EP0000334A1 - 2,4--Diamino-5-benzylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

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EP0000334A1
EP0000334A1 EP78100180A EP78100180A EP0000334A1 EP 0000334 A1 EP0000334 A1 EP 0000334A1 EP 78100180 A EP78100180 A EP 78100180A EP 78100180 A EP78100180 A EP 78100180A EP 0000334 A1 EP0000334 A1 EP 0000334A1
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EP
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radical
trimethoxybenzyl
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amino
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Wilhelm Dr. Kohlmann
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BASF SE
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Definitions

  • the invention relates to new benzylpyrimidines of the general formula I.
  • R 1 , R 2 and R 3 which are the same or different from one another, denote hydrogen, methyl, methoxy or chlorine
  • R 4 denotes a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 10 C atoms, the carbon chain of which can be interrupted by 1 to 3 oxygen atoms and / or can form a cycloaliphatic ring with 5 or 6 carbon atoms in the ring and can be substituted by a chlorine atom, a hydroxyl group or a secondary amino group, the nitrogen atom of which is also part of a can be aliphatic ring-shaped amine, or is -alk-R 5 , where alk is a straight or branched alkylene radical having 1 to 4 carbon atoms and R 5 is the phenyl radical which is optionally substituted by chlorine or C 2-4 -alkyl or a heteroaromatic ring with
  • Substituents R 4 can be, for example, methoxymethyl, n-butyloxymethyl, cyclohexyloxymethyl, ß-chloroethyloxymethyl, ⁇ -ethoxyethoxymethyl, ß-methoxyäthoxymethyl, ⁇ -chloro- ⁇ -methyl-äthoxymethyl, ß-dimethylaminoethyl, ß-morpholinoethyl, ß-morpholinoethyl, ß Dimethylaminopropyl, allyloxymethyl, benzyloxymethyl, benzyl, 4-chlorobenzyl, phenethyl, 3-methylisoxazolylmethyl-2, 3-tertiary butylisoxazolylmethyl-2, ß-hydroxyethyl.
  • R 4 is a methyl radical which is substituted by an alkoxy radical having 1 to 6 C atoms, the alkyl radical of which is optionally additionally substituted by a chlorine atom or an alkoxy group having 1 to 2 C atoms in the Alkyl radical, which in turn can be substituted by an alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, an allyloxy radical, a cyclohexyloxy radical or a benzyloxy radical, or R 4 denotes allyl or an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, which is substituted by phenyl, chlorophenyl, Hydroxy, alkoxy with 1 to 2 carbon atoms, dialkylamino with 1 to 2 carbon atoms in the alkyl or a pyrrolidino or morpholino radical is substituted or R 4 is a 3-alkylisoxazolyl-5-methyl radical with 1 to 4 carbon atoms in alkyl.
  • the substituents R 1 , R 2 and R 3 are preferably in the 3, 4 and 5 positions of the benzene ring.
  • R 4 is the radical -alk-OR 6 , where R 6 is hydrogen, a straight-chain or branched chain, optionally with chlorine or lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms sub substituted alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, the cyclohexyl, phenyl or benzyl radical and alk represents a straight or branched chain alkylene radical with 1 to 4 carbon atoms.
  • the compounds of the formula I and their salts are antimicrobially active in diseases caused by bacteria and protozoa and potentiate, combined with sulfonamides, their antimicrobial action. They can be used, for example, for bacterial diseases of the respiratory, digestive and urinary tract, as well as for throat, nose and ear infections and general systemic infectious diseases and malaria.
  • Examples of such sulfonamides are: 2-sulfanilamidopyrimidine, 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine, 4-sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidine, 3-sulfanilamido-5-methylisoxazole, 2-sulfanilamido-4,5-dimethyloxazole, 3 -Sulfanilamido-6-methoxypyridazine, 4-sulfanilamido-2,6-dimethylpyrimidine, 4-sulfanilamido-5,6-dimethoxypyrimidine, 2-sulfanilamido-3-methoxypyrazine.
  • the compounds of the formula I and their salts can be combined with the sulfonamides mentioned by way of example in various mixing ratios, the ratio of substance according to formula I: sulfonamide can vary in the range from 1:10 to 5: 1. However, preferred mixing ratios are 1: 1 to 1: 5. As a rule, 20 to 500 mg of an active ingredient of the formula I are suitable as doses.
  • Procedure a) is generally carried out in an aprotic diluent, such as, for example, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, chlorobenzene, chloroform or pyridine, the reaction temperatures being between 0 and 200 ° C., depending on the reactivity of the compound of the general formula III.
  • an aprotic diluent such as, for example, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, chlorobenzene, chloroform or pyridine
  • Procedure b) is carried out in alcohols, preferably in methanol or ethanol, or in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide as the solvent, the reaction temperatures being between 50 and 150.degree. Temperatures around 150 ° C are required when the leaving group X is a difficult to react aliphatic amino group.
  • the leaving group in formula IV means an alkoxy group, preferably the methoxy and the ethoxy group, or a secondary aliphatic amino group, preferably a morpholino or dimethylamino group, or a primary aromatic amino group, preferably the anilino group or the imidazolyl-1 radical.
  • the present invention accordingly also relates to chemotherapeutic agents which, in addition to conventional carriers and diluents, contain a compound of the formula I, in particular in combination with a sulfonamide, as active ingredients, and the use of the compounds of the formula I as sulfonamide potentiators.
  • chemotherapeutic agents or preparations are produced in a known manner with the usual carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries in accordance with the desired type of application.
  • the preferred preparations are in a dosage form which is suitable for oral administration.
  • Dosage forms of this type are, for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions.
  • the active ingredients are mixed with corn starch and granulated with an aqueous gelatin solution.
  • the dry granulate is sieved and mixed with the aggregates. Tablets are pressed from this mixture in the usual way.
  • the active ingredients are granulated with aqueous gelatin solution and, after drying, mixed with corn starch, talc and magnesium stearate. Tablets are pressed from this mixture in the usual way.
  • the finely ground active ingredients are suspended in the aqueous tylose mucus. Then all other ingredients are added in succession with stirring. Finally, make up to 100.0 g with water.

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Abstract

Benzylpyrimidine der Formel <IMAGE> in der R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten und R<4> einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, dessen Kohlenstoffkette durch 1 bis 3 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und/oder mit einem Teil ihrer Kohlenstoffatome einen cycloaliphatischen Ring mit 5 oder 6 C-Atomen im Ring bilden kann und substituiert sein kann durch ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine sekundäre Aminogruppe, deren Stickstoffatom auch Bestandteil eines aliphatischen ringförmigen Amins sein kann, oder -alk-R<5> ist, worin alk ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R<5> den gegebenenfalls durch Chlor oder C1-4-Alkyl substituierten Phenylrest oder einen heteroaromatischen Ring mit 1 oder 2 Sauerstoff- und/oder Stickstoffatomen im Ring bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit hierfür üblichen Säuren. Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende therapeutische Mittel und ihre Verwendung bei Infektionskrankheiten.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I
    Figure imgb0001
    in der R 1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sind, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten, und R4 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, dessen Kohlenstoffkette durch 1 bis 3 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und/oder mit einem Teil ihrer Kohlenstoffatome einen cycloaliphatischen Ring mit 5 oder 6 C-Atomen im Ring bilden kann und substituiert sein kann durch ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine sekundäre Aminogruppe, deren Stickstoffatom auch Bestandteil eines aliphatischen ringförmigen Amins sein kann, oder -alk-R5 ist, worin alk ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R5 den gegebenenfalls durch Chlor oder C2-4-Alkyl substituierten Phenylrest oder einen heteroaromatischen Ring mit 1 bis 2 Sauerstoff-und/oder Stickstoffatomen im Ring bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit hierfür üblichen Säuren.
  • Substituenten R4 können beispielsweise sein Methoxymethyl, n-Butyloxymethyl, Cyclohexyloxymethyl, ß-Chloräthyloxymethyl, β-Äthoxyäthoxymethyl, ß-Methoxyäthoxymethyl, β-Chlor-α-methyl-äthoxymethyl, ß-Dimethylaminoäthyl, ß-Morpholinoäthyl, ß-Pyrrolidinoäthyl, 3-Dimethylaminopropyl, Allyloxymethyl, Benzyloxymethyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, Phenäthyl, 3-Methylisoxazolylmethyl-2, 3-Tertiärbutylisoxazolylmethyl-2, ß-Hydroxyäthyl.
  • Insbesondere sind Verbindungen der Formel I zu nennen, in denen R4 einen Methylrest, der substituiert ist durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, dessen Alkylrest gegebenenfalls zusätzlich substituiert ist durch ein Chloratom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylrest, der wiederum durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, einen Allyloxyrest, einen Cyclohexyloxyrest oder einen Benzyloxyrest, bedeutet oder R4 bedeutet Allyl oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, der durch Phenyl, Chlorphenyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen, Dialkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkyl oder einen Pyrrolidino- oder Morpholinorest substituiert ist oder R4 bedeutet einen 3-Alkylisoxazolyl-5-methyl-rest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl.
  • Bevorzugt stehen die Substituenten R1, R2 und R3 in der 3-, 4- und 5-Stellung des Benzolringes.
  • Bevorzugt sind dabei solche Verbindungen der Formel I, in denen R4 den Rest -alk-O-R6 bedeutet, wobei R6 Wasserstoff, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls durch Chlor oder Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, den Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzylrest und alk einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen der Formel I, in der R1, R2 und R3 Methoxygruppen sind.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Salze sind antimikrobiell wirksam bei durch Bakterien und Protozoen hervorgerufenen Krankheiten und potenzieren, kombiniert mit Sulfonamiden, deren antimikrobielle Wirkung. Sie können beispielsweise bei bakteriellen Erkrankungen der Atmungsorgane, Verdauungsorgane und Harnwege sowie bei Hals-, Nasen-, Ohreninfektionen und allgemein systemischen Infektionskrankheiten und bei Malaria verwendet werden.
  • Solche Sulfonamide sind beispielsweise: 2-Sulfanilamidopyrimidin, 2-Sulfanilamido-5-methoxypyri- midin, 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin, 3-Sulfanil- amido-5-methylisoxazol, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol, 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazin, 4-Sulfanilamido-2,6-dimethylpyrimidin, 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxypyrimidin, 2-Sulfanilamido-3-methoxypyrazin.
  • Als übliche Säuren zur Bildung pharmakologisch verträglicher Salze kommen in Frage:
    • Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure.
  • Bevorzugt werden jedoch die genannten anorganischen Säuren, insbesondere Salzsäure und Schwefelsäure, die mit den erfindungsgemäßen Substanzen besonders gut kristallisierende Salze bilden.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können mit den beispielhaft genannten Sulfonamiden in verschiedenen Mischungsverhältnissen kombiniert werden, wobei das Verhältnis Substanz nach Formel I : Sulfonamid in dem Bereich 1 : 10 bis 5 : 1 variieren kann. Bevorzugte Mischungsverhältnisse sind jedoch 1 : 1 bis 1 : 5. Dabei kommen in der Regel als Dosierung 20 bis 500 mg eines Wirkstoffs der Formel I in Betracht.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen nach Formel I geschieht in der Weise, daß man
    • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
      Figure imgb0002
      • in der R 1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
        Figure imgb0003
      • in der R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, und Hal ein Halogenatom, insbesondere Cl oder Br ist, umsetzt oder
    • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
      Figure imgb0004
      • in der R 1 2 R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und X eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
        Figure imgb0005
      • in der R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, umsetzt oder
    • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
      Figure imgb0006
      in der R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und R7 und R8 niedere Alkylreste darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt.
  • Gegenüber den zahlreichen literaturbekannten, über eine Ringschlußreaktion mit Verbindungen der allgemeinen Formel V verlaufenden Synthesemöglichkeiten sollen die Verfahren a) bis c) keine Einschränkungen darstellen.
  • Bei der Verfahrensweise a) wird im allgemeinen in einem aprotischen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Chlorbenzol, Chloroform oder Pyridin gearbeitet, wobei die Reaktionstemperaturen je nach Reaktivität der Verbindung der allgemeinen Formel III zwischen 0 und 200°C liegen.
  • Bei der Verfahrensweise b) wird in Alkoholen, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol, oder in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel gearbeitet, wobei die Reaktionstemperaturen zwischen 50 und 150°C liegen. Temperaturen um 150°C sind dann erforderlich, wenn die Abgangsgruppe X eine schwer reagierende aliphatische Aminogruppe bedeutet. Die Abgangsgruppe in der Formel IV bedeutet eine Alkoxygruppe, vorzugsweise die Methoxy- und die Äthoxygruppe, oder eine sekundäre aliphatische Aminogruppe, vorzugsweise eine Morpholino- oder Dimethylaminogruppe, oder eine primäre aromatische Aminogruppe, vorzugsweise die Anilinogruppe oder den Imidazolyl-1-rest.
  • Zum Wirkungsnachweis wurden erfindungsgemäße Substanzen im Tierversuch am Modell der sogenannten Aronson-Sepsis, wobei mit streptococcus agalactiae infiziert wird, geprüft und mit dem bekannten Trimethoprim verglichen. Hierzu wurden Gruppen von je 30 weiblichen Mäusen mit einer tödlichen Dosis von Streptococcus agalactiae 7941 infiziert und 2 Stunden nach der Infektion mit einer Mischung von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-oxazol + 60 mg einer der erfindungsgemäßen Substanzen behandelt. Außer einer nicht behandelten Kontrollgruppe wurde eine zweite Gruppe mit dem als Referenzsubstanz dienenden Gemisch von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol + 60 mg Trimethoprim behandelt. Nach 44 Stunden wurde die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt und diese Zahl durch die Zahl der überlebenden aus der mit der Referenzsubstanz behandelten Gruppe dividiert. Der so erhaltene Zahlenwert (Trimethoprimfaktor). ist ein Maß für die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich zum Trimethoprim. F = 2 bedeutet also, daß die Substanz doppelt so wirksam ist wie Trimethoprim. Aus der folgenden Tabelle geht eine Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen gegenüber dem Trimethoprim bis zum 3-fachen hervor.
    Figure imgb0007
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch chemotherapeutische Mittel, die neben üblichen Träger-und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I, insbesondere in Kombination mit einem Sulfonamid als Wirkstoffe enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Sulfonamidpotentiatoren.
  • Die chemotherapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in bekannter Weise hergestellt.
  • Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen.
    • Beispiel 1 2-Methoxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-Hydrochlorid
  • 5,8 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wurden in 60 ml Pyridin bei 60°C gelöst und die Lösung bei dieser Temperatur tropfenweise mit 3,0 ml Chlordimethyl- äther versetzt. Anschließend wurde das Pyridin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus 250 ml Äthanol umkristallisiert. Es wurden so 5,5 g (74 % d.Th.) 2-Meth- oxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 227°C erhalten.
    • Beispiel 2 2-Cyclohexyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-Hydrochlorid
  • 5,8 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wurden in 100 ml Dioxan bei 80°C gelöst und die Lösung mit 2,97 g Chlormethylcyclohexyläther tropfenweise versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 30 Minuten bei 90°C gerührt. Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wurde aus Methylglykol unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Es wurden 6,8 g (77 % d.Th.) 2-Cyclo- hexyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 208°C erhalten.
  • Analog Beispiel 1 und 2 wurden außerdem hergestellt:
    • 3. 2-Äthoxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HC1 mit dem Fp.: 206°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl- äthyläther.
    • 4. 2-n-Propyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 249°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-n-propyläther.
    • 5. 2-n-Butyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 235°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-n-butyläther.
    • 6. 2-n-Hexyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 228°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-n-hexyläther.
    • 7. 2-Allyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 220 bis 222°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethylallyläther.
    • 8. 2-(ß-Chloräthoxymethylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 218°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-ß-chloräthyläther.
    • 9. 2-(2-Chlor-1-methyl-äthoxymethylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 230°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-(2-chlor-1-methyläthyl)-äther.
    • 10. 2-Benzyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 227°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethylbenzyläther.
    • 11. 2-(ß-Methoxyäthoxymethylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 226°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-ß-methoxyäthyläther.
    • 12. 2-(ß-Äthoxyäthoxymethylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 2160C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-ß-äthoxyäthyläther.
    • 13. 2-Cyclohexyloxymethylamino-4-amino-5-(4-methoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 297°C aus 2,4-Dianino-5-(4-methoxy)-pyrimidin und Chlormethylcyclohexyläther.
    • 14. 2-Benzyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 182°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethylbenzyläther.
    • 15. 2-(ß-Chloräthoxymethylamino)-4-amino-5-(2-chlorbenzyl)-pyrimidin-HCl mit aem Fp.: 2220C aus 2,4-Diamino-5-(2-chlorbenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-ß-chloräthyläther.
    • 16. 2-(ß-Äthoxyäthoxymethylamino)-4-amino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 218°C aus 2,4-Diamino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-ß-äthoxyäthyläther.
    • 17. 2-Allyloxymethylamino-4-amino-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 200°C aus 2,4-Diamino-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethylallyläther.
    • 18. 2-(3-Methylisoxazolyl-5-)-methylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 290°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 3-Methyl-5-chlormethyl-isoxazol.
    • 19. 2-(3-Äthylisoxazolyl-5)-methylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 291°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 3-Äthyl-5-chlormethyl-isoxazol.
    • 20. 2-(3-Isopropylisoxazolyl-5)-methylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 290°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 3-Isopropyl-5-chlormethyl-isoxazol.
    • 21. 2-(3-Tertiärbutylisoxazolyl-5)-methylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 280°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 3-Tertiärbutyl-5-chlormethyl-isoxazol.
    Beispiel 22 2-Benzylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
  • 5 g α-Anilino-β-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-acrylnitril, 5,9 g Benzylguanidiniumsulfat und 1,6 g Natriummethylat wurden in 50 ml Äthanol 4 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wurde das Gemisch mit 10 ml Wasser versetzt und nach dem Abkühlen die Kristalle abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
  • Nach Umkristallisieren des Produktes aus Isopropanol wurden 4,1 g (72 % d.Th.) 2-Benzylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 135°C erhalten.
  • Analog Beispiel 22 wurden erhalten:
    • 23. 2-Allylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 132°C unter Verwendung von Allylguanidinsulfat.
    • 24. 2-(Phenäthyl-ß-amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 1240C unter Verwendung von Phenäthylguanidinsulfat.
    • 25. 2-(4-Chlorbenzylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 143°C unter Verwendung von 4-Chlorbenzylguanidinsulfat.
    • 26. 2-(ß-Dimethylaminoäthylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 139°C unter Verwendung von β-Dimethylaminoäthylguanidinsulfat.
    • 27. 2-(ß-Morpholinoäthylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 140°C unter Verwendung von ß-Morpholinäthylguanidinsulfat.
    • 28. 2-(ß-Pyrrolidinoäthylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 130°C unter Verwendung von ß-Pyrrolidinoäthylguanidinsulfat.
    • 29. 2-(3-Dimethylamino-n-propyl-l-amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 139°C unter Verwendung von 3-Dimethylamino-n-propyl-l-guanidinsulfat.
    • 30. 6,4 g α-Cyano-β-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propion- aldehyddimethylacetal, 3 g ß-Hydroxyäthylguanidinsulfat und 1,1 g Natriummethylat wurden in 100 ml Äthanol 5 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wurde das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Durch Extraktion der Lösung mit Chloroform wurden 3,4 g (50 % d.Th.) 2-(ß-Hydroxyäthylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 146°C nach Umkristallisation aus Isopropanol erhalten.
    • 31. 5,6 g α-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-β-dimethylamino- acrylnitril, 3,8 g β-Äthoxyäthylguanidinsulfat und 2 g Natriummethylat wurden in 100 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 150°C gerührt. Danach wurde das Dimethylsulfoxid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Das ölige Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und der Rückstand nach dem Einengen der Extrakte mehrfach aus Essigester Isopropyläther umkristallisiert. Man erhielt so 1,4 g (20 % d.Th.) 2-(ß-Äthoxyäthylamino)-4-amino-5-(3,4,5--trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 147°C.
    • 32. 12 g ß-Imidazolyl-1-propionitril, 6 g Natriummethylat und 19,6 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd wurden 12 Stunden in 200 ml Methanol am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wurden 37 g (3-Äthoxy-n-propyl-1)-guanidinsulfat und weitere 6 g Natriummethylat zugegeben, das Methanol langsam abdestilliert und der Rückstand 2 Stunden bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser verrührt und das halbfeste Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand vom Chloroformextrakt wurde aus Essigester/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhielt so 12 g (32 % d.Th.) 2-(3-Äthoxy-n-propyl-1--amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 118°C.
    • 33. Analog Beispiel 1 wurde erhalten: 2-[β(β-methoxyäthoxy)-äthoxymethylamino]-4-amino-5--(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-hydrochlorid mit dem Fp 206 bis 2090C aus Trimethoprim und β-(β-Methoxy- äthoxy)-äthylchlormethyläther (R4 = -CH2-O-C2H4-O-C2H4-OCH3).
    • 34. Analog Beispiel 1 wurde erhalten: 2-[β(β-n-Butoxyäthoxy)-äthoxymethylamino]-4-amino-5--(3,4,5-trimethoxy)-benzylpyrimidin-hydrochlorid mit dem Fp 2130C aus Trimethoprim und ß-(ß-n-Butoxyäthoxy)--äthylchlormethyläther (R4 = -CH2-O-C2H4-O-C2H4-O-C4H9(n)).
    Beispiele für Zubereitungen
  • Figure imgb0008
    Die Wirkstoffe werden mit Maisstärke gemischt und mit wäßriger Gelatinelösung granuliert. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit den Zuschlägen vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.
    Figure imgb0009
  • Die Wirkstoffe werden mit wäßriger Gelatinelösung granuliert und nach dem Trocknen mit Maisstärke, Talkum und Magnesiumstearat vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.
    Figure imgb0010
  • Die feinst gemahlenen Wirkstoffe werden in dem wäßrigen Tylose-Schleim suspendiert. Anschließend werden alle anderen Bestandteile unter Rühren nacheinander zugegeben. Zum Schluß wird mit Wasser auf 100,0 g aufgefüllt.

Claims (4)

1. Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I
Figure imgb0011
in der R 1, R 2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten und R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, dessen Kohlenstoffkette durch 1 bis 3 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und/oder mit einem Teil ihrer Kohlenstoffatome einen cycloaliphatischen Ring mit 5 oder 6 C-Atomen im Ring bilden kann und substituiert sein kann durch ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine sekundäre Aminogruppe, deren Stickstoffatom auch Bestandteil eines aliphatischen ringförmigen Amins sein kann, oder -alk-R5 ist, worin alk ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R5 den gegebenenfalls durch Chlor oder C1-4-Alkyl substituierten Phenylrest oder einen heteroaromatischen Ring mit 1 oder 2 Sauerstoff- und/oder Stickstoffatomen im Ring bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit hierfür üblichen Säuren.
2. Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I, in denen R4 einen Methylrest, der substituiert ist durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, dessen Alkylrest gegebenenfalls zusätzlich substituiert ist durch ein Chloratom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylrest, der wiederum durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, einen Allyloxyrest, einen Cyclohexyloxyrest oder einen Benzyloxyrest, bedeutet oder R4 bedeutet Allyl oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, der durch Phenyl, Chlorphenyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen, Dialkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkyl oder einen Pyrrolidino- oder Morpholinorest substituiert ist oder R4 bedeutet einen 3-Alkylisoxazolyl-5-methyl-rest mit 1 bis 4.C-Atomen im Alkyl.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgb0012
in der R 1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt
Figure imgb0013
in der R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, und Hal ein Halogenatom ist,

oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgb0014
in der R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und X eine Alkoxygruppe, eine aliphatische sekundäre Aminogruppe, die Anilinogruppe oder einen Imidazolyl-1-Rest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt
Figure imgb0015
in der R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,

oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgb0016
in der R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, R7 und R8 niedere Alkylreste darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, falls erwünscht, in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit einem Sulfonamid, und nicht--toxischen, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und galenischen Hilfsstoffen.
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