RS59512B1 - Derivati heksahidropirolo[3,4−c]pirola i srodna jedinjenja kao inhibitori autotaksina (atx) i kao inhibitori proizvodnje lizofosfatidne kiseline (lpa) za lečenje npr. bubrežnih bolesti - Google Patents

Derivati heksahidropirolo[3,4−c]pirola i srodna jedinjenja kao inhibitori autotaksina (atx) i kao inhibitori proizvodnje lizofosfatidne kiseline (lpa) za lečenje npr. bubrežnih bolesti

Info

Publication number
RS59512B1
RS59512B1 RS20191402A RSP20191402A RS59512B1 RS 59512 B1 RS59512 B1 RS 59512B1 RS 20191402 A RS20191402 A RS 20191402A RS P20191402 A RSP20191402 A RS P20191402A RS 59512 B1 RS59512 B1 RS 59512B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carbonyl
pyrrolo
benzotriazole
hexahydro
phenyl
Prior art date
Application number
RS20191402A
Other languages
English (en)
Inventor
Jérôme Hert
Daniel Hunziker
Patrizio Mattei
Harald Mauser
Guozhi Tang
Lisha Wang
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS59512B1 publication Critical patent/RS59512B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OPIS
Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapijsku ili profilaktičnu upotrebu kod sisara, a naročito za inhibitore autotaksina (ATX) koji su inhibitori proizvodnje lizofosfatidne kiseline (LPA) i time modulatori nivoa LPA i povezane signalizacije, za lečenje ili profilaksu bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih stanja, oboljenja nervnog sistema, oboljenja respiratornog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih oboljenja, fibroznih promena, kancera, očnih oboljenja, bolesti metabolizma, holestaze i drugih oblika hroničnog pruritusa, kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.
Predmetni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I)
pri čemu
R<1>alkil, haloalkil, supstituisani cikloalkil, supstituisani cikloalkilalkil, supstituisani piperazinil, supstituisani piperidinil, supstituisani indaniloksialkil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani tiofenilalkenil, supstituisani tiofenilalkinil, naftil, supstituisani naftil, hinolil, supstituisani hinolinil, izohinolil, supstituisani izohinolinil, supstituisani 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il, supstituisani 1H-indol-2-il ili supstituisani benzofuran-2-il naznačeno time što su supstituisani cikloalkil, supstituisani cikloalkilalkil, supstituisani piperazinil, supstituisani piperidinil, supstituisani indaniloksialkil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani tiofenilalkenil, supstituisani tiofenilalkinil, naftil, hinolil, supstituisani izohinolinil, supstituisani 2,3dihidro-1H-izoindol-2-il supstituisani 1H-indol-2-il i supstituisani benzofuran-2-il supstituisani sa R<8>, R<9>i R<10>;
Y je −OC(O)−, −NR<7>C(O)−, −C(O)−, −S(O)2−, ili
A je −N− ili CR<5>−;
W je −O−, −S−, −NR<6>−, −C(O)−, −S(O)2−, −C(O)-NR<6>− ili −CR<3>R<4>−;
R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećeg: H, halogen, alkil i cikloalkil;
R<5>, R<6>i R<7>su nezavisno izabrani od sledećeg: H, alkil i cikloalkil;
R<8,>R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od sledećeg: H, alkil, hidroksialkil, haloalkil, hidroksihaloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkil, cikloalkilalkoksialkil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkoksi, alkoksihaloalkil, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkil, fenil, supstituisani fenil, piridinil, supstituisani piridinil, pirolil, supstituisani pirolil, pirolidinil, supstituisani pirolidinil, tetrahidrofuranil, supstituisani tetrahidrofuranil, halogen, hidroksi, cijano, alkilsulfanil, haloalkilsulfanil, cikloalkilsulfanil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, cikloalkilsulfinil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, cikloalkilkarbonil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, cikloalkilsulfonil, supstituisani aminosulfonil, supstituisani amino i supstituisani aminoalkil, naznačen time što su supstituisani aminosulfonil, supstituisani amino i supstituisani aminoalkil supstituisani na atomu azota sa jednim do dva supstituenta, nezavisno izabran od H, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, hidroksialkila, alkoksialkila, alkilkarbonila i cikloalkilkarbonila, naznačeni time što su supstituisani fenil, supstituisani pirolil, supstituisani pirolidinil, supstituisani tetrahidrofuranil i supstituisani piridinil supstituisani jednim do tri supstituenta, nezavisno izabranih od sledećeg: alkil, halogen, haloalkil, alkoksi i haloalkoksi;
m, n, p i q su nezavisno izabrani od 1 ili 2;
R<11>je H, alkil, haloalkil ili cikloalkil;
R<12>je alkil, halogen, haloalkil i alkoksi;
R<2>je izabran iz prstena sistema B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI i AJ;
i farmaceutski prihvatljive soli.
Autotaksin (ATX) je izlučeni enzim koji se takođe naziva ektonukleotid pirofosfataza/fosfodiestaraza 2 ili lizofosfolipaza D koji je važan za pretvaranje lizofosfatidil holina (LPC) u molekulu bioaktivne signalne lizofosfatidne kiseline (LPA). Pokazalo se da su nivoi LPA u plazmi blisko povezani sa aktivnošću ATX, pa se stoga ATX smatra važnim izvorom vanćelijske LPA. Početni eksperimenti izvedeni sa prototipom ATX inhibitora pokazali su da je takvo jedinjenje sposobno da inhibira aktivnost LPA da se sintetizuje u mišjoj plazmi. Rad obavljen tokom sedamdesetih i početkom osamdesetih godina XX veka pokazao je da LPA može da izazove širok spektar ćelijskih odgovora, uključujući kontrakcije ćelija glatkih mišića, aktivaciju krvnih pločica, proliferaciju ćelije, hemotaksu i drugo. LPA ublažava svoje delovanje pomoću signalizacije nekolicini G proteinski spregnutih receptora (GPCR). Prvi članovi su izvorno nazvani Edg (gen za diferencijaciju endotelijalnih ćelija) receptori ili gen-1 ventrikularne zone (vzg-1), ali se sada zovu LPA receptori. Prototipska grupa se sada sastoji od LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 i LPA3/Edg-7. Nedavno, opisana su tri dodatna LPA receptora LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 i LPA6/p2Y5 koji su bliže povezani sa purinergičkim receptorom selektivnih nukleotida nego sa prototipskim LPA1-3 receptorima. ATX-LPA put prenosa signala uključen je u različite fiziološke i patofiziološke funkcije, uključujući, na primer: funkcije nervnog sistema, vaskularni razvoj, kardiovaskularnu fiziologiju, reprodukciju, funkciju imunog sistema, hronična zapaljenja, tumorske metastaze i progresije, fibrozu organa, kao i gojaznost i/ili druge bolesti metabolizma kao što je dijabetes. Prema tome, povećana aktivnost ATX i/ili povećani nivoi LPA, promenjena ekspresija LPA receptora i promenjeni odgovori na LPA receptor mogu doprineti pokretanju, napredovanju i/ili ishodu mnogih različitih patofizioloških stanja povezanih sa ATX/LPA putem.
WO2011/006569 otkriva tricikličke derivate 1,3,4,11-a-tetrahidro-2H,10H-2,4a, 10-triazadibenzo[a,d]ciklohepten-5,11-diona koji su modulatori autotaksina fosfodiestaraze i autotaksina lizofosfolipaze za lečenje npr. tumora, očnih bolesti i artritisa.
U skladu sa pronalaskom, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu se koristiti za lečenje ili profilaksu bolesti, poremećaja ili stanja koja se dovode u vezu sa aktivnošću autotaksina i/ili biološkom aktivnošću lizofosfatidne kiseline (LPA).
Jedinjenja formule (I) ili njihove navedene farmaceutski prihvatljive soli i estri inhibiraju aktivnost autotaksina, a time inhibiraju proizvodnju LPA i moduliraju nivoe LPA i povezanu signalizaciju. Ovde opisani inhibitori autotaksina korisni su kao sredstva za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja u kojima učestvuje ATX aktivnost i/ili LPA signalizacija, uključeni su u etiologiju ili patologiju bolesti ili su na neki drugi način povezani sa najmanje jednim simptomom bolesti. ATX-LPA put je impliciran, na primer, u slučajevima angiogeneze, hroničnih zapaljenja, autoimunih bolesti, fibroznih promena, metastaza i progresije raka i tumora, očnih oboljenja, bolesti metabolizma kao što su gojaznost i/ili dijabetes melitus, oboljenja poput holestatskih ili drugih oblika hroničnog pruritusa kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.
Predmetni pronalazak otkriva jedinjenja formule (I) i njihove gore navedene soli i estre i njihovu upotrebu kao terapeutski aktivnih supstanci, postupak za proizvodnju pomenutih jedinjenja, intermedijera, farmaceutskih sastava, lekova koji sadrže navedena jedinjenja, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili estara, upotrebu navedenih jedinjenja, soli ili estara za lečenje ili profilaksu poremećaja ili stanja koja su povezana sa aktivnošću ATX i/ili biološkom aktivnošću lizofosfatidne kiseline (LPA), posebno u lečenju ili profilaksi bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih bolesti, oboljenja nervnog sistema, fibroznih promena, kancera, očnih oboljenja, bolesti metabolizma, oboljenja poput holestatskih ili drugih oblika hroničnog pruritusa kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa, i korišćenje pomenutih jedinjenja, soli ili estara za proizvodnju lekova za lečenje ili profilaksu bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih bolesti, oboljenja nervnog sistema, oboljenja disajnog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih oboljenja, fibroznih promena, kancera, očnih oboljenja, bolesti metabolizma, holestaze i drugih oblika hroničnog pruritusa, kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.
Izraz „alkenil“ označava monovalentnu nerazgranatu ili razgranatu ugljovodničnu grupu koja ima 2 do 7 atoma ugljenika sa najmanje jednom dvostrukom vezom. U posebnom primeru izvođenja, alkenil ima 2 do 4 atoma ugljenika sa najmanje jednom dvostrukom vezom. U primere alkenila spadaju etenil, propenil, prop-2-enil, izopropenil, n-butenil i izobutenil. Karakteristična alkenilska grupa je etenil.
Izraz „alkoksi“ označava grupu formula −O-R', naznačenu time što je R' alkilna grupa. U primere alkoksi grupe spadaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi i terc-butoksi. Specifična alkoksi grupa uključuje metoksi.
Izraz „alkoksialkoksi“ označava alkoksi grupu, naznačenu time što je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen drugom alkoksi grupom. U primere alkoksialkoksi grupe spadaju metoksimetoksi, etoksimetoksi, metoksietoksi, etoksietoksi, metoksipropoksi i etoksipropoksi. Specifične alkoksialkoksi grupe uključuju metoksimetoksi i metoksietoksi.
Izraz „alkoksialkoksialkil“ označava alkil grupu, naznačenu time što je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen alkoksialkoksi grupom. Primeri alkoksialkoksialkil grupe uključuju metoksimetoksimetil, etoksimetoksimetil, metoksietoksimetil, etoksietoksimetil, metoksipropoksimetil, etoksipropoksimetil, metoksimetoksietil, etoksimetoksietil, metoksietoksietil, etoksietoksietil, metoksipropoksietil i etoksipropoksietil.
Izraz „alkoksialkil“ označava alkil grupu, naznačenu time što je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen alkoksi grupom. U primere alkoksialkilnih grupa spadaju metoksimetil, etoksimetil, metoksietil, etoksietil, metoksipropil, etoksipropil i izopropoksimetil. Specifična alkoksialkilna grupa uključuje metoksimetil, metoksietil i izopropoksimetil.
Izraz „alkoksihaloalkil“ označava haloalkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika haloalkilne grupe zamenjen drugom alkoksi grupom. U primere alkoksihaloalkilnih grupa spadaju metoksitrifluoroetil, etoksitrifluoroetil, metoksitrifluoropropil, etokstrifluoropropil i izopropoksitrifluoroetil. Posebne alkoksihaloalkilne grupe uključuju metoksitrifluoroetil.
Izraz „alkil“ označava jednovalentnu linearnu ili račvastu zasićenu ugljovodoničnu grupu sa 1 do 12 atoma ugljenika. U specifičnim otelotvorenjima, alkil ima 1 do 7 atoma ugljenika, a u specifičnijim otelotvorenjima 1 do 4 atoma ugljenika. U primere alkila spadaju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil i sec-butil, pentil. Specifične alkilne grupe uključuju, metil, etil, propil i izopropil. Specifičnije alkilne grupe su metil i i izopropil.
Izraz „alkilkarbonil“ označava grupu formule −C(O)-R’, naznačenu time što je R’ alkilna grupa. Primeri alkilkarbonil grupe uključuju grupe formule −C(O)-R’, naznačene time što je R’ metil ili etil. Specifične alkilkarbonilne grupe uključuju grupe formule −C(O)-R’, naznačeno time što je R’ metil.
Izraz „alkilsulfanil“ označava grupu sa formulom −S-R’, pri čemu je R’ alkilna grupa. U primere alkilsulfanilnih grupa spadaju grupe sa formulom −S-R’, pri čemu je R' metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil ili terc-butil. U karakteristične alkilsulfanilne grupe spadaju grupe sa formulom −S-R’, pri čemu je R’ metil.
Izraz „alkilsulfinil“ označava grupu sa formulom −S(O)-R’, pri čemu je R’ alkilna grupa. U primere alkilsulfinilnih grupa spadaju grupe sa formulom −S(O)-R’, pri čemu je R' metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil ili terc-butil. U karakteristične alkilsulfinilne grupe spadaju grupe sa formulom −S(O)-R’, pri čemu je R’ metil.
Izraz „alkilsulfonil” označava grupu sa formulom −S(O)2-R’, pri čemu je R’ alkilna grupa. U primere alkilsulfonilnih grupa spadaju grupe sa formulom −S(O)2-R’, pri čemu je R' metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil ili terc-butil. U karakteristične alkilsulfonilne grupe spadaju grupe sa formulom −S(O)2-R’, naznačenu time što je R’ metil.
Izraz „alkinil“ označava monovalentnu nerazgranatu ili razgranatu zasićenu ugljovodničnu grupu koja ima 2 do 7 atoma ugljenika sa jednom, dve ili tri trostruke veze. U specifičnim otelotvorenjima, alkinil ima 2 do 4 atoma ugljika koji sadrže jednu ili dve trostruke veze. Primeri alkinila uključuju etinil, propinil, prop-2-inil, izopropinil i n-butinil.
Izraz „amino“ označava −NH2grupu.
Izraz „aminoalkil” označava alkil grupu, naznačenu time što je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen amino grupom. Primeri aminoalkila uključuju aminometil, aminoetil, amino-1-metil-etil, aminopropil, aminometilpropil i aminopropil. Konkretni primeri su aminometil i haminoetil.
Izraz „aminosulfonil“ označava −S(O)2-NH2grupu.
Izraz „karbonil“ označava −C(O)− grupu.
Izraz „cijano“ označava −C≡N grupu.
Izraz „cikloalkoksi“ označava grupu sa formulom −O-R’, naznačenu time što je R’ cikloalkil grupa. U primere cikloalkoksi grupe spadaju ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi. Konkretna cikloalkoksi grupa je ciklopropoksi.
Izraz „cikloalkoksialkil“ označava alkil grupu, naznačenu time što je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkoksi grupom. Primeri cikloalkoksialkil grupa uključuju ciklopropoksimetil, ciklopropoksietil, ciklobutoksimetil, ciklobutoksietil, ciklopentiloksimetil, ciklopentiloksietil, cikloheksiloksimetil, cikloheksiloksietil, cikloheptiloksimetil, cikloheptiloksietil, ciklooktiloksimetil i ciklooktiloksietil.
Izraz „cikloalkil“ označava jednovalentnu zasićenu monocikličnu ili bicikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu. U konkretnim otelotvorenjima, cikloalkil označava jednovalentnu zasićenu monocikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu. Bicikličan znači da se prstenasti sistem sastoji od dva zasićena karbociklična prstena koji imaju dva zajednička atoma ugljenika. Primeri monocikličnog cikloalkila su ciklopropil, ciklobutanil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. Primeri bicikličnog cikloalkila su biciklo[2.2.1]heptanil ili biciklo[2.2.2]oktanil. Karakteristični primeri monocikličnih cikloalkilnih grupa su ciklopropil, ciklobutanil, ciklopentil i cikloheksil. Specifičnija monociklična cikloalkilna grupa je ciklopropil.
Izraz „cikloalkilalkoksi“ označava alkoksi grupu naznačenu time što je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen cikloalkil grupom. U primere cikloalkilalkoksi spadaju ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi, cikloheptilmetoksi i ciklooktilmetoksi.
Izraz „cikloalkilalkoksialkil“ označava alkil grupu, naznačenu time što je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkilalkoksi grupom. Primeri cikloalkilalkoksialkila uključuju ciklopropilmetoksimetil, ciklopropilmetoksietil, ciklobutilmetoksimetil, ciklobutilmetoksietil, ciklopentilmetoksietil, ciklopentilmetoksietil, cikloheksilmetoksimetil, cikloheksilmetoksietil, cikloheptilmetoksimetil, cikloheptilmetoksietil, ciklooktilmetoksimetil i ciklooktilmetoksietil.
Izraz „cikloalkilalkil“ označava alkil grupu, naznačenu time što je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkil grupom. U primere cikloalkilalkila spadaju ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklopropilbutil, ciklobutilpropil, 2-ciklopropilbutil, ciklopentilbutil, cikloheksilmetil, cikloheksiletil, biciklo[4.1.0]heptanilmetil, biciklo[4.1.0]heptaniletil, biciklo[2.2.2]oktanilmetil, biciklo[2.2.2]oktaniletil, adamentanilmetil i adamentaniletil. U karakteristične primere cikloalkilalkila spadaju cikloheksilmetil, cikloheksiletil, biciklo[4.1.0]heptanilmetil, biciklo[4.1.0]heptaniletil, biciklo[2.2.2]oktanilmetil, biciklo[2.2.2]oktaniletil, adamentanilmetil i adamentaniletil. Specifičniji navedeni primeri cikloalkilalkila su cikloheksilmetil, cikloheksiletil, biciklo[4.1.0]heptanilmetil, biciklo[2.2.2]oktanilmetil, adamentanilmetil i adamentaniletil.
Izraz „cikloalkilkarbonil“ označava grupu formule −C(O)-R’, naznačenu time što je R’ cikloalkil grupa. Primeri cikloalkilkarbonilnih grupa uključuju grupe formule −C(O)-R’, naznačene time što je R’ ciklopropil.
Izraz „cikloalkilsulfanil“ označava grupu sa formulom −S-R’, naznačenu time što je R’ cikloalkil grupa. Primeri cikloalkilsulfanilnih grupa uključuju grupe formule −S-R’, naznačene time što je R’ ciklopropil.
Izraz „cikloalkilsulfinil“ označava grupu sa formulom −S(O)-R’, naznačenu time što je R’ cikloalkilna grupa. Primeri cikloalkilsulfinilnih grupa uključuju grupe formule −S(O)-R’, naznačene time što je R’ ciklopropil.
Izraz „cikloalkilsulfonil“ označava grupu sa formulom −S(O)2-R’, pri čemu je R’ cikloalkilna grupa. Primeri cikloalkilkarbonilnih grupa uključuju grupe formule −S(O)2-R’, naznačene time što je R’ ciklopropil.
Izraz „haloalkoksi“ označava alkoksi grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen istim ili različitim halogenim atomima. Izraz „perhaloalkoksi“ označava alkoksi grupu u kojoj su svi atomi vodonika alkoksi grupe zamenjeni istim ili različitim atomom halogena. Primeri za haloalkoksi uključuju fluorometoksi,
1
difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, trifluorometiletoksi, trifluorodimetiletoksi i pentafluoroetoksi. Specifična haloalkoksi grupa je trifluorometoksi.
Izraz „haloalkil“ označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen istim ili različitim halogenim atomima. Izraz „perhaloalkil“ označava alkil grupu u kojoj su svi atomi vodonika alkil grupe zamenjeni istim ili različitim atomom halogena. Primeri haloalkila uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, trifluorometiletil i pentafluoroetil. Specifična haloalkilna grupa je trifluorometil.
Izraz „haloalkilsulfanil“ označava grupu sa formulom −S-R’, naznačenu time što je R’ haloalkil grupa. Primeri haloalkilsulfanilnih grupa uključuju grupe formule −S-R’, naznačene time što je R’ trifluorometil.
Izraz „haloalkilsulfinil“ označava grupu sa formulom −S(O)-R’, naznačenu time što je R’ haloalkilna grupa. Primeri haloalkilsulfonilnih grupa uključuju grupe formule −S(O)-R’, naznačene time što je R’ trifluorometil.
Izraz „haloalkilsulfonil“ označava grupu sa formulom −S(O)2-R’, pri čemu je R’ hakoalkilna grupa. Primeri haloalkilsulfonilnih grupa uključuju grupe formule −S(O)2-R’, naznačene time što je R’ trifluorometil.
Izrazi „halogen“ i „halo“ koriste se uporedo i označavaju fluor, hlor, brom ili jod. Specifični halogeni su hlor, fluor i brom. Specifičniji halogeni su hlor i fluor.
Izraz „hidroksi“ označava −OH grupu.
Izraz „hidroksialkil“ označava alkil grupu, naznačenu time što je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen hidroksilnom grupom. U primere hidroksialkila spadaju hidroksimetil, hidroksietil, hidroksi-1-metil-etil, hidroksipropil, hidroksimetilpropil i dihidroksipropil. Konkretni primeri su hidroksimetil i hidroksietil.
Izraz „hidroksihaloalkil“ označava haloalkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika haloalkilne grupe zamenjen hidroksilnom grupom. U primere hidroksihaloalkilnih grupa spadaju hidroksitrifluoroetil i hidroksitrifluoropropil. Karakteristična hidroksihaloalkilna grupa je hidroksitrifluoroetil.
Izraz „indaniloksi“ označava grupu sa formulom −O-R’, pri čemu je R’ indanil. Izraz „indaniloksialkil“ označava alkil grupu, naznačenu time što je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen indaniloksilnom grupom. Primeri indaniloksialkilnih grupa uključuju indaniloksimetil, indaniloksietil i indaniloksipropil. Specifična indaniloksialkilna grupa je indaniloksimetil.
Izraz „fenoksi“ označava grupu sa formulom −O-R’, naznačenu time što je R’ fenil.
Izraz „fenoksialkil“ označava alkilnu grupu naznačenu time što je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen fenoksi grupom. U primere fenoksialkilnih grupa spadaju fenoksimetil, fenoksietil i fenoksipropil. Specifična fenoksialkilna grupa je fenoksimetil.
Izraz „fenilalkenil“ označava alkenilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkenilske grupe zamenjen fenilom. Specifična fenilalkenilna grupa je feniletenil.
Izraz „fenilalkil“ označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen fenilom. Karakteristične fenilalkilne grupe su benzil, fenetil i fenilpropil. Određenije navedene fenilalkilne grupe su benzil i fenetil. Dodatno određenije navedena fenilalkilna grupa je benzil.
Izraz „fenilalkinil“ označava alkinilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkinilne grupe zamenjen fenilom. Karakteristična fenilalkinilska grupa je feniletinil.
Izraz „fenilcikloalkil“ označava cikloalkilsku grupu naznačenu time što je najmanje jedan atom vodonika cikloalkilne grupe zamenjen fenilom. Karakteristična fenilcikloalkilska grupa je fenilciklopropil.
Izraz „piridinilalkenil“ označava alkenilsku grupu naznačenu time što je najmanje jedan atom vodonika alkenilne grupe zamenjen piridinilom. Karakteristična piridinilalkenilska grupa je piridiniletenil.
Izraz „piridinilalkil” označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen piridinilom. Karakteristične piridinilalkilne grupe su piridinilmetil, piridiniletil i piridinilpropil. Određenije navedena piridinilalkilna grupa je piridiniletil.
Izraz „piridinilalkinil“ označava alkinilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkinilske grupe zamenjen piridinilom. Karakteristična piridinilalkinilna grupa je piridiniletinil. Izraz „tiofenilalkenil“ označava alkenilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkenilske grupe zamenjen tiofenilom. Karakteristična tiofenilalkenilska grupa je tiofeniletenil.
Izraz „tiofenilalkil“ označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen tiofenilom. Karakteristične tiofenilalkilne grupe su tiofenilmetil, tiofeniletil i tiofenilpropil. Određenije navedena tiofenilalkilna grupa je tiofenilmetil.
Izraz „tiofenilalkinil“ označava alkinilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkinilske grupe zamenjen tiofenilom. Karakteristična tiofenilalkinilna grupa je tiofeniletinil.
Izraz „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, a koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slične, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein i sl. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganske baze obuhvataju, bez ograničenja, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Soli izvedene iz organskih baza obuhvataju, bez ograničenja, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliiminske smole i sl. Specifične farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, soli metansulfonske kiseline i soli limunske kiseline.
„Farmaceutski prihvatljivi estri“ znači da jedinjenja opšte formule (I) mogu biti derivatizovana na funkcionalnim grupama, dajući derivate koji mogu in vivo da se konvertuju u matična jedinjenja. Primeri za takva jedinjenja uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne estarske derivate, kao što su metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri. Dodatno, bilo koji fiziološki prihvatljivi ekvivalenti jedinjenja opšte formule (I), nalik na metabolički labilne estre, koji su sposobni za proizvodnju matičnih jedinjenja opšte formule (I) in vivo, su unutar obima ovog pronalaska.
Izraz „zaštitna grupa“ (ZG) označava grupu koja selektivno blokira centar reaktivnosti u višefunkcionalnom jedinjenju na takav način da hemijska reakcija može da se odigra na drugom izabranom nezaštićenom centru reaktivnosti u onom smislu koji joj se obično pripisuje u sintetskoj hemiji. Zaštitne grupe moguće je ukloniti na odgovarajućem mestu. Primeri zaštitnih grupa su amino-zaštitne grupe, karboksi-zaštitne grupe ili hidroksizaštitne grupe. Karakteristične zaštitne grupe su terc-butoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) i benzil (Bn) grupe. Određenije navedene zaštitne grupe su terc-butoksikarbonil (Boc) i fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc)
1
grupe. Najodređenije navedena zaštitna grupa je terc-butoksikarbonil (Boc) grupa.
Skraćenica uM znači mikromolarni, i ima ekvivalentno značenje kao simbol µM. Skraćenica uL predstavlja mikrolitre i ima ekvivalentno značenje kao simbol µL. Skraćenica ug predstavlja mikrograme i ima ekvivalentno značenje kao simbol µg. Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže više asimetričnih centara, i može biti prisutno u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera, kao što su, na primer, racemati, optički čisti dijastereoizomeri, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomernih racemata ili smeše dijastereoizomernih racemata.
Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može biti konfiguracije „R“ ili „S“.
Takođe, primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri, konkretno jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde i njihove farmaceutski prihvatljive soli, konkretnije jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.
Drugi primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što:
R<1>je alkil, haloalkil, supstituisani cikloalkil, supstituisani cikloalkilalkil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridilalkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani tiofenilalkenil, supstituisani tiofenilalkinil, supstituisani 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il, supstituisani 1H-indol-2-il ili supstituisani benzofuran-2-il, naznačen time što su supstituisani cikloalkil, supstituisani cikloalkilalkil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani tiofenilalkenil, supstituisani tiofenilalkinil, supstituisani 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il, supstituisani 1H-indol-2-il i supstituisani benzofuran-2-il supstituisani sa R<8,>R<9>i R<10;>
A je −N− ili CR<5>−;
W je −O−, −S−, −NR<6>−, −C(O)−, −S(O)2−, −C(O)-NR<6>− ili −CR<3>R<4>−;
R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećeg: H, halogen, alkil i cikloalkil;
R<5>, R<6>i R<7>su nezavisno izabrani od sledećeg: H, alkil i cikloalkil;
R<8,>R<9>i R<10>su nezavisno izbrani od H, alkila, hidroksialkila, haloalkila, hidroksihaloalkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkoksija, cikloalkoksija cikloalkoksialkila, cikloalkilalkoksialkila, alkoksiija, alkoksialkila, haloalkoksija, alkoksihaloalkila, alkoksialkoksija, alkoksialkoksialkil, fenila, supstituisanog fenila, piridinila, supstituisanog piridinila, halogena, hidroksija, cijana, alkilsulfanila, haloalkilsulfanila, cikloalkilsulfanila, alkilsulfinila, haloalkilsulfinila, cikloalkilsulfinila, alkilsulfonila, haloalkilsulfonila, cikloalkilsulfonila, supstituisanog aminosulfonila, supstituisanog amina i supstituisanog aminoalkila, naznačenog time što su supstituisani aminosulfonil, supstituisani amino i supstituisani aminoalkil supstituisani na atomu azota sa jednim do dva supstituenta, nezavisno izabrana od H, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, hidroksialkila, alkoksialkila, alkilkarbonila i cikloalkilkarbonila, i naznačenog time što su supstituisani fenil i supstituisani piridinil opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta, nezavisno izabranih od alkila, halogena, haloalkila, alkoksija i haloalkoksija;
m, n, p i q su nezavisno izabrani od 1 ili 2;
1
�
R<11>je H, alkil, haloalkil ili cikloalkil;
R<2>je izabran iz prstenastih sistema B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD i AE;
i farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatni primer izvođenja ovog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kao što je ovde opisano, gde je R<1>supstituisani cikloalkilalkil, supstituisani piperazinil, supstituisani piperidinil, supstituisani indaniloksialkil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalakenil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, naftil, supstituisani naftil, supstituisani hinolinil, supstituisani izohinolinil, ili supstituisani 1H-indol-2-il, naznačen time što su supstituisani cikloalkilalkil, supstituisani piperazinil, supstituisani piperidinil,
1
supstituisani indaloksialkil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani naftil, supstituisani hinolinil, supstituisani izohinolinil i supstituisani 1H-indol-2-il supstituisani sa R<8,>R<9>i R<10.>
Dodatni primer izvođenja ovog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je R<1>supstituisani cikloalkilalkil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil ili supstituisani 1H-indol -2-il, naznačen time što su supstituisani cikloalkilalkil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, i supstituisani 1H-indol-2-il supstituisani sa R<8,>R<9>i R<10>.
Specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je R<1>supstituisani fenilalkil ili supstituisani fenilalkenil, naznačen time što su supstituisani fenilalkil i supstituisani fenilalkenil supstituisani sa R<8>, R<9>i R<10>.
U dodatnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je R<1>fenilalkil supstituisan sa R<8>, R<9>i R<10>.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što je Y jednako −OC(O)−, −C(O)−, −S(O)2− ili
.
Dodatno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je Y −OC(O)− ili −C(O)−.
Dodatni primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je Y −OC(O)− i formule (In).
Drugi primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je Y −C(O)−.
1
Specifičnije i primer izvođenjarenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je A −N−.
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je W −O−, −NR<6>−, −C(O)−, −S(O)2−, −C(O)-NR<6>− ili −CR<3>R<4>−.
Drugi primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je W −C(O)−, −C(O)-NR<6>− ili −CR<3>R<4>−.
Drugi primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je W −C(O)−.
Drugo specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je R<2>izabran iz prstenastih sistema B, C, D, E, G, H, M, O, P, R, S , T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH i AI.
Još jedno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je R<2>izabran iz prstenastih sistema B, C, D, E, G, H, M, O, P, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD i AE.
Takođe još jedno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je R<2>izabran iz prstenastih sistema B, D, H, M, O, R i AJ.
Dodatno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je R<2>izabran iz prstenastih sistema B, D, H, O i R.
Dodatno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je R<2>izabran iz prstenastih sistema B i D.
Dodatno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je R<2>izabran iz prstenastog sistema D.
Dodatno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što su R<3>i R<4>H.
Dodatno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što je R<5>H.
Dodatno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što su R<6>H ili alkil.
1
Dodatno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što su R<8,>R<9>i R<10>nezavisno izabrani od H, alkila, haloalkila, hidroksihaloalkila, alkoksija, haloalkoksija, alkoksihaloalkila, fenila, piridinila, halogena, cijana, haloalkilsulfanila, haloalkilsulfinila, alkilsulfonila, haloalkilsulfonila, pirolila, supstituisanog sa jednim alkilom, pirolidinilom, tetrahidrofuranilom, alkilkarbonilom i aminosulfonilom supstituisanih na atomu azota sa jednim do dva supstituenta, nezavisno izabrana od H, alkil cikloalkila, cikloalkilalkila, hidroksialkila, alkoksialkila, alkilkarbonila i cikloalkilkarbonila.
Dodatno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, u kojem su R<8,>R<9>i R<10>nezavisno izabrani od H, alkila, haloalkila, hidroksihaloalkila, alkoksija, haloalkoksija, alkoksihaloalkila, fenila, piridinila, halogena, cijana, haloalkilsulfanila, haloalkilsulfinila, alkilsulfonila, haloalkilsulfonila i aminosulfonila supstituisanih na atomu azota sa jednim do dva supstituenta, nezavisno izabranih od H, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, hidroksialkila, alkoksialkila, alkilkarbonila i cikloalkilakarbonila.
Dodatno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što su R<8,>R<9>i R<10>nezavisno izabrani od H, alkila, haloalkila, hidroksihaloalkila, alkoksija, haloalkoksija, alkoksihaloalkila, fenila, piridinila, halogena, cijana, haloalkilsulfanila, haloalkilsulfinila, alkilsulfonila, haloalkilsulfonila i aminosulfonila supstituisanih na atomu azota sa dva alkila.
Dodatno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što su R<8>, R<9>i R<10>nezavisno izabrani od sledećeg: H, alkil, haloalkil, haloalkoksi, halogen i alkilsulfonil.
Dodatno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je R<8>H, alkil, haloalkil, hidroksihaloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkoksihaloalkil, fenil, piridinil, halogen, cijano, haloalkilsulfanil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, pirolil, supstituisan sa jednim alkilom, pirolidinilom, tetrahidrofuranilom, alkilkarboniloml ili aminosulfonil supstituisanih na atomu azota sa dva alkila.
Dodatno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I), u skladu sa ovde datim opisom, naznačeno time što je R<8>je H, alkil, haloalkil, hidroksihaloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkoksihaloalkil, fenil, piridinil, halogen, cijano, haloalkilsulfanil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil ili aminosulfonil supstituisani na atomu azota sa dva alkila.
2
Dodatno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što je R<8>haloalkil, halogen i alkilsulfonil.
Specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što je R<8>haloalkoksi ili halogen.
Još jedni primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što je R<8>halogen.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kao što je opisano ovde, naznačena time što je R<9>H, alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkoksi, alkoksi, haloalkoksi, alkoksialkoksi, cijano ili halogen.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što je R<9>H, alkil, haloalkil, alkoksi ili halogen.
Drugi primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što je R<9>H, alkil ili halogen.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što su R<8>i R<9>halogeni.
Još jedni primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što je R<9>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkoksi, alkoksi, haloalkoksi, alkoksialkoksi, cijano ili halogen.
Još jedni primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što je R<10>H ili alkil.
Još jedni primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što je R<10>H.
Još jedni primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što je R<11>haloalkil.
Specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što je m 1.
Dodatno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što je n 1.
Specifičniji primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što su m i n 1.
Još jedno specifični primer izvođenja predmetnog pronalaska su i jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što su p i q 1.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što su m, n, p i q 1.
Još jedni primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što je
R<1>je supstituisani fenilalkil ili supstituisani fenilalkenil, naznačen time što su supstituisani fenilalkil i supstituisani fenilalkenil supstituisani sa R<8>, R<9>i R<10>;
Y je −OC(O)− ili −C(O)−;
A je −N−;
W je −C(O)−;
R<8>je haloalkil, haloalkoksi, halogen ili alkilsulfonil;
R<9>je H, alkil ili halogen;
R<10>je H ili alkil;
m i n su 1;
p i q su nezavisno izabrani od 1 ili 2;
R<2>je izabran iz prstenastih sistema B, D, H, M, O, R i AJ;
R<12>predstavlja halogen
i farmaceutski prihvatljive soli.
Još jedni primer izvođenja predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, naznačeno time što:
R<1>je supstituisani fenilalkil ili supstituisani fenilalkenil, naznačen time što su supstituisani fenilalkil i supstituisani fenilalkenil supstituisani sa R<8>, R<9>i R<10>;
Y je −OC(O)− ili −C(O)−;
A je −N−;
W je −C(O)−;
R<8>je haloalkil, haloalkoksi, halogen ili alkilsulfonil;
R<9>je H, alkil ili halogen;
R<10>je H ili alkil;
m i n su 1;
p i q su nezavisno izabrani od 1 ili 2;
R<2>je izabran iz prstenastih sistema B i D;
i farmaceutski prihvatljive soli.
Specifični primeri jedinjenja formule (I) kako je opisano ovde su izabrani od sledećeg:
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-yl]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5
karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(3,5-dihlorfenil)propan-1-on;
6-((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-dihlorofenil)propanoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on;
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat;
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(9H-pirido[3,4−b]indol-3-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat;
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-indol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat;
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(9H-karbazol-3-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2 (1H)-karboksilat;
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-indazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c] pirol-2 (1H)-karboksilat;
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d]imidazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat;
trans-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat;
cis-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat;
(3aR,8aS)-3,5-dihlorobenzil2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-karboksilat;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aR)-5-[2-(3-hloro-fenil)-etansulfonil]-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il}-metanon;
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3] triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4-c ]pirol-2(1H)-karboksilat;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-hlorofenil)-2,2-dimetilpropan-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)− il)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
(3aSR,6SR,7aSR)-6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil}-heksahidro-benzooksazol-2-on;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(benzo[c][1,2,5]oksadiazol-5-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
2
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-(metoksifenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-yl]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(2-izopropil-fenil)-prop-2-en-1-on;
trans-3,5-dihlorobenzil2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat;
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil5-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat;
6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil}-3H-benzooksazol-2-on;
(3aR,5s,6aS)-3,5-dihlorobenzil5-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-iloksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat;
(3aR,5r,6aS)-3,5-dihlorobenzil5-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-iloksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat;
(3aS,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat;
3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzil estar trans-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-karboksilne kiseline;
(3aR,6aR)-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat;
3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzil estar (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-karboksilne kiseline;
3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-karboksilne kiseline;
3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzil estar (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
cis-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat;
3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS,7aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-karboksilne kiseline;
trans-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat;
(3aR,8aS)-3,5-dihlorobenzil 6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilat;
1-(3-hloro-fenil)-ciklopropil estar (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina biciklo[4.1.0]hept-7-il-metil estar;
(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina adamantan-2-il-metil estar;
(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 1-fluoro-cikloheksilmetil estar;
(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 2-adamantan-2-il-etil estar;
(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 2-adamantan-1-il-etil estar;
(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina adamantan-1-ilmetil estar;
(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina cikloheksilmetil estar;
cis-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3-(2,2,2-trifluoro-1-metoksi-etil)-benzil estar;
cis-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-benzil estar;
(3aR,6aS)-2-ciklohekciletil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat;
2
(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3-fluoro-5-trifluorometoksi-benzil estar;
(3aR,6aS)-3-hloro-5-cijanobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat;
(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3-trifluorometoksi-benzil estar;
(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3-fluoro-5-trifluorometiI-benzil estar;
(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3-hloro-5-trifluorometoksi-benzil estar;
(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 4-fluoro-3-trifluorometoksi-benzil estar;
(3aR,6aS)-3-cijano-5-fluorobenzil 5-(1-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat;
(3aR,6aS)-3-hloro-5-metoksibenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat;
(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina (1S,4R)-3-metil-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil estar;
(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina (1R,4S)-1-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil estar;
(3aR,5S,6aS)-5-[(3H-[1,2,3] triazol-4-ilmetil)-karbamoil]-heksahidrociklopenta[c]pirol-2-karboksilna kiselina 3,5-dihloro-benzil estar;
(3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar;
(3aS,6aR)-5-[(1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-karbamoil]-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3,5-dihloro-benzil estar;
(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 4-trifluorometoksi-benzil estar;
(3aR,5r,6aS)-3,5-dihlorobenzil5-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-ilamino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat;
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-((1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat;
1-((3aR,6aS)-5-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(3,5-dihlorofenil)propan-1-on;
2
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-((1H-indazol-5-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat;
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-((2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)− karboksilat;
6-(((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-dihlorofenil)propanoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on;
4-{(E)-3-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-okso-propenil}-benzonitril;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il sulfonil)heksahidropirolo [3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat;
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2 (1H)-karboksilat;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3−c]piridin-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
cis-5-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akriloil)dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)heksahidrooksazolo[5,4−c]piridin-2(1H)-on;
6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil}-5,6,7,8-tetrahidro-1H-[1,6]naftiridin-2-on;
(3aR,7aR)-5-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil}-heksahidro-oksazolo[5,4−c]piridin-2-on;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-1-[(3aS,8aR)-2-(2-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5−A]pirazin-7-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-prop-2-en-1-on;
(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(3-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karboksilna kiselina (1H-[1,2, 3]triazol-4-ilmetil)-amid;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akriloil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksamid;
2
(3aS,6aR)-5-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina (1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amid;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilol)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksamid;
(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karboksilna kiselina (4H-[1,2, 4]triazol-3-ilmetil)-amid;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[1,5−a]pirazin-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5−c]piridin-5-karbonil)-oktahidro-pirolo [3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-N-metil-6-((E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akriloil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksamid;
(3aS,8aR)-6-[3-(3-hloro-fenil)-2,2-dimetil-propionil]-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karboksilna kiselina (3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amid;
(3aR,8aS)-N-(2-(1H-1,2,3-triazol-5-il)etil)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akriloil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksamid;
(3aS,7aS)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[3,4−c]pirin-5-karboksilna kiselina 3,5-dihloro-benzil estar;
(3aS,7aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-ciklobuta[3,4−c]pirin-5-karboksilna kiselina 3,5-dihloro-benzil estar;
(+)-trans-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat;
(-)-trans-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat;
(-)-trans-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat;
(+)-trans-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat;
(E)-1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il]-3-(3,5-dihloro-fenil)-prop-2-en-1-on;
(1H-benzotriazol-5-il)-{trans-2-[5-(4-hloro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-il]-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il}-metanon;
(E)-1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)− il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-
2
on;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aS)-5-(5-hloro-1H-indol-2-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon;
(E)-1-[(3aR,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-prop-2-en-1-on;
1-[(3aR,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)propan-1-on;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aS)-5-(6-hloro-1H-indol-2-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)− il)-3-(4-(trifluorometilsulfonil)fenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-hlorofenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-p-tolilprop-2-en-1-on;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-oksoprop-1-enil)-N,N-dimetilbenzensulfonamid;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)− il)-3-(4-metoksifenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)− il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-oksoprop-1-enil)benzonitril;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)− il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-
2
karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(piridin-2-il)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)− il)-3-(piridin-3-il)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)− il)-3-(3-hlorofenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)-3-(4-hlorofenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)− il)-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(difluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)− il)-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3] triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2( 1H)-il)-3-oksoprop-1-enil)benzonitril;
(E)-1-((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
(-)-(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-ene-1-on;
(+)-(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-ene-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3,5-dihlorofenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(piridin-4-il)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(2,4-difluorofenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5
karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(2,4-dihlorofenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-[(3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3,4-dihlorofenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-[(3aS,7aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-(4-difluorometoksi-fenil)-prop-2-ene-1-on;
4-{(E)-3-[(3aS,7aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-okso-propenil}benzonitril;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-oksoprop-1-enil)-3-fluorobenzonitril;
4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-oksoprop-1-enil)-3-fluorobenzonitril;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(4-(difluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-[cis-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
3-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-oksoprop-1-enil)benzonitril;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(4-hloro-2-fluorofenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(3,5-dihlorofenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il-3-4(triflurometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo [3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on;
(E)-1-[(3aS,6aR)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
1
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(3-hloro-5 -metansulfonil-fenil)-prop-2-en-1-on;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(3,5-dimetoksi-fenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(3-hloro-5-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo [3,4−c]pirol-2-il]-3-(3-hloro-5-metoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
3-{(E)-3-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-okso-propenil}-5-hloro-benzonitril;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(3-metoksi-5 -trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on;
(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil}-heksahidro-oksazolo[5,4−c]piridin-2-on;
(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-trifluorometoksi-fenil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil}-heksahidro-oksazolo[5,4−c]piridin-2-on;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo [3,4−c]pirol-2-il]-3-fenil-prop-2-en-1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-fenil-propan-1-on;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c] pirol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-prop-2-ene-1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-on;
(3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-N-metil-5-(3-(4-(trifluorometoksi)fenil)propanoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksamid;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilol)-N-metiloktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksamid;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-on;
2
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-etanon;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-hloro-2-izopropil-5 -metil-fenoksi)-etanon;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-bifenil-4-il-propan-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-on;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-hloro-2-izopropil-5-metil-fenoksi)-etanon;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometiltio)fenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-2-(3-(trifluorometoksi)fenoksi)etanon;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-(3-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-(3-hloro-5-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on;
(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-(3,5-dihloro-fenil)-prop-2-en-1-on;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(6-fenil-piridin-3-il)-prop-2-en-1-on;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-prop-2-en-1-on;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-piridin-4-il-fenil)-prop-2-en-1-on;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-piridin-2-il-fenil)-prop-2-en-1-on;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-piridin-2-il-fenil)-prop-2-en-1-on;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-hloro-3-metil-fenoksi)-etanon;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-hloro-2-metil-fenoksi)-etanon;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(5-fenil-piridin-2-il)-prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometilsulfinil)fenil)prop-2-en-1-on;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-on;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-N-metil-6-(3-(4-(trifluorometoksi)fenil)propanoil)oktahidropirolo[3,4d]azepin-2(1H)-karboksamid;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-(3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)propanoil)-N-metiloktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H) karboksamid;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-difluorometoksi-fenil)-propan-1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(2-fluoro-4-trifluorometroksi-fenil)propan-1-on;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)propan-1-on;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-metil-4-
4
(trifluorometoksi)fenil)propan-1-on;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)propan-1-on;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(2-izopropil-fenil)-propan 1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propan-1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(5-fenil-piridin-2-il)propan-1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-piridin-4-il-fenil)-propan-1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-piridin-3-il-fenil)-propan-1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-piridin-2-il-fenil)-propan-1-on;
(3aS,8aR)-6-[3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karboksilna kiselina [2-(3H-[1,2,3]triazol-4-il)-etil]-amid;
(E)-3-[4-(trifluoro-metoksi)-fenil]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5−c]piridin-6-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-prop-2-en-1-on hidrohlorid;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatni specifični primeri jedinjenja formule (I) kako je opisano ovde su izabrani od sledećeg:
3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-karboksilne kiseline;
4-trifluorometoksi-benzil estar trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−c] piridin-5-karboksilne kiseline;
1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il]-2-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-etanon;
(E)-1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propenon;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-on;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-ciklopropilfenil)prop-2-en-1-on;
4-fluoro-2-trifluorometil-benzil estar trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-karboksilne kiseline;
2-ciklopropil-4-trifluorometil-benzil estar trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-karboksilne kiseline;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-2-(2-trifluorometoksi-fenoksi)-etanon;
2-metoksi-4-trifluorometoksi-benzil estar trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-karboksilne kiseline;
4-{2-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-2-okso-etoksi}-3-trifluorometil-benzonitril;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-2-(4-hloro-2-izopropil-5-metil-fenoksi)-etanon;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-2-[4-metil-2-(1-metil-pirolidin-3-il)-fenoksi]-etanon;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-2-(2-hloro-4-fluoro-fenoksi)-etanon;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-2-(2-hloro-4-(trifluorometil)fenoksi)etanon;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-2-(6-izopropil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloksi)etanon;
2-fluoro-4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-karboksilne kiseline;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-2-(5-hloro-2-(trifluorometil)fenoksi)etanon;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8aoktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-il]-2-(2-terc-butil-4-metoksifenoksi)etanon;
4-[2-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-oktahidropirolo [3,4−d]azepin-6-il]-2-oksoetoksi]-3-propan-2-ilbenzonitrila;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8aoktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-[3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propan-1-on;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8aoktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-[2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propan-1-on;
3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzil estar (3aS, 8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-karboksilne kiseline;
2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzil estar (3aS, 8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-karboksilne kiseline;
4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzil estar (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-karboksilne kiseline;
4 -trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5−b]piridin-6-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-triazolo[4,5−b]piridin-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-[4-(trifluorometoksi)fenil]propan-1-on;
4 -trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-6-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(7-fluoro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(6-fluoro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(4-hloro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(6-trifluorometil-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(4-metil-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(6-metil-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
1-[(3aR,6aR)-5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)propan-1-on;
(4-etoksihinolin-2-il)((3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon;
(4-etoksihinolin-2-il)((3aS,6aS)-5-(4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon;
6-[(3aR,6aR)-2-[3-[4-(trifluorometoksi)fenil]propanoil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-5-karbonil]-3H-1,3-benzoksazol-2-on;
4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-dihloro-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoksi)-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-difluorometoksi-3-fluoro-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
3 -fluoro-4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5−b]piridin-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-difluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4 -trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5−b]piridin-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3-fluoro-4-trifluorometoksi-benzil estar;
4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
5-trifluiorometoksi-piridin-2-ilmetil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-cijano-2-izopropil-benzil estar (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-cijano-2-izopropil-5-metil-benzil estar (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
2-fluoro-4-trifluiorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2karboksilna kiselina 2-fluoro-4-trifluorometoksi-benzil estar;
4-cijano-2-etoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
3-fluoro-4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-cijano-2-izopropil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-cijano-2-izopropil-5-metil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 4-trifluorometoksi-benzil estar;
2-fluoro-4-trifluorometil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-trifluorometil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-trifluorometil-benzil estar (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-cijano-2-metansulfonil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-cijano-2-etoksi-5-fluoro-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(4-metoksi-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-cijano-2-ciklobutoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-cijano-2-izopropoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-cijano-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
4-hloro-2-etoksi-5-fluoro-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
(E)-1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propenon;
4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(4-sulfamoil-piperidin-1-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(6-fenil-piridin-3-il)propan-1-on;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-izopropil-fenoksi)-etanon;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-trifluormetil-fenoksi)-etanon;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(bifenil-2-iloksi)-etanon;
(E)-1-[(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propenon;
1-((3aR,6aR)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4 −C]pirol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-on;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-hloro-4-trifluorometoksi-fenoksi)-etanon;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-pirol-1-il-fenoksi)-etanon;
4-{2 -[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-okso-etoksi}-3-metoksi-benzonitril;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-okso-etoksi}-benzonitril;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-fenoksi-etanon;
2-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-okso-etoksi}-5-trifluorometoksi-benzonitril;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-2-(2-izopropil-5-metilfenoksi)etanon;
4
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(6-trifluorometoksi-1H-mdol-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(5-trifluorometoksi-1H-mdol-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon;
1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on;
1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)propan-1-on;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil)propan-1-on;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-ciklopropilfenil)propan-1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-[3-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil]propan-1-on;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-izopropil-5-metil-fenoksi)-etanon;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-bromo-4-trifluorometoksi-fenoksi)-etanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aR)-5-(4'-hloro-bifenil-4-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-okso-etoksi}-3-izopropil-benzonitril;
2-(2-acetil-fenoksi)-1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-etanon;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-okso-etoksi}-5-izopropil-2-metil-benzonitril;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aR)-5-(naftalen-2-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(4-metoksi-naftalen-2-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-okso-etoksi}-3-etoksi-benzonitril;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(3-fluoro-4-trifluorometroksi-fenil)propan-1-on;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-hloro-2-izopropil-fenoksi)-etanon;
[(3aS,6aS)-5-(4'-hloro-bifenil-4-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-(R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-il-metanon;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo [3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(4'-hloro-bifenil-4-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-[2-(tetrahidro-furan-2-il)-fenoksi]-etanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aR)-5-(4-metoksi-naftalen-2-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-terc-butil-fenoksi)-etanon;
[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-[trans-4-(4-hloro-fenil)-cikloheksil]-metanon;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propan-1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propan-1-on;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-piridin-3-ilfenoksi)etanon;
4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-oksopropil]-2-metil-5-propan-2-ilbenzonitril;
4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-oksopropil]-3-propan-2-ilbenzonitril;
[(3aR,6aR)-5-[1-(4-hlorofenil)piperidin-4-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-(1H-benzotriazol-5-il)metanon;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−C]pirol-2-il]-(4-propan-2-iloksinaftalen-2-il)metanon;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−C]pirol-2-il]-(4-propan-2-iloksihinolin-2-il)metanon;
1-[(3aR,6aR)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3 4-c]pirol-2-il]-3-[2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]propan-1-on;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6a- heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-oksoetoksi]-2-metil-5-propan-2-ilbenzonitril;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−C]pirol-2-il]-[1-(2,2,2-trifluoroetoksi)izohinolin-3-il]metanon;
1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3 4-c]pirol-2-il]-2-(4-bromo-2-terc-butilfenoksi)etanon;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-bromo-2-terc-butilfenoksi)etanon;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6a- heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-oksoetoksi]-3-terc-butilbenzonitril;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-oksoetoksi]-3-terc-butilbenzonitril;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−C]pirol-2-il]-[1-metil-5-(trifluorometoksi)indol-2-il]metanon;
1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3 4-c]pirol-2-il]2-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]etanon;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−C]pirol-2-il]-(1-etoksiizohinolin-3-il)metanon;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-terc-butil-4-metoksifenoksi)etanon;
((3aS, 6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(4-etoksihinolin-2-il)metanon;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(4-(2,2,2-trifluoroetoksi)hinolin-2-il)metanon;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(6-ciklobutoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanon;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-bromo-6-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)metanon;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-
4
2(1H)-il)(5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-3-il)metanon;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il)metanon;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-hloro-fenil)-piperidin-1-karbonil]-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2 -il}-metanon;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-hloro-fenil)-piperazin-1-karbonil]-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il}-metanon;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatni pojedinačni primeri jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano izabrani su od:
trans-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat;
trans-3,5-dihlorobenzil2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat;
3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 4-trifluorometoksi-benzil estar;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)− il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo [3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-on;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-hloro-2-izopropil-5 -metil-fenoksi)-etanon;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Takođe dodatni specifični primeri jedinjenja formule (I) kako je opisano ovde su izabrani od sledećeg:
trans-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat;
trans-3,5-dihlorobenzil2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat;
3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline;
(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 4-trifluorometoksi-benzil estar;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)− il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo [3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-on;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-hloro-2-izopropil-5 -metil-fenoksi)-etanon;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Procesi proizvodnje jedinjenja formule (I) kako su ovde opisani predstavljaju predmet pronalaska.
Priprema jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku može se izvesti sekvencijalnim ili konvergentnim sintetičkim putevima. Sinteze iz pronalaska prikazane su na sledećim opštim šemama. Potrebne veštine za izvođenje reakcija i prečišćavanje dobijenih proizvoda poznate su stručnjacima za ovu oblast. U slučaju da smeše enantiomera ili diastereoizomera nastaju tokom reakcije, te je enantiomere ili diastereoizomere moguće odvojiti metodama koje su opisane ovde ili poznate stručnjacima za ovu oblast, npr. (hiralnom) hromatografijom ili kristalizacijom. Supstituenti i indeksi korišćeni u narednim opisima postupaka imaju unapred navedeno značenje.
Jedinjenja opšte formule (I) mogu se sintetizovati iz prekursora amina 1 i odgovarajućih reagenasa, koristeći dobro poznate metode.
4
Na primer, amin 1 reaguje sa odgovarajućim hloroformat-estrom formule R<1>OC(O)-C1 (2), ili sa imidazol-1-karboksilat estrom formule (3A), ili sa sukcinimidil-karbonatom, derivatom formule (3B), čime se dobija jedinjenje formule (I) pri čemu je Y - OC(O)−.
Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze ili bez nje, npr. trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturi između 0 °C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.
Hloroformat-estri 2 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti sintezom odgovarajućih alkohola formule R<1>-OH reakcijom sa fozgenom ili njegovim ekvivalentom (npr. difozgen, trifozgen), kao što je opisano u literaturi.
Imidazol-1-karboksilat estri 3A se dobijaju sintezom odgovarajućih alkohola formule R<1>-OH reakcijom sa 1,1'-karbonildiimidazolom. Reakcija se odvija na sobnoj temperaturi, u rastvaraču poput dihlormetana, tetrahidrofurana ili acetonitrila. Imidazol-1-karboksilat estri 3A obično nisu izolovani, već direktno reaguju sa aminima 1, kao što je gore opisano.
Derivati sukcinimidil-karbonata 3B se dobijaju sintezom odgovarajućih alkohola formule R<1>-OH reakcijom sa N,N'-disukcinimidil-karbonatom. Reakcija se odvija na sobnoj temperaturi, u rastvaraču poput dihlormetana, tetrahidrofurana ili acetonitrila, opciono u prisustvu baze, npr. trietilamina. Derivati sukcinimidil-karbonata 3B obično nisu izolovani, već direktno reaguju sa aminima 1, kao što je gore opisano.
Alkoholi formule R<1>-OH su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu proizvesti ovde opisanim ili dobro poznatim metodima.
Alternativno, amin 1 reaguje sa odgovarajućim N-(hlorokarbonil)aminom formule R<1>-N(R<7>)-C(O)-Cl (4), ili u slučaju kada je R<7>H, sa izocijanat formule R<1>-NCO (5), čime se dobijaju jedinjenja formule (I), naznačena time što je Y −NR<7>C(O)−.
N-(hlorokarbonil)amini (4) se sintetišu iz odgovarajućih amina formule R<1>-N(R<7>)H
4
reakcijom sa fosgenom ili fosgenskim ekvivalentom, kao što je opisano u literaturi.
Izocijanati 5 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti sintezom odgovarajućih amina formule R<1>-NH2, reakcijom sa fosgenom ili fosgenskim ekvivalentom (npr. difosgenom, trifosgenom, 1,1 '-karbonildiimidazolom), kao što je opisano u literaturi.
Alternativno, amin 1 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<1>-COOH (6) čime se dobija jedinjenje formule (I) naznačeno time što je Y −C(O)−. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Amin 1 takođe može da reaguje sa odgovarajućim reagensima za acilovanje, kao što su acil-hloridi formule R<1>-COCl (7) čime se dobija jedinjenje formule (I) naznačeno time što je Y −C(O)−. Reakcija se izvodi u rastvaraču kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze poput trietilamina ili 4-metilmorfolina, na temperaturama između 0 °C i 80 °C.
Karboksilna kiselina (6) i acil-halidi (7) dostupni su u slobodnoj prodaji ili se mogu pripremiti u skladu sa navedenim opisom ili literaturom.
Alternativno, amin 1 reaguje sa odgovarajućim sulfonil-hloridom formule R<1>SO2Cl (8), čime se dobijaju jedinjenja formule (I), naznačena time što je Y −S(O2)−. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze, npr. trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturi između 0 °C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.
Sulfonil-hloridi (8) su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti u skladu sa navedenim opisom ili literaturom.
Alternativno, amin 1 reagujer sa odgovarajućim reagensom hloro-oksadiazola opšte formule 9 , ili sa oksadiazolonskim reagensom 10 , čime se dobija jedinjenje formule (I) naznačeno time što je Y
4
U slučaju kada su jedinjenja formule (I) proizvedena iz amina 1 i hloro-oksadiazola 9, reakcija se izvodi u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, trietilamina ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]unde‚k-7-ena, u rastvaraču kao što su toluen, etanol, N,N-dimetilformamid ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 20 °C i 150 °C.
U slučaju kada se jedinjenja formule (I) proizvode iz amina 1 i oksadiazolona 10 , reakcija se izvodi u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. benzotriazol-l-il-oksi-tris-(dimetilamino) -fosfonijum heksafluorofosfat i baza, npr. diizopropiletilamin ili 4-metilmorfolin, u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, na temperaturama između 20 °C i 100 °C, kao što je opisano u literaturi.
Oksadiazoloni 10 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti u skladu sa literaturom.
Hloro-oksadiazoli 9 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti iz odgovarajućih oksadiazolona reakcijom sa pogodnim halogenirajućim reagensom, npr. fosfor oksihloridom i/ili fosfor pentahloridom, na temperaturama između 60 °C i 120 °C.
Alternativno, amin 1 reaguje sa odgovarajućim halo-tiadiazolovim reagensom opšte formule 11 (X = Cl ili Br), ili sa tiadiazoletionskim reagensom 12 , čime se dobijaju jedinjenja (I)
naznačena time što je Y
U slučaju kada se jedinjenja formule (I) dobijaju iz amina 1 i halo-tiadiazola 11, reakcija se izvodi u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, trietilamina ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena, u rastvaraču kao što je toluen, etanol, N,N-dimetilformamid
4
ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 20 °C i 150 °C.
U slučaju kada se jedinjenja formule (I) dobijaju iz amina 1 i tiadiazolethiona 12 , reakcija se izvodi u rastvaraču kao što je etanol ili N,N-dimetilformamid, na temperaturama između 20 °C i 100 °C, kao što je opisano u literaturi.
Tiadiazoletioni 12 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti u skladu sa literaturom.
Halo-tiadiazoli 11 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti u skladu sa literaturom.
Amini opšte formule 1 dobijaju se sintezom odgovarajuće zaštićenih prekursora 13.
Odgovarajuće zaštitne grupe (PG) su terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i supstituisani benziloksikarbonil poput 3,5-dihloro benziloksikarbonila. Deprotekcija intermedijera 13 može se izvesti dobro poznatim postupcima i reagensima.
Na primer, u slučaju kada je PG opciono supstituisani benziloksikarbonil, uklanjanje zaštite može se izvršiti hidrogenacijom pod pritiskom između 1 bara i 100 bara, u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, poput paladijima na aktivnom uglju, na temperaturama između 20 °C i 150 °C u rastvaračima kao što su metanol ili etanol.
Alternativno, u slučaju kada je PG terc-butoksikarbonil, uklanjanje zaštite može da se izvede u prisustvu odgovarajuće kiseline, npr. hlorovodonične kiseline ili trifluorosirćetne kiseline, u rastvaraču kao što je voda, 2-propanol, dihlorometan ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 0 °C i 30 °C.
Karbamati 13 naznačen time što je A N, predstavljeni su opštom strukturom 13A.
PG je odgovarajuća zaštitna grupa, npr. terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i supstituisani benziloksikarbonil poput 3,5-dihloro benziloksikarbonila.
Karbamati 13A mogu se dobiti od prekursora amina opšte formule 14 reakcijom sa odgovarajućim reagensima, koristeći metode poznate u struci.
4
Na primer, 14 reaguje sa alkilirajućim agensima opšte formule X-CR<3>R<4>-R<2>(15) gde je X odlazeća grupa poput Cl, Br, I ili OSO2CH3, čime se dobija jedinjenje 13A, naznačeno time što je W −CR<3>R<4>−. Ova reakcija se izvodi u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze, npr. trietilamina ili kalijum karbonata, na temperaturama između 0 °C i 100 °C.
Alternativno, za jedinjenja formule 13A, u kojoj je −CR<3>R<4>−, R<4>je vodonik, alkil ili cikloalkil, a R<3>je H, amin 14 reaguje sa aldehidima ili ketonima opšte formule R<4>-C(O)-R<2>(16) u reakciji reduktivne aminacije, čime se dobija jedinjenje 13A. Ova reakcija se izvodi u prisustvu odgovarajućeg redukcionog agensa, npr. natrijum borohidrida ili natrijum triacetoksiborohidrida, u rastvaraču kao što je metanol, sirćetna kiselina, tetrahidrofuran, 1,2-dihloretan ili njihove smeše, na temperaturama između 0 °C i 50 °C.
Alternativno, amin 14 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<2>-COOH (17) čime se dobijaju jedinjenja formule 13A, naznačena time što je −C(O)−. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Alternativno, amin 14 reaguje sa odgovarajućim sulfonil-hloridom formule R<2>SO2Cl (18), čime se dobijaju jedinjenja formule 13A, naznačena time što je −S(O2)−. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze, npr. trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturi između 0 °C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.
Alternativno, amin 14 reaguje sa odgovarajućim N-(hlorokarbonil)aminom formule R<2>-N(R<6>)-C(O)-Cl (19) čime se dobija jedinjenje formule 13A, naznačeno time što je W
−C(O)-NR<6>−, ili sa izocijanatom formule R<2>-NCO (20), čime se dobijaju jedinjenja formule 13A, naznačena time što je W −C(O)-NR<6>−, a R<6>H.
Alternativno, amin 14 reaguje sa fosgenom ili fosgenskim ekvivalentom (difosgen, trifosgen) u prisustvu baze (npr. piridina, trietilamina) u rastvaraču kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran, dajući odgovarajući N-(hlorokarbonil)amin formule 21, koji zatim reaguje sa aminom formule HN(R<6>)R<2>(22), u prisustvu baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin, u rastvaraču kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, čime se dobijaju jedinjenja formule 13A, naznačena time što je W −C(O)-NR<6>−.
Alternativno, amin 14 reaguje sa fosgenom ili fosgenskim ekvivalentom (difosgen, trifosgen) u prisustvu baze (npr. piridina, trietilamina), u rastvoru poput dihlorometana ili tetrahidrofurana, na odgovarajući N-(hlorokarbonil)amin formule 21, koji zatim reaguje sa aminima formule H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA ili H-AF, u prisustvu baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin, u rastvaraču kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili N, N-dimetilformamid, čime se dobijaju jedinjenja formule 13A, naznačena time što je W −C(O)−, a R<2>O, P, Q, R, T, U, V, X, AA ili AF.
N-(hlorokarbonil)amini 19 sintetišu se iz odgovarajućih amina 22 reakcijom sa fosgenom ili fosgenskim ekvivalentom (difosgen, trifosgen), kao što je opisano u literaturi.
Izocijanati 20 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti sintezom odgovarajućih amina formule R<2>-NH2, reakcijom sa fosgenom ili fosgenskim ekvivalentom (npr. difosgenom, trifosgenom, 1,1'-karbonildiimidazolom), kao što je opisano u literaturi.
Amini 14, alkilacioni agensi 15, aldehidi/ketoni 16, karboksilne kiseline 17, sulfonil hloridi 18 i amini 22 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu sintetizovati kao što je opisano u literaturi.
Karbamati 13 naznačeni time što je A CR<5>a R<5>H su predstavljeni opštom formulom 13B, naznačenom time što je PG odgovarajuća zaštitna grupa, npr. terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i supstituisani benziloksikarbonil kao što je 3,5-dihloro benziloksikarbonil.
1
Jedinjenje 13B, naznačeno time što je −NR<6>−, dobija se iz ketona 23 reakcijom sa aminom formule HN(R<6>)R<2>(22) u prisustvu odgovarajućeg reducirajućeg agensa, npr. natrijum borohidrida ili natrijum triacetoksiborohidrida, u rastvaraču kao što je metanol, sirćetna kiselina, tetrahidrofuran, 1,2-dihloretan ili njihove smeše, na temperaturama između 0 °C i 50 °C.
Ketoni 23 i amini 22 dostupni su u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti u skladu sa literaturom.
Jedinjenje 13B , naznačeno time što je W −O− ili −S−, dobija se iz alkohola 24 uz primenu dobro poznatih metoda i reagenasa.
Na primer, alkohol 24 na sobnoj temperaturi reaguje sa fenolom HO-R<2>ili tiofenolom HS-R<2>u prisustvu trifenilfosfina i dialkilazodikarboksilata, npr. diizopropilazodikarboksilata ili dietilazodikarboksilata, u rastvaraču kao što je toluen, dihlorometan ili tetrahidrofuran, čime se dobija jedinjenje 13B, naznačeno time što je W
−O− ili −S−.
U slučaju u kojem W je −O− ili i R<2>B, jedinjenja formule 13B mogu da se dobiju od alkohola 24 u postupku koji se sastoji od tri koraka. Prema tome, 24 u koraku 1 reaguje na sobnoj temperaturi sa alkil estarom 2,4-dihidroksibenzojeve kiseline u prisustvu trifenilfosfina i dialkilazodikarboksilata, npr. diizopropilazodikarboksilata ili dietilazodikarboksilata, u rastvaraču kao što je toluen, dihlorometan ili tetrahidrofuran, pretvarajući hidroksi grupu u supstituent 3-hidroksi-4-(alkoksikarbonil)-fenil estra. To se hidrolizuje u 2. koraku u odgovarajuću 3-hidroksi-4-karboksifenilnu grupu, koristeći bazu kao što je natrijum hidroksid u vodi i u prisustvu pomoćnog rastvarača kao što je tetrahidrofuran i/ili metanol ili etanol. U 3. koraku, intermedijer 3-hidroksi-4-karboksifenil estra može da se podvrgne Curtiusovom rasporedu, kao što je opisano u literaturi, npr. upotrebom difenilforforil azida, u rastvaraču kao što je toluen, u prisustvu baze, npr. trietilamina, na temperaturama između 60 °C i 110 °C, što dovodi do odgovarajućeg 2-okso-
2
2,3-dihidro-benzooksazol-6-il estra 13B, naznačenom time što je W −O− a R<2>B.
Alternativno, pretvaranje alkohola 24 u odgovarajući metansulfonat upotrebom metansulfonil hlorida u prisustvu baze, npr. trietilamina, u rastvaraču kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran, na temperaturama između -20 °C i 30 °C, i tretman metansulfonatnog intermedijera fenolom HO-R<2>ili tiofenolom HS-R<2>u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid ili acetonitril, na temperaturi između 20 °C i 100 °C, čime se dobija 13B , naznačen time što je W −O− ili
−S−.
Jedinjenje 13B, naznačeno time što je W −SO2−, se dobija od jedinjenja 13B, naznačenog time što je W −S−, oksidacijom sa pogodnim reagensom, npr. vodonik peroksidom ili 3-hloroperbenzojevom kiselinom, u rastvaraču kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina ili dihlorometan, na temperaturama između 0 °C i 50 °C.
Alkoholi 24 se dobijaju iz ketona 23 koristeći pogodno redukciono sredstvo, npr. natrijum borohidrid, u rastvaraču kao što je metanol, na temperaturama između 0 °C i 50 °C.
Karbamate 13, naznačene time što je A CR<5>, R<5>H, a W −C(O)-N(R<6>)−, predstavlja opšta formula 13C, naznačena time što je R<12>N(R<6>)R<2>, O, P, Q, R, T, U, V, X, AA ili AF.
Amid 13C se dobija iz karboksilne kiseline 25 reakcijom kuplovanja sa aminom formule HN(R<6>)R<2>(22), H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA ili H-AF.
Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Karboksilne kiseline 25 su dostupne u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti u skladu sa literaturom.
Jedinjenja formule (I), naznačena time što A je N, mogu da se dobiju iz prekursora amina opšte formule 26 reakcijom sa odgovarajućim reagensima, korišćenjem metoda poznatih u struci.
Na primer, amin formule 26 reaguje sa alkilirajućim agentima opšte formule
−CR<3>R<4>-R<2>(15), gde X predstavlja odlazeću grupu, kao što su Cl, Br, I, ili OSO2CH3, čime se dobijaju jedinjenja formule (I), naznačena time što je A N, a W −CR<3>R<4>−. Ova reakcija se izvodi u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili N, N-dimetilformamid, u prisustvu baze, npr. trietilamina ili kalijum karbonata, na temperaturama između 0 °C i 100 °C.
Alternativno, amin formule 26 reaguje sa aldehidima ili ketonima opšte formule R<4>-C(O)-R<2>(16) u reakciji reduktivne aminacije, čime se dobijaju jedinjenja formule (I), naznačena time što je A N, W −CR<3>R<4>−, R<4>vodonik, alkil ili cikloalkil, a R<3>H. Ova reakcija se izvodi u prisustvu odgovarajućeg redukcionog agensa, npr. natrijum borohidrida ili natrijum triacetoksiborohidrida, u rastvaraču kao što je metanol, sirćetna kiselina, tetrahidrofuran, 1,2-dihloretan ili njihove smeše, na temperaturama između 0 °C i 50 °C.
Alternativno, amin 1 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<2>-COOH (17) čime se dobijaju jedinjenja formule (I) naznačena time što je A N, a W −C(O)−. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazola, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorida, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfata, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfata ili bromo-tripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfata, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40°C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Alternativno, amin 26 reaguje sa odgovarajućim sulfonil-hloridom formule R<2>SO2Cl (18), čime se dobija jedinjenje (I), naznačeno time što je A N, a W −S(O2)−. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-
4
dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze, npr. trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturi između 0 °C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.
Alternativno, amin formule 26 reaguje sa odgovarajućim N-(hlorokarbonil)aminom formule R<2>-N(R<6>)-C(O)-Cl (19), čime se dobijaju jedinjenja formule (I), naznačena time što je A N i W je C(O)-NR<6>, ili sa izocijanatom R<2>−NCO (20), čime se dobijaju jedinjenja formule (I), naznačena time što je A N, W je −C(O)-NR<6>−, a R<6>je H.
Alternativno, amin 26 reaguje sa fosgenom ili fosgenskim ekvivalentom (difosgen, trifosgen) u prisustvu baze (npr. piridina, trietilamina), u rastvaraču kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran, na odgovarajući N-(hlorokarbonil)amin formule 27, koja zatim reaguje sa aminom formule H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA ili H-AF u prisustvu baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin, u rastvaraču kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili N, N-dimetilformamid, čime se dobijaju jedinjenja formule (I), naznačena time što A je N, W je −C(O)−, a R<2>je O, P, Q, R, T, U, V, X, AA ili AF.
Amini 26 se mogu dobiti od njihovih derivata tercbutil karbamata formule 28 putem deprotekcije karbamata. Deprotekcija se može izvesti u prisustvu odgovarajuće kiselina, npr. hlorovodonične kiseline ili trifluorosirćetne kiseline, u rastvaraču kao što je voda, 2-propanol, dihlorometan ili 1,4-dioksan na temperaturama između 0 °C i 30 °C.
terc-butil karbamati 28 mogu da se sintetizuju iz prekursora amina formule 29 i odgovarajućih reagensa, korišćenjem metode dobro poznatih u struci.
Na primer, amin formule 29 reaguje sa odgovarajućim hloroformat estarom formule R<1>-O-C(O)-Cl (2), sa imidazol-1-karboksilat estarom formule (3A) ili sa sukcinimidil karbonatnim derivatom formule (3B), čime se dobijaju jedinjenja formule 28, naznačena time što je Y −OC(O)−. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze ili bez nje, npr. trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, kalijum hidrogenkarbonata, kalijum karbonata, na temperaturi između 0 °C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.
Alternativno, amin formule 29 reaguje sa odgovarajućim N-(hlorokarbonil)aminom formule R<1>-N(R<7>)-C(O)-Cl (4), čime se dobijaju jedinjenja formule 28, naznačena time što je Y −NR<7>C(O)−, ili sa izocijanatom formule R<1>-NCO (5), čime se dobijaju jedinjenja formule 28, naznačena time što je-NR<7>C(O)−, a R<7>H.
Alternativno, amin 29 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<1>-COOH (6) čime se dobijaju jedinjenja formule 28, naznačena time što je Y −C(O)−. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Amin 29 takođe može da reaguje sa odgovarajućim reagensima za acilovanje, kao što su acil-hloridi formule R<1>-COCl (7) čime se dobija jedinjenje formule 28, naznačeno time što je Y −C(O)−. Reakcija se izvodi u rastvaraču kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze poput trietilamina ili 4-metilmorfolina, na temperaturama između 0 °C i 80 °C.
Alternativno, amin 29 reaguje sa odgovarajućim sulfonil-hloridom formule R<1>SO2Cl (8), čime se dobijaju jedinjenja formule 28, naznačena time što je Y −S(O2)−. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze, npr. trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturi između 0 °C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.
Alternativno, amin 29 reaguje sa odgovarajućim reagensom hloro-oksadiazola opšte formule 9 , ili sa oksadiazolonskim reagensom 10, čime se dobijaju jedinjenja formule 28, naznačena time što je Y
.
U slučaju kada se 28 dobija iz amina 29 i hloro-oksadiazola 9, reakcija se izvodi u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, trietilamina ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena, u rastvaraču kao što je toluen, etanol, N,N-dimetilformamid, ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 20 °C i 150 °C.
U slučaju kada je 28 dobijen iz amina 29 i oksadiazolona 10, reakcija se izvodi u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. benzotriazol-1-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfata, i baza, npr. diizopropiletilamina ili 4-metilmorfolina, u rastvaraču kao što je N, N-dimetilformamid, na temperaturama između 20 °C i 100 °C, u skladu sa literaturom).
Alternativno, amin 29 reaguje sa odgovarajućim halo-tiadiazolovim reagensom opšte formule 11 (X je Cl ili Br), ili sa tiadiazoletionskim reagensom 12 , čime se dobijaju jedinjenja formule 28 , naznačena time što je Y
.
U slučaju kada se 28 dobija iz amina 29 i halo-tiadiazola 11, reakcija se izvodi u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, trietilamina ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena, u rastvaraču kao što su toluen, etanol, N, N-dimetilformamid ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 20 °C i 150 °C.
U slučaju kada se 28 dobija iz amina 29 i tiadiazolethiona 12, reakcija se izvodi u rastvaraču kao što je etanol ili N, N-dimetilformamid, na temperaturama između 20 °C i 100 °C, u skladu sa literaturom.
Alternativno, amin 29 je aciliran sa haloalkanoil halidom, npr. bromoacetil hloridom, u prisustvu baze, npr. trietilamina, u rastvaraču kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran, na temperaturama između -78 °C i 20 °C, čime se dobija odgovarajući haloalkanamidni intermedijer, koji se u prisustvu baze, npr. g. kalijum karbonata ili cezijum karbonata, u rastvaraču kao što je N, N-dimetilformamid, podvrgava nukleofilnoj supstitucionoj reakciji sa supstituisanim fenolom, čime se dobijaju jedinjenja formule 28, naznačena time što je Y
−C(O)−, a R<1>supstituisani fenoksialkil.
Amini formule 29 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti u skladu sa literaturom.
Jedinjenja formule (I), naznačena time što je A CR5, a W je −C(O)-N(R<6>)−, mogu da se dobiju iz prekursora karboksilne kiseline opšte formule 30 reakcijom sa odgovarajućim aminskim reagensima opšte formule HN(R<6>)R<2>, H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA ili AF korišćenjem metoda poznatih u struci.
Na primer, ova reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Karboksilne kiseline 30 mogu da se dobiju iz odgovarajućih prekursora estara 31, naznačenih time što je R<a>niži alkil, npr. metil ili etil, korišćenjem metoda i reagenasa poznatih u struci. Na primer, reakcija se izvodi u prisustvu baze, npr. kalijum hidroksida, natrijum hidroksida ili litijum hidroksida u rastvaračima kao što su voda, metanol, etanol, tetrahidrofuran ili njihove smeše, na temperaturama između 20 °C i 100 °C.
Jedinjenja formule 31 mogu se sintetizovati iz prekursora amina formule 32 i odgovarajućih reagensa, korišćenjem metoda dobro poznatih u struci.
Na primer, amin formula 32 reaguje sa odgovarajućim hloroformat estrom formule R<1>-OC (O)-Cl (2), ili sa imidazol-1-karboksilat estrom formule 3, čime se dobijaju jedinjenja formule 31, nazačena time što je Y −OC(O)−. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze, npr. trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturi između 0 °C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.
Alternativno, amin formule 32 reaguje sa odgovarajućim N-(hlorokarbonil)aminom formule R<1>-N(R<7>)-C(O)-Cl (4), čime se dobijaju jedinjenja formule 31, naznačena time što je −NR<7>C(O)−, ili sa izocijanatom formule R<1>-NCO (5), čime se dobijaju jedinjenja formule 31, naznačena time što je Y −NR<7>C(O)−, a R<7>H.
Alternativno, amin 32 reaguje sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom formule R<1>-COOH (6), čime se dobijaju jedinjenja formule 31, naznačena time što je Y −C(O)−. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Amin 32 takođe može da reaguje sa odgovarajućim reagensima za acilovanje, kao što su acil-hloridi formule R<1>-COCl (7) čime se dobijaju jedinjenja formule 31, naznačena time što je Y −C(O)−. Reakcija se izvodi u rastvaraču kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze poput trietilamina ili 4-metilmorfolina, na temperaturama između 0 °C i 80 °C.
Alternativno, amin 32 reaguje sa odgovarajućim sulfonil-hloridom formule R<1>SC2Cl (8), čime se dobijaju jedinjenja formule 31, naznačena time što je Y −S(CO2)−. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze, npr. trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturi između 0 °C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.
Alternativno, amin 32 reaguje sa odgovarajućim reagensom hloro-oksadiazola opšte formule 9 , ili sa oksadiazolonskim reagensom 10, čime se dobijaju jedinjenja formule 31, naznačena time što je Y
U slučaju kada se 31 dobija iz amina 32 i hloro-oksadiazola 9, reakcija se izvodi u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, trietilamina ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena, u rastvaraču kao što je toluen, etanol, N,N-dimetilformamid, ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 20 °C i 150 °C.
U slučaju kada se 31 dobija iz amina 32 i oksadiazolona 10, reakcija se izvodi u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. benzotriazol-1-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfata i baze, npr. diizopropiletilamina ili 4-metilmorfolina, u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, na temperaturama između 20 °C i 100 °C, kao što je opisano u literaturi.
Alternativno, amin 32 reaguje sa odgovarajućim halo-tiadiazolovim reagensom opšte formule 11 (X je Cl ili Br), ili sa tiadiazoletionskim reagensom 12 , čime se dobijaju
jedinjenja formule 31, naznačena time što je Y .
U slučaju kada se 31 dobija iz amina 32 i halo-tiadiazola 11, reakcija se izvodi u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, trietilamina ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena, u rastvaraču kao što su toluen, etanol, N, N-dimetilformamid ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 20 °C i 150 °C.
U slučaju kada se 31 dobija iz amina 32 i tiadiazolethiona 12, reakcija se izvodi u rastvaraču kao što je etanol ili N, N-dimetilformamid, na temperaturama između 20 °C i 100 °C, u skladu sa literaturom.
Amini opšte formule 32 dobijaju se sintezom odgovarajuće zaštićenih prekursora 33.
Odgovarajuće zaštitne grupe (PG) su terc-butoksikarbonil ili benziloksikarbonil. Deprotekcija intermedijera 33 može se izvesti dobro poznatim postupcima i reagensima.
Na primer, u slučaju kada je PG benziloksikarbonil, uklanjanje zaštite može da se izvrši hidrogenacijom pod pritiskom između 1 bara i 100 bara, u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, poput paladijima na aktivnom uglju, na temperaturama između 20 °C i 150 °C u rastvaračima kao što su metanol ili etanol.
Alternativno, u slučaju kada je PG terc-butoksikarbonil, uklanjanje zaštite može da se izvrši u prisustvu odgovarajuće kiseline, npr. hlorovodonične kiseline ili trifluorosirćetne kiseline, u rastvaraču kao što je voda, 2-propanol, dihlorometan ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 0 °C i 30 °C.
Supstituenti R<5>mogu da se uvedu počevši od estar prekursora 34 korišćenjem odgovarajućih reagenasa i metoda poznatih u struci. Na primer, 34 reaguje sa alkilirajućim agensima opšte formule R<5>-X naznačene time što je R<5>alkil ili cikloalkil, a X odlazeća grupa, kao što su Cl, Br, I ili OSO2CH3, čime se dobija jedinjenje 33, naznačeno time što je R<5>alkil ili cikloalkil. Ova reakcija se izvodi u prisustvu pogodne baze, npr. natrijum hidrida, litijum-diizopropilamida, litijum bis(trimetilsilil)amida ili litijum pirolidida, u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili toluen, na temperaturama između -78 °C i 50 °C.
Estri 34, naznačeni time što je R<a>metil ili etil, se dobijaju od karboksilnih kiselina 25, korišćenjem metoda i reagenasa poznatih u struci. Na primer, 25 alkilisan sa metil jodidom ili etil bromidom, u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, na temperaturi između -20 °C i 30 °C, čime se dobija metil odnosno etil estar 34.
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) kako je gore definisano, što podrazumeva reakciju jedinjenja formule (II) u prisustvu jedinjenja formule (III);
naznačenog time što su R<1>, R<2>, A, W, m, n, p i q u skladu sa gore definisanim, a Y je
−OC(O)−.
Posebno, u prisustvu agensa za kuplovanje, kao što je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-
1
N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze kao što je 4-metilmorfolin i na temperaturi u rasponu od -78 °C i refluksa, naročito između -10 °C i sobne temperature.
Objekt predmetnog pronalaska je i jedinjenje u skladu sa formulom (I) u skladu sa navedenim opisom za upotrebu kao terapeutski aktivna supstanca.
Slično tome, predmet predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde i terapeutski inertan nosač.
Predmetni pronalazak otkriva jedinjenje prema formuli (I) u skladu sa ovde datim opisom za upotrebu u lečenju ili profilaksi bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih bolesti, oboljenja nervnog sistema, oboljenja disajnog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih oboljenja, fibroznih promena, kancera, očnih oboljenja, bolesti metabolizma, holestaze i drugih oblika hroničnog pruritusa, kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.
Bubrežna oboljenja uključuju, bez ograničenja, akutnu povredu bubrega i hronično bubrežno oboljenje sa proteinurijom ili bez proteinurije, uključujući terminalnu fazu bubrežne bolesti (ESRD). Detaljnije, to uključuje smanjeni klirens kreatinina i smanjenu brzinu glomerularne filtracije, mikroalbuminuriju, albuminuriju i proteinuriju, glomerulosklerozu sa ekspanzijom retikulisanog mezangijalnog matriksa sa ili bez značajne hipercelularnosti (naročito dijabetičku nefropatiju i amiloidozu), žarišnu trombozu glomerularnih kapilara (naročito trombotske mikroangiopatije), globalnu fibrinoidnu nekrozu, ishemijske lezije, malignu nefrosklerozu (poput ishemijske retrakcije, smanjenog bubrežnog protoka krvi i bubrežne arteriopatije), oticanje i proliferaciju intrakapilarnih (endotelnih i mezangijalnih) i/ili ekstrakapilarnih ćelija (polumeseci) kao kod entiteta glomerularnog nefritisa, fokalnu segmentalnu glomerularnu sklerozu, IgA nefropatiju, vaskulitide/sistemska oboljenja, kao i akutno i hronično odbacivanje transplantiranog bubrega.
Oboljenja jetre uključuju, bez ograničenja, cirozu jetre, kongestiju jetre, holestatsko oštećenje jetre i pruritus, nealkoholni steatohepatitis kao i akutno i hronično odbacivanje transplantirane jetre.
Zapaljenske bolesti uključuju, bez ograničenja, artritis, osteoartitis, multiplu sklerozu, sistemski eritemski lupus, zapaljensku bolest creva, poremećaj pražnjenja i slično, kao i zapaljenske bolesti disajnih puteva poput idiopatske plućne fibroze (IPF), hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili hronične bronhijalne astme.
Dodatni poremećaji respiratornog sistema uključuju, bez ograničenja, ostale difuzne
2
bolesti pluća različitih etiologija, uključujući jatrogenu fibrozu izazvanu lekovima, fibrozu izazvanu zanimanjem i/ili uticajem iz okruženja, sistemske bolesti i vaskulitis, granulomatozne bolesti (sarkoidoza, hipersenzitivni pneumonitis), kolagene vaskularne bolesti, alveolarna proteinoza, granulomatoza Langerhansovih ćelija, limfangioleomiomatoza, nasledne bolesti (Hermanski-Pudlak sindrom, tuberozna skleroza, neurofibromatoza, metabolički poremećaj skladištenja, porodična intersticijalna bolest pluća), fibrozu izazvanu zračenjem, silikozu, plućnu fibrozu izazvanu azbestom ili akutni respiratorni distres sindrom (ARDS).
Oboljenja nervnog sistema uključuju, bez ograničenja, neuropatski bol, shizofreniju, neurološka zapaljenja (npr. astroglioza), periferalne i/ili autonomske (dijabetske) neuropatije i sl.
Vaskularna oboljenja uključuju, bez ograničenja, aterosklerozu, trombotičnu vaskularnu bolest, trombotičnu mikroangiopatiju, proliferativnu ateriopatiju (kao što su otečene miontimalne ćelije okružene mucinoznim vanćelijskim matriksom i nodularnim zadebljanjem), arterosklerozu, smanjenju vaskularnu usklađenost (kao što je krutost, smanjena ventrikularna usklađenost i smanjena vaskularna usklađenost), endotelnu disfunkciju i sl.
Kardiovaskularne bolesti uključuju, bez ograničenja, akutni koronarni sindrom, koronarno srčano oboljenje, infarkt miokarda, arterijsku i pulmonalnu hipertenziju, srčanu aritmiju poput atrijalne fibrilacije, šloga i drugih vaskularnih oštećenja.
Fibrozne promene uključuju, bez ograničenja, miokardijalnu i vaskularnu fibrozu, renalnu fibrozu, fibrozu jetre, pulmonalnu fibrozu, fibrozu kože, sklerodermiju i inkapsulirajući peritonitis.
U specifičnom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu fibroze organa ili kože.
U drugom primeru izvođenja, fibrozna promena je renalna tubulointersticijska fibroza ili glomeruloskleroza.
U drugom primeru izvođenja, fibrozna promena je nealkoholna steatoza jetre, fibroza jetre ili ciroza jetre.
U drugom primeru izvođenja, fibrozna promena je idiopatska plućna fibroza.
Rak i metastaze raka uključuju, bez ograničenja, rak dojke, rak jajnika, rak pluća, rak prostate, mezoteliom, gliom, rak jetre, gastrointestinalni rak, i njihovu progresiju i metastatsku agresivnost.
Očna oboljenja uključuju, bez ograničenja, proliferativnu i neproliferativnu (dijabetičku) retinopatiju,suvu i mokru degeneraciju makule povezane sa godinama (AMD), makularni edem, centralnu arterijsku/vensku okluziju, traumatske povrede, glaukom i sl.
Bolesti metabolizma uključuju, bez ograničenja, gojaznost i dijabetes.
U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu holestatskog ili neholestatskog hroničnog pruirutisa.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule (I) u skladu sa ovde datim opisom za upotrebu u lečenju ili profilaksi bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih bolesti, oboljenja nervnog sistema, fibroznih promena, kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.
Predmetni pronalazak takođe se odnosi na jedinjenje prema formuli (I) u skladu sa ovde datim opisom za primenu u lečenju ili profilaksi bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre i fibroznih promena.
Posebni primer izvođenja predmetnog pronalaska je jedinjenje formule (I) u skladu sa ovde datim opisom za upotrebu u lečenju ili profilaksi bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih bolesti, oboljenja nervnog sistema, fibroznih promena, kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.
Posebni primer izvođenja predmetnog pronalaska je jedinjenje prema formuli (I) u skladu sa ovde datim opisom za upotrebu u lečenju ili profilaksi bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre i fibroznih promena.
U posebnom primeru izvođenju, bubrežno oboljenje je izabrano iz grupe u kojoj se nalaze akutna povreda bubrega, hronično bubrežno oboljenje, dijabetska nefropatija, akutno odbacivanje transplantiranog bubrega i hronična nefropatija alokalema.
U jednom posebnom primeru izvođenja, bubrežno oboljenje je akutna povreda bubrega.
U jednom posebnom primeru izvođenja, bubrežno oboljenje je hronična povreda bubrega.
U sledećem posebnom primeru izvođenja, bubrežno oboljenje je dijabetesna nefropatija.
U jednom posebnom primeru izvođenja, bubrežno oboljenje je akutno odbacivanje transplantiranog bubrega.
U jednom posebnom primeru izvođenja, bubrežno oboljenje je hronična nefropatija alokalema.
U posebnom primeru izvođenja, oboljenje jetre je akutno i hronično odbacivanje
4
transplantirane jetre
U posebnom primeru izvođenja, zapaljenska bolest je artitis.
U posebnom primeru izvođenja, oboljenje nervnog sistema je neuropatski bol. U jednom primeru izvođenja, fibrozna promena je inkapsulirajući peritonitis.
U drugom primeru izvođenja, fibrozna promena je idiopatska plućna fibroza.
U drugom primeru izvođenja, fibrozna promena je nealkoholna steatoza jetre, fibroza jetre ili ciroza jetre.
Procedure testova
PROIZVODNJA HUMANOG ATX PUNE DUŽINE, SA SVOJIM
OBELEŽIVAČEM I BEZ NJEGA
Kloniranje autotaksina (ATX - ENPP2): cDNK je dobijen pomoću komercijalno dostupnih humanih ćelija hematopoeze celokupne RNK i korišćen kao obrazac za reakciju lančanog umrežavanja (PCR) radi kreiranja humanog ENPP2 ORF sa svojim 3’-6xHis obeleživačem ili bez njega. Ovi umeci pune dužine klonirani su u vektor pcDNA3.1V5-His TOPO (Invitrogen). Verifikovana je DNK sekvenca nekoliko pojedinačnih klonova. DNK klona ispravne pune dužine korišćen je za transfekciju ćelija Hek293 radi verifikacije ekspresije proteina. Sekvenca kodiranog ENPP2 je u skladu sa Swissprot unosom Q13822, sa dodatnim 6xHis obeleživačem na C-terminalu ili bez dodatnog 6xHis obeleživača na C-terminalu.
Fermentacija ATX: Rekombinantni protein je dobijen prolaznom transfekcijom velikih razmera u 20-litarskom kotlastom reaktoru sa stalnim kontrolisanim mešanjem (Sartorius). Tokom rasta ćelija i transfekcije, temperatura, brzina mešanja, pH i koncentracije rastvorenog kiseonika održavani su na 37 °C, 120 rpm, 7,1 i 30% DO, datim redom. Ćelije FreeStyle 293-F (Invitrogen) kultivisane su u suspenziji medijuma FreeStyle 293 (Invitrogen) i transfekovane pri oko 1-1,5 x 10E6 ćelija/mL sa pomenutim plazmidom DNK i X-tremeGENE Ro-1539 (komercijalni proizvod, Roche Diagnostics) kao kompleksnim agensom. Ćelije su hranjene koncentrovanim rastvorom nutrijenata (J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (str.193)), indukovane natrijum-butiratom (2 mM) 72 sata nakon transfekcije, a zatim prikupljenje 96 sati nakon transfekcije. Ekspresiju je analizirana tehnikom Westarn Blot, enzimskim testovima i/ili analitičkom hromatografijom sa imobilisanim metalnim jonom (IMAC hromatografija). Nakon hlađenja ćelijske suspenzije na 4 °C u protočnom izmenjivaču toplote, separacije ćelija i sterilna filtracija supernatanta je obavljena filtracijom kroz filtarske jedinice Zeta Plus 60M02 E16 (Cuno) i Sartopore 2 XLG (Sartorius). Pre prečišćavanja, supernatant je čuvan na 4 °C.
Prečišćavanje ATX: Dvadeset litara kulture supernatanta je pripremljeno za ultraprečišćavanje dodavanjem rastvora Brij 35 u konačnu koncentraciju od 0,02% i podešavanjem pH vrednosti na 7,0 koristeći 1 M hlorovodonične kiseline. Zatim je supernatant prvo mikrofiltriran kroz filter Ultran-Pilot Open Channel PES (Whatman) debljine 0,2 µm, a potom sveden na 1 litar kroz filtar Ultran-Pilot Screen Channel PES sa 30 kDa MWCO (Whatman). Pre IMAC hromatografije, NiSO4je dodat u konačnu koncentraciju od 1 mM. Prečišćeni supernatant je zatim primenjen na koloni HisTrap (GE Healthcare) prethodno uravnotežen u 50 mM Na2HPO4pH 7,0, 0,5 M NaCl, 10% glicerola, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3. Kolona je postepeno oprana istim puferom koji sadrži 20 mM, 40 mM i 50 mM imidazola, datim redom. Protein je zatim eluiran korišćenjem linearnog gradijenta do 0,5 M imidazola u zapremini od 15 kolona. Autotaksini koji sadrže frakcije su spojeni i koncentrisani pomoću ćelije Amicon opremljene 30 kDa PES filtarskim membranama. Protein je dodatno prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima na matriksu Superdex S-200 (XK 26/100) (GE Healthcare) u 20 mM BICIN pH 8,5, 0,15 M NaCl, 10% glicerola, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3. Konačni prinos proteina nakon prečišćavanja bio je 5 mg − 10 mg autotaksina po litru kulture supernatanta. Protein se čuvao na -80 °C.
TEST INHIBICIJE HUMANOG ATX ENZIMA
Inhibicija ATX je izmerena testom gašenja fluorescencije pomoću posebno obeleženog analoga supstrata (MR121 supstrat). Da bi se dobio ovaj supstrat MR121, (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-amino-etoksi)-etoksi]-etoksi)}-etoksi)-propionilamino]-etoksi}-hidroksi-fosforiloksi)-2-hidroksi-propil estar 6-amino-heksanske kiseline (Ferguson i sar, Org Lett 2006, 8 (10), 2023), zastićen grupama BOC i TBS, je obeležen sa MR121 fluoroforom (CAS 185308-24-1,1-(3-karboksipropil)-11-etil-1,2,3,4,8,9,10,11-oktahidrodipirido[3,2-b:2',3'-i]fenoksazin-13-um) na slobodnom aminu na strani etanolamina, a zatim, nakon uklanjanja zaštite, naknadno sa triptofanom na strani aminoheksanske kiseline.
Rastvori za izvođenje testa su spremljeni na sledeći način:
Pufer testa (50 mM Tris-HCl, 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM mgCl2, 0,01% Triton-X-100, pH 8,0;
Rastvor ATX: Osnovni rastvor ATX (humani sa His obeleživačem) (1,08 mg/mL u 20 mM bicina, pH 8,5, 0,15 M NaCl, 10% glicerola, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3),razblažen na 1,4 - 2.5x konačne koncentracije u buferu za testiranje;
Rastvor supstrata MR121: Osnovni rastvor supstrata MR121 (800 uM MR121 supstrat u DMSO), razblažen do 2-5x krajnje koncentracije u puferu za testiranje.
Ispitna jedinjenja (10 mM rastvora u DMSO, 8 µL) dobijena su na 384 ploče za uzorke (Corning Costar #3655) i razblažena sa 8 µL DMSO. Razblaživanje u redovima je obavljeno prebacivanjem 8 µL rastvora u sledeći red sve do reda O. Jedinjenje i kontrolni rastvori su mešani pet puta, a 2 µL je prebačeno na 384 ploče za uzorke (Coming Costar # 3702). Zatim je dodato 15 uL 41,7 nM ATX rastvora (30 nM krajnja koncentracija), sve je mešano pet puta, a potom inkubirano tokom 15 minuta na 30 °C. Dodato je 10 uL rastvora supstrata MR121 (1 uM krajnje koncentracije), sve je mešano 30 puta, a potom inkubirano tokom 15 minuta na 30 °C. Fluorescencija je zatim merena na svaka 2 minuta tokom 1 sata (Perkin Elmer: višerežimski čitač ploča); intenzitet svetlosti: 2,5%; oček. vrem.: 1,4 s, Filter: Fluo_630/690 nm) i IC50vrednosti su izračunate na osnovu ovih očitavanja.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri u skladu sa ovde datim opisom imaju vrednosti IC50od 0,00001 µM do 1000 µM, specifična jedinjenja imaju vrednosti IC50od 0,0005 µM do 500 µM, dodatno specifična jedinjenja imaju vrednosti IC50od 0,0005 µM do 50 µM, a specifičnija jedinjenja imaju vrednosti IC50od 0,0005 µM do 5 µM. Ovi rezultati su dobijeni korišćenjem podataka iz goreopisanih enzimskih testova.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste kao medikamenti (npr. u obliku farmaceutskih preparata). Farmaceutski preparati mogu da se primenjuju interno, npr. oralno (npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija i suspenzija), nazalno (npr. u obliku sprejeva za nos) ili rektalno (npr. u obliku čepića). Međutim, mogu se davati i parenteralno, npr. intramuskularno ili intravenski (u obliku injekcija).
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se obrađuju farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim adjuvansima za proizvodnju tableta, obloženih tableta, dražeja i tvrdih želatinskih kapsula. Laktoza, kukuruzni skrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično, mogu da se koriste, na primer, kao adjuvansi za tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule.
Odgovarajući adjuvansi za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste supstance i tečni polioli itd.
Pogodni adjuvansi za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično.
Pogodni adjuvansi za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično.
Pogodni adjuvansi za čepiće su, na primer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polučvrsti ili tečni polioli i slično.
Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, supstance koje povećavaju viskoznost, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.
Doze mogu da variraju u širokom opsegu i biće, naravno, prilagođene individualnim potrebama u svakom posebnom slučaju. Generalno, u slučaju oralne primene dnevne doze od oko 0,1 mg do 20 mg po kilogramu telesne težine, poželjno od oko 0,5 mg do 4 mg po kilogramu telesne težine (npr. oko 300 mg po osobi), poželjno podeljeno u 1-3 pojedinačne doze, koje mogu da se sastoje od, na primer, jednakih količina, trebalo bi da budu
1
odgovarajuće. Međutim, treba da bude jasno da se gornja granica koja je navedena ovde može da prekorači kada se to pokaže indikovanim.
Pronalazak je opisan dalje u Primerima koji nemaju svrhu ograničavanja.
U slučaju da se preparativni primeri dobijaju kao smeša enantiomera, čisti enantiomeri mogu da se dobiju ovde opisanim metodima ili metodima koji su poznati stručnjacima za ovu oblast, npr. hiralnom hromatografijom ili kristalizacijom.
Primeri
Svi primeri i intermedijeri su bili pripremljeni u azotnoj atmosferi, ako nije drugačije navedeno.
Skraćenice:
vod. = vodeno; CAS-RN = CAS-RN broj; e.r. = odnos enantiomera; HPLC = tečna hromatografija visokih performansi; MS = maseni spektar; zas. = zasićen
Primer 1
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-yl]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on
U rastvor (E)-1-((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on hidrohlorida (intermedijer 5; 40 mg, 102 µmol) u N, N-dimetilformamidu (2 mL) su dodati N-metilmorfolin (51,8 mg, 512 µmol), 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilna kiselina (CAS-RN 33062-47-4; 17,1 mg, 102 µmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il) −N,N, N ',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (42,8 mg, 113 µmol) na sobnoj temperaturi, a zatim je 16 sati kasnije reakciona smeša podeljena između etil acetata i zas. vod. rastvora amonijum-hlorida. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vod. rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (41 mg, 80%). Bezbojna guma, MS: 504,7 (M+H)<+>.
Sledeći primeri su pripremljeni u skladu sa primerom 1, zamenjujući (E)-1-((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on hidrohlorid i 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilnu kiselinu odgovarajućim aminskim i karboksilnim kiselinama, datim redosledom.
2
4
1
2
4
1
Primer 2
trans-3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat
U rastvor trans-3,5-dihlorobenzil heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat hidrohlorida (intermedijer 1,1; 50 mg, 137 µmol) u N,N-dimetilformamidu (1 ml) su dodati 4-metilmorfolin (69,1 mg, 684 µmol), 4-amino-3-hidroksibenzojeva kiselina (20,9 mg, 137 µmol) i 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametihironijum heksafluoro-fosfat (62,4 mg, 164 µmol) na sobnoj temperaturi, a zatim je posle 18 sati dodat 1,1'-karbonildiimidazol (50,3 mg, 301 µmol). Nakon 1 sata, reakciona smeša je podeljena između etil acetata i 1 M vod. rastvora hlorovodonične kiseline. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan u vakumu. Hromatografijom (silika gel, gradijent dihlorometan:dihlorometan, dihlorometan/metanol/25% vod. rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (35 mg, 52%). Svetložuta guma, MS: 490,5 (M+H)<+>.
Sledeći primeri su pripremljeni u skladu sa primerom 2, zamenjujući trans-3,5-dihlorobenzil heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-arboksilat hidrohlorid odgovarajućim početnim materijalom.
2
Primer 3
(3aR,5s,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-iloksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat
Smeša 4-((3aR,5s,6aS)-2-((3,5-dihlorobenziloksi)karbonil)oktahidrociklopenta[c]pirol-5-iloksi)-2-hidroksibenzojeve kiseline (intermedijer 12,1; 63 mg, 135 µmol), trietilamin (13,7 mg, 135 µmol) i difenilfosforil azid (37,2 mg, 135 µmol) u toluenu (2 ml) zagrevani su na 110 °C 20 sati. Nakon evaporisanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, gradijent smeše heptanetil acetat), dajući naslovno jedinjenje (19 mg, 30%). Bela čvrsta supstanca, MS: 463,2 (M+H)<+>.
Primer 3,01
(3aR,5r,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-iloksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat
Nazivno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 3 iz 4-((3aR,5r,6aS)-2-((3,5-dihlorobenziloksi)karbonil)oktahidrociklopenta[c]pirol-5-iloksi)-2-hidroksibenzojeve kiseline (intermedijer 12). Bela čvrsta supstanca, MS: 463,2 (M+H)<+>.
Primer 4
(3aS,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat
Rastvoru (3,5-dihlorofenil)metanola (21,4 mg, 121 µmol) u acetonitrilu (5 ml) je dodat N,N'-karbonildiimidazol (20,6 mg, 127 µmol) na sobnoj temperaturi, a zatim su posle 3 sata dodati trietilamin (61,3 mg, 606 µmol) i (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aR,6aR)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il) metanon dihidrohlorid (intermedijer 2,4; 40 mg, 121 µmol) i reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa. Nakon 16 sati, reakciona smeša je podeljena između etil acetata i zas. vod. amonijum-hlorida, organski sloj je ispran zas. vod. rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent
4
dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vod. rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (38 mg, 68%). Svetložuta pena, MS: 460,4 (M+H)<+>.
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru 4, zamenjujući (1H-benzo[d][1,2,3] triazol-5-il)((3aR,6aR)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon dihidrohlorid i (3,5-dihlorofenil)metanol odgovarajućim aminokiselinskim i alkoholnim prekursorima, datim redosledom.
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
11
11
Primer 5
(3aR,5r,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-ilamino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksil
Natrijum triacetoksiborohidrid (121 mg, 556 µmol) dodat je na sobnoj temperaturi rastvoru (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-oksoheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (intermedijer 13; 128 mg, 371 µmol), 6-aminobenzo[d]oksazol-2(3H)-ona (CAS-RN 22876-17-1; 57,3 mg, 371 µmol) i sirćetne kiseline (134 mg, 2,22 mmol) u 1,2-dihloretanu (2,5 ML), a potom je nakon 16 sati dodat još jedan deo natrijum triacetoksiborohidrida (39,3 mg, 185 µmol). Posle dodatnih 6 sati reakciona smeša je podeljena između etil acetata i zas. vod. rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; dihlormetan do dihlorometana/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka 95:5:0,25), a potom HPLC hromatografijom (Reprosil Chiral-NR, heptan/etanol 3:2) dobija se naslovno jedinjenje (70 mg, 41%). Bela čvrsta supstanca, MS: 462,2 (M+H)<+>.
Primer 6
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-((1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat
U belu suspenziju (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat hidrohlorida (intermedijer 1; 35 mg, 99,5 µmol) i 1H-benzo[d]imidazol-5-karbaldehida (15,0 mg, 99,5 µmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) dodati su natrijum triacetoksiborohidrid (31,6 mg, 149 µmol) i sirćetna kiselina (9,0 mg, 150 µmol), a zatim je nakon 3 sata reakciona smeša podeljena između etil acetat i zas. vod. rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vod. rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (42 mg, 95%). Bela pena, MS: 445,3 (M+H)<+>.
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru 6, zamenjivanjem (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat hidrohlorida i 1H-benzo[d]imidazol-5-karbaldehida odgovarajućim amin i aldehidnim reagensima.
11
11
Primer 7
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-ilsulfonil)heksa-hidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat
Suspenziji (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat hidrohlorida (intermedijer 1; 40 mg, 114 µmol) i piridina (45,0 mg, 569 µmol) ) u
11
acetonu (2 ml) je dodat 2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-sulfonil hlorid (25,2 mg, 108 µmol) na sobnoj temperaturi, a zatim je posle 40 sati reakciona smeša podeljena između zas. vod. rastvora natrijum hidrogenkarbonata i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, zatim je posle 40 min nastala suspenzija tretirana etil acetatom/heptanom 1:1, a talog je odvojen filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (24 mg, 41%). Bela čvrsta supstanca, MS: 512,2 (M+H)<+>.
Primer 8
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat
Suspenziji 4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridina (CAS-RN 706757-05-3; 52,5 mg, 423 µmol) u dihlorometanu (8 ml) dodat je rastvor (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(hlorokarbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilata (intermedijer 9; 168 mg, 423 µmol) u dihlorometanu (2 ml), kap po kap, na sobnoj temperaturi, a zatim je jedan sat kasnije dodat N,N-dimetilformamid (1 ml). Nakon 96 sati, reakciona smeša je isprana zas. vod. rastvorom amonijum-hlorida i slanim rastvorom, osušena iznad magnezijum sulfata, filtrirana i evaporisana. Hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vod. rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (136 mg, 69%). Bezbojno ulje, MS: 465,5 (M+H)<+>.
Sledeći primeri su dobijeni analogno primeru 8, zamenjivanjem (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(hlorokarbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilata sa (3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akrilol)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karbonil hloridom (intermedijer 9,1) i 4,5,6,7− tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridinom pomoću odgovarajućeg prekursora amina.
11
11
12
Primer 9
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)-akriloil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksamid
Rastvor bis(trihlorometil)-karbonata (73,7 mg, 248 µmol) u etil acetatu (10 ml) je dodavat rastvoru (E)-1-((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-ona (intermedijer 5; 176 mg, 497 µmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) kapanjem na temeraturi od 0 °C tokom 5 minuta. Ledena kupelj je uklonjena, a 30 minuta kasnije je reakciona smeša 2 sata zagrevana na temperaturi refluksa. Posle koncentracije pod vakuumom, ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (7 ml), a zatim, posle dodavanja (1H-1,2,3-triazol-4-il)metanamin hidrohlorida (66,8 mg, 497 µmol) i trietilamina (251 mg, 2,48 mmol), reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 sati, a potom je podeljena između zas. vod. rastvora natrijum hidrogenkarbonata i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; heptan/etil acetat 4:1, zatim dihlorometan/metanol 95:5) dobijeno je naslovno jedinjenje (68 mg, 28%). Bela čvrsta supstanca, MS: 479,5 (M+H)<+>.
Sledeći primeri su dobijeni analogno primeru 8, zamenjivanjem (E)-1-((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi))fenil)prop-2-en-1-ona odgovarajućim početnim materijalom i (1H-1,2,3-triazol-4-il)metanamin hidrohlorid odgovarajućim aminskim reagensom.
12
Primeri 10A i 10B
(3aR,7aS)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-karboksilna kiselina 3,5-dihloro-benzil estar i (3aS,7aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-karboksilna kiselina 3,5-dicbloro-benzyl estar
Racemat cis-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat (primer 1,02; 616 mg, 1,30 mmol) razdvojen je preparativnom HPLC upotrebom Reprosil Cbiral-NR kolone kao stacionarne faze i heptana/etanola 3:2 u funkciji mobilne faze. Ovim se dobija brži eluirajući enantiomer (primer 10A; 227 mg, 37%; narandžasta pena, MS: 474,5 (M H)<+>) i sporiji eluirajući enantiomer (primer 10B; 211 mg, 34%; narandžasta pena, MS: 474,5 (M+H)<+>).
Sledeći primeri pripremljeni su analogno primerima 10A i 10B HPLC razdvajanjem njihovih racemata:
12
Primer 13
(E)-1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il]-3-(3,5-dihloro-fenil)-prop-2-en-1-on
Rastvor trans-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilata (primer 1,08; 105 mg, 221 µmol) u etanolu (2 ml) je mešan tokom 72 sata u atmosferi vodonika (1 bar) u prisustvu paladijuma (10% na ugljeniku, 100 mg, 94 µmol), a zatim je nerastvorljivi materijal uklonjen filtracijom kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je evaporisan, dodat u rastvoru hlorovodonične kiseline (5-6 M u 2-propanolu, 1 ml), koncentrisan u vakuumu jedan sat kasnije, a ostatak je triturisan u etil acetatu da bi se dobila sasvim bela čvrsta supstanca (32 mg). Ovaj materijal je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (1 ml), zatim su na sobnoj temperaturi dodati 4-metilmorfolin(44,8 mg, 443 µmol), 3,5-dihlorocinaminska kiselina (19,2 mg, 88,5 µmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'-tercametiluronijum heksafluoro-fosfat (50.5 mg, 133 µmol), a zatim je nakon 18 sati reakciona smeša podeljena između zas. vod. rastvora amonijum-hlorida i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent dihlormetan:dihlormetan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (9 mg, 9%). Bezbojna guma, MS: 470,5 (M+H)<+>.
Primer 14
(1H-Benzotriazol-5-il)-{trans-2-[5-(4-hloro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-il]-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il}-metanon
12
U rastvor 5-(4-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2 (3H)-ona (CAS-RN 1711-61-1; 30 mg, 153 µmol) i N,N-diizopropiletilamina (98,6 mg, 763 µmol) u N,N-dimetilformamidu (3,00 ml) je dodat (1H-benzotriazol-5-il)-trans-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il-metanon hidrohlorid (intermedijer 2,1; 51,7 mg, 168 µmol) na sobnoj temperaturi, a zatim je nakon 10 minuta dodat benzotriazol-1-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat (75,8 mg, 168 µmol). Nakon 16 sati reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran zas. vod. rastvorom amonijum-hlorida i slanog rastvora, osušen je iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vod. rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (42 mg, 61%). Bela čvrsta supstanca, MS: 450,4 (M+H)<+>.
Primer 15
(E)-1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on
U rastvor (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aR,6aS) -heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon hidrohlorida (intermedijer 2.2; 30 mg, 102 µmol), 4-metilmorfolin(51,6 mg, 511 µmol) i (E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akrilne kiseline (23,7 mg, 102 µmol) u N,N-dimetilformamidu (1,5 ml) dodat je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (38,8 mg, 102 µmol) na temperaturi od 0 °C, a zatim je reakciona smeša ostavljena na više od 16 sati kako bi dosegla sobnu temperaturu. Nakon što se podeli između etil acetata i zas. vod. rastvora natrijum hidrogenkarbonata, organski sloj se ispere vodom i slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, profiltrira i evaporiše. Hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vod. rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (38 mg, 79%). Bela pena, MS: 472,4 (M+H)<+>.
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru 15, zamenjivanjem (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aR, 6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon
12
hidrohlorida i (E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akrilne kiseline odgovarajućim aminom i karboksilnom kiselinom, datim redosledom.
12
12
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
14
14
14
14
14
14
14
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
Primer 16
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometilsulfinil)fenil)prop-2-en-1-on
1
Rastvoru (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometiltio)fenil)prop-2-en-1-ona (primer 15.69; 25 mg, 48,5 µmol) u sirćetnoj kiselini (1 ml) je dodat vod. rastvor vodonikperoksida u koncentraciji od 35% (9,43 mg, 97,0 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 95 °C, a zatim joj je posle 3 sata dodat drugi deo vod. rastvora vodonik-peroksida u koncentraciji od 35% (18,9 mg, 194 µmol). Posle dodatnih 15 sati reakciona smeša je podeljena između etil acetata i zas. vod. rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vod. rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (11 mg, 43%). Bela pena, MS: 532,4 (M+H)<+>.
Primer 17
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-on
Rastvor (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)− il)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-ona (primer 1,15; 63 mg, 122 µmol) u metanolu (4 ml) je mešan u atmosferi vodonika (1 bar) u prisustvu paladijuma (10% na ugljeniku, 39 mg, 0,37 mmol), a zatim je nakon 18 sati nerastvorljivi materijal uklonjen filtracijom kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je evaporisan i prečišćen hromatografijom (silika gel; gradijent heptan − etil acetat) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (48 mg, 74%). Bela pena, MS: 520,7 (M+H)<+>.
Sledeći primeri su dobijeni analogno primeru 17, zamenjivanjem (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-ona odgovarajućim početnim materijalom.
1 1
12
1
14
1
Primer 18
1 (E)-3-[4-(trifluoro-metoksi)-fenil]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4, 5-c]piridin-6-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-prop-2-en-1-on hidrohlorid
Korak br. 1: (S)-Di-terc-butil 6-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akriloil)-dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5−c]piridin-1,5(4H)-dikarboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 15 od (E)-1-((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)-fenil)prop-2-en-1-on hidrohlorida (intermedijer 5) i (S)-1,5-bis(terc-butoksikarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5−c]piridin-6-karboksilne kiseline (CAS-RN 175289-42-6). Bela pena, MS: 704,3 (M+H)<+>.
Korak br.2: (E)-3-[4-(trifluoro-metoksi)-fenil]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4, 5-c]piridin-6-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-prop-2-en-1-on hidrohlorid
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 1, korak 2, od (S)-di-terc-butil 6-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akrilol)dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5−c]piridin-1,5(4H)-dikarboksilata. Bela čvrsta supstanca, MS: 504,2 (M+H)<+>.
Primer 19
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-izopropil-5-metil-fenoksi)-etanon
Suspenziji (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aR,6aR)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanona hidrohlorida (intermedijer 2,04; 25 mg, 85.1 µmol, Ek: 1,00), N-metilmorfolina (43,0 mg, 426 µmol) i 2-(2-izopropil-5-metilfenoksi)sirćetne kiseline (17,7 mg, 85,1 µmol) u N,N-dimetilformamidu (4 ml) je dodat O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (32,4 mg, 85,1 µmol) na temperaturi od 0 °C, a potom je reakciona smeša ostavljena da dostigne sobnu temperaturu tokom perioda od 16 sati. Nakon što se podeli između etil acetata i zas. vod. rastvora natrijum hidrogenkarbonata, organski sloj se ispere vodom i slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, profiltrira i
1
evaporiše. Hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vod. rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (37 mg, 97%). Bela pena, MS: 448,6 (M+H)<+>.
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru 19, zamenjivanjem (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aR,6aR)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon hidrohlorida i 2-(2-izopropil-5-metilfenoksi)sirćetne kiseline odgovarajućim aminom i karboksilnom kiselinom, datim redosledom.
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
Primer 20
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-hloro-fenil)-piperidin-1-karbonil]-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2 -il}-metanon
1 2
Beloj suspenziji (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aR,6aR)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanona hidrohlorida (intermedijer 2,4; 40 mg, 136 µmol) i trietilamina (68,9 mg, 681 µmol) u dihlorometanu (4 ml) je dodat rastvor 4-(4-hlorofenil)piperidin-1-karbonil hlorida (intermedijer 9,3; 44,9 mg 163 µmol) u dihlorometanu (2 ml) na sobnoj temperaturi, zatim je nakon 19 sati reakciona smeša podeljena između zas. vod. rastvora natrijum hidrogenkarbonata i dihlorometana. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografija (silika gel; gradijent dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka 90:10:0,25) dala je naslovno jedinjenje (50 mg, 77%). Bela pena, MS: 479,6 (M+H)<+>.
Sledeći primer je dobijen analogno primeru 20, zamenjujući 4-(4-hlorofenil)piperidin-1-karbonil hlorid odgovarajućim reagensom.
Intermedijeri
Intermedijer 1
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat hidrohlorid
Korak br. 1: (3aR,6aS)-2-terc-butil 5-(3,5-dihlorobenzil)tetrahidropirolo[3,4−c]pirol-2,5(1H,3H)-dikarboksilat
U svetlosmeđi rastvor (3,5-dihlorofenil)metanola (425 mg, 2,35 mmol) u dihlorometanu (7 ml) dodat je N,N'-karbonildiimidazol (401 mg, 2,47 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, zatim je dodat (3aR,6aS)-terc-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat (CAS-RN 250275-15-1; 526 mg, 2,35 mmol), a posle 15 sati reakciona smeša je podeljena između 1 M vod. rastvora hlorovodonične kiseline i dihlorometana. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (972 mg, 99%). Svetlosmeđe viskozno ulje, MS: 359,2 (M+H-izobuten)<+>.
1
Korak br. 2: (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat hidrohlorid
U rastvor (3aR,6aS)-2-terc-butil 5-(3,5-dihlorobenzil)tetrahidropirolo[3,4−c]pirol-2,5(1H,3H)-dikarboksilata (962 mg, 2,32 mmol) ) u 2-propanolu (4 ml) je dodata hlorovodonična kiselina (5-6 M u 2-propanolu) (11,6 ml, 57,9 mmol), a zatim je posle 3 sata reakciona smeša evaporisana. Ostatak se preuzme u etil acetat i nekoliko kapi etanola, a potom talog sakupi filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (738 mg, 91%). Bela čvrsta supstanca, MS: 315,3 (M+H)<+>.
Sledeći intermedijeri su pripremljeni prema intermedijeru 1, zamenjujući (3aR,6aS)-terc-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat i (3,5-dihlorofenil) metanol odgovarajućim aminom i alkoholom, datim redosledom.
1 4
1
Intermedijer 2
(1H-benzotriazol-5-il)-cis-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il-metanon
hidrohlorid
Korak 1: cis-terc-butil 5-(1H-benzo [d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat
U rastvor cis-terc-butil-heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilata (intermedijer 14; 50 mg, 210 µmol) u N,N-dimetilformamidu (1 ml) dodati su 4-metilmorfolin (84,9 mg, 840 µmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilna kiselina (36,0 mg, 220 µmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il) −N,N,N',N'-tetrametiluronijev heksafluoro-fosfat (120 mg, 315 µmol) na sobnoj temperaturi, a zatim je nakon 16 sati reakciona smeša razdijeljena između etil acetata i zas. vod. rastvora amonijum-hlorida. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vod. rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (52 mg, 67%). Svetložuta guma, MS: 370,5 (M-H)<−.>
Korak br. 2: (1H-benzotriazol-5-il)-cis-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il-metanon; hidrohlorid
Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 1, korak 2, iz (3aS,7aS)-terc-butil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat. Bijela čvrsta supstanca, MS: 272,5 (M+H)<+>.
Sledeći intermedijeri su pripremljeni prema intermedijeru 2, zamenjivanjem (3aR,6aS)-terc-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilata i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilne kiseline odgovarajućim aminom i karboksilnom kiselinom, datim redosledom.
1
1
Intermedijer 3
3-(3,5-dihlorofenil)-1-((3aR,6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)propan-1-on hidrohlorid
Korak br. 1: (3aR,6aS)-terc-butil 5-(3-(3,5-dihlorofenil)propanoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat
U rastvor 3-(3,5-dihlorofenil)propanoične kiseline (103 mg, 470 µmol), (3aR,6aS)-terc-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilata (CAS −RN 250275-15-1; 100 mg, 471 µmol) i 4-metilmorfolina (238 mg, 2.35 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 ml) dodat je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, N',N'-tetrametiluronijum-heksafluoro-fosfat (268 mg, 705 µmol) na sobnoj temperaturi, a zatim je posle 16 sati reakciona smeša podeljena između etil acetata i zas. vod. rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent heptan-etil-acetata) dobijeno je naslovno jedinjenje (161 mg, 83%). Bezbojno ulje, MS: 357,1 (M-izobuten+H)<+>.
Korak 2: 3-(3,5-dihlorofenil)-1-((3aR,6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)propan-1-on hidrohlorid
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 1, korak 2, iz (3aR,6aS)-tercbutil 5-(3-(3,5-dihlorofenil)propanoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirola-2 (1H)-karboksilata. Bela čvrsta supstanca, MS: 313,1 (M+H)<+>.
Intermedijer 4
(3aR,5s,6aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)oktahidrociklopenta[c]pirol-5-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat
Korak br. 1: (3aR,5s,6aS)-terc-butil 5-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metilkarbamoil)heksahidro-ciklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat
Rastvoru (3aR,5s,6aS)-2-(terc-butoksikarbonil)oktahidrociklopenta[c]pirol-5-
1
karboksilne kiseline (WuXi AppTec (Wuhan) Co, Ltd; kataloški br. WX110047; 100 mg, 392 µmol) i (1H-1,2,3-triazol-4-il) metanamin hidrohlorida (52,7 mg, 392 µmol) u dihlorometanu (2 ml) dodati su diizopropiletilamin (127 mg, 979 µmol) i benzotriazol-1-iloksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat (182 mg, 411 µmol) na temperaturi od 0 °C, a zatim je, nakon što je 15 sati stajala na sobnoj temperaturi, reakciona smeša evaporisana, a ostatak podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografija (silika gel, gradijent etil acetat-metanol) dala je naslovno jedinjenje (100 mg, 75%). Bela pena, MS: 334,5 (M-H)<−.>
Korak br.2: (3aR,5s,6aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)oktahidrociklopenta[c]pirol-5-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat
Trifluorooctena kiselina (340 mg, 2,98 mmol) je na sobnoj temperaturi dodata rastvoru (3aR,5s,6aS)-terc-butil 5-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metilkarbamoil)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (100 mg, 298 µmol) u dihlorometanu, a zatim je posle 4 sata reakciona smeša evaporisana da bi se dobilo naslovno jedinjenje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku. Svetložuto ulje, MS: 236,5 (M+H)<+>.
Intermedijer 5
(E)-1-((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)-fenil)prop-2-en-1-on
Korak br.1: (3aR,8aS)-terc-butil 6-((E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akrilol)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H) -karboksilat
Rastvoru (3aR,8aS)-terc-butil oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilat hidrohlorida (CAS-RN 1251013-07-6; 1,50 g, 5,42 mmol), 4-metilmorfolina (2,19 g, 21,7 mmol) i (E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil) akrilne kiseline (1,26 g, 5,42 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 ml) dodat je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (2,06 g, 5,42 mmol) na 0 °C. Nakon 60 minuta ledena kupelj je uklonjena, a zatim posle 16 sati, reakciona smeša je podeljena između etil acetata i zas. vod. rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispran zas. vod. rastvorom amonijum-hlorida, vodom i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Ostatak je trituriran u heptanu/etil acetatu 9:1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,20 g, 89%). Bela čvrsta supstanca, MS: 399,5 (M+H-izobuten)<+>.
Korak br. 2: (E)-1-((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)-fenil)prop-2-en-1-on hidrohlorid
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijaru 1, korak 2, iz (3aR,8aS)-tercbutil 6-((E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akriloil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-
1
karboksilat. Bela čvrsta supstanca, MS: 355,5 (M+H)<+>.
Sledeći intermedijari proizvedeni su u skladu sa intermedijarom 5, zamenjivanjem (3aR,8aS)-terc-butil oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilat hidrohlorida i (E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akrilne kiseline odgovarajućim prekursorima amina i karboksilne kiseline.
1
Intermedijer 6
cis-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat
Rastvor cis-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilata (primer 1,02; 100 mg, 211 µmol) u metanolu (3 ml) je mešan tokom 20 sati na temperaturi od 100 °C u atmosferi vodonika (10 bara) u prisustvu paladijuma (10% na ugljeniku, 10 mg), zatim je nerastvorljivi materijal uklonjen filtracijom kroz dijatomejsku zemlju i filtrat je evaporisan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (62 mg), koje je direktno korišćeno u sledećem koraku. Svetložuta pena, MS: 272,5 (M+H)<+>.
Sledeći intermedijeri su pripremljeni prema intermedijeru 6, zamenjivanjem cis-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4− c]piridin-5(6H)-karboksilata odgovarajućim početnim materijalom.
1 1
Intermedijer 7A
(1H-benzotriazol-5-il)-trans-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il-metanon hidrohlorid, enantiomer A
Korak 1: trans-terc-butil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat
Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 2, korak 1, iz trans-tercbutil heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilata (CAS-RN 1251014-37-5) i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilne kiseline. Svetložuta pena, MS: 370,4 (M-H)<−.>
Korak br. 2: (-)-trans-terc-butil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat i (+)-trans-terc-butil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat
HPLC razdvajanje racemskog trans-terc-butil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilata (668 mg, 1,80 mmol) korišćenjem kolone Reprosil Chiral-NR kao stacionarne faze i heptan/etanola 3:2, jer je eluent stvorio brži eluirajući (-)-enantiomer (251 mg, 37%; bezbojna guma, MS: 370,6 (M-H)-), nakon kojeg sledi sporiji eliurajući (+)− enantiomer (212 mg, 32%; bezbojna guma, MS: 370,6 (M-H)-).
Korak br. 3: (1H-Benzotriazol-5-il)-trans-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il-metanon hidrohlorid enantiomer A
Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 1, korak 2, od (-)-trans-tercbutil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilata. Bela čvrsta supstanca, MS: 272,5 (M+H)<+>.
Intermedijer 7B
(1H-benzotriazol-5-il)-trans-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il-metanon hidrohlorid, enantiomer B
Sledeći intermedijer je pripremljen prema intermedijeru 7A, korak 3, iz (+)-trans-tercbutil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilata (intermedijer 7A, korak 2). Bela čvrsta supstanca, MS: 272,5 (M+H)<+>.
Intermedijer 8
((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aS,6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon dihidrohlorid
Korak 1: trans-terc-butil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat
Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 2, korak 1, iz trans-terc-
1 2
butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilata (intermedijer 16) i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilne kiseline. Svetložuta pena, MS: 358,5 (M+H)<+>.
Korak br. 2: (+)-(3aR,6aR)-terc-butil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat i (-)-(3aS,6aS)-terc-butil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat
HPLC razdvajanje racemskog trans-terc-butil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazola-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilata (790 mg, 2,21 mmol) korišćenjem Chiralpak AD kolone kao stacionarne faze i heptan/etanola 7:3 kao eluenta, jer je eluent stvorio brži eluirajući (+)-(R,R)-enantiomer (350 mg, 44%; svetložuta pena, MS: 358,5 (M+H)<+>; e. r.
100: 0), nakon kojeg sledi sporiji eliurajući (-)-(S,S) enantiomer (388 mg, 49%; svetložuta pena, MS: 358,5 (M+H)<+>; e. r.4:96).
Korak br. 3: (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aS,6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon dihidrohlorid
Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 1, korak 2, iz (3aR,6aR)-terc-butil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirole-2(1H)-karboksilata. Bela čvrsta supstanca, MS: 258,5 (M+H)<+>.
Intermedijer 9
(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(hlorokarbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat
Bezbojnom rastvoru (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat hidrohlorida (intermedijer 1; 152 mg, 432 µmol) i piridina (106 mg, 1,34 mmol) u dihlorometanu (2 ml) je dodat rastvor trifosgena (57,7 mg, 195 µmol) u dihlorometanu (2 ml), kap po kap, na temperaturi od 0 °C, a zatim je 30 minuta kasnije uklonjena ledena kupelj. Nakon 16 sati, reakciona smeša je podeljena između 1 M vod. rastvora hlorovodične kiseline i dihlorometana. Organski sloj je ispran slanom vodom i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (172 mg), koje je direktno korišćeno u sledećem koraku. Bezbojno ulje, MS: 401,3 (M+Na)<+>.
Sledeći intermedijeri su pripremljeni prema intermedieru 9, zamenjujući (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat hidrohlorid odgovarajućim početnim materijalom.
1
Intermedijer 10
(3aR,5r,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat
Korak br. 1: (3aR,5r,6aS)-terc-butil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat
Rastvoru (3aR,6aS)-terc-butil 5-oksoheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (CAS-RN 146231-54-1; 4,3 g, 19,1 mmol) u metanolu (100 ml) je dodat natrijum borohidrid (1,44 g, 38,2 mmol) na temperaturi od 0 °C, zatim je posle 1 sata reakciona smeša tretirana ledenom vodom, a metanol uklonjen pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i slanog rastvora. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,38 g, 100%). Beličasta čvrsta supstanca, MS: 228,3 (M+H)<+>.
Korak br.2: (3aR,5r,6aS)-oktahidrociklopenta[c]pirol-5-ol hidrohlorid (3aR,5r,6aS)-terc-butil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat (4,37 g, 19,0 mmol) je kombinovan sa rastvorom hlorovodonične kiseline (5-6 M u 2-propanolu) (49 ml, 245 mmol), te je nakon 2 sata reakciona smeša evaporisana, ostatak je triturisan u etil acetatu da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2,84 g, 91%).
Korak br. 3: (3aR,5r,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat
Rastvoru (3,5-dihlorofenil)metanola (541 mg, 3,06 mmol) u dihlorometanu (10 ml) je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (520 mg, 3,21 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim su nakon 3 sata dodati (3aR,5r,6aS)-oktahidrociklopenta[c]pirol-5-ol hidrohlorid (500 mg, 3,06 mmol) i trietilamin (309 mg, 3,06 mmol), a nakon 18 sati reakciona smeša je podeljena između
1 4
dihlorometana i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent heptan-etil-aceatata) dobijeno je naslovno jedinjenje (847 mg, 84%). Bezbojno ulje, MS: 330,1 (M+H)<+>.
Intermedijer 11
(3aR,5s,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat
Korak br. 1: (3aR,5s,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-nitrobenzoiloksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat
Rastvor dietil azodikarboksilata (40% u toluenu; 168 µl, 424 µmol) je dodat na sobnoj temperaturi rastvoru (3aR,5r,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (intermedijer 10; 140 mg, 424 µmol), 4-nitrobenzojeve kiseline (85,0 mg, 509 µmol) i trifenilfosfina (111 mg, 424 µmol) u toluenu (10 ml), a zatim je posle 16 sati dodat drugi deo trifenilfosfina (33,4 mg, 127 µmol) i rastvor dietil azodikarboksilata (40% u toluenu; 50 µl, 127 µmol). Reakciona smeša je mešana još 5 sati na sobnoj temperaturi, evaporisana, a ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel; gradijent heptan-etil acetat) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (167 mg, 82%). Bezbojno ulje, MS 479.0 (M+H)<+>.
Korak br. 2: (3aR,5s,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat
Smeša (3aR,5s,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-nitrobenzoiloksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (163 mg, 340 µmol) i 2 M vod. rastvora natrijum hidroksida (1 ml, 2 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 6 sati. Nakon isparavanja isparljivih materija, ostatak je podeljen između 1 M vod. rastvora hlorovodonične kiseline i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (109 mg, 97%). Bezbojno ulje, MS: 330,1 (M+H)<+>.
Intermedijer 12
4-((3aR,5r,6aS)-2-((3,5-dihlorobenziloksi)karbonil)oktahidrociklopenta[c]pirol-5-iloksi)-2-hidroksibenzojeva kiselina
Korak br.1: (3aR,5r,6aS)-3,5-dihlorobenzil5-(3-hidroksi-4-(metoksikarbonil)fenoksi)-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat
Rastvor dietil azodikarboksilata (40% u toluenu, 157 µl, 398 µmol) je dodat na sobnoj temperaturi rastvoru (3aR,5s,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-hidroksiheksahidrociklociklopenta[c]pirola-2(1H)-karboksilata (101 mg, 306 µmol), metil 2,4-dihidroksibenzoata (68,9 mg, 398 µmol) i trifenilfosfina (104 mg, 398 umol) u toluenu (2 ml). Zatim je posle 18
1
sati reakciona smeša koncentrovana, a ostatak prečišćen hromatografijom (silika gel; gradijent heptan-etil acetat) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (144 mg, 98%). Bezbojna guma, MS: 480,1 (M+H<+>).
Korak 2: 4-((3aR,5r,6aS)-2-((3,5-dihlorobenziloksi)karbonil)oktahidrociklopenta[c]pirol-5-iloksi)-2-hidroksibenzojeva kiselina Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 11, korak 2, iz (3aR,5r,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(3-hidroksi-4-(metoksikarbonil)fenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirola-2(1H)-karboksilata. Bezbojna guma, MS: 466,2 (M+H)<+>.
Intermedijer 12,1
4-((3aR,5s,6aS)-2-((3,5-dihlorobenziloksi)karbonil)oktahidrociklopenta[c]pirol-5-iloksi)-2-hidroksibenzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 12 iz (3aR,5r,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (intermedijer 10). Bezbojna guma, MS: 466,2 (M+H)<+>.
Intermedijer 13
(3aR,6aS)-3,5− dihlorobenzil 5-oksoheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat
U mešani rastvor (3aR,5r,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (intermedijer 10; 144 mg, 436 µmol) u dihlorometanu (3 ml) dodat je rastvor 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-ona (15% u dihlorometanu; 1,48 g, 523 µmol) na temperaturi od 0 °C. Zatim je nakon 2,5 sata dodat čvrsti natrijum bikarbonat (256 mg, 3,05 mmol), i reakciona smeša je mešana još 5 minuta, a zatim je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je evaporisan i prečišćen hromatografijom (silika gel; gradijent heptan − etil acetat) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (132 mg, 88%). Bezbojno ulje, MS ':328.2 (M+H)<+>.
Intermedijer 14
cis-terc-butil- heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat
Korak 1: cis-terc-butil 6-oksoheksahidropirano[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat (3aR,6aS)-terc-butil 5-oksoheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat (CAS-RN 146231-54-1; 5,00 g, 17,8 mmol) je rastvoren u suvom dihlorometanu (250 ml), a zatim su mu dodati dinatrijum hidrogen fosfat (63, g, 444 mmol) i 3-hloroperbenzojeva kiselina (10,9 g, 44,4 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 sata, zatim je dodast 2 M vod. rastvora natrijum sulfita (200 ml). Posle mešanja dodatnih 30 minuta, organski sloj je
1
ispran zas. vod. rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan da se dobije smeša (4,66 g) koja sadrži naslovno jedinjenje (MS: 264.5 (M+Na)<+>) kao glavni proizvod, zajedno sa određenim nereagovanim početnim materijalom.
Korak 2: cis-terc-butil 3-(2-hidroksietil)-4-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilat cis-terc-butil 6-oksoheksahidropirano[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat (sirova smeša iz koraka 1; 4,56 g) je rastvoren u etanolu (300 ml), a zatim je sveže dobijeni bezvodni kalcijum hlorid u prahu (3,69 g, 33,3 mmol) dodat odjednom, nakon čega je natrijum borhidrid (2,52 g, 66,5 mmol) dodat u delovima na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sata, reakcija je izlivena na ledenu vodu (800 ml) i etil acetat (800 ml). Dve faze su zasićene čvrstim natrijum-hloridom i mešane tokom 15 minuta, zatim je organski sloj odvojen, ispran slanom vodom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent heptan-etilaceatata) dobijeno je naslovno jedinjenje (2,57 g, približno 60% prinosa tokom koraka 2). Bezbojno ulje, MS: 268,5 (M+Na)<+>.
Korak 3: cis-terc-butil 3-(2-(metilsulfoniloksi)etil)-4-((metilsulfoniloksi)metil)pirolidin-1-karboksilat
Rastvor metansulfonil hlorida (3,60 g, 31.4 mmol) u dihlorometanu (5 ml) je dodat na temperaturi od 0 °C rastvoru cis-terc-butil 3-(2-hidroksietil)-4-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata (2,57 g, 10,5 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (8,12 g, 62,9 mmol) u dihlorometanu (70 ml), a zatim je nakon 1 sata smeša podeljena između etil acetata i zas. vod. rastvora amonijum-hlorida. Organski sloj je ispran zas. vod. rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel, gradijent heptan-etil acetat daje dobijeno naslovno jedinjenje (3,47 g, 83%). Svetložuto ulje, MS: 424,5 (M+Na)<+>.
Korak 4: cis-terc-butil 5-benzilheksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat Rastvoru cis-terc-butil 3-(2-(metilsulfoniloksi)etil)-4-((metilsulfoniloksi)-metil)pirolidin-1-karboksilata (3,05 g, 7,60 mmol) dodati su fenilmetanamin (100 ml) (2,44 g, 22,8 mmol) i kalijum karbonat (5,25 g, 38,0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 95 °C tokom 22 h, a zatim je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran zas. vod. rastvorom amonijum-hlorida i slanog rastvora, osušen je iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vodenog rastvora amonijaka 95:5:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (1,63 g, 64%). Svetložuto ulje, MS: 317,6 (M+H)<+>.
Korak 5: cis-terc-butil-heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat Rastvoru cis-terc-butil 5-benzilheksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilata
1
(1,63 g, 4,89 mmol) u metanolu (33 ml) je dodat paladijum (10% na ugljenu; 260 mg, 245 µmol) i reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika (1 bar) na sobnoj temperaturi tokom 24 sata, a zatim je nerastvorljivi materijal uklonjen filtracijom kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je koncentrovan i ostatak je hromatografisan (silika gel, gradijent dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka 95:5:0,25) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (895 mg, 81%). Svetložuto ulje, MS: 227,5 (M+H)<+>.
Intermedijer 15
(3aS,6aS)-terc-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat
Korak br.1: (3R,4R)-terc-butil 3,4-bis((metilsulfoniloksi)metil)pirolidin-1-karboksilat Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 14, korak 3, iz terc-butil estra (3R,4R)-3,4-bis-hidroksimetil-pirolidin-1-karboksilne kiseline (CAS-RN 895245-32-6). Svetložuto ulje, MS: 332,4 (M-izobuten+H)<+>.
Korak br. 2: (3aS,6aS)-terc-butil 5-benzilheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat
Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 14, korak 4, iz (3R,4R)-terc-butil 3,4-bis((metilsulfoniloksi)metil)pirolidin-1-karboksilata. Svetložuta čvrsta supstanca, MS: 303,5 (M+H)<+>.
Korak br.3: (3aS,6aS)-terc-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat Rastvoru (3aS,6aS)-terc-butil 5-benzilheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilata (2,22 g, 7,34 mmol) u metanolu (20 ml) dodat je paladijum (10% na ugljenu, 220 mg, 7,34 mmol) i reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika (1 bar) na sobnoj temperaturi tokom 24 sata, a zatim je nerastvorljivi materijal uklonjen filtracijom kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je koncentrisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (1,60 g, 100%). Bela voštana čvrsta supstanca, MS: 213,5 (M+H)<+>.
Intermedijer 15,1
(3aR,6aR)-terc-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 15, zamenjujući terc-butil estar (3R,4R)-3,4-bis-hidroksimetil-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estrom (3S,4S)-3,4-bis-hidroksimetil-pirolidin-1-karboksilne kiseline (CAS-RN 895245-30-4). Bela voštana čvrsta supstanca, MS: 213,3 (M+H)<+>.
Intermedijer 16
trans-terc-butil-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat
Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 15 iz terc-butil estra trans-3,4-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilne kiseline (CAS-RN 895245-31-5). Bela voštana
1
čvrsta supstanca, MS: 213,5 (M+H)<+>.
Intermedijer 17
(3-hloro-5-(metilsulfonil)fenil)metanol
Rastvoru 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzojeve kiseline (CAS-RN 151104-63-1; 500 mg, 2,13 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) polako je dodat rastvor kompleksa boran-tetrahidrofurana (1 M rastvora u tetrahidrofuranu, 5,33 ml, 5,33 mmol) na 0 °C, a zatim je posle 3 sata uklonjena ledena kupelj i reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je zatim pažljivo tretirana metanolom (3 ml) i evaporisana. Ostatak je raspodeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent heptan-etil acetat daje dobijeno naslovno jedinjenje (428 mg, 91%). Bela čvrsta supstanca, MS: 221,3 (M+H)<+>.
Sledeći intermedijer je proizveden u skladu sa intermedijerom 17, zamenjujući 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzojevu kiselinu odgovarajućom karboksilnom kiselinom
Intermedijer 18
2,2,2-Trifluoro-1-(3-(hidroksimetil)fenil)etanol
Rastvor metil 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)benzoata (CAS-RN 1188323-28-5; 180 mg, 769 µmol) u tetrahidrofuranu (6 ml) je dodat rastvoru litijum borohidrida (2 M u tetrahidrofuranu, 1,15 ml, 2,31 mmol) kap po kap na temperaturi od 0 °C, zatim je posle 15 min ledena kupelj uklonjena i reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa tokom 21 sata. Zatim je dodat drugi deo rastvora litijum borohidrida (2 M u tetrahidrofuranu, 0,77 ml, 1,54 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa dodatnih 5 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između 1 M vod. rastvora hlorovodične kiseline i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent heptan-etil acetat daje dobijeno naslovno jedinjenje (86 mg, 53%). Bela čvrsta supstanca, MS: 206,0 (M<+>).
Intermedijer 19
(3-(2,2,2-Trifluoro-1-metoksietil)fenil)metanol
Korak br.1: Metil 3-(2,2,2-trifluoro-1-metoksietil)benzoat
Disperzija natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 93,2 mg, 2,33 mmol) je na
1
temperaturi od -5 °C dodata rastvoru metil 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)benzoata (303 mg, 1,29 mmol) u tetrahidrofuranu (8 ml), a zatim je nakon 30 minuta dodavan jodometan (643 mg, 4,3 mmol), kap po kap, u periodu od 5 minuta. Nakon 1 sata, ledena kupelj je uklonjena i reakciona smeša je mešana još 90 minuta. Reakciona smeša je zatim podeljena između etil acetata i vode, organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i evaporisan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (čistoća oko 90%; 263 mg, 74%). Svetložuta tečnost, MS: 248,0 (M<+>).
Korak br.2: (3-(2,2,2-Trifluoro-1-metoksietil)fenil)metanol
Naslovno jedinjenje je dobijeno u analogiji sa intermedijerom 18 iz metil 3-(2,2,2-trifluoro-1-metoksietil) benzoata. Bezbojna tečnost, MS: 220,0 (M<+>).
Intermedijer 20
(3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat
Korak br. 1: (3aR,6aS)-terc-butil 5-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metilkarbamoil) heksahidropirolo [3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat
Rastvor trifosgena (140 mg, 471 µmol) u etil acetatu (12 ml) dodat je na 0 °C rastvoru (3aR,6aS)-terc-butil heksahidropirolo[3,4c]-pirol-2(1H)-karboksilata (CAS-RN 250275-15-1; 200 mg, 942 µmol) u tetrahidrofuranu (5 ml). Ledena kupelj je uklonjena, a 30 minuta kasnije je reakciona smeša 2 sata zagrevana na temperaturi refluksa, a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prenet u tetrahidrofuran (20 ml), zatim je posle dodavanja trietilamina (286 mg, 2,83 mmol) i (1H-1,2,3-triazol-4-il) metanamin hidrohlorida (127 mg, 942 µmol) reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 15 sati. Nakon podele između vode i etil acetata, organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan-metanol) dobijeno je naslovno jedinjenje (110 mg, 34%). Bela pena, MS: MS: 337,5 (M+H)<+>.
Korak br. 2: (3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)heksahidropirolo[3,4c]-pirol-2(1H)-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat
Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 4, korak 2, iz (3aR,6aS)-terc-butil 5-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metilkarbamoil)heksahidropirolo[3,4c]-pirol-2(1H)-karboksilat. Svetložuto ulje, MS: 237,5 (M+H)<+>.
Sledeći intermedijer proizveden je u skladu sa intermedijerom 20, zamenjujući (1H-1,2,3-triazol-4-il) metanamin hidrohlorid odgovarajućim aminom.
2
Intermedijer 21
(3aR,6aS)-2-(3-hlorofenetilsulfonil)oktahidropirolo[3,4c]-pirol
Korak br. 1: (3aR,6aS)-terc-butil 5-(3-hlorofenetilsulfonil)heksahidropirolo[3,4c]-pirol-2(1H)-karboksilat
Rastvoru (3aR,6aS)-terc-butil heksahidropirolo [3,4c]-pirol-2(1H)-karboksilata (CAS-RN 250275-15-1; 300 mg, 1,34 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) je dodat 2-(3-hlorofenil)etansulfonil hlorid (321 mg, 1,34 mmol), trietilamin (291 mg, 2,87 mmol) i 4-(dimetilamino)piridin, a zatim je posle 16 sati reakciona smeša koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podeljen između zas. vod. rastvora natrijum hidrogenkarbonata i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (520 mg, 93%), koji je direktno korišćen u sledećem koraku.
Korak br.2: (3aR,6aS)-2-(3-hlorofenetilsulfonil)oktahidropirolo[3,4c]-pirol Rastvoru (3aR,6aS)-terc-butil 5-(3-hlorofenetilsulfonil)heksahidropirolo[3,4c]-pirol-2(1H)-karboksilata (520 mg, 1,25 mmol) u metanolu (10 ml) je dodat rastvor vodonik-hlorida (4 M u 1,4-dioksanu, 6,3 ml), zatim je nakon 1 sata dodato nekoliko kapi 37% vod. rastvora hlorovodonične kiseline, a zatim je nakon dodatnih 2 sata reakciona smeša koncentrovana na 1⁄3 zapremine. Dobijena smeša je alkalizovana na pH 7 sa 2 M vod. rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovan je etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen iznad magnezijum sulfata radi dobijanja naslovnog jedinjenja (320 mg, 81%). Bezbojno ulje, MS: 315,4 (M+H)<+>.
Intermedijer 22
3-hloro-5-(metilsulfonil)benzaldehid
Bistrom bezbojnom rastvoru (3-hloro-5-(metilsulfonil)fenil)metanola (intermedijer 17; 505 mg, 2,29 mmol) u dihlorometanu (10 ml) je dodat rastvor 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3 (1H)-ona (15% u dihlometanu; 5,7 ml, 2,75 mmol) na temperaturi od 0 °C, a zatim je posle 1 sata reakciona smeša ostavljena da tokom 1 sata dostigne sobnu temperaturu. Posle podele između dihlorometana i 1 M vod. rastvora natrijum-tiosulfata, organski sloj je
2 1
ispran vodom i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; dihlorometan) dobijeno je naslovno jedinjenje (376 mg, 75%). Bela čvrsta supstanca, MS: 218 (M<+>).
Sledeći intermedijer proizveden je u skladu sa intermedijerom 20, zamenjujući (1H-1,2,3-triazol-4-il) metanamin hidrohlorid odgovarajućim aminom.
Intermedijer 23
(E)-3-(3-hloro-5-(metilsulfonil)fenil)akrilna kiselina
U bistro žuti rastvor 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzaldehida (intermedijer 22; 370 mg, 1,69 mmol) i malonske kiseline (352 mg, 3,38 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat piperidin (28,8 mg, 338 µmol) i reakciona smeša je 2 sata zagrevana na temperaturi refluksa. Posle hlađenja, reakciona smeša je tretirana sa 4 M vod. rastvora sone kiseline. Talog je prikupljen filtracijom, ispran vodom i isušen kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje (352 mg, 78%). Bela čvrsta supstanca, MS: 259,5 (M-H)<−.>
Sledeći intermedijeri su pripremljeni prema intermedijeru 23, zamenjujući 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzaldehid odgovarajućim aldehidom.
2 2
Intermedijer 24
(E)-3-(3-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil)akrilna kiselina
Korak 1 (E)-terc-butil 3-(3-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil)akrilat
Bezbojnom rastvoru 1-bromo-3-metoksi-5- (trifluorometoksi) benzena (CAS-RN 1330750-28-1; 1,00 g, 3,62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) su dodati trietilamin (1,1 g, 10,8 mmol), terc-butil akrilat (567 mg, 4,34 mmol), paladijum (II) acetat (16,2 mg, 72,3 µmol) i tri-o-tolilfosfin (88 mg, 289 µmol). Svetložuta reakciona smeša je ispražnjena i ponovo ispunjena argonom, tri puta. Reakciona smeša je zagrevana na 120 °C, zatim je nakon 16 sati podeljena između etil acetata i zas. vod. rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispran vodom, zas. vod. rastvorom amonijum-hlorida i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent heptan-etilacetata) dobijeno je naslovno jedinjenje (984 mg, 85%). Bezbojno ulje, MS: 318 (M<+>).
Korak br.2: (E)-3-(3-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil)akrilna kiselina
Rastvoru (E)-terc-butil 3-(3-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil)akrilata (966 mg, 3,03 mmol) u dihlorometanu (9 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3,5 ml), a zatim je 2 sata posle reakciona smeša koncentrovana u vakuumu. Ostatak je triturisan u heltanu kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje (752 mg, 95%). Bela čvrsta supstanca, MS: 261,2 (M-H)<−.>
2
Sledeći intermedijer je pripremljen u skladu sa intermedijerom 24, zamenjujući 1-bromo-3-metoksi-5-(trifluorometoksi)benzen odgovarajućim početnim materijalom.
Intermedijer 25
(6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5(4H)-il)((3aR,6aR)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon
Korak br.1: (3aS,6aS)terc-butil 5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat
Bezbojnom rastvoru 4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridina (CAS-RN 706757-05-3; 102 mg, 819 µmol) i N,N-diizopropiletilamin (222 mg, 1,72 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 ml) je dodat rastvor (3aR,6aR)-terc-butil 5-(hlorokarbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilata (intermedijer 9,2; 225 mg, 819 µmol) u dihlorometanu (8 ml), a zatim je posle 70 sati reakciona smeša podeljena između dihlormetana i zas. vod. rastvora amonijum-hlorida. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vod. rastvor amonijaka 90:10:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (225 mg, 76%). Bela pena, MS: 363,6 (M+H)<+>.
Korak br. 2: (6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5(4H)-il)((3aR,6aR)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol− 2(1H)-il)metanon hidrohlorid
Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 1, korak 2, iz (3aS,6aS)-terc-butil 5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−C]piridin-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat. Bela čvrsta supstanca, MS: 263,5 (M+H)<+>.
Sledeći intermedijer je proizveden u skladu sa intermedijerom 25, zamenjujući 4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin odgovarajućim aminom:
2 4
Intermedijer 26
(E)-1-((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-(trifluorometoksi)-fenil)prop-2-en-1-on
Korak 1: iz (3aR,8aS)-terc-butil 6-((E)-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)akriloil)-oktahidropirolo [3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilata
Rastvoru (3aR,8aS)-terc-butil oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilata (CAS-RN 1251013-07-6; 353 mg, 1,47 mmol) i (E)-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)akrilne kiseline (341 mg, 1,47 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) tokom 2 minuta je dodavan N-etildiizopropilamin (570 mg, 4,41 mmol), kap po kap, na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Smeša je ohlađena do 0 °C i dodan je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (563 mg, 1,47 mmol), a zatim je 1 sat kasnije ledena kupelj uklonjena. Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi, zatim je podeljena između etil acetata i zas. vod. rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent heptan-etil-aceatata) dobijeno je naslovno jedinjenje (768 mg, 87%). Bela pena, MS: 399,5 (M+H-izobuten)<+>.
Korak br.2: (E)-1-((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-(trifluorometoksi)-fenil)prop-2-en-1-on
Trifluorooctena kiselina (1,1 ml, 15 mmol) je dodavana tokom 5 minuta rastvoru (3aR,8aS)-terc-butil 6-((E)-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)akrilol)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilata (768 mg, 1,49 mmol) u dihlorometanu (12 ml) na sobnoj temperaturi, a zatim je nakon 5 sati reakciona smeša izlivena na ledenu vodu, alkalizovana na pH 10 sa 2 M vod. rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovan hloroformom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; dihlorometan/metanol 9:1) dobijeno je naslovno jedinjenje (526 mg, 95%). Žuta guma, MS: 355,5 (M+H)<+>.
Sledeći intermedijer je pripremljen prema intermedijeru 26, zamenjujući (3aR,8aS)-terc-butil oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilat odgovarajućim aminom i (E)-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)akrilnu kiselinu odgovarajućom karboksilnom kiselinom.
2
2
2
Intermedijer 27
(3aR,7aR)-heksahidrooksazolo[5,4−c]piridin-2(1H) on hidrohlorid
Korak br. 1: (3aR,7aR)-terc-butil 2-oksoheksahidrooksazolo[5,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat
Rastvoru (3R,4R)-terc-butil 4-amino-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (CAS-RN 1007596-95-3; 500 mg, 2,31 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5,00 ml) dodat je imidazol (157 mg, 2,31 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazol (375 mg, 2,31 mmol) na sobnoj temperaturi, a zatim je nakon 18 sati reakciona smeša podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (silika gel; gradijent dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka 95:5:0,25) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (401 mg, 72%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak br.2: (3aR.7aR)-heksahidrooksazolo[5,4−c]piridin-2(1H)-on hidrohlorid Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 1, korak 2, iz (3aR,7aR)-terc-butil 2-oksoheksahidrooksazolo[5,4−c]piridin-5(6H)-karboksilata. Bela čvrsta supstanca, MS: 143,2 (M+H)<+>.
Intermedijer 28
cis-heksahidrooksazolo[5,4−c]piridin-2(1H)-on hidrohlorid
Korak 1: cis-terc-butil-2-oksoheksahidrooksazolo [5,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat
2
Svetložutom rastvoru 1-(terc-butoksikarbonil)-3-hidroksipiperidin-4-karboksilne kiseline (CAS-RN 1260876-51-4; 196 mg, 799 µmol) u toluenu (2 ml) dodat je trietilamin (97 mg), 0,96 mmol) i difenilfosforil azid (269 mg, 959 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa tokom 18 sati, a zatim je podeljena između etil acetata i zas. vod. rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent etilaceatat-metanol) dobijeno je naslovno jedinjenje (66 mg, 34%). Bela čvrsta supstanca, MS: 241,4 (M-H)<−.>
Korak 2: cis-heksahidrooksazolo[5,4−c]piridin-2(1H)-on hidrohlorid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u analogiji sa intermedijerom 1, korak 2, iz cis-tercbutil-2-oksoheksahidrooksazolo [5,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat. Bela čvrsta supstanca, MS: 142,1 (M<+>).
Intermedijer 29
(3aSR,6SR,7aSR)-2-oksoktahidrobenzo[d]oksazol-6-karboksilna kiselina Korak br. 1: (1SR,3SR,4RS)-metil 4-bromo-3-(fenoksikarboniloksi)cikloheksankarboksilat
Rastvoru (1SR,3SR,4RS)-metil 4-bromo-3-hidroksicikloheksankarboksilata (CAS 38361-11-4; 500 mg, 2,11 mmol) i piridina (175 mg, 2,21 mmol) u dihlorometanu (8 ml) dodat je rastvor fenil karbonohloridata (347 mg, 2,21 mmol) u dihlormetanu (1 ml) na -5 °C, a zatim je nakon 1 sata reakciona smeša podeljena između dihlormetana i vode. Organski sloj je ispran zas. vod. rastvorom amonijum-hlorida i slanog rastvora, osušen je iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent heptan-etil-aceatata) dobijeno je naslovno jedinjenje (545 mg, 72%). Bezbojno ulje, MS: 357,4 (M+H)<+>.
Korak br. 2: (1SR,3SR,4SR)-metil 4-azido-3-(fenoksikarboniloksi) cikloheksankarboksilat
Rastvoru (1SR,3SR,4RS)-metil 4-bromo-3-(fenoksikarboniloksi)cikloheksankarboksilata (533 mg, 1,49 mmol) i 15-kruna-5 (23,0 mg, 104 µmol) u N,N-dimetilformamidu (4 ml) je dodat natrijum azid (437 mg, 6,71 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 75 °C tokom 72 sata, a zatim je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; diohlorometan) dobijeno je naslovno jedinjenje (60 mg, 13%). Bezbojno ulje, MS: 337,2 (M+NH4)<+>.
Korak br.3: (3aSR,6SR,7aSR)-metil 2-oksoktahidrobenzo[d]oksazol-6-karboksilat Bezbojnom rastvoru (1R,3R,4R)-metil 4-azido-3-
2
(fenoksikarboniloksi)cikloheksankarboksilata (56 mg, 175 µmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) i vodi (50 µl) je dodat trifenilfosfin (138 mg, 526 µmol). Rastvor je zagrevan do 50 °C tokom 3 sata, a zatim je podeljen između etil acetata i slanog rastvora. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka 95:5:0,25) je dobijeno naslovno jedinjenje (49 mg), koje je sadržavalo trifenilfosfin oksid kao nerazdvojnu nečistoću.
Korak br.4: (3aSR,6SR,7aSR)-2-oksoktahidrobenzo[d]oksazol-6-karboksilna kiselina Naslovno jedinjenje je dobijeno u analogiji sa intermedijerom 11, korak 2, od (3aSR,6SR,7aSR)-metil 2-oksoktahidrobenzo[d]oksazol-6-karboksilata. Bela čvrsta supstanca, MS: 184,3 (M-H)<−.>
Intermedijer 30A i 30B
(+)-(R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilna kiselina i (-)-(S)-4,5, 6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilna kiselina
Racemat 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-karboksilne kiseline (CAS-RN 33062-47-4; 1,10 g, 6,58 mmol) odvojen je preparativnom HPLC hromatografijom pomoću kolone Chiralpak AD koja je imala funkciju stacionarne faze i heptana/etanola 3:2 u funkciji mobilne faze. Na taj se način dobilo brže eluiranje (+)-(R)-enantiomera (452 mg, 41%), praćeno sporijim eluiranjem (-)-(S)-enantiomera (381 mg, 35%).
Intermedijer 31
2- (4-hloro-2-metilfenoksi)-1-((3aR,6aS)-heksahidropirolo[3,4- c]pirol-2(1H)-il)etanon hidrohlorid
Korak br. 1: (3aR,6aS)-terc-butil 5-(2-bromoacetil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat
Rastvoru (3aR,6aS)-terc-butil heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilata (CAS-RN 250275-15-1; 400 mg, 1,88 mmol) i trietilamina (191 mg, 1,88 mmol) je dodan 2-bromoacetil hlorid (297 mg, 1,88 mmol) na temperaturi od -40 °C, a zatim je posle 2 sata reakciona smeša isprana vodom na 0 °C. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (628 mg, 100%), koje je direktno korišćeno u sledećem koraku.
Korak br. 2: (3aR,6aS)-terc-butil 5-(2-(4-hloro-2-metilfenoksi)acetil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat
Rastvoru (3aR,6aS)-terc-butil 5-(2-bromoacetil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilata (100,6 mg, 302 µmol) i 4-hloro-2-metilfenola (64,6 mg, 453 µmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) dodat je cezijum karbonat (197 mg, 604 µmol) na sobnoj temperaturi,
21
zatim je posle 16 sati reakciona smeša podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Hromatografijom (silika gel; gradijent heptan-etil-aceatata) dobijeno je naslovno jedinjenje (57 mg, 48%). Bezbojno ulje, MS: 339,5 (M+H-izobuten)<+>.
Korak 3: 2-(4-hloro-2-metilfenoksi)-1-((3aR,6aS)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)etanon hidrohlorid
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 1, korak 2, iz (3aR,6aS)-tercbutil 5-(2-(4-hloro-2-metilfenoksi)acetil)heksahidropirolo[3,4−c]pirola-2(1H)-karboksilata. Svetlosmeđa čvrsta supstanca, MS: 295,5 (M+H)<+>.
Sledeći intermedijer je dobijen analogno intermedijeru 31, zamenjujući 4-hloro-2-metilfenol u koraku 2 odgovarajućim fenolom.
Intermedijer 32
(3aR,8aS)-2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-karboksilat
Korak br.1: (3aR,8aS)-2-terc-butil 6-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil)heksahidropirolo[3,4−d]azepin-2,6(1H,7H)-dikarboksilat Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 1, korak 1, od terc-butil estra hidrokslorida cis-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-2-karboksilne kiseline (CAS-RN 1251013-07-6) i (2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil) metanola (CAS-RN 1240257-07-1).
Korak br.2: (3aR,8aS)-2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 4, korak 2, od (3aR,8aS)-2-terc-butil 6-(2-fluoro-4- (trifluorometoksi)benzil)heksahidropirolo[3,4−d]azepin-2,6(1H,7H)-dikarboksilata. Svetlosmeđa guma, MS: 377,6 (M+H)<+>.
Sledeći intermedijeri su dobijeni u skladu sa intermedijerom 32, zamenjujući tercbutil estar hidrohlorida cis-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-2-karboksilne kiseline i (2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)metanol odgovarajućim aminom i alkoholom, datim redosledom.
Intermedijer 33
2-(2-(tetrahidrofuran-2-il)fenoksi)sirćetna kiselina
Korak br.1: Etil 2-(2-(tetrahidrofuran-2-il)fenoksi)acetat
Rastvoru 2-(tetrahidrofuran-2-il)fenola (CAS-RN 40324-49-0; 510 mg, 3,11 mmol) u acetonu (4 ml) dodati su kalijum karbonat (859 mg, 6,21 mmol) i etil 2-bromoacetat (545 mg, 3,26 mmol) na sobnoj temperaturi, zatim je posle 3 sata reakciona smeša podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (754 mg, 97%). Svetložuto ulje, MS: 251,5 (M+H)<+>.
Korak 2: 2-(2-(tetrahidrofuran-2-il)fenoksi)sirćetna kiselina
Rastvoru etil 2-(2-(tetrahidrofuran-2-il)fenoksi)acetata (754 mg, 3,01 mmol) u metanolu (2,5 ml) i tetrahidrofurana (12 ml) je dodat 1 M vod. rastvora litijum hidroksida (5,12 mL, 5,12 mmol), a zatim je nakon 90 minuta reakciona smeša zakiseljena 2 M vod. rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (650 mg, 97%). Bela čvrsta supstanca, MS: 221,2 (M-H)<−.>
Sledeći intermedijeri su dobijeni u skladu sa intermedijerom 33, zamenjujući 2-(tetrahidrofuran-2-il) fenol odgovarajućim fenolom.
Intermedijer 34
2-(4-cijano-2-izopropil-5-metilfenoksi)sirćetna kiselina
Korak 1: terc-butil 2-(4-cijano-2-izopropil-5-metilfenoksi) acetat
Rastvoru 4-hidroksi-5-izopropil-2-metilbenzonitrila (CAS-RN 858026-56-9; 156 mg, 890 µmol) u acetonu (4 ml) dodati su kalijum karbonat (246 mg, 1,78 mmol) i terc-butil 2-bromoacetat (188 mg, 935 µmol) na sobnoj temperaturi, zatim je posle 3 sata reakciona smeša podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (253 mg, 98%). Bela čvrsta supstanca, MS: 290,5 (M+H)<+>.
Korak 2: 2-(4-cijano-2-izopropil-5-metilfenoksi)sirćetna kiselina
U bezbojni rastvor terc-butil 2-(4-cijano-2-izopropil-5-metilfenoksi)acetata (248 mg, 857 µmol) u dihlorometanu (3 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1,95 g, 17,1 mmol), zatim je nakon 3 sata reakciona smeša koncentrovana, a ostatak triturisan u heptanu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan-metanol) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (179 mg, 90%). Bela čvrsta supstanca, MS: 232,5 (M-H)<−.>
Sledeći intermedijeri proizvedeni su u skladu sa intermedijerom 34, zamenjivanjem 4-hidroksi-5-izopropil-2-metilbenzonitrila odgovarajućim fenolom.
21
Intermedijer 35
3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)propanoična kiselina
Rastvor (E)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil) akrilne kiseline (intermedijer 23,3; 500 mg, 2,00 mmol) u metanolu (7 ml) je mešan u atmosferi vodonika (1 bar) u prisustvo paladijuma (10% na aktivnom uglju; 50 mg), a zatim je posle 20 sati nerastvorljivi materijal uklonjen filtracijom kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je koncentrisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (485 mg, 96%). Bela čvrsta supstanca, MS: 251,2 (M-H)<−.>
Sledeći intermedijari proizvedeni su u skladu sa intermedijerom 35, zamenjujući (E)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilnu kiselinu odgovarajućim početnim materijalom.
Intermedijer 36
2-(5-hloro-2-(trifluorometil)fenoksi)-1-((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin6(7H)-il)etanon
Korak br.1: (3aR,8aS)-terc-butil 6-(2-(5-hloro-2-(trifluorometil)fenoksi)acetil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilat.
Cezijum karbonat (132 mg, 404 µmol) je dodat rastvoru 5-hloro-2-(trifluorometil) fenola (47,7 mg, 242 µmol) i (3aR,8aS)-terc-butil 6-(2-bromoacetil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilata (intermedijer 37; 73 mg, 202 µmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) na sobnoj temperaturi, a zatim je posle 18 sati reakciona smeša podeljena između ledene vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; gradijent heptan-etil-aceatata) dobijeno je naslovno jedinjenje (82 mg, 83%). Bela pena, MS: 421,5 (M+H izobuten)+.
Korak 2: 2-(5-hloro-2-(trifluorometil)fenoksi)-1-((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)etanon
Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 26, korak 2, iz (3aR,8aS)-terc-butil 6-(2-(5-hloro-2-(trifluorometil)fenoksi)acetil)oktahidropirolo [3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilata. Svetložuta pena, MS: 377,5 (M+H)<+>.
Sledeći intermedijeri proizvedeni su u skladu sa intermedijerom 36, zamjenjujući 5-hloro-2-(trifluorometil) fenol odgovarajućim fenolom.
21
Intermedijer 37
(3aR,8aS)-terc-butil 6-(2-bromoacetil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilat
Suspenziji (3aR,8aS)-terc-butil oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilat hidrohlorida (CAS-RN 1251013-07-6; 600 mg, 2,17 mmol) i trietilamina (439 mg, 4,34 mmol) u dihlorometanu (40 ml) je dodat 2-bromoacetil hlorid (341 mg, 2,17 mmol) kap po kap na -40 °C, a zatim je reakciona smeša ostavljena da dostigne sobnu temperaturu tokom 2 sata i podeljena između vode i dihlormetana. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i evaporisan da se dobije naslovno jedinjenje (600 mg, 69%; smeđe ulje), koje je direktno upotrebljeno u sledećem koraku.
Intermedijer 38
[2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metanol
Natrijum borohidrid je na temperaturi od 0 °C u delovima dodat rastvoru 2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzaldehida (intermedijer 39; 500 mg, 2,25 mmol) u metanolu (3 ml), a zatim je reakciona smeša ostavljena na period od 3 sata da dostigne sobnu temperaturu. Nakon dodavanja vode (5 ml) i evaporisanja metanola, reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i evaporisan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (450 mg, 87%). Bezbojno ulje, MS: 224 (M<+>).
Intermedijer 39
21
2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzaldehid
Rastvoru 2-fluoro-4-hidroksibenzaldehida (1,00 g, 7,14 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 ml) dodati su kalijum karbonat (1,48 g, 10,7 mmol) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (1,99 g, 8,56 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 2 h, a zatim je smeša podeljena između etil acetata i vode.
Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i evaporisan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,30 g, 80%). Bela čvrsta supstanca, MS: 222 (M<+>).
Intermedijer 40
2-(2-terc-butil-4-cijanofenoksi)sirćetna kiselina
Smeša 2-(4-bromo-2-terc-butilfenoksi)sirćetne kiseline (CAS-RN 425372-86-7;
453 mg, 1,58 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena (26,2 mg, 47,3 µmol), tris(dibenzilidenaceton) dipalladijuma(0) (14,4 mg, 15,8 µmol), cink-cijanida (102 mg, 868 µmol), cinkovog praha (4,13 mg, 63,1 µmol) i cinkovog acetata (11,6 mg, 63,1 µmol), N,N-dimetilformamida (4,5 ml) i vode (45 µl) je zagrevana na 180 °C tokom 15 minuta pod mikrotalasnim zračenjem, a zatim evaporisana u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, a zatim nerastvorljivi materijal ukloni filtracijom kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat se evaporiše, a ostatak pročisti hromatografijom (silika gel; gradijent etil acetat-metanol, zatim gradijent dihlorometan-metanol), čime se dobije naslovno jedinjenje (64 mg, 22%).
Tamnosmeđa čvrsta supstanca. MS: 232,5 (M-H)<−.>
Intermedijer 41
4-(hidroksimetil)-3-izopropilbenzonitril
Korak 1: 4-cijano-2-izopropilfenil trifluorometansulfonat
Rastvoru piridina (895 mg, 11,3 mmol) u dihlorometanu (70 ml) dodat je trifluorometansulfonski anhidrid (2,93 g, 10,4 mmol) na temperaturi od 0 °C, a zatim je posle 10 minuta rastvor 4-hidroksi-3-izopropilbenzonitrila (CAS-RN 46057-54-9; 1,52 g, 9,43 mmol) u dihlorometanu (40 ml) dodat kap po kap u formiranu belu suspenziju. Ledena kupelj je uklonjena, a nakon 75 minuta reakciona smeša je podeljena između dihlormetana i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent heptan-dihlorometana) dobilo se naslovno jedinjenje (2,63 g, 95%). Žuta tečnost, MS: 292,1 (M-H)<−.>
Korak br.2: Metil 4-cijano-2-izopropilbenzoat
Rastvor 4-cijano-2-izopropilfenil trifluorometansulfonata (2,62 g, 8,93 mmol), trietilamina (2,26 g, 22,3 mmol) i bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihloriddihlorometana (365 mg, 447 µm) je mešan 20 sati u atmosferi ugljen-monoksida (50 bara) na
21
temperaturi od 110 °C. Nakon hlađenja, reakciona smeša je evaporisana, a ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel; dihlorometan/heptan 1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,40 g, 77%). Svetložuto ulje, MS: 218,5 (M+H)<+>.
Korak 3: 4-(hidroksimetil)-3-izopropilbenzonitril
Rastvor litijum borohidrida (2M u tetrahidrofuranu, 9,06 ml, 18,1 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi rastvoru metil 4-cijano-2-izopropilbenzoata (1,227 g, 6,04 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml). Reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa tokom 1 sata, a zatim je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan:dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka 95:5:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (802 mg, 76%). Svetložuto ulje, MS: 176,2 (M+H)<+>.
Sledeći intermedijeri su dobijeni u skladu sa intermedijerom 41, zamenjujući 4-hidroksi-3-izopropilbenzonitril odgovarajućim fenolom.
Intermedijer 42
3-(4-cijano-2-izopropilfenil) propanoična kiselina
Trietilamin (1,22 g, 12,1 mmol) je dodat kap po kap u mravlju kiselinu (1,36 g, 29,6 mmol) na temperaturi od 0 °C. Dobijena smeša je zatim dodata 4-formil-3-izopropilbenzonitrilu (190 mg, 1,1 mmol) i 2,2-dimetil-1,3-dioksanu-4,6-dionu (158 mg, 1,1 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, a zatim je sipan u ledenu vodu, zakiseljenu 4 M vod. rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan dajući sirovi 4-[(2,2-dimetil-4,6-diokso-1,3-dioksan-5-il)metil]-3-izopropil-benzonitril (334 mg) kao svetložutu penu, MS: 302,4 (M+H)<+>. Dobijena smeša je rastvorena u acetonitril/voda 100:1 (2 ml) i zagrevana na 100 °C tokom 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem, a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podeljen između 2 M rastvora hlorovodične kiseline i etil acetata. Organski sloj je ispran slanom vodom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (240 mg), koje je direktno korišćeno u
21
sledećem koraku. Žuto ulje, MS: 216,3 (M+H)<+>.
Sledeći intermedijer je proizveden u skladu sa intermedijerom 42, zamenjujući 4-formil-3-izopropilbenzonitril odgovarajućim aldehidom.
Intermedijer 43
6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilna kiselina
Korak br.1: Metil 6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilat
Rastvor 5-bromo-6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (CAS-RN 1242336-69-1;
492 mg, 2,28 mmol), trietilamina (576 mg, 5,69 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksa (74,4 mg, 91,1 µmol) u metanolu (6 ml) je mešan na 110 °C u atmosferi ugljen-monoksida (70 bara) tokom 18 sati. Nakon hlađenja, nerastvorljivi materijal je odvojen filtracijom kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je evaporisan i prečišćen hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan-metanol) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (281 mg, 63%). Svetlocrvena čvrsta supstanca, MS: 194,2 (M-H)<−.>
Korak 2: 6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilna kiselina
Rastvoru metil 6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilata (276 mg, 1,41 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) i metanolu (1,5 ml) je dodat 1 M vod. rastvora litijum hidroksida 1 M u vodi (4,24 ml, 4,24 mmol). Nakon 5 sati je većina organskih rastvarača uklonjena koncentracijom pod sniženim pritiskom, a zatim je vodeni rastvor zakiseljen sa 1 M vod. rastvora hlorovodonične kiseline. Talog je prikupljen filtracijom i isušen kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje (266 mg, 100 %). Beličasta čvrsta supstanca, MS: 180,2 (M-H)<−.>
Sledeći intermedijeri su dobijeni u skladu sa intermedijerom 43, zamenjujući 5-bromo-6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol odgovarajućim početnim materijalom.
21
Primer 44
5-bromo-7-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
Rastvor natrijum nitrita (185 mg, 2,68 mmol) u vodi (0,5 ml) dodat je kap po kap na sobnoj temperaturi u rastvor 5-bromo-3-fluorobenzen-1,2-diamina (500 mg, 2,44 mmol) u vodi (5 ml) i sirćetne kiseline (1,8 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, a zatim još jedan sat zagrevana 85 °C, a potom podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (498 mg, 94%). Svetlosmeđa čvrsta supstanca, MS: 214,1 (M-H)<−.>
Sledeći intermedijer je dobijen u skladu sa intermedijerom 44, zamenjujući 5-bromo-6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol odgovarajućim početnim materijalom.
22
Intermedijer 45
3H- [1,2,3] triazolo [4,5−c] piridin-6-karboksilna kiselina
Korak br.1: Metil 3H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-6-karboksilata
Rastvor natrijum nitrita (413 mg, 5,99 mmol) u vodi (1,5 ml) dodat je kap po kap na temperaturi od 0 °C u rastvor metil 4,5-diaminopicolinata (CAS-RN 850689-13-3; 910 mg, 5,44 mmol) u vodi (10 ml) i sirćetnoj kiselini (2 ml) na temperaturi od 0 °C, a zatim je nakon 1 sata u nastalu suspenziju dodata sirćetna kiselina (2 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na temperaturi od 85 °C i filtrirana vruća. Talog je triturisan u metanolu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (758 mg, 78%). Crvena čvrsta supstanca, MS: 177,2 (M-H)<−.>
Korak 2: 3H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-6-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijaru 43, korak 2, iz etil 3H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-6-karboksilata. Svetlosmeđa čvrsta supstanca, MS: 163,1 (M-H)<−.>
Sledeći intermedijer je proizveden u skladu sa intermedijerom 45, zamenjujući metil 4,5-diaminopicolinat odgovarajućim početnim materijalom.
Intermedijer 46
3-ciklobutoksi-4-(hidroksimetil) benzonitril
Korak 1: 4-cijano-2-ciklobutoksibenzojeva kiselina
Suspenziji natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 545 mg, 13,6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) dodat je ciklobutanol (1,05 g, 13,9 mmol), kap po kap, na temperaturi ispod 30 °C. Dobijeni bistri rastvor je mešan tokom 2 sata, a zatim je N,N-dimetilformamidu (15 ml) dodat rastvor 4-cijano-2-fluorobenzojeve kiseline (1,00 g, 6,06 mmol), kap po kap, na temperaturi ispod 35 °C. Svetložuta suspenzija je mešana 66 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je podeljena između vode i heptana. Vodeni sloj je odvojen i zakiseljen na pH 2,5 sa 3 M vod. rastvora solne kiseline do pH 2,5. Talog je prikupljen filtracijom, ispran vodom i isušen kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje (1,03 g, 79%). Bela pena, MS: 216,2 (M-H)<−.>
Korak 2: 3-ciklobutoksi-4-(hidroksimetil)benzonitril
Kompleks boran dimetil sulfida (429 mg, 5,64 mmol) je na temperaturi od 0 °C dodat rastvoru 4-cijano-2-ciklobutoksibenzojeve kiseline (613 mg, 2,82 mmol) u tetrahidrofuranu (8 ml). Nakon 30 minuta, ledena kupelj je uklonjena, a nakon 3 sata reakcija je zaustavljena pažljivim dodavanjem vode. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom, organski sloj je ispran zas. vod. rastvorom amonijum-hlorida i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; dihlorometan) dobijeno je naslovno jedinjenje (452 mg, 79%). Bela čvrsta supstanca, MS: 203 (M<+>).
Sledeći intermedijer je proizveden u skladu sa intermedijerom 46, zamenjujući ciklobutanol odgovarajućim alkoholom.
Intermedijer 47
(4-hloro-2-etoksi-5-fluorofenil) metanol
Korak br.1: Etil 4-hloro-2-etoksi-5-fluorobenzoat
Rastvoru metil 4-hloro-2,5-difluorobenzoata (CAS-RN 1214361-01-9; 848 mg, 4,11 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 ml) je dodat sveže pripremljen rastvor natrijum etoksida (94,4 mg/4,11 mmol natrijuma u 2 ml etanola) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena na 30 minuta da dostigne sobnu temperaturu, a zatim je podeljena između etil acetata i 1M rastvora hlorovodonične kiseline. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent heptanetil acetata) je obezbeđen naslovno jedinjenje (484 mg, 48%) i metil 4-hloro-2-etoksi-5-fluorobenzoat (192 mg, 20%). Bela čvrsta supstanca, MS: 247,2 (M+H)<+>.
Korak br.2: (4-hloro-2-etoksi-5-fluorofenil) metanol
Naslovno jedinjenje je dobijeno u analogiji sa intermedijerom 41, korak 3, iz etil 4-hloro-2-etoksi-5-fluorobenzoata. Bela čvrsta supstanca, MS: 204 (M<+>).
Sledeći intermedijer je proizveden u skladu sa intermedijerom 47, zamenjujući metil 4-hloro-2,5-difluorobenzoat terc-butil estar hidrohlorid i etanol odgovarajućim estrom i alkoholom, datim redosledom.
Intermedijer 48
4-(hidroksimetil)-3-(metilsulfonil) benzonitril
Korak 1: 4-cijano-2-(metiltio)benzoat
Rastvoru metil 4-cijano-2-fluorobenzoata (500 mg, 2,79 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) je dodat natrijum-tiometoksid (293 mg, 4,19 mmol, Ek: 1,5) na 0 °C. Nakon 2 sata reakciona smeša je podeljena između zas. vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata i etil acetata 3 puta. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (434 mg, 75%). Bela čvrsta supstanca, MS: 207 (M<+>).
Korak 2: 4-cijano-2-(metilsulfonil) benzoat
U metil 4-cijano-2-(metiltio)benzoat (420 mg, 2,03 mmol) u dihlorometanu (10 ml) dodata je suspenzija 3-hloroperoksibenzojeve kiseline (1,82 g, 8,11 mmol) u dihlorometanu (15 ml) u delovima na temperaturi od 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 45 minuta i na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta, a zatim je podeljena između dihlorometana i 1 M rastvora natrijum sulfita. Organski sloj je ispran zas. vod. rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Ostatak je trituriran u heptanu/etil acetatu 7:3 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (453 g, 93%). Bela čvrsta supstanca, MS: 239 (M<+>).
Korak 3: 4-(hidroksimetil)-3-(metilsulfonil) benzonitril
Rastvor kalcijum hlorida (390 mg, 3,51 mmo) u etanolu (10 ml) je dodat na sobnoj temperaturi rastvoru metil 4-cijano-2-(metilsulfonil)benzoata (420 mg, 1,76 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml). Zatim je u delovima dodavan natrijum borhidrid (266 mg, 7,02 mmol) tokom 20 minuta. Nakon 2 sata reakciona smeša je podeljena između zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; etanol 19:1) je obezbeđeno naslovno jedinjenje (123 mg, 33%). Bela čvrsta supstanca, MS: 211 (M<+>).
Intermedijer 49
5-etoksi-2-fluoro-4-(hidroksimetil) benzonitril
Korak br.1: Etil 4-bromo-2-etoksi-5-fluorobenzoat
Naslovno jedinjenje je proizvedeno analogno intermedijeru 47, korak 1, iz metil 4-
22
bromo-2,5-difluorobenzoata (CAS-RN 1193162-21-8). Bela čvrsta supstanca, MS: 290 (M<+>). Korak br.2: Etil 4-cijano-2-etoksi-5-fluorobenzoat
Smeša etil 4-bromo-2-etoksi-5-fluorobenzoata (50 mg, 172 µmol), cink-cijanida (11,1 mg, 94,5 µmol), cinkovog praha (0,4 mg, 7 umol, ek: 04), cinkovog acetata ( 1,3 mg, 7 µmol, ek: .04) 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena (2,9 mg, 5,2 µmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipalladijuma(0) (1,6 mg, 1,8 µmol) u N,N-dimetilformamidu (500 µl) i vodi (5 µl) je zagrevana na 120 °C tokom 15 min pod mikrotalasnim zračenjem, zatim je nerastvorljivi materijal uklonjen filtracijom kroz dijatomejsku zemlju i filtrat je evaporisan. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel; gradijent heptan-dihlorometana) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (41 mg, kvant.). Bela čvrsta supstanca. MS: 237 (M<+>).
Korak 3: 5-etoksi-2-fluoro-4-(hidroksimetil) benzonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno u analogiji sa intermedijerom 41, korak 3, iz etil 4-cijano-2-etoksi-5-fluorobenzoata. Bela čvrsta supstanca. MS: 195 (M<+>).
Primer A
Jedinjenje formule (I) može da se koristi na način poznat sam po sebi kao aktivni sastojak za proizvodnju tableta sledećeg sastava:
Po tableti
Aktivni sastojak 200 mg
Mikrokristalna celuloza 155 mg
Kukuruzni skrob 25 mg
Talk 25 mg
Hidroksipropilmetilceluloza 20 mg
425 mg
Primer B
Jedinjenje formule (I) može da se koristi na način poznat sam po sebi kao aktivni sastojak za proizvodnju kapsula sledećeg sastava:
Po kapsuli Aktivni sastojak 100,0 mg Kukuruzni skrob 20,0 mg Laktoza 95,0 mg Talk 4,5 mg Magnezijum stearat 0,5 mg 220,0 mg
22

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenja formule (I)
    pri čemu R<1>je alkil, haloalkil, supstituisani cikloalkil, supstituisani cikloalkilalkil, supstituisani piperazinil, supstituisani piperidinil, supstituisani indaniloksialkil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani tiofenilalkenilm supstituisani tiofenilalkinil, naftil, supstituisani naftil, hinolil, supstituisani hinolinil, izohinolil, supstituisani izohinolinil, supstituisani 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il, supstituisani 1H-indol-2-il ili supstituisani benzofuran-2-il naznačeno time što su supstituisani cikloalkil, supstituisani cikloalkilalkil, supstituisani piperazinil, supstituisani piperidinil, supstituisani indaniloksialkil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani tiofenilalkenil, supstituisani tiofenilalkinil, naftil, hinolinil, supstituisani izohinolinil, supstituisani 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il supstituisani 1H-indol-2-il i supstituisani benzofuran-2-il supstituisani sa R<8>, R<9>i R<10>; Y je −OC(O)−, −NR<7>C(O)−, −C(O)−, −S(O)2−,
    A je −N− or CR<5>−; W je −O−, −S−, −NR<6>−, −C(O)−, −S(O)2−, −C(O)-NR<6>− ili −CR<3>R<4>−; 22 R<3>i R<4>su nezavisno odabrani od H, halogen, alkil i cikloalkil; R<5>, R<6>i R<7>su nezavisno izabrani od sledećeg: H, alkil i cikloalkil; R<8,>R<9>i R<10>su nezavisno odabrani od H, alkil, hidroksialkil, haloalkil, hidroksihaloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkil, cikloalkilalkoksialkil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkoksi, alkoksihaloalkil, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkil, fenil, supstituisani fenil, piridinil, supstituisani piridinil, pirolil, supstituisani pirolil, pirolidinil, supstituisani pirolidinil, tetrahidrofuranil, supstituisani tetrahidrofuranil, halogen, hidroksi, cijano, alkilsulfanil, haloalkilsulfanil, cikloalkilsulfanil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, cikloalkilsulfinil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, cikloalkilkarbonil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, cikloalkilsulfonil, supstituisani aminosulfonil, supstituisani amino i supstituisani aminoalkil, naznačen time što su supstituisani aminosulfonil, supstituisani amino i supstituisani aminoalkil supstituisani na atomu azota sa jednim do dva supstituenta nezavisno odabran od H, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, hidroksialkila, alkoksialkila, alkilkarbonila i cikloalkilkarbonila, i pri čemu supstituisani fenil, supstituisani pirolil, supstituisani pirolidinil, supstituisani tetrahidrofuranil i supstituisani piridinil supstituisani su jednim do tri supstituenta, nezavisno odabrani od alkil, halogen, haloalkil, alkoksi i haloalkoksi; m, n, p i q nezavisno su odabrani od 1 ili 2; R<2>je odabrani od prstenastog sistema B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI i AJ;
    22
    R<11>je H, alkil, haloalkil ili cikloalkil; R<12>je alkil, halogen, haloalkil i alkoksi; i farmaceutski prihvatljive soli.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R<1>je supstituisani cikloalkilalkil, supstituisani piperazinil, supstituisani piperidinil, supstituisani indaniloksialkil, 22 supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani piridinilalkenil, naftil, supstituisani naftinil, supstituisani hinolinil, supstituisani izohinolinil ili supstituisani 1H-indol-2-il, pri čemu supstituisani cikloalkilalkil, supstituisani piperazinil, supstituisani piperidinil, supstituisani indaniloksialkil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani naftil, supstituisani hinolinil, supstituisani izohinolinil i supstituisani 1H-indol-2-il su supstituisani sa R<8>, R<9>and R<10>.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 2, pri čemu Y −OC(O)−, −C(O)−, −S(O)2-- ili
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu A je −N−.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zaheva 1 do 4, pri čemu W je −O−, −NR<6>−, −C(O)−, −S(O)2−, −C(O)-NR<6>− ili −CR<3>R<4>−.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2 do 5, pri čemu R<2>je odabran od prstenastih sistema B, C, D, E, G, H, M, O, P, R, S, T, U, V , X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH i AI.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu R<8>, R<9>i R<10>nezavisno izabrani od H, alkila, haloalkila, hidroksihaloalkila, alkoksija, haloalkoksija, alkoksihaloalkila, fenila, piridinila, halogena, cijana, haloalkilsulfanila, haloalkilsulfinila, alkilsulfonila, haloalkilsulfonil, pirolila supstituisanog sa jednim alkilom, pirolidinilom, tetrahidrofuranilom, alkilkarbonilom, i što je aminosulfonil supstituisan na atomu azota sa jednim do dva supstituenta koja su nezavisno izabrana od H, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, hidroksialkila, alkoksialkila, alkilkarbonila i cikloalkila.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 7 izabrano od sledećih (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro- 2 pirolo[3,4−d]azepin-6-yl]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; 1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(3,5-dihlorfenil)propan-1-on; 6-((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-dihlorofenil)propanoil)oktahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(9H-pirido[3,4−b]indol-3-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-indol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(9H-karbazol-3-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2 (1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-indazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c] pirol-2 (1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d]imidazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat; trans-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat; cis-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat; (3aR,8aS)-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-karboksilat; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aR)-5-[2-(3-hloro-fenil)-etansulfonil]-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il}-metanon; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3] triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4-c ]pirol-2(1H)-karboksilat; 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-hlorofenil)-2,2-dimetilpropan-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)− il)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; (3aSR,6SR,7aSR)-6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil}-heksahidro-benzooksazol-2-on; 2 1 (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(benzo[c][1,2,5]oksadiazol-5-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-(metoksifenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-yl]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on (E)-1-[(3aS,8aR)-2-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(2-izopropil-fenil)-prop-2-en-1-on; trans-3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil5-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)heksahidropirolo-[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat; 6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil}-3H-benzooksazol-2-on; (3aR,5s,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-iloksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,5r,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-iloksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat; (3aS,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat; 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzil estar trans-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-karboksilne kiseline; (3aR,6aR)-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat; 3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzil estar (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5- 2 2 karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-karboksilne kiseline; 3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-karboksilne kiseline; 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzil estar (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; cis-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat; 3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS,7aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-karboksilne kiseline; trans-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat; (3aR,8aS)-3,5-dihlorobenzil 6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksilat; 1-(3-hloro-fenil)-ciklopropil estar (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina biciklo[4.1.0]hept-7-il-metil estar; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina adamantan-2-il-metil estar; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 1-fluoro-cikloheksilmetil estar; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 2-adamantan-2-il-etil estar; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 2-adamantan-1-il-etil estar; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina adamantan-1-ilmetil estar; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina cikloheksilmetil estar; cis-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3-(2,2,2-trifluoro-1-metoksi-etil)-benzil estar; cis-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-benzil estar; (3aR,6aS)-2-ciklohekciletil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- 2 karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3-fluoro-5-trifluorometoksi-benzil estar; (3aR,6aS)-3-hloro-5-cijanobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3-trifluorometoksi-benzil estar; 3-fluoro-5-trifluorometil-benzil estar (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3-hloro-5-trifluorometoksi-benzil estar; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 4-fluoro-3-trifluorometoksi-benzil estar; (3aR,6aS)-3-cijano-5-fluorobenzil 5-(1-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3-hloro-5-metoksibenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina (1S,4R)-3-metil-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil estar; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina (1R,4S)-1-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil estar; (3aR,5S,6aS)-5-[(3H-[1,2,3] triazol-4-ilmetil)-karbamoil]-heksahidrociklopenta[c]pirol-2-karboksilna kiselina 3,5-dihloro-benzil estar; (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar; (3aS,6aR)-5-[(1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-karbamoil]-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3,5-dihloro-benzil estar; (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 4-trifluorometoksi-benzil estar; (3aR,5r,6aS)-3,5-dihlorobenzil5-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-ilamino)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-((1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat; 1-((3aR,6aS)-5-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol- 2 4 2(1H)-il)-3-(3,5-dihlorofenil)propan-1-on; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-((1H-indazol-5-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-((2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)metil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)− karboksilat; 6-(((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-dihlorofenil)propanoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-on; 4-{(E)-3-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-okso-propenil}-benzonitril; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-ilsulfonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2 (1H)-karboksilat; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3−c]piridin-5-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; cis-5-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoksi) fenil)akriloil)dekahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil)heksahidrooksazolo[5,4−c]piridin-2(1H)-on; 6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil}-5,6,7,8-tetrahidro-1H-[1,6]naftiridin-2-on; (3aR,7aR)-5-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2-karbonil}-heksahidro-oksazolo[5,4−c]piridin-2-on; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; (E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-1-[(3aS,8aR)-2-(2-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5−A]pirazin-7-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-prop-2-en-1-on; (3aS,8aR)-6-[(E)-3-(3-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-2-karboksilna kiselina (1H-[1,2, 3]triazol-4-ilmetil)-amid; (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(4- 2 (trifluorometoksi)fenil)akriloil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksamid; (3aS,6aR)-5-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina (1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amid; (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilol)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksamid; (3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-2-karboksilna kiselina (4H-[1,2, 4]triazol-3-ilmetil)-amid; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[1,5−a]pirazin-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5−c]piridin-5-karbonil)-oktahidropirolo [3,4−d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-N-metil-6-((E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akriloil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksamid; (3aS,8aR)-6-[3-(3-hloro-fenil)-2,2-dimetil-propionil]-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-2-karboksilna kiselina (3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amid; (3aR,8aS)-N-(2-(1H-1,2,3-triazol-5-il)etil)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akriloil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksamid; (3aR,7aS)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-karboksilna kiselina 3,5-dihloro-benzil estar; (3aS,7aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-karboksilna kiselina 3,5-dihloro-benzil estar; (+)-trans-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat; (-)-trans-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat; (-)-trans-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat; (+)-trans-3,5-dihlorobenzil 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-2(3H)-karboksilat; (E)-1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il]-3-(3,5-dihloro-fenil)-prop-2-en-1-on; (1H-benzotriazol-5-il)-{trans-2-[5-(4-hloro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-il]-oktahidropirolo[3,4−c]piridin-5-il}-metanon; (E)-1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- 2 karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)− il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aS)-5-(5-hloro-1H-indol-2-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon; (E)-1-[(3aR,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-prop-2-en-1-on; 1-[(3aR,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-propan-1-on; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aS)-5-(6-hloro-1H-indol-2-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)− il)-3-(4-(trifluorometilsulfonil)fenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-hlorofenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-p-tolilprop-2-en-1-on; 4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-oksoprop-1-enil)-N,N-dimetilbenzensulfonamid; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)− il)-3-(4-metoksifenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)− il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; 4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-oksoprop-1-enil)benzonitril; (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)− il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; 1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-on; 2 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(piridin-2-il)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(piridin-3-il)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-hlorofenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-il)-3-(4-hlorofenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)− il)-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(difluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)− il)-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; 4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3] triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2( 1H)-il)-3-oksoprop-1-enil)benzonitril; (E)-1-((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)− il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; (-)-(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-ene-1-on; (+)-(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-ene-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3,5-dihlorofenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(piridin-4-il)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(2,4-difluorofenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- 2 karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(2,4-dihlorofenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3,4-dihlorofenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-[(3aS,7aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-(4-difluorometoksi-fenil)-prop-2-ene-1-on; 4-{(E)-3-[(3aS,7aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-okso-propenil}benzonitril; 4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-oksoprop-1-enil)-3-fluorobenzonitril; 4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-oksoprop-1-enil)-3-fluorobenzonitril; (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(4-(difluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-[cis-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; 3-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-oksoprop-1-enil)benzonitril; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(4-hloro-2-fluorofenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(3,5-dihlorofenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(4(triflurometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo [3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on; (E)-1-[(3aS,6aR)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]- 2 3-(3-hloro-5 -metansulfonil-fenil)-prop-2-en-1-on; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(3,5-dimetoksi-fenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(3-hloro-5-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo [3,4−c]pirol-2-il]-3-(3-hloro-5-metoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; 3-{(E)-3-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-okso-propenil}-5-hloro-benzonitril; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(3-metoksi-5 -trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; 1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on; (3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil}-heksahidro-oksazolo[5,4−c]piridin-2-on; (3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karbonil}-heksahidro-oksazolo[5,4−c]piridin-2-on; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo [3,4−c]pirol-2-il]-3-fenil-prop-2-en-1-on; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-fenil-propan-1-on; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c] pirol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-prop-2-ene-1-on; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-on; (3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-N-metil-5-(3-(4-(trifluorometoksi)fenil)propanoil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksamid; (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilol)-N-metiloktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H)-karboksamid; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propan-1-on; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4- 24 trifluorometoksi-fenoksi)-etanon; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-hloro-2-izopropil-5 -metil-fenoksi)-etanon; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-bifenil-4-il-propan-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-on; 1-[(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-hloro-2-izopropil-5-metil-fenoksi)-etanon; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometiltio)fenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; 1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-2-(3-(trifluorometoksi)fenoksi)etanon; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-(3-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; (E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; (E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-(3-hloro-5-trifluorometoksi-fenil)-prop-2-en-1-on; (E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-2-il]-3-(3,5-dihloro-fenil)-prop-2-en-1-on; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(6-fenil-piridin-3-il)-prop-2-en-1-on; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-prop-2-en-1-on; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-piridin-4-il-fenil)-prop-2-en-1-on; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-piridin-3-il-fenil)-prop-2-en-1-on; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-piridin-2-il-fenil)-prop-2-en-1-on; 1-[(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-hloro-3-metil-fenoksi)-etanon; 1-[(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-hloro-2-metil-fenoksi)-etanon; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(5-fenil-piridin-2-il)-prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometilsulfinil)fenil)prop-2-en-1-on; 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-on; (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-N-metil-6-(3-(4-(trifluorometoksi)fenil)propanoil)oktahidropirolo[3,4d]azepin-2(1H)-karboksamid; (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-(3-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)propanoil)-N-metiloktahidropirolo[3,4−d]azepin-2(1H) karboksamid; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-difluorometoksi-fenil)-propan-1-on; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(2-fluoro-4-trifluorometroksi-fenil)propan-1-on; 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)propan-1-on; 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-on; 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)propan-1-on; 1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-(2-izopropil-fenil)-propan 1-on; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propan-1-on; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3(5-fenil-piridin-2-il)propan-1-on; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-piridin-4-il-fenil)-propan-1-on; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-piridin-3-il-fenil)-propan-1-on; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-piridin-2-il-fenil)-propan-1-on; (3aS,8aR)-6-[3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-2-karboksilna kiselina [2-(3H-[1,2,3]triazol-4-il)-etil]-amid; (E)-3-[4-(trifluoro-metoksi)-fenil]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5−c]piridin-6-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-prop-2-en-1-on hidrohlorid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 7, izabrano iz metansulfonil-benzil estra 3-hloro-5− trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−c]piridin-5-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−c] piridin-5-karboksilne kiseline; 1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il]-2-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-etanon; (E)-1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propenon; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-on; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-ciklopropilfenil)prop-2-en-1-on; 4-fluoro-2-trifluorometil-benzil estar trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidropirolo[3,4−c]piridin-5-karboksilne kiseline; 2-ciklopropil-4-trifluorometil-benzil estar trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-karboksilne kiseline; 24 1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-2-(2-trifluorometoksi-fenoksi)-etanon; 2-metoksi-4-trifluorometoksi-benzil estar trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-karboksilne kiseline; 4-{2-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-2-okso-etoksi}-3-trifluorometil-benzonitril; 1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-2-(4-hloro-2-izopropil-5-metil-fenoksi)-etanon; 1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-2-[4-metil-2-(1-metil-pirolidin-3-il)-fenoksi]-etanon; 1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-il]-2-(2-hloro-4-fluoro-fenoksi)-etanon; 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-2-(2-hloro-4-(trifluorometil)fenoksi)etanon; 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-2-(6-izopropil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloksi)etanon; 2-fluoro-4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-karboksilne kiseline; 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-2-(5-hloro-2-(trifluorometil)fenoksi)etanon; 1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8aoktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-il]-2-(2-terc-butil-4-metoksifenoksi)etanon; 4-[2-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-oktahidropirolo [3,4−d]azepin-6-il]-2-oksoetoksi]-3-propan-2-ilbenzonitrila; 1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8aoktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-[3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propan-1-on; 1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8aoktahidropirolo[3,4−d]azepin-6-il]-3-[2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propan-1-on; 3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzil estar (3aS, 8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-karboksilne kiseline; 2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzil estar (3aS, 8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-karboksilne kiseline; 4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzil estar (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−d]azepin-6-karboksilne kiseline; 4 -trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5−b]piridin-6-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-triazolo[4,5−b]piridin-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-[4-(trifluorometoksi)fenil]propan-1-on; 4 -trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-6-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(7-fluoro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(6-fluoro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(4-hloro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(6-trifluorometil-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(4-metil-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(6-metil-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 1-[(3aR,6aR)-5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)propan-1-on; (4-etoksihinolin-2-il)((3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon; (4-etoksihinolin-2-il)((3aS,6aS)-5-(4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)metanon; 6-[(3aR,6aR)-2-[3-[4-(trifluorometoksi)fenil]propanoil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-5-karbonil]-3H-1,3-benzoksazo1-2-on; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-dihloro-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoksi)-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 24 4-difluorometoksi-3-fluoro-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 3 -fluoro-4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5−b]piridin-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-difluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4 -trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5−b]piridin-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 3-fluoro-4-trifluorometoksi-benzil estar; 4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 5-trifluorometoksi-piridin-2-ilmetil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-cijano-2-izopropil-benzil estar (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-cijano-2-izopropil-5-metil-benzil estar (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 2-fluoro-4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 2-fluoro-4-trifluorometoksi-benzil estar; 4-cijano-2-etoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 3-fluoro-4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-cijano-2-izopropil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-cijano-2-izopropil-5-metil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5−c]piridin-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 24 (3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 4-trifluorometoksi-benzil estar; 2-fluoro-4-trifluorometil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometil-benzil estar (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-cijano-2-metansulfonil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-cijano-2-etoksi-5-fluoro-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(4-metoksi-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-cijano-2-ciklobutoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-cijano-2-izopropoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-cijano-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 4-hloro-2-etoksi-5-fluoro-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; (E)-1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propenon; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(4-sulfamoil-piperidin-1-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(6-fenil-piridin-3-il)propan-1-on; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-izopropil-fenoksi)-etanon; 24 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-trifluormetil-fenoksi)-etanon; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(bifenil-2-iloksi)-etanon; (E)-1-[(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propenon; 1-((3aR,6aR)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4 −c]pirol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-on; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-hloro-4-trifluorometoksi-fenoksi)-etanon; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-pirol-1-il-fenoksi)-etanon; 4-{2 -[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-okso-etoksi}-3-metoksi-benzonitril; 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-okso-etoksi}-benzonitril; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-fenoksi-etanon; 2-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-okso-etoksi}-5-trifluorometoksi-benzonitril; 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-2-(2-izopropil-5-metilfenoksi)etanon; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(6-trifluorometoksi-1H-indol-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(5-trifluorometoksi-1H-mdol-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon; 1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on; 1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)-oktahidro-pirolo[3,4−c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on; 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)propan-1-on; 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil)propan-1-on; 24 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)oktahidropirolo[3,4−d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-ciklopropilfenil)propan-1-on; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-[3-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil]propan-1-on; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-izopropil-5-metil-fenoksi)-etanon; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-bromo-4-trifluorometoksi-fenoksi)-etanon; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aR)-5-(4'-hloro-bifenil-4-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon; 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-okso-etoksi}-3-izopropil-benzonitril; 2-(2-acetil-fenoksi)-1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-etanon; 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-okso-etoksi}-5-izopropil-2-metil-benzonitril; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aR)-5-(naftalen-2-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(4-metoksi-naftalen-2-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon; 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-okso-etoksi}-3-etoksi-benzonitril; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(3-fluoro-4-trifluorometroksi-fenil)propan-1-on; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-hloro-2-izopropil-fenoksi)-etanon; [(3aS,6aS)-5-(4'-hloro-bifenil-4-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-(R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-il-metanon; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo [3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(4'-hloro-bifenil-4-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-[2-(tetrahidro-furan-2-il)-fenoksi]-etanon; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aR)-5-(4-metoksi-naftalen-2-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-metanon; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-terc-butil-fenoksi)-etanon; [(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-[trans-4-(4-hloro-fenil)-cikloheksil]-metanon; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propan-1-on; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propan-1-on; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-piridin-3-ilfenoksi)etanon; 4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-oksopropil]-2-metil-5-propan-2-ilbenzonitril; 4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-oksopropil]-3-propan-2-ilbenzonitril; [(3aR,6aR)-5-[1-(4-hlorofenil)piperidin-4-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-(1H-benzotriazol-5-il)metanon; [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-(4-propan-2-iloksinaftalen-2-il)metanon; [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-(4-propan-2-iloksihinolin-2-il)metanon; 1-[(3aR,6aR)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3 4-c]pirol-2-il]-3-[2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]propan-1-on; 4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-oksoetoksi]-2-metil-5-propan-2-ilbenzonitril; [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-[1-(2,2,2-trifluoroetoksi)izohinolin-3-il]metanon; 1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3, 4-c]pirol-2-il]-2-(4-bromo-2-terc-butilfenoksi)etanon; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-bromo-2-terc-butilfenoksi)etanon; 4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-oksoetoksi]-3-terc-butilbenzonitril; 2 4-[2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-oksoetoksi]-3-terc-butilbenzonitril; [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-[1-metil-5-(trifluorometoksi)indol-2-il]metanon; 1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3 4-c]pirol-2-il]2-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]etanon; [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-(1-etoksiizohinolin-3-il)metanon; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-1,3,3a,4,6,6aheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(2-terc-butil-4-metoksifenoksi)etanon; ((3aS, 6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(4-etoksihinolin-2-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(4-(2,2,2-trifluoroetoksi)hinolin-2-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(6-ciklobutoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-bromo-6-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-3-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il)metanon; ((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)(6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-hloro-fenil)-piperidin-1-karbonil]-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2 -il}-metanon; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-hloro-fenil)-piperazin-1-karbonil]-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il}-metanon; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 8 izabrano od sledećih trans-3,5-dihlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat; trans-3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)heksahidro-1H-pirolo[3,4−c]piridin-5(6H)-karboksilat; 2 1 3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline; (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilna kiselina 4-trifluorometoksi-benzil estar; (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)− il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)prop-2-en-1-on; 1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-on; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo [3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-on; 1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4−c]pirol-2-il]-2-(4-hloro-2-izopropil-5 -metil-fenoksi)-etanon; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do 7 ili 9 izabrano od 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidro-pirolo [3,4−c]pirol-2-il]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propan-1-on, 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-heksahidropirolo[3,4−c]pirol-2-karboksilne kiseline i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  12. 12. Proces za pripremu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 11 koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II) u prisustvu jedinjenja formule ((III), naznačenoj time što su R<1>, R<2>, A, W, m, n, p i q su u skladu sa gore definisanim, Y je −OC(O)−.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 za upotrebu kao 2 2 terapeutski aktivna supstanca.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 i terapeutski inertan nosač.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, za lečenje ili profilaksu bubrežnih oboljenja, oboljenja jetre, zapaljenskih bolesti, oboljenja nervnog sistema, fibroznih promena, kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20191402A 2012-09-25 2013-09-23 Derivati heksahidropirolo[3,4−c]pirola i srodna jedinjenja kao inhibitori autotaksina (atx) i kao inhibitori proizvodnje lizofosfatidne kiseline (lpa) za lečenje npr. bubrežnih bolesti RS59512B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12185941 2012-09-25
PCT/EP2013/069679 WO2014048865A1 (en) 2012-09-25 2013-09-23 New bicyclic derivatives
EP13766056.9A EP2900669B1 (en) 2012-09-25 2013-09-23 Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and related compounds as autotaxin (atx) inhibitors and as inhibitors of the lysophosphatidic acid (lpa) production for treating e.g. renal diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59512B1 true RS59512B1 (sr) 2019-12-31

Family

ID=47073290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191402A RS59512B1 (sr) 2012-09-25 2013-09-23 Derivati heksahidropirolo[3,4−c]pirola i srodna jedinjenja kao inhibitori autotaksina (atx) i kao inhibitori proizvodnje lizofosfatidne kiseline (lpa) za lečenje npr. bubrežnih bolesti

Country Status (32)

Country Link
US (4) US20150353559A1 (sr)
EP (2) EP3590940B1 (sr)
JP (1) JP6285444B2 (sr)
KR (1) KR102179599B1 (sr)
CN (1) CN104684915B (sr)
AR (1) AR092645A1 (sr)
AU (1) AU2013322838B2 (sr)
BR (1) BR112015004111A2 (sr)
CA (1) CA2878442A1 (sr)
CL (1) CL2015000706A1 (sr)
CR (1) CR20150120A (sr)
DK (1) DK2900669T3 (sr)
EA (1) EA036630B1 (sr)
ES (1) ES2753163T3 (sr)
HR (1) HRP20191937T1 (sr)
HU (1) HUE045797T2 (sr)
IL (1) IL237126A (sr)
IN (1) IN2015DN00960A (sr)
LT (1) LT2900669T (sr)
MA (1) MA37940B1 (sr)
MX (1) MX368615B (sr)
PE (1) PE20150758A1 (sr)
PH (1) PH12015500263B1 (sr)
PL (1) PL2900669T3 (sr)
PT (1) PT2900669T (sr)
RS (1) RS59512B1 (sr)
SG (1) SG11201500572YA (sr)
SI (1) SI2900669T1 (sr)
TW (1) TWI609018B (sr)
UA (1) UA116547C2 (sr)
WO (1) WO2014048865A1 (sr)
ZA (1) ZA201500345B (sr)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20161774T1 (hr) 2012-06-13 2017-02-24 F. Hoffmann - La Roche Ag Novi diazaspirocikloalkan i azaspirocikloalkan
BR112015004111A2 (pt) 2012-09-25 2017-07-04 Hoffmann La Roche novos derivados bicíclicos
US9409895B2 (en) 2012-12-19 2016-08-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
ES2715682T3 (es) 2012-12-19 2019-06-05 Novartis Ag Inhibidores de la autotaxina
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
JP6647592B2 (ja) 2013-07-03 2020-02-14 ルンドベック ラ ホーヤ リサーチ センター，インク． ピロロピロールカルバメート、および関連する有機化合物、医薬組成物、ならびにその医学的使用
UY35750A (es) * 2013-09-26 2015-04-30 Mnemosyne Pharmaceuticals Inc Moduladores octahidro-ciclopenta[c] pirrol negativos de nr2b
EP3878848A1 (en) 2013-11-22 2021-09-15 Sabre Therapeutics LLC Autotaxin inhibiting indole compounds
KR20160087900A (ko) * 2013-11-26 2016-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c；3,4-c'']다이피롤-2-일
KR20160128428A (ko) 2014-03-26 2016-11-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 및 리소포스파티드산(lpa) 생성 억제제로서의 축합형 [1,4]다이아제핀 화합물
SI3122750T1 (sl) * 2014-03-26 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Biciklične spojine kot zaviralci proizvodnje avtotaksina (ATX) in lizofosfatidne kisline (LPA)
US9051320B1 (en) 2014-08-18 2015-06-09 Pharmakea, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor
JO3579B1 (ar) 2014-09-26 2020-07-05 Luc Therapeutics Inc مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
EP4026549A1 (en) 2015-05-27 2022-07-13 Sabre Therapeutics LLC Autotaxin inhibitors and uses thereof
HK1252425A1 (zh) 2015-06-05 2019-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 用於治疗脱髓鞘疾病的三唑类药物
JP6886967B2 (ja) 2015-09-04 2021-06-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ フェノキシメチル誘導体
AU2016328365B2 (en) 2015-09-24 2020-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
RU2018112230A (ru) * 2015-09-24 2019-10-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов atx
CN107635995B (zh) * 2015-09-24 2022-08-19 豪夫迈·罗氏有限公司 作为atx抑制剂的二环化合物
JP6877413B2 (ja) 2015-09-24 2021-05-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 二重ａｔｘ／ｃａ阻害剤としての新規な二環式化合物
CN106986789B (zh) * 2016-01-20 2019-07-16 中国人民解放军军事医学科学院生物医学分析中心 对苯二酚类化合物及其制备方法与在抗肿瘤或免疫调节中的应用
ES2861648T3 (es) 2016-05-12 2021-10-06 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Compuestos de espirociclo y procedimientos de fabricación y uso de los mismos
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
CA3047196A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft [(phenylsulfonyl)octahydro-epiminoisoindol-yl](1h-1,2,3-triazol-5-yl)methanones
WO2018167113A1 (en) * 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
EP3596059B1 (en) 2017-03-16 2024-04-24 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
PT3448859T (pt) 2017-03-20 2019-10-25 Forma Therapeutics Inc Composições de pirrolopirrole como ativadores de piruvato quinase (pkr).
CR20200088A (es) 2017-08-29 2020-04-08 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Compuestos espirocíclicos y sus métodos de preparación y uso
CA3072923A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Spirocycle compounds and methods of making and using same
EP3697791A4 (en) 2017-10-19 2021-06-16 JS Innopharm (Shanghai) Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUNDS, COMPOSITIONS INCLUDING THE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND METHODS OF USE THEREOF
TWI780281B (zh) * 2017-12-14 2022-10-11 丹麥商Ｎｍｄ藥品公司 用於治療神經肌肉病症的化合物
US12053458B2 (en) 2018-09-19 2024-08-06 Novo Nordisk Health Care Ag Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound
ES2989438T3 (es) 2018-09-19 2024-11-26 Novo Nordisk Healthcare Ag Activación de la piruvato cinasa R
CN111620866A (zh) * 2019-02-27 2020-09-04 南京药石科技股份有限公司 一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H 吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及其制备方法
CN114615977B (zh) 2019-09-19 2025-01-14 诺沃挪第克健康护理股份公司 丙酮酸激酶r(pkr)活化组合物
CN113549063B (zh) * 2020-04-23 2024-04-05 南京药石科技股份有限公司 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法
TW202211918A (zh) * 2020-06-30 2022-04-01 印度商卡地拉保健有限公司 新穎奧特他新（ａｕｔｏｔａｘｉｎ）抑制劑
TWI904281B (zh) 2020-11-13 2025-11-11 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 Magl抑制劑
JP2024502337A (ja) 2021-01-05 2024-01-18 ザイダス ライフサイエンシズ リミティド オートタキシンの新規阻害剤
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
CN113214111A (zh) * 2021-04-30 2021-08-06 上海立科化学科技有限公司 3-（2-氰基苯基）丙酸及4-氰基-1-茚满酮的制备方法
EP4358954A4 (en) * 2021-06-26 2025-09-03 Cedilla Therapeutics Inc CDK2 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
AU2023264787A1 (en) 2022-05-04 2024-10-31 H. Lundbeck A/S Crystalline form of 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl (s)-1-(pyridazin-3-ylcarbamoyl)-6 azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate as monoacylglycerol lipase inhibitor.
CN116270625B (zh) * 2023-03-16 2025-06-24 宁夏医科大学 银柴胡胺b在制备抗神经炎性药物中的应用

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1252898B (de) 1965-06-12 1967-10-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans
US5240928A (en) 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
DE3930262A1 (de) 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2037630C (en) 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
US5470975A (en) 1990-10-16 1995-11-28 E.R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5290780A (en) 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5238942A (en) 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5202322A (en) 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
US5532243A (en) 1992-02-14 1996-07-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds
US5358951A (en) 1993-04-23 1994-10-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2, 3, 6 substituted quinazolinones
DE4407047A1 (de) * 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
US20010016657A1 (en) * 1997-03-18 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
HUP0102404A2 (hu) 1998-02-04 2001-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acilezett gyűrűs aminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2001039950A (ja) 1999-07-30 2001-02-13 Banyu Pharmaceut Co Ltd Ｎ−アシル環状アミン誘導体
AU1244001A (en) 1999-10-27 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Pyridyl-containing spirocyclic compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
EP1430934A1 (fr) 1999-11-09 2004-06-23 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimetriques en association avec un autre agent anti-cancéreux pour une utilisation thérapeutique dans le traitement du cancer
CA2440803A1 (en) 2001-03-07 2002-09-12 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
WO2003086288A2 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
GB0303852D0 (en) 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7226951B2 (en) 2003-12-17 2007-06-05 Allergan, Inc. Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same
JP4845873B2 (ja) 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
PT1761542E (pt) * 2004-06-09 2008-03-26 Hoffmann La Roche Derivados de octa-hidro-pirrolo[3,4-c) pirrole e o seu uso com agentes antivirais
JP5031564B2 (ja) 2004-08-10 2012-09-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ抑制１，２，４−トリアジン−６−オン誘導体
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
MX2007013469A (es) 2005-04-28 2008-01-22 Wyeth Corp Forma ii polimorfa de tanaproget.
US7737279B2 (en) 2005-05-10 2010-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
TW200800999A (en) 2005-09-06 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2427989T3 (es) 2005-10-28 2013-11-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
ES2601525T3 (es) * 2005-11-14 2017-02-15 Purdue Research Foundation Indenoisoquinolinas N-sustituidas y síntesis de las mismas
WO2007058322A1 (ja) 2005-11-18 2007-05-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
WO2007103719A2 (en) 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
JP2008031064A (ja) 2006-07-27 2008-02-14 Astellas Pharma Inc ジアシルピペラジン誘導体
JP5256202B2 (ja) 2006-09-11 2013-08-07 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー キナゾリノンおよびイソキノリノンアセトアミド誘導体
CA2663500A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Spiro-condensed azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism
US8735411B2 (en) 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
EP2097388B1 (en) 2006-11-15 2011-09-07 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1975165A1 (de) 2007-03-27 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2142520A1 (en) 2007-03-29 2010-01-13 F. Hoffmann-Roche AG Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
EP2152711B1 (de) 2007-04-27 2010-11-24 Sanofi-Aventis 2 -heteroaryl- pyrrolo [3, 4-c]pyrrol- derivate und deren verwendung als scd inhibitoren
DE102007047737A1 (de) 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
CA2702984C (en) 2007-10-19 2017-04-11 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
PE20091017A1 (es) * 2007-10-31 2009-07-16 Janssen Pharmaceutica Nv Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa
JP2009161449A (ja) 2007-12-28 2009-07-23 Lion Corp Ｐｐａｒ活性促進剤並びに美容用飲食品、皮膚外用剤及び医薬
US20110071129A1 (en) 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
US8673917B2 (en) 2008-09-09 2014-03-18 Sanofi 2-heteroaryl-pyrrolo [3,4-C]pyrrole derivatives, and use thereof as SCD inhibitors
TW201020247A (en) 2008-11-06 2010-06-01 Gruenenthal Gmbh Substituierte disulfonamide
CN102216273A (zh) 2008-11-17 2011-10-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作crth2拮抗剂或部分激动剂的萘乙酸
DE102008059578A1 (de) 2008-11-28 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Benzo-Naphtyridin Verbindungen
AU2009321867B2 (en) 2008-12-01 2015-12-10 Merck Patent Gmbh 2,5-Diamino-substituted pyrido[4,3-d]pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
EP2623491A3 (en) 2009-04-02 2014-07-30 Merck Patent GmbH Piperidine and piperazine derivatives as autotaxin inhibitors
BRPI1009800A2 (pt) * 2009-04-02 2016-03-15 Merck Patent Gmbh compostos heterocíclicos como inibidores de autotaxina
CN102369195B (zh) * 2009-04-02 2014-04-16 默克专利有限公司 自分泌运动因子抑制剂
FR2945534B1 (fr) 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
CN102459249A (zh) 2009-05-22 2012-05-16 埃克塞里艾克西斯公司 作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧氮杂环庚三烯以及它们使用与制造方法
US20120083476A1 (en) 2009-06-05 2012-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
DE102009033392A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II
IN2012DN00754A (sr) 2009-08-04 2015-06-19 Amira Pharmaceuticals Inc
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
KR20120112755A (ko) * 2010-01-07 2012-10-11 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 살진균제 복소환 화합물
WO2011115813A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Abbott Laboratories Lactam acetamides as calcium channel blockers
SG183812A1 (en) 2010-03-19 2012-10-30 Pfizer 2,3 dihydro-1h-inden-1-yl- 2,7-diazaspiro [3.5] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of the ghrelin receptor
EP2552914B1 (de) 2010-03-26 2015-11-11 Merck Patent GmbH Benzonaphthyridinamine als autotaxin-inhibitoren
GB201008005D0 (en) 2010-05-13 2010-06-30 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2011151461A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 B.S.R.C. "Alexander Fleming" Autotaxin pathway modulation and uses thereof
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
EP2606031B1 (en) * 2010-08-20 2017-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
ES2530345T3 (es) * 2010-09-02 2015-03-02 Merck Patent Gmbh Derivados de pirazolopiridinona como antagonistas del receptor del LPA
JP5937102B2 (ja) 2010-12-14 2016-06-22 エレクトロフォレティクス リミテッド カゼインキナーゼ１デルタ（ｃｋ１デルタ）阻害剤
WO2012166415A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
ES2609579T3 (es) 2011-08-29 2017-04-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH
WO2013054185A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
JPWO2013065712A1 (ja) 2011-10-31 2015-04-02 東レ株式会社 ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途
US8809552B2 (en) 2011-11-01 2014-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Azetidine compounds, compositions and methods of use
US9815851B2 (en) 2011-12-02 2017-11-14 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORγ, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
US9611267B2 (en) 2012-06-13 2017-04-04 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
HRP20161774T1 (hr) 2012-06-13 2017-02-24 F. Hoffmann - La Roche Ag Novi diazaspirocikloalkan i azaspirocikloalkan
NZ703851A (en) 2012-07-27 2017-01-27 Biogen Ma Inc Compounds that are s1p modulating agents and/or atx modulating agents
ES2668694T3 (es) 2012-07-27 2018-05-21 Biogen Ma Inc. Derivados de ácido 1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico como moduladores de autotaxina (ATX) para tratar inflamaciones y trastornos autoinmunitarios
BR112015004111A2 (pt) 2012-09-25 2017-07-04 Hoffmann La Roche novos derivados bicíclicos
MY183969A (en) 2012-09-25 2021-03-17 Bayer Pharma AG Combination of regorafenib and acetylsalicylic acid for treating cancer
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
DK2912019T3 (da) 2012-10-25 2021-05-25 Tetra Discovery Partners Llc Heteroarylhæmmere af pde4
US20160002247A1 (en) 2013-03-01 2016-01-07 The University Of Tokyo 8-substituted imidazopyrimidinone derivative having autotaxin inhibitory activity
TWI593692B (zh) 2013-03-12 2017-08-01 美國禮來大藥廠 四氫吡咯并噻嗪化合物
EA201591535A1 (ru) 2013-03-12 2016-04-29 Акусела Инк. Замещенные производные 3-фенилпропиламина для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
WO2014139324A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Abbvie Inc. Tetracyclic bromodomain inhibitors
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
TW201446768A (zh) 2013-03-15 2014-12-16 Biogen Idec Inc S1p及/或atx調節劑
MX368059B (es) 2013-07-18 2019-09-18 Novartis Ag Inhibidores de autotaxina que comprenden un núcleo de anillo heteroaromático de bencil-amida cíclica.
WO2015058031A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
EP3878848A1 (en) 2013-11-22 2021-09-15 Sabre Therapeutics LLC Autotaxin inhibiting indole compounds
KR20160087900A (ko) 2013-11-26 2016-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c；3,4-c'']다이피롤-2-일
AR098475A1 (es) 2013-11-26 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Compuestos pesticidas y usos
US9815798B2 (en) 2014-03-26 2017-11-14 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds as fungicides
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
KR20160128428A (ko) 2014-03-26 2016-11-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 및 리소포스파티드산(lpa) 생성 억제제로서의 축합형 [1,4]다이아제핀 화합물
SI3122750T1 (sl) 2014-03-26 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Biciklične spojine kot zaviralci proizvodnje avtotaksina (ATX) in lizofosfatidne kisline (LPA)
SG11201607920RA (en) 2014-04-04 2016-10-28 X Rx Inc Substituted spirocyclic inhibitors of autotaxin
BR112017007460A2 (pt) 2014-10-14 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals Inc inibidores de di-hidropirrolopiridina de ror-gama
WO2016128529A1 (en) 2015-02-15 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
CN104927727B (zh) 2015-07-06 2017-01-11 香山红叶建设有限公司 一种玻璃幕墙用结构密封胶及其制备方法
PL415078A1 (pl) 2015-09-04 2017-03-13 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków
JP6886967B2 (ja) 2015-09-04 2021-06-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ フェノキシメチル誘導体
RU2018112230A (ru) 2015-09-24 2019-10-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов atx
JP6877413B2 (ja) 2015-09-24 2021-05-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 二重ａｔｘ／ｃａ阻害剤としての新規な二環式化合物
CN107635995B (zh) 2015-09-24 2022-08-19 豪夫迈·罗氏有限公司 作为atx抑制剂的二环化合物
AU2016328365B2 (en) 2015-09-24 2020-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
SG10201913209WA (en) 2015-09-24 2020-02-27 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of kras expression
CR20180336A (es) 2015-11-25 2018-08-06 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos
CA3006029C (en) 2015-12-01 2020-08-04 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 3h-pyrrolopyridine compound, n-oxide thereof or salt thereof, agricultural and horticultural insecticide comprising the compound and method for using the same
WO2017139978A1 (zh) 2016-02-19 2017-08-24 吴伟东 手机app更新方法及系统
EP3596059B1 (en) 2017-03-16 2024-04-24 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
PT3448859T (pt) 2017-03-20 2019-10-25 Forma Therapeutics Inc Composições de pirrolopirrole como ativadores de piruvato quinase (pkr).

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201500345B (en) 2015-12-23
US20170050960A1 (en) 2017-02-23
DK2900669T3 (da) 2019-11-04
EA201590534A1 (ru) 2015-07-30
MA37940A2 (fr) 2016-06-30
CR20150120A (es) 2015-04-14
HUE045797T2 (hu) 2020-01-28
PH12015500263A1 (en) 2015-03-30
US20200339570A1 (en) 2020-10-29
US20180118741A1 (en) 2018-05-03
CN104684915B (zh) 2017-10-31
JP6285444B2 (ja) 2018-02-28
CL2015000706A1 (es) 2015-08-07
MA37940B1 (fr) 2018-09-28
AU2013322838A1 (en) 2015-01-29
MX2015002090A (es) 2015-05-11
LT2900669T (lt) 2019-11-11
US10669268B2 (en) 2020-06-02
HRP20191937T1 (hr) 2020-01-10
EP3590940B1 (en) 2021-06-09
MX368615B (es) 2019-10-09
CA2878442A1 (en) 2014-04-03
WO2014048865A1 (en) 2014-04-03
SG11201500572YA (en) 2015-02-27
SI2900669T1 (sl) 2019-12-31
AU2013322838B2 (en) 2018-02-01
BR112015004111A2 (pt) 2017-07-04
AR092645A1 (es) 2015-04-29
PL2900669T3 (pl) 2020-01-31
EP2900669B1 (en) 2019-09-04
ES2753163T3 (es) 2020-04-07
PH12015500263B1 (en) 2022-06-17
IN2015DN00960A (sr) 2015-06-12
IL237126A (en) 2016-12-29
PT2900669T (pt) 2019-10-29
CN104684915A (zh) 2015-06-03
TW201422618A (zh) 2014-06-16
TWI609018B (zh) 2017-12-21
EA036630B1 (ru) 2020-12-02
UA116547C2 (uk) 2018-04-10
EP2900669A1 (en) 2015-08-05
EP3590940A1 (en) 2020-01-08
KR20150060713A (ko) 2015-06-03
HK1206722A1 (en) 2016-01-15
KR102179599B1 (ko) 2020-11-19
US20150353559A1 (en) 2015-12-10
JP2015531360A (ja) 2015-11-02
PE20150758A1 (es) 2015-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59512B1 (sr) Derivati heksahidropirolo[3,4−c]pirola i srodna jedinjenja kao inhibitori autotaksina (atx) i kao inhibitori proizvodnje lizofosfatidne kiseline (lpa) za lečenje npr. bubrežnih bolesti
US10913745B2 (en) Octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors
US9493486B2 (en) Diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
RS59477B1 (sr) Biciklička jedinjenja kao inhibitori proizvodnje autotaksina (atx) i lizofosfatidne kiseline (lpa)
RS56776B1 (sr) Derivati oktahidro-ciklobuta [1,2-c;3,4-c&#39;]dipirola kao inhibitori autotaksina
NZ711002B2 (en) New octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors
HK1206722B (en) New bicyclic derivatives
HK1211935B (en) New octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors