EA036742B1 - ПРИМЕНЕНИЕ (R)-3-(6-р-ТОЛИЛ-ПИРИДИН-3-ИЛОКСИ)-1-A3А-БИЦИКЛО[2.2.2]ОКТАНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ОТСРОЧКИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИСКИНЕЗИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ЛЕЧЕНИЕМ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА АГОНИСТОМ ДОПАМИНА - Google Patents
ПРИМЕНЕНИЕ (R)-3-(6-р-ТОЛИЛ-ПИРИДИН-3-ИЛОКСИ)-1-A3А-БИЦИКЛО[2.2.2]ОКТАНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ОТСРОЧКИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИСКИНЕЗИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ЛЕЧЕНИЕМ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА АГОНИСТОМ ДОПАМИНА Download PDFInfo
- Publication number
- EA036742B1 EA036742B1 EA201200507A EA201200507A EA036742B1 EA 036742 B1 EA036742 B1 EA 036742B1 EA 201200507 A EA201200507 A EA 201200507A EA 201200507 A EA201200507 A EA 201200507A EA 036742 B1 EA036742 B1 EA 036742B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- treatment
- levodopa
- nachr
- parkinson
- disease
- Prior art date
Links
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- NPDLTEZXGWRMLQ-IBGZPJMESA-N (3r)-3-[6-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]oxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N=C1)=CC=C1O[C@@H]1C(CC2)CCN2C1 NPDLTEZXGWRMLQ-IBGZPJMESA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract 2
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 title description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 55
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 15
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 15
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N Epibatidine Natural products C1=NC(Cl)=CC=C1C1C(N2)CCC2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLPRAJRHRHZCQQ-IVZWLZJFSA-N epibatidine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1[C@@H]1[C@H](N2)CC[C@H]2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 6
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 102000015296 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 108040006409 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000047725 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108700006085 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 3
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 3
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 3
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101710096582 L-tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003374 anti-dyskinetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 2
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 229940099362 Catechol O methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- RPYWXZCFYPVCNQ-RVDMUPIBSA-N DMXB-A Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1\C=C/1C(C=2C=NC=CC=2)=NCCC\1 RPYWXZCFYPVCNQ-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- -1 MEM63908 Chemical compound 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229940086616 Monoamine oxidase B inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 208000011644 Neurologic Gait disease Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007370 cognitive improvement Effects 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- SSRDSYXGYPJKRR-ZDUSSCGKSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-7-chloro-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@H]1NC(=O)C1=CC(C=CC=C2Cl)=C2S1 SSRDSYXGYPJKRR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CMRLNEYJEPELSM-BTQNPOSSSA-N n-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(N[C@H]3C4CCN(CC4)C3)=O)=NNC2=C1 CMRLNEYJEPELSM-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- RXLOZRCLQMJJLC-UHFFFAOYSA-N ssr-180,711 Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC(=O)N1C(CC2)CCN2CC1 RXLOZRCLQMJJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение касается применения активатора никотинового ацетилхолинового рецептора 7 (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октана в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения, предупреждения или отсрочки прогрессирования дискинезии, ассоциированной с лечением болезни Паркинсона агонистом допамина. Агонист допамина может представлять собой леводопу. Изобретение также относится к комбинированному препарату для лечения болезни Паркинсона, содержащему (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли и леводопу для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим применениям активаторов никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (a7-nAChR), т.е. агонистов или положительных аллостерических модуляторов a7-nAChR.
Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое и прогрессирующее дегенеративное расстройство центральной нервной системы, которое часто нарушает у больного двигательные навыки и речь. Признаки болезни Паркинсона варьируют и включают один или несколько из числа следующих: тремор, ригидность, брадикинезию, акинезию, нарушения походки и осанки, неустойчивую походку, нарушения речи и глотания и когнитивное нарушение (например, потерю памяти, слабоумие и замедленную реакцию). Полагают, что БП является прямым результатом утраты клеток, вырабатывающих допамин, в черной субстанции (substantia nigra) мозга. Только в США ежегодно диагностируют более 60000 новых случаев заболевания БП.
Наиболее распространенным лечением БП является терапия на основе агонистов допамина, например, введением L-допы (леводопы) в комбинации с ингибитором декарбоксилазы (например, карбидопы). Однако у многих пациентов длительное лечение агонистом допамина вызывает непроизвольные движения (дискинезию), которые являются существенным побочным эффектом (см. публикации: Fabbrini и др., Movement Disorders, 22(10), 2007, cc. 1379-1389; Konitsiotis, Expert Opin Investig Drugs, 14(4), 2005, cc. 377-392; Brown и др., IDrugs, 5(5), 2002, cc. 454-468). В связи со сказанным существует потребность в эффективных режимах для подавления или лечения дискинезии, которые могут проводиться без побочного воздействия анти-БП лечения.
Соединения описаны в качестве агонистов a7-nAChR или положительных аллостерических модуляторов a7-nAChR, описанных, например, в WO 2001/85727, WO 2004/022556, WO 2005/118535, WO 2005/123732, WO 2006/005608, WO 2007/045478, WO 2007/068476, WO 2007/068475 и в работе Haydar и др. (Current Topics in Medicinal Chemistry, 10, 2010, cc. 144-152).
Установлено, что агонисты a7-nAChR или положительные аллостерические модуляторы a7-nAChR могут применяться для лечения, предупреждения или отсрочки прогрессирования дискинезии, ассоциированной с лечением БП агонистом допамина. В частности, было установлено, что агонисты a7-nAChR или положительные аллостерические модуляторы a7-nAChR могут применяться для лечения, предупреждения или отсрочки прогрессирования указанной дискинезии, когда терапия включает введение леводопы.
Соответственно, первая задача, рассматриваемая в настоящем изобретении, касается применения агониста a7-nAChR для лечения (терапевтического или профилактического), предупреждения или отсрочки прогрессирования дискинезии, ассоциированной с лечением болезни Паркинсона агонистом допамина.
Один из вариантов осуществления указанной первой задачи, решаемой в настоящем изобретении, касается применения леводопы в качестве агониста допамина.
Другая задача, решаемая в настоящем изобретении, относится к комбинированному препарату для лечения болезни Паркинсона, содержащему агонист a7-nAChR, который представляет собой (И)-3-(6-ртолил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли и леводопу для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Агонист никотинового ацетилхолинового рецептора a7 (a7-nAChR).
В контексте настоящего изобретения понятие агонист a7-nAChR означает соединение, которое связывается с рецептором, включающим субъединицу a7-nAChR, in vivo и in vitro и активирует рецептор для осуществления его физиологической функции. Активирование может быть измерено методом, описанным в WO 2001/85727, т.е. с помощью анализа функционального сродства по гомеомерному никотиновому ацетилхолиновому рецептору a7 (a7-nAChR), выполненного с линией гипофизарных клеток крысы, стабильно экспрессирующей a7-nAChR. В качестве показателя рассматривают поступление кальция при стимуляции рецептора при сравнении с эпибатидином. Агонисты a7-nAChR по настоящему изобретению обычно индуцируют поступление кальция, составляющее по меньшей мере 50% от максимального поступления, вызванного эпибатидином, с величиной ЕС50 составляющей по меньшей мере 1 мкМ; предпочтительные агонисты индуцируют приток кальция, составляющий по меньшей мере 75% от максимального поступления, вызванного эпибатидином, с величиной ЕС50, составляющей по меньшей мере 400 нМ; более предпочтительные агонисты индуцируют поступление кальция, составляющее по меньшей мере 85% от максимального притока, вызванного эпибатидином, с величиной ЕС50, составляющей по меньшей мере 50 нМ.
В особенности предпочтительные агонисты a7-nAChR должны хорошо всасываться в желудочнокишечном тракте, обладать метаболической стабильностью и проявлять благоприятные фармакокинетические свойства.
Другие предпочтительные агонисты a7-nAChR сильно связываются in vivo с рецепторами α7nAChR, в то же время проявляя слабое сродство с другими рецепторами, особенно с другими рецепторами nAChR, например α4β2 nAChR, мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами, например с рецеп- 1 036742 тором M1 и/или 5-НТ3.
Другие предпочтительные агонисты a7-nAChR эффективно преодолевают гематоэнцефалический барьер.
Предпочтительные агонисты a7-nAChR должны быть нетоксичными и проявлять незначительные побочные эффекты.
Кроме того, предпочтительный агонист a7-nAChR должен быть в стабильной негигроскопичной и легко перерабатываемой физической форме.
Согласно настоящему изобретению агонист a7-nAChR избирателен в отношении рецептора, включающего субъединицу a7-nAChR, поскольку можно ожидать, такой агонист вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с неизбирательным агонистом у подвергаемого лечению субъекта. Агонист, являющийся избирательным в отношении рецептора, включающего субъединицу a7-nAChR, обладает функциональным сродством к такому рецептору в гораздо большей степени, например, связывающее сродство по величине ЕС50 больше по меньшей мере в 10 раз, предпочтительно по меньшей мере в 20 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 50 раз по сравнению с другим никотиновым ацетилхолиновым рецептором. Для оценки сродства агонистов a7-nAChR по настоящему изобретению с другими никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами может применяться метод, описанный в WO 2001/85727, т.е. для оценки сродства нейронального рецептора человека α4β2 nAChR проводят исходный функциональный анализ, используя линию эмбриональных клеток почки человека, стабильно экспрессирующую подтип α4β2 человека, и для оценки действия соединений по настоящему изобретению на ганглиозный подтип и мышечный тип никотиновых рецепторов сходные функциональные анализы проводят с линией эмбриональных клеток почки человека, стабильно экспрессирующей ганглиозный подтип человека, или линией клеток, эндогенно экспрессирующей мышечный тип никотиновых рецепторов человека.
За последние 15 лет усилия были сосредоточены на разработке избирательных агонистов α7nAChR, приведшие к открытию многих разных хемотипов, проявляющих указанное избирательное действие. Эти усилия суммированы в обзоре Horenstein и др., Mol. Pharmacol., 74, 2008, cc. 1496-1511, в котором описано по меньшей мере 9 разных семейств агонистов a7-nAChR, в большинстве которых обнаружены избирательные агонисты. Все соединения, представленные на фиг. 1 указанного отбора, включены в него в виде ссылки. На практике несколько перспективных лекарственных средств, обладающих действием агониста а7-nAChR, прошли доклиническое или даже клиническое исследование (см. Broad и др., Drugs of the Future, 32(2), 2007, cc. 161-170; Romanelli и др., Expert Opin Ther Patents, 17(11), 2007, cc. 1365-1377). Примерами таких соединений - также принадлежащих к разнообразным хемотипам - являются МЕМ3454, МЕМ63908, SSR180711, GTS21, EVP6124, АВТ107, АВТ126, ТС-5619, AZD-6319 и SAR-130479. Кроме того, агонисты ot7-nAChR и их применение в качестве фармацевтических средств известны, например, из WO 2001/85727, WO 2004/022556, WO 2005/118535, WO 2005/123732, WO 2006/005608, WO 2007/045478, WO 2007/068476 и WO 2007/068475.
Согласно настоящему изобретению агонист a7-nAChR является соединением В-5: (R)-3-(6-р-толилпиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан в форме свободного основания или в форме кислотноаддитивной соли.
Указанное соединение и его получение известно из WO 2001/85727, WO 2004/022556, WO 2005/118535, WO 2005/123732, WO 2006/005608, WO 2007/045478, WO 2007/068476 и WO 2007/068475, или они могут быть получены подобно описанному в указанных ссылках.
Один объект изобретения касается применения (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения, предупреждения или отсрочки прогрессирования дискинезии, ассоциированной с лечением болезни Паркинсона агонистом допамина.
В одном из вариантов изобретение касается применения (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения, предупреждения или отсрочки прогрессирования дискинезии, ассоциированной с лечением болезни Паркинсона, где агонист допамина представляет собой леводопу.
Другой объект настоящего изобретения касается комбинированного препарата для лечения болезни Паркинсона, содержащего (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли и леводопу для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Кислотно-аддитивными солями агонистов a7-nAChR предпочтительно являются фармацевтически приемлемые соли. Такие соли известны в данной области (например, S.M. Berge и др., J. Pharm. Sd., 66, 1977, cc. 1-19; кн.: Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, 2002, под ред. Stahl R.H., Wermuth C.G., изд-во Wiley-VCH and VHCA, Цюрих). Понятие фармацевтически приемлемая соль относится к соли свободного основания агониста a7-nAChR, т.е (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октана, не являющейся токсичной, биологически непереносимой или нежелательной по другой биологической причине. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми со- 2 036742 лями являются те соли, которые фармацевтически эффективны и применимы для контакта с тканями пациента без чрезмерной токсичности, раздражения или аллергической реакции.
Дискинезия, ассоциированная с лечением агонистом допамина.
Понятие лечение агонистом допамина обычно применяют при лечении болезни Паркинсона. В контексте настоящего изобретения понятие лечение агонистом допамина, если не указано иначе, означает какое-либо лечение, повышающее стимуляцию рецептора допамина, включая, но ими не ограничиваясь, терапии, непосредственно стимулирующие рецепторы допамина (например, введение бромокриптина), и терапии, которые повышают уровни допамина (например, введение леводопы или лекарственных средств, которые ингибируют метаболизм допамина).
К лечению агонистами допамина относится, но им не ограничивается, лечение, которое включает введение одного или нескольких агентов, к которым относятся леводопа (или L-допа, являющаяся предшественником допамина), леводопа в комбинации с ингибитором декарбоксилазы леводопы, например карбидопой или бензеразидом, леводопа в комбинации с ингибитором катехол-О-метилтрансферазы, например толкапоном или энтакапоном, ингибитор моноаминоксидазы В, например селегилин или разагилин, агонист рецептора допамина, например бромкриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, каберголин, апоморфин или лизурид.
В контексте настоящего изобретения понятие агонист допамина, если не указано иначе, означает какой-либо агент, который повышает стимуляцию рецептора допамина. Предпочтительным агонистом допамина является леводопа.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения лечение включает введение леводопы. Из-за частоты возникновения ассоциированной дискинезии суточное дозирование леводопы для эффективного лечения агонистом допамина болезни Паркинсона должно быть определено индивидуально для каждого пациента и обычно находится в диапазоне от 250 до 1500 мг. Указанная общая суточная доза распределяется на 2-6 введений в сутки, например 3-6 введений по 50-100 мг на введение. Обычно суточная доза леводопы, требуемая для эффективной терапии, повышается по мере прохождения курса терапии декарбоксилазы левадопы, например карбидопой или бензеразидом.
Понятие дискинезия, ассоциированная с лечением агонистом допамина, в контексте настоящего изобретения, если не указано иначе, означает какую-либо дискинезию, которая сопровождается или возникает после курса лечения агонистом допамина, или которая вызывается, или связана, или усиливается при лечении агонистом допамина, причем дискинезия и лечение агонистом допамина описаны выше. Такая дискинезия часто, хотя и не исключительно, присутствует в качестве побочного эффекта указанной терапии болезни Паркинсона агонистом допамина.
Отличительными признаками подобных дискинезий являются ухудшение подвижности, например появление медленных и нескоординированных непроизвольных движений, дрожание, окоченение и нарушение походки.
Например, у пациентов, которых лечили леводопой, часто в меньшей степени проявляются симптомы болезни Паркинсона, но в большей степени осложнена способность стоять или даже сидеть. После пролонгированного применения леводопы у большинства пациентов развивается такая дискинезия. Дискинезия может возникнуть в любое время на протяжении цикла лечения леводопой.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения агонист a7-nAChR (И)-3-(6-р-толилпиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан в форме свободного основания или в форме кислотноаддитивной соли предусмотрены для лечения дискинезии, причем лечение включает введение леводопы, и указанная дискинезия происходит во время пиковых концентраций леводопы в плазме пациента.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения агонист a7-nAChR (И)-3-(6-р-толилпиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октана в форме свободного основания или в форме кислотноаддитивной соли предусмотрен для лечения дискинезии, причем лечение включает введение леводопы, и указанная дискинезия происходит, когда концентрации леводопы в плазме пациента возрастают или падают (двухфазная дискинезия).
Неожиданно было установлено, что (И)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли способен пролонгировать действие агонистов допамина, например леводопы. Поэтому при сравнении с терапиями с использованием таких агонистов допамина временные интервалы для введения указанных агонистов допамина могут быть пролонгированы, что приводит к снижению суточной дозы, требуемой для достижения равноценного лечения болезни Паркинсона.
Другой объект настоящего изобретения относится к способу лечения или отсрочки прогрессирования болезни Паркинсона у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества (i) агониста допамина и (ii) агониста α7nAChR, причем суточную дозу агониста допамина снижают по сравнению с суточной дозой указанного
- 3 036742 агониста допамина, требуемой для достижения равноценного лечения болезни Паркинсона у субъекта без одновременного введения агониста a7-nAChR или положительного аллостерического модулятора a7-nAChR.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанный агонист допамина представляет леводопу.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанная уменьшенная суточная доза представляет дозу, сниженную по меньшей мере на 10%.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанная уменьшенная суточная доза представляет дозу, сниженную по меньшей мере на 20%.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанная сниженная суточная доза достигается введением агониста допамина с более длительными временными интервалами.
Лечение может включать снижение проявления признаков, ассоциированных с дискинезией, включая, например, однако ими не ограничиваясь, понижение по оценочной шкале непроизвольных движений, снижение числа непроизвольных движений, улучшение способности к выполнению повседневных задач, улучшение способности ходить, удлинение периодов времени между приступами дискинезии.
Одна из задач при лечении дискинезий, ассоциированных с лечением агонистом допамина болезни Паркинсона, заключается в том, что указанное лечение должно оказывать минимальное побочное воздействие на лечение самой болезни Паркинсона, которое осуществляют с помощью агониста допамина. Например, нейролептики, которые можно применять для лечения дискинезий, проявляют побочное действие, выражаемое в воздействии на эффективность лечения агонистом допамина и проявляемое, например, в параметрах, ассоциированных с пониманием, депрессией и характером сна у пациентов с болезнью Паркинсона. Большое значение может иметь антидискинетический агент, обладающий положительным воздействием на лечение самой болезни Паркинсона, например, улучшающий показатели, ассоциированные с когнитивной способностью.
В случае профилактического лечения агонист a7-nAChR (И)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли может применяться для отсрочки или предупреждения начала дискинезии.
Понятие субъект в контексте настоящего изобретения предпочтительно относится к людям, особенно к пациенту, у которого диагностирована болезнь Паркинсона.
Понятие терапевтически эффективное количество в контексте настоящего изобретения обычно относится к количеству лекарственного средства, которое при введении субъекту достаточно для получения терапевтического полезного эффекта, например, достаточно для лечения, предупреждения или отсрочки прогрессирования дискинезии, ассоциированной с лечением агонистом допамина (например, к количеству, обеспечивающему облегчение симптомов, например, приводя к снижению показателя по шкале оценки непроизвольных движений).
Для указанных выше показаний (состояний и расстройств) соответствующие дозировки могут варьировать в зависимости, например, от применяемого соединения, хозяина, способа введения, а также от природы и тяжести подвергаемого лечению состояния. Однако показано, что в целом удовлетворительные результаты на животных получают в суточной дозе примерно от 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 10 мг/кг массы тела, например 1 мг/кг. У более крупных млекопитающих, например у людей, указанная суточная доза находится в диапазоне примерно от 0,1 до примерно 1000 мг, предпочтительно примерно от 1 до примерно 400 мг, наиболее предпочтительно примерно от 3 до примерно 100 мг агониста a7-nAChR или положительного аллостерического модулятора a7-nAChR, введенного удобным способом, например, в виде раздельных доз до 4 раз в сутки.
Комбинации.
Настоящее изобретение также предусматривает комбинацию для лечения болезни Паркинсона, включающую агонист a7-nAChR, которым является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли, и леводопу.
Агонист a7-nAChR, которым является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли, и леводопа могут вводиться вместе, одно за другим или раздельно в одной комбинированной дозированной форме или в двух раздельных дозированных формах. Дозированная форма также может быть фиксированной комбинацией.
В контексте настоящего изобретения понятие комбинации может применяться для обозначения одного или нескольких веществ, которые могут вводиться вместе, одно за другим или раздельно в одной комбинированной дозированной форме или в двух отдельных дозированных формах.
Введение дозированных форм может быть одно за другим, одновременно, частично одновременно, раздельно или последовательно. Дозированные формы комбинации необязательно должны быть одной и той же дозированной формой и могут представлять одну или несколько из следующих форм: для приме- 4 036742 нения внутрь, перорального (капсулы, таблетки, растворы), ректального (суппозитории); для парентерального введения путем внутривенной инъекции, подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, внутрибрюшинной инъекции, интрамаммарной инъекции; респираторного введения путем ингаляции, интраназального, интратекального; местного применения путем аппликаций на слизистые, кожные аппликации.
Кроме того, профили высвобождения лекарственных средств могут быть разными, например один или несколько компонентов комбинации могут быть формой пролонгированного освобождения.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения применяют специфическую комбинацию. Указанная комбинация включает:
(А) агонист a7-nAChR, которым является ^)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли, и (Б) леводопу.
Применимость агонистов a7-nAChR в лечении указанных выше расстройств может быть подтверждена с помощью различных стандартных тестов, включая указанные ниже.
1. Тесты in vitro.
1.1. Избирательность выбранных агонистов a7-nAChR в отношении a4e2-nAChR.
Основываясь на приведенных ниже данных по действию/избирательности приходят к заключению, что указанные соединения являются избирательными агонистами в отношении a7-nAChR.
| Соединение | Действие a7-nAChR | Действие a4p2-nAChR | |||
| Эффективность ЕС50 (нМ) | Эффективность при сравнении с эпибатидином (100%) | 1С50 (нМ) | ес50 (нМ) | Кратная избирательность | |
| А-1 | 100 | 83 | 23442 | >100 000 | 234 |
| С-1 | 24 | 84 | 9333 | >100 000 | 388 |
| В-13 | 13 | 89 | 4217 | >100 000 | 324 |
Анализ.
Для оценки действия a7-nAChR проводят функциональный анализ, используя клетки GH3, которые рекомбинантно экспрессируют a7-nAChR человека. Высевают по 50000 клеток в лунки за 72 ч до проведения эксперимента в 96-луночные черные планшеты (фирма Costar) и инкубируют при 37°С во влажной атмосфере (5% СО2/95% воздух). В день проведения эксперимента среду удаляют из планшетов резким движением и замещают 100 мкл культуральной среды, содержащей 2 мМ Fluo-4 (фирма Molecular Probes), в присутствии 2,5 мМ пробенецида (фирма Sigma). Клетки инкубируют при 37°С во влажной атмосфере (5% СО2/95% воздух) в течение 1 ч. Планшеты резко встряхивают для удаления избытка Fluo4, дважды промывают Hepes-буферным солевым раствором (в мМ: NaCl 130, KCl 5,4, CaCl2 2, MgSO4 0,8, NaH2PO4 0,9, глюкоза 25, Hepes 20, рН 7,4; HBS) и заполняют заново 100 мкл HBS, при необходимости с антагонистом. Инкубирование в присутствии антагониста длится 3-5 мин. Планшеты помещают на платформу для клеточных планшетов в устройство FLIPR (ридер флуоресценции, фирма Molecular Devices, Sunnyvale, Калифорния, США). После записи базового уровня (лазер: возбуждение при 488 нм при 1 Вт, камеру CCD открывают на 0,4 с) в планшеты для клеток добавляют агонисты (50 мкл), используя дозатор с 96 наконечниками FLIPR, при этом записывая показатели флуоресценции. Данные по кинетике кальция нормализуют по максимальному соответствующему ответу, индуцированному эпибатидином, который является в полной мере агонистом в отношении a7-nAChR. Четыре параметра уравнения Хилла устанавливают по концентрации-ответу. Величины Emax (максимальный ответ в процентах относительно ответа на эпибатидин) и ЕС50 (concentration producing half the maximal effect in мкМ) определяют из этой установки.
Анализ описан D. Feuerbach и др. в Neuropharmacology 48, 2005, cc. 215-227.
Для оценки действия соединения по настоящему изобретению на нейрональный рецептор nAChR α4β2 человека проводят сходное функциональное исследование, используя линию эпителиальных клеток человека, стабильно экспрессирующую подтип α4β2 человека (Michelmore и др., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 366, 2002, с. 235).
2. Доклинические исследования in vivo.
2.1. Пероральная биодоступность и проникновение в мозг мышей.
На основании фармакокинетических данных, представленных ниже, делают заключение, что концентрация в мозге указанного соединения у мышей находится за пределами (или, по меньшей мере, равноценна) величины ЕС50 этого соединения в отношении a7-nAChR в течение по меньшей мере 4 ч после острой пероральной дозы 30 мкмоль/кг.
- 5 036742
Соединение А-1.
| Введение | Время (ч) | Плазма (пМ/мл ± стандартное отклонение) | Мозг (пМ/r ± стандартное отклонение) | Соотношение мозг/плазма |
| 30 мкМ/кг перорально | 0,5 | 634,9 ± 261,3 | 706,3 ± 153,4 | 1,1 |
| 30 мкМ/кг перорально | 1 | 684,7 ± 339,6 | 573,7 ± 109,3 | 0,8 |
| 30 мкМ/кг перорально | 2 | 168,2 ± 91,3 | 191,9 ±34,9 | 1,1 |
| 30 мкМ/кг перорально | 4 | 85,0 ±54,3 | 104,6 ± 39,6 | 1,2 |
| 30 мкМ/кг перорально | 6 | 29,5 ± 13,8 | 40,5 ± 12,1 | 1,4 |
| 30 мкМ/кг перорально | 24 | 3,8 ± 0,6 | 9,1 ± 2,7 | 2,4 |
Соединение В-13.
| Введение | Время (ч) | Плазма (пМ/мл ± стандартное отклонение) | Мозг (пМ/r ± стандартное отклонение) | Соотношение мозг/плазма |
| 30 мкМ/кг перорально | 0,25 | 2196 ± 397 | 1884 ± 291 | 0,86 |
| 30 мкМ/кг перорально | 0,5 | 2265 ± 419 | 2960± 706 | 1,31 |
| 30 мкМ/кг перорально | 1 | 1554 ± 523 | 2940 ±335 | 1,89 |
| 30 мкМ/кг перорально | 2 | 1172 ± 252 | 1260± 172 | 1,07 |
| 30 мкМ/кг перорально | 4 | 429 ± 167 | 379 ± 134 | 0,88 |
| 30 мкМ/кг перорально | 8 | 80 ± 23 | 93 ± 30 | 1,17 |
| 30 мкМ/кг перорально | 24 | * | 13 ± 4 |
Соединение С-1.
| Введение | Время (ч) | Плазма (пМ/мл ± стандартное отклонение) | Мозг (пМ/r ± стандартное отклонение) | Соотношение мозг/плазма |
| 30 мкМ/кг перорально | 0,25 | 1601 ± 758 | 620 ± 221 | 0,39 |
| 30 мкМ/кг перорально | 0,5 | 3414 ± 956 | 1405 ± 539 | 0,41 |
| 30 мкМ/кг перорально | 1 | 1241 ± 583 | 1458 ±189 | 1,17 |
| 30 мкМ/кг перорально | 2 | 875 ± 261 | 1478 ±259 | 1,69 |
| 30 мкМ/кг перорально | 4 | 762 ± 159 | 842 ± 187 | 1,И |
| 30 мкМ/кг перорально | 8 | 239 ± 27 | 362 ± 62 | 1,51 |
| 30 мкМ/кг перорально | 24 | * | * |
Анализ.
Соединения вводят перорально (30 мкмоль/кг). Самцов мышей (30-35 г, линия OF1/IC) умерщвляют в определенное время до или после введения. Кровь из тела собирают в пробирки с EDTA, мозг удаляют и немедленно замораживают на сухом льду.
К 100 мкл плазмы добавляют 10 мкл внутреннего стандарта (1,0 пмоль соединения с растворимостью и ионизацией, сходной с исследуемым соединением) и трижды экстрагируют 500 мкл дихлорметана. Скомбинированные экстракты затем высушивают под потоком азота и заново растворяют в 100 мкл ацетонитрилла/воды (70% ацетонитрилл). Образцы мозга взвешивают и гомогенизируют в воде (1:5 мас./об.). Две аликвоты по 100 мкл каждого гомогената + 10 мкл внутреннего стандарта (тот же стандарт, что и для образцов плазмы) трижды экстрагируют 500 мкл дихлорметана и дополнительно обрабатывают как образцы плазмы. Образцы разделяют в системе высокоэффективной жидкостной хроматографии
- 6 036742
Beckmann с самплером (Gilson 233XL). Линейный 10-минутный градиент (10-70%) ацетонитрилла, содержащего 0,5 об.% муравьиной кислоты применяют для элюции соединений с колонки с обратной фазой Nucleosil CC-125/2 С18 (фирма Machery&Nagel).
Предел обнаружения выражен в качестве наименьшей концентрации экстрагированного стандартного образца с отношением сигнала к шуму ~3.
2.2. Функциональный вывод считываемых данных у мышей (тест социального распознавания).
На основании функциональных полученных in vivo данных, представленных ниже, делают заключение, что пероральное дозирование указанного соединения в соответствующих концентрациях приводит к специфическому эффекту, ассоциированному с a7-nAChR (т.е. к когнитивному улучшению у мышей при выполнении теста социального распознавания).
| Соединение | Снижение времени распознавания (в % ± средняя стандартная ошибка) за 24 ч | Доза в мг/кг |
| A-l | 52 ± 4 | 3 |
| С-1 | 51 ± 3 | 0,3 |
| В-13 | 37 ± 7 | 0,3 |
Анализ.
Социальные взаимоотношения между двумя экспериментальными животными зависят от степени их дружеского общения: чем лучше они знают друг друга, тем меньше времени они тратят на взаимный осмотр при каждой встрече. Эти данные согласуются с опубликованными данными по крысам (Mondadori и др., 1993), а именно (i) взрослые мыши демонстрируют более краткий осмотр молодого партнера, если эти двое животных вновь встретились через небольшой временной интервал (например, 1 ч), (ii) такое сокращение приписывается процессам памяти: этого не наблюдают, если знакомого молодого партнера замещают другой (незнакомой) молодой мышью при второй встрече, и (iii) распознавание взрослой мышью ранее распознанного молодого партнера постепенно ослабевает по прошествии времени, т.е. через 24 ч, взаимный осмотр занимает то же время, что и при первой встрече. Агенты, повышающие память (т.е. оксирацетам), облегчают обучаемость до той степени, которой ранее отличался (знакомый) партнер, сохранявший память через 24 ч, хотя у контрольных животных, обработанных растворителем, память обычно ослабевает менее чем через 1 ч (Thor и Holloway, 1982) или через 2-3 ч.
Исходный тест.
Пары, состоящие из взрослой и молодой мыши, случайным образом делят на экспериментальную и контрольную группы. В каждой паре только взрослую мышь перорально обрабатывают за 1 ч до исследования или растворителем, или исследуемым соединением. Длительность активных контактов взрослой мыши с молодой мышью фиксируют вручную на протяжении 3 мин, включая следующие поведенческие, связанные с подходом, положения: фырканье, обнюхивание, груминг, вылизывание, поскребывание и игровое поведение, анально-половое исследование и ориентацию в отношении молодой мыши; ориентацию определяют в том случае, если кончик носа взрослой мыши находится на расстоянии примерно менее 1 см от тела молодой мыши.
Повторный тест.
Через 24 ч после проведения исходного теста взрослым мышам в каждой группе предъявляют ранее известных (знакомых) партнеров, причем половину взрослых животных помещают рядом с ранее известным (знакомым) партнером, а другую половину - с другой (незнакомой) молодой мышью. Заново записывают длительность активных подходов-поведений на протяжении периода длительностью 3 мин. Перед повторным тестом не проводят перорального впрыскивания.
В таблице приводят данные по снижению времени осмотра знакомого партнера через 24 ч по сравнению со знакомым партнером в нулевое время (нулевая величина означает отсутствие снижения).
2.3. Оценка антидискинетического действия у приматов с паркинсонизмом.
Основываясь на данных in vivo, полученных на приматах с паркинсонизмом, приходят к заключению, что соединение А-1 не отсрочивает начало действия леводопы, не снижает действие леводопы против паркинсонизма, существенно снижает индуцированную леводопой дискинезию и существенно повышает длительность действия леводопы против паркинсонизма.
2.3.1. Метод.
Самок макаки крабоеда (Масаса fascicularis) с удаленным яичником применяют для оценки. У животных могут компенсировать паркинсонизм непрерывной инфузией 1-метил-4-фенил-1,2,3,6тетрагидропиридина до тех пор, пока у них не разовьется стабильный синдром паркинсонизма. После выздоровления животных ежедневно лечат леводопой до тех пор, пока не разовьется четкая и повторяющаяся дискинезия.
2.3.2. Оценка.
Обезьян наблюдают через окно одностороннего наблюдения в их вольерах. Их осматривают и оценивают повторно относительно исходного уровня и после стандартной подкожной дозы леводопы. Двигательную активность оценивают и отслеживают с помощью электронной системы мониторинга. Ответные реакции против паркинсонизма оценивают путем измерения двигательной активности и по шкале инвалидности для больных паркинсонизмом (см. Hadj Tahar А. и др., Clin. Neuropharmacol. 23, 2000, cc.
- 7 036742
195-202; Samadi P. и др., Neuropharmacology 45, 2003, cc. 954-963). Дискинезии подвергают тщательному мониторингу и дают оценку по шкале определения дискинезии (also described in Hadj Tahar А. и др.; и
Samadi P. и др.) каждые 15 мин до конца действия. Дозы леводопы выбирают для индукции двигательной активации и возобновляемой дискинезии, но не интенсивного возбуждения.
2.3.3. Протокол.
Обезьян наблюдают на протяжении по меньшей мере двух часов после перорального введения растворителя. На следующие сутки выбранную дозу леводопы тестируют. Животных выбирают (с измерениями паркинсонизма и получением дискинетических оценок) для полномерного по длительности воздействия леводопы, а также проводят мониторинг двигательной активности. Предусматривают сравнение величин контролей, в которых применяют растворитель, и данных по антипаркинсонизму и дискинезии при применении леводопы с комбинациями агониста/положительного аллостерического модулятора a7-nAChR и леводопы. Обезьян затем исследуют с помощью комбинаций агониста/положительного аллостерического модулятора a7-nAChR в сочетании с фиксированной дозой леводопы. Суспензию для перорального введения агониста/положительного аллостерического модулятора a7-nAChR вводят до леводопы. После каждой дозы животных осматривают (дают оценку паркинсонизма и дискинезии) для определения длительности эффекта и мониторинга двигательной активности или какого-либо изменения в поведении (например, движения по кругу, возбуждения, летаргии и сонливости).
С помощью этого протокола исследуют соединение А-1 в дозе 20 мг/кг. Результаты, полученные на пяти обезьянах (дозы леводопы/бензеразида: 22,5/50 мг, 65/50 мг, 30/50 мг, 35/50 мг и 25/50 мг), показаны на фиг. 1-4. В указанных экспериментах соединение А-1 снижает среднюю оценку дискинезии (за весь период) с 2,8 до 2,1, кроме того, соединение А-1 продлевает действие леводопы с 230 мин до 265 мин. Ни время после введения леводопы, ни степень антипаркинсонического действия леводопы, измеренная по шкале оценки паркинсонизма, существенно не изменились в результате введения соединения А-1.
2. Клиническое тестирование: исследования улучшений.
Клиническое тестирование агониста/положительного аллостерического модулятора a7-nAChR может быть выполнено, например, по одной из нижеследующих схем исследования. Опытный врач может увидеть ряд специфических моментов в поведении пациента и в его навыках. Он может рассматривать такие исследования в качестве рекомендаций, и некоторые моменты исследования могут быть модифицированы и переопределены, в зависимости, например, от обстоятельств и условий.
2.1. Исследование А: здоровая группа пациентов.
Исследуют пациентов в группе с нормальными контролями, которых дозируют раз в сутки в течение недели. Исследование проводят таким образом, чтобы выявить улучшение, т.е. имеется параметр, позволяющий измерить повышение ослабленной функции. Пациентов исследуют в начале и в конце периода дозирования, и результаты сравнивают и анализируют.
2.2. Исследование Б: группа пациентов с недостаточностью.
Исследуют группу пациентов, имеющих недостаточность, ассоциированную с болезнью Паркинсона, и ассоциированные расстройства, например дискинезию при болезни Паркинсона, например, дискинезию, индуцированную при болезни Паркинсона лечением леводопой, дозируют раз в сутки в течение недели или более. Исследование проводят таким образом, чтобы выявить улучшение, т.е. имеется параметр, позволяющий измерить повышение ослабленной функции. Пациентов исследуют в начале и в конце периода дозирования, и результаты сравнивают и анализируют.
2.3. Основания для планирования исследования.
При планировании исследования специалист может оценить потребность в защите от эффектов пола и потолка. Иными словами, планируемое исследование должно допустить в известной степени повышение или понижение сознания.
Условия, которые искусственно ослабляют функцию, например сознание, являются одним направлением для анализа улучшения этой функции. Такими условиями являются, например, потеря сна и фармакологические пробы.
Необходим контроль плацебо для всех исследований.
При рассмотрении данных должна быть получена оценка вероятности воздействий на обучение и практику исходя из повторяемых оценок. Вероятность таких оценок, нарушающих данные по получению ложно положительных результатов, должна быть учтена при конструировании исследования, например исследования не должны быть идентичными (например, предлагать один и тот же перечень слов для запоминания), но разработанными таким образом, чтобы исследовать один и тот же механизм. К другим средствам может относиться отдельное тестирование только в конце исследования.
Описание фигур
Фиг. 1 - время, прошедшее после введения L-допы приматам, страдающим паркинсонизмом, по оценке поведенческого ответа;
фиг. 2 - средняя оценка паркинсонизма (общий период) после введения L-допы приматам, страдающим паркинсонизмом;
- 8 036742 фиг. 3 - средняя оценка дискинезии (общий период) после введения L-допы приматам, страдающим паркинсонизмом;
фиг. 4. - длительность ответа L-допы после введения L-допы приматам, страдающим паркинсонизмом.
Claims (3)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октана в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения, предупреждения или отсрочки прогрессирования дискинезии, ассоциированной с лечением болезни Паркинсона агонистом допамина.
- 2. Применение по п.1, где агонист допамина представляет собой леводопу.
- 3. Комбинированный препарат для лечения болезни Паркинсона, содержащий (R)-3-(6-р-толилпиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан в форме свободного основания или в форме кислотноаддитивной соли и леводопу для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24465809P | 2009-09-22 | 2009-09-22 | |
| PCT/EP2010/063946 WO2011036167A1 (en) | 2009-09-22 | 2010-09-22 | Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201200507A1 EA201200507A1 (ru) | 2012-10-30 |
| EA036742B1 true EA036742B1 (ru) | 2020-12-15 |
Family
ID=42990156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201200507A EA036742B1 (ru) | 2009-09-22 | 2010-09-22 | ПРИМЕНЕНИЕ (R)-3-(6-р-ТОЛИЛ-ПИРИДИН-3-ИЛОКСИ)-1-A3А-БИЦИКЛО[2.2.2]ОКТАНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ОТСРОЧКИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИСКИНЕЗИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ЛЕЧЕНИЕМ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА АГОНИСТОМ ДОПАМИНА |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10537539B2 (ru) |
| EP (1) | EP2480228B1 (ru) |
| JP (2) | JP6178074B2 (ru) |
| KR (1) | KR20120068878A (ru) |
| CN (1) | CN102573830A (ru) |
| AU (1) | AU2010299967B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012006346A2 (ru) |
| CA (1) | CA2774801C (ru) |
| CL (1) | CL2012000702A1 (ru) |
| EA (1) | EA036742B1 (ru) |
| ES (1) | ES2614930T3 (ru) |
| IL (1) | IL218299A (ru) |
| JO (1) | JO3250B1 (ru) |
| MA (1) | MA33590B1 (ru) |
| MX (1) | MX359011B (ru) |
| NZ (1) | NZ598316A (ru) |
| PH (1) | PH12012500554A1 (ru) |
| SG (1) | SG178832A1 (ru) |
| TN (1) | TN2012000082A1 (ru) |
| TW (1) | TWI558398B (ru) |
| WO (1) | WO2011036167A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201201066B (ru) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| JO3250B1 (ar) * | 2009-09-22 | 2018-09-16 | Novartis Ag | إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7 |
| PE20170923A1 (es) | 2010-05-17 | 2017-07-12 | Forum Pharmaceuticals Inc | Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado |
| WO2012101060A1 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Novartis Ag | Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators |
| KR20140041442A (ko) | 2011-02-03 | 2014-04-04 | 루핀 리미티드 | 알파 7 ｎａｃｈｒ의 조절자로 사용된 피롤 유도체 |
| EA024170B1 (ru) | 2011-02-23 | 2016-08-31 | Люпин Лимитед | ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ nAChR АЛЬФА7 |
| AU2012232711B2 (en) * | 2011-03-18 | 2016-04-28 | Novartis Ag | Combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activators and mGluR5 antagonists for use in dopamine induced dyskinesia in Parkinson's Disease |
| EP2691368A1 (en) | 2011-03-31 | 2014-02-05 | Lupin Limited | Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as alzheimer's and parkinson's disease |
| EP2729455B1 (en) | 2011-07-05 | 2016-09-14 | Lupin Limited | Biaryl derivatives as nachr modulators |
| ES2776996T3 (es) * | 2011-10-20 | 2020-08-03 | Novartis Ag | Biomarcadores predictivos de la sensibilidad al tratamiento por el activador del receptor de la acetilcolina nicotínico alfa 7 |
| EP2822946A1 (en) | 2012-03-06 | 2015-01-14 | Lupin Limited | Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators |
| EP3461481A1 (en) | 2012-05-08 | 2019-04-03 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
| US8729263B2 (en) | 2012-08-13 | 2014-05-20 | Novartis Ag | 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions |
| US20150299178A1 (en) | 2012-11-12 | 2015-10-22 | Lupin Limited | Thiazole Derivatives as Alpha 7 NACHR Modulators |
| KR101879919B1 (ko) * | 2013-01-15 | 2018-07-18 | 노파르티스 아게 | 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도 |
| US20150313884A1 (en) | 2013-01-15 | 2015-11-05 | Novartis Ag | Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists |
| JP6338223B2 (ja) * | 2013-01-15 | 2018-06-06 | ノバルティス アーゲー | アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用 |
| US9617211B2 (en) | 2013-01-16 | 2017-04-11 | Lupin Limited | Pyrrole derivatives as alpha 7 nAChR modulators |
| AU2014229300A1 (en) | 2013-03-13 | 2015-06-11 | Lupin Limited | Pyrrole derivatives as alpha 7 nAChR modulators |
| TW201446243A (zh) | 2013-06-03 | 2014-12-16 | Lupin Ltd | 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑 |
| AU2014282886A1 (en) | 2013-06-17 | 2015-12-17 | Lupin Limited | Pyrrole derivatives as alpha 7 nAChR modulators |
| KR20210130843A (ko) * | 2013-07-31 | 2021-11-01 | 노파르티스 아게 | 1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 smn-결핍-관련 상태를 치료하기 위한 그의 용도 |
| US20150313891A1 (en) * | 2014-05-02 | 2015-11-05 | Abbvie Inc. | Neuronal nicotinic agonists and methods of use |
| EP3191508B1 (en) | 2014-09-09 | 2020-11-04 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Mammalian cell lines expressing functional nematode acetylcholine receptors and use thereof for high-throughput screening assays |
| EP3623371A1 (en) | 2014-12-16 | 2020-03-18 | Axovant Sciences GmbH | Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors |
| CN107847494A (zh) | 2015-06-10 | 2018-03-27 | 阿考温特科学股份有限公司 | 作为α7‑烟碱乙酰胆碱受体激动剂的氨基苯并异噁唑化合物 |
| JP2018523707A (ja) | 2015-08-12 | 2018-08-23 | アクソバント サイエンシズ ゲーエムベーハー | α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物 |
| US20170247393A1 (en) * | 2015-10-20 | 2017-08-31 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | Aminoisoxazoline Compounds as Agonists of Alpha7-Nicotinic Acetylcholine Receptors |
| WO2019028440A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICING |
| WO2020163248A1 (en) | 2019-02-04 | 2020-08-13 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for modulating splicing |
| EP3920915A4 (en) | 2019-02-05 | 2022-10-05 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE |
| CN114126613A (zh) | 2019-02-05 | 2022-03-01 | 斯基霍克疗法公司 | 用于调节剪接的方法和组合物 |
| WO2020163544A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for modulating splicing |
| CN113661162A (zh) | 2019-02-06 | 2021-11-16 | 斯基霍克疗法公司 | 用于调节剪接的方法和组合物 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002100858A2 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaromatic compounds as ligands at nicotinic acetylcholine receptors |
| US20030073715A1 (en) * | 1994-04-22 | 2003-04-17 | Ragab El-Rashidy | Apomorphine-containing dosage form for ameliorating male erectile dysfunction |
| WO2004108668A2 (en) * | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Targacept, Inc. | Alpha-7 neuronal nicotinic receptor ligands: compositions and methods of use |
| WO2006048294A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Novartis Ag | Combinations of nicotinic acetylcholine alpha 7 receptor agonists |
| WO2006051394A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Pfizer Products Inc. | Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders |
| WO2006067611A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Pfizer Products Inc. | Methods of modulating the activities of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor |
| WO2007110730A2 (en) * | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Pfizer Products Inc. | Varenicline standards and impurity controls |
| US20070254921A1 (en) * | 1997-12-01 | 2007-11-01 | Nicogen, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods dependent on cyp2a enzymes |
| EP1977746A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-08 | The Parkinson's Institute | Methods and compositions for reduction of side effects of therapeutic treatments |
Family Cites Families (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5990168A (en) | 1996-04-18 | 1999-11-23 | Alberta Cancer Board | Methods and compositions for the treatment of ataxia telangiectasia |
| US6953855B2 (en) | 1998-12-11 | 2005-10-11 | Targacept, Inc. | 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof |
| US6432975B1 (en) | 1998-12-11 | 2002-08-13 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| PT1634498E (pt) | 1998-12-16 | 2008-10-28 | Univ South Florida | Formulação de exo-s-mecamilamina |
| FR2804430B1 (fr) | 2000-01-28 | 2002-03-22 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB0010955D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10156719A1 (de) | 2001-11-19 | 2003-05-28 | Bayer Ag | Heteroarylcarbonsäureamide |
| GB0128996D0 (en) | 2001-12-04 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10211416A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Bayer Ag | Essig- und Propionsäureamide |
| DE10211415A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Bayer Ag | Bicyclische N-Biarylamide |
| SE0201943D0 (sv) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New use |
| DE10234424A1 (de) | 2002-07-29 | 2004-02-12 | Bayer Ag | Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe |
| WO2004016608A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Neurosearch A/S | Novel quinuclidine derivatives and their use |
| US7244745B2 (en) | 2002-08-30 | 2007-07-17 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Heterocyclic compounds, methods for the preparation thereof, and uses thereof |
| GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| MXPA05003317A (es) | 2002-09-25 | 2005-07-05 | Memory Pharm Corp | Indazoles, benzotiazoles y benzoisotiazoles asi como preparacion y usos de los mismos. |
| EP1592710A2 (en) | 2003-02-14 | 2005-11-09 | Memory Pharmaceutical Corporation | Macaque alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor and methods of use thereof |
| DE602004023586D1 (de) | 2003-02-27 | 2009-11-26 | Neurosearch As | Neue diazabicyclische arylderivate |
| US20050065178A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-24 | Anwer Basha | Substituted diazabicycloakane derivatives |
| CA2549969A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-05-19 | Astrazeneca Ab | Alkynes ii |
| WO2005044265A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-05-19 | Astrazeneca Ab | Alkynes iii |
| EP1677789A1 (en) | 2003-10-31 | 2006-07-12 | AstraZeneca AB | Alkynes i |
| FR2862647B1 (fr) | 2003-11-25 | 2008-07-04 | Aventis Pharma Sa | Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant |
| WO2006065233A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-06-22 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
| US20050245531A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-11-03 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
| RU2389729C2 (ru) | 2003-12-22 | 2010-05-20 | Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн | 1н-индазолы, 1, 2-бензизоксазолы и 1, 2-бензизотиазолы, их получение и применение |
| JP2007520527A (ja) | 2004-02-04 | 2007-07-26 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ２環式アリール誘導体 |
| CA2554050A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Neurosearch A/S | Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergic receptor modulators |
| CA2555402A1 (en) | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Celine Bonnefous | Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| EP1735306A2 (en) | 2004-03-25 | 2006-12-27 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof |
| CA2567977A1 (en) | 2004-04-22 | 2006-01-05 | Memory Pharmaceutical Corporation | Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| NZ551712A (en) | 2004-05-07 | 2010-07-30 | Memory Pharm Corp | 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparations and uses thereof |
| US7514450B2 (en) | 2004-05-19 | 2009-04-07 | Neurosearch A/S | Azabicyclic aryl derivatives |
| GB0412019D0 (en) | 2004-05-28 | 2004-06-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR049401A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-07-26 | Novartis Ag | Aza-biciclononanos |
| GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE602005025902D1 (de) | 2004-10-15 | 2011-02-24 | Neurosearch As | Neue azabizyklische arylderivate und medizinische verwendung damit |
| CA2587826A1 (en) | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Pfizer Products Inc. | Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders |
| CN101044144A (zh) | 2004-11-30 | 2007-09-26 | 神经研究公司 | 作为胆碱能配体的新的二氮杂双环芳基衍生物 |
| CA2591817A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof |
| WO2006087306A2 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Neurosearch A/S | Diazabicyclic aryl derivatives and their use as cholinergic ligands at the nicotinic acetylcholine receptors |
| BRPI0609268A2 (pt) | 2005-03-31 | 2010-03-09 | Pfizer Prod Inc | derivados de ciclopentapiridina e tetraidroquinolina |
| FR2884822B1 (fr) | 2005-04-22 | 2007-06-29 | Aventis Pharma Sa | Derives de triazines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CA2605561C (en) | 2005-04-22 | 2018-06-12 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods using kcnc3 gene mutations for spinocerebellar ataxia 13 (sca13) |
| GB0508319D0 (en) | 2005-04-25 | 2005-06-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8629163B2 (en) | 2007-10-31 | 2014-01-14 | University Of Kentucky Research Foundation | Tetrakis-quaternary ammonium salts and methods for modulating neuronal nicotinic acteylcholine receptors |
| CN101312968A (zh) | 2005-09-23 | 2008-11-26 | 记忆药物公司 | 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、吡唑并吡啶、异噻唑并吡啶及其制备和用途 |
| GB0521508D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0619672A2 (pt) | 2005-11-09 | 2011-10-11 | Memory Pharm Corp | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| ATE473978T1 (de) | 2005-12-06 | 2010-07-15 | Neurosearch As | Neue diazabicyclische arylderivate und medizinische verwendung dafür |
| GB0525672D0 (en) * | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2006329007A1 (en) | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Novartis Ag | Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| WO2007085036A1 (en) | 2006-01-26 | 2007-08-02 | Medizinische Universität Wien | Treatment of friedreich' s ataxia |
| US7662965B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-02-16 | Cornerstone Therapeutics, Inc. | Anabaseine derivatives, pharmaceutical compositions and method of use thereof |
| AU2007216531A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Neurosearch A/S | Novel diazabicycloalkane derivatives and their medical use |
| EP1984351A1 (en) | 2006-02-17 | 2008-10-29 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| WO2007095728A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Arnold Munnich | The use of deferiprone and methods to treat and/or prevent friedreich ataxia resulting from intracellular mishandling of iron |
| TW200813067A (en) | 2006-05-17 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| WO2007135122A1 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Neurosearch A/S | Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonane derivatives and their medical use |
| WO2007135121A1 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Neurosearch A/S | Novel 8,10-diaza-bicyclo[4.3.1]decane derivatives and their medical use |
| WO2007138038A1 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Neurosearch A/S | Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl oxadiazolyl derivatives and their medical use |
| AU2007267177A1 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Neurosearch A/S | Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidinyl derivative and its medical use |
| CA2659512C (en) | 2006-06-06 | 2015-09-08 | Critical Therapeutics, Inc. | Novel piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| US8178678B2 (en) | 2006-06-16 | 2012-05-15 | University Of Kentucky Research Foundation | Bis-quaternary ammonium salts and methods for modulating neuronal nicotinic acetylcholine receptors |
| ATE496894T1 (de) | 2006-07-14 | 2011-02-15 | Pfizer Prod Inc | Tartratsalz von (7s)-7-ä(5-fluor-2- |
| US8314119B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-11-20 | Abbvie Inc. | Azaadamantane derivatives and methods of use |
| TW200901974A (en) | 2007-01-16 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Compounds, compositions, and methods of making and using them |
| AU2008216032A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 6 ' substituted indole and indazole derivatives having 5-HT6 receptor affinity |
| MX2009012471A (es) | 2007-05-24 | 2010-02-24 | Memory Pharm Corp | Compuestos 4´sustituidos que tienen afinidad al receptor 5-hidroxitriptamina 6. |
| SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
| CN101801194A (zh) | 2007-08-15 | 2010-08-11 | 记忆医药公司 | 具有5-ht6受体亲和力的3’取代的化合物 |
| WO2009046025A1 (en) | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Comentis, Inc. | Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease |
| ES2460897T3 (es) | 2007-10-04 | 2014-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de ciclopropil aril amida y usos de los mismos |
| MX2010003156A (es) | 2007-10-04 | 2010-04-01 | Hoffmann La Roche | Derivados de aril amida substituida con tetrazol y usos de los mismos. |
| WO2009066107A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | Use of a nicotinic receptor agonist |
| JP2011511056A (ja) | 2008-02-05 | 2011-04-07 | ファイザー・インク | Ｃｎｓ障害および代謝障害治療のためのピリジニルアミド |
| EP2250193B1 (en) | 2008-02-19 | 2019-09-18 | Myocept Inc. | Postsynaptically targeted chemodenervation agents and their methods of use |
| WO2009146031A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | University Of South Florida | Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance |
| TW201004939A (en) | 2008-04-17 | 2010-02-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| EP2288345B1 (en) | 2008-04-18 | 2015-06-10 | University College Dublin National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
| JP2011520964A (ja) | 2008-05-23 | 2011-07-21 | ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ | ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を用いる末梢感覚神経喪失の治療方法 |
| US20100016297A1 (en) | 2008-06-24 | 2010-01-21 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US20100022581A1 (en) | 2008-07-02 | 2010-01-28 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US20100029629A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-02-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US20100056531A1 (en) | 2008-08-22 | 2010-03-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US20100056491A1 (en) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 4'-amino cyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| ES2407647T3 (es) | 2008-10-13 | 2013-06-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Método libre de diazonio para obtener un intermediario indazol en la síntesis de amidas de ácido bicíclico 5-(trifluorometoxi)-1H-3-indazol carboxílico |
| US20110262407A1 (en) | 2008-11-11 | 2011-10-27 | Targacept, Inc. | Treatment with alpha7 selective ligands |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| BRPI1014247A2 (pt) | 2009-06-17 | 2016-04-12 | Targacept Inc | reversão da discinesia induzida pela l-dopa por ligantes de receptores nocotínicos neuronais. |
| EP2959902A1 (en) | 2009-07-23 | 2015-12-30 | Novartis AG | Use of azabicycloalkyl derivatives for the treatment or prevention of ataxia |
| JO3250B1 (ar) * | 2009-09-22 | 2018-09-16 | Novartis Ag | إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7 |
-
2010
- 2010-09-21 JO JOP/2010/0321A patent/JO3250B1/ar active
- 2010-09-21 TW TW099132066A patent/TWI558398B/zh active
- 2010-09-22 WO PCT/EP2010/063946 patent/WO2011036167A1/en not_active Ceased
- 2010-09-22 BR BR112012006346A patent/BR112012006346A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-09-22 JP JP2012530248A patent/JP6178074B2/ja active Active
- 2010-09-22 SG SG2012010724A patent/SG178832A1/en unknown
- 2010-09-22 KR KR1020127007287A patent/KR20120068878A/ko not_active Ceased
- 2010-09-22 EP EP10762629.3A patent/EP2480228B1/en active Active
- 2010-09-22 MX MX2012003413A patent/MX359011B/es active IP Right Grant
- 2010-09-22 AU AU2010299967A patent/AU2010299967B2/en active Active
- 2010-09-22 US US13/393,351 patent/US10537539B2/en active Active
- 2010-09-22 ES ES10762629.3T patent/ES2614930T3/es active Active
- 2010-09-22 EA EA201200507A patent/EA036742B1/ru unknown
- 2010-09-22 NZ NZ598316A patent/NZ598316A/xx unknown
- 2010-09-22 CN CN2010800422554A patent/CN102573830A/zh active Pending
- 2010-09-22 PH PH1/2012/500554A patent/PH12012500554A1/en unknown
- 2010-09-22 CA CA2774801A patent/CA2774801C/en active Active
-
2012
- 2012-02-14 ZA ZA2012/01066A patent/ZA201201066B/en unknown
- 2012-02-17 TN TNP2012000082A patent/TN2012000082A1/en unknown
- 2012-02-23 IL IL218299A patent/IL218299A/en active IP Right Grant
- 2012-03-16 MA MA34696A patent/MA33590B1/fr unknown
- 2012-03-21 CL CL2012000702A patent/CL2012000702A1/es unknown
-
2015
- 2015-12-04 JP JP2015237921A patent/JP2016104743A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-12-04 US US16/703,501 patent/US11096916B2/en active Active
-
2021
- 2021-07-16 US US17/378,136 patent/US20210338621A1/en active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030073715A1 (en) * | 1994-04-22 | 2003-04-17 | Ragab El-Rashidy | Apomorphine-containing dosage form for ameliorating male erectile dysfunction |
| US20070254921A1 (en) * | 1997-12-01 | 2007-11-01 | Nicogen, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods dependent on cyp2a enzymes |
| WO2002100858A2 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaromatic compounds as ligands at nicotinic acetylcholine receptors |
| WO2004108668A2 (en) * | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Targacept, Inc. | Alpha-7 neuronal nicotinic receptor ligands: compositions and methods of use |
| WO2006048294A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Novartis Ag | Combinations of nicotinic acetylcholine alpha 7 receptor agonists |
| WO2006051394A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Pfizer Products Inc. | Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders |
| WO2006067611A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Pfizer Products Inc. | Methods of modulating the activities of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor |
| WO2007110730A2 (en) * | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Pfizer Products Inc. | Varenicline standards and impurity controls |
| EP1977746A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-08 | The Parkinson's Institute | Methods and compositions for reduction of side effects of therapeutic treatments |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| FINBERG J P M, ET AL: "Cardiovascular responses to combined treatment with selective monoamine oxidase type B inhibitors and L-DOPA in the rat", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, WILEY-BLACKWELL, UK, vol. 149, no. 6, 1 November 2006 (2006-11-01), UK, pages 647 - 656, XP002608662, ISSN: 0007-1188 * |
| QUIK M ET AL: "nAChR agonists reduce L-dopa-induced dyskinesias in parkinsonian rats", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, ELSEVIER, US, vol. 78, no. 7, 1 October 2009 (2009-10-01), US, pages 922, XP002611505, ISSN: 0006-2952, DOI: 10.1016/J.BCP.2009.06.086 * |
| QUIK MARYKA, ET AL: "Nicotine reduces levodopa-induced dyskinesias in lesioned monkeys.", ANNALS OF NEUROLOGY, JOHN WILEY AND SONS, BOSTON , US, vol. 62, no. 6, 1 December 2007 (2007-12-01), Boston , US, pages 588 - 596, XP002489587, ISSN: 0364-5134, DOI: 10.1002/ana.21203 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA036742B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ (R)-3-(6-р-ТОЛИЛ-ПИРИДИН-3-ИЛОКСИ)-1-A3А-БИЦИКЛО[2.2.2]ОКТАНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ОТСРОЧКИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИСКИНЕЗИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ЛЕЧЕНИЕМ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА АГОНИСТОМ ДОПАМИНА | |
| Cohen et al. | SSR591813, a novel selective and partial α4β2 nicotinic receptor agonist with potential as an aid to smoking cessation | |
| EP3090745A1 (en) | Methods of treating vascular diseases using bromocriptine | |
| Hwa et al. | Aggression and increased glutamate in the mPFC during withdrawal from intermittent alcohol in outbred mice | |
| TR201802302T4 (tr) | Fleklai̇ni̇di̇n bi̇r anti̇-koneksi̇n ajani olarak kullanilmasi ve psi̇kotrop bi̇r i̇lacin etki̇leri̇ni̇n artirilmasina dai̇r yöntem | |
| US20140171448A1 (en) | Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators | |
| US20030055099A1 (en) | Materials and methods for treatment of neurological disorders involving overactivation of glutamatergic ionotropic receptors | |
| Mannucci et al. | Long-term effects of nicotine on the forced swimming test in mice: an experimental model for the study of depression caused by smoke | |
| EP1976514A2 (en) | Neuronal nicotinic receptor ligands and their use | |
| Allen et al. | Role of morphine maintenance dose in the development of tolerance and its attenuation by an NMDA receptor antagonist | |
| JP2017533967A (ja) | システアミン組成物を用いるハンチントン病の処置方法 | |
| JP6031458B2 (ja) | パーキンソン病におけるドーパミン誘発ジスキネジアに使用するためのアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクティベーターとｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの組み合わせ剤 | |
| Jutkiewicz et al. | The δ-Opioid Receptor Agonist SNC80 [(+)-4-[α (R)-α-[(2 S, 5 R)-4-allyl-2, 5-dimethyl-1-piperazinyl]-(3-methoxybenzyl)-N, N-diethylbenzamide] Synergistically Enhances the Locomotor-Activating Effects of Some Psychomotor Stimulants, but Not Direct Dopamine Agonists, in Rats | |
| Santos | Developing a rat model of nicotine withdrawal with improved relevance to tobacco smokers | |
| CN103200954B (zh) | 用于治疗溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)的nAChRα7激动剂和nAChRα7拮抗剂 | |
| Parlak et al. | Role of new agents affecting NO/cGMP pathway on ovalbumin-sensitized guinea pig trachea | |
| KR20060025192A (ko) | 우울증 및 기타 정동 장애 치료용 아복사돌 | |
| Kurup et al. | Hypothalmic Digoxin, Cerebral Dominance, and Sexual Orientation | |
| Morris | Age-related impairments in memory and in cholinergic signaling due to reduced blood glucose responses to epinephrine | |
| Schwieler | Endogenous Kynurenic Acid and Schizophrenia-Physiological and Pharmacological Aspects | |
| PT1755583E (pt) | Uso de neboglamina (cr 2249) como um antipsicótico e neuroprotector |