 -4 ), -(CH 2 )n-NR8R8, -NHCO(alquilo C 1 -4 ), -N H CO CF 3 , -N HCO 2 (alquilo C 1 -4 ), -N HCO 2(CH2 )2O(alquilo C 1 -4 ), -N H CO 2(CH2 )3O(alquilo C 1 -4 ), NHCO2(CH2 )2OH, NHCO2(CH2 )2 NH2 , -NHCO2 (CH2 )2 N(alquilo C 1 -4 )2 , -N HCO 2 CH 2 CO 2 H, -C H 2 NHCO2 (alquilo C 1 -4 ), -NHC(O)NR8R8, -N HSO 2(alquilo C 1 -4 ), -S O 2 NH2 , -S O 2 NH(alquilo C 1 -4 ), -S O 2 N(alquilo C 1 -4 )2 , -S O 2 NH(CH2 )2OH, -S O 2 NH(CH2 )2O(alquilo C 1 -4 ), (CH2 )n-CO N R 8R8, O(CH 2 )n-carbociclo, -O (CH 2 )n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH 2 )n-carbociclo y -(CH 2 )n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , C(O)alquilo C 1 -4 , C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH 2 )nC(O)NRaRa, C(O)Oalquilo C 1.4 , C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO 2alquilo, SO 2 carbociclo, SO 2 heterociclo, SO 2 NRaRa, -(CH 2 )n-carbociclo y -(CH 2 )n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, NO2 , C H F 2 , C F 3 , alquilo C 1-4 , alcoxi C 1 -4 , CH 2OH, CO(alquilo C 1 -4 ), C O 2 H, CO 2 (alquilo C 1 -4 ), -(CH R 10)nNRaRa, -(CH R 10)nCONRaRa, -(CH R10)nNRaCO(alquilo C 1.4 ), -O (CH R10)ncarbociclo, -O (CHR10)nheterociclo, -O (CH R10)nNRaRa y -(C R 10R10)nheterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
    R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ;
    Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )nOH, CO(alquilo C 1.4 ), C O C F 3 , C O 2 (alquilo C 1.4 ), -CO N H 2 , -CONH-alquilen C 1-4 -C O 2(alquilo C 1.4 ), alquilen C 1-4 -C O 2 (alquilo C 1.4 ), Rc, CO 2 Rc y CONHRc; alternativamente, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0-4 Rb;
    Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , O C F 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1 -4 )2 , CO(alquilo C 1.4 ), CO(haloalquilo C 1.4 ), C O 2 (alquilo C 1 -4 ), CONH2 , -CONH(alquilo C 1.4 ), -CON(alquilo C 1 -4 )2 , -CONH-alquilen C 1-4 -O(alquilo C 1 -4 ), -CONH-alquilen C 1-4 -N(alquilo C 1 -4 )2 , y -N H CO 2(alquilo C 1 -4 ), -R c, CO R c, CO 2 Rc, y CONHRc;
    Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH 2 )n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2 )n-fenilo y -(CH 2 )nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C 1 -4 ), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo se sustituye con 0-2 Rd;
    Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C 1 -4 , NH2 , NH(alquilo C 1.4 ), N(alquilo C 1 -4 )2 , alcoxi C 1-4 y -NHCO(alquilo C 1.4 ), y un heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C 1 -4 ), O y S(O)p;
    n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y
    p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0 , 1 y 2.
    13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque:
    R5 se selecciona de H, alquilo C 1-4 sustituido con 1-4 R7,
    Figure imgf000341_0001
    y
    Figure imgf000342_0001
    alternativamente, R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo seleccionado de
    Figure imgf000342_0002
    R7 , en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1-4 , CN, OH, C F 3 , -NR8R8, SO 2alquilo C 1 -4 , -(CH 2 )n-carbociclo y -(CH 2 )n-heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-4 R9;
    R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C 1 -4 ; y
    R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, NO2 , C H F 2 , C F 3 , alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , CH 2 OH, C O 2 H, C O 2 (alquilo C 1 -4 ), C 0 NH2 , -NH2 , y un heterociclo de 4- a 10-miembros.
    14. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -13 o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéutuicamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptables.
    15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -13 o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse como un medicamento.
    16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -13 o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos asociados a la actividad anómala de la cinasa Rho, en donde dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste en un trastorno cardiovascular, un trastorno relacionado con el músculo liso, una enfermedad fibrótica, una enfermedad inflamatoria, trastornos neuropáticos, trastornos oncológicos y un trastorno autoinmunitario.
    17. El compuesto o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse de conformidad con la reivindicación 16, en donde dicho trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en angina, ateroesclerosis, ictus, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, estenosis, vasoespasmo, hipertensión e hipertensión pulmonar.
ES17701785T 2016-01-13 2017-01-13 Salicilamidas de espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de cinasa Rho (ROCK) Active ES2898698T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662278122P 2016-01-13 2016-01-13
PCT/US2017/013323 WO2017123860A1 (en) 2016-01-13 2017-01-13 Spiroheptane salicylamides and related compounds as inhibitors of rock

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2898698T3 true ES2898698T3 (es) 2022-03-08

Family

ID=57907009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17701785T Active ES2898698T3 (es) 2016-01-13 2017-01-13 Salicilamidas de espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de cinasa Rho (ROCK)

Country Status (29)

Country Link
US (2) US10611776B2 (es)
EP (2) EP3402790B1 (es)
JP (2) JP6976953B2 (es)
KR (1) KR102725741B1 (es)
CN (1) CN108699038B (es)
AR (1) AR107354A1 (es)
AU (2) AU2017206820B2 (es)
BR (1) BR112018013780B1 (es)
CA (1) CA3010900A1 (es)
CL (1) CL2018001899A1 (es)
CO (1) CO2018008173A2 (es)
CY (1) CY1124858T1 (es)
EA (1) EA036172B1 (es)
ES (1) ES2898698T3 (es)
HR (1) HRP20211888T1 (es)
HU (1) HUE057455T2 (es)
IL (1) IL260448B (es)
LT (1) LT3402790T (es)
MA (2) MA43862A (es)
MX (2) MX382434B (es)
PL (1) PL3402790T3 (es)
PT (1) PT3402790T (es)
RS (1) RS62690B1 (es)
SG (1) SG11201805927YA (es)
SI (1) SI3402790T1 (es)
SM (1) SMT202100660T1 (es)
TW (1) TWI730032B (es)
UY (1) UY37073A (es)
WO (1) WO2017123860A1 (es)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10123993B2 (en) 2015-01-09 2018-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic ureas as inhibitors of rock
ES2730112T3 (es) 2015-03-09 2019-11-08 Bristol Myers Squibb Co Lactamas como inhibidores de ROCK
TWI730032B (zh) 2016-01-13 2021-06-11 美商必治妥美雅史谷比公司 作為ｒｏｃｋ抑制劑之螺庚烷水楊酸醯胺及相關化合物
US20170197947A1 (en) 2016-01-13 2017-07-13 Gruenenthal Gmbh 3-((Hetero-)Aryl)-Alkyl-8-Amino-2-Oxo-1,3-Diaza-Spiro-[4.5]-Decane Derivatives
SI3402782T1 (sl) 2016-01-13 2020-11-30 Grunenthal Gmbh 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-(4,5)-dekanski derivati
EP3722284B1 (en) 2016-01-13 2025-01-22 Grünenthal GmbH 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
JP6854823B2 (ja) 2016-01-13 2021-04-07 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体
CN109152784B (zh) 2016-03-16 2021-12-28 库拉肿瘤学公司 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法
WO2017205709A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Triazolones and tetrazolones as inhibitors of rock
ES2829550T3 (es) 2016-07-07 2021-06-01 Bristol Myers Squibb Co Ureas cíclicas espiro-condensadas como inhibidores de ROCK
JP7113810B2 (ja) 2016-07-07 2022-08-05 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロラクタム
JP6903731B2 (ja) 2016-07-07 2021-07-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力で選択的なｒｏｃｋ阻害剤としてのラクタム、環状尿素、およびカルバメート、およびトリアゾロン誘導体
KR102511441B1 (ko) 2016-11-30 2023-03-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리시클릭 Rho 키나제 억제제
US11306081B2 (en) 2017-07-12 2022-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Phenylacetamides as inhibitors of rock
US11447487B2 (en) 2017-07-12 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptanyl hydantoins as rock inhibitors
TW201908293A (zh) 2017-07-12 2019-03-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
JP7234201B2 (ja) * 2017-07-12 2023-03-07 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 心不全の治療のためのｒｏｃｋの５員アミノヘテロ環および５，６－または６，６員二環式アミノヘテロ環の阻害剤
US12060341B2 (en) 2017-07-12 2024-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptanyl hydantoins as ROCK inhibitors
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
EP3704121B1 (en) 2017-11-03 2022-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Diazaspiro rock inhibitors
IL277963B2 (en) * 2018-04-17 2024-09-01 Tempest Therapeutics Inc Bicyclic carboxamides and methods of use thereof
EP4431596A4 (en) 2021-11-11 2026-01-14 The Doshisha CRYOCONSERVATION PREPARATION FOR CORNIAL ENDOTHELIAL CELLS AND PROCESS FOR PRODUCING SAID CRYOCONSERVATION PREPARATION
JP7797234B2 (ja) 2022-02-18 2026-01-13 キヤノン株式会社 保持装置、リソグラフィ装置、および物品製造方法
WO2024013736A1 (en) * 2022-07-12 2024-01-18 Adama Makhteshim Ltd. Process for preparing substituted benzamides
WO2024229439A2 (en) * 2023-05-03 2024-11-07 The University Of Chicago Inhibitors of nsun1- and nsun2-mediated active structures
AU2024265078A1 (en) 2023-05-04 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
IL326136A (en) 2023-08-07 2026-03-01 Revolution Medicines Inc RMC-6291 for use in the treatment of a disease or disorder associated with the RAS protein
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025247783A1 (en) 2024-05-29 2025-12-04 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active dihydro-benzoxazinone compounds
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007142323A1 (ja) * 2006-06-08 2007-12-13 Ube Industries, Ltd. 側鎖にスピロ環構造を有する新規インダゾール誘導体
WO2008036540A2 (en) 2006-09-20 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
NZ577980A (en) * 2006-12-27 2012-01-12 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
CL2007003874A1 (es) 2007-01-03 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de benzamida; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades cardiovasculares, hipertension, aterosclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardiaca, lesion isquemica, hipertensio
CN101910123A (zh) * 2007-12-26 2010-12-08 塞诺菲-安万特股份有限公司 6-取代的-1-(2h)-异喹啉酮的制备方法
AU2011329233A1 (en) 2010-11-15 2013-05-23 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg NAMPT and ROCK inhibitors
JP6488239B2 (ja) 2013-01-18 2019-03-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としてのフタラジノンおよびイソキノリノン
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
WO2014134391A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
EP3016950B1 (en) 2013-07-02 2017-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
US9914740B2 (en) 2013-07-02 2018-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
US9902702B2 (en) * 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
WO2016028971A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
US10123993B2 (en) 2015-01-09 2018-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic ureas as inhibitors of rock
ES2730112T3 (es) 2015-03-09 2019-11-08 Bristol Myers Squibb Co Lactamas como inhibidores de ROCK
TWI730032B (zh) 2016-01-13 2021-06-11 美商必治妥美雅史谷比公司 作為ｒｏｃｋ抑制劑之螺庚烷水楊酸醯胺及相關化合物
WO2017205709A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Triazolones and tetrazolones as inhibitors of rock
JP6903731B2 (ja) 2016-07-07 2021-07-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力で選択的なｒｏｃｋ阻害剤としてのラクタム、環状尿素、およびカルバメート、およびトリアゾロン誘導体
ES2829550T3 (es) 2016-07-07 2021-06-01 Bristol Myers Squibb Co Ureas cíclicas espiro-condensadas como inhibidores de ROCK
JP7113810B2 (ja) 2016-07-07 2022-08-05 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロラクタム
KR102511441B1 (ko) 2016-11-30 2023-03-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리시클릭 Rho 키나제 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
EP3402790A1 (en) 2018-11-21
HRP20211888T1 (hr) 2022-03-04
JP2019509978A (ja) 2019-04-11
PL3402790T3 (pl) 2022-01-24
MA43862A (fr) 2021-06-02
WO2017123860A1 (en) 2017-07-20
AU2017206820A1 (en) 2018-08-23
EP3402790B1 (en) 2021-10-06
CN108699038A (zh) 2018-10-23
RS62690B1 (sr) 2021-12-31
CA3010900A1 (en) 2017-07-20
US20190016735A1 (en) 2019-01-17
SG11201805927YA (en) 2018-08-30
SMT202100660T1 (it) 2022-01-10
KR20180097749A (ko) 2018-08-31
AR107354A1 (es) 2018-04-18
UY37073A (es) 2017-07-31
EP3954681A1 (en) 2022-02-16
US10829501B2 (en) 2020-11-10
BR112018013780A2 (pt) 2018-12-11
MX2021005311A (es) 2021-06-23
MA55633A (fr) 2022-02-16
TW201726619A (zh) 2017-08-01
SI3402790T1 (sl) 2022-01-31
EA036172B1 (ru) 2020-10-09
IL260448B (en) 2020-09-30
CY1124858T1 (el) 2022-11-25
BR112018013780B1 (pt) 2023-12-19
PT3402790T (pt) 2021-11-22
KR102725741B1 (ko) 2024-11-01
CN108699038B (zh) 2021-04-16
JP6976953B2 (ja) 2021-12-08
HUE057455T2 (hu) 2022-05-28
MX2018008219A (es) 2018-09-07
AU2021221872A1 (en) 2021-09-23
MX382434B (es) 2025-03-13
TWI730032B (zh) 2021-06-11
AU2017206820B2 (en) 2021-06-17
US20200131200A1 (en) 2020-04-30
CL2018001899A1 (es) 2018-11-09
JP2022024019A (ja) 2022-02-08
JP7268116B2 (ja) 2023-05-02
CO2018008173A2 (es) 2018-08-21
LT3402790T (lt) 2021-12-10
EA201891557A1 (ru) 2019-01-31
US10611776B2 (en) 2020-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2898698T3 (es) Salicilamidas de espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de cinasa Rho (ROCK)
ES2951212T3 (es) Fenilacetamidas como inhibidores de ROCK
EP3652168B1 (en) 5-membered and bicyclic heterocyclic amides as inhibitors of rock
US9902702B2 (en) Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
KR102716960B1 (ko) 디아자스피로 rock 억제제
ES2886650T3 (es) Derivados de indazol como antagonistas de integrina alfaV
TW201906834A (zh) 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
ES2894128T3 (es) Inhibidores aminoheterocíclicos de cinco miembros y aminoheterocíclicos bicíclicos de 5,6 o 6,6 miembros de ROCK para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
JP2022551299A (ja) Ｂｒｄ４阻害活性を有する化合物、その調製方法および用途
CA3203922A1 (en) Enzyme inhibitors