EA036630B1 - Бициклические производные - Google Patents

Бициклические производные Download PDF

Info

Publication number
EA036630B1
EA036630B1 EA201590534A EA201590534A EA036630B1 EA 036630 B1 EA036630 B1 EA 036630B1 EA 201590534 A EA201590534 A EA 201590534A EA 201590534 A EA201590534 A EA 201590534A EA 036630 B1 EA036630 B1 EA 036630B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carbonyl
hexahydropyrrolo
benzotriazole
pyrrol
pyrrole
Prior art date
Application number
EA201590534A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590534A1 (ru
Inventor
Жером Херт
Даниэль Хунцикер
Патрицио Маттей
Харальд Маузер
Гочжи Тан
Лиша Ван
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201590534A1 publication Critical patent/EA201590534A1/ru
Publication of EA036630B1 publication Critical patent/EA036630B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В изобретении предложены новые соединения, имеющие общую формулу (I), где R1, Y, A, W, R2, m, n, p и q являются такими, как раскрыто в изобретении, композиции, включающие эти соединения, и способы применения этих соединений

Description

Изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам аутотаксина (АТХ; от англ. autotaxin), которые являются ингибиторами продуцирования лизофосфатидной кислоты (ЛФК) и, следовательно, модуляторами уровней ЛФК и ассоциированной передачи сигнала, для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, патологических состояний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых патологических состояний, фибротических заболеваний, рака, глазных патологических состояний, метаболических патологических состояний, холестатического зуда и других форм хронического зуда, а также острого и хронического отторжения трансплантата органа.
В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)
где R1 представляет собой С3-С10-циклоалкил, С3-С10-циклоалкил-С1-С4-алкил, пиперазинил, пиперидинил, фенил, фенил-С1-С4-алкил, фенокси-С1-С4-алкил, фенил-С3-С10-циклоалкил, фенил-С2-С4алкенил, пиридинил, пиридинил-С1-С4-алкил, пиридинил-С2-С4-алкенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил или 1Н-индол-2-ил, которые замещены R8, R9 и R10;
Y представляет собой -ОС(О)-, -С(О)-, -S(O)2-, -CH=CH-C(O)- или
А представляет собой -N- или СН;
W представляет собой -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- или -СН2-;
R6 представляет собой Н или С1-С4-алкил;
R8, R9 и R10 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, гидроксигалоген-С1-С4алкила, С3-С10-циклоалкила, С3-С10-циклоалкил-С1-С4-алкокси, С3-С10-циклоалкокси, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкоксигалоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, фенила, замещенного фенила, пиридинила, замещенного пиридинила, пирролила, замещенного пирролила, пирролидинила, замещенного пирролидинила, тетрагидрофуранила, атома галогена, гидрокси, циано, галоген-С1-С4-алкилсульфанила, галоген-С1-С4-алкилсульфинила,
С -С4-алкилкарбонила,
С1-С4-алкилсульфонила, галоген-С1-С4-алкилсульфонила, ди-С1-С4-алкиламиносульфонила, где замещенный фенил, замещенный пирролил, замещенный пирролидинил и замещенный пиридинил замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из С1-С4-алкила, атома галогена, галоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и галоген-С1-С4-алкокси;
m, n, p и q независимо выбраны из 1 или 2;
R2 выбран из кольцевых систем В, С, D, E, G, Н, М, О, Р, R, S, T, U, V, X, Z, АА, АВ, AC, AD, AE, AF, AG, АН, AI и AJ
- 1 036630
AH ’ Al , AJ ;
R11 представляет собой галоген-С1-С4-алкил;
R12 представляет собой С1-С4-алкил, атом галогена, галоген-С1-С4-алкил или С1-С4-алкокси;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Аутотаксин (АТХ) представляет собой секретируемый фермент, также называемый эктонуклеотидпирофосфатазой/фосфодиэстеразой 2 или лизофосфолипазой D, важный для преобразования лизофосфатидилхолина (ЛФХ) в биологически активную сигнальную молекулу лизофосфатидной кислоты (ЛФК). Показано, что уровни ЛФК в плазме хорошо согласуются с активностью АТХ, и, следовательно, АТХ считают важным источником внеклеточной ЛФК. Ранние эксперименты с прототипным ингибитором АТХ показали, что такое соединение способно ингибировать активность синтеза ЛФК в плазме мышей. Работа, проведенная в 1970-е и ранние 1980-е годы, продемонстрировала, что ЛФК может вызывать широкое разнообразие клеточных ответов, включая сокращение гладкомышечных клеток, активацию тромбоцитов, пролиферацию клеток, хемотаксис и другие ответы. Действия ЛФК опосредованы передачей сигнала на несколько рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR; от англ. G protein coupled receptors); первые члены этого семейства рецепторов были первоначально обозначены как рецепторы Edg (рецепторы гена дифференцировки эндотелиальных клеток; от англ. endothelial cell differentiation gene) или гена-1 вентрикулярной зоны (vzg-1; от англ. ventricular zone gene-1), но в настоящее время их называют рецепторами ЛФК (LPA; от англ. lysophosphatidic acid). Прототипная группа теперь состоит из LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 и LPA3/Edg-7. Недавно описано три дополнительных рецептора ЛФК LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 и LPA6/p2Y5, обладающие более близким родством с нуклеотидселективными пуринергическими рецепторами, чем с прототипными рецепторами LPA1-3. Ось передачи сигнала АТХ-ЛФК вовлечена в широкий ряд физиологических и патофизиологических функций, включающих, например, функцию нервной системы, развитие кровеносных сосудов, сердечно-сосудистую физиологию, репродуктивную функцию, функцию иммунной системы, хронические воспаление, метастазы и прогрессирование опухоли, фиброз органов, а также ожирение и/или другие метаболические заболевания, такие как сахарный диабет. Таким образом, повышенная активность АТХ и/или повышенные уровни ЛФК, измененная экспрессия рецептора ЛФК и измененные ответы на ЛФК могут вносить вклад в возникновение, прогрессирование и/или результат ряда различных патофизиологических состояний, связанных с осью АТХ/ЛФК.
В соответствии с изобретением соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно применять для лечения или профилактики заболеваний, расстройств или состояний, связанных с активностью аутотаксина и/или с биологической активностью лизофосфатидной кислоты (ЛФК).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли в данном изобретении ингибируют активность аутотаксина и, следовательно, ингибируют продуцирование ЛФК и модулируют уровни ЛФК и ассоциированную передачу сигнала. Ингибиторы аутотаксина, раскрытые в данном изобретении, полезны в качестве средств для лечения или предупреждения заболеваний или патологических состояний, при которых активность АТХ и/или передача сигнала LPA участвует, вовлечена в этиологию или
- 2 036630 патологию заболевания или иначе связана по меньшей мере с одним симптомом этого заболевания. Ось АТХ-ЛФК вовлечена, например, в ангиогенез, хроническое воспаление, аутоиммунные заболевания, фибротические заболевания, рак, а также метастазы и прогрессирование опухоли, глазные патологические состояния, метаболические патологические состояния, такие как ожирение и/или сахарный диабет, такие состояния, как холестатический зуд или другие формы хронического зуда, а также острое и хроническое отторжение трансплантата органа.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их упомянутые выше соли, а также их применение в качестве терапевтически активных веществ, являющихся ингибиторами активности аутотаксина, способ получения этих соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, ингибирующие активность аутотаксина, лекарственные средства, содержащие данные соединения или их фармацевтически приемлемые соли, применение этих соединений или солей для лечения или профилактики расстройств или патологических состояний, связанных с активностью АТХ и/или с биологической активностью лизофосфатидной кислоты (LPA).
Термин алкенил означает одновалентную нормальную или разветвленную углеводородную группу из атомов углерода в количестве от 2 до 7 по меньшей мере с одной двойной связью. В конкретных воплощениях изобретения алкенил имеет от 2 до 4 атомов углерода по меньшей мере с одной двойной связью. Примеры алкенила включают этенил, пропенил, проп-2-енил, изопропенил, н-бутенил и изобутенил. Конкретная алкенильная группа представляет собой этенил.
Термин алкокси означает группу формулы -O-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретная алкоксигруппа включает метокси.
Термин алкоксиалкокси означает алкоксигруппу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкоксигруппы замещен другой алкоксигруппой. Примеры алкоксиалкоксигруппы включают метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, метоксипропокси и этоксипропокси. Конкретные алкоксиалкоксигруппы включают метоксиметокси и метоксиэтокси.
Термин алкоксиалкоксиалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен алкоксиалкоксигруппой. Примеры алкоксиалкоксиалкильной группы включают метоксиметоксиметил, этокси метокси метил, метоксиэтоксиметил, этоксиэтокси метил, метоксипропоксиметил, этоксипропоксиметил, метоксиметоксиэтил, этоксиметоксиэтил, метоксиэтоксиэтил, этоксиэтоксиэтил, метоксипропоксиэтил и этоксипропоксиэтил.
Термин алкоксиалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен алкоксигруппой. Иллюстративные алкоксиалкильные группы включают метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил, этоксипропил и изопропоксиметил. Конкретная алкоксиалкильная группа включает метоксиметил, метоксиэтил и изопропоксиметил.
Термин алкоксигалогеналкил означает галогеналкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода галогеналкильной группы замещен алкоксигруппой. Иллюстративные алкоксигалогеналкильные группы включают метокситрифторэтил, этокситрифторэтил, метокситрифторпропил, этокситрифторпропил и изопропокситрифторэтил. Конкретная алкоксигалогеналкильная группа включает метокситрифторэтил.
Термин алкил означает одновалентную нормальную или разветвленную насыщенную углеводородную группу из атомов углерода в количестве от 1 до 12. В конкретных воплощениях изобретения алкил имеет от 1 до 7 атомов углерода, и в более конкретных воплощениях изобретения от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и втор-бутил, пентил. Конкретные алкильные группы включают метил, этил, пропил и изопропил. Более конкретные алкильные группы представляют собой метил и изопропил.
Термин алкилкарбонил означает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилкарбонильных групп включают группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой метил или этил. Конкретные алкилкарбонильные группы включают группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой метил.
Термин алкилсульфанил означает группу формулы -S-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилсульфанильных групп включают группы формулы -S-R', где R' представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. Конкретные алкилсульфанильные группы включают группу формулы -S-R', где R' представляет собой метил.
Термин алкилсульфинил означает группу формулы -S(O)-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилсульфинильных групп включают группы формулы -S(O)-R', где R' представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. Конкретные алкилсульфинильные группы включают группу формулы -S(O)-R', где R' представляет собой метил.
Термин алкилсульфонил означает группу формулы -S(O)2-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилсульфонильных групп включают группы формулы -S(O)2-R', где R' представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. Конкретные алкилсульфонильные группы включают группу формулы -S(O)2-R', где R' представляет собой метил.
Термин алкинил означает одновалентную нормальную или разветвленную насыщенную углево
- 3 036630 дородную группу из атомов углерода в количестве от 2 до 7, содержащую одну, две или три тройные связи. В конкретных воплощениях изобретения алкинил имеет от 2 до 4 атомов углерода и содержит одну или две тройные связи. Примеры алкинила включают этинил, пропинил, проп-2-инил, изопропинил и н-бутинил.
Термин амино означает группу -NH2.
Термин аминоалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен аминогруппой. Примеры аминоалкила включают аминометил, аминоэтил, амино-1-метилэтил, аминопропил, аминометилпропил и аминопропил. Конкретными примерами являются аминометил и аминоэтил.
Термин аминосульфонил означает группу -S(O)2-NH2. Термин карбонил означает группу -С(О)-. Термин циано означает группу -C=N.
Термин циклоалкокси означает группу формулы -O-R', где R' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкоксигруппы включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси. Конкретная циклоалкоксигруппа представляет собой циклопропокси.
Термин циклоалкоксиалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен циклоалкоксигруппой. Примеры циклоалкоксиалкильных групп включают циклопропоксиметил, циклопропоксиэтил, циклобутокси метил, циклобутоксиэтил, циклопентилоксиметил, циклопентилоксиэтил, циклогексилоксиметил, циклогексилоксиэтил, циклогептилоксиметил, циклогептилоксиэтил, циклооктилоксиметил и циклооктилоксиэтил.
Термин циклоалкил означает одновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу из кольцевых атомов углерода в количестве от 3 до 10. В конкретных воплощениях изобретения циклоалкил означает одновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу из кольцевых атомов углерода в количестве от 3 до 8.
Бициклическая кольцевая система означает кольцевую систему, состоящую из двух насыщенных карбоциклов, имеющих два общих атома углерода. Примерами моноциклического циклоалкила являются циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами бициклического циклоалкила являются бицикло[2.2.1]гептанил или бицикло[2.2.2]октанил. Конкретные моноциклические циклоалкильные группы представляют собой циклопропил, циклобутанил, циклопентил и циклогексил. Более конкретная моноциклическая циклоалкильная группа представляет собой циклопропил.
Термин циклоалкилалкокси означает алкоксигруппу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкоксигруппы замещен циклоалкильной группой. Примеры циклоалкилалкокси включают циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, циклогептилметокси и циклооктилметокси.
Термин циклоалкилалкоксиалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен циклоалкилалкоксигруппой. Примеры циклоалкилалкоксиалкила включают циклопропилметоксиметил, циклопропилметоксиэтил, циклобутилметоксиметил, циклобутилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклогексилметоксиметил, циклогексилметоксиэтил, циклогептилметоксиметил, циклогептилметоксиэтил, циклооктилметоксиметил и циклооктилметоксиэтил.
Термин циклоалкилалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен циклоалкильной группой. Примеры циклоалкилалкила включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропилбутил, циклобутилпропил, 2-циклопропилбутил, циклопентилбутил, циклогексилметил, циклогексилэтил, бицикло[4.1.0]гептанилметил, бицикло[4.1.0]гептанилэтил, бицикло[2.2.2]октанилметил, бицикло[2.2.2]октанилэтил, адамантанилметил и адамантанилэтил. Конкретными примерами циклоалкилалкила являются циклогексилметил, циклогексилэтил, бицикло[4.1.0]гептанилметил, бицикло[4.1.0]гептанилэтил, бицикло[2.2.2]октанилметил, бицикло[2.2.2]октанилэтил, адамантанилметил и адамантанилэтил. Следующими конкретными примерами циклоалкилалкила являются циклогексилметил, циклогексилэтил, бицикло[4.1.0]гептанилметил, бицикло[2.2.2]октанилметил, адамантанилметил и адамантанилэтил.
Термин циклоалкилкарбонил формулы -C(O)-R', где R' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилкарбонильных групп включают группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой циклопропил.
Термин циклоалкилсульфанил означает группу формулы -S-R', где R' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилсульфанильных групп включают группы формулы -S-R', где R' представляет собой циклопропил.
Термин циклоалкилсульфинил означает группу формулы -S(O)-R', где R' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилсульфинильных групп включают группы формулы -S(O)-R', где R' представляет собой циклопропил.
Термин циклоалкилсульфонил означает группу формулы -S(O)2-R', где R' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилсульфонильных групп включают группы формулы -S(O)2R', где R' представляет собой циклопропил.
- 4 036630
Термин галогеналкокси означает алкоксигруппу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкоксигруппы замещен одинаковыми или разными атомами галогена. Термин пергалогеналкокси означает алкоксигруппу, где все атомы водорода алкоксигруппы замещены одинаковыми или разными атомами галогена. Примеры галогеналкокси включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметилэтокси, трифтордиметилэтокси и пентафторэтокси. Конкретная галогеналкоксигруппа представляет собой трифторметокси.
Термин галогеналкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен одинаковыми или разными атомами галогена. Термин пергалогеналкил означает алкильную группу, где все атомы водорода алкильной группы замещены одинаковыми или разными атомами галогена. Примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил и пентафторэтил. Конкретная галогеналкильная группа представляет собой трифторметил.
Термин галогеналкилсульфанил означает группу формулы -S-R', где R' представляет собой галогеналкильную группу. Примеры галогеналкилсульфанильных групп включают группы формулы -S-R', где R' представляет собой трифторметил.
Термин галогеналкилсульфинил означает группу формулы -S(O)-R', где R' представляет собой галогеналкильную группу. Примеры галогеналкилсульфинильных групп включают группы формулы -S(O)-R', где R' представляет собой трифторметил.
Термин галогеналкилсульфонил означает группу формулы -S(O)2-R', где R' представляет собой галогеналкильную группу. Примеры галогеналкилсульфонильных групп включают группы формулы -S(O)2-R', где R' представляет собой трифторметил.
Термины атом галогена и галогено в данном описании используют взаимозаменяемо, и они означают атом фтора, хлора, брома или йода. Конкретные атомы галогена представляют собой атомы хлора, фтора и брома. Более конкретные атомы галогена представляют собой атомы хлора и фтора.
Термин гидрокси означает группу -ОН.
Термин гидроксиалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидрокси-1-метилэтил, гидроксипропил, гидроксиметилпропил и дигидроксипропил. Конкретными примерами являются гидроксиметил и гидроксиэтил.
Термин гидроксигалогеналкил означает галогеналкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода галогеналкильной группы замещен гидроксигруппой. Иллюстративные гидроксигалогеналкильные группы включают гидрокситрифторэтил и гидрокситрифторпропил. Конкретные гидроксигалогеналкильные группы включают гидрокситрифторэтил.
Термин инданилокси означает группу формулы -O-R', где R' представляет собой инданил.
Термин инданилоксиалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен инданилоксигруппой. Иллюстративные инданилоксиалкильные группы включают инданилоксиметил, инданилоксиэтил и инданилоксипропил. Конкретная инданилоксиалкильная группа представляет собой инданилоксиметил.
Термин фенокси означает группу формулы -O-R', где R' представляет собой фенил.
Термин феноксиалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен феноксигруппой. Иллюстративные феноксиалкильные группы включают феноксиметил, феноксиэтил и феноксипропил. Конкретная феноксиалкильная группа представляет собой феноксиметил.
Термин фенилалкенил означает алкенильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкенильной группы замещен фенилом. Конкретная фенилалкенильная группа представляет собой фенилэтенил.
Термин фенилалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен фенилом. Конкретные фенилалкильные группы представляют собой бензил, фенетил и фенилпропил. Более конкретные фенилалкильные группы представляют собой бензил и фенетил. Более конкретная фенилалкильная группа представляет собой бензил.
Термин фенилалкинил означает алкинильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкинильной группы замещен фенилом. Конкретная фенилалкинильная группа представляет собой фенилэтинил.
Термин фенилциклоалкил означает циклоалкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода циклоалкильной группы замещен фенилом. Конкретная фенилциклоалкильная группа представляет собой фенилциклопропил.
Термин пиридинилалкенил означает алкенильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкенильной группы замещен пиридинилом. Конкретная пиридинилалкенильная группа представляет собой пиридинилэтенил.
Термин пиридинилалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен пиридинилом. Конкретные пиридинилалкильные группы представляют собой пиридинилметил, пиридинилэтил и пиридинилпропил. Более конкретная пиридинилалкильная
- 5 036630 группа представляет собой пиридинилэтил.
Термин пиридинилалкинил означает алкинильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкинильной группы замещен пиридинилом. Конкретная пиридинилалкинильная группа представляет собой пиридинилэтинил.
Термин тиофенилалкенил означает алкенильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкенильной группы замещен тиофенилом. Конкретная тиофенилалкенильная группа представляет собой тиофенилэтенил.
Термин тиофенилалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен тиофенилом. Конкретные тиофенилалкильные группы представляют собой тиофенилметил, тиофенилэтил и тиофенилпропил. Более конкретная тиофенилалкильная группа представляет собой тиофенилметил.
Термин тиофенилалкинил означает алкинильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкинильной группы замещен тиофенилом. Конкретная тиофенилалкинильная группа представляет собой тиофенилэтинил.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, сохраняющим биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот и не являющимся ни биологически, ни иначе нежелательными. Эти соли образуют с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, в частности соляная кислота, и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и тому подобное. Кроме того, эти соли могут быть получены путем присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные из неорганического основания, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и тому подобное. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полииминные смолы и тому подобное. Конкретные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой соли гидрохлориды, соли метансульфоновой кислоты и соли лимонной кислоты.
Фармацевтически приемлемые сложные эфиры означают, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам таким образом, чтобы получить производные, способные к обратному преобразованию в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, любые соединения, физиологически эквивалентные соединениям общей формулы (I), подобные метаболически лабильным сложным эфирам, способные к образованию исходных соединений общей формулы (I) in vivo, находятся в пределах объема данного изобретения.
Термин защитная группа (PG; от англ. protecting group) означает группу, селективно блокирующую реакционный сайт в многофункциональном соединении, так что химическую реакцию можно проводить селективно на другом незащищенном реакционном сайте, в значении, традиционно связанном с данным значением в химии органического синтеза. Защитные группы могут быть удалены в соответствующий момент. Иллюстративными защитными группами являются аминозащитные группы, карбоксизащитные группы или гидроксизащитные группы. Конкретные защитные группы представляют собой следующие группы: трет-бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Более конкретные защитные группы представляют собой третбутоксикарбонильную (Вос) и флуоренилметоксикарбонильную (Fmoc) группу. Более конкретная защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонильную (Boc) группу.
Сокращение мкМ означает микромолярный и эквивалентно символу μM. Сокращение мкл означает микролитр и эквивалентно символу pL. Сокращение мкг означает микрограмм и эквивалентно символу μg.
Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров и могут быть представлены в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Согласно правилу Кана-Ингольда-Прелога асимметрический атом углерода может иметь R или S конфигурацию.
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении.
- 6 036630
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где
R1 представляет собой С3-С10-циклоалкил, С3-С10-циклоалкил-С1-С4-алкил, фенил, фенил-С1-С4-алкил, фенокси-С1-С4-алкил, фенил-С3-С10-циклоалкил, фенил-С2-С4-алкенил, пиридинил, пиридинил-С1-С4-алкил, пиридинил-С2-С4-алкенил или 1Н-индол-2-ил, которые замещены R8, R9 и R10;
Y представляет собой -ОС(О)-, -С(О)-, -S(O)2- или
А представляет собой -N- или СН;
W представляет собой -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- или -СН2-;
R6 представляет собой Н или С1-С4-алкил;
R8, R9 и R10 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, гидроксигалоген-С1-С4алкила, С3-С10-циклоалкила, С3-С10-циклоалкил-С1-С4-алкокси, С3-С10-циклоалкокси, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкоксигалоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, фенила, замещенного фенила, пиридинила, замещенного пиридинила, атома галогена, гидрокси, циано, галоген-С1-С4алкилсульфанила, галоген-С1-С4-алкилсульфинила, СгС4-алкилсульфонила, галоген-С1-С4-алкилсульфонила, ди-С1-С4-алкиламиносульфонила, где замещенный фенил и замещенный пиридинил замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из С1-С4-алкила, атома галогена, галоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и галоген-С1-С4-алкокси;
m, n, p и q независимо выбраны из 1 или 2;
R2 выбран из кольцевых систем В, С, D, E, G, Н, М, О, Р, R, S, T, U, V, X, Z, АА, АВ, AC, AD и АЕ
- 7 036630
R11 представляет собой галоген-С1-С4-алкил; и их фармацевтически приемлемые соли.
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R1 представляет собой С3-С10-циклоалкил-С1-С4-алкил, пиперазинил, пиперидинил, фенил, фенил-С1-С4-алкил, фенокси-С1-С4-алкил, фенил-С3-С10-циклоалкил, фенил-С2-С4-алкенил, пиридинил-С1-С4-алкил, пиридинил-С2-С4-алкенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил или 1Н-индол-2-ил, замещенные R8, R9 и R10.
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R1 представляет собой С3-С10-циклоалкил-С1-С4-алкил, фенил, фенил-С1-С4-алкил, фенокси-С1-С4-алкил, фенил-С3-С10-циклоалкил, фенил-С2-С4-алкенил, пиридинил-С1-С4-алкил, пиридинил-С2-С4-алкенил или 1Н-индол-2-ил, замещенные R8, R9 и R10.
Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R1 представляет собой фенил-С1-С4-алкил или фенил-С2-С4алкенил, замещенные R8, R9 и R10.
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R1 представляет собой фенил-С1-С4-алкил, замещенный R8, R9 и R10.
Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где Y представляет собой -ОС(О)-, -С(О)-, -S(O)2- или
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где Y представляет собой -ОС(О)- или -С(О)-.
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где Y представляет собой -ОС(О)-, и имеющие формулу (In)
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где Y представляет собой -С(О)-.
Более конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где А представляет собой -N-.
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где W представляет собой NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- или -СН2-.
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где W представляет собой -С(О)-, -C(O)-NR6- или -СН2-.
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где W представляет собой -С(О)-.
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения со
- 8 036630 гласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R2 выбран из кольцевых систем В, С, D, Е, G, Н, М, О, Р, R, S, Т, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, АН и AI.
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R2 выбран из кольцевых систем В, С, D, Е, G, Н, М, О, Р, R, S, Т, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD и АЕ.
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R2 выбран из кольцевых систем В, D, Н, М, О, R и AJ.
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R2 выбран из кольцевых систем В, D, Н, О и R.
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R2 представляет собой кольцевую систему D.
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R2 выбран из кольцевых систем В и D.
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R8, R9 и R10 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, гидроксигалоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4алкокси, С1-С4-алкоксигалоген-С1-С4-алкила, фенила, пиридинила, атома галогена, циано, галоген-С1-С4алкилсульфанила, галоген-С1-С4-алкилсульфинила, С1-С4-алкилсульфонила, галоген-С1-С4-алкилсульфонила, пирролила, замещенного одним С1-С4-алкилом, пирролидинила, тетрагидрофуранила, С1-С4-алкилкарбонила и ди-С1-С4-алкиламиносульфонила.
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R8, R9 и R10 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, гидроксигалоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4алкокси, С1-С4-алкоксигалоген-С1-С4-алкила, фенила, пиридинила, атома галогена, циано, галоген-С1-С4алкилсульфанила, галоген-С1-С4-алкилсульфинила, С1-С4-алкилсульфонила, галоген-С1-С4-алкилсульфонила и ди-С1-С4-алкиламиносульфонила.
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R8, R9 и R10 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, гидроксигалоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4алкокси, С1-С4-алкоксигалоген-С1-С4-алкила, фенила, пиридинила, атома галогена, циано, галоген-С1-С4алкилсульфанила, галоген-С1-С4-алкилсульфинила, С1-С4-алкилсульфонила, галоген-С1-С4алкилсульфонила и ди-С1-С4-алкиламиносульфонила.
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R8, R9 и R10 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкокси, атома галогена и С1-С4-алкилсульфонила.
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R8 представляет собой Н, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, гидроксигало ген-С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4-алкокси, С1-С4алкоксигалоген-С1-С4-алкил, фенил, пиридинил, атом галогена, циано, галоген-С1-С4-алкилсульфанил, галоген-С1-С4-алкилсульфинил, С1-С4-алкилсульфонил, галоген-С1-С4-алкилсульфонил, пирролил, замещенный одним С1-С4-алкилом, пирролидинил, тетрагидрофуранил, С1-С4-алкилкарбонил или ди-С1-С4алкиламиносульфонил.
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R8 представляет собой галоген-С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкокси, атом галогена или С1-С4-алкилсульфонил.
Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R8 представляет собой галоген-С1-С4-алкокси или атом галогена.
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R8 представляет собой атом галогена.
Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R9 представляет собой Н, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С3-С10-циклоалкил, С3-С10-циклоалкокси, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, циано или атом галогена.
Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R9 представляет собой Н, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси или атом галогена.
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R9 представляет собой Н, С1-С4-алкил или атом галогена.
Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R8 и R9 представляют собой атом галогена.
- 9 036630
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R10 представляет собой Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси или атом галогена.
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R10представляет собой Н или С1-С4-алкил.
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R10представляет собой Н.
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R11 представляет собой галоген-С1-С4-алкил.
Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где m равно 1.
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где n равно 1.
Более конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где m и n равны 1.
Конкретное воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где р и q равны 1.
Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где m, n, p и q равны 1.
Еще более конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где
R1 представляет собой фенил-С1-С4-алкил или фенил-С2-С4-алкенил, которые замещены R8, R9 и R10;
Y представляет собой -ОС(О)- или -С(О)-;
А представляет собой -N-;
W представляет собой -С(О)-;
R8 представляет собой галоген-С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкокси, атом галогена или С1-С4алкилсульфонил;
R9 представляет собой Н, С1-С4-алкил или атом галогена;
R10 представляет собой Н или С1-С4-алкил;
m и n равны 1;
р и q независимо выбраны из 1 или 2;
R2 выбран из кольцевых систем В, D, Н, М, О, R и AJ;
R12 представляет собой атом галогена, и их фармацевтически приемлемые соли.
Еще более конкретное воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где
R1 представляет собой фенил-С1-С4-алкил или фенил-С2-С4-алкенил, которые замещены R8, R9 и R10;
Y представляет собой -ОС(О)- или -С(О)-;
А представляет собой -N-;
W представляет собой -С(О)-;
R8 представляет собой галоген-С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкокси, атом галогена или С1-С4алкилсульфонил;
R9 представляет собой Н, С1-С4-алкил или атом галогена;
R10 представляет собой Н или С1-С4-алкил;
m и n равны 1;
р и q независимо выбраны из 1 или 2;
R2 выбран из кольцевых систем В и D;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретные примеры соединений формулы (I), как раскрыто в данном изобретении, выбраны из следующих соединений:
- 10 036630 (Е)-1-[(За8,8аР)-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1он;
1-((ЗаР,6а8)-5-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)пропан1-он;
6-((ЗаР,6а8)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)пропаноил)октагидропирроло[3,4с]пиррол-2-карбонил)бензо[с1]оксазол-2(ЗН)-он;
(ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
(ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(9Н-пиридо[3,4-Ь]индол-3карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
(ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(1Н-индол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
(ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(9Н-карбазол-3карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
(ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(1Н-индазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
(ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(1Н-бензо[с1]имидазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
транс-3,5-дихлорбензил-2-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;
цис-3,5-дихлорбензил-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;
- 11 036630 (ЗаР,8а8)-3,5-дихлорбензил-2-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-карбоксилат;
(1Н-бензотриазол-5-ил)-{(За8,6аР)-5-[2-(3-хлор-фенил)-этансульфонил]гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил}-метанон;
(ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4,5,6,7-тетрагидро-1Нбензо[с1][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат;
1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3-хлорфенил)-2,2диметилпропан-1-он;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3-фтор-4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
(За8Р,68Р,7а8Р)-6-{(За8,8аР)-6-[(Е)-3-(4-трифторметокси-фенил)акрилоил]-октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-2-карбонил}-гексагидро-бензооксазол2-о н;
(Е)-1-[(За8,8аР)-2-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-карбонил)-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(2-метил-4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3-фтор-4метоксифенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[(За8,8аР)-2-((8)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1он;
(Е)-1-[(За8,8аР)-2-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1он;
(Е)-1-[(За8,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-3-(2-изопропил-фенил)-проп-2-ен-1-он;
транс-3,5-дихлорбензил-2-(2-оксо-2,3-дигидробензо[с1]оксазол-6карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;
(ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(2-оксо-2,3-дигидробензо[с1]оксазол-6карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
- 12 036630
6-{(За8,8аР)-6-[(Е)-3-(4-трифторметокси-фенил)-акрилоил]-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2-карбонил}-ЗН-бензооксазол-2-он;
(ЗаР,5з,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(2-оксо-2,3-дигидробензо[с1]оксазол-6илокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
(ЗаР,5Р,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(2-оксо-2,3-дигидробензо[с1]оксазол-6илокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
(За8,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
транс-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4-с]пиридин-2карбоновой кислоты З-метансульфонил-5-трифторметил-бензиловый эфир;
(ЗаР,6аР)-3,5-дихлорбензил-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты З-хлор-5-метансульфонил-бензиловый эфир;
(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты З-хлор-5-метансульфонил-бензиловый эфир;
(За8,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-карбоновой кислоты З-метансульфонил-5-трифторметил-бензиловый эфир;
(За8,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-карбоновой кислоты З-хлор-5-метансульфонил-бензиловый эфир;
(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты З-метансульфонил-5-трифторметил-бензиловый эфир;
цис-3,5-дихлорбензил 5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(ЗН)-карбоксилат;
(За8,7аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-карбоновой кислоты З-хлор-5-метансульфонил-бензиловый эфир;
транс-3,5-дихлорбензил-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(ЗН)-карбоксилат;
(ЗаР,8а8)-3,5-дихлорбензил-6-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2(1Н)-карбоксилат;
(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 1-(3-хлор-фенил)-цикпопропиловый эфир;
(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты бицикло[4.1.0]гепт-7-илметиловый эфир;
- 13 036630 (За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты адамантан-2-илметиловый эфир;
(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 1-фтор-циклогексилметиловый эфир;
(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2-адамантан-2-ил-этиловый эфир;
(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2-адамантан-1-ил-этиловый эфир;
(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты адамантан-1-илметиловый эфир;
(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты циклогексилметиловый эфир;
цис-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2· карбоновой кислоты 3-(2,2,2-трифтор-1-метокси-этил)-бензиловый эфир;
цис-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2· карбоновой кислоты 3-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)-бензиловый эфир;
(ЗаР,6а8)-2-циклогексилэтил-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты З-фтор-5-трифторметокси-бензиловый эфир;
(ЗаР,6а8)-3-хлор-5-цианобензил-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3-трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты З-фтор-5-трифторметил-бензиловый эфир;
(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты З-хлор-5-трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-фтор-З-трифторметокси-бензиловый эфир; (ЗаР,6а8)-3-циано-5-фторбензил-5-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
(ЗаР,6а8)-3-хлор-5-метоксибензил-5-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
- 14 036630 (За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты (18,4Р)-3-метил-бицикло[2.2.1 ]гепт-2илметиловый эфир;
(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты (1Р,48)-1-бицикло[2.2.1]гепт-2-илметиловый эфир;
(ЗаР,58,6а8)-5-[(ЗН-[1,2,3]триазол-4-илметил)-карбамоил]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3,5-дихлор-бензиловый эфир;
(3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты З-хлор-5метансульфонил-бензиловый эфир;
(За8,6аР)-5-[(1Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-карбамоил]-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3,5-дихлор-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
(ЗаР,5Р,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(2-оксо-2,3-дигидробензо[с1]оксазол-6иламино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
(ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-((1Н-бензо[с1]имидазол-5ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
1-((ЗаР,6а8)-5-((1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)пропан1-он;
(ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-((1Н-индазол-5ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
(ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-((2-оксо-2,3-дигидробензо[с1]оксазол-6ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
6-(((ЗаР,6а8)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)пропаноил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)метил)бензо[с1]оксазол-2(ЗН)-он;
4-{(Е)-3-[(За8,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-илметил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-3-оксо-пропенил}-бензонитрил;
(Е)-1-[(За8,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-илметил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(2-оксо-2,3-дигидробензо[с1]оксазол-6илсульфонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
(ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
- 15 036630 (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-тетрагидро-[1 .г.З^риазоло^.б-^пиридин-бкарбонилуоктагидро-пирроло^Д-фазепин-б-илуЗ-^-трифторметокси-фенил)проп-2-ен-1-он;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-тетрагидро-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбонил)октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1он;
mic-5-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4(трифторметокси)фенил)акрилоил)декагидропирроло[3,4-с1]азепин-2карбонил)гексагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-2(1Н)-он;
6-{(За8,8аР)-6-[(Е)-3-(4-трифторметокси-фенил)-акрилоил]-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2-карбонил}-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он;
(ЗаР,7аР)-5-{(За8,8аР)-6-[(Е)-3-(4-трифторметокси-фенил)-акрилоил]октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-2-карбонил}-гексагидро-оксазоло[5,4-с]пиридин2-о н;
(Е)-1-[(За8,8аР)-2-(7,8-дигидро-5Н-[1,6]нафтиридин-6-карбонил)-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-трифторметокси-фенил)-1-[(За5,8аР)-2-(2-трифторметил-5,6дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-проп-2-ен-1-он;
(3aR,8aS)-N-((1 Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-6-((Е)-3-(4(трифторметокси)фенил)акрилоил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2(1Н)карбоксамид;
(За8,6аР)-5-[(Е)-3-(4-трифторметокси-фенил)-акрилоил]-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты (1 Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-амид;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-6-((Е)-3-(3-фтор-4(трифторметокси)фенил)акрилоил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2(1Н)карбоксамид;
(За8,8аР)-6-[(Е)-3-(4-трифторметокси-фенил)-акрилоил]-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2-карбоновой кислоты (4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-амид;
(Е)-1-[(За8,8аР)-2-(6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)проп-2-ен-1-он;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-тетрагидро-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбонил)октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1он;
- 16 036630 (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-М-метил-6-((Е)-3-(4(трифторметокси)фенил)акрилоил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2(1Н)карбоксамид;
(За8,8аР)-6-[3-(3-хлор-фенил)-2,2-диметил-пропионил]-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2-карбоновой кислоты (ЗН-[1,2,3]триазол-4-илметил)-амид; (3aR,8aS)-N-(2-(1 Н-1,2,3-τpиaзoл-5-ил)эτил)-6-((E)-3-(4(τpиφτopмeτoκcи)φeнил)aκpилoил)oκτaгидpoπиppoлo[3,4-d]aзeπин-2(1H)карбоксамид;
(ЗаР,7а8)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-карбоновой кислоты 3,5-дихлор-бензиловый эфир;
(За8,7аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-карбоновой кислоты 3,5-дихлор-бензиловый эфир;
(+)-транс-3,5-дихлорбензил-2-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;
(-)-транс-3,5-дихлорбензил-2-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;
(-)-транс-3,5-дихлорбензил-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(ЗН)-карбоксилат;
(+)-транс-3,5-дихлорбензил-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(ЗН)-карбоксилат;
(Е)-1-[транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-ил]-3-(3,5-дихлор-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(1Н-бензотриазол-5-ил)-{транс-2-[5-(4-хлор-фенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]· октагидро-пирроло[3,4-с]пиридин-5-ил}-метанон;
(E)-1-((3aR,6aS)-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
(1Н-бензотриазол-5-ил)-[(ЗаР,6а8)-5-(5-хлор-1Н-индол-2-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-метанон;
(Е)-1-[(ЗаР,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(3-фтор-5-трифторметил-фенил)-проп-2-ен-1-он;
1-[(ЗаР,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(3-фтор-5-трифторметил-фенил)-пропан-1-он;
(1Н-бензотриазол-5-ил)-[(ЗаР,6а8)-5-(6-хлор-1Н-индол-2-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-метанон;
- 17 036630 (Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4(трифторметилсульфонил)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1он;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-пара-толуилпроп-2-ен-1-он; 4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-оксопроп-1-енил)-М,Мдиметилбензолсульфонамид;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-метоксифенил)проп-2-ен1-он;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-6-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2(1Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-оксопроп-1енил)бензонитрил;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
1-((ЗаР,6а8)-5-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)пропан-1-он;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-фторфенил)проп-2-ен-1он;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-фенилпроп-2-ен-1-он;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(пиридин-2-ил)проп-2-ен-1он;
- 18 036630 (Е)-1-((ЗаН,8аЗ)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-ен-1он;
(Е)-1-((ЗаН,8аЗ)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3-хлорфенил)проп-2-ен-1он;
(Е)-1-((ЗаН,8аЗ)-6-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2(1Н)-ил)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1он;
(Е)-1-((ЗаР,8а5)-6-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2(1Н)-ил)-3-(3(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-((ЗаР,8а5)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4(дифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(3(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-оксопроп-1енил)бензонитрил;
(E)-1-((3aS,6aS)-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
(-)-(Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(+)-(Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-((ЗаН,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)проп-2ен-1-он;
(Е)-1-((ЗаН,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(пиридин-4-ил)проп-2-ен-1он;
- 19 036630 (Е)-1-((ЗаР,8а5)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(2,4-дифторфенил)проп-2ен-1-он;
(Е)-1-((ЗаР,8а5)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(2,4-Дихлорфенил)проп-2ен-1-он;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3,4-Дихлорфенил)проп-2ен-1-он;
(Е)-1-[(ЗаЗ,7аЗ)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-ил]-3-(4-дифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1-он;
4-{(Е)-3-[(ЗаЗ,7аЗ)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-ил]-3-оксо-пропенил}-бензонитрил;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-оксопроп-1-енил)-3фторбензонитрил;
4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-оксопроп-1-енил)-3фторбензонитрил;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(4(дифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[цис-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1-он;
3-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-оксопроп-1енил)бензонитрил;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[ф[1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(2-фтор-4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(2-фтор-4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(4-хлор-2-фторфенил)проп2-ен-1-он;
- 20 036630 (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)проп-2ен-1-он;
(Е)-1-((ЗаР,6а8)-5-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-пропан-1-он;
(Е)-1-[(За8,6аР)-5-(1,4,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(3-хлор-5-метансульфонил-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(3,5-диметокси-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(3-хлор-5-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(3-хлор-5-метокси-фенил)-проп-2-ен-1-он;
3-{(Е)-3-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-оксо-пропенил}-5-хлор-бензонитрил;
(Е)-1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(3-метокси-5-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[(ЗаР,6аР)-5-(1,4,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)проп-2-ен-1-он;
-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)пропан-1-он;
(ЗaR,7aR)-5-{(ЗaR,6aR)-5-[(E)-3-(4-τpиφτopмeτoκcи-φeнил)-aκpилoил]гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}-гексагидро-оксазоло[5,4-с]пиридин2-он;
(ЗaR,7aR)-5-{(ЗaR,6aR)-5-[3-(4-τpиφτopмeτoκcи-φeнил)-πpoπиoнил]гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}-гексагидро-оксазоло[5,4-с]пиридин2-он;
- 21 036630 (Е)-1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-фенил-проп-2-ен-1-он;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-фенил-пропан-1-он;
(Е)-1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметил-фенил)-проп-2-ен-1-он;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметил-фенил)-пропан-1-он;
(3aR,6aS)-N-((1 Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-М-метил-5-(3-(4(трифторметокси)фенил)пропаноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксамид;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-6-((Е)-3-(3-фтор-4(трифторметокси)фенил)акрилоил)-М-метилоктагидропирроло[3,4-с1]азепин-2(1Н)карбоксамид;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(6-трифторметил-пиридин-3-ил)-пропан-1-он;
1-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(4-трифторметокси-фенокси)-этанон;
1-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-2-изопропил-5-метил-фенокси)-этанон;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-дифенил-4-ил-пропан-1-он;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-фтор-2(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он;
1-[(За8,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-2-изопропил-5-метил-фенокси)-этанон;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4(метилсульфонил)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4(трифторметилтио)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
- 22 036630
1-((ЗаР,6а8)-5-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-2-(3(трифторметокси)фенокси)этанон;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-ил]-3-(3-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-ил]-3-(3-хлор-5-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-ил]-3-(3,5-дихлор-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[(ЗаРфаН)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(6-фенил-пиридин-3-ил)-проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[(ЗаРфаН)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[(ЗаРфаН)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-пиридин-4-ил-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[(ЗаРфаН)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-пиридин-3-ил-фенил)-проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-[(ЗаРфаН)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-пиридин-2-ил-фенил)-проп-2-ен-1-он;
1-[(ЗаЗфаР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-3-метил-фенокси)-этанон;
1-[(За8фаР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-2-метил-фенокси)-этанон;
(Е)-1-[(ЗаРфаН)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(5-фенил-пиридин-2-ил)-проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4(трифторметилсульфинил)фенил)проп-2-ен-1-он;
1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3-фтор-4(трифторметокси)фенил)пропан-1-он;
- 23 036630 (3aR,8aS)-N-((1 H-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-М-метил-6-(3-(4(трифторметокси)фенил)пропаноил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2(1Н)карбоксамид;
(3aR,8aS)-N-((1 Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-6-(3-(3-фтор-4(трифторметокси)фенил)пропаноил)-М-метилоктагидропирроло[3,4-с1]азепин2(1 Н)-карбоксамид;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-дифторметокси-фенил)-пропан-1-он;
1-[(ЗaR,6aR)-5-(1H-бeнзoτpиaзoл-5-κapбoнил)-гeκcaгидpo-πиppoлo[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(2-фтор-4-трифторметокси-фенил)-пропан-1-он;
1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-фтор-2(трифторметил)фенил)пропан-1-он; 1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(2-метил-4(трифторметокси)фенил)пропан-1-он; 1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3-фтор-4метоксифенил)пропан-1-он;
1-[(За8,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-3-(2-изопропил-фенил)-пропан-1-он;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-пропан-1-он;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(5-фенил-пиридин-2-ил)-пропан-1-он;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-пиридин-4-ил-фенил)-пропан-1-он;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-пиридин-3-ил-фенил)-пропан-1-он;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-пиридин-2-ил-фенил)-пропан-1-он;
(За8,8аР)-6-[3-(4-трифторметокси-фенил)-пропионил]-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2-карбоновой кислоты [2-(ЗН-[1,2,3]триазол-4-ил)-этил]амид;
(E)-3-[4-(τpиφτop-мeτoκcи)-φeнил]-1-[(ЗaS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-τeτpaгидpo1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]проп-2-ен-1-она гидрохлорид; и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретные примеры соединений формулы (I), как раскрыто в данном изобретении, также выбраны из следующих соединений:
- 24 036630 транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4-с]пиридин-5карбоновой кислоты З-хлор-5-метансульфонил-бензиловый эфир;
транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4-с]пиридин-5карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
1-[транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-ил]-2-(4-трифторметокси-фенокси)-этанон;
(Е)-1-[транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-пропенон;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3-хлор-5(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-метокси-2(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(2-циклопропилфенил)проп2-ен-1-он;
транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4-с]пиридин-5карбоновой кислоты 4-фтор-2-трифторметил-бензиловый эфир;
транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4-с]пиридин-5карбоновой кислоты 2-циклопропил-4-трифторметил-бензиловый эфир;
1-[(ЗаЗ,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-2-(2-трифторметокси-фенокси)-этанон;
транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4-с]пиридин-5карбоновой кислоты 2-метокси-4-трифторметокси-бензиловый эфир;
4-{2-[(3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-2-оксо-этокси}-3-трифторметил-бензонитрил;
1-[(За8,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с!]азепин-6-ил]-2-(4-хлор-2-изопропил-5-метил-фенокси)-этанон;
- 25 036630
1-[(За8,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-2-[4-метил-2-(1-метил-пирролидин-3-ил)-фенокси]-этанон;
1-[(За8,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-2-(2-хлор-4-фтор-фенокси)-этанон;
-((3aR,8aS)-2-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-2-(2-хлор-4(трифторметил)фенокси)этанон;
1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-2-(6-изопропил-3,3-диметил2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)этанон;
(За8,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-карбоновой кислоты 2-фтор-4-трифторметокси-бензиловый эфир;
1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-2-(5-хлор-2(трифторметил)фенокси)этанон;
-[(3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а, 4,5,7,8,8аоктагидропирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]-2-(2-трет-бутил-4-метоксифенокси)этанон;
4-[2-[(За8,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,За,4,5,7,8,8аоктагидропирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]-2-оксоэтокси]-3-пропан-2-илбензонитрил;
-[(3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а, 4,5,7,8,8аоктагидропирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]-3-[3-фтор-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]пропан-1-он;
-[(3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а, 4,5,7,8,8аоктагидропирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]-3-[2-фтор-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]пропан-1-он;
(За8,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензиловый эфир;
(За8,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензиловый эфир;
(За8,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-карбоновой кислоты 4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-6-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
- 26 036630
-[(3aR,6aR)-5-(1 Н-триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-карбонил)-1,3,3a, 4,6,6aгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропан-1-он;
(За8,6а8)-5-(ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-6-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(4-фтор-1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(7-фтор-1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(6-фтор-1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(4-хлор-1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(6-трифторметил-1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(4-метил-1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(6-метил-1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(4-фтор-1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-пропан-1-он;
(4-этоксихинолин-2-ил)((За8,6а8)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нбензо[с1][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанон;
(4-этоксихинолин-2-ил)((За8,6а8)-5-(4-фтор-1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон;
6-[(ЗаР,6аР)-2-[3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноил]-1,3,За,4,6,6агексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-карбонил]-ЗН-1,3-бензоксазол-2-он;
(За8,6а8)-5-(2-оксо-2,3-дигидро-бензооксазол-6-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-(1,1,2,2-тетрафтор-этокси)-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-дифторметокси-З-фтор-бензиловый эфир;
- 27 036630 (За8,6а8)-5-(1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты З-фтор-4-трифторметоксибензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-дифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты З-фтор-4-трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 5-трифторметокси-пиридин-2-илметиловый эфир;
(За8,6а8)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-изопропилбензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-изопропил-5метил-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2-фтор-4трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2-фтор-4-трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-этокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты З-фтор-4трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-изопропил-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-изопропил-5-метил-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1,4,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
- 28 036630 (ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2-фтор-4-трифторметил-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметил-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметилбензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты З-хлор-5метансульфонил-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-метансульфонил-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-этокси-5-фтор-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(4-метокси-1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир; (За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-циклобутокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-изопропокси-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-хлор-2-этокси-5-фтор-бензиловый эфир;
(Е)-1-[транс-2-(1Н-бензотриазол-5-илметил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-пропенон;
(За8,6а8)-5-(4-сульфамоил-пиперидин-1-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(6-фенил-пиридин-3-ил)-пропан-1-он;
- 29 036630
1-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(2-изопропил-фенокси)-этанон;
1-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(2-трифторметил-фенокси)-этанон;
1-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(дифенил-2-илокси)-этанон;
(Е)-1-[(За8,6а8)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-пропенон;
1-((ЗаР,6аР)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)пропан-1-он;
1-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(2-хлор-4-трифторметокси-фенокси)-этанон;
1-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(2-пиррол-1-ил-фенокси)-этанон;
4-{2-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-оксо-этокси}-3-метокси-бензонитрил;
4-{2-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-оксо-этокси}-бензонитрил;
1-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-фенокси-этанон;
2-{2-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-оксо-этокси}-5-трифторметокси-бензонитрил;
1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-2-(2-изопропил-5метилфенокси)этанон;
(1Н-бензотриазол-5-ил)-[(За8,6а8)-5-(6-трифторметокси-1Н-индол-2карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-метанон;
(1Н-бензотриазол-5-ил)-[(За8,6а8)-5-(5-трифторметокси-1Н-индол-2карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-метанон;
1-[транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-пропан-1-он;
1-[транс-2-(1Н-бензотриазол-5-илметил)-октагидро-пирроло[3,4-с]пиридин· 5-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-пропан-1-он;
- 30 036630
1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3-хлор-5(трифторметил)фенил)пропан-1-он;
1-((ЗаР,8а5)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-метокси-2(трифторметил)фенил)пропан-1-он;
1-((ЗаР,8аЗ)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(2циклопропилфенил)пропан-1-он;
-[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а, 4,6,6агексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-[3-метокси-5(трифторметокси)фенил]пропан-1-он;
1-[(ЗаЗ,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(2-изопропил-5-метил-фенокси)-этанон;
1-[(ЗаЗ,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(2-бром-4-трифторметокси-фенокси)-этанон;
(1Н-бензотриазол-5-ил)-[(ЗаР,6аР)-5-(4'-хлор-дифенил-4-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-метанон;
4-{2-[(ЗаЗ,6аЗ)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-оксо-этокси}-3-изопропил-бензонитрил;
2-(2-Ацетил-фенокси)-1-[(ЗаЗ,6аЗ)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-этанон;
4-{2-[(ЗаЗ,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-оксо-этокси}-5-изопропил-2-метил-бензонитрил;
(1Н-бензотриазол-5-ил)-[(ЗаР,6аР)-5-(нафталине-2-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-метанон;
(1Н-бензотриазол-5-ил)-[(ЗаЗ,6аЗ)-5-(4-метокси-нафталине-2-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-метанон;
4-{2-[(ЗаЗ,6аЗ)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-оксо-этокси}-3-этокси-бензонитрил;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(3-фтор-4-трифторметокси-фенил)-пропан-1-он;
1-[(ЗаЗ,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-2-изопропил-фенокси)-этанон;
[(ЗаЗ,6а8)-5-(4'-хлор-дифенил-4-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-(Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-ил-метанон;
- 31 036630
1-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-пропан-1-он;
(1Н-бензотриазол-5-ил)-[(За8,6а8)-5-(4'-хлор-дифенил-4-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-метанон;
1-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-[2-(тетрагидро-фуран-2-ил)-фенокси]-этанон;
(1Н-бензотриазол-5-ил)-[(ЗаР,6аР)-5-(4-метокси-нафталине-2-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-метанон;
1-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(2-трет-бутил-фенокси)-этанон;
[(ЗаРфаР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-[транс-4-(4-хлор-фенил)-циклогексил]-метанон;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(3-фтор-4-трифторметил-фенил)-пропан-1-он;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(2-фтор-4-трифторметил-фенил)-пропан-1-он;
-[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а, 4,6,6агексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(2-пиридин-3-илфенокси)этанон;
4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а, 4,6,6агексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-оксопропил]-2-метил-5-пропан-2илбензонитрил;
4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а, 4,6,6агексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-оксопропил]-3-пропан-2-илбензонитрил;
[(ЗаН,6аН)-5-[1-(4-хлорфенил)пиперидин-4-карбонил]-1,3,За,4,6,6агексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-(1Н-бензотриазол-5-ил)метанон;
[(За8,6а8)-5-[(5Н)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]1,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-(4-пропан-2-илоксинафталин2-ил)метанон;
[(За8,6а8)-5-[(5Н)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]1,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-(4-пропан-2-илоксихинолин-2ил)метанон;
1-[(ЗаН,6аН)-5-[(5Н)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]1,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил]пропан-1-он;
- 32 036630
4-[2-[(За8,6а8)-5-[(5Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]1,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-оксоэтокси]-2-метил-5пропан-2-илбензонитрил;
[(За8,6а8)-5-[(5К)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]1,3, За, 4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-[1 -(2,2,2трифторэтокси)изохинолин-3-ил]метанон;
1-[(За8,6а8)-5-[(5Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]1,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(4-бром-2-третбутилфенокси)этанон;
-[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а, 4,6,6агексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(4-бром-2-трет-бутилфенокси)этанон;
4-[2-[(За8,6а8)-5-[(5Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]1,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-оксоэтокси]-3-третбутилбензонитрил;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а, 4,6,6агексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-оксоэтокси]-3-трет-бутилбензонитрил; [(За8,6а8)-5-[(5Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]1,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-[1-метил-5(трифторметокси)индол-2-ил]метанон;
1-[(За8,6а8)-5-[(5Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]1,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-[4(трифторметокси)фенокси]этанон;
[(За8,6а8)-5-[(5Р)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]1,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-(1-этоксиизохинолин-3ил)метанон;
-[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а, 4,6,6агексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(2-трет-бутил-4-метоксифенокси)этанон;
((За8,6а8)-5-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-этоксихинолин-2-ил)метанон;
((За8,6а8)-5-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин-2-ил)метанон;
((За8,6а8)-5-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)(6-циклобутокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанон;
((За8,6а8)-5-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-бром-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)метанон;
((За8,6а8)-5-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-бром-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)метанон;
((За8,6а8)-5-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанон;
((За8,6а8)-5-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)(6-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)пиридин-3ил)метанон;
(1Н-бензотриазол-5-ил)-{(За8,6а8)-5-[4-(4-хлор-фенил)-пиперидин-1карбонил]-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил}-метанон;
(1Н-бензотриазол-5-ил)-{(За8,6а8)-5-[4-(4-хлор-фенил)-пиперазин-1карбонил]-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил}-метанон; и их фармацевтически приемлемые соли.
Более конкретные примеры соединений формулы (I), как раскрыто в данном изобретении, выбраны из следующих соединений:
- 33 036630 транс-3,5-дихлорбензил-2-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;
транс-3,5-дихлорбензил-2-(2-оксо-2,3-дигидробензо[с1]оксазол-6карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-
с]пиррол-2-карбоновой кислоты З-хлор-5-метансульфонил-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-
с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
(Е)-1 -((3aR,6aR)-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
1-((ЗаР,6а8)-5-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)пропан-1-он;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-пропан-1-он;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметил-фенил)-пропан-1-он;
1-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-2-изопропил-5-метил-фенокси)-этанон;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Более конкретные примеры соединений формулы (I), как раскрыто в данном изобретении, также выбраны из следующих соединений:
транс-3,5-дихлорбензил-2-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;
транс-3,5-дихлорбензил-2-(2-оксо-2,3-дигидробензо[с1]оксазол-6карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-
с]пиррол-2-карбоновой кислоты З-хлор-5-метансульфонил-бензиловый эфир;
(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-
с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
-((3aR,6aS)-5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)пропан-1-он;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-пропан-1-он;
1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметил-фенил)-пропан-1-он;
1-[(За8,6а8)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-2-изопропил-5-метил-фенокси)-этанон;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Способы получения соединений формулы (I), как раскрыто в данном изобретении, являются объектом изобретения.
Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть выполнено последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтезы по изобретению представлены на приведенных ниже общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных в результате продуктов, известны специалистам в данной области техники. В том случае, когда в процессе реакции получают смесь энантиомеров или диастереоизомеров, эти энантиомеры или диастереоизомеры можно разделить способами, раскрытыми в данном изобретении, или известными специалистам в данной области техники, такими как, например, (хиральная) хроматография или кристаллизация. Заместители и
- 34 036630 индексы, используемые в описании способов, имеют значение, приведенное в данном описании.
Соединения общей формулы (I) можно синтезировать из аминного предшественника 1 и соответствующих реагентов, используя способы, хорошо известные в данной области техники
Например, амин 1 подвергают взаимодействию с подходящим сложным эфиром хлорформиатом формулы R1-O-C(O)-Cl (2) или со сложным эфиром имидазол-1-карбоксилатом формулы (3А), либо с производным сукцинимидилкарбоната формулы (3В) с получением соединения формулы (I), где Y представляет собой -ОС(О)-.
Эту реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,Nдиметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода или их смеси, в присутствии или в отсутствие основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.
Сложные эфиры хлорформиаты 2 имеются в продаже, или их можно синтезировать из соответствующего спирта формулы R1-OH путем взаимодействия с фосгеном или эквивалентом фосгена (например, с дифосгеном, трифосгеном), как описано в литературе.
Сложные эфиры имидазол-1-карбоксилаты 3А синтезируют из соответствующих спиртов формулы R1-OH путем взаимодействия с 1,1'-карбонилдиимидазолом. Эту реакцию проводят при комнатной температуре в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Сложные эфиры имидазол-1-карбоксилаты 3А в характерном случае не выделяют, а непосредственно подвергают взаимодействию с амином 1, как описано выше.
Производные сукцинимидилкарбоната 3В синтезируют из соответствующих спиртов формулы R1OH путем взаимодействия с N,N'-дисукцинимидилкарбонатом. Эту реакцию проводят при комнатной температуре в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетонитрил, необязательно в присутствии основания, например триэтиламина. Производные сукцинимидилкарбоната 3В в характерном случае не выделяют, а непосредственно подвергают взаимодействию с амином 1, как описано выше.
Спирты формулы R1-OH имеются в продаже или могут быть получены способами, раскрытыми в данном изобретении или известными в данной области техники.
Альтернативно амин 1 подвергают взаимодействию с подходящим N-(хлоркарбонил)амином формулы R1-N(R7)-C(O)-Cl (4), или в случае, где R7 представляет собой Н, с изоцианатом формулы R1-NCO (5) с получением соединений формулы (I), где Y представляет собой -NR7C(O)-.
N-(Хлоркарбонил)амины (4) синтезируют из соответствующих аминов формулы R1-N(R7)H путем взаимодействия с фосгеном или эквивалентом фосгена, как описано в литературе.
Изоцианаты 5 имеются в продаже или могут быть получены из соответствующих аминов формулы R1-NH2 путем взаимодействия с фосгеном или эквивалентом фосгена (например, с дифосгеном, трифосгеном, 1,1'-карбонилдиимидазолом), как описано в литературе.
Альтернативно амин 1 подвергают взаимодействию с подходящей карбоновой кислотой формулы R1-COOH (6) с получением соединения формулы (I), где Y представляет собой -С(О)-. Эту реакцию проводят в присутствии агента сочетания, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония гексафторфосфат, О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидин и их смеси, при температурах от -40 до 80°С в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.
Амин 1 можно также подвергать взаимодействию с подходящими ацилирующими реагентами, такими как хлорангидриды формулы R1-COCl (7) с получением соединений формулы (I), где Y представляет собой -С(О)-. Эту реакцию проводят в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4-метилморфолин, при температурах от 0 до 80°С.
Карбоновые кислоты (6) и ацилгалогениды (7) имеются в продаже или могут быть получены, как раскрыто в данном изобретении или описано в литературе.
Альтернативно амин 1 подвергают взаимодействию с подходящим сульфонилхлоридом формулы R1-SO2Cl (8) с получением соединений формулы (I), где Y представляет собой -S(O2)-. Эту реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид,
- 35 036630 ацетонитрил, ацетон, вода или их смеси, в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.
Сульфонилхлориды (8) имеются в продаже, или их можно синтезировать, как раскрыто в данном изобретении или описано в литературе.
Альтернативно амин 1 подвергают взаимодействию с подходящим хлороксадиазольным реагентом общей формулы 9, или с оксадиазолоновым реагентом 10, с получением соединения формулы (I), где Y представляет собой
В случае, где соединения формулы (I) получают из амина 1 и хлор-оксадиазола 9, эту реакцию проводят в присутствии основания, например карбоната калия, триэтиламина или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, в растворителе, таком как толуол, этанол, N,N-диметилформамид или 1,4-диоксан, при температурах от 20 до 150°С.
В случае, где соединения формулы (I) получают из амина 1 и оксадиазолона 10, эту реакцию проводят в присутствии агента сочетания, например бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфата, и основания, например, диизопропилэтиламина или 4-метилморфолина, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температурах от 20 до 100°С, как описано в литературе.
Оксадиазолоны 10 имеются в продаже или могут быть получены, как описано в литературе.
Хлороксадиазолы 9 имеются в продаже или могут быть получены из соответствующих оксадиазолонов путем взаимодействия с подходящим галогенирующим реагентом, например с оксихлоридом фосфора и/или пентахлоридом фосфора, при температурах от 60 до 120°С.
Альтернативно амин 1 подвергают взаимодействию с подходящим галоген-тиадиазольным реагентом общей формулы 11 (X = Cl или Br) или с тиазолтионовым реагентом 12 с получением соединений (I), где Y представляет собой
В случае, где соединения формулы (I) получают из амина 1 и галоген-тиадиазола 11, эту реакцию проводят в присутствии основания, например карбоната калия, триэтиламина или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, в растворителе, таком как толуол, этанол, N,N-диметилформамид или 1,4-диоксан, при температурах от 20 до 150°С.
В случае, где соединения формулы (I) получают из амина 1 и тиадиазолтиона 12, эту реакцию проводят в растворителе, таком как этанол или N,N-диметилформамид, при температурах от 20 до 100°С, как описано в литературе.
Тиадиазолтионы 12 имеются в продаже или могут быть получены, как описано в литературе.
Галоген-тиадиазолы 11 имеются в продаже или могут быть получены, как описано в литературе.
Амины общей формулы 1 синтезируют из соответствующим образом защищенных предшественников 13
Подходящими защитными группами (PG; от англ. protective groups) являются следующие группы: трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и замещенный бензилоксикарбонил, такой как 3,5дихлорбензилоксикарбонил. Удаление защиты промежуточных соединений 13 может быть выполнено, используя способы и реагенты, известные в данной области техники.
Например, в случае, где PG представляет собой необязательно замещенный бензилоксикарбонил, удаление защиты может быть выполнено путем гидрогенизации при давлениях от 1 до 100 бар в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на активированном угле, при температурах от 20 до 150°С в растворителях, таких как метанол или этанол.
- 36 036630
Альтернативно в случае, где PG представляет собой трет-бутоксикарбонил, удаление защиты может быть выполнено в присутствии подходящей кислоты, например соляной кислоты или трифторуксусной кислоты, в растворителе, таком как вода, 2-пропанол, дихлорметан или 1,4-диоксан, при температурах от 0 до 30°С.
Карбаматы 13, где А представляет собой N, представлены общей структурой 13А
R2
PG—Ν N—W 13А
PG представляет собой подходящую защитную группу, например трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и замещенный бензилоксикарбонил, такой как 3,5-дихлорбензилоксикарбонил.
Карбаматы 13А могут быть получены из аминных предшественников общей формулы 14 путем взаимодействия с подходящими реагентами, используя способы, хорошо известные в данной области техники
Например, соединение 14 подвергают взаимодействию с алкилирующими агентами общей формулы X-CR3R4-R2 (15), где X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I или OSO2CH3, с получением соединения 13А, где W представляет собой -CR3R4-. Эту реакцию проводят в растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, например триэтиламина или карбоната калия, при температурах от 0 до 100°С.
Альтернативно для соединений формулы 13А, где W представляет собой -CR3R4-, R4 представляет собой атом водорода, алкил или циклоалкил, и R3 представляет собой Н, амин 14 подвергают взаимодействию с альдегидами или кетонами общей формулы R4-C(O)-R2 (16) в реакции восстановительного аминирования с получением 13А. Эту реакцию проводят в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например боргидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия, в растворителе, таком как метанол, уксусная кислота, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан или их смеси, при температурах от 0 до 50°С.
Альтернативно амин 14 подвергают взаимодействию с подходящей карбоновой кислотой формулы R2-COOH (17) с получением соединений формулы 13А, где W представляет собой -С(О)-. Эту реакцию проводят в присутствии агента сочетания, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, О-(бензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси, при температурах от -40 до 80°С в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.
Альтернативно амин 14 подвергают взаимодействию с подходящим сульфонилхлоридом формулы R2-SO2Cl (18) с получением соединений формулы 13А, где W представляет собой -S(O2)-. Эту реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода или их смеси, в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.
Альтернативно амин 14 подвергают взаимодействию с подходящим N-(хлоркарбонил)амином формулы R2-N(R6)-C(O)-Cl (19) с получением соединений формулы 13А, где W представляет собой -C(O)NR6-, или с изоцианатом формулы R2-NCO (20) с получением соединений формулы 13А, где W представляет собой -C(O)-NR6-, и R6 представляет собой Н.
Альтернативно амин 14 подвергают взаимодействию с фосгеном или эквивалентом фосгена (дифосгеном, трифосгеном) в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина) в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, с получением соответствующего N-(хлоркарбонил)амина формулы 21, который затем подвергают взаимодействию с амином формулы HN(R6)R2 (22) в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, с получением соединений формулы 13А, где W представляет собой -C(O)-NR6-
Альтернативно амин 14 подвергают взаимодействию с фосгеном или эквивалентом фосгена (дифосгеном, трифосгеном) в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина), в растворителе,
- 37 036630 таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, с получением соответствующего N-(хлоркарбонил)амина формулы 21, который затем подвергают взаимодействию с аминами формулы Н-О, Н-Р, H-Q, H-R, Н-Т, H-U, H-V, Н-Х, Н-АА или H-AF в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, с получением соединений формулы 13А, где W представляет собой -С(О)-, и R2 представляет собой О, Р, Q, R, T, U, V, X, АА или AF.
N-(Хлоркарбонил)амины 19 синтезируют из соответствующего амина 22 путем взаимодействия с фосгеном или эквивалентом фосгена (дифосгеном, трифосгеном), как описано в литературе.
Изоцианаты 20 имеются в продаже или могут быть получены из соответствующих аминов формулы R2-NH2 путем взаимодействия с фосгеном или эквивалентом фосгена (например, дифосгеном, трифосгеном, 1,1'-карбонилдиимидазолом), как описано в литературе.
Амины 14, алкилирующие агенты 15, альдегиды/кетоны 16, карбоновые кислоты 17, сульфонилхлориды 18 и амины 22 имеются в продаже, или их можно синтезировать, как описано в литературе.
Карбаматы 13, где А представляет собой CR5 и R5 представляет собой Н, представлены общей формулой 13В, где PG представляет собой подходящую защитную группу, например трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и замещенный бензилоксикарбонил, такой как 3,5-дихлорбензилоксикарбонил
Соединение 13В, где W представляет собой -NR6-, получают из кетона 23 путем взаимодействия с амином формулы HN(R6)R2 (22) в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например боргидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия, в растворителе, таком как метанол, уксусная кислота, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан или их смеси при температурах от 0 до 50°С
Кетоны 23 и амины 22 имеются в продаже или могут быть получены, как описано в литературе.
Соединение 13В, где W представляет собой -О- или -S-, получают из спирта 24, используя способы и реагенты, известные в данной области техники
Например, спирт 24 подвергают взаимодействию при комнатной температуре с фенолом HO-R2 или тиофенолом HS-R2 в присутствии трифенилфосфина и диалкилазодикарбоксилата, например диизопропилазодикарбоксилата или диэтилазодикарбоксилата, в растворителе, таком как толуол, дихлорметан или тетрагидрофуран, с получением 13В, где W представляет собой -О- или -S-.
В случае, где W представляет собой -О- и R2 представляет собой В, соединения формулы 13В могут быть также получены из спирта 24 в трехстадийной последовательности. Таким образом, 24 подвергают взаимодействию на стадии 1 при комнатной температуре с 2,4-дигидроксибензойной кислоты алкиловым эфиром в присутствии трифенилфосфина и диалкилазодикарбоксилата, например диизопропилазодикарбоксилата или диэтилазодикарбоксилата, в растворителе, таком как толуол, дихлорметан или тетрагидрофуран, с преобразованием гидроксигруппы в заместитель 3-гидрокси-4-(алкоксикарбонил)фениловый эфир. Этот заместитель подвергают гидролизу на стадии 2 до соответствующей 3-гидрокси-4карбоксифенильной группы, используя основание, такое как гидроксид натрия в воде, и в присутствии сорастворителей, таких как тетрагидрофуран и/или метанол или этанол. На стадии 3 промежуточное соединение, представляющее собой 3-гидрокси-4-карбоксифениловый эфир, можно подвергать перегруппировке Курциуса, как описано в литературе, например, путем использования дифенилфосфорилазида, в растворителе, таком как толуол, в присутствии основания, например, триэтиламина, при температурах от 60 до 110°С, с получением соответствующего 2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-илового эфира 13В, где W представляет собой -О-, и R2 представляет собой В.
Альтернативно преобразование спирта 24 в соответствующий метансульфонат, используя метансульфонилхлорид в присутствии основания, например триэтиламина, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температурах от -20 до +30°С, и обработку метансульфонатного промежуточного соединения фенолом HO-R2 или тиофенолом HS-R2 в присутствии основания, например карбоната калия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид или ацетонитрил, при температурах от 20 до 100°С получают 13В, где W представляет собой -О-или -S-.
Соединение 13В, где W представляет собой -SO2-, получают из соединения 13В, где W представляет собой -S-, путем окисления подходящим реагентом, например, пероксидом водорода или 3-хлорпер
- 38 036630 бензойной кислотой, в растворителе, таком как муравьиная кислота, уксусная кислота или дихлорметан, при температурах от 0 до 50°С.
Спирты 24 получают из кетонов 23, используя подходящий восстанавливающий агент, например, боргидрид натрия, в растворителе, таком как метанол, при температурах от 0 до 50°С.
Карбаматы 13, где А представляет собой CR5, R5 представляет собой Н, и W представляет собой -C(O)-N(R6)-, представлены общей формулой 13С, где R1 представляет собой N(R6)R , О, Р, Q, R, T, U, V, X, АА или AF
Амид 13С получают из карбоновой кислоты 25 путем реакции сочетания с амином формулы HN(R6)R2 (22), Н-О, Н-Р, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, Н-Х, Н-АА или H-AF
Эту реакцию проводят в присутствии агента сочетания, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид, О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси, при температурах от -40 до 80°С в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.
Карбоновые кислоты 25 имеются в продаже или могут быть получены, как описано в литературе.
Соединения формулы (I), где А представляет собой N, могут быть получены из аминных предшественников общей формулы 26 путем взаимодействия с соответствующими реагентами, используя способы, известные в данной области техники
Например, амин формулы 26 подвергают взаимодействию с алкилирующими агентами общей формулы X-CR3R4-R2 (15), где X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I или OSO2CH3, с получением соединений формулы (I), где А представляет собой N, и W представляет собой -CR3R4-. Эту реакцию проводят в растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, например триэтиламин или карбонат калия, при температурах от 0 до 100°С.
Альтернативно амин формулы 26 подвергают взаимодействию с альдегидами или кетонами общей формулы R4-C(O)-R2 (16) в реакции восстановительного аминирования с получением соединений формулы (I), где А представляет собой N, W представляет собой -CR3R4-, R4 представляет собой атом водорода, алкил или циклоалкил, и R3 представляет собой Н. Эту реакцию проводят в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например боргидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия, в растворителе, таком как метанол, уксусная кислота, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан или их смеси, при температурах от 0 до 50°С.
Альтернативно амин 26 подвергают взаимодействию с подходящей карбоновой кислотой формулы R2-COOH (17) с получением соединений формулы (I), где А представляет собой N, и W представляет собой -С(О)-. Эту реакцию проводят в присутствии агента сочетания, такого как 1,1'карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этил-карбодиимида гидрохлорид, О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, О-(7азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N;-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси, при температурах от -40 до 80°С в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.
Альтернативно амин 26 подвергают взаимодействию с подходящим сульфонилхлоридом формулы R2-SO2Cl (18) с получением (I), где А представляет собой N, и W представляет собой -S(O2)-. Эту реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,Nдиметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода или их смеси, в присутствии основания, например триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, гидрокарбонат калия, карбонат калия, при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.
Альтернативно амин формулы 26 подвергают взаимодействию с подходящим N-(хлоркарбо
- 39 036630 нил)амином формулы R2-N(R6)-C(O)-Cl (19) с получением соединений формулы (I), где А представляет собой N, и W представляет собой C(O)-NR6, или с изоцианатом R2-NCO (20) с получением соединений формулы (I), где А представляет собой N, W представляет собой -C(O)-NR6-, и R6 представляет собой Н.
Альтернативно амин 26 подвергают взаимодействию с фосгеном или эквивалентом фосгена (дифосгеном, трифосгеном) в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина) в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, с получением соответствующего N-(хлоркарбонил)амина формулы 27, который затем подвергают взаимодействию с амином формулы Н-О, Н-Р, H-Q, H-R, Н-Т, HU, H-V, Н-Х, Н-АА или H-AF в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, с получением соединений формулы (I), где А представляет собой N, W представляет собой -С(О)-, и R2 представляет собой О, Р, Q, R, T, U, V, X, АА или AF
РгдА ,9 ЛИ
Амины 26 можно синтезировать из их трет-бутилкарбаматных производных формулы 28 путем удаления защиты карбамата. Это удаление защиты может быть выполнено в присутствии подходящей кислоты, например соляной кислоты или трифторуксусной кислоты в растворителе, таком как вода, 2пропанол, дихлорметан или 1,4-диоксан, при температурах от 0 до 30°С
трет-Бутилкарбаматы 28 можно синтезировать из аминных предшественников формулы 29 и подходящих реагентов, используя способы, хорошо известные в данной области техники
ΙΑύΛ” /9
Например, амин формулы 29 подвергают взаимодействию с подходящим сложным эфиром хлорформиатом формулы R1-O-C(O)-Cl (2), либо со сложным эфиром имидазол-1-карбоксилатом формулы (3А), либо с сукцинимидилкарбаматным производным формулы (3В) с получением соединений формулы 28, где Y представляет собой -ОС(О)-. Эту реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода или их смеси, в присутствии или в отсутствие основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.
Альтернативно амин формулы 29 подвергают взаимодействию с подходящим N-(хлоркарбонил)амином формулы R1-N(R7)-C(O)-Cl (4) с получением соединений формулы 28, где Y представляет собой -NR7C(O)-, или с изоцианатом формулы R1-NCO (5) с получением соединений формулы 28, где Y представляет собой -NR7C(O)-, и R7 представляет собой Н.
Альтернативно амин 29 подвергают взаимодействию с подходящей карбоновой кислотой формулы R1-COOH (6) с получением соединений формулы 28, где Y представляет собой -С(О)-. Эту реакцию проводят в присутствии агента сочетания, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, О-(бензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси, при температурах от -40 до 80°С в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.
Амин 29 можно также подвергать взаимодействию с подходящими ацилирующими агентами, такими как хлорангидриды формулы R1-COCl (7), с получением соединений формулы 28, где Y представляет собой -С(О)-. Эту реакцию проводят в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или N,Nдиметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4-метилморфолин, при температурах от 0 до 80°С.
Альтернативно амин 29 подвергают взаимодействию с подходящим сульфонилхлоридом формулы R1-SO2Cl (8) с получением соединений формулы 28, где Y представляет собой -S(O2)-. Эту реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода или их смеси, в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температурах от 0°С до температуры
- 40 036630 кипения растворителя или смеси растворителей.
Альтернативно амин 29 подвергают взаимодействию с подходящим хлороксадиазольным реагентом общей формулы 9 или с оксадиазолоновым реагентом 10 с получением соединений формулы 28, где Y представляет собой
О
N-N
В случае, где соединение 28 получают из амина 29 и хлороксадиазола 9, эту реакцию проводят в присутствии основания, например карбоната калия, триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, в растворителе, таком как толуол, этанол, Ν,Ν-диметилформамид или 1,4-диоксан, при температурах от 20 до 150°С.
В случае, где соединение 28 получают из амина 29 и оксадиазолона 10, эту реакцию проводят в присутствии агента сочетания, например бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфата, и основания, например диизопропилэтиламина или 4-метилморфолина, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температурах от 20 до 100°С, как описано в литературе.
Альтернативно амин 29 подвергают взаимодействию с подходящим галоген-тиадиазольным реагентом общей формулы 11 (X представляет собой Cl или Br) или с тиазолтионовым реагентом 12 с получением соединений формулы 28, где Y представляет собой
Λ Ν-Ν
В случае, где соединение 28 получают из амина 29 и галоген-тиадиазола 11, эту реакцию проводят в присутствии основания, например карбоната калия, триэтиламина или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ена, в растворителе, таком как толуол, этанол, Ν,Ν-диметилформамид или 1,4-диоксан, при температурах от 20 до 150°С.
В случае, где соединение 28 получают из амина 29 и тиазолтиона 12, эту реакцию проводят в растворителе, таком как этанол или Ν,Ν-диметилформамид, при температурах от 20 до 100°С, как описано в литературе.
Альтернативно амин 29 ацилируют галогеналканоилгалогенидом, например бромацетилхлоридом, в присутствии основания, например триэтиламина, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температурах от -78 и +20°С с получением соответствующего галогеналканамидного промежуточного соединения, которое в присутствии основания, например карбоната калия или карбоната цезия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, претерпевает реакцию нуклеофильного замещения с замещенным фенолом с получением соединений формулы 28, где Y представляет собой -С(О)-, и R1 представляет собой замещенный феноксиалкил.
Амины формулы 29 имеются в продаже или могут быть получены, как описано в литературе.
Соединения формулы (I), где А представляет собой CR5, и W представляет собой -C(O)-N(R6)-, могут быть получены из карбоново-кислотных предшественников общей формулы 30 путем взаимодействия с соответствующими аминными реагентами общей формулы HN(R6)R2, Н-О, Н-Р, H-Q, H-R, Н-Т, HU, H-V, Н-Х, Н-АА или H-AF, используя способы, известные в данной области техники
Например, эту реакцию проводят в присутствии агента сочетания, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, О-(бензотриазол-1 -ил)-Х,Х,Х',Х'-тетраметилурония гексафторфосфат, О-(7-азабензотриазол-1 ил)-Х,Х,Х',Х'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, Nметилпирролидинон и их смеси, при температурах от -40 до 80°С в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.
Карбоновые кислоты 30 могут быть получены из соответствующих сложноэфирных предшественников 31, где Ra представляет собой низший алкил, например метил или этил, используя способы и реагенты, известные в данной области техники. Например, эту реакцию проводят в присутствии основания, например гидроксида калия, гидроксида натрия или гидроксида лития, в растворителях, таких как вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран или их смеси, при температурах от 20 до 100°С
Соединения формулы 31 можно синтезировать из аминных предшественников формулы 32 и соот
- 41 036630 ветствующих реагентов, используя способы, хорошо известные в данной области техники
Например, амин формулы 32 подвергают взаимодействию с подходящим сложным эфиром хлорформиатом формулы R1-O-C(O)-Cl (2) или со сложным эфиром имидазол-1-карбоксилатом формулы 3 с получением соединений формулы 31, где Y представляет собой -ОС(О)-. Эту реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, К,К-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода или их смеси в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.
Альтернативно амин формулы 32 подвергают взаимодействию с подходящим №(хлоркарбонил)амином формулы R1-N(R7)-C(O)-Cl (4) с получением соединений формулы 31, где Y представляет собой -NR7C(O)-, или с изоцианатом формулы R1-NCO (5) с получением соединений формулы 31, где Y представляет собой -NR7C(O)-, и R7 представляет собой Н.
Альтернативно амин 32 подвергают взаимодействию с подходящей карбоновой кислотой формулы R1-COOH (6) с получением соединений формулы 31, где Y представляет собой -С(О)-. Эту реакцию проводят в присутствии агента сочетания, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония гексафторфосфат, О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси, при температурах от -40 до 80°С в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.
Амин 32 можно также подвергать взаимодействию с подходящими ацилирующими реагентами, такими как хлорангидриды формулы R1-COCl (7), с получением соединений формулы 31, где Y представляет собой -С(О)-. Эту реакцию проводят в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4-метилморфолин, при температурах от 0 до 80°С.
Альтернативно амин 32 подвергают взаимодействию с подходящим сульфонилхлоридом формулы R1-SO2Cl (8) с получением соединений формулы 31, где Y представляет собой -S(O2)-. Эту реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода или их смеси, в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.
Альтернативно амин 32 подвергают взаимодействию с подходящим хлороксадиазольным реагентом общей формулы 9 или с оксадиазолоновым реагентом 10 с получением соединений формулы 31, где Y представляет собой
В случае, где соединение 31 получают из амина 32 и хлороксадиазола 9, эту реакцию проводят в присутствии основания, например карбоната калия, триэтиламина или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ена, в растворителе, таком как толуол, этанол, N,N-диметилформамид или 1,4-диоксан, при температурах от 20 до 150°С.
В случае, где соединение 31 получают из амина 32 и оксадиазолона 10, эту реакцию проводят в присутствии агента сочетания, например бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфата, и основания, например диизопропилэтиламина или 4-метилморфолина, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температурах от 20 до 100°С, как описано в литературе.
Альтернативно амин 32 подвергают взаимодействию с подходящим галогентиадиазольным реагентом общей формулы 11 (X представляет собой Cl или Br), или с тиазолтионовым реагентом 12 с получением соединений формулы 31, где Y представляет собой
В случае, где соединение 31 получают из амина 32 и галоген-тиадиазола 11, эту реакцию проводят в присутствии основания, например карбоната калия, триэтиламина или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ена, в растворителе, таком как толуол, этанол, N,N-диметилформамид или 1,4-диоксан, при температурах от 20 до 150°С.
В случае, где соединение 31 получают из амина 32 и тиадиазолтиона 12, эту реакцию проводят в
- 42 036630 растворителе, таком как этанол или Ν,Ν-диметилформамид, при температурах от 20 до 100°С, как описано в литературе.
Амины общей формулы 32 синтезируют из соответствующим образом защищенных предшественников 33
IbW » °-Ri
Подходящими защитными группами (PG) являются следующие группы: трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Удаление защиты промежуточных соединений 33 может быть выполнено, используя способы и реагенты, известные в данной области техники.
Например, в случае, где PG представляет собой бензилоксикарбонил, удаление защиты может быть выполнено путем гидрогенизации при давлениях от 1 до 100 бар в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на активированном угле, при температурах от 20 до 150°С, в растворителях, таких как метанол или этанол.
Альтернативно в случае, где PG представляет собой трет-бутоксикарбонил, удаление защиты может быть выполнено в присутствии подходящей кислоты, например соляной кислоты или трифторуксусной кислоты, в растворителе, таком как вода, 2-пропанол, дихлорметан или 1,4-диоксан, при температурах от 0 до 30°С.
Заместители R5 можно вводить, начиная со сложноэфирного предшественника 34, используя подходящие реагенты и способы, известные в данной области техники. Например, соединение 34 подвергают взаимодействию с алкилирующими агентами общей формулы R5-X, где R5 представляет собой алкил или циклоалкил, и X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I или OSO2CH3, с получением соединения 33, где R5 представляет собой алкил или циклоалкил. Эту реакцию проводят в присутствии подходящего основания, например гидрида натрия, диизопропиламида лития, бис(триметилсилил)амида лития или пирролидида лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол, при температурах от -78 до +50°С.
Сложные эфиры 34, где Ra представляет собой метил или этил, получают из карбоновых кислот 25, используя способы и реагенты, известные в данной области техники. Например, соединение 25 алкилируют метилиодидом или этилбромидом в присутствии основания, например карбоната калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре от -20 до +30°С с получением метилового или этилового эфира 34 соответственно.
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой способ получения соединения формулы (I), как определено выше, включающий взаимодействие соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (III)
где R1, R2 , A, W, m, n, p и q являются такими, как определено выше, Y представляет собой -ОС(О)-.
В частности, в присутствии агента сочетания, такого как О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония гексафторфосфат, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии основания, такого как 4-метилморфолин, и при температуре, составляющей от -78°С до температуры образования флегмы, в частности от -10°С до комнатной температуры.
Объектом настоящего изобретения также является соединение согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, применяемое в качестве терапевтически активного вещества, являющегося ингибитором активности аутотаксина.
Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, ингибирующая активность аутотаксина, содержащая соединение согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, и терапевтически инертный носитель.
Объектом изобретения является применение соединения согласно формуле (I), как раскрыто в дан
- 43 036630 ном изобретении, для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, патологических состояний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых патологических состояний, фибротических заболеваний, рака, глазных патологических состояний, метаболических патологических состояний, холестатического зуда и других форм хронического зуда и острого и хронического отторжения трансплантата органа.
Патологические состояния почек включают, но не ограничены ими, острое повреждение почки и хроническое заболевание почек с протеинурией и без протеинурии, включающее терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD; от англ. end-stage renal disease). Более подробно эти состояния включают сниженный клиренс креатинина и сниженную скорость клубочковой фильтрации, микроальбуминурию, альбуминурию и протеинурию, гломерулосклероз с расширением ретикулярного мезангиального матрикса со значительным повышенным содержанием паренхиматозных клеток или без повышенного содержания паренхиматозных клеток (в частности, диабетическую нефропатию и амилоидоз), фокальный тромбоз клубочковых капилляров (в частности, тромботические микроангиопатии), обширный фибриноидный некроз, ишемические повреждения, злокачественный нефросклероз (такой как ишемическая ретракция, сниженное почечное кровообращение и почечная артериопатия), набухание и пролиферацию интракапиллярных (эндотелиальных и мезангиальных) и/или экстракапиллярных клеток (серповидных клеток), как при нозологических формах гломерулонефрита, фокальном сегментарном гломерулосклерозе, IgA-нефропатии, васкулитах/системных заболеваниях, а также острое и хроническое отторжение трансплантата почки.
Патологические состояния печени включают, но не ограничены ими, цирроз печени, застойную гепатопатию, холестатическое заболевание печени, включающее зуд, неалкогольный стеатогепатит, а также острое и хроническое отторжение трансплантата печени.
Воспалительные состояния включают, но не ограничены ими, артрит, остеоартрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, воспалительное кишечное заболевание, расстройство, представляющее собой аномальную эвакуацию, и тому подобное, а также воспалительные заболевания дыхательных путей, такие как идиопатический легочный фиброз (IPF; от англ. idiopathic pulmonary fibrosis), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) или хроническую бронхиальную астму.
Кроме того, патологические состояния дыхательной системы включают, но не ограничены ими, другие диффузные заболевания легочной паренхимы различных этиологии, включающие ятрогенный фиброз, вызванный лекарственными средствами, профессиональный фиброз и/или фиброз, вызванный внешними условиями, системные заболевания и васкулиты, гранулематозные заболевания (саркоидоз, аллергический альвеолит), коллагеноз сосудов, альвеолярный протеиноз, гранулематоз клеток Лангерганса, лимфангиолейомиоматоз, наследственные заболевания (синдром Германского-Пудлака, туберозный склероз, нейрофиброматоз, расстройства метаболического накопления, семейное интерстициальное заболевание легких), фиброз, вызванный облучением, силикоз, легочный фиброз, вызванный асбестозом, или острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).
Патологические состояния нервной системы включают, но не ограничены ими, нейропатическую боль, шизофрению, воспаление нервов (например, астроглиоз), периферические и/или автономные (диабетические) нейропатии и тому подобное.
Сосудистые патологические состояния включают, но не ограничены ими, атеросклероз, тромботическое сосудистое заболевание, а также тромботические микроангиопатии, пролиферативную артериопатию (такую как набухшие миоинтимальные клетки, окруженные слизеобразующим внеклеточным матриксом и узелковыми утолщениями), атеросклероз, сниженную податливость сосудов (такую как ригидность, сниженную податливость желудочков и сниженную податливость сосудов), эндотелиальную дисфункцию и тому подобное.
Сердечно-сосудистые патологические состояния включают, но не ограничены ими, острый коронарный синдром, коронарную болезнь сердца, инфаркт миокарда, артериальную и легочную гипертензию, сердечную аритмию, такую как фибрилляция предсердий, удар и другое повреждение сосудов.
Фибротические заболевания включают, но не ограничены ими, фиброз миокарда и сосудов, фиброз почки, фиброз печени, фиброз легких, фиброз кожи, склеродерму и инкапсулирующий перитонит.
В конкретном воплощении изобретения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно применять для лечения или профилактики фиброза органа или кожи.
В другом воплощении изобретения фибротическое заболевание представляет собой тубулоинтерстициальный фиброз или гломерулосклероз почки.
В другом воплощении изобретения фибротическое заболевание представляет собой неалкогольный стеатоз печени, фиброз печени или цирроз печени.
В другом воплощении изобретения фибротическое заболевание представляет собой идиопатический легочный фиброз.
Рак и метастазы рака включают, но не ограничены ими, рак молочной железы, рак яичника, рак легкого, рак простаты, мезотелиому, глиому, печеночно-клеточный рак, желудочно-кишечные раки и их прогрессирование и метастатическую агрессивность.
- 44 036630
Глазные патологические состояния включают, но не ограничены ими, пролиферативную и не пролиферативную (диабетическую) ретинопатию, сухую и влажную возрастную макулярную дегенерацию (ВМД), отек макулы, центральную артериальную/венозную окклюзию, травматическое повреждение, глаукому и тому подобное.
Метаболические патологические состояния включают, но не ограничены ими, ожирение и диабет.
В другом воплощении изобретения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно применять для лечения или профилактики холестатического или не холестатического хронического зуда.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, фибротических заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органа.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени и фибротических заболеваний.
Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, фибротических заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органа.
Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение согласно формуле (I) для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени и фибротических заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, фибротических заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органа.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени и фибротических заболеваний.
Объектом изобретения также является способ лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, фибротических заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органа, где данный способ включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении.
Объектом изобретения также является способ лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени и фибротических заболеваний, где данный способ включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I), как раскрыто в изобретении.
В конкретном воплощении изобретения патологическое состояние почек выбрано из группы, состоящей из острого повреждения почек, хронического заболевания почек, диабетической нефропатии, острое отторжение трансплантата почки и хроническую аллотрансплантантную нефропатию.
В другом конкретном воплощении изобретения патологическое состояние почек представляет собой острое повреждение почек.
В другом конкретном воплощении изобретения патологическое состояние почек представляет собой хроническое заболевание почек.
В следующем конкретном воплощении изобретения патологическое состояние почек представляет собой диабетическую нефропатию.
В другом конкретном воплощении изобретения патологическое состояние почек представляет собой острое отторжение трансплантата почки.
В другом конкретном воплощении изобретения патологическое состояние почек представляет собой хроническую аллотрансплантатную нефропатию.
В конкретном воплощении изобретения патологическое состояние печени представляет собой острое и хроническое отторжение трансплантата печени.
В конкретном воплощении изобретения воспалительное состояние представляет собой артрит.
В конкретном воплощении изобретения патологическое состояние нервной системы представляет собой нейропатическую боль.
В другом воплощении изобретения фибротическое заболевание представляет собой инкапсулирующий перитонит.
В другом воплощении изобретения фибротическое заболевание представляет собой идиопатический легочный фиброз.
В другом воплощении изобретения фибротическое заболевание представляет собой неалкогольный стеатоз печени, фиброз печени или цирроз печени.
- 45 036630
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения формулы (I), как раскрыто в данном изобретении, полученное согласно любому из раскрытых способов.
Методы анализа.
Получение полноразмерного АТХ человека с His-меткой и без His-метки.
Клонирование аутотаксина (ATX - ENPP2): кДНК получали из коммерческой суммарной РНК гемопоэтических клеток человека и использовали в качестве матрицы при перекрывающейся ПЦР для получения полноразмерной открытой рамки считывания (ОРС) ENPP2 человека, включающей или не включающей метку 3'-6xHis. Эти полноразмерные вставки клонировали в векторе pcDNA3.1V5-His TOPO (Invitrogen). Были проверены последовательности ДНК нескольких отдельных клонов. ДНК из корректного полноразмерного клона использовали для трансфекции клеток Hek293 для проверки экспрессии белка. Последовательность кодируемого белка ENPP2 соответствует последовательности из базы данных Swissprot, номер входа Q13822, включающей или не включающей дополнительную Сконцевую метку 6xHis.
Ферментация АТХ: рекомбинантный белок продуцировали путем крупномасштабной транзитной трансфекции в биореакторах с контролируемым механическим перемешиванием объемом 20 л (Sartorius). В процессе роста и трансфекции клеток температуру, скорость мешалки, рН и концентрацию растворенного кислорода поддерживали при 37°С, 120 об/мин, 7,1 и 30% DO соответственно. Клетки Freestyle 293-F (Invitrogen) культивировали в суспензии в среде Freestyle 293 (Invitrogen) и трансфицировали приблизительно при 1-1,5х10Е6 клеток/мл описанными выше плазмидными ДНК, используя XtremeGENE Ro-1539 (коммерческий препарат, Roche Diagnostics) в качестве агента комплексообразования. Клетки подпитывали концентрированным питательным раствором (J. Immunol. Methods 194 (1996), 19, 1-199 (page 193)), индуцировали бутиратом натрия (2 мМ) через 72 ч после трансфекции и собирали через 96 ч после трансфекции. Экспрессию анализировали с помощью Вестерн-блоттинга, ферментативного анализа и/или аналитической аффинной хроматографии на иммобилизованных ионах металлов (IMAC; от англ. Immobilized Metal Affinity Chromatography). После охлаждения суспензии клеток до 4°С в проточном теплообменнике отделение клеток и стерильное фильтрование супернатанта проводили путем фильтрования через фильтрующие устройства Zeta Plus 60M02 Е16 (Cuno) и Sartopore 2 XLG (Sartorius). Супернатант хранили при 4°С перед его очисткой.
Очистка АТХ: 20 л супернатанта культуры кондиционировали для ультрафильтрации путем добавления Бридж 35 до конечной концентрации 0,02% и путем доведения рН до 7,0, используя 1М HCl. Затем супернатант сначала подвергали микрофильтрации через полиэфирсульфоновый (ПЭС) фильтр с открытыми каналами 0,2 мкм Ultran-Pilot (Whatman), а затем концентрировали до 1 л через сетчатый ПЭС фильтр Ultran-Pilot Screen Channel PES с порогом отсечения молекулярной массы 30 кДа (Whatman). Перед хроматографией IMAC добавляли NiSO4 до конечной концентрации 1 мМ. Затем осветленный супернатант наносили на колонку HisTrap (GE Healthcare), предварительно уравновешенную в следующем буфере: 50 мМ Na2HPO4 pH 7,0, 0,5М NaCl, 10% глицерин, 0,3% 3-[(3-холанидопропил)диметиламмоний]-1-пропансульфонат (CHAPS; от англ. 3-[(3-cholandiopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulphonate), 0,02% NaN3. Колонку промывали ступенчато тем же буфером, содержащим 20, 40 и 50 мМ имидазола соответственно. Белок последовательно элюировали, используя линейный градиент до 0,5М имидазола в 15 объемах колонки. Фракции, содержащие АТХ, объединяли и концентрировали, используя ячейку Amicon, оборудованную фильтрационной ПЭС мембраной 30 кДа. Белок дополнительно очищали эксклюзионной хроматографией на препаративной колонке Superdex S-200 (XK 26/100) (GE Healthcare) в следующем буфере: 20 мМ бицин рН 8,5, 0,15М NaCl, 10% глицерин, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3. Конечный выход белка после очистки составлял 5-10 мг АТХ на литр супернатанта культуры. Белок хранили при -80°С.
Анализ ингибирования фермента АТХ человека.
Ингибирование АТХ измеряли с помощью анализа с тушением флуоресценции, используя специфично меченый аналог субстрата (субстрат MR121). Для получения данного субстрата MR121 ВОС- и TBS-защищенный 6-аминогексановой кислоты (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этокси)пропиониламино]этокси}гидроксифосфорилокси)-2-гидроксипропиловый эфир (Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023) метили флуорофором MR121 (CAS 185308-24-1, 1-(3-карбоксипропил)-11-этил1,2,3,4,8,9,10,11-октагидро-дипиридо[3,2-b:2',3'-i]феноксазин-13-иум) на стороне свободного амина этаноламина, а затем после удаления защиты последовательно метили триптофаном на стороне аминогексановой кислоты.
Рабочие растворы для анализа готовили, как описано ниже: аналитический буфер (50 мМ Трис-HCl, 140 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 0,01% Тритон-Х-100, рН 8,0;
раствор ATX: исходный раствор ATX (человека, His-меченый) (1,08 мг/мл в буфере: 20 мМ бицин, рН 8,5, 0,15М NaCl, 10% глицерин, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3), разведенный до 1,4-2,5х конечной концентрации в аналитическом буфере;
раствор субстрата MR121: исходный раствор субстрата MR121 (800 мкМ субстрат MR121 в диметилсульфоксиде (ДМСО)), разведенный до 1,4-2,5х конечной концентрации в аналитическом буфере.
- 46 036630
Тестируемые соединения (10 мМ исходный раствор в ДМСО, 8 мкл) получали в 384-луночных планшетах для образцов (Corning Costar #3655) и разводили 8 мкл ДМСО. Серийные разведения по рядам готовили путем перенесения 8 мкл раствора соединения в следующий ряд до ряда О. Растворы соединения и контроля перемешивали пять раз и 2 мкл переносили в 384-луночные аналитические планшеты (Corning Costar # 3702). Затем добавляли 15 мкл 41,7 нМ раствора АТХ (конечная концентрация 30 нМ), перемешивали пять раз, а затем инкубировали в течение 15 мин при 30°С. Добавляли 10 мкл раствора субстрата MR121 (конечная концентрация 1 мкМ), перемешивали 30 раз, а затем инкубировали в течение 15 мин при 30°С. Затем измеряли флуоресценцию каждые 2 мин в течение 1 ч (мультимодальное считывающее устройство видимого света для планшетов Perkin Elmer); интенсивность света: 2,5%; время экспозиции: 1,4 с, фильтр: Fluo_630/690 нм), и значения IC50 вычисляли на основании этих данных
Пример 1С50 (мкМ)
1 0,008
1.01 0,035
1.02 0,077
1.03 0,025
1.04 0,127
1.05 0,09
1.06 0,255
1.07 1,034
1.08 0,503
1.09 0,009
1.10 0,078
1.11 0,004
Пример 1С50 (мкМ)
1.12 9,26
1.13 0,226
1.14 0,81
1.15 0,001
1.16 0,382
1.17 0,651
1.18 0,01
1.19 0,012
1.20 0,083
1.21 0,005
1.22 0,009
2 0,01
Пример 1С50 (мкМ)
2.01 0,005
2.02 0,006
3 0,036
3.01 1,093
4 0,008
4.01 0,041
4.02 0,011
4.03 0,011
4.04 0,046
4.05 0,011
4.06 0,012
4.07 0,016
- 47 036630
- 48 036630
- 49 036630
4.54 0,014
4.55 0,005
4.56 0,009
4.57 0,011
4.58 0,0052
4.59 0,009
4.60 0,005
4.61 0,239
4.62 0,012
4.63 0,037
4.64 0,019
4.65 0,014
4.66 0,04
4.67 0,008
6.07 0,207
9.10 0,007
15.85 0,029
15.86 0,019
15.87 0,103
15.88 0,027
15.89 0,007
15.90 0,007
15.91 0,012
15.92 0,249
15.93 0,921
15.94 1,018
15.95 1,896
15.96 0,074
15.97 0,009
15.98 0,013
15.99 0,012
17.15 0,047
19.34 0,003
19.35 0,002
19.36 0,005
19.37 0,015
19.38 0,005
19.39 0,007
19.40 0,1
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, как раскрыто в данном изобретении, имеют значения IC50 от 0,00001 до 1000 мкМ, конкретные соединения имеют значения IC50 от 0,0005 до 500 мкМ, более конкретные соединения имеют значения IC50 от 0,0005 до 50 мкМ, более конкретные соединения имеют значения IC50 от 0,0005 до 5 мкМ. Эти результаты получены путем использования описанного выше ферментативного анализа.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Эти фармацевтические препараты можно вводить внутрь, как, например, перорально (например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). Тем не менее, введение может быть также выполнено парентерально, например внутримышечно или внутривенно (на
- 50 036630 пример, в форме инъекционных растворов).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. В качестве таких адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д.
Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.
Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, увеличивающие вязкость, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Эти препараты могут также содержать другие терапевтически ценные вещества.
Дозировка может варьировать в широких пределах и будет, конечно, отрегулирована по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. Как правило, в случае перорального введения целесообразна суточная дозировка от приблизительно 0,1 до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 4 мг на кг массы тела (например, приблизительно 300 мг на человека), предпочтительно разделенная на 1-3 отдельные дозы, которые могут состоять, например, из одинаковых количеств. Тем не менее, понятно, что верхний предел, приведенный в настоящем изобретении, может быть превышен, когда это считают показанным.
Далее изобретение проиллюстрировано примерами, не имеющими ограничивающего характера.
В том случае, когда препаративные примеры получают в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры можно разделить способами, раскрытыми в настоящем изобретении, или способами, известными специалистам в данной области техники, такими как, например, хиральная хроматография или кристаллизация.
Примеры осуществления изобретения
Все примеры и промежуточные соединения были получены в атмосфере аргона, если не указано иное.
Сокращения: водн. - водный; CAS-RN - регистрационный номер в журнале Кемикал Абстрактс (от англ. Chemical Abstracts Service Registry Number); MC - масс-спектр; нас. - насыщенный.
Пример 1.
(Е)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-Тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4d]азепин-6-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)проп-2-ен-1-он
К раствору (Е)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она гидрохлорида (промежуточное соединение 5; 40 мг, 102 мкмоль) в N,Nдиметилформамиде (2 мл) добавляли N-метилморфолин (51,8 мг, 512 мкмоль), 4,5,6,7-тетрагидро-1Нбензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоновую кислоту (CAS-RN 33062-47-4; 17,1 мг, 102 мкмоль) и О-(7азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (42,8 мг, 113 мкмоль) при комнатной температуре, затем через 16 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и нас. водн. раствором хлорида аммония. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 90:10:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (41 мг, 80%). Бесцветная смола, МС: 504,7 (М+Н)+.
Следующие примеры были получены согласно примеру 1, заменяя (Е)-1-((3aR,8aS)-октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он гидрохлорид и 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоновую кислоту подходящими аминными и карбоново кислотными реагентами соответственно
- 51 036630
№ Систематическое название Амин Карбоновая кислота МС, т/е
1.01 1-((3aR,6aS)-5-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-ил)-3-(3,5дихлорфенил)пропан-1-он о АЛ 3-(3,5-дихлорфенил)1-((3aR,6aS)- гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)пропан-1-он гидрохлорид (промежуточное соединение 3) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 458,3 (М+Н)+
1.02 6-((3aR,6aS)-5-(3-(3,5- дихлорфенил)пропаноил)октагидро пирроло[3,4-с]пиррол-2- карбонил)бензо[с1]оксазол-2(ЗН)-он о о 3-(3,5-дихлорфенил)1-((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)пропан-1-он гидрохлорид (промежуточное соединение 3) 2-оксо-2,3- дигидро- бензо[с1]оксазол-6- карбоновая кислота 474,1 (М+Н)+
1.03 (ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил 5-(1 Нбензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат А' А ΗΝΑ ΜΜΛι ν=ν II о (3aR,6aS)-3,5дихлорбензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат гидрохлорид (промежуточное соединение 1) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 460,3 (М+Н)+
- 52 036630
1.04 (ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил 5-(9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3- карбонил)гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат .____, о 0+4¾ ,,χ о (3aR,6aS)-3,5дихлорбензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1) 9Нпиридо[3,4Ь]индол-3карбоновая кислота (CASRN 74214-63- 4) 509,2 (М+Н)+
1.05 (ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил 5-(1 Ниндол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат _ X н οι cCjQs А о (3aR,6aS)-3,5дихлорбензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1) 1Н-индол-5карбоновая кислота 458,3 (М+Н)+
1.06 (ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил 5-(9Нкарбазол-3- карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат ..ΑγΛ (3aR,6aS)-3,5дихлорбензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1) 9Н-карбазол3-карбоновая кислота (CASRN 51035-177) 508,3 (М+Н)+
- 53 036630
1.07 (ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил 5-(1 Ниндазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат -X н ? NQS Λ Η Η^Νγ°^^α ο (3aR,6aS)-3,5дихлорбензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1) 1Н-индазол-5карбоновая кислота 459,2 (М+Н)+
1.08 (ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил 5-(1 Ηбензо[с1]имидазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат О Ai О (3aR,6aS)-3,5дихлорбензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1) 1 Н-бензо[с1]имидазол-5карбоновая кислота 459,3 (М+Н)+
1.09 транс-3,5-дихлорбензил 2-(1 Нбензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)карбоксилат ϊι н транс-3,5дихлорбензил гексагидро-1 Нпирроло[3,4с]пиридин-5(6Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.1) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 474,4 (М+Н)+
- 54 036630
1.10 цис-3,5-дихлорбензил 2-(1 Нбензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)карбоксилат zN, N NH CI н цис-3,5-дихлорбензил гексагидро-1 Нпирроло[3,4с]пиридин-5(6Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.2) 1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 474,4 (М+Н)+
1.11 (ЗаР,8а8)-3,5-дихлорбензил 2-(1 Нбензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4- с1]азепин-6(7Н)-карбоксилат %% А n=n Y 0 (3aR,8aS)-3,5дихлорбензил октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.3) 1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 488,4 (М+Н)+
1.12 (1Н-бензотриазол-5-ил)-{(За8,6аР)5-[2-(3-хлор-фенил)этансульфонил]-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил}метанон г- Ν CI hW0 (3aR,6aS)-2-(3хлорфенетилсульфонил)октагидро пирроло[3,4-с]пиррол (промежуточное соединение 21) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 460,5 (М+Н)+
- 55 036630
1.13 (ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил 5(4,5,6,7-тетрагидро-1 Нбензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат λ ηνΎ 7%т°АА Ν=Ν (3aR,6aS)-3,5дихлорбензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1) 4,5,6,7тетрагидро- 1 Н-бензо[б][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота (CASRN 33062-47- 4) 464,5 (М+Н)+
1.14 1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3хлорфенил)-2,2-диметилпропан-1он Cl\ 0 3-(3-хлорфенил)-2,2диметил-1((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-6(7Н)ил)пропан-1-он (промежуточное соединение 26.02) 1Н-бензо[б][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 480,6 (М+Н)+
1.15 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3-фтор-4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен1-он Аъ дч n=n п 0 (Е)-3-(3-фтор-4- (трифторметокси)фенил)-1-((ЗаР,8а8)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-6(7Н)ил)проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 26.03) 1Н-бензо[б]имидазол-5карбоновая кислота 518,6 (М+Н)+
- 56 036630
1.16 (3aSR,6SR,7aSR)-6-{(3aR,8aS)-6[(Е)-3-(4-трифторметокси-фенил)акрилоил]-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-2-карбонил}-гексагидробензооксазол-2-он 0 т A /°+F HN\ /° /Ч F н -4—А н (E)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)-ил)-3(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1она гидрохлорид (промежуточное соединение 5) (3aSR,6SR, 7aSR)-2оксооктагидро бензо[с1]оксаз ол-6карбоновая кислота (промежуточное соединение 29) 522,7 (М+Н)+
1.17 (E)-1-[(3aS,8aR)-2- (бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5- карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-3-(4- трифторметокси-фенил)-проп-2-ен1-он о (E)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)-ил)-3(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1она гидрохлорид (промежуточное соединение 5) бензо[с][1,2,5]оксадиа зол-5карбоновая кислота 501,5 (М+Н)+
1.18 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(2-метил-4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен1-он О (Е)-3-(2-метил-4(трифторметокси)фенил)-1-((ЗаР,8а8)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)ил)проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 26.05) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 514,7 (М+Н)+
- 57 036630
1.19 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3-фтор-4метоксифенил)проп-2-ен-1-он 0 аа а ΗΝχ / Λ X/UJ N=n у v 0 (Е)-3-(3-фтор-4метоксифенил)-1((3aR,8aS)- октагидропирроло[3,4 -б]азепин-6(7Н)ил)проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 26.06) 1Н-бензо[б][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 464,4 (М+Н)+
1.20 (E)-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7тетрагидро-1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4б]азепин-6-ил]-3-(4трифторметокси-фенил)-проп-2-ен1-он о (E)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-6(7Н)-ил)-3(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1она гидрохлорид (промежуточное соединение 5) (-)-(S)-4,5,6,7тетрагидро- 1 Н-бензо[б][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 504,6 (М+Н)+
1.21 (E)-1-[(3aS,8aR)-2-((R)-4,5,6,7- тетрагидро-1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4б]азепин-6-ил]-3-(4- трифторметокси-фенил)-проп-2-ен1-он н О (E)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-6(7Н)-ил)-3(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1она гидрохлорид (промежуточное соединение 5) (+)-(R)-4,5,6,7тетрагидро- 1 Н-бензо[б][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 504,6 (М+Н)+
- 58 036630
1.22 (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H- бензотриазол-5-карбонил)- октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-6ил]-3-(2-изопропил-фенил)-проп-2- ен-1-он о pY Vj ν=ν γ ο (Е)-3-(2изопропилфенил)-1((3aR,8aS)- октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)ил)проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 26.07) (+)-(R)-4,5,6,7тетрагидро- 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 458,3 (М+Н)+
1.23 транс-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-карбоновой кислоты 3хлор-5-метансульфонилбензиловый эфир χν Ν' ΝΗ CI н транс-о ктагидропирроло[3,4с]пиридин-5карбоновой кислоты З-хлор-5метансульфонилбензилового эфира гидрохлорид (промежуточное соединение 1.5) 1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 518,6 (М+Н)+
1.24 транс-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензиловый эфир „Ν Ν' NH Μ7 ° транс-о ктагидропирроло[3,4с]пиридин-5карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензилового эфира гидрохлорид (промежуточное соединение 1.4) 1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 490,6 (М+Н)+
- 59 036630
1.25 1 -[транс-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-ил]-2-(4- трифторметокси-фенокси)-этанон N NH 0 1 -(транс-октагидропирроло[3,4с]пиридин-5-ил )-2-(4(трифторметокси)фенокси)этанона гидрохлорид (промежуточное соединение 5.4) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 490,6 (М+Н)+
1.26 (Е)-1-[транс-2-(1Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-ил]-3-(4- трифторметокси-фенил)-пропенон _N N NH чсУсЬ-Р F Н (Е)-1-(транс- октагидропирроло[3,4с]пиридин-5-ил )-3-(4- (трифторметокси)фенил)проп2-ен-1-она гидрохлорид (промежуточное соединение 5.3) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 486,7 (М+Н)+
1.27 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3-хлор-5(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1он о 1 Н CI О F F (Е)-3-(3-хлор-5(трифторметил)фенил)-1-((ЗаР,8а8)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)ил)проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 26.10) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 518,6 (М+Н)+
- 60 036630
1.28 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-метокси-2(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1он о (Е)-3-(4-метокси-2(трифторметил)фенил)-1-((ЗаР,8а8)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-6(7Н)ил)проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 26.09) 1Н-бензо[б][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 514,7 (М+Н)+
1.29 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-3-(2- циклопропилфенил)проп-2-ен-1-он о О (Е)-3-(2циклопропилфенил)1-(транс- октагидропирроло[3,4 -б]азепин-6(7Н)ил)проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 26.08) 1 Н-бензо[б][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 456,7 (М+Н)+
1.30 транс-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-карбоновой кислоты 4фтор-2-трифторметил-бензиловый эфир о /х А н Гд NQ% HN'\j H^N VF N HF M ° v/F транс-(4-фтор-2(трифторметил)бензил)гексагидро1Н-пирроло[3,4с]пиридин-5(6Н)карбоксилат (промежуточное соединение 32.3) 1 Н-бензо[б][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 492.6 (М+Н)+
- 61 036630
1.31 транс-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-карбоновой кислоты 2циклопропил-4-трифторметилбензиловый эфир „N Nz NH F f V н транс-(2циклопропил-4(трифторметил)бензил)гексагидро1Н-пирроло[3,4с]пиридин-5(6Н)карбоксилат (промежуточное соединение 32.2) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 514,6 (М+Н)+
1.32 1-[(За8,8аР)-2-(1Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-2-(2- трифторметокси-фенокси)-этанон ° ’ί X _ Н F—I—F XX Ά “П ™ / нА A J о 1-((3aR,8aS)- октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)-ил)-2(2-(трифторметокси)фенокси)этанон (промежуточное соединение 36.07) 1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 504,2 (М+Н)+
1.33 транс-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-карбоновой кислоты 2метокси-4-трифторметоксибензиловый эфир Ν ΝΗ νχ 0 транс-(2-метокси-4(трифторметокси)бензил)гексагидро1Н-пирроло[3,4с]пиридин-5(6Н)карбоксилат (промежуточное соединение 32.1) 1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 520,6 (М+Н)+
- 62 036630
1.34 4-{2-[(3aS,8aR)-2-(1H- бензотриазол-5-карбонил)октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-6ил]-2-оксо-этокси}-3-трифторметилбензонитрил О 4-(2-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)-ил)-2оксоэтокси)-3(трифторметил)бензонитрил (промежуточное соединение 36.05) 1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 511,1 (М-Н)’
1.35 1 -[(3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-2-(4-хлор-2изопропил-5-метил-фенокси)этанон о #wci О 2-(4-хлор-2изопропил-5метилфенокси)-1((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)ил)этанон (промежуточное соединение 36.06) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 510,2 (М+Н)+
1.36 1 -[(3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-2-[4-метил-2-(1 метил-пирролидин-3-ил)-фенокси]этанон о \ О 2-(4-метил-2-(1метилпирролидин-3ил)фенокси)-1((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)ил)этанон (промежуточное соединение 36.04) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 517,3 (М+Н)+
- 63 036630
1.37 1 -[(3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4б]азепин-6-ил]-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-этанон 0 О 2-(2-хлор-4фторфенокси)-1((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-6(7Н)ил)этанон (промежуточное соединение 36.03) 1H-6eH3o[d][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 470,1 (М-Н)’
1.38 1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4с!]азепин-6(7Н)-ил)-2-(2-хлор-4(трифторметил)фенокси)этанон А n=n X 0^^ 0 2-(2-хлор-4(трифторметил)фенокси)-1((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-6(7H)ил)этанон (промежуточное соединение 36.10) 1 Н-бензо[б][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 522,6 (М+Н)+
1.39 1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-2-(6-изопропил3,3-диметил-2,3-дигидро-1 Н-инден5-илокси)этанон HN(7 ХЛ/ 0 2-(6-изопропил-3,3диметил-2,3-дигидро1 Н-инден-5-илокси)1-((3aR,8aS)- октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-6(7H)ил)этанон (промежуточное соединение 36.01) 1Н-бензо[б][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 530,7 (М+Н)+
- 64 036630
1.40 (3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-карбоновой кислоты 2фто ρ-4-τρ и фто рм ето кси бензиловый эфир 0 /V f F n=n γ 0 2-(2-фтор-4(трифторметокси)фенокси)-1((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-6(7Н)ил)этанон 1H-6eH3o[d][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 520,6 (М-Н)’
1.41 1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-2-(5-хлор-2(трифторметил)фенокси)этанон 0 хУтЬ HNU Xny-fAAci О 2-(5-хлор-2(трифторметил)фенокси)-1((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-6(7Н)ил)этанон (промежуточное соединение 36) 1Н-бензо[б][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 522,5 (М+Н)+
1.42 1 -[(3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-1,3,3а, 4,5,7,8,8аоктагидропирроло[3,4-б]азепин-6ил]-2-(2-трет-бутил-4метоксифенокси)этанон о О 2-(2-трет-бутил-4метоксифенокси)-1((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-6(7H)ил)этанон (промежуточное соединение 36.08) 1 Н-бензо[б][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 506,6 (М+Н)+
- 65 036630
1.43 4-[2-[(3aS,8aR)-2-(1Hбензотриазол-5-карбонил)- 1,3,3a,4,5,7,8,8a- октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6ил]-2-оксоэтокси]-3-пропан-2илбензонитрил Y 0 7°/н О 3-изопропил-4-(2((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)-ил)-2оксоэтокси)бензонитр ил (промежуточное соединение 36.09) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 487,6 (М+Н)+
1.44 1 -[(3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-1,3,3а, 4,5,7,8,8аоктагидропирроло[3,4-с1]азепин-6ил]-3-[3-фтор-4-(2,2,2- трифторэтокси)фенил]пропан-1 -он о О 3-(3-фтор-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)-1-((ЗаР,8а8)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)ил)пропан-1-он (промежуточное соединение 35.2) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 532,2 (М+Н)+
1.45 1 -[(3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-1,3,3а, 4,5,7,8,8аоктагидропирроло[3,4-с1]азепин-6ил]-3-[2-фтор-4-(2,2,2- трифторэтокси)фенил]пропан-1 -он о О 3-(2-фтор-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)-1-((ЗаР,8а8)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)ил)пропан-1-он (промежуточное соединение 26.12) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 534,2 (М+Н)+
- 66 036630
1.46 (3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-карбоновой кислоты 3фто р-4-(2,2,2-три фтор-этокси )бензиловый эфир о (ί^Ι^οн У1 А н О (ЗаР,8а8)-3-фтор-4(2,2,2трифторэтокси)бензил октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)карбоксилат (промежуточное соединение 32.4) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 536,2 (М+Н)+
1.47 (3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-карбоновой кислоты 2фто р-4-(2,2,2-три фтор-этокси )бензиловый эфир О (ЗаР,8а8)-2-фтор-4(2,2,2трифторэтокси)бензил-октагидропирроло[3,4-с1]азепин6(7Н)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.7) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 536,6 (М+Н)+
1.48 (3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-карбоновой кислоты 4(2,2,2-трифтор-этокси)-бензиловый эфир о Ν=Ν О (3aR,8aS)-4-(2,2,2трифторэтокси) бензил октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.6) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 518,6 (М+Н)+
- 67 036630
1.49 (ЗаЗ,6аЗ)-5-(ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-6-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир о О (3aS,6aS)-4(трифторметокси)бензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.8) ЗН-1,2,3триазоло[4,5Ь]пиридин-6карбоновая кислота (CASRN 126038582-7) 475,5 (М-Н)’
1.50 1-[(ЗаР,6аР)-5-(1Н-триазоло[4,5Ь]пиридин-5-карбонил)- 1,3,3а, 4,6,6а- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропан-1-он о γγογ· 1-((3aS,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)-ил)3-(4(трифторметокси)фенил)пропан-1-она дигидрохлорид (промежуточное соединение 5.5) 1Н[1,2,3]триазол о[4,5Ь]пиридин-5карбоновая кислота (CASRN 121614955-1) 475,4 (М+Н)+
1.51 (ЗаЗ,6а8)-5-(ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-6-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир о О (3aS,6aS)-4(трифторметокси)бензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.8) ЗН[1,2,3]триазол о[4,5с]пиридин-6карбоновая кислота (промежуточное соединение 45) 477,4 (М+Н)+
- 68 036630
1.52 (ЗаЗ,6а8)-5-(4-фтор-1 Hбензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензиловый эфир о I (3aS,6aS)-4(трифторметокси)бензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.8) 4-фтор-1 Нбензо[с1]- [1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота (промежуточное соединение 43.2) 494,4 (М+Н)+
1.53 (ЗаЗ,6а8)-5-(7-фтор-1 Нбензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензиловый эфир о (3aS,6aS)-4(трифторметокси)бензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.8) 7-фтор-1Нбензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота (промежуточное соединение 43.1) 494,6 (М+Н)+
1.54 (ЗаЗ,6а8)-5-(6-фтор-1Нбензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензиловый эфир F о HU F F (3aS,6aS)-4(трифторметокси)бензил гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.8) 6-фтор-1 Нбензо[с1]- [1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота (промежуточное соединение 43) 494,5 (М+Н)+
- 69 036630
1.55 (3aS,6aS)-5-(4-xnop-1Hбензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензиловый эфир HN'UCI F F (3aS,6aS)-4(трифторметокси)бензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.8) 4-хлор-1Нбензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота (промежуточное соединение 43.5) 510,4 (М+Н)+
1.56 (За8,6а8)-5-(6-трифторметил-1 Hбензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензиловый эфир F F—I— F О Ах (3aS,6aS)-4(трифторметокси)бензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.8) 6-(трифторметил)-1Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5карбоновая кислота (промежуточное соединение 43.4) 542,4 (М-Н)’
1.57 (За8,6а8)-5-(4-метил-1 Нбензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензиловый эфир = Ύ (3aS,6aS)-4(трифторметокси)бензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.8) 4-метил-1Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5карбоновая кислота (промежуточное соединение 43.3) 488,2 (М-Н)’
- 70 036630
1.58 (За8,6а8)-5-(6-метил-1 Нбензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензиловый эфир I 0 .#·9ίνχτ> (3aS,6aS)-4(трифторметокси)бензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.8) 6-метил-1Нбензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота (промежуточное соединение 43.6) 488,2 (М-Н)’
1.59 1 -[(ЗаР,6аР)-5-(4-фтор-1 Нбензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)пропан-1-он о 1-((3aS,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)-ил)3-(4(трифторметокси)фенил)пропан-1-она дигидрохлорид (промежуточное соединение 5.5) 4-фтор-1 Нбензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота (промежуточное соединение 43.2) 492,2 (М+Н)+
1.60 (4-этоксихинолин-2-ил)((За8,6а8)5-((R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нбензо[с1][ 1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-ил)метанон (4-этоксихинолин-2ил)((3а8,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 5.6) (R)-4,5,6,7тетрагидро- 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота (промежуточное соединение ЗОА) 461,3 (М+Н)+
1.61 (4-этоксихинолин-2-ил)((За8,6а8)- 5-(4-фтор-1 Н- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2(1 Н)-ил)метанон Ал О (4-этоксихинолин-2ил)((3а8,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 5.6) 4-фтор-1 Нбензо[с1]- [1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота (промежуточное соединение 43.2) 475,3 (М+Н)+
Пример 2. транс-3,5-Дихлорбензил-2-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-карбонил)гексагидро1Н-пирроло[3,4-d]пиридин-5(6Н)-карбоксилат
К раствору транс-3,5-дихлорбензилгексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилата гидрохлорида (промежуточное соединение 1.1; 50 мг, 137 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добав
- 71 036630 ляли 4-метилморфолин (69,1 мг, 684 мкмоль), 4-амино-3-гидроксибензойную кислоту (20,9 мг, 137 мкмоль) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (62.4 мг, 164 мкмоль) при комнатной температуре, затем через 18 ч добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (50,3 мг, 301 мкмоль). Через 1 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1М водн. Раствором соляной кислоты. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме. В результате хроматографии (силикагель, градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 90:10:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (35 мг, 52%). Светло-желтая смола, МС: 490,5 (М+Н)+.
Следующие примеры были получены согласно примеру 2, заменяя транс-3,5-дихлорбензилгексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилата гидрохлорид соответствующим исходным веществом
Пр. Систематическое название Исходное вещество МС, т/е
2.01 (ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил 5-(2-оксо-2,3дигидробензо[с1]оксазол-6- карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилат Д м CI θ=< L J L/η rii Н н'^ Y -^Cl о (3aR,6aS)-3,5дихлорбензил гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1) 476,2 (М+Н)+
2.02 6-{(За8,8аР)-6-[(Е)-3-(4-трифторметоксифенил)-акрилоил]-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-2-карбонил}-ЗН-бензооксазол-2-он О (E)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она гидрохлорид (промежуточное соединение 5) 514,6 (М-Н)’
2.03 6-[(3aR,6aR)-2-[3-[4- (трифторметокси)фенил]пропаноил]1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-карбонил]-ЗН-1,3-бензоксазол-2он о О 1-((3aS,6aS)- гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-ил)-3(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-она дигидрохлорид (промежуточное соединение 5.5) 490,4 (М+Н)+
2.04 (ЗаЗ,6а8)-5-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир о О (3aS,6aS)-4(трифторметокси) бензил гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.8) 492,6 (М+Н)+
Пример 3. (3aR,5s,6aS)-3,5-Дихлорбензил-5-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-илокси)гексагидроииклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат
- 72 036630
Смесь 4-((3aR,5s,6aS)-2-((3,5-дихлорбензилокси)карбонил)октагидроцикло-пента[с]пиррол-5-илокси)-2-гидроксибензойной кислоты (промежуточное соединение 12.1; 63 мг, 135 мкмоль), триэтиламина (13,7 мг, 135 мкмоль) и дифенилфосфорилазида (37,2 мг, 135 мкмоль) в толуоле (2 мл) нагревали при
110°С в течение 20 ч. После выпаривания растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель; градиент гептан - этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (19 мг, 30%). Белое твердое вещество, МС: 463,2 (М+Н)+.
Пример 3.01. (3aR,5R,6aS)-3,5-Дихлорбензил 5-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-илокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3 из 4-((3aR,5r,6aS)-2-((3,5дихлорбензилокси)карбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-илокси)-2-гидроксибензойной кислоты (промежуточное соединение 12). Белое твердое вещество, МС: 463,2 (М+Н)+.
Пример 4. (3aS,6aS)-3,5-Дихлорбензил 5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат
К раствору (3,5-дихлорфенил)метанола (21,4 мг, 121 мкмоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли N,N'карбонилдиимидазол (20,6 мг, 127 мкмоль) при комнатной температуре, затем через 3 ч добавляли триэтиламин (61,3 мг, 606 мкмоль) и (1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4; 40 мг, 121 мкмоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником. Через 16 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и нас. водн. раствором хлорида аммония, органический слой промывали нас. водн. раствором карбоната натрия и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 90:10:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (38 мг, 68%). Светло-желтая пена, МС: 460,4 (М+Н)+.
Следующие соединения получили по аналогии с примером 4, заменяя (1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5ил)((3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона дигидрохлорид и (3,5-дихлорфенил)метанол соответствующими аминными и спиртовыми предшественниками соответственно
- 73 036630
№ Систематическое название Амин Спирт МС, т/е
4.01 транс-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-карбоновой кислоты 3метансульфонил-5-трифторметилбензиловый эфир 'уЛа- X -\н FyV° OX т /О /n*n °=S=° H0H (1 Н-бензотриазол-5ил)-транс-октагидропирроло[3,4с]пиридин-5-илметанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.1) (3-(метилсульфонил)5-(трифторметил)фенил) метанол (CAS-RN 1003843-94-4) 552,5 (М+Н)+
4.02 (ЗаР,6аР)-3,5-дихлорбензил 5-(1 Hбензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат О (1Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5ил)((3а8,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 8) (3,5-дихлорфенил)метанол 460,5 (М+Н)+
4.03 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3хлор-5-метансульфонилбензиловый эфир %?1 Χγ° ЛΛ (1Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6аН)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (З-хлор-5(метилсульфонил)фенил)метанол (промежуточное соединение 17) 504,4 (М+Н)+
4.04 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3хлор-5-метансульфонилбензиловый эфир N=N Н Y А (1Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) (З-хлор-5(метилсульфонил)фенил)метанол (промежуточное соединение 17) 504,4 (М+Н)+
4.05 (3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4б]азепин-6-карбоновой кислоты 3метансульфонил-5-трифторметилбензиловый эфир о I 00 X N=N У (1Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,8а8)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-2(1Н)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (3-(метилсульфонил)5-(трифторметил)фенил)метанол (CAS-RN 1003843-94-4) 566,2 (М+Н)+
- 74 036630
4.06 (3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-карбоновой кислоты 3хлор-5-метансульфонилбензиловый эфир 0 i/cA л НЧ/ N=N Y О о (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,8а8)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-2(1Н)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (З-хлор-5(метилсульфонил)фенил)метанол (промежуточное соединение 17) 532,3 (М+Н)+
4.07 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3метансульфонил-5-трифторметилбензиловый эфир X н o=s=o н/х JY n=n н J fAf (1Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) (3-(метилсульфонил)5-(трифторметил)фенил)метанол (CAS-RN 1003843-94-4) 538,4 (М+Н)+
4.08 цис-3,5-дихлорбензил 5-(1 Hбензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин-2(ЗН)карбоксилат V YyX с| H>nh (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5-ил)(цистетра гидро-1 Нпирроло[3,4с]пиридин5(6Н,7Н,7аН)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2) (3,5-дихлорфенил)метанол 474,5 (М+Н)+
- 75 036630
4.09 (3aS,7aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-карбоновой кислоты 3хлор-5-метансульфонилбензиловый эфир ΗΝγ>/ Cl О О (1 Н-бензотриазол-5ил)-транс-октагидропирроло[3,4с]пиридин-5-илметанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.1) (З-хлор-5(метилсульфонил)фенил)метанол (промежуточное соединение 17) 518,4 (М+Н)+
4.10 транс-3,5-дихлорбензил 5-(1Нбензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин-2(ЗН)карбоксилат νΆ ,, (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5-ил)(транстетрагидро-1Нпирроло[3,4с]пиридин5(6Н,7Н,7аН)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.1) (3,5-дихлорфенил)метанол 474,4 (М+Н)+
4.11 (3aR,8aS)-3,5-дихлорбензил 6-(1 Нбензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4d]asennH-2(1 Н)-карбоксилат ρΥκ Λ НЧ / YvLoAx 1 Ν=Ν η Υ ci О (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-6(7H)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.3) (3,5-дихлорфенил)метанол 486,4 (М-Н)’
- 76 036630
4.12 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 1(З-хлор-фенил)-циклопропиловый эфир _ A1 -As Q . И н (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) 1 -(3-хлорфенил)циклопропанол (CAS-RN 43187-67-3) 452,5 (М+Н)+
4.13 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты бицикло[4.1,0]гепт-7-илметиловый эфир Л н м Ля л sax О (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) бицикло[4.1.0] гептан-7- илметанол 410,5 (М+Н)+
4.14 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты адамантан-2-илметиловый эфир -Ла ν=ν Π (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) 2-адамантанметанол (CAS-RN 22635-61-6) 450,5 (М+Н)+
- 77 036630
4.15 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 1фтор-циклогексилметиловый эфир О о (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) (1-фторциклогексил)метанол (CAS-RN 117169-30-9) 414,4 (М-Н)’
4.16 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2адамантан-2-ил-этиловый эфир о А. н 'М 40 /СЛ О (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) 2-(2адамантил)этанол (CAS- NR 39555-287) 464,5 (М+Н)+
4.17 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2адамантан-1-ил-этиловый эфир Ας/, u Ϊ и (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) 1-адамантанэтанол 464,5 (М+Н)+
- 78 036630
4.18 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты адамантан-1-илметиловый эфир о А н hn / ν=ν н Т о (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) 1-адамантан- метанол 450,5 (М+Н)+
4.19 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты циклогексилметиловый эфир Ау η ην/Τ /Χν Н ϊ (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) циклогексил- метанол 398,5 (М+Н)+
4.20 цис-5-(1 Н-бензотриазол-5- карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3(2,2,2-трифтор-1 -метокси-этил)бензиловый эфир F / I о Γί АА А HN У N=N н Ϊ (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6а8)- гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) (3-(2,2,2трифтор-1метоксиэтил)фенил)метанол (промежуточное соединение 19) 504,5 (М+Н)+
- 79 036630
4.21 цис-5-(1 Н-бензотриазол-5- карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)бензиловый эфир к / ίί Аон хУоэ X Ν=Ν J (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) 2,2,2трифтор-1-(3(гидроксиметил)фенил)этанол (промежуточное соединение 18) 490,5 (М+Н)+
4.22 (ЗаН,6а8)-2-циклогексилэтил 5-(1 Нбензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат ν=ν Ϊ kJ (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) 2- циклогексил- этанол 412,5 (М+Н)+
4.23 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3фтор-5-трифторметоксибензиловый эфир о X н F jTj OS A f F N=N II F О (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) (З-фтор-5(трифторметокси)фенил)метанол 494,4 (М+Н)+
- 80 036630
4.24 (ЗаР,6а8)-3-хлор-5-цианобензил 5(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат W А n=n К (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) З-хлор-5(гидроксиметил)бензонитрил (CAS-RN 1021871-35-1) 451,4 (М+Н)+
4.25 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3трифторметокси-бензиловый эфир n=n J (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) (3-(трифторметокси)фенил)- метанол 476,4 (М+Н)+
4.26 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3фтор-5-трифторметил-бензиловый эфир о ЖЛ N=N Н J Λ (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) (З-фтор-5(трифторметил)фенил)метанол 478,5 (М+Н)+
- 81 036630
4.27 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3хлор-5-трифторметоксибензиловый эфир о о (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) (З-хлор-5(трифторметокси)фенил)метанол 510,4 (М+Н)+
4.28 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4фтор-3-трифторметоксибензиловый эфир (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5-ил)(трансгексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) (4-фтор-З(трифторметокси)фенил)метанол (CAS-RN 86256-18-0) 494,5 (М+Н)+
4.29 (ЗаН,6а8)-3-циано-5-фторбензил 5(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат χΥγ д н/т ν=ν Π о (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5-ил)(трансгексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) З-фтор-5(гидроксиметил)бензонитрил (CAS-RN 1021871-34-0) 435,4 (М+Н)+
- 82 036630
4.30 (ЗаР,6а8)-3-хлор-5-метоксибензил 5-(1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат W А HNU 0 (1Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5-ил)(трансгексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) (З-хлор-5метоксифенил)метанол (CAS-RN 82477-68-7) 456,5 (М+Н)+
4.31 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты (18,4П)-3-метил-бицикло[2.2.1 ]гепт- 2-илметиловый эфир ν=ν π V 0 Η (1Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5-ил)(трансгексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) 2-норборнанметанол (CAS-RN 6968-75-8) 423,2 (М+Н)+
4.32 (3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты (1 R,4S)-1-бициκлo[2.2.1]гeπτ-2илмeτилoвый эфир N=N Н Т 'и (1Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5-ил)(трансгексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) (1R.4S)бицикло[2.2.1] гептан-2илметанол 410,2 (М+Н)+
- 83 036630
4.33 (3aR,5s,6aS)-5-[(3H-[1,2,3]триазол4-илметил)-карбамоил]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3,5-дихлор-бензиловый эфир о Υ ΥΧΜΥ ci II η ο (3aR,5s,6aS)-N-((1H- 1,2,3-триазол-4ил)метил)октагидроциклопента[с]пиррол5-карбоксамида 2,2,2трифторацетат (промежуточное соединение 4) (3,5-дихлорфенил)метанол 438,4 (М+Н)+
4.34 (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-тетрагидро- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3хлор-5-метансульфонилбензиловый эфир о Нг/Y ΥΑ/ΑΥΥ Ν=Ν Н I А (6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)ил)((ЗаР,6аЦ)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 25) (З-хлор-5(метилсульфонил)фенил)метанол (промежуточное соединение 17) 509,5 (М+Н)+
4.35 (3aS,6aR)-5-[(1 Н-[1,2,3]триазол-4илметил)-карбамоил]-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3,5-дихлор-бензиловый эфир С|хх°лсА н н Υ о (3aR,6aS)-N-((1H1,2,3-триазол-4ил)метил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)карбоксамида 2,2,2трифторацетат (промежуточное соединение 20) (3,5-дихлорфенил)метанол 440,3 (М+Н)+
- 84 036630
4.36 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензиловый эфир N N о (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (4-(трифторметокси)фенил)- метанол 476,5 (М+Н)+
4.37 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4циано-бензиловый эфир о =« η Υ (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 4-(гидроксиметил)бензонитрил 415,5 (М-Н)’
4.38 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4(1,1,2,2-тетрафтор-этокси)бензиловый эфир о г ни F F (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (4-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)метанол (CAS-RN 773868-39-6) 508,4 (М+Н)+
- 85 036630
4.39 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4дифторметокси-3-фторбензиловый эфир о АЧл Αν ΗΝ/Τ f (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (4-(дифторметокси)-3фторфенил)метанол (CAS-RN 1242252-59-0) 476,4 (М+Н)+
4.40 (3aS,6aS)-5-(1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты З-фтор-4-трифторметоксибензиловый эфир ЛАЛ ни АуЛЛ f (1Н[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.6) (З-фтор-4(трифторметокси)фенил)метанол (CAS-RN 886498-99-3) 495,3 (М+Н)+
4.41 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4дифторметокси-бензиловый эфир о н<Т Xn oJA f ν=ν н γ (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (4-(дифторметокси)фенил)- метанол (CAS-RN 170924-50-2) 458,6 (М+Н)+
- 86 036630
4.42 (3aS,6aS)-5-(1 H-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир о -АА-хг* У (1Н[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.6) (4-(трифторметокси)фенил)метанол 477,6 (М+Н)+
4.43 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3фто ρ-4-τρ и фто рм ето кси бензиловый эфир о 00/F F (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (З-фтор-4(трифторметокси)фенил)метанол (CAS-RN 886498-99-3) 494,4 (М+Н)+
4.44 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4(2,2,2-трифтор-этокси)-бензиловый эфир о ХАхА №» н γ (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)метанол (CAS-RN 1020949-12-5) 490,4 (М+Н)+
- 87 036630
4.45 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 5трифторметокси-пиридин-2илметиловый эфир ..Υΐ. .,χΥ Ύ н υ О (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (5-(трифторметокси)пиридин-2ил)метанол (CAS-RN 31181-85-8) 477,4 (М+Н)+
4.46 (За8,6а8)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро1 Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4-циано-2изопропил-бензиловый эфир о 0 ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)((И)-4,5,6,7тетрагидро-1Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) 4-(гидроксиметил)-3изопропилбензонитрил (промежуточное соединение 41) 463,5 (М+Н)+
4.47 (За8,6а8)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро1 Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4-циано-2изопропил-5-метил-бензиловый эфир 0 0 ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)((Р)-4,5,6,7тетра гидро-1 Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) 4-(гидроксиметил)-5изопропил-2метилбензонитрил (промежуточное соединение 41.1) 477,5 (М+Н)+
- 88 036630
4.48 (За8,6а8)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро1 Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 2-фтор-4трифторметокси-бензиловый эфир о ^ГГоАХ X F 0 F 0 ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)((И)-4,5,6,7тетра гидро-1 Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) (2-фтор-4(трифторметокси)фенил)- метанол (CAS-RN 1240257-07-1) 498,4 (М+Н)+
4.49 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2фто ρ-4-τρ и фто рм ето кси бензиловый эфир о n=n н Д (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6аИ)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (2-фтор-4(трифторметокси)фенил)- метанол (CAS-RN 1240257-07-1) 494,6 (М+Н)+
4.50 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4циано-2-этокси-бензиловый эфир 0 у хУу Су (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6аН)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 3-этокси-4(гидроксиметил)бензонитрил (промежуточное соединение 41.2) 459,6 (М+Н)+
- 89 036630
4.51 (За8,6а8)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро1 Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты З-фтор-4трифторметокси-бензиловый эфир о SQ, Г Т n 0 ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)((И)-4,5,6,7тетра гидро-1 Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) (З-фтор-4(трифторметокси)фенил)метанол (CAS-RN 886498-99-3) 496,4 (М-Н)’
4.52 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4циано-2-изопропил-бензиловый эфир о н γ (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6аН)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 4-(гидроксиметил)-3изопропилбензонитрил (промежуточное соединение 41) 459,5 (М+Н)+
4.53 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4циано-2-изопропил-5-метилбензиловый эфир о x+qs Λγ' HW ΑγΑΑ (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6аИ)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 4-(гидроксиметил)-5изопропил-2метилбензо- нитрил (промежуточ- ное соединение 41.1) 473,5 (М+Н)+
- 90 036630
4.54 (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-тетрагидро- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензиловый эфир 0 нА# F F N=N У (6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 25) (4-(трифторметокси)фенил)метанол 481,6 (М+Н)+
4.55 (3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензиловый эфир 0 У (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aS,6aS)- гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 8) (4-(трифторметокси)фенил)метанол 476,4 (М+Н)+
4.56 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2фтор-4-трифторметил-бензиловый эфир о ..Wv-xT у (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (2-фтор-4(трифторметил)фенил)- метанол 478,4 (М+Н)+
- 91 036630
4.57 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4трифторметил-бензиловый эфир о ОУ о =« η Ύ (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (4-(трифторметил)фенил)- метанол 460,5 (М+Н)+
4.58 (За8,6а8)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро1 Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4- трифторметокси-бензиловый эфир о й^ ΟγΟΟ F F 0 ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)((И)-4,5,6,7тетрагидро-1Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) (4-(трифторметокси)фенил)метанол 480,5 (М+Н)+
4.59 (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-TeTparnflpo1 Н-бензотриазол-5-карбонил)- гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметил-бензиловый эфир о >н н 40 L I -Ν 0 ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)((И)-4,5,6,7тетрагидро-1Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) (4-(трифторметил)фенил)- метанол 464,5 (М+Н)+
- 92 036630
4.60 (За8,6а8)-5-((Р)-4,5,6,7-тетрагидро1 Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты З-хлор-5метансульфонил-бензиловый эфир 0 ,ν^Α^η А \ aj 05 θ yCX 9 О о’ ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)((Р)-4,5,6,7тетрагидро-1Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) (З-хлор-5(метилсульфонил)фенил)метанол (промежуточное соединение 17) 508,4 (М+Н)+
4.61 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4циано-2-метансульфонилбензиловый эфир о ηνΑ н γ (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 4- (гидроксимет ил)-3(метилсульфо нил) бензонитрил (промежуточное соединение 48) 493,2 (М-Н)’
4.62 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4циано-2-этокси-5-фтор-бензиловый эфир 0 / A vrN (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 5-ЭТОКСИ-2фтор-4(гидроксиметил)бензонитрил (промежуточное соединение 49) 477,3 (М-Н)’
- 93 036630
4.63 (За8,6а8)-5-(4-метокси-1 Hбензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензилез1ег W F F (3aS,6aS)-4(трифторметокси)бензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.8) 4-метокси-1Нбензо[с1]- [1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота (промежуточное соединение 45.1) 504,3 (М-Н)’
4.64 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4циано-2-циклобутокси-бензиловый эфир hn/t ^v'vV (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 3- циклобутокси4-(гидроксиметил)бензонитрил (промежуточ- ное соединение 46) 487,3 (М+Н)+
4.65 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4циано-2-изопропокси-бензиловый эфир φΝΗ О (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 4-(гидроксиметил)-3изопропоксибензонитрил (промежуточное соединение 46.1) 475,3 (М+Н)+
- 94 036630
4.66 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4циано-2-(2,2,2-трифтор-этокси)бензиловый эфир оА гг (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5HH)((3aR,6aR)- гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 4-(гидроксиметил)-3(2,2,2трифторэтокси)бензонитрил (промежуточное соединение 47.1) 515,3 (М+Н)+
4.67 (3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4хлор-2-этокси-5-фтор-бензиловый эфир 0 А О (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)- гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (4-хлор-2этокси-5фторфенил) метанол (промежуточное соединение 47) 488,2 (М+Н)+
Пример 5. (3aR,5r,6aS)-3,5-Дихлорбензил 5-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-иламино)гексагидроииклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат
О
Триацетоксиборгидрид натрия (121 мг, 556 мкмоль) добавляли при комнатной температуре к раствору (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-оксогексагидроциклоnента[с]nиррол-2(1Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 13; 128 мг, 371 мкмоль), 6-аминобензо[d]оксазол-2(3Н)-она (CAS-RN 22876-17-1; 57,3 мг, 371 мкмоль) и уксусной кислоты (134 мг, 2,22 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,5 мл), затем через 16 ч добавляли другую порцию триацетоксиборгидрида натрия (39,3 мг, 185 мкмоль). Еще через 6 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и нас. водн. раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; дихлорметан - дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 95:5:0,25), с последующей высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) (Reprosil Chiral-NR, гептан/этанол 3:2) получили соединение, указанное в заголовке (70 мг, 41%). Белое твердое вещество, МС: 462,2 (М+Н)+.
Пример 6. (3aR,6aS)-3,5-Дихлорбензил 5-((1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат
К белой суспензии (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата гидрохлорида (промежуточное соединение 1; 35 мг, 99,5 мкмоль) и 1Н-бензо[d]имидазол-5карбальдегида (15,0 мг, 99,5 мкмоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (31,6 мг, 149 мкмоль) и уксусную кислоту (9,0 мг, 150 мкмоль), затем через 3 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и нас. водн. раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 90:10:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (42 мг, 95%). Белая пена, МС: 445,3 (М+Н)+.
Следующие соединения получили по аналогии с примером 6, заменяя (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата гидрохлорид и 1Н-бензо[d]имидазол-5- 95 036630 карбальдегид соответствующими аминными и альдегидными реагентами соответственно
№ Систематическое название Амин Альдегид МС, т/е
6.01 1-((3aR,6aS)-5-((1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- ил)метил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-ил)-3-(3,5дихлорфенил)пропан-1-он •OVA N=N J 3-(3,5-дихлорфенил)1-((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)пропан-1-она гидрохлорид (промежуточное соединение 3) 1 Н-бензо[б][1,2,3]триазол -5- карбальдегид (CAS-RN 70938-42-0) 444,5 (М+Н)+
6.02 (ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил 5-((1 Ниндазол-5-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1 Н)карбоксилат αγ^Λ%ζ V sqjOy ci н (3aR,6aS)-3,5дихлорбензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1) 1Н-индазол-5карбальдегид 445,2 (М+Н)+
6.03 (ЗаР,6а8)-3,5-дихлорбензил 5-((2оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-6ил)метил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат vW Cl (3aR,6aS)-3,5дихлорбензил гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1) 2-оксо-2,3дигидробензо[б] оксазол-6карбальдегид (CAS-RN 54903-15-0) 462,2 (М+Н)+
- 96 036630
6.04 6-(((3aR,6aS)-5-(3-(3,5- дихлорфенил)пропаноил)гексагидр опирроло[3,4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метил)бензо[с1]оксазол-2(ЗН)-он нА А ё , 0е' н 3-(3,5-дихлорфенил)1-((3aR,6aS)- гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)пропан-1-она гидрохлорид (промежуточное соединение 3) 2-оксо-2,3- дигидробензо[с1] оксазол-6- карбальдегид (CAS-RN 54903-15-0) 460,3 (М+Н)+
6.05 4-{(E)-3-[(3aS,8aR)-2-(1H- бензотриазол-5-илметил)- октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-6ил]-3-оксо-пропенил}-бензонитрил 4-((E)-3-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)-ил)-3оксопроп-1енил)бензонитрила гидрохлорид (промежуточное соединение 5.1) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5- карбальдегид (CAS-RN 70938-42-0) 427,6 (М+Н)+
6.06 (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H- бензотриазол-5-илметил)октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-6ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)проп-2-ен-1-он о п (E)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)-ил)-3(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1она гидрохлорид (промежуточное соединение 5) 1 Н-бензо[с1]- [1,2,3]триазол -5- карбальдегид (CAS-RN 70938-42-0) 485,5 (М+Н)+
6.07 (Е)-1-[транс-2-(1Н-бензотриазол-5илметил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-ил]-3-(4- трифторметокси-фенил)-пропенон н nA f F н I (Е)-1-(трансоктагидропирроло[3,4с]пиридин-5-ил )-3-(4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1она гидрохлорид (промежуточное соединение 5.3) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5- карбальдегид (CAS-RN 70938-42-0) 472,7 (М+Н)+
Пример 7. (3aR,6aS)-3,5-Дихлорбензил 5-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-илсульфонил)гексагидропирроло[3,4-с 1 пиррол-2( 1 Н)-карбоксилат
К суспензии (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата гидрохлорида (промежуточное соединение 1; 40 мг, 114 мкмоль) и пиридина (45,0 мг, 569 мкмоль) в ацетоне (2 мл) добавляли 2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-сульфонилхлорид (25,2 мг, 108 мкмоль) при комнатной температуре, затем через 40 ч реакционную смесь распределяли между нас. водн. раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, затем через 40 мин образовавшуюся суспензию обрабатывали этилацетатом/гептаном 1:1 и осадок собирали фильтрованием с получением соединения, указанного в заголовке (24 мг, 41%). Белое твердое вещество, МС: 512,2
- 97 036630 (М+Н)+.
Пример 8. (3aR,6aS)-3,5-Дихлорбензил 5-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат
К суспензии 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (CAS-RN 706757-05-3; 52,5 мг, 423 мкмоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли по каплям раствор (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5(хлоркарбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 9; 168 мг, 423 мкмоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре, затем через 1 ч добавляли N,Nдиметилформамид (1 мл). Через 96 ч реакционную смесь промывали нас. водн. раствором хлорида аммония и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 90:10:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (136 мг, 69%). Бесцветное масло, МС: 465,5 (М+Н)+.
Следующие примеры получили по аналогии с примером 8, заменяя (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил 5(хлоркарбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акрилоил)октагидропирроло[3,4-d]αзепин-2(1Н)-карбонилхлоридом (промежуточное соединение 9.1) и 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин соответствующим аминным предшест венником
- 98 036630
Пр. Систематическое название Амин МС, т/е
8.01 (Е)-1-[(За8,8аР)-2-(1,4,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]-3-(4трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1-он ХуА о 4,5,6,7-тетрагидро1Н- [1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин (CAS-RN 706757-05-3) 505,7 (М+Н)+
8.02 (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-тетрагидро-пиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)-проп-2ен-1-он о О 4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3с]пиридина дигидрохлорид (CAS-RN 15732744-1) 504,7 (М+Н)+
8.03 Unc-5-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрилоил)декагидропирроло[3,4-с1]азепин-2-карбонил)- гексагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-2(1Н)-он F н А У . 0Г н цис-гексагидрооксазоло[5,4с]пиридин-2(1 Н)-она гидрохлорид (промежуточное соединение 28) 523,5 (М+Н)+
8.04 6-{(За5,8аП)-6-[(Е)-3-(4-трифторметокси-фенил)акрилоил]-октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-2карбонил}-5,6,7,8-тетрагидро-1 Н-[1,6]нафтиридин2-он о 5,6,7,8-тетрагидро- 1,6-нафтиридин- 2(1Н)-она гидрохлорид (CASRN 1211505-91-7) 531,6 (М+Н)+
- 99 036630
8.05 (ЗаР,7аР)-5-{(За8,8аР)-6-[(Е)-3-(4-трифторметоксифенил)-акрилоил]-октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин2-карбонил}-гексагидро-оксазоло[5,4-с]пиридин-2он F н pAf °χ н /А f н Д' н ^Ч лА\ /=7 Аа /Ά о ИА о н (3aR,7aR)гексагидрооксазоло[5,4с]пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид (промежуточное соединение 27) 523,6 (М+Н)+
8.06 (Е)-1-[(За8,8аР)-2-(7,8-дигидро-5Н-[1,6]нафтиридин6-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]3-(4-трифторметокси-фенил)-проп-2-ен-1-он Αν о 5,6,7,8-тетрагидро1,6-нафтиридина дигидрохлорид (CAS-RN 34862330-3) 515,5 (М+Н)+
8.07 (Е)-3-(4-трифторметокси-фенил)-1-[(За8,8аР)-2-(2трифторметил-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиразин-7-карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-проп-2-ен-1-он Χν о 2-(трифторметил)5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиразин (CAS-RN 681249-57-0) 573,7 (М+Н)+
Пример 9. (3aR,8aS)-N-((1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)метил)-6-((Е)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акрилоил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-2(1Н)-карбоксамид
О
Раствор бис(трихлорметил)карбоната (73,7 мг, 248 мкмоль) в этилацетате (10 мл) добавляли по каплям при 0°С в течение периода 5 мин к раствору (Е)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она (промежуточное соединение 5; 176 мг, 497 мкмоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Ледяную баню удаляли, затем через 30 мин реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После концентрирования в вакууме остаток растворяли в тетрагидрофуране (7 мл), затем после добавления (1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанамина гидрохлорида (66,8 мг, 497 мкмоль) и триэтиламина (251 мг, 2,48 ммоль) реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, а затем распределяли между нас. водн. раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; гептан/этилацетат 4:1, затем дихлорметан/метанол 95:5) получили соединение, указанное в заголовке (68 мг, 28%). Белое твердое вещество, МС: 479,5 (М+Н)+.
Следующие примеры получили по аналогии с примером 8, заменяя (Е)-1-((3aR,8aS)-октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)nроп-2-ен-1-он соответствующим исходным веществом и (1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанамина гидрохлорид соответствующим аминным реагентом
- 100 036630
Пр. Систематическое название Исходное вещество Аминный реагент МС, т/е
9.01 (3aR,8aS)-N-((1 Н-1,2,3-триазол-5- ил)метил)-6-((Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрилоил) октагидропирроло[3,4-с1]азепин2(1 Н)-карбоксамид У+'Чл. о (E)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)-ил)-3(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 5) (1 Н-1,2,3триазол-4ил)метанамина гидрохлорид 479,5 (М+Н)+
9.02 (3aS,6aR)-5-[(E)-3-(4- трифторметокси-фенил)- акрилоил]-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты (1 Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-амид о (E)-1-((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)-ил)3-(4- (трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 26.01) (1 Н-1,2,3триазол-4ил)метанамина гидрохлорид 451,5 (М+Н)+
9.03 (3aR,8aS)-N-((1 Н-1,2,3-триазол-5ил)метил)-6-((Е)-3-(3-фтор-4(трифторметокси)фенил)акрилоил) октагидропирроло[3,4-с1]азепин2(1Н)-карбоксамид АоЛА i /S н HrN f °Ύ F Υ 0 (Е)-3-(3-фтор-4(трифторметокси) фенил)-1-((ЗаН,8а8)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)ил)проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 26.03) (1 Н-1,2,3триазол-4ил)метанамина гидрохлорид 497,6 (М+Н)+
9.04 (3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4- трифторметокси-фенил)акрилоил]-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-2-карбоновой кислоты (4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-амид 0 0 (E)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)-ил)-3(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1она гидрохлорид (промежуточное соединение 5) 1 Н-1,2,4триазол-5метанамина дигидрохлорид (CASRN 85979121-2) 479,2 (М+Н)+
- 101 036630
9.05 (Е)-1-[(За8,8аР)-2-(6,7-дигидро-4Н[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил]-3-(4- трифторметокси-фенил)-проп-2-ен1-он 0 н п 0 (E)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)-ил)-3(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1она гидрохлорид (промежуточное соединение 5) 4,5,6,7тетрагидро[1,2,3] триазоло[1,5а]пиразина гидрохлорид (CAS-RN 123308-28-1) 549,2 (М+ нсоо)-
9.06 (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7- тетрагидро-имидазо[4,5-с]пиридин5-карбонил)-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]-3-(4трифторметокси-фенил)-проп-2-ен1-он о (E)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)-ил)-3(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1она гидрохлорид (промежуточное соединение 5) 4,5,6,7тетрагидроЗНимидазо[4,5с]пиридин (CAS-RN 6882-74-2) 504,2 (М+Н)+
9.07 (3aR,8aS)-N-((1 Н-1,2,3-триазол-5ил)метил)-М-метил-6-((Е)-3-(4(трифторметокси)фенил)акрилоил) октагидропирроло[3,4-с1]азепин2(1 Н)-карбоксамид о о (E)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)-ил)-3(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 5) N-метилЛ Н1,2,3-триазол5-метанамин (CAS-RN 1248059-33-7) 493,7 (М+Н)+
- 102 036630
9.08 (За8,8аР)-6-[3-(3-хлор-фенил)-2,2диметил-пропионил]-окгагидропирроло[3,4-с1]азепин-2-карбоновой кислоты (ЗН-[1,2,3]триазол-4илметил)-амид q Хух CI 3-(3-хлорфенил)-2,2диметил-1((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)ил)пропан-1-он (промежуточное соединение 26.03) (1 Н-1,2,3триазол-4ил)метанамина гидрохлорид 459,5 (М+Н)+
9.09 (3aR,8aS)-N-(2-(1 Н-1,2,3-триазол-5ил)этил)-6-((Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрилоил) октагидропирроло[3,4-с1]азепин2(1 Н)-карбоксамид Л А н ! = YwY о (E)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -с1]азепин-6(7Н)-ил)-3(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 5) 2-(1Н-1,2,3триазол-5ил)этанамин (CAS-RN 52845-67-7) 493,6 (М+Н)+
9.10 (За8,6а8)-5-(4-сульфамоил- пиперидин-1-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир >°ύ АтУа ° 'F ν·„. О (3aS,6aS)-4(трифторметокси)бензил-гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.8) пиперидин-4сульфонамид гидрохлорид (CAS-RN 1251923-46-2) 521,6 (М+Н)+
Примеры 10А и 10В. (3aR,7aS)-2-(1Н-Бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5карбоновой кислоты 3,5-дихлорбензиловый эфир и (3aS,7aR)-2-(1H-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты 3,5-дихлорбензиловый эфир
2-(1 H-6eH3o[d] [ 1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1НРацемический цис-3,5-дихлорбензил пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат (пример 1.02; 616 мг, 1,30 ммоль) разделяли препаративной ВЭЖХ, используя колонку Reprosil Chiral-NR в качестве стационарной фазы и гептан/этанол 3:2 в качестве подвижной фазы. В результате получили энантиомер, элюирующий быстрее (пример 10А; 227 мг, 37%; оранжевая пена, МС: 474,5 (М+Н)+), и энантиомер, элюирующий медленнее (пример 10В; 211 мг, 34%; оранжевая пена, МС: 474,5 (М+Н)+).
Следующие примеры получили по аналогии с примерами 10А и 10В разделением их рацематов с помощью ВЭЖХ
- 103 036630
№ Исходное вещество Знак оптического вращения МС, т/е
11А транс-3,5-дихлорбензил 2-(1Нбензо[с1][1,2,3]триазол-5-карбонил)гекса гидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин5(6Н)-карбоксилат (Пример 1.08) (+) 474,4 (М+Н)+
11В (-) 474,4 (М+Н)+
12А транс-3,5-дихлорбензил 5-(1Нбензо[с1][1,2,3]триазол-5-карбонил)гекса гидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин2(ЗН)-карбоксилат (Пример 4.10) (+) 474,5 (М+Н)+
12В (-) 474,5 (М+Н)+
Пример 13. (Е)-1-[транс-2-(1Н-Бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-ил]-3(3,5-дихлорфенил)проп-2-ен-1 -он
Раствор транс-3,5-дихлорбензил-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилата (пример 1.08; 105 мг, 221 мкмоль) в этаноле (2 мл) перемешивали в течение 72 ч в атмосфере водорода (1 бар) в присутствии палладия (10% на углероде, 100 мг, 94 мкмоль), затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через диатомовую землю. Фильтрат выпаривали, растворяли в растворе соляной кислоты (5-6М в 2-пропаноле, 1 мл), затем через 1 ч концентрировали в вакууме и остаток растирали в этилацетате с получением беловатого твердого вещества (32 мг). Это вещество растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл), затем добавляли 4-метилморфолин (44,8 мг, 443 мкмоль), 3,5-дихлоркоричную кислоту (19,2 мг, 88,5 мкмоль) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония гексафторфосфат (50,5 мг, 133 мкмоль) при комнатной температуре, затем через 18 ч реакционную смесь распределяли между нас. водн. раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель, градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 90:10:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (9 мг, 9%). Бесцветная смола, МС: 470,5 (М+Н)+.
Пример 14. (1Н-Бензотриазол-5-ил)-{транс-2-[5-(4-хлорфенил)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-ил}метанон
К раствору 5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она (CAS-RN 1711-61-1; 30 мг, 153 мкмоль) и N,N-диизопропилэтиламина (98,6 мг, 763 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (3,00 мл) добавляли (1Нбензотриазол-5-ил)-транс-октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-ил-метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.1; 51,7 мг, 168 мкмоль) при комнатной температуре, затем через 10 мин добавляли бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (75,8 мг, 168 мкмоль). Через 16 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали нас. водн. раствором хлорида аммония и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 90:10:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (42 мг, 61%). Белое твердое вещество, МС: 450,4 (М+Н)+.
Пример 15. (Е)-1-((3aR,6aS)-5-(1Н-Бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2( 1 Н)-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1 -он
- 104 036630
К раствору (1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)((3aR,6aS)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорида (промежуточное соединение 2.2; 30 мг, 102 мкмоль), 4-метилморфолин (51,6 мг, 511 мкмоль) и (Е)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акриловой кислоты (23,7 мг, 102 мкмоль) в N,Nдиметилформамиде (1,5 мл) добавляли О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (38,8 мг, 102 мкмоль) при 0°С, затем реакционной смеси давали достичь комнатной температуры в течение периода 16 ч. После распределения между этилацетатом и нас. водн. раствором гидрокарбоната натрия органический слой промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 90:10:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (38 мг, 79%). Белая пена, МС: 472,4 (М+Н)+.
Следующие соединения получили по аналогии с примером 15, заменяя (1Н-бензо[d][1,2,3]триазол5-ил)((3aR,6aS)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона гидрохлорид и (Е)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акриловую кислоту соответствующими амином и карбоновой кислотой соответственно
Пр. Систематическое название Амин Карбоновая кислота МС, т/е
15.01 (1Н-бензотриазол-5-ил)-[(ЗаР,6а8)5-(5-хлор-1 Н-индол-2-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-метанон n=n Г н (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) 5-хлор-1Ниндол-2карбоновая кислота 435,5 (М+Н)+
15.02 (E)-1-[(3aR,6aS)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-проп-2-ен-1-он N=N I fAf (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) (Е)-З-(З-фтор5-(трифторметил)фенил)акрило вая кислота 472,5 (М-Н)’
- 105 036630
15.03 1 -[(3aR,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(3-фтор-5- трифторметил-фенил)-пропан-1 -он о АА N=N J fAf (1Н- 6eH3o[d][1,2,3]триазо л-5-ил)((ЗаИ,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) 3-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)пропановая кислота 474,5 (М-Н)’
15.04 (1Н-бензотриазол-5-ил)-[(ЗаН,6а8)5-(6-хлор-1 Н-индол-2-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-метанон (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) 6-хлор-1Ниндол-2карбоновая кислота 435,5 (М+Н)+
15.05 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4- (трифторметилсульфонил)фенил)п роп-2-ен-1-он ,ν=ν А аа н ° А (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,8а8)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-2(1Н)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(4(трифторметилсульфонил)фенил)акрило вая кислота (CAS-RN 910654-44-3) 548,4 (М+Н)+
- 106 036630
15.06 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1Hбензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4хлорфенил)проп-2-ен-1-он 0 о (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-2(1Н)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(4хлорфенил)акриловая кислота 450,4 (М+Н)+
15.07 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-3-пара- толуилпроп-2-ен-1 -он О (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-2(1Н)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-З-паратолуилакрило вая кислота 430,5 (М+Н)+
15.08 4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-3-оксопроп-1енил)-М,Ы- диметилбензолсульфонамид о (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-2(1Н)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (E)-3-(4-(N,Nдиметилсульфамоил)фенил)акрило вая кислота 523,4 (М+Н)+
- 107 036630
15.09 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4- d]aзeπин-6(7H)-ил)-3-(4метоксифенил)проп-2-ен-1-он 0 0 (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5um)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 Д]азепин-2(1Н)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(4- метоксифенил)акрило вая кислота 446,6 (М+Н)+
15.10 (E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4- d]asenHH-2(1 Н)-ил)-3-(4- (трифторметокси)фенил)проп-2-ен- 1-он 0 0 (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,8а8)октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-6(7H)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.3) (Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 500,4 (М+Н)+
15.11 4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4d]aзeπин-6(7H)-ил)-3-oκcoπpoπ-1енил)бензонитрил 0 AV γ-υ ΗΝχ т hVA/yU n=n Y 0 (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,8а8)октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-2(1H)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(4цианофенил)акриловая кислота 441,5 (М+Н)+
- 108 036630
15.12 (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2(1 Н)-ил)-3-(4- (трифторметокси)фенил)проп-2-ен- 1-он (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5Mn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 472,5 (М+Н)+
15.13 1-((3aR,6aS)-5-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2(1 Н)-ил)-3-(4- (трифторметокси)фенил)пропан-1он (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) 3-(4(трифторметокси)фенил)пропановая кислота 474,4 (М+Н)+
15.14 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4- d]a3enMH-6(7H)-Mn)-3-(4- фторфенил)проп-2-ен-1-он О (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-2(1H)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(4фторфенил)акриловая кислота 434,4 (М+Н)+
- 109 036630
15.15 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4d]aзeπин-6(7H)-ил)-3-φeнилπpoπ-2- ен-1-он Αίνο О (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -d]a3enMH-2(1H)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) коричная кислота 416,5 (М+Н)+
15.16 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4d]a3enMH-6(7H)-Mn)-3-(nMpMflMH-2ил)проп-2-ен-1-он О (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-2(1H)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3(пиридин-2ил)акриловая кислота 417,5 (М+Н)+
15.17 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4d]a3enMH-6(7H)-Mn)-3-(nMpMflMH-3ил)проп-2-ен-1-он О О (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-2(1H)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3(пиридин-3ил)акриловая кислота 417,5 (М+Н)+
- 110 036630
15.18 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1Hбензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3хлорфенил)проп-2-ен-1-он Аж д N=N П О (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5um)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -d]a3enMH-2(1H)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-З-(Зхлорфенил)акриловая кислота 448,4 (М-Н)’
15.19 (E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4- d]asenMH-2(1 Н)-ил)-3-(4- хлорфенил)проп-2-ен-1-он Χγ 0 (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,8а8)октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-6(7H)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.3) (Е)-3-(4хлорфенил)акриловая кислота 450,4 (М+Н)+
15.20 (E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4- d]asenMH-2(1 Н)-ил)-3-(3- (трифторметокси)фенил)проп-2-ен- 1-он jcVSAs мАаО Ν=Ν Η у О (1H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаП,8а8)октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-6(7H)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.3) (Е)-З-(З(трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 500,4 (М+Н)+
- 111 036630
15.21 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4d]aзeπин-6(7H)-ил)-3-(4- (дифторметокси)фенил)проп-2-ен1-он 0 (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5um)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -d]a3enMH-2(1H)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) 3-(4-(дифторметокси)фенил)акрило вая кислота 482,4 (М+Н)+
15.22 (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2(1 Н)-ил)-3-(3- (трифторметокси)фенил)проп-2-ен- 1-он ηνΆ Y (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6аИ)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 470,6 (М-Н)’
15.23 4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-оксопроп-1енил)бензонитрил 0 ν=ν П (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6аН)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-3-(4цианофенил)акриловая кислота 413,6 (М+Н)+
- 112 036630
15.24 (E)-1-((3aS,6aS)-5-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2(1 Н)-ил)-3-(4- (трифторметокси)фенил)проп-2-ен- 1-он Χχ (1Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5nn)((3aS,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 8) (Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 472,5 (М+Н)+
15.25 (-)-(Е)-1-[транс-5-(1Н- бензотриазол-5-карбонил)октагидро-пирроло[3,4-с]пиридин2-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)проп-2-ен-1-он А н a 0K>NH (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5-ил)(транстетра гидро-1 Нпирроло[3,4с]пиридин5(6Н,7Н,7аН)ил)метанона гидрохлорид, энантиомер А (промежуточное соединение 7А) (Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 486,4 (М+Н)+
- 113 036630
15.26 (+)-(Е)-1-[транс-5-(1Н- бензотриазол-5-карбонил)октагидро-пирроло[3,4-с]пиридин2-ил]-3-(4-трифторметокси-фенил)проп-2-ен-1-он Н>н (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5ил)((3а8,7а8)тетрагидро-1Нпирроло[3,4с]пиридин5(6Н,7Н,7аН)ил)метанона гидрохлорид, энантиомер В (промежуточное соединение 7В) (Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 486,4 (М+Н)+
15.27 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4d]a3enMH-6(7H)-Mn)-3-(3,5дихлорфенил)проп-2-ен-1-он 0 А - н CI V 0% Д HN / н'\ N А А Υν н 0 (1H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-2(1H)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(3,5- дихлорфенил)акрило вая кислота 484,5 (М+Н)+
15.28 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4d]a3enMH-6(7H)-Mn)-3-(nMpMflMH-4ил)проп-2-ен-1-он AA.yJ о (1H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-2(1H)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3(пиридин-4ил)акриловая кислота 417,5 (М+Н)+
- 114 036630
15.29 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4d]aзeπин-6(7H)-ил)-3-(2,4дифторфенил)проп-2-ен-1-он w НЧ / Η 'V Λ AU n=n Y 0 (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5um)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -d]a3enMH-2(1H)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(2,4дифторфенил)акрило вая кислота 452,6 (М+Н)+
15.30 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4d]aзeπин-6(7H)-ил)-3-(2,4дихлорфенил)проп-2-ен-1-он о ci>^yci n=n γ v о (1Н-бензо[ф[1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,8а8)октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-2(1H)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(2,4- дихлорфенил)акрило вая кислота 484,5 (М+Н)+
15.31 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4d]aзeπин-6(7H)-ил)-3-(3,4дихлорфенил)проп-2-ен-1-он γγ лнч / н γ Α/ΑΑ ν=ν Π 0 (1H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,8а8)октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-2(1H)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(3,4- дихлорфенил)акрило вая кислота 484,3 (М+Н)+
- 115 036630
15.32 (Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-ил]-3-(4- дифторметокси-фенил)-проп-2-ен1-он, энантиомер В о н /=< 0H>NH (1 Н-бензотриазол-5ил)-транс-октагидропирроло[3,4с]пиридин-5-илметанона гидрохлорид, энантиомер В (промежуточное соединение 7В) (Е)-3-(4- (дифторметокси)фенил)акрило вая кислота 468,4 (М+Н)+
15.33 4-{(Е)-3-[транс-5-(1Н-бензотриазол5-карбонил)-октагидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил]-3оксо-пропенил}-бензонитрил, энантиомер В (1 Н-бензотриазол-5ил)-транс-октагидропирроло[3,4с]пиридин-5-илметанона гидрохлорид, энантиомер В (промежуточное соединение 7В) (Е)-3-(4цианофенил)акриловая кислота 427,6 (М+Н)+
15.34 4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1Hбензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-3-оксопроп-1енил)-3-фторбензонитрил 0 F (1Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,8а8)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-2(1Н)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(4циано-2фторфенил)акриловая кислота (CASRN 66900288-4) 459,6 (М+Н)+
- 116 036630
15.35 4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1Hбензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-оксопроп-1енил)-3-фторбензонитрил Аа n=n J т (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5um)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-2(1Н)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(4циано-2фторфенил)акриловая кислота (CASRN 66900288-4) 431,5 (М+Н)+
15.36 (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2(1 Н)-ил)-3-(4- (дифторметокси)фенил)проп-2-ен- 1-он (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаП,8а5)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-2(1Н)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(4- (дифторметокси)фенил)акрило вая кислота 454,6 (М+Н)+
15.37 (Е)-1-[цис-2-(1Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-5-ил]-3-(4- трифторметокси-фенил)-проп-2-ен1-он ДА F Н (1 Н-бензотриазол-5ил)-цис-октагидропирроло[3,4с]пиридин-2-илметанон (промежуточное соединение 6) (Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 486,3 (М+Н)+
- 117 036630
15.38 3-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4d]a3enMH-6(7H)-Mn)-3-OKConpon-1енил)бензонитрил 0 AV л ΗΝ. Τ η'Ύ Ν’ (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -d]a3enMH-2(1H)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-З-(Зцианофенил)акриловая кислота 441,6 (М+Н)+
15.39 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4d]a3enMH-6(7H)-Mn)-3-(2^Top-4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен1-он 0 (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -d]a3ennH-2(1H)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(2-фтор4-(трифторметокси)фенил)акрило вая кислота (CAS-RN 1240261-81-7) 518,5 (М+Н)+
15.40 (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-ил)-3-(2-фтор-4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен1-он (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-3-(2-фтор4-(трифторметокси)фенил)акрило вая кислота (CAS-RN 1240261-81-7) 490,2 (М+Н)+
- 118 036630
15.41 (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-ил)-3-(4-хлор-2фторфенил)проп-2-ен-1-он 0 ΑΥρΑ (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-3-(4-хлор2- фторфенил)акриловая кислота 440,1 (М+Н)+
15.42 (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2(1 Н)-ил)-3-(3,5- дихлорфенил)проп-2-ен-1-он оА А HNU о (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-3-(3,5- дихлорфенил)акрило вая кислота 456,1 (М+Н)+
15.43 (E)-1-((3aR, 6aS)-5-(4,5,6,7- тетра гидро-1 Н- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2(1 Н)-ил)-3-(4- (трифторметокси)фенил)проп-2-ен- 1-он ((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)(4,5,6,7тетрагидро-1Н6eH3o[d][1,2,3] триазол-5ил)метанон (промежуточное соединение 6.3) (Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 476,4 (М+Н)+
- 119 036630
15.44 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4- трифторметокси-фенил)-пропан-1он о о (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5um)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 3-(4(трифторметокси)фенил)пропановая кислота 474,6 (М+Н)+
15.45 (E)-1-[(3aS,6aR)-5-(1,4,6,7- тетрагидро-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4трифторметокси-фенил)-проп-2-ен1-он о (6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)ил)((ЗаР,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанон (промежуточное соединение 6.2) (Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 477,5 (М+Н)+
15.46 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(3-хлор-5-метансульфонилфенил)-проп-2-ен-1-он AaAi.’ n=n 11 ά х (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-З-(З-хлор5-(метилсульфонил)фенил)акрило вая кислота (промежуточное соединение 23) 500,5 (М+Н)+
- 120 036630
15.47 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)- гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(3,5-диметокси-фенил)-проп2-ен-1-он А ИМО ΤΑγΟΟον=ν Л (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5um)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-3-(3,5- диметоксифенил)акрило вая кислота 448,5 (М+Н)+
15.48 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(3-хлор-5-трифторметоксифенил)-проп-2-ен-1-он о #904 (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-З-(З-хлор5-(трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 506,4 (М+Н)+
15.49 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(3-хлор-5-метокси-фенил)проп-2-ен-1-он Оу А hn-V ν=ν Л (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-З-(З-хлор5-метоксифенил)акрило вая кислота (промежуточное соединение 23.1) 452,5 (М+Н)+
- 121 036630
15.50 3-{(E)-3-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-оксо-пропенил}-5-хлорбензонитрил о XX ν=ν Η (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5Mn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-З-(З-хлор5- цианофенил)акриловая кислота (промежуточное соединение 24.1) 447,5 (М+Н)+
15.51 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)- гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(3-метокси-5- трифторметокси-фенил)-проп-2-ен1-он ΑγΑП F (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-З-(Зметокси-5(трифторметокси)фенил)акрило вая кислота (промежуточное соединение 24) 502,5 (М+Н)+
15.52 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7тетрагидро-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4трифторметокси-фенил)-проп-2-ен1-он 0 Ла (6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 25) (Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 477,6 (М+Н)+
- 122 036630
15.53 1 -[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4- трифторметокси-фенил)-пропан-1он о 00 (6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)um)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 25) 3-(4(трифторметокси)фенил)пропановая кислота 479,6 (М+Н)+
15.54 (3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4трифторметокси-фенил)акрилоил]-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбонил}-гексагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-2-он /г 0 (3aR,7aR)-5((3aR,6aR)октагидропирроло[3,4 -с]пиррол-2карбонил)гексагидрооксазоло[5,4с]пиридин-2(1 Н)-она гидрохлорид (промежуточное соединение 25.1) (Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 495,6 (М+Н)+
15.55 (3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4трифторметокси-фенил)пропионил]-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}гексагидро-оксазоло[5,4-с]пиридин2-он / 0 (3aR,7aR)-5((3aR,6aR)октагидропирроло[3,4 -с]пиррол-2карбонил)гексагидрооксазоло[5,4с]пиридин-2(1 Н)-она гидрохлорид (промежуточное соединение 25.1) 3-(4(трифторметокси)фенил)пропановая кислота 497,7 (М+Н)+
- 123 036630
15.56 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-фенил-проп-2-ен-1 -он /х (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6аН)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) коричная кислота 388,6 (М+Н)+
15.57 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-фенил-пропан-1он (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗaR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 3-фенилпропановая кислота 390,6 (М+Н)+
15.58 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(4-трифторметил-фенил)проп-2-ен-1-он n=n Л (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаП,6аП)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-3-(4- (трифторметил)фенил)акрило вая кислота 456,7 (М+Н)+
- 124 036630
15.59 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметилфенил)-пропан-1-он n=n g (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5um)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 H)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 3-(4- (трифторметил)фенил)пропановая кислота 458,7 (М+Н)+
15.60 (3aR,6aS)-N-((1 Н-1,2,3-триазол-5ил)метил)-М-метил-5-(3-(4(трифторметокси)фенил)пропанои л)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксамид X XsXOl А N'NH н J (3aR,6aS)-N-((1H1,2,3-триазол-5ил)метил)-Ыметилгексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)карбоксамида 2,2,2трифторацетат (промежуточное соединение 20.1) 3-(4(трифторметокси)фенил)пропановая кислота 467,6 (М+Н)+
15.61 (3aR,8aS)-N-((1 Н-1,2,3-триазол-5ил)метил)-6-((Е)-3-(3-фтор-4(трифторметокси)фенил)акрилоил) -М-метилоктагидропирроло[3,4с1]азепин-2(1 Н)-карбоксамид 0 \ А н F > Ох А<ох нА F F N'NH 0 (Е)-3-(3-фтор-4(трифторметокси)фенил)-1-((ЗаН,8а8)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-6(7Н)ил)проп-2-ен-1-она (промежуточное соединение 26.03) М-метил-1- (1 Н-1,2,3триазол-4ил)метанамин (CAS-RN 1248059-33-7) 511,6 (М+Н)+
- 125 036630
15.62 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-пропан-1-он 0 ν=ν н Т (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5Mn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 3-(6(трифторметил)пиридин-3-ил) пропановая кислота (CASRN 53985570-4) 459,5 (М+Н)+
15.63 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(4- трифторметокси-фенокси)-этанон о Жду. о (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(4(трифторметокси)фенокси) уксусная кислота 476,5 (М+Н)+
15.64 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-2изопропил-5-метил-фенокси)этанон о Ж жА (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(4-хлор-2изопропил-5метилфенокси) уксусная кислота (CASRN 5411-11-0) 482,6 (М+Н)+
- 126 036630
15.65 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-дифенил-4-илпропан-1-он U и N=N\ сААА 0 (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5um)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 3-(дифенил-4ил) пропановая кислота 466,6 (М+Н)+
15.66 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-фтор-2(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1он Аа n=n Т 0 (Е)-3-(4-фтор-2(трифторметил)фенил)-1-((ЗаП,8а8)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-6(7Н)ил)проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 26.04) 1 H-6eH3o[d][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 502,6 (М+Н)+
15.67 1 -[(3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-2изопропил-5-метил-фенокси)этанон о А /ч н I n=n И 2-(4-хлор-2изопропил-5метилфенокси)-1((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)этанона гидрохлорид (промежуточное соединение 5.2) 1 Н-бензо[б][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 482,7 (М+Н)+
- 127 036630
15.68 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин6(7Н)-ил)-3-(4- (метилсульфонил)фенил)проп-2ен-1-он 0 (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5um)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-2(1Н)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(4- (метилсульфонил)фенил)акрило вая кислота 494,4 (М+Н)+
15.69 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4- (трифторметилтио)фенил)проп-2ен-1-он о (1Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,8а8)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-2(1Н)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(4(трифторметилтио)фенил) акриловая кислота 516,4 (М+Н)+
15.70 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H6eH3o[d][1,2,3]Tpna3on-5-Kap6oHnn)OKTarnflponnppono[3,4-d]a3ennH6(7Н)-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он Ал* о (1Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,8а8)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-2(1Н)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 500,4 (М+Н)+
- 128 036630
15.71 1-((3aR,6aS)-5-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2(1 Н)-ил)-2-(3- (трифторметокси)фенокси)этанон ν=ν П (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5-ил)(трансгексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.2) 2-(3- (трифторметокси)фенокси) уксусная кислота (CASRN 836-33-9) 476,5 (М+Н)+
15.72 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3- (трифторметокси)фенил)проп-2-ен1-он n=n γ 0 (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-2(1Н)ил)метанон (промежуточное соединение 6.1) (Е)-З-(З(трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 500,4 (М+Н)+
15.73 (Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-ил]-3-(3- трифторметокси-фенил)-проп-2-ен1-он А (1 Н-бензотриазол-5ил)-транс-октагидропирроло[3,4с]пиридин-5-илметанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.1) (Е)-З-(З(трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 486,4 (М+Н)+
- 129 036630
15.74 (Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-ил]-3-(4- трифторметокси-фенил)-проп-2-ен1-он F ° H^N /=<% Н>н (1 Н-бензотриазол-5ил)-транс-октагидропирроло[3,4с]пиридин-5-илметанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.1) (Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 486,5 (М+Н)+
15.75 (Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-ил]-3-(3-хлор-5трифторметокси-фенил)-проп-2-ен1-он ΗνΑ / \ г, 0 (1 Н-бензотриазол-5ил)-транс-октагидропирроло[3,4с]пиридин-5-илметанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.1) (Е)-З-(З-хлор5-(трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 520,4 (М+Н)+
15.76 (Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5карбонил)-октагидро-пирроло[3,4с]пиридин-2-ил]-3-(3,5-дихлорфенил)-проп-2-ен-1-он ζν*ν I н /=< Ν С| ОИ>Н (1 Н-бензотриазол-5ил)-транс-октагидропирроло[3,4с]пиридин-5-илметанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.1) (Е)-3-(3,5- дихлорфенил)акрило вая кислота 470,4 (М+Н)+
- 130 036630
15.77 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)- гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(6-фенил-пиридин-3-ил)-проп2-ен-1-он j? н Ν=4 0 (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5- Mn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 H)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.04) (Е)-З-(бфенилпириди н-3- ил)акриловая кислота (промежуточное соединение 23.05) 465,5 (М+Н)+
15.78 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(5-трифторметил-пиридин-2ил)-проп-2-ен-1-он ..YAA' An h (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.04) (Е)-3-(5(трифторметил)пиридин-2ил)акриловая кислота (CASRN 91065424-9) 457,5 (М+Н)+
15.79 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)- гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(4-пиридин-4-ил-фенил)-проп2-ен-1-он . н Г 0 (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-3-(4(пиридин-4ил)фенил)акриловая кислота (промежуточное соединение 23.07) 465,6 (М+Н)+
- 131 036630
15.80 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)- гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(4-пиридин-3-ил-фенил)-проп2-ен-1-он ϊ н н 0 (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5um)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-3-(4(пиридин-3ил)фенил)акриловая кислота (промежуточное соединение 23.08) 465,6 (М+Н)+
15.81 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)- гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(4-пиридин-2-ил-фенил)-проп2-ен-1-он £ н N=4 AV 0 (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-3-(4(пиридин-2ил)фенил)акриловая кислота (промежуточное соединение 23.09) 465,5 (М+Н)+
15.82 1 -[(3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-3-метилфенокси)-этанон 0 χΧχ АгС| 2-(4-хлор-3метилфенокси)-1((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)этанона гидрохлорид (промежуточное соединение 31.1) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 440,7 (М+Н)+
- 132 036630
15.83 1 -[(3aS,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-2-метилфенокси)-этанон 0 Жг 0 2-(4-хлор-2метилфенокси)-1((3aR,6aS)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)этанона гидрохлорид (промежуточное соединение 31) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 440,7 (М+Н)+
15.84 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)- гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(5-фенил-пиридин-2-ил)-проп2-ен-1-он Н n=N 00 0 (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6аН)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) (Е)-3-(5фенилпириди н-2- ил)акриловая кислота (промежуточ- ное соединение 23.06) 465,5 (М+Н)+
15.85 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(6-фенилпиридин-3-ил)-пропан-1-он ? n=n 00 0 (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6аН)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 3-(6-фенилпиридин-3-ил) пропановая кислота (промежуточное соединение 35.1) 467,6 (М+Н)+
- 133 036630
15.86 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(2-изопропилфенокси)-этанон 0 Аж А Ν=Ν J (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5um)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(2изопропилфенокси) уксусная кислота 434,6 (М+Н)+
15.87 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(2-трифторметилфенокси)-этанон О Х'Ху» (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаП,6аП)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(2- (трифторметил)фенокси) уксусная кислота 460,5 (М+Н)+
15.88 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(дифенил-2илокси)-этанон н о (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаП,6аП)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(дифенил-2илокси) уксусная кислота 468,5 (М+Н)+
- 134 036630
15.89 (E)-1-[(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7тетрагидро-1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4- трифторметокси-фенил)-пропенон 0 fa Οι н н н у W-N 0 ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)nn)((R)-4,5,6,7тетрагидро-1Н6eH3o[d][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) (Е)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрило вая кислота 476,6 (М+Н)+
15.90 1 -((3aR,6aR)-5-((R)-4,5,6,7тетрагидро-1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-ил)-3-(4- (трифторметокси)фенил)пропан-1он 0 -X* ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)nn)((R)-4,5,6,7тетрагидро-1Н6eH3o[d][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) 3-(4- (трифторметокси)фенил)пропановая кислота 478,5 (М+Н)+
- 135 036630
15.91 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(2-хлор-4трифторметокси-фенокси)-этанон 0 0 (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5Mn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(2-хлор-4(трифторметокси)фенокси) уксусная кислота (промежуточное соединение 33.3) 510,6 (М+Н)+
15.92 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(2-пиррол-1-илфенокси)-этанон 0 0 (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(2-(1 Нпиррол-1ил)фенокси)уксусная кислота (промежуточное соединение 33.2) 457,6 (М+Н)+
15.93 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-2-оксо-этокси}-3-метоксибензонитрил 0 к. I II u n=n А А/, Λνη 0 (1 Н-бензо[с1]- [1,2,3]триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(4-циано-2метоксифенокси) уксусная кислота (CAS- RN 115109- 49-4) 447,5 (М+Н)+
- 136 036630
15.94 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)- гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-2-оксо-этокси}-бензонитрил 0 Αν гт’ HNU Αγ0Α (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5Mn)((3aR,6aR)- гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(4-цианофенокси) уксусная кислота 417,5 (М+Н)+
15.95 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-фенокси-этанон 0 nA η HNU 0 (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)- гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-феноксиуксусная кислота 392,6 (М+Н)+
15.96 2-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-2-оксо-этокси}-5- трифторметокси-бензонитрил N AAA 0 (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)- гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(2-циано-4(трифторметокси)фенокси) уксусная кислота (промежуточное соединение 34.2) 501,5 (М+Н)+
- 137 036630
15.97 1-((3aR,8aS)-2-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4б]азепин-6(7Н)-ил)-2-(2-изопропил5-метилфенокси)этанон о -Аб А n=n О 2-(2-изопропил-5метилфенокси)-1((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4 -б]азепин-6(7Н)ил)этанон (промежуточное соединение 36.02) 1 Н-бензо[б][1,2,3]триазол -5-карбоновая кислота 476,7 (М+Н)+
15.98 (1Н-бензотриазол-5-ил)-[(За8,6а8)5-(6-трифторметокси-1 Н-индол-2карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-метанон f F о (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаП,6аП)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 6-(трифторметокси)-1Ниндол-2карбоновая кислота 485,4 (М+Н)+
15.99 (1Н-бензотриазол-5-ил)-[(За8,6а8)5-(5-трифторметокси-1 Н-индол-2карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-метанон F о о—I—F .....JM1' (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаП,6аП)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 5-(трифторметокси)-1Ниндол-2карбоновая кислота 485,4 (М+Н)+
Пример 16. (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-Бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-(трифторметилсульфинил)фенил)проп-2-ен-1-он
К раствору (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-(трифторметилтио)фенил)проп-2-ен-1-она (пример 15.69; 25 мг, 48,5 мкмоль) в уксусной кислоте (1 мл) добавляли 35% водн. раствор пероксида водорода (9,43 мг, 97,0 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С, затем через 3 ч добавляли другую порцию 35% водн. раствора пероксида водорода (18,9 мг, 194 мкмоль). Еще через 15 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и нас. водн. раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 90:10:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (11 мг, 43%). Белая пена, МС: 532,4 (М+Н)+.
Пример 17. 1-((3aR,8aS)-2-(1Н-Бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин6(7Н)-ил)-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-он
Раствор (E)-1-((3aR,8aS)-2-(Ш-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин
- 138 036630
6(7Н)-ил)-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она (пример 1.15; 63 мг, 122 мкмоль) в метаноле (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 бар) в присутствии палладия (10% на активированном угле, 39 мг, 0,37 ммоль), затем через 18 ч нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через диатомовую землю. Фильтрат выпаривали и очищали хроматографией (силикагель; градиент гептан - этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (48 мг, 74%). Белая пена, МС: 520,7 (М+Н)+.
Следующие примеры получили по аналогии с примером 17, заменяя (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Нбензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он соответствующим исходным веществом
Пр. Систематическое название Исходное вещество МС
17.01 (3aR,8aS)-N-((1 Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-Мметил-6-(3-(4-(трифторметокси)фенил)пропаноил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин2(1Н)-карбоксамид о уХхгУО (3aR,8aS)-N-((1 Н-1,2,3триазол-5-ил)метил)-Мметил-6-((Е)-3-(4(трифторметокси)фенил) акрилоил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин2(1 Н)-карбоксамид (Пример 9.07) 495,6 (М+Н)+
17.02 (3aR,8aS)-N-((1 Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-6(3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропаноил)-М-метилоктагидропирроло[3,4с1]азепин-2(1 Н)-карбоксамид о \ А н F XT нУ F F ν'νη Π О (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3триазол-5-ил)метил)-6((Е)-3-(3-фтор-4(трифторметокси)фенил) акрилоил)-Мметилоктагидропирроло[3,4-с1]азепин2(1Н)-карбоксамид (Пример 15.61) 513,6 (М+Н)+
- 139 036630
17.03 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4дифторметокси-фенил)-пропан-1-он Ал о (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1Hбензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-ил)-3-(4- (дифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он (Пример 15.36) 456,5 (М+Н)+
17.04 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(2фтор-4-трифторметокси-фенил)-пропан-1-он Дэл* (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-ил)-3-(2-фтор-4(трифторметокси)фенил) проп-2-ен-1-он (Пример 15.40) 492,7 (М+Н)+
17.05 1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин6(7Н)-ил)-3-(4-фтор-2(трифторметил)фенил)пропан-1 -он о /АЛ n=n П 0 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H6eH3o[d][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидроπиppoлo[3,4-d]aзeπин6(7Н)-ил)-3-(4-фтор-2(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он (Пример 15.66) 504,6 (М+Н)+
17.06 1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин6(7Н)-ил)-3-(2-метил-4(трифторметокси)фенил)пропан-1-он 0 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H6eH3o[d][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидроπиppoлo[3,4-d]aзeπин6(7Н)-ил)-3-(2-метил-4(трифторметокси)фенил) проп-2-ен-1-он (Пример 1.18) 516,7 (М+Н)+
- 140 036630
17.07 1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин6(7Н)-ил)-3-(3-фтор-4-метоксифенил)пропан1-он Υγ Υ ΗΝχ / нА А/-\ A J Ν=Ν у 0 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1Hбензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидроπиppoлo[3,4-d]aзeπин6(7Н)-ил)-3-(3-фтор-4метоксифенил)проп-2-ен1-он (Пример 1.19) 466,7 (М+Н)+
17.08 1 -[(3aS,8aR)-2-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-6-ил]-3-(2изопропил-фенил)-пропан-1-он γγ γ н\ / нАА^\АА N=N Т 0 (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1Hбензотриазол-5карбонил)-октагидроπиppoлo[3,4-d]aзeπин-6ил]-3-(2-изопропилфенил)-проп-2-ен-1-он (Пример 1.22) 460,7 (М+Н)+
17.09 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(5трифторметил-пиридин-2-ил)-пропан-1-он /а о (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1Hбензотриазол-5карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-проп-2-ен1-он (Пример 15.78) 459,5 (М+Н)+
17.10 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(5фенил-пиридин-2-ил)-пропан-1-он Н n=N О (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1Hбензотриазол-5карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(5-фенил-пиридин2-ил)-проп-2-ен-1-он (Пример 15.84) 467,6 (М+Н)+
- 141 036630
17.11 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4пиридин-4-ил-фенил)-пропан-1-он 00 0 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1Hбензотриазол-5карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(4-пиридин-4-илфенил)-проп-2-ен-1-он (Пример 15.79) 467,5 (М+Н)+
17.12 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4пиридин-3-ил-фенил)-пропан-1-он I н 0# 0 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1Hбензотриазол-5карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(4-пиридин-3-илфенил)-проп-2-ен-1-он (Пример 15.80) 467,6 (М+Н)+
17.13 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4пиридин-2-ил-фенил)-пропан-1-он χ н ΛΝΗ 0 #0 0 (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1Hбензотриазол-5карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(4-пиридин-2-илфенил)-проп-2-ен-1-он (Пример 15.81) 467,5 (М+Н)+
17.14 (За8,8аН)-6-[3-(4-трифторметокси-фенил)пропионил]-октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-2карбоновой кислоты [2-(ЗН-[1,2,3]триазол-4ил)-этил]-амид ,Ν-Ν О 00> О (3aR,8aS)-N-(2-(1H-1,2,3триазол-5-ил)этил)-6-((Е)3-(4-(трифторметокси)фенил)акрилоил) октагидропирроло[3,4с1]азепин-2(1Н)карбоксамид (Пример 9.09) 495,2 (М+Н)+
- 142 036630
17.15 1 -[транс-2-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидро-пирроло[3,4-с]пиридин-5-ил]-3-(4трифторметокси-фенил)-пропан-1-он _n N NH чАсЬ-? F Н (Е)-1-[транс-2-(1Нбензотриазол-5карбонил)-октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5ил]-3-(4-трифторметоксифенил)-пропенон (Пример 1.26) 488,7 (М+Н)+
17.16 1 -[транс-2-(1 Н-бензотриазол-5-илметил)октагидро-пирроло[3,4-с]пиридин-5-ил]-3-(4- трифторметокси-фенил)-пропан-1-он н н 0 (Е)-1-[транс-2-(1Нбензотриазол-5илметил)-октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5ил]-3-(4-трифторметоксифенил)-пропенон (Пример 6.07) 474,4 (М+Н)+
17.17 1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин6(7Н)-ил)-3-(3-хлор-5- (трифторметил)фенил)пропан-1 -он 0 Ж А n=n у Ac 0 F h (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1Hбензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирро ло[3,4^]азепин-6(7Н)ил)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)проп-2-ен1-он (Пример 1.27) 520,6 (М+Н)+
17.18 1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин6(7Н)-ил)-3-(4-метокси-2- (трифторметил)фенил)пропан-1 -он 0 .АФ А n=n у 0 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H6eH3o[d][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирро ло[3,4^]азепин-6(7Н)ил)-3-(4-метокси-2(трифторметил)фенил)проп-2-ен1-он (Пример 1.28) 516,7 (М+Н)+
17.19 1-((ЗаР,8а8)-2-(1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4-с1]азепин6(7Н)-ил)-3-(2-циклопропилфенил)пропан-1-он о U н . HN, Т н\ <___JL J N=N у О (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H6eH3o[d][1,2,3]триазол-5карбонил)октагидропирроло[3,4^]азепин6(7Н)-ил)-3-(2- циклопропилфенил)проп2-ен-1-он (Пример 1.29) 458,7 (М+Н)+
17.20 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)1,3,3а, 4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2-ил]-3-[3-метокси-5- (трифторметокси)фенил]пропан-1-он 0 / АА (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1Hбензотриазол-5карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-(3-метокси-5трифторметокси-фенил)проп-2-ен-1-он (Пример 15.51) 504,4 (М+Н)+
- 143 036630
Пример 18. (Е)-3-[4-(Трифтор-метокси)фенил]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5 -d] пиридин-6-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-ил]-проп-2-ен-1 -она гидрохлорид о
о
Стадия 1. (S)-ди-трет-Бутил-6-((3aR,8aS)-6-((Е)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акрилоил)декагидропирроло[3,4-d]азепин-2-карбонил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-d]пиридин-1,5(4Н)-дикарбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 15 из (Е)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она гидрохлорида (промежуточное соединение 5) и (S)-1,5-бис(трет-бутоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-6-карбоновой кислоты (CAS-RN 175289-42-6). Белая пена, МС: 704,3 (М+Н)+.
Стадия 2. (Е)-3-[4-(трифтор-Метокси)фенил]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-6-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-ил]-проп-2-ен-1-она гидрохлорид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 1, стадия 2, из (S)-ди-трет-бутил-6-((3aR,8aS)-6-((Е)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акрилоил)декагидропирроло[3,4d]азепин-2-карбонил)-6,7-дигидро-1 Н-имидазо [4,5 -с] пиридин-1,5 (4Н)-дикарбоксилата. Белое твердое вещество, МС: 504,2 (М+Н)+.
Пример 19. 1-[(3aS,6aS)-5-(1 Н-Бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло [3,4-с] пиррол-2-ил] -2(2-изопропил-5-метилфенокси)этанон.
К суспензии (1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорида (промежуточное соединение 2.04; 25 мг, 85,1 мкмоль, экв.: 1,00), Nметилморфолина (43,0 мг, 426 мкмоль) и 2-(2-изопропил-5-метилфенокси)уксусной кислоты (17,7 мг, 85,1 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония гексафторфосфат (32,4 мг, 85,1 мкмоль) при 0°С, затем реакционной смеси давали достичь комнатной температуры в течение периода 16 ч. После распределения между этилацетатом и нас. водн. раствором гидрокарбоната натрия органический слой промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 90:10:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (37 мг, 97%). Белая пена, МС: 448,6 (М+Н)+.
Следующие соединения получили по аналогии с примером 19, заменяя (1Н-бензо[d][1,2,3]триазол5-ил)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона гидрохлорид и 2-(2-изопропил-5метилфенокси)уксусную кислоту соответствующим амином и карбоновой кислотой соответственно
- 144 036630
Пр. Систематическое название Амин Карбоновая кислота МС, т/е
19.01 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(2-бром-4трифторметокси-фенокси)-этанон о HN-yr XOxyoXX F F n=n J (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5- ил)((ЗаР, 6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(2-бром-4(трифторметокси)фенокси) уксусная кислота (промежуточное соединение 33.1) 554,3 (М+Н)+
19.02 (1Н-бензотриазол-5-ил)-[(ЗаР,6аР)5-(4'-хлор-дифенил-4-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-метанон А н Ж ЖХ Cl^^ 0 (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаП,6аП)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 4'хлордифенил -4-карбоновая кислота 472,5 (М+Н)+
19.03 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-2-оксо-этокси}-3-изопропилбензонитрил 0 (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаП,6аП)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(4-циано-2изопропилфенокси) уксусная кислота (промежуточное соединение 34.1) 459,6 (М+Н)+
- 145 036630
19.04 2-(2-ацетил-фенокси)-1-[(За8,6а8)5-(1 Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-этанон ηΆ Ά hn-V N=N S (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(2-ацетилфенокси) уксусная кислота (CASRN 1878-62-2) 434,6 (М+Н)+
19.05 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-2-оксо-этокси}-5-изопропил-2метил-бензонитрил 0 -W-Acs N=N J (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(4-циано-2изопропил-5метилфенокси) уксусная кислота (промежуточное соединение 34) 473,7 (М+Н)+
19.06 (1Н-бензотриазол-5-ил)-[(ЗаР,6аР)5-(нафталине-2-карбонил)- гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-метанон 0 (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-нафтойная кислота 410,6 (М-Н)’
- 146 036630
19.07 (1Н-бензотриазол-5-ил)-[(За5,6а5)5-(4-метокси-нафталине-2- карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-метанон о / Жь N=N Н S (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5Mn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 4-метокси-2нафтойная кислота (CASRN 5773-93-3) 442,6 (М+Н)+
19.08 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-2-оксо-этокси}-3-этоксибензонитрил L 0 I „ II u N=N ЖЖ 0 (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(4-циано-2этоксифенокси) уксусная кислота (CASRN 83588868-1) 461,7 (М+Н)+
19.09 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(3-фтор-4трифторметокси-фенил)-пропан-1он о -ЖЖ о (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 3-(3-фтор-4(трифторметокси)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 35) 492,4 (М+Н)+
- 147 036630
19.10 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-2изопропил-фенокси)-этанон 0 лАа Хс| HNu ХА 0 (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(4-хлор-2изопропилфенокси) уксусная кислота (CASRN 10904201-5) 468,5 (М+Н)+
19.11 [(За8,6а8)-5-(4'-хлор-дифенил-4карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-(Р)-4,5,6,7- тетра гидро-1 Н-бензотриазол-5-илметанон 0 н ГП *1 V-, W-N АХ 40 С I --N 0 ((3aR, 6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)nn)((R)-4,5,6,7тетрагидро-1 Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) 4'хлордифенил -4-карбоновая кислота 476,5 (М+Н)+
19.12 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(4- трифторметокси-фенил)-пропан-1он 0 ЛА (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((3а8,6а8)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 8) 3-(4(трифторметокси)фенил)пропановая кислота 474,4 (М+Н)+
- 148 036630
19.13 (1Н-бензотриазол-5-ил)-[(За8,6а8)5-(4'-хлор-дифенил-4-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-метанон П n=n х/А-Ж 0 (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aS,6aS)- гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 8) 4'-хлордифенил-4карбоновая кислота 472,6 (М+Н)+
19.14 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)-фенокси]-этанон 0 hn-V ΑγΑ Ν=Ν J (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)- гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(2(тетрагидрофуран-2-ил)фенокси) уксусная кислота (промежуточное соединение 33) 462,5 (М+Н)+
19.15 (1Н-бензотриазол-5-ил)-[(ЗаР,6аР)5-(4-метокси-нафталине-2- карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-метанон 0 / (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((3а8,6а8)- гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 8) 4-метокси-2нафтойная кислота (CASRN 5773-93-3) 442,6 (М+Н)+
- 149 036630
19.16 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-2-(2-трет-бутилфенокси)-этанон 0 n-n o (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5um)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(2-третбутилфенокси) уксусная кислота (CASRN 19271-900) 448,5 (М+Н)+
19.17 [(ЗаР,6аР)-5-(1Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-[транс-4-(4-хлорфенил)-циклогексил]-метанон Η Ν=Ν о (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6аН)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) транс-4-(4хлорфенил)циклогексанкарбоновая кислота 478,2 (М+Н)+
19.18 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(3-фтор-4трифторметил-фенил)-пропан-1 -он n=n н V (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6аН)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 3-(3-фтор-4(трифторметил)фенил)пропановая кислота 474,5 (М-Н)’
- 150 036630
19.19 1 -[(3aR,6aR)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3-(2-фтор-4трифторметил-фенил)-пропан-1 -он о n=n Т (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5um)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 3-(2-фтор-4(трифторметил)фенил)пропановая кислота 474,5 (М-Н)-
19.20 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-1,3,3а, 4,6,6а- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-2-(2-пиридин-3илфенокси)этанон о I н ^=N' О' Os Anh Аг о (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6аИ)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(2-(пиридин3- ил)фенокси)уксусная кислота (промежуточное соединение 34.3) 467,6 (М-Н)’
19.21 4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)- 1,3,3а,4,6,6а- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-оксопропил]-2-метил-5- пропан-2-илбензонитрил 0 .АХ =N н т (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаИ,6аН)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 3-(4-циано-2изопропил-5метилфенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 42.1) 471,7 (М+Н)+
- 151 036630
19.22 4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)- 1,3,3a, 4,6,6a- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-3-оксопропил]-3-пропан-2илбензонитрил О ЛЛ n=n т (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 3-(4-циано-2изопропилфенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 42) 457,7 (М+Н)+
19.23 [(3aR,6aR)-5-[1-(4- хлорфенил)пиперидин-4карбонил]-1,3,3а, 4,6,6агексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-(1Н-бензотриазол-5-ил)метанон лад (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 1-(4хлорфенил)пиперидин-4карбоновая кислота (CASRN 84564546-7) 479,6 (М+Н)+
19.24 [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7- тетрагидро-1 Н-бензотриазол-5- карбонил]-1,3,3а, 4,6,6а- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-(4-пропан-2-илоксинафталин-2ил)метанон ° 'Н 1 < Т J OS гл ν лл ν JI JL J Η ΗνΝγΑΑΑ 0 ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)((Р)-4,5,6,7тетрагидро-1 Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) 4- изопропокси2-нафтойная кислота (CASRN 136886502-4) 474,5 (М+Н)+
- 152 036630
19.25 [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7тетрагидро-1 Н-бензотриазол-5карбонил]-1,3,3а, 4,6,6а- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-(4-пропан-2-илоксихинолин-2ил)метанон 1 н n Т j ιίπΑ nA/ n JI A J н H γΆ 0 ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)((И)-4,5,6,7тетрагидро-1 Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) 4- изопропоксихинолин-2карбоновая кислота (CASRN 140655319-2) 475,5 (М+Н)+
19.26 1 -[(3aR,6aR)-5-[(5R)-4,5,6,7- тетрагидро-1 Н-бензотриазол-5карбонил]-1,3,3а, 4,6, ба-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-[2фтор-4-(трифторметокси)фенил]пропан-1-он 0 уА&Д 0 (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаН,6аН)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 3-(2-фтор-4(трифторметокси)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 35.4) 496,4 (М+Н)+
19.27 4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7- тетрагидро-1 Н-бензотриазол-5- карбонил]-1,3,3а, 4,6,6а- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-2-оксоэтокси]-2-метил-5- пропан-2-илбензонитрил о н гн Ч V-, zyn АА ATn 1 Λ :-N 1 Η ^Νγ···^-Ν 0 ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)((И)-4,5,6,7тетрагидро-1 Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) 2-(4-циано-2изопропил-5метилфенокси) уксусная кислота (промежуточное соединение 34) 477,5 (М+Н)+
19.28 [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7- тетрагидро-1 Н-бензотриазол-5- карбонил]-1,3,3а, 4,6,6а- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2- ил]-[1 -(2,2,2- трифторэтокси)изохинолин-3- ил]метанон А А А ₽ н Η^ΝγΧΧθ^< О F F ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)((И)-4,5,6,7тетрагидро-1 Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) 1-(2,2,2трифторэтокси)изохинолин-3карбоновая кислота (CASRN 109698279-4) 515,4 (М+Н)+
- 153 036630
19.29 1 -[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7- тетрагидро-1 Н-бензотриазол-5- карбонил]-1,3,3а, 4,6,6а- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-2-(4-бром-2-трет- бутилфенокси)этанон 0 0% 0 ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)((И)-4,5,6,7тетрагидро-1 Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) 2-(4-бром-2трет-бутилфенокси) уксусная кислота (CASRN 42537286-7) 530,4 (М+Н)+
19.30 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-1,3,3а, 4,6,6а- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-2-(4-бром-2-трет- бутилфенокси)этанон 0 А /X н . / N=N I (1 Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(4-бром-2трет-бутилфенокси) уксусная кислота (CASRN 42537286-7) 526,6 (М+Н)+
19.31 4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7- тетрагидро-1 Н-бензотриазол-5- карбонил]-1,3,3а, 4,6,6а- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-2-оксоэтокси]-3-трет- бутилбензонитрил N А н νΝγ4ΛΝ О ((3aR, 6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)((И)-4,5,6,7тетрагидро-1 Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) 2-(2-третбутил-4цианофенокси) уксусная кислота (промежуточное соединение 40) 477,7 (М+Н)+
- 154 036630
19.32 4-[2-[(3aS,6aS)-5-(1H- бензотриазол-5-карбонил)- 1,3,3a,4,6,6a- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-2-оксоэтокси]-3-трет- бутилбензонитрил О (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(2-третбутил-4цианофенокси) уксусная кислота (промежуточное соединение 40) 471,7 (М-Н)’
19.33 [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7- тетрагидро-1 Н-бензотриазол-5- карбонил]-1,3,3а, 4,6,6а- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2- ил]-[1-метил-5- (трифторметокси)индол-2- ил]метанон '-.Хт аХ % гР н Η 0 ' ((3aR, 6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)((И)-4,5,6,7тетрагидро-1 Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) 1-метил-5(трифторметокси)-1Ниндол-2карбоновая кислота (CASRN 125712242-1) 501,5 (М-Н)’
- 155 036630
19.34 1 -[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7- тетрагидро-1 Н-бензотриазол-5- карбонил]-1,3,3а, 4,6,6а- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2- ил]-2-[4- (трифторметокси)фенокси]этанон 0 <ΝηΛΧ Гг4 X N JL У F F 0 ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)((И)-4,5,6,7тетрагидро-1 Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) 2-(4- (трифторметокси)фенокси) уксусная кислота 478,5 (М-Н)’
19.35 [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7- тетрагидро-1 Н-бензотриазол-5- карбонил]-1,3,3а, 4,6,6а- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-(1-этоксиизохинолин-3ил)метанон 0 Ж и Α · Ου ((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)((И)-4,5,6,7тетрагидро-1 Нбензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.5) 1-этоксиИЗОХИНОЛИН-3карбоновая кислота (CASRN 109475839-0) 461,5 (М+Н)+
19.36 1 -[(3aS,6aS)-5-(1 Н-бензотриазол-5карбонил)-1,3,3а, 4,6,6а- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]-2-(2-трет-бутил-4метоксифенокси)этанон 0 ЖЖ 0 (1Н-бензо[с1][1,2,3] триазол-5ил)((ЗаИ,6аН)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 2-(2-третбутил-4метоксифенокси) уксусная кислота 476,5 (М+Н)+
- 156 036630
19.37 ((3aS,6aS)-5-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-ил)(4этоксихинолин-2-ил)метанон А _н ?J jCj os Ап HNU AAA (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5Mn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 4-этоксихинолин-2карбоновая кислота (CASRN 40609-787) 457,6 (М+Н)+
19.38 ((3aS,6aS)-5-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-ил)(4-(2,2,2трифторэтокси)хинолин-2ил)метанон j 0 (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 4-(2,2,2трифторэтокси)хинолин-2карбоновая кислота (CASRN 128158465-3) 511,6 (М+Н)+
19.39 ((3aS,6aS)-5-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)(6-циклобутокси5-(трифторметил)пиридин-3ил)метанон N=N Н У (1 Н-бензо[б][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 6- циклобутокси5-(трифторметил)- никотиновая кислота 501,2 (М+Н)+
- 157 036630
19.40 ((3aS,6aS)-5-(1H- бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-ил)(5-бром-6-(2метоксиэтокси)пиридин-3ил)метанон 0 hn-j k N=N J | (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5Mn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 5-бром-6-(2метоксиэтокси)никотиновая кислота (CASRN 91245434-3) 515,2 (М+Н)+
19.41 ((3aS,6aS)-5-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-ил)(5-бром-6(циклопропилметокси)пиридин-Зил)метанон о жж 0 (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 5-бром-6(циклопропил метокси)никотиновая кислота (CASRN 91245438-7) 511,1 (М+Н)+
19.42 ((3aS,6aS)-5-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-циклопропил6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3ил)метанон 0 ЖЖ (1 H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 5- циклопропил6-(2,2,2трифторэтокси)- никотиновая кислота (CASRN 142706490-1) 501,5 (М+Н)+
19.43 ((3aS,6aS)-5-(1H- 6eH3o[d][1,2,3]триазол-5- карбонил)гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2(1 Н)-ил)(6-(2,2,2трифторэтокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанон 0 ЖЖ (1H-6eH3o[d][1,2,3] триазол-5nn)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1 Н)ил)метанона дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.4) 6-(2,2,2трифторэтокси)-5(трифторметил)- никотиновая кислота 529,5 (М+Н)+
Пример 20. (1Н-Бензотриазол-5-ил){(3aS,6aS)-5-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбонил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил}метанон
- 158 036630
К белой суспензии (1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)((3aR,6aR)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол
2(1Н)-ил)метанона гидрохлорида (промежуточное соединение 2.4; 40 мг, 136 мкмоль) и триэтиламина (68,9 мг, 681 мкмоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли раствор 4-(4-хлорфенил)пиперидин-1карбонилхлорида (промежуточное соединение 9.3; 44,9 мг, 163 мкмоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре, затем через 19 реакционную смесь распределяли между нас. водн. раствором гидрокарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 90:10:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (50 мг, 77%). Белая пена, МС: 479,6 (М+Н)+.
Следующий пример получили по аналогии с примером 20, заменяя 4-(4-хлорфенил)пиперидин-1карбонилхлорид соответствующим реагентом
Пр.
Систематическое название
CI (1Н-бензотриазол-5-ил)-{(За5,6а5)-5-[4-(4хлор-фенил)-пиперазин-1-карбонил]гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил}метанон о
NH
МС 4.(4.
хлорфенил)пиперазин-1карбонилхлорид (CASRN 64985-84-8)
Промежуточные соединения.
Промежуточное соединение 1. (3aR,6aS)-3,5-ди-Хлорбензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата гидрохлорид.
Стадия 1. (3aR,6aS)-2-трет-Бутил 5-(3,5-дихлорбензил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-2,5(1Н,3Н) дикарбоксилат.
К светло-коричневому раствору (3,5-дихлорфенил)метанола (425 мг, 2,35 ммоль) в дихлорметане (7 мл) добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (401 мг, 2,47 ммоль). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли (3aR,6aS)-трет-бутилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-карбоксилат (CAS-RN 250275-15-1; 526 мг, 2,35 ммоль), затем через 15 ч реакционную смесь распределяли между 1М водн. раствором соляной кислоты и дихлорметаном. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (972 мг, 99%). Светло-коричневое вязкое масло, МС: 359,2 (М+Низобутен)+.
Стадия 2. (3aR,6aS)-3,5-ди-Хлорбензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата гидро хлорид.
К раствору (3aR,6aS)-2-трет-бутил-5-(3,5-дихлорбензил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол2,5(1Н,3Н)дикарбоксилата (962 мг, 2,32 ммоль) в 2-пропаноле (4 мл) добавляли соляную кислоту (5-6М в 2-пропаноле) (11,6 мл, 57,9 ммоль), затем через 3 ч реакционную смесь выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате и нескольких каплях этанола, затем осадок собирали фильтрованием с получением соединения, указанного в заголовке (738 мг, 91%). Белое твердое вещество, МС: 315,3 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получили соответственно промежуточному соединению 1, заменяя (3aR,6aS)-трет-бутилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат и (3,5-дихлорфенил)метанол соответствующим амином и спиртом соответственно
- 159 036630
№ Систематическое название Амин Спирт МС, т/е
1.1 (3aS,7aS)-3,5дихлорбензил гекса гидро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин5(6Н)-карбоксилата гидрохлорид транс-трет-бутилгекса гидро-1 Нпирроло[3,4с]пиридин-2(ЗН)карбоксилат (CASRN 1251014-37-5) (3,5-дихлорфенил)метанол 329,4 (М+Н)+
1.2 цис-3,5-дихлорбензил гексагидро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин5(6Н)-карбоксилата гидрохлорид цис-трет-бутилгексагидро-1 Нпирроло[3,4с]пиридин-2(ЗН)карбоксилат (промежуточное соединение 14) (3,5-дихлорфенил)метанол 329,4 (М+Н)+
1.3 (3aR,8aS)-3,5дихлорбензил октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)карбоксилата гидрохлорид цис-октагидропирроло[3,4фазепин-2карбоновой кислоты третбутиловый эфир (CAS-RN 125101307-6) (3,5-дихлорфенил)метанол 343,4 (М+Н)+
1.4 транс-октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5карбоновой кислоты 4трифторметоксибензилового эфира гидрохлорид транс-трет-бутилгекса гидро-1 Нпирроло[3,4с]пиридин-2(ЗН)карбоксилат (CASRN 1251014-37-5) (4-(трифторметокси)фенил)метанол 345,6 (М+Н)+
1.5 транс-о ктагидропирроло[3,4-с]пиридин-5карбоновой кислоты 3хлор-5-метансульфонилбензилового эфира гидрохлорид транс-трет-бутил гекса гидро-1 Нпирроло[3,4с]пиридин-2(ЗН)карбоксилат (CASRN 1251014-37-5) (З-хлор-5- (метилсульфонил)фенил)метанол (промежуточное соединение 17) 373,6 (М+Н)+
1.6 (3aR,8aS)-4-(2,2,2трифторэтокси)бензил октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)карбоксилата гидрохлорид цис-октагидропирроло[3,4фазепин-2карбоновой кислоты третбутиловый эфир (CAS-RN 125101307-6) (4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)метанол (CAS-RN 1020949-12-5) НО
- 160 036630
1.7 (ЗаИ,8а8)-2-фтор-4(2,2,2трифторэтокси)бензил октагидропирроло[3,4фазепин-6(7Н)карбоксилата гидрохлорид цис-октагидропирроло[3,4с1]азепин-2карбоновой кислоты третбутиловый эфир (CAS-RN 125101307-6) (2-фтор-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)метанол (промежуточное соединение 38) НО
1.8 (3aS,6aS)-4(трифторметокси)бензил гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)карбоксилата гидрохлорид (3aR,6aR)-TpeTбутилгексагидропирроло[ 3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (промежуточное соединение 15.1) (4- (трифторметокси)фенил)метанол 331,5 (М+Н)+
Промежуточное соединение 2. (1Н-Бензотриазол-5-ил)-цис-октагидропирроло[3,4-d]пиридин-5-илметанона гидрохлорид.
Стадия 1. цис-трет-Бутил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат.
К раствору цис-трет-бутилгексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 14; 50 мг, 210 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 4-метилморфолин (84,9 мг, 840 мкмоль), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоновую кислоту (36,0 мг, 220 мкмоль) и О-(7азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (120 мг, 315 мкмоль) при комнатной температуре, затем через 16 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и нас. водн. раствором хлорида аммония. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 90:10:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (52 мг, 67%). Светло-желтая смола, МС: 370,5 (М-Н)-.
Стадия 2. (1Н-Бензотриазол-5-ил)-цис-октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-ил-метанона гидрохлорид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 1, стадия 2, из (3aS,7aS)-трет-бутил-5-(Ш-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-Ш-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилата. Белое твердое вещество, МС: 272,5 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получили в соответствии с промежуточным соединением 2, заменяя (3aR,6aS)-трет-бутилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат и 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоновую кислоту соответствующими амином и карбоновой кислотой соответственно
№ Систематическое название Амин Карбоновая кислота МС, т/е
2.1 (1 Н-бензотриазол-5-ил)транс-октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5ил-метанона гидрохлорид транс-трет-бутилгекса гидро-1 Нпирроло[3,4с]пиридин-2(ЗН)карбоксилат (CASRN 1251014-37-5) 1Н-бензо[с1]- [1,2,3]триазол-5карбоновая кислота 272,5 (М+Н)+
2.2 (1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5ил)(транс- гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (3aR,6aS)-TpeTбутилгексагидропирроло[ 3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (CASRN 250275-15-1) 1Н-бензо[с1]- [1,2,3]триазол-5карбоновая кислота 258,5 (М+Н)+
- 161 036630
2.3 (1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5-ил)((ЗаР,8а8)-октагидропирроло[3,4-с1]азепин6(7Н)-ил)метанона гидрохлорид цис-октагидропирроло[3,4с1]азепин-2карбоновой кислоты третбутиловый эфир (CAS-RN 125101307-6) 1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбоновая кислота 286,5 (М+Н)+
2.4 (1Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5ил)((ЗаР,6аР)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)ил)метанона дигидрохлорид (3aS,6aS)-TpeTбутилгексагидропирроло[ 3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (промежуточное соединение 15) 1Н-бензо[с1]- [1,2,3]триазол-5карбоновая кислота 258,5 (М+Н)+
2.5 ((ЗаР,6аК)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-ил)((Р)-4,5,6,7тетрагидро-1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5-ил)метанона гидрохлорид (3aS,6aS)-TpeTбутилгексагидропирроло[ 3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (промежуточное соединение 15) (+)-(R)-4,5,6,7тетра гидро-1 Нбензо[с1]- [1,2,3]триазол-5карбоновая кислота (промежуточное соединение ЗОА) 262,6 (М+Н)+
2.6 (1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5ил)((ЗаН,6аН)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (3aS,6aS)-TpeTбутилгексагидропирроло[ 3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (промежуточное соединение 15) 1Н- [1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5карбоновая кислота (CAS-RN 1216149-55-1) 257,5 (М-Н)’
Промежуточное соединение 3. 3-(3,5-ди-Хлорфенил)-1-((3aR,6aS)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-ил)пропан-1 -она гидрохлорид.
Стадия 1. (3aR,6aS)-трет-Бутил-5-(3-(3,5-дихлорфенил)пропаноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилат.
К раствору 3-(3,5-дихлорфенил)пропановой кислоты (103 мг, 470 мкмоль), (3aR,6aS)-третбутилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (CAS-RN 250275-15-1; 100 мг, 471 мкмоль) и 4-метилморфолина (238 мг, 2,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли О-(7азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (268 мг, 705 мкмоль) при комнатной температуре, затем через 16 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и нас. водн. раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент гептан - этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке (161 мг, 83%). Бесцветное масло, МС: 357,1 (М-изобутен+Н)+.
Стадия 2. 3-(3,5-Дихлорфенил)-1-((3aR,6aS)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пропан-1-она гидрохлорид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 1, стадия 2, из (3aR,6aS)-трет-бутил-5-(3-(3,5-дихлорфенил)пропаноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата. Белое твердое вещество, МС: 313,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4. (3aR,5s,6aS)-N-((1Н-1,2,3-Триазол-4-ил)этил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат.
Стадия 1. (3aR,5s,6aS)-трет-Бутил 5-((1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метилкарбамоил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
К раствору (3aR,5s,6aS)-2-(трет-бутоксикарбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-карбоновой ки
- 162 036630 слоты (WuXi AppTec (Wuhan) Co., Ltd.; № по каталогу WX110047; 100 мг, 392 мкмоль) и (1Н-1,2,3триазол-4-ил)метанамина гидрохлорида (52,7 мг, 392 мкмоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли при 0°С диизопропилэтиламин (127 мг, 979 мкмоль) и бензотриазол-1-ил-окси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (182 мг, 411 мкмоль), затем через 15 ч при комнатной температуре реакционную смесь выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель, градиент этилацетатметанол) получили соединение, указанное в заголовке (100 мг, 75%). Белая пена, МС: 334,5 (М-Н)-.
Стадия 2. (3aR,5s,6aS)-N-((1H-1,2,3-Триазол-4-ил)метил)октагидроииклопента[с]пиррол-5-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат.
Трифторуксусную кислоту (340 мг, 2,98 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору (3aR,5s,6aS)-трет-бутил-5-((1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метилкарбамоил)гексагидроциклопента[с]пиррол2(1Н)-карбоксилата (100 мг, 298 мкмоль) в дихлорметане, затем через 4 ч реакционную смесь выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали непосредственно в следующей стадии. Светло-желтое масло, МС: 236,5 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5.
(Е)-1-((3aR,8aS)-Октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен1-он гидрохлорид.
Стадия 1. (3aR,8aS)-трет-Бутил-6-((Е)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акрилоил)октагидропирроло [3,4-d] азепин-2( 1 Н)-карбоксилат.
К раствору (3aR,8aS)-трет-бутилоктагидропирроло[3,4-d]азепин-2(1Н)-карбоксилата гидрохлорида (CAS-RN 1251013-07-6; 1,50 г, 5,42 ммоль), 4-метилморфолина (2,19 г, 21,7 ммоль) и (Е)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акриловой кислоты (1,26 г, 5,42 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли О(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (2,06 г, 5,42 ммоль) при 0°С. Через 60 мин ледяную баню удаляли, затем через 16 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и нас. водн. насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали нас. водн. раствором хлорида аммония, водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток растирали в гептане/этилацетате 9:1 с получением соединения, указанного в заголовке (2,20 г, 89%). Белое твердое вещество, МС: 399,5 (М+Н-изобутен)+.
Стадия 2. (Е)-1-((3aR,8aS)-Октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7H)-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она гидрохлорид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 1, стадия 2, из (3aR,8aS)-трет-бутил-6-((Е)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акрилоил)октагидропирроло[3,4-d]азепин2(1Н)-карбоксилата. Белое твердое вещество, МС: 355,5 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получили в соответствии с промежуточным соединением 5, заменяя (3aR,8aS)-трет-бутилоктагидропирроло[3,4-d]азепин-2(1Н)-карбоксилата гидрохлорид и (Е)-3(4-(трифторметокси)фенил)акриловую кислоту соответствующими аминными и карбоново-кислотными предшественниками соответственно
№ Систематическое название Амин Карбоновая кислота МС
5.1 4-((E)-3-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)-3оксопроп-1енил)бензонитрила гидрохлорид (ЗаР,8а8)-трет-бутилоктагидропирроло[3,4фазепин-2(1Н)карбоксилата гидрохлорид (CAS-RN 1251013-07-6) (Е)-3-(4цианофенил)акриловая кислота 296,5 (М+Н)+
5.2 2-(4-хлор-2-изопропил-5метилфенокси)-1((ЗаР,6а8)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)этанона гидрохлорид (ЗаР,6а5)-трет-бутилгексагидропирроло[3,4 -с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (CAS-RN 250275-15-1) 2-[4-хлор-5метил-2-(1метилэтил)фенокси]уксусная кислота (CASRN 5411-11-0) 337,6 (М+Н)+
- 163 036630
5.3 (Е)-1 -(транс-октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она гидрохлорид транс-трет-бутилгексагидро-1 Нпирроло[3,4с]пиридин-2(ЗН)карбоксилат (CAS-RN 1251014-37-5) (Е)-3-(4(трифторметокси)фенил) акриловая кислота 341,6 (М+Н)+
5.4 1 -(транс-о ктагидропирроло[3,4-с]пиридин-5ил)-2-(4- (трифторметокси)фенокси)этанона гидрохлорид транс-трет-бутилгексагидро-1 Нпирроло[3,4с]пиридин-2(ЗН)карбоксилат (CAS-RN 1251014-37-5) 2-(4-(трифторметокси)фенокси) уксусная кислота 345,6 (М+Н)+
5.5 1-((3aS,6aS)- гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)пропан-1-она дигидрохлорид (ЗаР,6аР)-трет-бутилгексагидропирроло[3,4 -с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (промежуточное соединение 15.1) 3-(4-(трифторметокси)фенил) пропановая кислота 329,5 (М+Н)+
5.6 (4-ЭТОКСИХИНОЛИН-2ил)((3а5,6а5)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)ил)метанона гидрохлорид (ЗaR,6aR)-τpeτ-бyτилгексагидропирроло[3,4 -с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (промежуточное соединение 15.1) 4-этокси- хинолин-2карбоновая кислота (CASRN 40609-78-7) 329,5 (М+Н)+
Промежуточное соединение 6. цис-3,5-Дихлорбензил-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1 Н-пирроло [3,4-d] пиридин-5(6Н)-карбоксилат.
Раствор цис-3,5-дихлорбензил-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилата (пример 1.02; 100 мг, 211 мкмоль) в метаноле (3 мл) перемешивали в течение 20 ч при 100°С в атмосфере водорода (10 бар) в присутствии палладия (10% на углероде, 10 мг), затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через диатомовую землю и фильтрат выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (62 мг), которое использовали непосредственно в следующей стадии. Светло-желтая пена, МС: 272,5 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получили в соответствии с промежуточным соединением 6, заменяя цис-3,5-дихлорбензил-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат соответствующим исходным веществом
№ Систематическое название Исходное вещество МС, т/е
6.1 (1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5- nn)((3aR,8aS)- октагидропирроло[3,4-с1]азепин- 2(1Н)-ил)метанон (ЗаП,8аЗ)-3,5-дихлорбензил-2- (1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол-5- карбонил)октагидропирроло[3,4- с1]азепин-6(7Н)-карбоксилат (Пример 1.04) 286,5 (М+Н)+
6.2 (6,7-дигидро-1Н- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин- 5(4H)-nn)((3aR,6aS)- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол- 2(1Н)-ил)метанон (ЗаП,6аЗ)-3,5-дихлорбензил 5(4,5,6,7-тетрагидро-1Н- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат (Пример 8) 263,5 (М+Н)+
6.3 ((3aR,6aS)- гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-ил)(4,5,6,7-тетрагидро-1 Нбензо[с1][1,2,3]триазол-5ил)метанон (ЗаН,6аЗ)-3,5-дихлорбензил 5(4,5,6,7-тетрагидро-1Нбензо[с1][1,2,3]триазол-5карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат (Пример 1.01) 262,4 (М+Н)+
- 164 036630
Промежуточное соединение 7А. (1Н-Бензотриαзол-5-ил)-транс-октагидропирроло[3,4-d]пиридин-5ил-метанона гидрохлорид, энантиомер А.
Стадия 1. транс-трет-Бутил-5-( 1Н-бензо [d] [ 1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло [3,4с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 2, стадия 1, из транс-трет-бутилгексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилата (CAS-RN 1251014-37-5) и 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоновой кислоты. Светло-желтая пена, МС: 370,4 (М-Н)-.
Стадия 2. (-)-транс-трет-Бутил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1 Н-пирроло[3,4-d]пиридин-2(3Н)-карбоксилат и (+)-транс-трет-бутил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат.
В результате разделения рацемического трαнс-трет-бутил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилата (668 мг, 1,80 ммоль) с помощью ВЭЖХ, используя колонку Reprosil Chiral-NR в качестве стационарной фазы и гептан/этанол 3:2 в качестве элюента, получили (-)-энантиомер (251 мг, 37%; бесцветная смола, МС: 370,6 (М-Н)-), элюирующий быстрее, а затем (+)-энантиомер (212 мг, 32%; бесцветная смола, МС: 370,6 (М-Н)-), элюирующий медленнее.
Стадия 3. (1Н-Бензотриазол-5-ил)-транс-октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-ил-метанона гидрохлорид; энантиомер А.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 1, стадия 2, из (-)-трαнс-трет-бутил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триαзол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилата. Белое твердое вещество, МС: 272,5 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 7В. (1Н-Бензотриазол-5-ил)-транс-октагидропирроло[3,4-d]пиридин-5ил-метанона гидрохлорид, энантиомер В.
Следующее промежуточное соединение было получено в соответствии с промежуточным соединением 7А, стадия 3, из (+)-транс-трет-бутил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 7А, стадия 2). Белое твердое вещество, МС: 272,5 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8. (1Н-Бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)((3aS,6aS)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона дигидрохлорид.
Стадия 1. транс-трет-Бутил-5-(1Н-бензо [d] [ 1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло [3,4с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 2, стадия 1, из транс-трет-бутилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 16) и 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоновой кислоты. Светло-желтая пена, МС: 358,5 (М+Н)+.
Стадия 2. (+)-(3αR,6αR)-трет-Бутил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат и (-)-(3αS,6αS)-трет-бутил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триαзол-5-карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
В результате разделения рацемического трaнс-трет-бутил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (790 мг, 2,21 ммоль), используя колонку Chiralpak AD в качестве стационарной фазы и гептан/этанол 7:3 в качестве элюента, получили (+)-(R,R)энантиомер (350 мг, 44%; светло-желтая пена, МС: 358,5 (М+Н)+; энантиомерный избыток 100:0), элюирующий быстрее, а затем (-)-(S,S)энантиомер (388 мг, 49%; светло-желтая пена, МС: 358,5 (М+Н)+; энантиомерный избыток 4:96), элюирующий медленнее.
Стадия 3. (1Н-Бензо[d][1,2,3]триaзол-5-ил)((3aS,6aS)гексaгидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона дигидрохлорид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 1, стадия 2, из (3aR,6aR)-трет-бутил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-карбоксилата. Белое твердое вещество, МС: 258,5 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 9. (3αR,6αS)-3,5-Дихлорбензил-5-(хлоркарбонил)гексαгидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
К бесцветному раствору (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата гидрохлорида (промежуточное соединение 1; 152 мг, 432 мкмоль) и пиридина (106 мг, 1,34 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям раствор трифосгена (57,7 мг, 195 мкмоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С, затем через 30 мин ледяную баню удаляли. Через 16 ч реакционную смесь распределяли между 1М водн. раствором соляной кислоты и дихлорметаном. Органический слой промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (172 мг), которое использовали непосредственно в следующей стадии. Бесцветное масло, МС: 401,3 (M+Na)+.
Следующие промежуточные соединения получили в соответствии с промежуточным соединением 9, заменяя (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата гидрохлорид соответствующим исходным веществом
- 165 036630
№ Систематическое название Исходное вещество МС, т/е
9.1 (3aR,8aS)-6-((E)-3-(4- (трифторметокси)фенил)акрилои л)октагидропирроло[3,4с1]азепин-2(1 Н)-карбонилхлорид (E)-1-((3aR,8aS)- октагидропирроло[3,4-с1]азепин- 6(7Н)-ил )-3-(4- (трифторметокси)фенил)проп-2ен-1-она гидрохлорид (промежуточное соединение 5) 416 (М)+
9.2 (ЗаН,6аИ)-трет-бутил 5- (хлоркарбонил)гексагидропиррол о[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (3aS, 6а8)-трет-бутил гексагидропирроло[3,4-с]пиррол- 2(1Н)-карбоксилат (промежуточное соединение 15) 274 (М)+
9.3 4-(4-хлорфенил)пиперидин-1карбонилхлорид 4-(4-хлорфенил)пиперидина гидрохлорид 257,0 (М)+
Промежуточное соединение 10. (3aR,5r,6aS)-3,5-Дихлорбензил 5-гидроксигексагидроциклопента[с] пиррол-2( 1 Н)-карбоксилат.
Стадия 1. (3aR,5r,6aS)-трет-Бутил-5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
К раствору (3aR,6aS)-трет-бутил-5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (CASRN 146231-54-1; 4,3 г, 19,1 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли боргидрид натрия (1,44 г, 38,2 ммоль) при 0°С, затем через 1 ч реакционную смесь обрабатывали ледяной водой и метанол удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и соляным раствором. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (4,38 г, 100%). Беловатое твердое вещество, МС: 228,3 (М+Н)+.
Стадия 2. (3aR,5r,6aS)-Октагидроциклопента[с1пиррол-5-ола гидрохлорид (3aR,5r,6aS)-трет-бутил5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (4,37 г, 19,0 ммоль) объединяли с раствором соляной кислоты (5-6М в 2-пропаноле) (49 мл, 245 ммоль), затем через 2 ч реакционную смесь выпаривали и остаток растирали в этилацетате с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (2,84 г, 91%).
Стадия 3. (3aR,5r,6aS)-3,5-Дихлорбензил-5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
К раствору (3,5-дихлорфенил)метанола (541 мг, 3,06 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 1,1'карбонилдиимидазол (520 мг, 3,21 ммоль) при комнатной температуре. Затем через 3 ч добавляли (3aR,5r,6aS)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ола гидрохлорид (500 мг, 3,06 ммоль) и триэтиламин (309 мг, 3,06 ммоль), затем через 18 ч реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент гептан - этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке (847 мг, 84%). Бесцветное масло, МС: 330,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 11. (3aR,5s,6aS)-3,5-Дихлорбензил 5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
Стадия 1. (3aR,5s,6aS)-3,5-Дихлорбензил-5-(4-нитробензоилокси)гексагидроииклопента[с]пиррол2(1Н)-карбоксилат.
Раствор диэтилазодикарбоксилата (40% в толуоле; 168 мкл, 424 мкмоль) добавляли при комнатной температуре к раствору (3aR,5r,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)карбоксилата (промежуточное соединение 10; 140 мг, 424 мкмоль), 4-нитробензойной кислоты (85,0 мг, 509 мкмоль) и трифенилфосфина (111 мг, 424 мкмоль) в толуоле (10 мл), затем через 16 ч добавляли другую порцию трифенилфосфина (33,4 мг, 127 мкмоль) и раствора диэтилазодикарбоксилата (40% в толуоле; 50 мкл, 127 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 5 ч при комнатной температуре, выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель; градиент гептан - этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (167 мг, 82%). Бесцветное масло, МС 479,0 (М+Н)+.
Стадия 2. (3aR,5s,6aS)-3,5-Дихлорбензил-5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
Смесь (3aR,5s,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-нитробензоилокси)гексагидроциклопента[с]пиррол2(1Н)-карбоксилата (163 мг, 340 мкмоль) и 2М водн. раствора гидроксида натрия (1 мл, 2 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После выпаривания летучих веществ остаток распределяли между 1М водн. раствором соляной кислоты и этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (109 мг, 97%). Бесцветное масло, МС: 330,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 12. 4-((3aR,5r,6aS)-2-((3,5-Дихлорбензилокси)карбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-илокси)-2-гидроксибензойная кислота.
- 166 036630
Стадия 1. (3aR,5s,6aS)-3,5-Дихлорбензил-5-(3-гидрокси-4-(метоксикарбонил)фенокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
Раствор диэтилазодикарбоксилата (40% в толуоле, 157 мкл, 398 мкмоль) добавляли при комнатной температуре к раствору (3aR,5s,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)карбоксилата (101 мг, 306 мкмоль), метил-2,4-дигидроксибензоата (68,9 мг, 398 мкмоль) и трифенилфосфина (104 мг, 398 мкмоль) в толуоле (2 мл). Затем через 18 ч реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией (силикагель; градиент гептан - этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (144 мг, 98%). Бесцветная смола, МС: 480,1 (М+Н+).
Стадия 2. 4-((3aR,5r,6aS)-2-((3,5-Дихлорбензилокси)карбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-5илокси)-2-гидроксибензойная кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 11, стадия 2, из (3aR,5r,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(3-гидрокси-4-(метоксикарбонил)фенокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата. Бесцветная смола, МС: 466,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 12.1. 4-((3aR,5s,6aS)-2-((3,5-Дихлорбензилокси)карбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-илокси)-2-гидроксибензойная кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 12 из (3aR,5r,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 10). Бесцветная смола, МС: 466,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 13. (3aR,6aS)-3,5-Дихлорбензил 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол2(1Н)-карбоксилат.
К перемешанному раствору (3aR,5r,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 10; 144 мг, 436 мкмоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли раствор 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензодиоксол-3(1Н)-она (15% в дихлорметане; 1,48 г, 523 мкмоль) при 0°С. Затем через 2,5 ч добавляли твердый бикарбонат натрия (256 мг, 3,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 5 мин, а затем фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат выпаривали и очищали хроматографией (силикагель; градиент гептан - этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (132 мг, 88%). Бесцветное масло, МС: 328,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 14. цис-mрет-Бутил-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3H)карбоксилат.
Стадия 1. цис-трет-Бутил-6-оксогексагидропирано [3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
(3aR,6aS)-mрет-Бутил-5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (CAS-RN 14623154-1; 5,00 г, 17,8 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (250 мл), а затем добавляли двузамещенный фосфорнокислый натрий (63,0 г, 444 ммоль) и 3-хлорпербензойную кислоту (10,9 г, 44,4 ммоль). Эту суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем добавляли 2М водн. раствор сульфита натрия (200 мл). После перемешивания в течение еще 30 мин органический слой промывали нас. водн. насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением смеси (4,66 г), содержащей соединение, указанное в заголовке (МС: 264,5 (M+Na)+) в качестве основного продукта, параллельно с некоторым количеством непрореагировавшего исходного вещества.
Стадия 2. цис-трет-Бутил-3-(2-гидроксиэтил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат.
цис-трет-Бутил-6-оксогексагидропирано[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (неочищенная смесь со стадии 1; 4,46 г) растворяли в этаноле (300 мл), затем добавляли свежеизмельченный безводный хлорид кальция (3,69 г, 33,3 ммоль) одной порцией, затем добавляли порциями боргидрид натрия (2,52 г, 66,5 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь наливали на ледяную воду (800 мл) и этилацетат (800 мл). Две фазы насыщали твердым хлоридом натрия и перемешивали в течение 15 мин, затем органический слой отделяли, промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент гептан - этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке (2,57 г, выход приблизительно 60% за 2 стадии). Бесцветное масло, МС: 268,5 (M+Na)+.
Стадия 3. цис-трет-Бутил-3-(2-(метилсульфонилокси)этил)-4-((метилсульфонилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат.
Раствор метансульфонилхлорида (3,60 г, 31,4 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°С к раствору цис-трет-бутил-3-(2-гидроксиэтил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (2,57 г, 10,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (8,12 г, 62,9 ммоль) в дихлорметане (70 мл), затем через 1 ч смесь распределяли между этилацетатом и нас. водн. раствором хлорида аммония. Органический слой промывали нас. водн. раствором гидрокарбоната натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель, градиент гептан - этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке (3,47 г, 83%). Светло-желтое масло, МС: 424,5 (M+Na)+.
Стадия 4. цис-трет-Бутил-5-бензилгексагидро-1Н-πирроло[3,4-с]πиридин-2(3H)-карбоксилат.
К раствору цис-трет-бутил-3-(2-(метилсульфонилокси)этил)-4-((метилсульфонилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (3,05 г, 7,60 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли фенилметанамин (2,44 г,
- 167 036630
22,8 ммоль) и карбонат калия (5,25 г, 38,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 22 ч, а затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали нас. водн. раствором хлорида аммония и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель, градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 95:5:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (1,63 г, 64%). Светло-желтое масло, МС: 317,6 (М+Н)+.
Стадия 5. цис-трет-Бутил-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3H)-карбоксилат.
К раствору цис-трет-бутил-5-бензилгексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3H)-карбоксилата (1,63 г, 4,89 ммоль) в метаноле (33 мл) добавляли палладий (10% на углероде; 260 мг, 245 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 бар) при комнатной температуре в течение 24 ч, затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через диатомовую землю.
Фильтрат концентрировали и остаток подвергали хроматографии (силикагель, градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 95:5:0,25) с получением соединения, указанного в заголовке (895 мг, 81%). Светло-желтое масло, МС: 227,5 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 15. (3aS,6aS)-трет-Бутил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
Стадия 1. (3R,4R)-трет-Бутил-3,4-бис((метилсульфонилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 14, стадия 3, из (3R,4R)-3,4-бис-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (CAS-RN 895245-32-6). Светло-желтое масло, МС: 332,4 (М-изобутен+Н)+.
Стадия 2. (3aS,6aS)-трет-Бутил-5-бензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 14, стадия 4, из (3R,4R)-трет-бутил-3,4-бис((метилсульфонилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата. Светложелтое твердое вещество, МС: 303,5 (М+Н)+.
Стадия 3. (3aS,6aS)-трет-Бутилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
К раствору (3aS,6aS)-трет-бутил-5-бензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (2,22 г, 7,34 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли палладий (10% на углероде, 220 мг, 7,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 бар) при комнатной температуре в течение 24 ч, затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (1,60 г, 100%). Белое восковое твердое вещество, МС: 213,5 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 15.1. (3aR,6aR)-трет-Бутилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 15, заменяя (3R,4R)-3,4-бис-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (3S,4S)3,4-бис-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловым эфиром (CAS-RN 895245-304). Белое восковое твердое вещество, МС: 213,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 16. транс-трет-Бутилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 15 из транс-3,4-бис(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (CAS-RN 895245-31-5). Белое восковое твердое вещество, МС: 213,5 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 17. (3-Хлор-5-(метилсульфонил)фенил)метанол.
К раствору 3-хлор-5-(метилсульфонил)бензойной кислоты (CAS-RN 151104-63-1; 500 мг, 2,13 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) медленно добавляли раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (1М раствор в тетрагидрофуране, 5,33 мл, 5,33 ммоль) при 0°С, затем через 3 ч ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь осторожно обрабатывали метанолом (3 мл) и выпаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент гептан - этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке (428 мг, 91%). Белое твердое вещество, МС: 221,3 (М+Н)+.
Следующее промежуточное соединение получили в соответствии с промежуточным соединением 17, заменяя 3-хлор-5-(метилсульфонил)бензойную кислоту соответствующей карбоновой кислотой
№ Систематическое название Исходное вещество МС, т/е
17.1 (2-циклопропил-4- (трифторметил)фенил)метанол 2-циклопропил-4-трифторметилбензойная кислота (CAS-RN 1236303-04-0) 216,0 (М)+
Промежуточное соединение 18. 2,2,2-Трифтор-1-(3-(гидроксиметил)фенил)этанол.
Раствор боргидрида лития (2M в тетрагидрофуране, 1,15 мл, 2,31 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к раствору метил-3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензоата (CAS-RN 1188323-28-5; 180 мг, 769
- 168 036630 мкмоль) в тетрагидрофуране (6 мл), затем через 15 мин ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 21 ч. Затем добавляли другую порцию раствора боргидрида натрия (2M в тетрагидрофуране, 0,77 мл, 1,54 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между 1М водн. раствором соляной кислоты и этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент гептан - этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке (86 мг, 53%). Белое твердое вещество, МС: 206,0 (М+).
Промежуточное соединение 19. (3-(2,2,2-Трифтор-1-метоксиэтил)фенил)метанол.
Стадия 1. Метил 3-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)бензоат.
Дисперсию гидрида натрия (60% в минеральном масле, 93,2 мг, 2,33 ммоль) добавляли при -5°С к раствору метил-3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензоата (303 мг, 1,29 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл), затем через 30 мин добавляли по каплям йодметан (643 мг, 4,53 ммоль) в течение периода 5 мин. Через 1 ч ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали еще в течение 90 мин. Затем реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (чистота приблизительно 90%; 263 мг, 74%). Светло-желтая жидкость, МС: 248,0 (М+).
Стадия 2. (3-(2,2,2-Трифтор-1-метоксиэтил)фенил)метанол.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 18 из метил-3-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)бензоата. Бесцветная жидкость, МС: 220,0 (М+).
Промежуточное соединение 20. (3aR,6aS)-N-((1Н-1,2,3-Триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-карбоксамида 2,2,2-трифтораиетат.
Стадия 1. (3aR,6aS)-трет-Бутил-5-((1Н-1,2,3-триαзол-4-ил)метилкарбамоил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
Раствор трифосгена (140 мг, 471 мкмоль) в этилацетате (12 мл) добавляли при 0°С к раствору (3aR,6aS)-трет-бутил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (CAS-RN 250275-15-1; 200 мг, 942 мкмоль) в тетрагидрофуране (5 мл), ледяную баню удаляли, затем через 30 мин реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), затем после добавления триэтиламина (286 мг, 2,83 ммоль) и (1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанамина гидрохлорида (127 мг, 942 мкмоль) реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. После распределения между водой и этилацетатом органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан - метанол) получили соединение, указанное в заголовке (110 мг, 34%). Белая пена, МС: 337,5 (М+Н)+.
Стадия 2. (3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-Триαзол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксамида 2,2,2-трифторацетат.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 4, стадия 2, из (3aR,6aS)-трет-бутил-5-((1Н-1,2,3-триαзол-4-ил)метилкарбамоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-карбоксилата. Светло-желтое масло, МС: 237,5 (М+Н)+.
Следующее промежуточное соединение получили в соответствии с промежуточным соединением 20, заменяя (1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанамина гидрохлорид соответствующим амином
№ Систематическое название Исходное вещество МС, т/е
20.1 (3aR,6aS)-N-((1 Н-1,2,3-триазол-5ил)метил)-Ы- метилгексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат М-метил-1 Н-1,2,3-триазол-5метанамин (CAS-RN 124805933-7) 251,5 (М+Н)+
Промежуточное соединение 21. (3aR,6aS)-2-(3-Хлорфенетилсульфонил)октагидропирроло[3,4с]пиррол.
Стадия 1. (3aR,6aS)-трет-Бутил 5-(3-хлорфенетилсульфонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-карбоксилат.
К раствору (3aR,6aS)-трет-бутилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (CAS-RN 250275-15-1; 300 мг, 1,34 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 2-(3-хлорфенил)этансульфонилхлорид (321 мг, 1,34 ммоль), триэтиламин (291 мг, 2,87 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин, затем через 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между нас. водн. раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (520 мг, 93%), которое использовали непосредственно в следующей стадии.
Стадия 2. (3aR,6aS)-2-(3-Хлорфенетилсульфонил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол.
К раствору (3aR,6aS)-трет-бутил-5-(3-хлорфенетилсульфонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол
- 169 036630
2(1Н)-карбоксилата (520 мг, 1,25 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли раствор хлорида водорода (4M в 1,4-диоксане, 6,3 мл), затем через 1 ч добавляли несколько капель 37% водн. раствора соляной кислоты, затем еще через 2 ч реакционную смесь концентрировали до 1/3 объема. Смесь подкисляли до рН 7 2М водн. раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором и высушивали над сульфатом магния с получением соединения, указанного в заголовке (320 мг, 81%). Бесцветное масло, МС: 315,4 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 22. 3-Хлор-5-(метилсульфонил)бензальдегид.
К прозрачному бесцветному раствору (3-хлор-5-(метилсульфонил)фенил)метанола (промежуточное соединение 17; 505 мг, 2,29 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли раствор 1,1,1-триацетокси-1,1дигидро-1,2-бензодиоксол-3(1Н)-она (15% в дихлорметане; 5,7 мл, 2,75 ммоль) при 0°С, затем через 1 ч реакционной смеси давали возможность достичь комнатной температуры в течение 1 ч. После распределения между дихлорметаном и 1М водн. раствором тиосульфата натрия органический слой промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; дихлорметан) получили соединение, указанное в заголовке (376 мг, 75%). Белое твердое вещество, МС: 218 (М+).
Следующее промежуточное соединение получили в соответствии с промежуточным соединением 20, заменяя (1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанамина гидрохлорид соответствующим амином
№ Систематическое название Исходное вещество МС, т/е
22.1 4-формил-З- изопропилбензонитрил 4-(гидроксиметил)-3изопропилбензонитрил (промежуточное соединение 41) 173 (М)+
22.2 4-формил-5-изопропил-2метилбензонитрил 4-(гидроксиметил)-5-изопропил- 2-метилбензонитрил (промежуточное соединение 41.1) 187 (М)+
Промежуточное соединение 23. (Е)-3-(3-Хлор-5-(метилсульфонил)фенил)акриловая кислота.
К прозрачному желтому раствору 3-хлор-5-(метилсульфонил)бензальдегида (промежуточное соединение 22; 370 мг, 1,69 ммоль) и малоновой кислоты (352 мг, 3,38 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли пиперидин (28,8 мг, 338 мкмоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывали 4М водн. раствором соляной кислоты. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке (352 мг, 78%). Белое твердое вещество, МС: 259,5 (М-Н)-.
Следующие промежуточные соединения получили в соответствии с промежуточным соединением 23, заменяя 3-хлор-5-(метилсульфонил)бензальдегид соответствующим альдегидом
- 170 036630
№ Систематическое название Альдегид МС, т/е
23.01 (Е)-3-(3-хлор-5- метоксифенил)акриловая кислота З-хлор-5-метоксибензальдегид (CAS-RN 164650-68-4) 211,1 (М+Н)+
23.02 (Е)-3-(2-фтор-4- (трифторметокси) фенил)акриловая кислота 2-фтор-4- (трифторметокси)бензальдегид (CAS-RN 1227628-83-2) 249,1 (М-Н)’
23.03 (Е)-3-(3-фтор-4- (трифторметокси) фенил)акриловая кислота З-фтор-4- (трифторметокси)бензальдегид (CAS-RN 473917-15-6) 249,5 (М-Н)’
23.04 (Е)-3-(4-фтор-2- (трифторметил)фенил)акриловая кислота 4-фтор-2- (трифторметил)бензальдегид 224,3 (М-Н)’
23.05 (Е)-З-(б-фенилпиридин-Зил)акриловая кислота 6-фенилникотинальдегид 224,3 (М-Н)’
23.06 (Е)-3-(5-фенилпиридин-2ил)акриловая кислота 5-фе н ил п и кол и нал ьд еги д 224,3 (М-Н)’
23.07 (Е)-3-(4-(пиридин-4- ил)фенил)акриловая кислота 4-(пиридин-4-ил)бензальдегид 224,3 (М-Н)’
23.08 (Е)-3-(4-(пиридин-3- ил)фенил)акриловая кислота 4-(пиридин-3-ил)бензальдегид 224,3 (М-Н)’
23.09 (Е)-3-(4-(пиридин-2- ил)фенил)акриловая кислота 4-(пиридин-2-ил)бензальдегид 224,3 (М-Н)’
23.10 (Е)-3-(2- циклопропилфенил)акриловая кислота 2-циклопропилбензальдегид 187,4 (М-Н)’
23.11 (Е)-3-(2-фтор-4-(2,2,2- трифторэтокси)фенил)акриловая кислота 2-фтор-4-(2,2,2- трифторэтокси)бензальдегид 263,0 (М-Н)’
Промежуточное соединение 24. (Е)-3-(3-Метокси-5-(трифторметокси)фенил)акриловая кислота.
Стадия 1. (Е)-трет-Бутил 3-(3-метокси-5-(трифторметокси)фенил)акрилат.
К бесцветному раствору 1-бром-3-метокси-5-(трифторметокси)бензола (CAS-RN 1330750-28-1; 1,00 г, 3,62 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (10 мл) добавляли триэтиламин (1,1 г, 10,8 ммоль), третбутилакрилат (567 мг, 4,34 ммоль), ацетат палладия(П) (16,2 мг, 72,3 мкмоль) и три-орто-толуилфосфин (88 мг, 289 мкмоль). Из светло-желтой реакционной смеси откачивали воздух и снова заполняли аргоном три раза. Реакционную смесь нагревали при 120°С, затем через 16 ч распределяли между этилацетатом и нас. водн. раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали водой, нас. водн. раствором хлорида аммония и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент гептан - этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке (984 мг, 85%). Бесцветное масло, МС: 318 (М+).
Стадия 2. (Е)-3-(3-Метокси-5-(трифторметокси)фенил)акриловая кислота.
К раствору (Е)-трет-бутил 3-(3-метокси-5-(трифторметокси)фенил)акрилата (966 мг, 3,03 ммоль) в дихлорметане (9 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,5 мл), затем через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали в гептане с получением соединения, указанного в заголовке (752 мг, 95%). Белое твердое вещество, МС: 261,2 (М-Н)-.
Следующее промежуточное соединение получили в соответствии с промежуточным соединением 24, заменяя 1-бром-3-метокси-5-(трифторметокси)бензол соответствующим исходным веществом.
№ Систематическое название Исходное вещество МС, т/е
24.1 (Е)-3-(3-хлор-5- метоксифенил)акриловая кислота З-хлор-5-йодбензонитрил (CASRN 289039-30-1) 206,1 (М-Н)’
Промежуточное соединение 25. (6,7-Дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиридин-5(4Н)ил)((3 aR,6aR)-гексагидропирроло [3,4-с] пиррол-2( 1 Н)-ил)метанона гидрохлорид.
Стадия 1. (3aS,6aS)-трет-Бутил-5-(4,5,6,7-тетрагидро-1H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиридин-5-карбо
- 171 036630 нил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2( 1 Н)-карбоксилат.
К бесцветному раствору 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (CAS-RN 706757-053; 102 мг, 819 мкмоль) и N,N-диизопропилэтиламина (222 мг, 1,72 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли раствор (3aR,6aR)-трет-бутил-5-(хлоркарбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата (промежуточное соединение 9,2; 225 мг, 819 мкмоль) в дихлорметане (8 мл), затем через 70 ч реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и нас. водн. раствором хлорида аммония. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 90:10:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (225 мг, 76%). Белая пена, МС: 363,6 (М+Н)+.
Стадия 2. (6,7-Дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиридин-5(4Н)-ил)((3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона гидрохлорид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 1, стадия 2, из (3aS,6aS)-трет-бутил-5-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата. Белое твердое вещество, МС: 263,5 (М+Н)+.
Следующее промежуточное соединение получили в соответствии с промежуточным соединением 25, заменяя 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин соответствующим амином
№ Систематическое название Амин МС, т/е
25.1 (3aR,7aR)-5-((3aR,6aR)- октагидропирроло[3,4-с]пиррол- 2- карбонил)гексагидрооксазоло[5,4 -с]пиридин-2(1 Н)-она гидрохлорид (3aR,7aR)- гексагидрооксазоло[5,4с]пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид (промежуточное соединение 27) 281,1 (М+Н)+
Промежуточное соединение 26. (Е)-1-((3aR,8aS)-Октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он.
Стадия 1. (3aR,8aS)-трет-Бутил 6-((Е)-3-(3-(трифторметокси)фенил)акрилоил)октагидропирроло [3,4-d] азепин-2( 1 Н)-карбоксилат.
К раствору (3aR,8aS)-трет-бутилоктагидропирроло[3,4-d]азепин-2(1Н)-карбоксилата (CAS-RN 1251013-07-6; 353 мг, 1,47 ммоль) и (Е)-3-(3-(трифторметокси)фенил)акриловой кислоты (341 мг, 1,47 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли по каплям N-этилдиизопропиламин (570 мг, 4,41 ммоль) в течение периода 2 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (563 мг, 1,47 ммоль), затем через 1 ч ледяную баню удаляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем распределяли между этилацетатом и нас. водн. раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент гептан - этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке (768 мг, 87%). Белая пена, МС: 399,5 (М+Н-изобутен)+.
Стадия 2. (Е)-1-((3aR,8aS)-Октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3-(3-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он.
Трифторуксусную кислоту (1,1 мл, 15 ммоль) добавляли в течение 5 мин к раствору (3aR,8aS)-третбутил-6-((Е)-3-(3-(трифторметокси)фенил)акрилоил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-2(1Н)-карбоксилата (768 мг, 1,49 ммоль) в дихлорметане (12 мл) при комнатной температуре, затем через 5 ч реакционную смесь наливали на ледяную воду, подщелачивали до рН 10 2 М водн. раствором гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; дихлорметан/метанол 9:1) получили соединение, указанное в заголовке (526 мг, 95%). Желтая смола, МС: 355,5 (М+Н)+.
Следующее промежуточное соединение получили в соответствии с промежуточным соединением 26, заменяя (3aR,8aS)-трет-бутилоктагидропирроло[3,4-d]азепин-2(1Н)-карбоксилат соответствующим амином и (Е)-3-(3-(трифторметокси)фенил)акриловую кислоту соответствующей карбоновой кислотой.
- 172 036630
№ Систематическое название Амин Карбоновая кислота МС, т/е
26.01 (E)-1-((3aR,6aS)- гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил) проп-2-ен-1-он (ЗаР,6а8)-трет-бутилгексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (CAS-RN 250275-15-1) (Е)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акриловая кислота 327,5 (М+Н)+
26.02 3-(3-хлорфенил)-2,2диметил-1-((ЗаР,8а8)октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)пропан1-он цис-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир гидрохлорид (CAS-RN 1251013-07-6) З-(З-хлорфенил)2,2-диметилпропановая кислота (CAS-RN 1225505-29-2) 335,6 (М+Н)+
26.03 (Е)-3-(3-фтор-4- (трифторметокси)фенил)1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)проп-2ен-1-он цис-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир гидрохлорид (CAS-RN 1251013-07-6) (Е)-3-(3-фтор-4- (трифторметокси)фенил)акриловая кислота (промежуточное соединение 23.3) 373,6 (М+Н)+
26.04 (Е)-3-(4-фтор-2- (трифторметил)фенил)-1((3aR,8aS)- октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)проп-2ен-1-он цис-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2карбоновой кислоты трет-бутилового эфира гидрохлорид (CAS-RN 1251013-07-6) (Е)-3-(4-фтор-2- (трифторметил)фенил)акриловая кислота (промежуточное соединение 23.4) 357,6 (М+Н)+
26.05 (Е)-3-(2-метил-4- (трифторметокси)фенил)1-((3aR,8aS)- октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)проп-2ен-1-он цис-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир гидрохлорид (CAS-RN 1251013-07-6) (Е)-3-(2-метил-4(трифторметокси)фенил)акриловая кислота (CAS-RN 1262012-31-6) 369,6 (М+Н)+
26.06 (Е)-3-(3-фтор-4- метоксифенил)-1- ((3aR,8aS)- октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)проп-2ен-1-он цис-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир гидрохлорид (CAS-RN 1251013-07-6) (Е)-3-(3-фтор-4метоксифенил)акриловая кислота (CAS-RN 147906-08-9) 319,6 (М+Н)+
26.07 (Е)-3-(2-изопропилфенил)-1-(За8,8аР)октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил-проп-2-ен1-он цис-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2карбоновой кислоты трет-бутилового эфира гидрохлорид (CAS-RN 1251013-07-6) (Е)-3-(2изопропилфенил)акриловая кислота (CAS-RN 1379383-70-6) 313,2 (М+Н)+
- 173 036630
26.08 (Е)-3-(2- циклопропилфенил)-1 - (транс- октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)проп-2- ен-1-он цис-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2карбоновой кислоты трет-бутилового эфира гидрохлорид (CAS-RN 1251013-07-6) (Е)-3-(2циклопропилфенил)акриловая кислота (промежуточное соединение 23.10) 311,6 (М+Н)+
26.09 (Е)-3-(4-метокси-2- (трифторметил)фенил)-1- ((3aR,8aS)- октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)проп-2ен-1-он цис-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2карбоновой кислоты трет-бутилового эфира гидрохлорид (CAS-RN 1251013-07-6) (Е)-3-(4-метокси2-(трифторметил)фенил)акриловая кислота (CAS-RN 773131-66-1) 369,6 (М+Н)+
26.10 (Е)-З-(З-хлор-б- (трифторметил)фенил)-1- ((3aR,8aS)- октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)проп-2ен-1-он цис-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2карбоновой кислоты трет-бутилового эфира гидрохлорид (CAS-RN 1251013-07-6) (Е)-3-(3-хлор-5(трифторметил)фенил)акриловая кислота (CAS-RN 886761-69-9) 373,6 (М+Н)+
26.11 3-(3-фтор-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)-1 ((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)пропан1-он цис-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2карбоновой кислоты трет-бутилового эфира гидрохлорид (CAS-RN 1251013-07-6) 3-(3-фтор-4(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пропановая кислота 389,2 (М+Н)+
26.12 3-(2-фтор-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)-1 ((3aR,8aS)- октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)пропан1-он цис-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (CAS-RN 1251013-07-6) 3-(2-фтор-4(2,2,2-трифторэтокси)фенил) пропановая кислота (промежуточное соединение 35.3) 389,2 (М+Н)+
Промежуточное соединение 27. (3aR,7aR)-Гексагидрооксазоло[5,4-d]пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид.
Стадия 1. (3aR,7aR)-трет-Бутил-2-оксогексагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат.
К раствору (3R,4R)-трет-бутил-4-амино-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (CAS-RN 100759695-3; 500 мг, 2,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,00 мл) добавляли имидазол (157 мг, 2,31 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (375 мг, 2,31 ммоль) при комнатной температуре, затем через 18 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток подвергали хроматографией (силикагель; градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 95:5:0,25) с получением соединения, указанного в заголовке (401 мг, 72%), в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. (3aR,7aR)-Гексагидрооксазоло[5,4-d]пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 1, стадия 2, из (3aR,7aR)-трет-бутил-2-оксогексагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилата. Белое твердое вещество, МС: 143,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28. цис-Гексагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид.
Стадия 1. цис-трет-Бутил-2-оксогексагидрооксазоло[5,4-d]пиридин-5(6Н)-карбоксилат.
К светло-желтому раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксипиперидин-4-карбоновой кислоты (CAS-RN 1260876-51-4; 196 мг, 799 мкмоль) в толуоле (2 мл) добавляли триэтиламин (97 мг, 0,96 ммоль) и дифенилфосфорилазид (269 мг, 959 мкмоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч, а затем распределяли между этилацетатом и нас. водн. раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент этилацетат-метанол) получили соединение, указанное в заголовке (66 мг, 34%). Белое твердое вещество, МС: 241,4 (М-Н)-.
- 174 036630
Стадия 2. цис-Гексагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 1, стадия
2, из цис-трет-бутил-2-оксогексагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилата. Белое твердое вещество, МС: 142,1 (М+).
Промежуточное соединение 29. (3aSR,6SR,7aSR)-2-Оксооктагидробензо[d]оксазол-6-карбоновая кислота.
Стадия 1. (1 SR,3 SR,4RS)-Метил-4-бром-3 -(феноксикарбонилокси)циклогексанкарбоксилат.
К раствору (1SR,3SR,4RS)-метил-4-бром-3-гидроксициклогексанкарбоксилата (CAS 38361-11-4; 500 мг, 2,11 ммоль) и пиридина (175 мг, 2,21 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли раствор фенилкарбонохлоридата (347 мг, 2,21 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при -5°С, затем через 1 ч реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой промывали нас. водн. раствором хлорида аммония и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент гептан - этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке (545 мг, 72%). Бесцветное масло, МС: 357,4 (М+Н)+.
Стадия 2. (1SR,3SR,4SR)-Метил-4-азидо-3-(феноксикарбонилокси)циклогексанкарбоксилат.
К раствору (1SR,3SR,4RS)-метил-4-бром-3-(феноксикарбонилокси)циклогексанкарбоксилаτа (533 мг, 1,49 ммоль) и 15-краун-5 (23,0 мг, 104 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли азид натрия (437 мг, 6,71 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 72 ч, а затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; дихлорметан) получили соединение, указанное в заголовке (60 мг, 13%). Бесцветное масло, МС: 337,2 (M+NH4)+.
Стадия 3. (3aSR,6SR,7aSR)-Метил-2-оксооктагидробензо[d]оксазол-6-карбоксилат.
К бесцветному раствору (1R,3R,4R)-метил-4-азидо-3-(феноксикарбонилокси)циклогексанкарбоксилата (56 мг, 175 мкмоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и воде (50 мкл) добавляли трифенилфосфин (138 мг, 526 мкмоль). Этот раствор нагревали до 50°С в течение 3 ч, а затем распределяли между этилацетатом и соляным раствором. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 95:5:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (49 мг), содержащее оксид трифенилфосфина в виде неотделимой примеси.
Стадия 4. (3aSR,6SR,7aSR)-2-Оксооктагидробензо[d]оксазол-6-карбоновая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 11, стадия 2, из (3aSR,6SR,7aSR)-метил-2-оксооктагидробензо[d]оксазол-6-карбоксилата. Белое твердое вещество, МС: 184,3 (М-Н)-.
Промежуточное соединение 30А и 30В. (+)-(R)-4,5,6,7-Тетрагидро-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5карбоновая кислота и (-)-(S)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоновая кислота.
Рацемическую 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоновую кислоту (CAS-RN 3306247-4; 1,10 г, 6,58 ммоль) разделяли препаративной ВЭЖХ, используя колонку Chiralpak AD в качестве стационарной фазы и гептан/этанол 3:2 в виде подвижной фазы. В результате получили (+)-(R)энантиомер (452 мг, 41%), элюирующий быстрее, а затем (-)-(S)-энантиомер (381 мг, 35%), элюирующий медленнее.
Промежуточное соединение 31.
2-(4-Хлор-2-метилфенокси)-1-((3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)этанона гидрохлорид.
Стадия 1. (3aR,6aS)-трет-Бутил 5-(2-бромацетил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
К раствору (3aR,6aS)-трет-бутилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (CAS-RN 250275-15-1; 400 мг, 1,88 ммоль) и триэтиламина (191 мг, 1,88 ммоль) добавляли 2-бромацетилхлорид (297 мг, 1,88 ммоль) при -40°С, затем через 2 ч реакционную смесь промывали водой при 0°С. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (628 мг, 100%), которое использовали непосредственно в следующей стадии.
Стадия 2. (3aR,6aS)-трет-Бутил-5-(2-(4-хлор-2-метилфенокси)аиетил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.
К раствору (3aR,6aS)-трет-бутил-5-(2-бромацетил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (100,6 мг, 302 мкмоль) и 4-хлор-2-метилфенол (64,6 мг, 453 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат цезия (197 мг, 604 мкмоль) при комнатной температуре, затем через 16 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (силикагель; градиент гептан - этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке (57 мг, 48%). Бесцветное масло, МС: 339,5 (М+Н-изобутен)+.
Стадия 3. 2-(4-Хлор-2-метилфенокси)-1-((3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)этанона гидрохлорид.
- 175 036630
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 1, стадия
2, из (3aR,6aS)-трет-бутил-5-(2-(4-хлор-2-метилфенокси)ацетил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата. Светло-коричневое твердое вещество, МС: 295,5 (М+Н)+.
Следующее промежуточное соединение получили по аналогии с промежуточным соединением 31, заменяя 4-хлор-2-метилфенол на стадии 2 соответствующим фенолом
№ Систематическое название Фенол МС, т/е
31.1 2-(4-хлор-3-метилфенокси)-1-((ЗаР,6а8)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)этанона гидрохлорид 4-хлор-З-метилфенол 295,5 (М+Н)+
Промежуточное соединение 32. (3aR,8aS)-2-Фтор-4-(трифторметокси)бензилоктагидропирроло[3,4d] азепин-6(7Н)-карбоксилат.
Стадия 1. (3aR,8aS)-2-трет-Бутил-6-(2-фтор-4-(трифторметокси)бензил)гексагидропирроло[3,4d] азепин-2,6( 1 Н,7Н)-дикарбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 1, стадия 1, из цис-октагидропирроло[3,4-d]αзепин-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира гидрохлорида (CAS-RN 1251013-07-6) и (2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)метанола (CAS-RN 1240257-07-1).
Стадия 2. (3aR,8aS)-2-Фтор-4-(трифторметокси)бензилоктагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 4, стадия 2, из (3aR,8aS)-2-трет-бутил-6-(2-фтор-4-(трифторметокси)бензил гексагидропирроло[3,4-d]азепин2,6(1Н,7Н)-дикарбоксилата. Светло-коричневая смола, МС: 377,6 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получили в соответствии с промежуточным соединением 32, заменяя цис-октагидропирроло[3,4-d]αзепин-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира гидрохлорид и (2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)метанол соответствующими амином и спиртом соответственно.
№ Систематическое название Амин Спирт МС, т/е
32.1 транс-(2-метокси-4(трифторметокси)бензил) гексагидро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин5(6Н)-карбоксилат транс-трет-бутилгекса гидро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин2(ЗН)-карбоксилат (CAS-RN 1251014-37-5) (2-метокси-4(трифторметокси)фенил)метанол (CAS-RN 886500-30-7) 375,6 (М+Н)+
32.2 транс-(2-циклопропил-4(трифторметил)бензил) гексагидро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин5(6Н)-карбоксилат транс-трет-бутил гексагидро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин2(ЗН)-карбоксилат (CAS-RN 1251014-37-5) (2-циклопропил-4(трифторметил)фенил)метанол (промежуточное соединение 17.1) 369,3 (М+Н)+
32.3 транс-(4-фтор-2(трифторметил)бензил) гексагидро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин5(6Н)-карбоксилат транс-трет-бутилгекса гидро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин2(ЗН)-карбоксилат (CAS-RN 1251014-37-5) (4-фтор-2(трифторметил)фенил)метанол 347,6 (М+Н)+
32.4 (ЗаР,8а8)-3-фтор-4-(2,2,2трифторэтокси)бензил октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)карбоксилат цис-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (CAS-RN 1251013-07-6) [3-фтор-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]метанол (CAS-RN 1039931-47-9 390,2 (М+)
Промежуточное соединение 33.
2-(2-(Т етрагидрофуран-2-ил)фенокси)уксусная кислота.
Стадия 1. Этил-2-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)фенокси)ацетат.
К раствору 2-(тетрагидрофуран-2-ил)фенола (CAS-RN 40324-49-0; 510 мг, 3,11 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляли карбонат калия (859 мг, 6,21 ммоль) и этил-2-бромацетат (545 мг, 3,26 ммоль) при комнатной температуре, затем через 3 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (754 мг, 97%). Светло-желтое масло, МС: 251,5 (М+Н)+.
Стадия 2. 2-(2-(Тетрагидрофуран-2-ил)фенокси)уксусная кислота.
- 176 036630
К раствору этил-2-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)фенокси)ацетата (754 мг, 3,01 ммоль) в метаноле (2,5 мл) и тетрагидрофуране (12 мл) добавляли 1М водн. раствор гидроксида лития (5,12 мл, 5,12 ммоль), затем через 90 мин реакционную смесь подкисляли 2М водн. раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (650 мг, 97%). Белое твердое вещество, МС: 221,2 (М-Н)-.
Следующие промежуточные соединения получили в соответствии с промежуточным соединением 33, заменяя 2-(тетрагидрофуран-2-ил)фенол соответствующим фенолом
№ Систематическое название Фенол МС, т/е
33.1 2-(2-бром-4-(трифторметокси)фенокси)уксусная кислота 2-бром-4-(трифторметокси)фенол (CAS-RN 200956-13-4) 313,3 (М-Н)’
33.2 2-(2-(1 Н-пиррол-1- ил)фенокси)уксусная кислота 2-(1Н-пиррол-1-ил)фенол (CASRN 32277-91-1) 216,5 (М-Н)’
33.3 2-(2-хлор-4- (трифторметокси)фенокси) уксусная кислота 2-хлор-4-(трифторметокси)фенол (CAS-RN 70783- 75-4) 269,5 (М-Н)’
Промежуточное соединение 34.
2-(4-Циано-2-изопропил-5-метилфенокси)уксусная кислота.
Стадия 1. трет-Бутил-2-(4-циано-2-изопропил-5-метилфенокси)аиетат.
К раствору 4-гидрокси-5-изопропил-2-метилбензонитрила (CAS-RN 858026-56-9; 156 мг, 890 мкмоль) в ацетоне (4 мл) добавляли карбонат калия (246 мг, 1,78 ммоль) и трет-бутил-2-бромацетат (188 мг, 935 мкмоль) при комнатной температуре, затем через 3 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (253 мг, 98%). Белое твердое вещество, МС: 290,5 (М+Н)+.
Стадия 2. 2-(4-Циано-2-изопропил-5-метилфенокси)уксусная кислота.
К бесцветному раствору трет-бутил-2-(4-циано-2-изопропил-5-метилфенокси)ацетата (248 мг, 857 мкмоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,95 г, 17,1 ммоль), затем через 3 ч реакционную смесь концентрировали и остаток растирали в гептане. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель; градиент дихлорметан - метанол) с получением соединения, указанного в заголовке (179 мг, 90%). Белое твердое вещество, МС: 232,5 (М-Н)-.
Следующие промежуточные соединения получили в соответствии с промежуточным соединением 34, заменяя 4-гидрокси-5-изопропил-2-метилбензонитрил соответствующим фенолом
№ Систематическое название Фенол МС, т/е
34.1 2-(4-циано-2- изопропилфенокси)уксусная кислота З-изопропил-4-гидроксибензонитрил (CAS-RN 46057-54- 9) 218,3 (М-Н)’
34.2 2-(2-циано-4- (трифторметокси)фенокси) уксусная кислота 2-гидрокси-5-(трифторметокси)бензонитрил 260,5 (М-Н)’
34.3 2-(2-(пиридин-3- ил)фенокси)уксусная кислота 2-(3-пиридинил)-фенол (CAS-RN 54168-07-9) 230,2 (М+Н)+
Промежуточное соединение 35.
3-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропановая кислота.
Раствор (Е)-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение 23,3; 500 мг, 2,00 ммоль) в метаноле (7 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 бар) в присутствии палладия (10% на активированном угле; 50 мг), затем через 20 ч нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (485 мг, 96%). Белое твердое вещество, МС: 251,2 (М-Н)-.
Следующие промежуточные соединения получили в соответствии с промежуточным соединением 35, заменяя (Е)-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)акриловую кислоту соответствующим исходным веществом
- 177 036630
№ Систематическое название Исходное вещество МС, т/е
35.1 3-(6-фенилпиридин-3ил)пропановая кислота (Е)-З-(б-фенилпиридин-Зил)акриловая кислота (промежуточное соединение 23.05) 226,3 (М-Н)
35.2 3-(3-фтор-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил) пропановая кислота (Е)-3-(3-фтор-4-(2,2,2- трифторэтокси)фенил)акриловая кислота (CAS-RN 1087780-94-6) 265,1 (М-Н)
35.3 3-(2-фтор-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил) пропановая кислота (Е)-3-(2-фтор-4-(2,2,2- трифторэтокси)фенил)акриловая кислота (промежуточное соединение 23.11) 265,1 (М-Н)
35.4 3-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропановая кислота (Е)-3-(2-фтор-4- (трифторметокси)фенил) акриловая кислота (промежуточное соединение 23.02) 251,2 (М-Н)
Промежуточное соединение 36. 2-(5-Хлор-2-(трифторметил)фенокси)-1-((3aR,8aS)-октагидропирроло[3,4-d] азепин-6(7Н)-ил)этанон.
Стадия 1. (3aR,8aS)-трет-Бутил-6-(2-(5-хлор-2-(трифторметил)фенокси)ацетил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-2(1Н)-карбоксилат.
Карбонат цезия (132 мг, 404 мкмоль) добавляли к раствору 5-хлор-2-(трифторметил)фенола (47,7 мг, 242 мкмоль) и (3aR,8aS)-трет-бутил-6-(2-бромацетил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-2(1Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 37; 73 мг, 202 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре, затем через 18 ч реакционную смесь распределяли между ледяной водой и этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент гептан - этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке (82 мг, 83%). Белая пена, МС: 421,5 (М+Н-изобутен)+.
Стадия 2. 2-(5-Хлор-2-(трифторметил)фенокси)-1-((3aR,8aS)-октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)этанон.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 26, стадия 2, из (3aR,8aS)-трет-бутил-6-(2-(5-хлор-2-(трифторметил)фенокси)ацетил)октагидропирроло[3,4d]азепин-2(1Н)-карбоксилата. Светло-желтая пена, МС: 377,5 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получили в соответствии с промежуточным соединением 36, заменяя 5-хлор-2-(трифторметил)фенол соответствующим фенолом
№ Систематическое название Фенол МС, т/е
36.01 2-(6-изопропил-3,3-диметил-2,3-дигидро1Н-инден-5-илокси)-1-((ЗаР,8а8)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)ил)этанон 6-изопропил-3,3-диметил- 2,3-дигидро-1 Н-инден-5-ол 385,7 (М+Н)+
36.02 2-(2-изопропил-5-метилфенокси)-1((ЗаР,8аЗ)-октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)этанон 2-изопропил-5метилфенол 331,6 (М+Н)+
36.03 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-1-((ЗаР,8аЗ)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)ил)этанон 2-хлор-4-фторфенол 327,1 (М+Н)+
36.04 2-(4-метил-2-(1-метилпирролидин-3ил)фенокси)-1-((ЗаР,8аЗ)октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)ил)этанон 4-метил-2-(1метилпирролидин-3ил)фенол 372,3 (М+Н)+
- 178 036630
36.05 4-(2-((ЗаР,8а8)-октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)-2-оксоэтокси)-3(трифторметил)бензонитрил 4-гидрокси-З(трифторметил) бензонитрил 368,1 (М+Н)+
36.06 2-(4-хлор-2-изопропил-5-метилфенокси)-1((ЗаР,8а8)-октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)этанон 4-хлор-2-изопропил-5метилфенол 365,2 (М+Н)+
36.07 1-(За8,8аР)-октагидро-пирроло[3,4с1]азепин-6-ил-2-(2-трифторметоксифенокси)-этанон 2-(трифторметокси)фенол 359,6 (М+Н)+
36.08 2-(2-трет-бутил-4-метоксифенокси)-1((ЗаР,8а8)-октагидропирроло[3,4с1]азепин-6(7Н)-ил)этанон 2-трет-бутил-4метоксифенол 361,6 (М+Н)+
36.09 3-изопропил-4-(2-((ЗаР,8а8)- октагидропирроло[3,4-с1]азепин-6(7Н)-ил)- 2-оксоэтокси)бензонитрил 4-гидрокси-Зизопропилбензонитрил (CAS-RN CAS-RN 4605754-9) 342,6 (М+Н)+
36.10 2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1((ЗаР,8а8)-октагидропирроло[3,4с!]азепин-6(7Н)-ил)этанон 2-хлор-4- (трифторметил)фенол НО
Промежуточное соединение 37. (3aR,8aS)-трет-Бутил-6-(2-бромацетил)октагидропирроло[3,4d] азепин-2( 1 Н)-карбоксилат.
К суспензии (3aR,8aS)-трет-бутилоктагидропирроло[3,4-d]азепин-2(1Н)-карбоксилата гидрохлорида (CAS-RN 1251013-07-6; 600 мг, 2,17 ммоль) и триэтиламина (439 мг, 4,34 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли по каплям 2-бромацетилхлорид (341 мг, 2,17 ммоль) при -40°С, затем реакционной смеси давали достичь комнатной температуры в течение 2 ч и распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (600 мг, 69%; коричневое масло), которое использовали непосредственно в следующей стадия.
Промежуточное соединение 38. [2-Фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]метанол.
Боргидрид натрия добавляли порциями при 0°С к раствору 2-фтор-4-(2,2,2трифторэтокси)бензальдегида (промежуточное соединение 39; 500 мг, 2,25 ммоль) в метаноле (3 мл), затем реакционной смеси давали достичь комнатной температуры в течение 3 ч. После добавления воды (5 мл) и выпаривания метанола реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (450 мг, 87%). Бесцветное масло, МС: 224 (М+).
Промежуточное соединение 39. 2-Фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензальдегид.
К раствору 2-фтор-4-гидроксибензальдегида (1,00 г, 7,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли карбонат калия (1,48 г, 10,7 ммоль) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (1,99 г, 8,56 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (1,30 г, 80%). Белое твердое вещество, МС: 222 (М+).
Промежуточное соединение 40. 2-(2-трет-Бутил-4-цианофенокси)уксусная кислота.
Смесь 2-(4-бром-2-трет-бутилфенокси)уксусной кислоты (CAS-RN 425372-86-7; 453 мг, 1,58 ммоль,), 1,1'-бис(дифенилфлсфино)ферроцена (26,2 мг, 47,3 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (14,4 мг, 15,8 мкмоль), цианида цинка (102 мг, 868 мкмоль), порошка цинка (4,13 мг, 63,1 мкмоль) и ацетата цинка (11,6 мг, 63,1 мкмоль), N,N-диметилформамида (4,5 мл) и воды (45 мкл) нагревали при 180°С в течение 15 мин при микроволновом облучении, затем выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через диатомовую землю. Фильтрат выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель; градиент этилацетат метанол, затем градиент дихлорметан - метанол) с получением соединения, указанного в заголовке (64 мг, 22%). Темно-коричневое твердое вещество. МС: 232,5 (М-Н)-.
Промежуточное соединение 41. 4-(Гидроксиметил)-3-изопропилбензонитрил.
- 179 036630
Стадия 1. 4-Циано-2-изопропилфенилтрифторметансульфонат.
К раствору пиридина (895 мг, 11,3 ммоль) в дихлорметане (70 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,93 г, 10,4 ммоль) при 0°С, затем через 10 мин к образовавшейся белой суспензии добавляли по каплям раствор 4-гидрокси-3-изопропилбензонитрила (CAS-RN 46057-54-9; 1,52 г, 9,43 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Ледяную баню удаляли, затем через 75 мин реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент гептан - дихлорметан) получили соединение, указанное в заголовке, (2,63 г, 95%). Желтая жидкость, МС: 292,1 (М-Н)-.
Стадия 2. Метил-4-циано-2-изопропилбензоат.
Раствор 4-циано-2-изопропилфенилтрифторметансульфоната (2,62 г, 8,93 ммоль), триэтиламина (2,26 г, 22,3 ммоль) и комплекс бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) с дихлорметаном (365 мг, 447 мкмоль) перемешивали в течение 20 ч в атмосфере монооксида углерода (50 бар) при 110°С. После охлаждения реакционную смесь выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель; дихлорметан/гептан 1:1) с получением соединения, указанного в заголовке (1,40 г, 77%). Светло-желтое масло, МС: 218,5 (М+Н)+.
Стадия 3. 4-(Гидроксиметил)-3-изопропилбензонитрил.
Раствор боргидрида лития (2M в тетрагидрофуране, 9,06 мл, 18,1 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору метил-4-циано-2-изопропилбензоата (1,227 г, 6,04 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл).
Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммиака 95:5:0,25) получили соединение, указанное в заголовке (802 мг, 76%). Светло-желтое масло, МС: 176,2 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получили в соответствии с промежуточным соединением 41, заменяя 4-гидрокси-3-изопропилбензонитрил соответствующим фенолом
№ Систематическое название Фенол МС, m/e
41.1 4-(гидроксиметил)-5-изопропил-2метилбензонитрил 4-гидрокси-5-изопропил-2-метилбензонитрил (CAS-RN 858026-569) 190,3 (М+Н)+
41.2 3-этокси-4- (гидроксиметил)бензонитрил З-этокси-4-гидрокси-бензонитрил (CAS-RN 60758-79-4) 177 (М)+
Промежуточное соединение 42. 3-(4-Циано-2-изопропилфенил)пропановая кислота.
Триэтиламин (1,22 г, 12,1 ммоль) добавляли по каплям к муравьиной кислоте (1,36 г, 29,6 ммоль) при 0°С. Эту смесь добавляли к 4-формил-3-изопропилбензонитрилу (190 мг, 1,1 ммоль) и 2,2-диметил1,3-диоксан-4,6-диону (158 мг, 1,1 ммоль). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем наливали на ледяную воду, подкисляли 4М водн. раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного 4-[(2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3диоксан-5-ил)метил]-3-изопропилбензонитрила (334 мг) в виде светло-желтой пены, МС: 302,4 (М+Н)+. Это соединение растворяли в смеси ацетонитрил/вода 100:1 (2 мл) и нагревали при 100°С в течение 30 мин при микроволновом облучении, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 2М раствором соляной кислоты и этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (240 мг), которое использовали непосредственно в следующей стадии. Желтое масло, МС: 216,3 (М+Н)+.
Следующее промежуточное соединение получили в соответствии с промежуточным соединением 42, заменяя 4-формил-3-изопропилбензонитрил соответствующим альдегидом
№ Систематическое название Фенол МС, т/е
42.1 3-(4-циано-2-изопропил-5- метилфенил)пропановая кислота 4-формил-5-изопропил-2-метилбензонитрил (промежуточное соединение 22.2) 230,2 (М-Н)’
Промежуточное соединение 43. 6-Фтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-6-фтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоксилат.
- 180 036630
Раствор 5-бром-6-фтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазола (CAS-RN 1242336-69-1; 492 мг, 2,28 ммоль), триэтиламина (576 мг, 5,69 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) с дихлорметаном (74,4 мг, 91,1 мкмоль) в метаноле (6 мл) перемешивали при 110°С в атмосфере монооксида углерода (70 бар) в течение 18 ч. После охлаждения нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через диатомовую землю. Фильтрат выпаривали и очищали хроматографией (силикагель; градиент дихлорметан - метанол) с получением соединения, указанного в заголовке (281 мг, 63%). Светло-красное твердое вещество, МС: 194,2 (М-Н)-.
Стадия 2. 6-Фтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триαзол-5-карбоновой кислоты.
К раствору метил-6-фтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоксилата (276 мг, 1,41 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляли 1М водн. раствор в гидроксиде лития, 1М в воде (4,24 мл, 4,24 ммоль). Через 5 ч большую часть органических растворителей удаляли концентрированием при пониженном давлении, затем водный раствор подкисляли 1М водн. раствором соляной кислоты. Осадок собирали фильтрованием и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке (266 мг, 100%). Беловатое твердое вещество, МС: 180,2 (М-Н)-.
Следующие промежуточные соединения получили в соответствии с промежуточным соединением 43, заменяя 5-бром-6-фтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триαзол соответствующим исходным веществом
№ Систематическое название Исходное вещество МС, т/е
43.1 7-фтор-1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол- 5-карбоновая кислота 5-бром-7-фтор-1 Н- бензо[с1][ 1,2,3]триазол (промежуточное соединение 44) 180,2 (М-Н)’
43.2 4-фтор-1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол- 5-карбоновая кислота 5-бром-4-фтор-1Н- бензо[с1][ 1,2,3]триазол (промежуточное соединение 44.1) 180,2 (М-Н)’
43.3 4-метил-1 Н-бензо[с!][ 1,2,3]триазол- 5-карбоновая кислота 5-бром-4-метил-1 Н- бензо[с1][1,2,3]триазол (CAS-RN 1372795-26-0) 176,2 (М-Н)’
43.4 6-(трифторметил)-1 Нбензо[с1][1,2,3]триазол-5карбоновая кислота 5-бром-6-(трифторметил)-1 Нбензо[с1][1,2,3]триазол (CAS-RN 157590-65-3) 230,1 (М-Н)’
43.5 4-хлор-1 Н-бензо[с1][1,2,3]триазол- 5-карбоновая кислота 5-бром-4-хлор-1 Н- бензо[с1][1,2,3]триазол (CAS-RN 1388044-33-4) 196,2 (М-Н)’
43.6 6-метил-1 Н-бензо[с!][ 1,2,3]триазол- 5-карбоновая кислота 5-бром-6-метил-1 Н- бензо[с1][1,2,3]триазол (CAS-RN 1388070-91-4) 176,4 (М-Н)-
Пример 44. 5-Бром-7-фтор-1 Н-бензо[d][1,2,3]триазол.
Раствор нитрита натрия (185 мг, 2,68 ммоль) в воде (0,5 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре к раствору 5-бром-3-фторбензол-1,2-диамина (500 мг, 2,44 ммоль) в воде (5 мл) и уксусной кислоте (1,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали при 85°С еще в течение часа, затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (498 мг, 94%). Светло-коричневое твердое вещество, МС: 214,1 (М-Н)-.
Следующее промежуточное соединение получили в соответствии с промежуточным соединением 44, заменяя 5-бром-6-фтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол соответствующим исходным веществом
№ Систематическое название Исходное вещество МС, т/е
44.1 5-бром-4-фтор-1 Н- бензо[с1][1,2,3]триазол 4-бром-3-фторбензол-1,2-диамин 214,1 (М-Н)’
Промежуточное соединение 45. 3Н-[1,2,3]Триазоло[4,5-d]пиридин-6-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-6-карбоксилат.
Раствор нитрита натрия (413 мг, 5,99 ммоль) в воде (1,5 мл) добавляли по каплям при 0°С к раствору метил-4,5-диаминопиколината (CAS-RN 850689-13-3; 910 мг, 5,44 ммоль) в воде (10 мл) и уксусной кислоте (2 мл) при 0°С, затем через 1 ч к образовавшейся суспензии добавляли уксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 85 °С и фильтровали горячей. Осадок растирали в метаноле с получением соединения, указанного в заголовке (758 мг, 78%). Красное твердое вещество,
- 181 036630
МС: 177,2 (М-Н)-.
Стадия 2. 3Н-[1,2,3]Триазоло[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 43, стадия 2, из этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-6-карбоксилата. Светло-коричневое твердое вещество,
МС: 163,1 (М-Н)-.
Следующее промежуточное соединение получили в соответствии с промежуточным соединением 45, заменяя метил-4,5-диаминопиколинат соответствующим исходным веществом
№ Систематическое название Исходное вещество МС, т/е
45.1 4-метокси-1Н- бензо[с1][1,2,3]триазол-5карбоновая кислота Метил-3,4-диамино-2-метоксибензоат (CAS-RN 538372-37-1) 192,3 (М-Н)’
Промежуточное соединение 46. 3-Циклобутокси-4-(гидроксиметил)бензонитрил.
Стадия 1. 4-Циано-2-циклобутоксибензойная кислота.
К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 545 мг, 13,6 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (20 мл) добавляли по каплям циклобутанол (1,05 г, 13,9 ммоль) при температуре ниже 30°С. Полученный прозрачный раствор перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли по каплям раствор 4-циано-2-фторбензойной кислоты (1,00 г, 6,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) при температуре ниже 35 °С. Светло-желтую суспензию перемешивали в течение 66 ч при комнатной температуре, затем распределяли между водой и гептаном. Водный слой отделяли и подкисляли до рН 2,5 3М водн. раствором соляной кислоты. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке (1,03 г, 79%). Белая пена, МС: 216,2 (М-Н)-.
Стадия 2. 3-Циклобутокси-4-(гидроксиметил)бензонитрил.
Комплекс борана с диметилсульфидом (429 мг, 5,64 ммоль) добавляли при 0°С к раствору 4-циано2-циклобутоксибензойной кислоты (613 мг, 2,82 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл). Через 30 мин ледяную баню удаляли, затем через 3 ч реакцию останавливали осторожным добавлением воды. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали нас. водн. раствором хлорида аммония и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; дихлорметан) получили соединение, указанное в заголовке (452 мг, 79%). Белое твердое вещество, МС: 203 (М+).
Следующее промежуточное соединение получили в соответствии с промежуточным соединением 46, заменяя циклобутанол соответствующим спиртом
№ Систематическое название Спирт МС, т/е
46.1 4-(гидроксиметил)-3-изопропоксибензонитрил 2-пропанол 191 (М+)
Промежуточное соединение 47. (4-Хлор-2-этокси-5-фторфенил)метанол.
Стадия 1. Этил 4-хлор-2-этокси-5-фторбензоат.
К раствору метил-4-хлор-2,5-дифторбензоата (CAS-RN 1214361-01-9; 848 мг, 4,11 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (8 мл) добавляли свежеприготовленный раствор этилата натрия (94,4 мг/4,11 ммоль натрия в 2 мл этанола) при 0°С. Реакционной смеси давали достичь комнатной температуре в течение 30 мин, затем распределяли между этилацетатом и 1М раствором соляной кислоты. Органический слой промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент гептан - этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке (484 мг, 48%), и метил-4-хлор-2-этокси-5-фторбензоат (192 мг, 20%). Белое твердое вещество, МС: 247,2 (М+Н)+.
Стадия 2. (4-Хлор-2-этокси-5-фторфенил)метанол.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 41, стадия 3, из этил-4-хлор-2-этокси-5-фторбензоата. Белое твердое вещество, МС: 204 (М+).
Следующее промежуточное соединение получили в соответствии с промежуточным соединением 47, заменяя метил-4-хлор-2,5-дифторбензоата трет-бутилового эфира гидрохлорид и этанол соответствующим сложным эфиром и спиртом соответственно
№ Систематическое название Сложный эфир Спирт МС, т/е
47.1 4-(гидроксиметил)-3(2,2,2-трифторэтокси) бензонитрил Метил-4-циано-2фторбензоат 2,2,2трифторэтанол 231 (М+)
Промежуточное соединение 48. 4-(Гидроксиметил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил.
Стадия 1. 4-Циано-2-(метилтио)бензоат.
К раствору метил-4-циано-2-фторбензоата (500 мг, 2,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли тиометилат натрия (293 мг, 4,19 ммоль, экв.: 1,5) при 0°С. Через 2 ч реакционную смесь рас- 182 036630 пределяли между нас. водн. раствор гидрокарбоната натрия и этилацетатом 3 раза. Органический слой промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (434 мг, 75%). Белое твердое вещество, МС: 207 (М+).
Стадия 2. 4-Циано-2-(метилсульфонил)бензоат.
К метил-4-циано-2-(метилтио)бензоату (420 мг, 2,03 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли порциями суспензию 3-хлорпероксибензойной кислоты (1,82 г, 8,11 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин и при комнатной температуре в течение 45 мин, затем распределяли между дихлорметаном и 1М раствором сульфита натрия. Органический слой промывали нас. водн. раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток растирали в гептане/этилацетате 7:3 с получением соединения, указанного в заголовке (453 г, 93%). Белое твердое вещество, МС: 239 (М+).
Стадия 3. 4-(Гидроксиметил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил.
Раствор хлорида кальция (390 мг, 3,51 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору метил-4-циано-2-(метилсульфонил)бензоата (420 мг, 1,76 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл).
Затем добавляли порциями боргидрид натрия (266 мг, 7,02 ммоль) в течение 20 мин. Через 2 ч реакционную смесь распределяли между нас. водн. раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель, дихлорметан/этанол 19:1) получили соединение, указанное в заголовке (123 мг, 33%). Белое твердое вещество, МС: 211 (М+).
Промежуточное соединение 49. 5-Этокси-2-фтор-4-(гидроксиметил)бензонитрил.
Стадия 1. Этил 4-бром-2-этокси-5-фторбензоат.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 47, стадия 1, из метил-4-бром-2,5-дифторбензоата (CAS-RN 1193162-21-8). Белое твердое вещество, МС: 290 (М+).
Стадия 2. Этил-4-циано-2-этокси-5-фторбензоат.
Смесь этил-4-бром-2-этокси-5-фторбензоата (50 мг, 172 мкмоль), цианида цинка (11,1 мг, 94,5 мкмоль), порошка цинка (0,4 мг, 7 мкмоль, экв.: 0,04), ацетата цинка (1,3 мг, 7 мкмоль, экв.: 0,04), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена (2,9 мг, 5,2 мкмоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,6 мг, 1,8 мкмоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (500 мкл) и воде (5 мкл) нагревали при 120°С в течение 15 мин при микроволновом облучении, затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через диатомовую землю, и фильтрат выпаривали. Остаток очищали хроматографией (силикагель; градиент гептан дихлорметан) с получением соединения, указанного в заголовке (41 мг, количественно). Белое твердое вещество. мС: 237 (М+).
Стадия 3. 5-Этокси-2-фтор-4-(гидроксиметил)бензонитрил.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с промежуточным соединением 41, стадия 3, из этил-4-циано-2-этокси-5-фторбензоата. Белое твердое вещество. МС: 195 (М+).
Пример А.
Соединение формулы (I) можно применять способом, который сам по себе известен, в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующей композиции.
На таблетку
Активный ингредиент 200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 155 мг
Кукурузный крахмал 25 мг
Тальк 25 мг
Г идроксипропилметилцеллюлоза 20 мг
425 мг
Пример В.
Соединение формулы (I) можно применять способом, который сам по себе известен, в качестве активного ингредиента для получения капсул следующей композиции.
На капсулу
Активный ингредиент 100,0 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Лактоза 95,0 мг
Тальк 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
220,0 мг
- 183 -

Claims (48)

  1. где R1 представляет собой С3-С10-циклоалкил, С3-С10-циклоалкил-С1-С4-алкил, пиперазинил, пиперидинил, фенил, фенил-С1-С4-алкил, фенокси-С1-С4-алкил, фенил-С3-С10-циклоалкил, фенил-С2-С4алкенил, пиридинил, пиридинил-С1-С4-алкил, пиридинил-С2-С4-алкенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил или 1Н-индол-2-ил, которые замещены R8, R9 и R10;
    Y представляет собой -ОС(О)-, -С(О)-, -S(O)2-, -CH=CH-C(O)- или
    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    А представляет собой -N- или СН;
    W представляет собой -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- или -СН2-;
    R6 представляет собой Н или С1-С4-алкил;
    R8, R9 и R10 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, гидроксигалоген-С1-С4алкила, С3-С10-циклоалкила, С3-С10-циклоалкил-С1-С4-алкокси, С3-С10-циклоалкокси, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкоксигалоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, фенила, замещенного фенила, пиридинила, замещенного пиридинила, пирролила, замещенного пирролила, пирролидинила, замещенного пирролидинила, тетрагидрофуранила, атома галогена, гидрокси, циано, галоген-С1-С4алкилсульфанила, галоген-С1-С4-алкилсульфинила, С1-С4-алкилкарбонила, С1-С4-алкилсульфонила, галоген-С1-С4-алкилсульфонила, ди-С1-С4-алкиламиносульфонила, где замещенный фенил, замещенный пирролил, замещенный пирролидинил и замещенный пиридинил замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из С1-С4-алкила, атома галогена, галоген-С1-С4-алкила, С1-С4алкокси и галоген-С1-С4-алкокси;
    m, n, p и q независимо выбраны из 1 или 2;
    R2 выбран из кольцевых систем В, С, D, E, G, Н, М, О, Р, R, S, T, U, V, X, Z, АА, АВ, AC, AD, AE, AF, AG, АН, AI и AJ
    - 184 036630
    R11 представляет собой галоген-С1-С4-алкил;
    R12 представляет собой С1-С4-алкил, атом галогена, галоген-С1-С4-алкил или С1-С4-алкокси;
    и их фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    R1 представляет собой С3-С10-циклоалкил, С3-С10-циклоалкил-С1-С4-алкил, фенил, фенил-С1-С4-алкил, фенокси-С1-С4-алкил, фенил-С3-С10-циклоалкил, фенил-С2-С4-алкенил, пиридинил, пиридинил-С1-С4-алкил, пиридинил-С2-С4-алкенил или 1Н-индол-2-ил, которые замещены R8, R9 и R10;
    Y представляет собой -ОС(О)-, -С(О)-, -S(O)2- или
    А представляет собой -N- или СН;
    W представляет собой -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- или -СН2-;
    R6 представляет собой Н или С1-С4-алкил;
    R8, R9 и R10 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, гидроксигалоген-С1-С4алкила, С3-С10-циклоалкила, С3-С10-циклоалкил-С1-С4-алкокси, С3-С10-циклоалкокси, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкоксигалоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, фенила, замещенного фенила, пиридинила, замещенного пиридинила, атома галогена, гидрокси, циано, галоген-С1-С4алкилсульфанила, галоген-С1-С4-алкилсульфинила, С1-С4-алкилсульфонила, галоген-С1-С4-алкилсульфонила, ди-С1-С4-алкиламиносульфонила, где замещенный фенил и замещенный пиридинил замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из С1-С4-алкила, атома галогена, галоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и галоген-С1-С4-алкокси;
    m, n, p и q независимо выбраны из 1 или 2;
    R2 выбран из кольцевых систем В, С, D, E, G, Н, М, О, Р, R, S, T, U, V, X, Z, АА, АВ, AC, AD и АЕ
    - 185 036630
    AE ;
    R11 представляет собой галоген-С1-С4-алкил;
    и их фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой С3-С10-циклоалкил-С1-С4-алкил, пиперазинил, пиперидинил, фенил, фенил-С1-С4-алкил, фенокси-С1-С4-алкил, фенил-С3-С10-циклоалкил, фенил-С2-С4алкенил, пиридинил-С1-С4-алкил, пиридинил-С2-С4-алкенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил или 1Ниндол-2-ил, замещенные R8, R9 и R10.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 представляет собой С3-С10-циклоалкил-С1-С4-алкил, фенил, фенил-С1-С4-алкил, фенокси-С1-С4-алкил, фенил-С3-С10-циклоалкил, фенил-С2-С4-алкенил, пиридинил-С1-С4-алкил, пиридинил-С2-С4-алкенил или 1Н-индол-2-ил, замещенные R8, R9 и R10.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой фенил-С1-С4-алкил или фенил-С2-С4алкенил, замещенные R8, R9 и R10.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где R1 представляет собой фенил-С1-С4-алкил, замещенный R8, R9 и R10.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где Y представляет собой -ОС(О)-, -С(О)-, -S(O)2- или
    - 186 036630
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где Y представляет собой -ОС(О)-или -С(О)-.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где Y представляет собой -ОС(О)-.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-8, где Y представляет собой -С(О)-.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где А представляет собой -N-.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где W представляет собой -NR6-, -С(О)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6или -СН2-.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, где W представляет собой -С(О)-, -C(O)-NR6- или -СН2-.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, где W представляет собой -С(О)-.
  15. 15. Соединение по любому из пп. 1 или 3-14, где R2 выбран из кольцевых систем В, С, D, E, G, Н, М, О, Р, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, АН и AI.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-15, где R2 выбран из кольцевых систем В, С, D, E, G, Н, М, О, Р, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD и АЕ.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1, 3-14, где R2 выбран из кольцевых систем В, D, Н, М, О, R и AJ.
  18. 18. Соединение по любому из пп.1-17, где R2 выбран из кольцевых систем В, D, Н, О и R.
  19. 19. Соединение по любому из пп.1-18, где R2 выбран из кольцевых систем В и D.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1-19, где R2 представляет собой кольцевую систему D.
  21. 21. Соединение по любому из пп.1-20, где R8, R9 и R10 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, гидроксигалоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкоксигалоген-С1-С4-алкила, фенила, пиридинила, атома галогена, циано, галоген-С1-С4-алкилсульфанила, галоген-С1-С4-алкилсульфинила, С1-С4-алкилсульфонила, галоген-С1-С4-алкилсульфонила, пирролила, замещенного одним С1-С4-алкилом, пирролидинила, тетрагидрофуранила, С1-С4-алкилкарбонила и диС1-С4-алкиламиносульфонила.
  22. 22. Соединение по любому из пп.1-21, где R8, R9 и R10 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, гидроксигалоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкоксигалоген-С1-С4-алкила, фенила, пиридинила, атома галогена, циано, галоген-С1-С4-алкилсульфанила, галоген-С1-С4-алкилсульфинила, С1-С4-алкилсульфонила, галоген-С1-С4-алкилсульфонила и ди-С1-С4алкиламиносульфонила.
  23. 23. Соединение по любому из пп.1-22, где R8, R9 и R10 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, гидроксигалоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкоксигалоген-С1-С4-алкила, фенила, пиридинила, атома галогена, циано, галоген-С1-С4-алкилсульфанила, галоген-С1-С4-алкилсульфинила, С1-С4-алкилсульфонила, галоген-С1-С4-алкилсульфонила и ди-С1-С4алкиламиносульфонила.
  24. 24. Соединение по любому из пп.1-23, где R8, R9 и R10 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкокси, атома галогена и С1-С4-алкилсульфонила.
  25. 25. Соединение по любому из пп.1-24, где R8 представляет собой Н, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4алкил, гидроксигалоген-С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкоксигалоген-С1-С4алкил, фенил, пиридинил, атом галогена, циано, галоген-С1-С4-алкилсульфанил, галоген-С1-С4алкилсульфинил, С1-С4-алкилсульфонил, галоген-С1-С4-алкилсульфонил, пирролил, замещенный одним С1-С4-алкилом, пирролидинил, тетрагидрофуранил, С1-С4-алкилкарбонил или ди-С1-С4-алкиламиносульфонил.
  26. 26. Соединение по любому из пп.1-25, где R8 представляет собой галоген-С1-С4-алкил, галоген-С1-С4алкокси, атом галогена или С1-С4-алкилсульфонил.
  27. 27. Соединение по любому из пп.1-26, где R8 представляет собой галоген-С1-С4-алкокси или атом галогена.
  28. 28. Соединение по любому из пп.1-27, где R8 представляет собой атом галогена.
  29. 29. Соединение по любому из пп.1-28, где R9 представляет собой Н, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С3-С10-циклоалкил, С3-С10-циклоалкокси, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4алкокси, циано или атом галогена.
  30. 30. Соединение по любому из пп.1-29, где R9 представляет собой Н, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4алкил, С1-С4-алкокси или атом галогена.
  31. 31. Соединение по любому из пп.1-30, где R9 представляет собой Н, С1-С4-алкил или атом галогена.
  32. 32. Соединение по любому из пп.1-31, где R8 и R9 представляют собой атом галогена.
  33. 33. Соединение по любому из пп.1-32, где R10 представляет собой Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси или атом галогена.
  34. 34. Соединение по любому из пп.1-33, где R10 представляет собой Н или С1-С4-алкил.
  35. 35. Соединение по любому из пп.1-34, где R10 представляет собой Н.
  36. 36. Соединение по любому из пп.1-35, где R11 представляет собой галоген-С1-С4-алкил.
  37. 37. Соединение по любому из пп.1-36, где m равно 1.
  38. 38. Соединение по любому из пп.1-37, где n равно 1.
    - 187 036630
  39. 39. Соединение по любому из пп.1-38, где m и n равны 1.
  40. 40. Соединение по любому из пп.1-39, где р и q представляют собой 1.
  41. 41. Соединение по любому из пп.1-40, где m, n, p и q равны 1.
  42. 42. Соединение по любому из пп.1-41, выбранное из следующих соединений:
    (Е)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриαзол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]αзепин6-ил]-3 -(4-трифторметоксифенил)проп-2-ен-1-он;
    1-((3aR,6aS)-5-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3(3,5 -дихлорфенил)пропан- 1-он;
    6-((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)пропαноил)октαгидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)бензо[d]оксазол-2(3H)-он;
    (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(9Н-пиридо[3,4-b]индол-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(1Н-индол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(9Н-карбазол-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат;
    (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(1Н-индазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(1Н-бензо[d]имидазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-карбоксилат;
    транс-3,5-дихлорбензил-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;
    цис-3,5-дихлорбензил-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;
    (3aR,8aS)-3,5-дихлорбензил-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-карбоксилат;
    (1Н-бензотриαзол-5-ил)-{(3aS,6aR)-5-[2-(3-хлорфенил)этαнсульфонил]гексαгидропирроло[3,4с]пиррол-2-ил}метанон;
    (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4,5,6,7-тетрαгидро-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексαгидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    1-((3aR,8aS)-2-(1H-бензо[d][1,2,3]mриазол-5-карбонил)окmагвдропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3(3 -хлорфенил)-2,2-диметилпропан-1 -он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]αзепин-6(7Н)ил)-3 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1 -он;
    (3aSR,6SR,7aSR)-6-{(3aS,8aR)-6-[(Е)-3-(4-трифторметоксифенил)акрилоил]октагидропирроло[3,4d]азепин-2-карбонил}гексагидробензооксазол-2-он;
    (Е)-1-[(3aS,8aR)-2-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-ил]-3(4-трифторметоксифенил)проп-2-ен-1-он;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]αзепин-6(7Н)ил)-3-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]αзепин-6(7Н)ил)-3 -(3 -фтор-4-метоксифенил)проп-2-ен-1 -он;
    (Е)-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-тетрαгuдро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4d]азепин-6-ил]-3-(4-mрифторметоксифенил)-проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-[(3aS,8aR)-2-((R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриαзол-5-карбонил)октαгидропирроло[3,4d]азепин-6-ил]-3-(4-mрифторметоксифенил)-проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-[(3aS,8aR)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-ил]-3-(2-изопропилфенил)-проп-2-ен-1-он;
    трαнс-3,5-дихлорбензил-2-(2-оксо-2,3-дигuдробензо[d]оксαзол-6-карбонил)гексαгидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-5 (6Н)-карбоксилат;
    (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    6-{(3aS,8aR)-6-[(Е)-3-(4-трифторметоксифенил)акрилоил]октагидропирроло[3,4-d]азепин-2-карбонил}-3Н-бензооксазол-2-он;
    (3aR,5s,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксαзол-6-илокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    (3aR,5r,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-илокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    (3aS,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    - 188 036630 транс-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-2-карбоновой кислоты 3метансульфонил-5-трифторметилбензиловый эфир;
    (3aR,6aR)-3,5-дихлорбензил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3 -хлор-5 -метансульфонилбензиловый эфир;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3 -хлор-5 -метансульфонилбензиловый эфир;
    (3aS,8aR)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-карбоновой кислоты 3метансульфонил-5-трифторметилбензиловый эфир;
    (3aS,8aR)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-карбоновой кислоты 3хлор-5-метансульфонилбензиловый эфир;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3-метансульфонил-5-трифторметилбензиловый эфир;
    цис-3,5-дихлорбензил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3H)-карбоксилат;
    (3aS,7aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-2-карбоновой кислоты 3 -хлор-5 -метансульфонилбензиловый эфир;
    транс-3,5-дихлорбензил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3H)-карбоксилат;
    (3aR,8aS)-3,5-дихлорбензил-6-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-2(1Н)-карбоксилат;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 1 -(3 -хлорфенил)циклопропиловый эфир;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты бицикло [4.1.0] гепт-7-илметиловый эфир;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты адамантан-2-илметиловый эфир;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 1-фторциклогексилметиловый эфир;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2-адамантан-2-ил-этиловый эфир;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2-адамантан-1-ил-этиловый эфир;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты адамантан-1-илметиловый эфир;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты циклогексилметиловый эфир;
    цис-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3(2,2,2-трифтор-1 -метоксиэтил)бензиловый эфир;
    цис-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3(2,2,2-трифтор-1 -гидроксиэтил)бензиловый эфир;
    (3aR,6aS)-2-циклогексилэтил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3 -фтор-5 -трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aR,6aS)-3-хлор-5-цианобензил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3 -фтор-5 -трифторметилбензиловый эфир;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3 -хлор-5 -трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-фтор-3 -трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aR,6aS)-3-циано-5-фторбензил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    (3aR,6aS)-3-хлор-5-метоксибензил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты (1S,4R)-3 -метилбицикло [2.2.1]гепт-2 -илметиловый эфир;
    - 189 036630 (3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты (1R,4S)-1 -бицикло [2.2.1] гепт-2 -илметиловый эфир;
    (3aR,5S,6aS)-5-[(3Н-[1,2,3]mриазол-4-илметил)карбамоил]гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3,5-дихлорбензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3-хлор-5-метансульфонилбензиловый эфир;
    (3aS,6aR)-5-[(1Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)карбамоил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3,5-дихлорбензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aR,5R,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-иламино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-((1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-карбоксилат;
    1-((3aR,6aS)-5-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)3-(3,5-дихлорфенил)пропан-1-он;
    (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-((1Н-индазол-5-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат;
    (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-((2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    6-(((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)пропаноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метил)бензо[d]оксазол-2(3H)-он;
    4-{(Е)-3-[(3aS,8aR)-2-(1Н-бензоmриазол-5-илметил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-ил]-3-оксопропенил}бензонитрил;
    (Е)-1-[(3aS,8aR)-2-(1Н-бензотриазол-5-илметил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-ил]-3-(4-трифторметоксифенил)проп-2-ен-1-он;
    (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-илсульфонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4,5,6,7-теmрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;
    (Е)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)октагидропирроло [3,4-d]азепин-6-ил] -3 -(4-трифторметоксифенил)-проп-2-ен-1 -он;
    (Е)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбонил)октагидропирроло[3,4d]азепин-6-ил] -3 -(4-трифторметоксифенил)проп-2-ен-1 -он;
    цис-5-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акрилоил)декагидропирроло[3,4-d]азепин-2карбонил)гексагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-2(1Н)-он;
    6-{(3aS,8aR)-6-[(Е)-3-(4-трифторметоксифенил)акрилоил]октагидропирроло[3,4-d]азепин-2-карбонил}-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он;
    (3aR,7aR)-5-{(3aS,8aR)-6-[(Е)-3-(4-mрифторметоксифенил)акрилоил]октагидропирроло[3,4-d]азепин-2-карбонил}гексагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-2-он;
    (Е)-1-[(3aS,8aR)-2-(7,8-дигидро-5Н-[1,6]нафтиридин-6-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6ил] -3 -(4-трифторметоксифенил)проп-2-ен-1 -он;
    (Е)-3-(4-трифторметоксифенил)-1-[(3aS,8aR)-2-(2-mрифторметил-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиразин-7 -карбонил)октагидропирроло [3,4-d] азепин-6 -ил] -проп-2-ен- 1-он;
    (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-6-((Е)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акрилоил)октагидропирроло [3,4-d]азепин-2(1Н)-карбоксамид;
    (3aS,6aR)-5-[(Е)-3-(4-mрифторметоксифенил)акрилоил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты (1Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)амид;
    (3aR,8aS)-N-((1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-6-((Е)-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)акрилоил)октагидропирроло [3,4-d]азепин-2(1Н)-карбоксамид;
    (3aS,8aR)-6-[(Е)-3-(4-mрифторметоксифенил)акрилоил]октагидропирроло[3,4-d]азепин-2-карбоновой кислоты (4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)амид;
    (Е)-1-[(3aS,8aR)-2-(6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбонил)октагидропирроло [3,4-d]азепин-6-ил] -3 -(4-трифторметоксифенил)проп-2-ен-1 -он;
    (Е)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с|пиридин-5-карбонил)октагидропирроло[3,4d]азепин-6-ил] -3 -(4-трифторметоксифенил)проп-2-ен-1 -он;
    (3aR,8aS)-N-((1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-N-метил-6-((Е)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акрилоил)октагидропирроло [3,4-d]азепин-2(1Н)-карбоксамид;
    (3aS,8aR)-6-[3-(3-хлорфенил)-2,2-диметилnропионил]октагидропирроло[3,4-d]азепин-2-карбоновой кислоты (3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)амид;
    (3aR,8aS)-N-(2-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)этил)-6-((Е)-3-(4-(mрифторметокси)фенил)акрилоил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-2(1Н)-карбоксамид;
    - 190 036630 (3aR,7aS)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты
    3,5-дихлорбензиловый эфир;
    (3aS,7aR)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты
    3,5-дихлорбензиловый эфир;
    (+)-транс-3,5-дихлорбензил-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4с] пиридин-5 (бН)-карбоксилат;
    (-)-транс-3,5-дихлорбензил-2-(1Н-бензо [d] [ 1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло [3,4с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;
    (-)-транс-3,5-дихлорбензил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-2(3H)-карбоксилат;
    (+)-транс-3,5-дихлорбензил-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-2(3H)-карбоксилат;
    (Е)-1-[транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-ил]-3-(3,5-дихлорфенил)-проп-2-ен-1-он;
    (1Н-бензотриазол-5-ил)-{транс-2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]октагидропирроло[3,4с] пиридин-5 -ил}метанон;
    (Е)-1-((3aR,6aS)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
    (1Н-бензотриазол-5-ил)-[(3aR,6aS)-5-(5-хлор-1Н-индол-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-метанон;
    (Е)-1-[(3aR,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(3-фтор5-трифторметилфенил)проп-2-ен-1-он;
    1-[(3aR,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагuдропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(3-фтор-5трифторметилфенил)пропан-1-он;
    (1Н-бензотриазол-5-ил)-[(3aR,6aS)-5-(6-хлор-1Н-индол-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]метанон;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3-(4-(трифторметилсульфонил)фенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -пара-толуилпроп-2-ен-1 -он;
    4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -оксопроп-1 -енил)-N,N-диметилбензолсульфонамид;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -(4-метоксифенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-6-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-2(1Н)ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
    4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагuдропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -оксопроп-1 -енил)бензонитрил;
    (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
    1-((3aR,6aS)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -(4-фторфенил)проп-2-ен-1 -он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -фенилпроп-2-ен-1 -он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -(пиридин-2-ил)проп-2-ен-1 -он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -(пиридин-3 -ил)проп-2-ен-1 -он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -(3 -хлорфенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-6-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-2(1Н)ил)-3 -(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-6-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-2(1Н)ил)-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3-(4-(дифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
    (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
    - 191 036630
    4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]Ίриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)-3-оксопроп-1-енил)бензонитрил;
    (E)-1-((3aS,6aS)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагuдропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
    (-)-(Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил]-3-(4-трифторметоксифенил)проп-2 -ен-1-он;
    (+)-(Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло [3,4-с]пиридин-2-ил] -3 -(4-трифторметоксифенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -(3,5 -дихлорфенил)проп-2-ен- 1-он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -(пиридин-4-ил)проп-2-ен-1 -он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -(2,4-дифторфенил)проп-2-ен-1 -он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3-(2,4-дихлорфенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3-(3,4-дихлорфенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-[(3aS,7aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил]-3-(4-дифторметоксифенил)проп-2-ен-1-он;
    4-{(Е)-3-[(3aS,7aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил]-3-оксопропенил}бензонитрил;
    4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -оксопроп-1 -енил)-3 -фторбензонитрил;
    4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]Ίриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)-3 -оксопроп-1-енил)-3 -фторбензонитрил;
    (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)-3-(4-(дифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-[цис-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-ил]-3-(4-трифторметоксифенил)проп-2-ен-1-он;
    3-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -оксопроп-1 -енил)бензонитрил;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
    (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)-3-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
    (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)-3 -(4-хлор-2-фторфенил)проп-2-ен-1 -он;
    (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)-3 -(3,5 -дихлорфенил)проп-2-ен- 1-он;
    (Е)-1-((3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензо[d][1,2,3]Ίриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1Н-бензоΊриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметоксифенил)пропан-1-он;
    (E)-1-(3aS,6aR)-5-(1,4,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)гексагuдропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил] -3 -(4-трифторметоксифенил)проп-2-ен-1 -он;
    (Е)-1-[(3aR,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(3-хлор5 -метансульфонилфенил)проп-2-ен- 1-он;
    (Е)-1-[(3aR,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(3,5-диметоксифенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-[(3aR,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(3-хлор5-трифторметоксифенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-[(3aR,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(3-хлор5-метоксифенил)проп-2-ен-1-он;
    3-{(Е)-3-[(3aR,6aR)-5-(1Н-бензоΊриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-оксопропенил}-5-хлорбензонитрил;
    (Е)-1-[(3aR,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(3-метокси-5-трифторметоксифенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил] -3 -(4-трифторметоксифенил)проп-2-ен-1 -он;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-теΊрагидро-[1,2,3]Ίриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с] пиррол-2 -ил] -3 -(4-трифторметоксифенил)пропан- 1-он;
    - 192 036630 (3аК,7аК)-5-{(3аК,6аК)-5-[(Е)-3-(4-трифторметоксифенил)акрилоил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}гексагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-2-он;
    (3аК,7аК)-5-{(3аК,6аК)-5-[3-(4-трифторметоксифенил)пропионил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2-карбонил}гексагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-2-он;
    (Е)-1-[(3аИ,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-фенилпроп-2-ен-1-он;
    1-[(3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил] -3 -фенилпропан-1-он;
    (Е)-1-[(3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметилфенил)проп-2-ен-1-он;
    1-[(3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4-трифторметил-фенил)пропан-1-он;
    (3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-N-метил-5-(3-(4-(трифторметокси)фенил)пропаноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксамид;
    (3aR,8aS)-N-((1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-6-((Е)-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)акрилоил)N-метилоктагидропирроло [3,4-d]азепин-2(1Н)-карбоксамид;
    1-[(3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропан-1-он;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагuдропuрроло[3,4-с]пuррол-2-ил]-2-(4-трифторметоксифенокси)этанон;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонuл)гексагuдропuрроло[3,4-с]пuррол-2-ил]-2-(4-хлор-2изопропил-5-метилфенокси)этанон;
    1-[(3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил] -3 -дифенил-4илпропан-1-он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагuдропuрроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он;
    1-[(3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагuдропuрроло[3,4-с]пuррол-2-ил]-2-(4-хлор-2изопропил-5-метилфенокси)этанон;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагuдропuрроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3-(4-(метилсульфонил)фенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагuдропuрроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -(4-(трифторметилтио)фенил)проп-2-ен-1 -он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагuдропuрроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
    1-((3aR,6aS)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагuдропuрроло[3,4-с]пuррол-2(1Н)-ил)-2(3-(трифторметокси)фенокси)этанон;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагuдропuрроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил]-3-(3-трифторметоксифенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил]-3-(4-трифторметоксифенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)- 1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло [3,4-с]пиридин-2-ил] -3 -(3 -хлор-5трифторметоксифенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-[транс-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил]-3-(3,5-дихлорфенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-[(3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил] -3 -(6-фенилпиридин-3 -ил)проп-2-ен- 1-он;
    (Е)-1-[(3аК,6аК)-5-(Ш-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(5-трифторметилпиридин-2-ил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-[(3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5 -карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил] -3 -(4-пиридин-4-ил-фенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-[(3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5 -карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил] -3 -(4-пиридин-3-ил-фенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-[(3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5 -карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил] -3 -(4-пиридин-2-ил-фенил)проп-2-ен-1-он;
    1-[(3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-3метилфенокси)этанон;
    1-[(3aS,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-2метилфенокси)этанон;
    (Е)-1-[(3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5 -карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил] -3 -(5-фенилпиридин-2-ил)проп-2-ен-1-он;
    - 193 036630 (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]αзепин-6(7Н)ил)-3-(4-(трифторметилсульфинил)фенил)проп-2-ен-1-он;
    1-((3aR,8aS)-2-(1H-бензо[d][1,2,3]триαзол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-он;
    (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-N-метил-6-(3-(4-(трифторметокси)фенил)пропαноил)октагидропирроло [3,4Д]азепин-2(1Н)-карбоксамид;
    (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-триазол-5-ил)метил)-6-(3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропαноил)-Nметилоктагидропирроло [3,4Д]азепин-2(1Н)-карбоксамид;
    1-[(3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил] -3 -(4-дифторметокси-фенил)пропан-1-он;
    1-[(3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(2-фтор-4трифторметоксифенил)пропан-1-он;
    1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)пропан-1-он;
    1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-он;
    1-((3аК,8а8)-2-(1Н-бензо[Д][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-0]азепин-6(7Н)-ил)-3(3 -фтор-4-метоксифенил)пропан-1 -он;
    1-[(3aS,8aR)-2-(1Н-бензоΊриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-ил]-3-(2-изопропилфенил)пропан-1-он;
    1-[(3аИ,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пропан-1-он;
    1-[(3аИ,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(5-фенилпиридин-2-ил)пропан-1-он;
    1-[(3аИ,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4-пиридин4-ил-фенил)пропан-1-он;
    1-[(3аИ,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4-пиридин3-ил-фенил)пропан-1-он;
    1-[(3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4-пиридин2-ил-фенил)пропан-1-он;
    (3aS,8aR)-6-[3-(4-Ίрифторметоксифенил)пропионил]октагидропирроло[3,4-d]αзепин-2-карбоновой кислоты [2-(3Н-[1,2,3]триазол-4-ил)этил]амид;
    (Е)-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин6-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]αзепин-6-ил]-проп-2-ен-1-он гидрохлорид;
    и их фармацевтически приемлемые соли.
  43. 43. Соединение по любому из пп.1-41, выбранное из следующих соединений:
    транс-2-(1Н-бензотриазол-5 -карбонил)октагидропирроло [3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты 3 хлор-5-метансульфонилбензиловый эфир;
    транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты 4трифторметоксибензиловый эфир;
    1-[транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-ил]-2-(4-трифторметоксифенокси)этанон;
    (Е)-1-[транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-ил]-3-(4-трифторметоксифенил)пропенон;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]aзепин-6(7Н)ил)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3-(4-метокси-2-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он;
    (Е)-1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)ил)-3-(2-циклопропилфенил)проп-2-ен-1-он;
    транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты 4фтор-2-трифторметилбензиловый эфир;
    транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты 2циклопропил-4-трифторметилбензиловый эфир;
    1-[(3aS,8aR)-2-(1Н-бензоΊриaзол-5-карбонил)октaгидропирроло[3,4-d]азепин-6-ил]-2-(2-трифторметоксифенокси)этанон;
    транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты 2метокси-4-трифторметоксибензиловый эфир;
    4-{2-[(3aS,8aR)-2-(1Н-бензоΊриαзол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]αзепин-6-ил]-2-оксоэтокси}-3 -трифторметилбензонитрил;
    1-[(3aS,8aR)-2-(1Н-бензоΊриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-ил]-2-(4-хлор-2изопропил-5-метилфенокси)этанон;
    - 194 036630
    1-[(3aS,8aR)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-ил]-2-[4-метил-2-(1метилпирролидин-3 -ил)фенокси] этанон;
    1-[(3aS,8aR)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-ил]-2-(2-хлор-4фторфенокси)этанон;
    1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-2(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)этанон;
    1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-2(6-изопропил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)этанон;
    (3aS,8aR)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-карбоновой кислоты 2фтор-4-трифторметоксибензиловый эфир;
    1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-2(5-хлор-2-(трифторметил)фенокси)этанон;
    1-[(3aS,8aR)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а,4,5,7,8,8а-октагидропирроло[3,4-d]азепин-6ил]-2-(2-трет-бутил-4-метоксифенокси)этанон;
    4-[2-[(3aS,8aR)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а,4,5,7,8,8а-октагидропирроло[3,4-d]азепин-6ил] -2-оксоэтокси] -3 -пропан-2-илбензонитрил;
    1-[(3aS,8aR)-2-(Ш-бензоΊриазол-5-карбонил)-1,3,3а,4,5,7,8,8а-октагидропирроло[3,4-d]азепин-6ил]-3-[3-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропан-1-он;
    1-[(3aS,8aR)-2-(Ш-бензоΊриазол-5-карбонил)-1,3,3а,4,5,7,8,8а-октагидропирроло[3,4-d]азепин-6ил]-3-[2-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропан-1-он;
    (3aS,8aR)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-карбоновой кислоты 3фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензиловый эфир;
    (3aS,8aR)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-карбоновой кислоты 2фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензиловый эфир;
    (3aS,8aR)-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6-карбоновой кислоты 4(2,2,2-трифторэтокси)бензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1Н-триазоло[4,5-b]пиридин-5-карбонил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропан-1-он;
    (3aS,6aS)-5-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-6-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(4-фтор-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(7-фтор-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(6-фтор-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(4-хлор-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(6-трифторметил-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(4-метил-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(6-метил-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    1-[(3aR,6aR)-5-(4-фтор-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4трифторметоксифенил)пропан-1-он;
    (4-этоксихинолин-2-ил)((3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон;
    (4-этоксихинолин-2-ил)((3aS,6aS)-5-(4-фтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон;
    6-[(3aR,6aR)-2-[3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5 -карбонил] -3Н-1,3 -бензоксазол-2-он;
    (3aS,6aS)-5-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-цианобензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-дифторметокси-3 -фторбензиловый эфир;
    - 195 036630 (3aS,6aS)-5-(1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3-фтор-4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты
    4-дифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3-фтор-4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-(2,2,2-трифторэтокси)бензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 5-трифторметоксипиридин-2-илметиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2-карбоновой кислоты 4-циано-2-изопропилбензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2-карбоновой кислоты 4-циано-2-изопропил-5-метилбензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2-карбоновой кислоты 2-фтор-4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2-фтор-4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-этоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2-карбоновой кислоты 3-фтор-4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-изопропилбензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-изопропил-5-метилбензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2-фтор-4-трифторметилбензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметилбензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2-карбоновой кислоты 4-трифторметилбензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2-карбоновой кислоты 3-хлор-5-метансульфонилбензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-метансульфонилбензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-этокси-5-фторбензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(4-метокси-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-циклобутоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-изопропоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-хлор-2-этокси-5-фторбензиловый эфир;
    (Е)-1-[транс-2-(1Н-бензотриазол-5-илметил)октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-ил]-3-(4-трифторметоксифенил)пропенон;
    (3aS,6aS)-5-(4-сульфамоилпиперидин-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    1-[(3аК,6аК)-5-(Ш-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил] -3 -(6-фенилпиридин-3 -ил)пропан- 1-он;
    - 196 036630
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(2-изопропилфенокси)этанон;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагuдропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(2-трифторметил-фенокси)этанон;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(дифенил-2илокси)этанон;
    (Е)-1-[(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2-ил]-3 -(4-трифторметоксифенил)пропенон;
    1-((3aR,6aR)-5-((R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагuдропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3 -(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-он;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(2-хлор-4трифторметоксифенокси)этанон;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(2-пиррол-1ил-фенокси)этанон;
    4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-оксоэтокси}-3 -метоксибензонитрил;
    4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-оксоэтокси}-бензонитрил;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-феноксиэтанон;
    2-{2-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-оксоэтокси}-5-трифторметоксибензонитрил;
    1-((3aR,8aS)-2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-2(2-изопропил-5-метилфенокси)этанон;
    (1Н-бензотриазол-5-ил)-[(3aS,6aS)-5-(6-трифторметокси-1Н-индол-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с] пиррол-2 -ил] метанон;
    (1Н-бензотриазол-5-ил)-[(3aS,6aS)-5-(5-трифторметокси-1Н-индол-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с] пиррол-2 -ил] метанон;
    1-[транс-2-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)октагидропирроло [3,4-с]пиридин-5-ил] -3 -(4-трифторметоксифенил)пропан-1-он;
    1-[транс-2-(1Н-бензотриазол-5-илметил)октагидропирроло [3,4-с]пиридин-5-ил] -3 -(4-трифторметоксифенил)пропан-1-он;
    1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-кαрбонил)октагидропuрроло[3,4-d]азепuн-6(7Н)-ил)-3(3 -хлор-5 -(трифторметил)фенил)пропан- 1-он;
    1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3(4-метокси-2-(трифторметил)фенил)пропан-1-он;
    1-((3aR,8aS)-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3(2-циклопропилфенил)пропан-1 -он;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагuдропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3[3 -метокси-5 -(трифторметокси)фенил] пропан- 1-он;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(2-изопропил-5-метилфенокси)этанон;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(2-бром-4трифторметоксифенокси)этанон;
    (1Н-бензотриазол-5-ил)-[(3aR,6aR)-5-(4'-хлордифенил-4-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2-ил]метанон;
    4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-оксоэтокси}-3-изопропилбензонитрил;
    2-(2-ацетилфенокси)-1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2-ил]этанон;
    4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-оксоэтокси}-5-изопропил-2-метилбензонитрил;
    (1Н-бензотриазол-5-ил)[(3aR,6aR)-5-(нафталине-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]метанон;
    (1Н-бензотриазол-5-ил)[(3aS,6aS)-5-(4-метоксинафталине-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2-ил]метанон;
    4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-оксоэтокси}-3-этоксибензонитрил;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(3-фтор-4трифторметоксифенил)пропан-1-он;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-2изопропилфенокси)этанон;
    - 197 036630 [(3aS,6aS)-5-(4'-хлордифенил-4-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-(R)-4,5,6,7-mеmрагидро-1Н-бензотриазол-5-ил-метанон;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензоmриазол-5-карбонил)гексαгидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4-mрифmорметоксифенил)пропан-1-он;
    (1Н-бензотриазол-5-ил)[(3aS,6aS)-5-(4'-хлордифенил-4-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2-ил]метанон;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензоmриазол-5-карбонил)гексαгuдропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-[2-(mеmрагидро-фуран-2-ил)фенокси]этанон;
    (Ш-бензотриазол-5-ил)[(3аК,6аК)-5-(4-метоксинафталине-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2-ил]метанон;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(2-трет-бутилфенокси)этанон;
    [(3аК,6аК)-5-(Ш-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил][транс-4-(4-хлорфенил)циклогексил]метанон;
    1-[(3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(3-фтор-4трифторметилфенил)пропан-1-он;
    1-[(3аК,6аК)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(2-фтор-4трифторметилфенил)пропан-1-он;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензоmриазол-5-карбонил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2(2-пиридин-3 -илфенокси)этанон;
    4-[3-[(3аК,6аК)-5-(Ш-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил] -3 -оксопропил] -2-метил-5 -пропан-2 -илбензонитрил;
    4-[3-[(3аК,6аК)-5-(Ш-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил] -3 -оксопропил] -3 -пропан-2-илбензонитрил;
    [(3аК,6аК)-5-[1-(4-хлорфенил)пиперидин-4-карбонил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил] -(1Н-бензотриазол-5-ил)метанон;
    [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]-1,3,3а,4,6,6а-гексαгидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-(4-пропан-2-илоксинафталин-2-ил)метанон;
    [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-(4-пропан-2-илоксихинолин-2-ил)метанон;
    1-[(3aR,6aR)-5-[(5R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил] -3-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]пропан-1 -он;
    4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриaзол-5-карбонил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-оксоэтокси]-2-метил-5-пропан-2-илбензонитрил;
    [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]-1,3,3а,4,6,6а-гексαгидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил]-[1 -(2,2,2-трифторэтокси)изохинолин-3 -ил]метанон;
    1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]-1,3,3а,4,6,6а-гексaгидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(4-бром-2-трет-бутилфенокси)этанон;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриaзол-5-кaрбонил)-1,3,3a,4,6,6a-гексaгидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2(4-бром-2-трет-бутилфенокси)этанон;
    4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриαзол-5-карбонил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-оксоэтокси]-3-трет-бутилбензонитрил;
    4-[2-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриαзол-5-карбонил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил] -2-оксоэтокси] -3 -трет-бутилбензонитрил;
    [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]-1,3,3а,4,6,6а-гексαгидропирроло[3,4-с] пиррол-2 -ил] - [ 1 -метил-5 -(трифторметокси)индол-2-ил] метанон;
    1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриaзол-5-кaрбонил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-[4-(трифторметокси)фенокси]этанон;
    [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-тетрагuдро-1Н-бензотриазол-5-карбонил]-1,3,3а,4,6,6а-гексaгидропирроло[3,4-с] пиррол-2 -ил] -(1 -этоксиизохинолин-3 -ил)метанон;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2(2-трет-бутил-4-метоксифенокси)этанон;
    ((3aS,6aS)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триαзол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4этоксихинолин-2-ил)метанон;
    ((3aS,6aS)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триαзол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4(2,2,2-трифторэтокси)хинолин-2-ил)метанон;
    ((3aS,6aS)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триαзол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(6циклобутокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанон;
    ((3aS,6aS)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триαзол-5-карбонил)гексагuдропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5бром-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)метанон;
    ((3aS,6aS)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триαзол-5-карбонил)гексагuдропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5бром-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)метанон;
    - 198 036630 ((3aS,6aS)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанон;
    ((3aS,6aS)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(6(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанон;
    (1Н-бензотриазол-5-ил)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбонил]гексагидропирроло[3,4-с] пиррол-2 -ил}метанон;
    (1Н-бензотриазол-5-ил)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]гексагидропирроло[3,4-с] пиррол-2 -ил}метанон;
    и их фармацевтически приемлемые соли.
  44. 44. Соединение по любому из пп.1-42, выбранное из следующих соединений:
    транс-3,5-дихлорбензил-2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)карбоксилат;
    транс-3,5-дихлорбензил-2-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-карбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-5 (6Н)-карбоксилат;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3 -хлор-5 -метансульфонилбензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
    1-((3aR,6aS)-5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-он;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил] -3 -(4-трифторметоксифенил)пропан-1-он;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил] -3 -(4-трифторметилфенил)пропан-1-он;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-2-(4-хлор-2изопропил-5-метилфенокси)этанон;
    и их фармацевтически приемлемые соли.
  45. 45. Соединение по любому из пп.1-41 или 43, выбранное из следующих соединений:
    (3aS,6aS)-5-(4-фтор-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    1-[(3aR,6aR)-5-(4-фтор-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-3-(4трифторметоксифенил)пропан-1-он;
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-дифторметокси-3 -фторбензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
    и их фармацевтически приемлемые соли.
  46. 46. Соединение по любому из пп.1-41, выбранное из следующих соединений:
    (3aS,6aS)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир,
    1-[(3aR,6aR)-5-(1Н-бензотриазол-5-карбонил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил] -3 -(4-трифторметоксифенил)пропан-1-он;
    и их фармацевтически приемлемые соли.
  47. 47. Применение соединения по любому из пп.1-46 в качестве ингибитора активности аутотаксина.
  48. 48. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность аутотаксина, содержащая соединение по любому из пп.1-46 и терапевтически приемлемый носитель.
EA201590534A 2012-09-25 2013-09-23 Бициклические производные EA036630B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12185941 2012-09-25
PCT/EP2013/069679 WO2014048865A1 (en) 2012-09-25 2013-09-23 New bicyclic derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590534A1 EA201590534A1 (ru) 2015-07-30
EA036630B1 true EA036630B1 (ru) 2020-12-02

Family

ID=47073290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590534A EA036630B1 (ru) 2012-09-25 2013-09-23 Бициклические производные

Country Status (32)

Country Link
US (4) US20150353559A1 (ru)
EP (2) EP3590940B1 (ru)
JP (1) JP6285444B2 (ru)
KR (1) KR102179599B1 (ru)
CN (1) CN104684915B (ru)
AR (1) AR092645A1 (ru)
AU (1) AU2013322838B2 (ru)
BR (1) BR112015004111A2 (ru)
CA (1) CA2878442A1 (ru)
CL (1) CL2015000706A1 (ru)
CR (1) CR20150120A (ru)
DK (1) DK2900669T3 (ru)
EA (1) EA036630B1 (ru)
ES (1) ES2753163T3 (ru)
HR (1) HRP20191937T1 (ru)
HU (1) HUE045797T2 (ru)
IL (1) IL237126A (ru)
IN (1) IN2015DN00960A (ru)
LT (1) LT2900669T (ru)
MA (1) MA37940B1 (ru)
MX (1) MX368615B (ru)
PE (1) PE20150758A1 (ru)
PH (1) PH12015500263B1 (ru)
PL (1) PL2900669T3 (ru)
PT (1) PT2900669T (ru)
RS (1) RS59512B1 (ru)
SG (1) SG11201500572YA (ru)
SI (1) SI2900669T1 (ru)
TW (1) TWI609018B (ru)
UA (1) UA116547C2 (ru)
WO (1) WO2014048865A1 (ru)
ZA (1) ZA201500345B (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2014DN09346A (ru) 2012-06-13 2015-07-17 Hoffmann La Roche
KR102179599B1 (ko) 2012-09-25 2020-11-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 이환형 유도체
US9409895B2 (en) 2012-12-19 2016-08-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
HK1212348A1 (en) 2012-12-19 2016-06-10 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
AR095079A1 (es) * 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
JP6647592B2 (ja) * 2013-07-03 2020-02-14 ルンドベック ラ ホーヤ リサーチ センター，インク． ピロロピロールカルバメート、および関連する有機化合物、医薬組成物、ならびにその医学的使用
WO2015048507A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Mnemosyne Pharmaceuticals, Inc. Selective octahydro-cyclopenta[c] pyrrole negative modulators of nr2b
KR102515248B1 (ko) 2013-11-22 2023-03-29 사브레 테라퓨틱스 엘엘씨 오토탁신 억제제 화합물
CN105764905B (zh) * 2013-11-26 2019-06-07 豪夫迈·罗氏有限公司 新的八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c’]二吡咯-2基
CN106103446B (zh) * 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
WO2015144609A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors
US9051320B1 (en) 2014-08-18 2015-06-09 Pharmakea, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor
JO3579B1 (ar) 2014-09-26 2020-07-05 Luc Therapeutics Inc مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
MX2017015225A (es) 2015-05-27 2018-02-19 Pharmakea Inc Inhibidores de la autotaxina y sus usos.
AU2016270373A1 (en) 2015-06-05 2018-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
CA2992889A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
RU2018112230A (ru) * 2015-09-24 2019-10-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов atx
CR20180057A (es) * 2015-09-24 2018-04-02 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de atx/ca.
AU2016328365B2 (en) * 2015-09-24 2020-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
KR20180054830A (ko) * 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 억제제로서의 이환형 화합물
CN106986789B (zh) * 2016-01-20 2019-07-16 中国人民解放军军事医学科学院生物医学分析中心 对苯二酚类化合物及其制备方法与在抗肿瘤或免疫调节中的应用
US10781211B2 (en) 2016-05-12 2020-09-22 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Spirocycle compounds and methods of making and using same
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
US20200085791A1 (en) 2016-12-19 2020-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft [(phenylsulfonyl)octahydro-epiminoisoindol-yl](1h-1,2,3-triazol-5-yl)methanones
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
SG11201908560SA (en) 2017-03-16 2019-10-30 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
ES2747768T3 (es) 2017-03-20 2020-03-11 Forma Therapeutics Inc Composiciones de pirrolopirrol como activadores de quinasa de piruvato (PKR)
JP7257387B2 (ja) 2017-08-29 2023-04-13 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法
CN111032034B (zh) 2017-08-29 2023-05-02 H.隆德贝克有限公司 螺环化合物及其制造和使用方法
JP7301390B2 (ja) 2017-10-19 2023-07-03 ジェイエス・イノファーム・（シャンハイ）・リミテッド ヘテロ環式化合物、ヘテロ環式化合物を含む組成物、及びその使用方法
TWI780281B (zh) * 2017-12-14 2022-10-11 丹麥商Ｎｍｄ藥品公司 用於治療神經肌肉病症的化合物
ES2989438T3 (es) 2018-09-19 2024-11-26 Novo Nordisk Healthcare Ag Activación de la piruvato cinasa R
US12053458B2 (en) 2018-09-19 2024-08-06 Novo Nordisk Health Care Ag Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound
CN111620866A (zh) * 2019-02-27 2020-09-04 南京药石科技股份有限公司 一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H 吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及其制备方法
US20220378756A1 (en) 2019-09-19 2022-12-01 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
CN113549063B (zh) * 2020-04-23 2024-04-05 南京药石科技股份有限公司 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法
TW202211918A (zh) * 2020-06-30 2022-04-01 印度商卡地拉保健有限公司 新穎奧特他新（ａｕｔｏｔａｘｉｎ）抑制劑
TWI904281B (zh) 2020-11-13 2025-11-11 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 Magl抑制劑
US20240327407A1 (en) 2021-01-05 2024-10-03 Cadila Heal Thcare Limited Novel inhibitors of autotaxin
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
CN113214111A (zh) * 2021-04-30 2021-08-06 上海立科化学科技有限公司 3-（2-氰基苯基）丙酸及4-氰基-1-茚满酮的制备方法
MX2023015436A (es) * 2021-06-26 2024-02-21 Cedilla Therapeutics Inc Inhibidores de cdk2 y metodos de uso de los mismos.
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
KR20250005229A (ko) 2022-05-04 2025-01-09 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 모노아실글리세롤 리파제 억제제로서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (s)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-6 아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트의 결정질 형태
CN116270625B (zh) * 2023-03-16 2025-06-24 宁夏医科大学 银柴胡胺b在制备抗神经炎性药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011006569A1 (de) * 2009-07-16 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische verbindungen als autotaxin-inhibitoren

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1252898B (de) 1965-06-12 1967-10-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans
US5240928A (en) 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
DE3930262A1 (de) 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2037630C (en) 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
US5470975A (en) 1990-10-16 1995-11-28 E.R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5290780A (en) 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5238942A (en) 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5202322A (en) 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
US5532243A (en) 1992-02-14 1996-07-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds
US5358951A (en) 1993-04-23 1994-10-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2, 3, 6 substituted quinazolinones
DE4407047A1 (de) * 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
US20010016657A1 (en) * 1997-03-18 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
DE69922494T2 (de) 1998-02-04 2005-05-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Zyklische n-acylamin-derivate
JP2001039950A (ja) 1999-07-30 2001-02-13 Banyu Pharmaceut Co Ltd Ｎ−アシル環状アミン誘導体
ATE250604T1 (de) 1999-10-27 2003-10-15 Millennium Pharm Inc Pyridyl enthaltende spirocyclische verbindungen als inhibitoren der fibrinogen-abhängigen blutplättchen aggregation
EP1233787B8 (fr) * 1999-11-09 2005-05-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
CA2440803A1 (en) 2001-03-07 2002-09-12 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
EP1499306A4 (en) 2002-04-12 2007-03-28 Merck & Co Inc BICYCLIC AMIDE
GB0303852D0 (en) 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7226951B2 (en) 2003-12-17 2007-06-05 Allergan, Inc. Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435830B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
RU2006146608A (ru) * 2004-06-09 2008-07-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) ОКТАГИДРОПИРРОЛО[3,4-с]-ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ
ES2442857T3 (es) 2004-08-10 2014-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 1,2,4-triazin-6-ona inhibidores de VIH
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
CN101166736B (zh) 2005-04-28 2013-02-06 惠氏公司 他那普戈特的多晶型ⅱ
US7737279B2 (en) * 2005-05-10 2010-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
TW200800999A (en) 2005-09-06 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT1942108E (pt) 2005-10-28 2013-10-24 Ono Pharmaceutical Co Composto com um grupo básico e a sua utilização
CA2629530C (en) * 2005-11-14 2014-07-08 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services N-substituted indenoisoquinolines and syntheses thereof
WO2007058322A1 (ja) 2005-11-18 2007-05-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
WO2007103719A2 (en) 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
JP2008031064A (ja) 2006-07-27 2008-02-14 Astellas Pharma Inc ジアシルピペラジン誘導体
CA2663161C (en) 2006-09-11 2014-10-28 N.V. Organon Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives
AR062790A1 (es) 2006-09-15 2008-12-03 Schering Corp Derivados de azetidina utiles en el tratamiento del dolor, diabetes y trastornos del metabolismo de los lipidos
US8735411B2 (en) 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
US7915299B2 (en) 2006-11-15 2011-03-29 High Point Pharmaceuticals, Llc 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1975165A1 (de) 2007-03-27 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0809617A2 (pt) 2007-03-29 2014-09-16 Hoffmann La Roche Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
AU2008248996A1 (en) 2007-04-27 2008-11-13 Sanofi-Aventis 2 -heteroaryl- pyrrolo [3, 4-C] pyrrole derivatives and their use as SCD inhibitors
DE102007047737A1 (de) 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
ES2630406T3 (es) 2007-10-19 2017-08-21 Sarcode Bioscience Inc. Composición y procedimientos para el tratamiento de la retinopatía diabética
AR069126A1 (es) * 2007-10-31 2009-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa
JP2009161449A (ja) 2007-12-28 2009-07-23 Lion Corp Ｐｐａｒ活性促進剤並びに美容用飲食品、皮膚外用剤及び医薬
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010028761A1 (de) 2008-09-09 2010-03-18 Sanofi-Aventis 2-heteroaryl-pyrrolo[3, 4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung als scd inhibitoren
TW201020247A (en) 2008-11-06 2010-06-01 Gruenenthal Gmbh Substituierte disulfonamide
US8188090B2 (en) 2008-11-17 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. Naphthylacetic acids
DE102008059578A1 (de) 2008-11-28 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Benzo-Naphtyridin Verbindungen
WO2010063352A1 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Merck Patent Gmbh 2, 5-diamino-substituted pyrido [4, 3-d] pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
MX2011010218A (es) 2009-04-02 2011-10-10 Merck Patent Gmbh Inhibidores de autotaxina.
KR20120027177A (ko) 2009-04-02 2012-03-21 메르크 파텐트 게엠베하 오토탁신 저해제로서의 피페리딘 및 피라진 유도체
BRPI1009800A2 (pt) * 2009-04-02 2016-03-15 Merck Patent Gmbh compostos heterocíclicos como inibidores de autotaxina
FR2945534B1 (fr) 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
BRPI1010974A2 (pt) 2009-05-22 2019-09-24 Exelixis Inc benzoxazepinas baseada em inibidores p13k/ m tor contra doenças proliferativas
WO2010141817A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2011017350A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
BR112012016733A2 (pt) * 2010-01-07 2015-09-01 Du Pont "composto, composição fungicida e método"
US8815869B2 (en) 2010-03-18 2014-08-26 Abbvie Inc. Lactam acetamides as calcium channel blockers
CA2792234C (en) 2010-03-19 2014-05-27 Pfizer Inc. 2,3 dihydro-1h-inden-1-yl-2,7-diazaspiro [3.5] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of the ghrelin receptor
CN102822171B (zh) 2010-03-26 2015-09-02 默克专利有限公司 作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶胺类
GB201008005D0 (en) 2010-05-13 2010-06-30 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP2575794A2 (en) 2010-06-04 2013-04-10 B.S.R.C. "Alexander Fleming" Autotaxin pathway modulation and uses thereof
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
US9000025B2 (en) * 2010-08-20 2015-04-07 Amira Pharmaceuticals, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
ES2530345T3 (es) * 2010-09-02 2015-03-02 Merck Patent Gmbh Derivados de pirazolopiridinona como antagonistas del receptor del LPA
EP2651405A2 (en) 2010-12-14 2013-10-23 Electrophoretics Limited Casein kinase 1 (ck1 ) inhibitors
US9260416B2 (en) 2011-05-27 2016-02-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
ES2609579T3 (es) 2011-08-29 2017-04-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH
WO2013054185A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
WO2013065712A1 (ja) 2011-10-31 2013-05-10 東レ株式会社 ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途
US8809552B2 (en) 2011-11-01 2014-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Azetidine compounds, compositions and methods of use
WO2013079223A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rorϒ, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
ES2704744T3 (es) 2012-06-13 2019-03-19 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
IN2014DN09346A (ru) * 2012-06-13 2015-07-17 Hoffmann La Roche
MX363388B (es) 2012-07-27 2019-03-20 Biogen Ma Inc Agentes moduladores de autotaxina.
EA027809B1 (ru) 2012-07-27 2017-09-29 Биоген Айдек Ма Инк. Соединения, которые являются s1p-модулирующими агентами и/или atx-модулирующими агентами
KR102179599B1 (ko) 2012-09-25 2020-11-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 이환형 유도체
US10898500B2 (en) 2012-09-25 2021-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of regorafenib and acetylsalicylic acid for treating cancer
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
PT2912019T (pt) 2012-10-25 2021-05-25 Tetra Discovery Partners Llc Inibidores heteroarilo da pde4
WO2014133112A1 (ja) 2013-03-01 2014-09-04 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有する８－置換イミダゾピリミジノン誘導体
WO2014139324A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Abbvie Inc. Tetracyclic bromodomain inhibitors
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
TWI593692B (zh) 2013-03-12 2017-08-01 美國禮來大藥廠 四氫吡咯并噻嗪化合物
EP2970099A4 (en) 2013-03-12 2016-12-21 Acucela Inc SUBSTITUTED 3-PHENYLPROPYLAMINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES AND DRESSES
US20160039825A1 (en) 2013-03-15 2016-02-11 Biogen Ma Inc. S1p and/or atx modulating agents
MX368059B (es) 2013-07-18 2019-09-18 Novartis Ag Inhibidores de autotaxina que comprenden un núcleo de anillo heteroaromático de bencil-amida cíclica.
PT3057959T (pt) 2013-10-17 2018-06-04 Vertex Pharma Inibidores de adn-pk
KR102515248B1 (ko) 2013-11-22 2023-03-29 사브레 테라퓨틱스 엘엘씨 오토탁신 억제제 화합물
AR098475A1 (es) 2013-11-26 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Compuestos pesticidas y usos
CN105764905B (zh) 2013-11-26 2019-06-07 豪夫迈·罗氏有限公司 新的八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c’]二吡咯-2基
CA2939865A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds as fungicides
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
CN106103446B (zh) 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
WO2015144609A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors
MX2016013049A (es) 2014-04-04 2017-04-27 X-Rx Inc Inhibidores de autotaxina espirociclicos sustituidos.
PT3207043T (pt) 2014-10-14 2019-03-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Inibidores de di-hidropirrolopiridina de ror-gama
SG11201706451TA (en) 2015-02-15 2017-09-28 Hoffmann La Roche 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
CN104927727B (zh) 2015-07-06 2017-01-11 香山红叶建设有限公司 一种玻璃幕墙用结构密封胶及其制备方法
CA2992889A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
PL415078A1 (pl) 2015-09-04 2017-03-13 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków
CR20180057A (es) 2015-09-24 2018-04-02 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de atx/ca.
AU2016328365B2 (en) 2015-09-24 2020-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
RU2018112230A (ru) 2015-09-24 2019-10-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов atx
KR20180054830A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 억제제로서의 이환형 화합물
JP6877414B2 (ja) 2015-09-24 2021-05-26 アイオニス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｋｒａｓ発現のモジュレーター
MX2018006499A (es) 2015-11-25 2018-08-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos.
US10292395B2 (en) 2015-12-01 2019-05-21 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 3H-pyrrolopyridine compound, N-oxide thereof or salt thereof, agricultural and horticultural insecticide comprising the compound and method for using the same
WO2017139978A1 (zh) 2016-02-19 2017-08-24 吴伟东 手机app更新方法及系统
SG11201908560SA (en) 2017-03-16 2019-10-30 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
ES2747768T3 (es) 2017-03-20 2020-03-11 Forma Therapeutics Inc Composiciones de pirrolopirrol como activadores de quinasa de piruvato (PKR)

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011006569A1 (de) * 2009-07-16 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische verbindungen als autotaxin-inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
PT2900669T (pt) 2019-10-29
MX2015002090A (es) 2015-05-11
JP2015531360A (ja) 2015-11-02
EP3590940A1 (en) 2020-01-08
EP2900669A1 (en) 2015-08-05
US10669268B2 (en) 2020-06-02
US20200339570A1 (en) 2020-10-29
IN2015DN00960A (ru) 2015-06-12
ZA201500345B (en) 2015-12-23
PL2900669T3 (pl) 2020-01-31
HK1206722A1 (en) 2016-01-15
AU2013322838A1 (en) 2015-01-29
ES2753163T3 (es) 2020-04-07
TW201422618A (zh) 2014-06-16
PE20150758A1 (es) 2015-05-15
AU2013322838B2 (en) 2018-02-01
SG11201500572YA (en) 2015-02-27
SI2900669T1 (sl) 2019-12-31
LT2900669T (lt) 2019-11-11
US20170050960A1 (en) 2017-02-23
EP3590940B1 (en) 2021-06-09
UA116547C2 (uk) 2018-04-10
PH12015500263A1 (en) 2015-03-30
EP2900669B1 (en) 2019-09-04
DK2900669T3 (da) 2019-11-04
MA37940B1 (fr) 2018-09-28
US20180118741A1 (en) 2018-05-03
KR20150060713A (ko) 2015-06-03
CN104684915B (zh) 2017-10-31
BR112015004111A2 (pt) 2017-07-04
PH12015500263B1 (en) 2022-06-17
CL2015000706A1 (es) 2015-08-07
WO2014048865A1 (en) 2014-04-03
MA37940A2 (fr) 2016-06-30
CA2878442A1 (en) 2014-04-03
JP6285444B2 (ja) 2018-02-28
EA201590534A1 (ru) 2015-07-30
CN104684915A (zh) 2015-06-03
TWI609018B (zh) 2017-12-21
US20150353559A1 (en) 2015-12-10
HUE045797T2 (hu) 2020-01-28
HRP20191937T1 (hr) 2020-01-10
AR092645A1 (es) 2015-04-29
MX368615B (es) 2019-10-09
IL237126A (en) 2016-12-29
RS59512B1 (sr) 2019-12-31
CR20150120A (es) 2015-04-14
KR102179599B1 (ko) 2020-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2900669B1 (en) Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and related compounds as autotaxin (atx) inhibitors and as inhibitors of the lysophosphatidic acid (lpa) production for treating e.g. renal diseases
EP2970256B1 (en) New octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors
EP2861566B1 (en) New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
RU2696270C1 (ru) Производные тетрагидроимидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
RU2679609C1 (ru) Производные имидазопиридазина в качестве модуляторов активности tnf
RU2695664C1 (ru) Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
ES2656198T3 (es) Derivados del octahidro-ciclobuta[1,2-c;3,4-c&#39;]dipirrol como inhibidores de la autotaxina
CN115867346B (zh) 激酶抑制剂
US20250177539A1 (en) Er degraders and uses thereof
TW202523301A (zh) Ripk1抑制劑及使用方法
HK1206722B (en) New bicyclic derivatives
HK1211935B (en) New octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM