EP0188169A1 - Bis-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5 phénoxy)-2 amines, leur méthode de synthèse et les préparations pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Bis-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5 phénoxy)-2 amines, leur méthode de synthèse et les préparations pharmaceutiques les contenant Download PDF

Info

Publication number
EP0188169A1
EP0188169A1 EP85450028A EP85450028A EP0188169A1 EP 0188169 A1 EP0188169 A1 EP 0188169A1 EP 85450028 A EP85450028 A EP 85450028A EP 85450028 A EP85450028 A EP 85450028A EP 0188169 A1 EP0188169 A1 EP 0188169A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
isopropyl
products
effective amount
therapeutically effective
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP85450028A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
EP0188169B1 (fr
Inventor
Marie-Hélène Greuzet
Claude Feniou
Gérard Goussot
Gisèle Prat
Henri Pontagnier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cortial SA
Original Assignee
Cortial SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cortial SA filed Critical Cortial SA
Publication of EP0188169A1 publication Critical patent/EP0188169A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP0188169B1 publication Critical patent/EP0188169B1/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • R represents H, CH, or COCH 3
  • R 2 represents H or CH
  • halo represents a substituent chloro, bromo or iodo, in the presence of a solvent, preferably ethanol, at the boiling point of the solvent.
  • the products of the present invention are useful in therapy, particularly in the treatment of peripheral vascular disorders and arterial hypertension.
  • the present invention relates to bis - ((4-hydroxy-2-isopropyl-5-methylphenoxy) -2 ethyl) amines, their method of synthesis, the pharmaceutical preparations containing them and their therapeutic application.
  • R represents H, CH, or COCH
  • R 2 represents H or CH
  • These new products can be in the form of the free base or of pharmaceutically compatible salts such as the addition salts of mineral acids (for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric acids) or organic (for example citric, methanesulfonic, camphosulfonic acids) .
  • mineral acids for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric acids
  • organic for example citric, methanesulfonic, camphosulfonic acids
  • the moxisylyte, product of formula is used therapeutically in the treatment of behavioral disorders of senescence, cochleovestibular disorders, circulatory retinal deficits, certain circulatory disorders of the extremities or acrosyndromas, and vascular disturbances of the onset of menopause.
  • the products forming the subject of the present invention are generally prepared by a reaction involving a 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methylphenol of general formula in which R represents H, CH, or COCH 3 and R 2 represents H or CH, and a 4-haloethoxy-5-isopropyl-2-methylphenol of general formula wherein R, represents H, CH, or COCH, and halo represents a substituent chloro, bromo or iodo, preferably bromo, in the presence of a solvent, preferably ethanol, at the boiling point of the solvent.
  • the mixture consisting of 4 g of 5-isopropyl-2-methyl-4-methylaminoethoxy-phenol, 3.27 g of 4-bromoethoxy-5-isopropyl-2-methyl-phenol and 50 ml of ethanol is heated to reflux with stirring.
  • the reaction is followed by thin layer chromatography. After neutralization with an equivalent of 1 N dilute sodium hydroxide, the solvent is evaporated. The residue is taken up in chloroform; the chloroform phase is washed with water, dried and the solvent is removed by evaporation.
  • the product obtained is purified on a silica column in pure chloroform (eluent 5% chloroform / methanol); the solvents of the fractions are evaporated and the residues are taken up in ether.
  • the hydrochloride is prepared by bubbling a stream of gaseous hydrochloric acid into the solution. Yield 33%.
  • Toxicity COR28 35 administered orally at a dose of 300 mg / kg in mice does not cause any mortality. Administered intraperitoneally in mice, it induces no mortality at the dose of 500 mg / kg and induces 40% mortality at the dose of 1000 mg / kg. Its LD50 could be determined for intravenous administration in mice; in this case it is equal to 53.5 (40.3 - 71.0) mg / kg.
  • Alohabloauante activity In vitro the alphablocking activity is appreciated by the determination of the antagonism of the contractions of isolated aortic strips of rabbit induced by norepinephrine used at the concentration of 2.10 -6 mole / l according to a technique derived from that of Furchgott and Bhadrakom (J. Pharmacol., 1953, 108, 129-43). Maximum activity is obtained when COR28 35 is introduced into the bath 60 minutes before the agonist. The IC50 (concentration inhibiting 50% of contractions) is equal under these conditions to 1.52.10- '(1.12.10 -7 -2.07.10-') mole / l.
  • ln vivo alpha blocking activity is assessed by determining the antagonism of phenylephrine-induced hypertension.
  • the product to be tested is administered intravenously to amyelated and bivagotomized rats according to the technique of JSGillespie and TS Muir (Br.J. Pharmac. Chemother., 1967, 30, 78-87).
  • the following indicates for COR28 35, depending on the dose administered, the maximum activity and the time after which the residual activity is equal to 50% of the maximum activity: 4.42.10 -7 M / kg , --77.8%. 30 min; 10 -6 M / kg, -94.5%, 55 min; 3.53.10 -6 M / kg, -97.1%, 90 min.
  • the ED 5 0 determined under these conditions for 35 COR28 is 1,48.10 -8 mol / kg after 2 min, 6,77.10 -7 mol / kg after 30 min and 1,87.10 -6 mol / kg after 60 min.
  • the alphablocking activity of the products according to the present invention has also been determined in the normal vigorous Sprague-Dawley rat.
  • the jugular veins and carotid arteries of animals are catheterized under ether anesthesia. After an hour's recovery, blood pressure and heart rate are continuously recorded.
  • the activity of the products to be tested, administered orally, with respect to the hypertensive effect induced by 4.10- 'mg / kg of phenylephrine is determined.
  • Antihvoertensive activity the product to be tested is administered orally to spontaneously hypertensive rats. Blood pressure is measured indirectly using a sphygmomanometer. For COR28 35 administered at a dose from 1 00 mg / kg / day for 2 days, the maximum observed pressure drop is 14% the first day of treatment 1 hour after gavage. The pressure is significantly lowered compared to the control batch 6 hours after the force-feeding on the second day of treatment. Administered under the same conditions at a dose of 50 mg / kg / day, the maximum drop in blood pressure is 15% 1 hour after gavage.
  • the inhibitory activity of the products of the present invention with respect to contractions induced by 2.5 ⁇ 10 -8 g / ml of angiotensin I on preparations of guinea pig ileum segments was determined.
  • Angiotensin 1 is introduced into the bath 2 min after the product to be tested.
  • COR28 35 causes 51% inhibition of contractions at a concentration of 10- 'g / ml.
  • Antiallergic activity in the passive cutaneous anaphylaxis test, COR28 35 administered at 5 mg / kg orally in the rat causes 60% activity. Promethazine, administered under the same conditions, causes 53% activity at a dose of 10 mg / kg.
  • COR28 35 inhibits in vitro the contraction induced by 10 -8 g / ml of histamine on isolated guinea pig ileum. The maximum effect is obtained when COR28 35 is brought into contact with the isolated organ 20 minutes before introducing the agonist.
  • the IC50 (or concentration inhibiting 50% of the contractions) is under these conditions 3.34.10- '(2.85.10 -7 -3.89.10 -7 ) mole / l.
  • COR28 35 inhibits in vitro the contraction induced by 5.10 -7 g / ml of serotonin on ileum isolated from guinea pig. The maximum effect is obtained when COR28 35 is brought into contact with the isolated organ 15 minutes before introducing the agonist.
  • the IC50 (or concentration inhibiting 50% of the contractions) is under these conditions 1.58.10 -7 (1.00.10 -7 -2.51.10 -7 ) mole / l.
  • Anticholinera activity the inhibitory activity of the products of the present invention with respect to muscle tremors produced in mice by the administration of 0.5 mg / kg of oxotremorine by the subcutaneous route is determined. The effect is assessed one hour after the intraperitoneal administration of the products to be tested; under these conditions, COR28 35 is active at a dose of 5 mg / kg.
  • Blood-glucose lowering activity in mice rendered hypercholesterotemic by a diet rich in cholesterol and cholic acid for 7 days, the administration of 200 mg / kg of COR28 35 orally, on the 6th and 7th day, causes a decrease serum cholesterol by 17% and a decrease in HP-betalipoproteins by 27% accompanied by a decrease in the VLDL + LDL / cholesterol ratio.
  • the products which are the subject of the present invention can be used, for example, in the treatment of hypertension (alone or in combination). combination with a diuretic or other antihypertensive drugs), in the treatment of glaucoma or in the treatment of peripheral vascular disorders such as acrocyanosis and Raynaud's hydroma.
  • the products of the present invention can be used in the treatment of allergic conditions.
  • the products of the present invention can be used in combination with a diet, in the treatment of hypercholesterolaemia and hypertriglyceridaemia.
  • the doses and treatment regimens will depend on the subject and the condition to be treated.
  • the products may be administered orally (for example in the form of capsules, tablets, oral drops), by injection - (solution for injection for the intramuscular or intravenous route; solution for intravenous infusion), by rectal route (suppositories) , locally (eye drops, creams, ointments, gels).
  • the daily dose will vary from 1 to 100 mg in 1 to 3 doses for the. orally, from 1 to 100 mg in 1 or 2 doses for the rectal route; the dose administered intravenously may vary between 0.1 and 10 mg.
  • the eye drops will contain 0.05 to 0.5% of active ingredient and the ointments, creams or gels will contain 0.5 to 5% of active ingredient.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La présente invention concerne des bis-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5 phénoxy)-2 éthyl) amines, leur méthode de synthèse, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur application en thérapeutique notamment vasodilatatrice et antihypertensive. Ces nouveaux produits ont pour formule générale <IMAGE> dans laquelle R1 représente H, CH3 ou COCH3 et R2 représente H ou CH3. Ces nouveaux produits peuvent être sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles. Ils sont préparés par une réaction mettant en jeu un aminoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol de formule générale II et un <IMAGE> halogénoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol de formule générale III dans lesquelles R1 représente H, CH3 ou COCH3, R2 représente H ou CH3 et halogéno représente un substituant chloro, bromo ou iodo, en présence d'un solvant, de préférence l'éthanol, à la température d'ébullition du solvant. Les produits de la présente invention sont utiles en thérapeutique notamment dans le traitement des troubles vasculaires périphériques et de l'hypertension artérielle.

Description

  • Figure imgb0001
    halogénoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol de formule générale III dans lesquelles R, représente H, CH, ou COCH3, R2 représente H ou CH, et halogéno représente un substituant chloro, bromo ou iodo, en présence d'un solvant, de préférence l'éthanol, à la température d'ébullition du solvant.
  • Les produits de la présente invention sont utiles en thérapeutique notamment dans le traitement des troubles vasculaires périphériques et de l'hypertension artérielle.
    Figure imgb0002
  • La présente invention concerne des bis-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5 phénoxy)-2 éthyl) amines, leur méthode de synthèse, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur application en thérapeutique.
  • Ces nouveaux produits ont pour formule générale
    Figure imgb0003
    dans laquelle R, représente H, CH, ou COCH, et R2 représente H ou CH,. Ces nouveaux produits peuvent être sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles tels que les sels d'addition d'acides minéraux (par exemple acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique) ou organiques (par exemple acides citrique, méthanesulfonique, camphosulfonique).
  • On connait déjà des dérivés de 1'(hydroxy-4 isopropyl--2 méthyl-5 phénoxy)-2 éthylamine utiles en thérapeutique. Ainsi, le moxisylyte, produit de formule
    Figure imgb0004
    est utilisé en thérapeutique dans le traitement des troubles psychocomportementaux de la sénescence, des troubles cochléovestibulaires, des déficits circulatoires rétiniens, de certains troubles circulatoires des extrémités ou acrosyndro- mes, et des perturbations vasculaires du début de la ménopause.
  • Le brevet européen n° 62596 déposé le 01.04.1982 décrit des dérivés du moxisylyte de formule générale
    Figure imgb0005
    dans laquelle R1 représente H, CH, ou COCH3, R, représente H ou
    Figure imgb0006
    avec S = H ou un ou plusieurs substituants tels que OH, OCH, ou halogène.
  • Les produits décrits dans le brevet européen 62596 présentent des propriétés alphabloquantes postsynaptiques beaucoup plus importantes que le moxisylyte et ont donc un intérêt dans le traitement de l'hypertension artérielle ou des troubles vasculaires périphériques. Les nouveaux, produits décrits dans le présent brevet présentent par rapport aux produits de l'art antérieur l'avantage de posséder, de façon tout à fait inattendue, à côté d'une activité alpha-1 bloquante post-synaptique spécifique se manifestant à de faibles doses, une activité inhibitrice de l'angiotensine 1 présentant un grand intérêt pour leur emploi dans le traitement de l'hypertension artérielle. De plus, ces nouveaux produits, du fait de leur formule symétrique, présentent l'avantage de pouvoir être fabriqués par une méthode beaucoup plus rapide que les produits de l'art antérieur.
  • Les produits faisant l'objet de la présente invention sont préparés de façon générale par une réaction mettant en jeu un aminoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol de formule générale
    Figure imgb0007
    dans laquelle R, représente H, CH, ou COCH3 et R2 représente H ou CH, et un halogénoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol de formule générale
    Figure imgb0008
    dans laquelle R, représente H, CH, ou COCH, et halogéno représente un substituant chloro, bromo ou iodo, de préférence bromo, en présence d'un solvant, de préférence l'éthanol, à la température d'ébullition du solvant.
  • La présente invention va être décrite de façon plus précise dans l'example suivant sans toutefois qui celui ci ne limite sa portée.
  • Exemple : chlorhydrate de la bis N,N-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5 phénoxy)-2 N-méthylamine ou COR28 35 ; chlorhydrate du produit de formule (1) dans laquelle R, = H et R , = CH3.
  • Le mélange constitué par 4 g d'isopropyl-5 méthyl-2 méthylaminoéthoxy-4 phénol, 3,27 g de bromoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol et 50 ml d'éthanol est chauffé au reflux sous agitation. La réaction est suivie en chromatographie sur couches minces. Après neutralisation par un équivalent de soude diluée 1 N, le solvant est évaporé. Le résidu est repris par du chloroforme ; la phase chloroformi- que est lavée à l'eau, séchée et le solvant est éliminé par évaporation. Le produit obtenu est purifié sur colonne de silice dans le chloroforme pur (éluant chloroforme/méthanol à 5%); les solvants des fractions sont évaporés et les résidus sont repris dans l'éther. Le chlorhydrate est préparé en faisant barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans la solution. Rendement 33%.
  • Caractéristiques physicochimiques : point de fusion 151°C. Spectre de RMN dans le DMSOD. : 1,1 ppm, 12 protons, doublet, 4 CH, isopropyliques ; 2,1 ppm, 6 protons, singulet, 2 CH, sur les cycles aromatiques ; 2,8 - 4,6 ppm, 13 protons, massif complexe, -OCH2CH2N(CH3)CH2 CH2O-+ 2-CH- isopropyliques ; 6,5 -6,9 ppm, 4 protons, pic large, protons aromatiques ; 8,8 ppm, 2 protons, dôme, 2 OH ; 11,6 ppm, 1 proton, dôme, +NH.
  • Les produits faisant l'objet de la présente invention ont été soumis à des tests toxicopharmacologiques dont nous exposons les principaux résultats ci-après.
  • Toxicité : le COR28 35 administré par voie orale à la dose de 300 mg/kg chez la souris n'induit aucune mortalité. Administré par voie intrapéritonéale chez la souris, il n'induit aucune mortalité à la dose de 500 mg/kg et induit 40% de mortalité à la dose de 1000 mg/kg. Sa DL50 a pu être déterminée pour une administration intraveineuse chez la souris ; elle est dans ce cas égale à 53,5 (40,3 - 71,0) mg/kg.
  • Activité alohabloauante : In vitro l'activité alphabloquante est appréciée par la détermination de l'antagonisme des contractions de strips aortiques isolés de lapin induites par la noradrénaline employée à la concentration de 2.10-6 mole/l selon une technique dérivée de celle de Furchgott et Bhadrakom (J. Pharmacol., 1953, 108, 129-43). L'activité maximale est obtenue quand le COR28 35 est introduit dans le bain 60 mn avant l'agoniste. La CI50 (concentration inhibant 50% des contractions) est égale dans ces conditions à 1,52.10-' (1,12.10-7 -2,07.10-') mole/l.
  • ln vivo l'activité alpha bloquante est appréciée par la détermination de l'antagonisme de l'hypertension induite par la phényléphrine. Le produit à tester est administré par voie intraveineuse à des rats amyélés et bivagotomisés selon la technique de J.S.Gillespie et T.S. Muir (Br.J. Pharmac. Chemother., 1967, 30, 78-87). On indique ci-après pour le COR28 35, en fonction de la dose administrée, l'activité maximale et le temps au bout duquel l'activité résiduelle est égale à 50% de l'activité maximale : 4,42.10-7 M/kg, --77,8%. 30 mn ; 10-6 M/kg, -94,5%, 55 mn ; 3,53.10-6 M/kg, -97,1%, 90 mn. La DE50 déterminée dans ces conditions pour le COR28 35 est de 1,48.10-8 mole/kg au bout de 2 mn, 6,77.10-7 mole/kg au bout de 30 mn et 1,87.10-6 mole/kg au bout de 60 mn.
  • L'activité alphabloquante des produits selon la présente invention à également été déterminée chez le rat Sprague-Dawley normal vigile. Les veines jugulaires et les artères carotides des animaux sont cathétérisées sous anesthésie à l'éther. Après récupération d'une heure, la pression artérielle et la fréquence cardiaque sont enregistrées de façon continue. L'activité des produits à tester, administrés par voie oral, vis à vis de l'effet hypertenseur induit par 4.10-' mg/kg de phényléphrine est déterminée. On indique ci-après pour le COR28 35, en fonction de la dose administrée, l'activité maximale et le temps au bout duquel l'activité résiduelle est égale à 50% de l'activité maximale : 5 mg/kg, -38,75%, 66 mm ; 10 mg/kg, --37.18%. 65 mn ; 20 mg/kg, -66,37%, 66 mn.
  • Activité antihvoertensive : le produit à tester est administré par voie orale à des rats spontanément hypertendus. La pression artérielle est mesurée de façon indirecte en utilisant un sphygmomanomètre. Pour le COR28 35 administré à la dose de 100 mg/kg/j pendant 2 jours, la chute de pression maximale observée est de 14% le premier jour de traitement, 1 heure après le gavage. La pression est significativement abaissée par rapport au lot témoin 6 heures après le gavage le deuxième jour de traitement. Administré dans les mêmes conditions à la dose de 50 mg/kg/j, la chute de pression artérielle maximale est de 15% 1 heure après gavage.
  • L'activité inhibitrice des produits de la présente invention vis à vis des contractions induites par 2,5.10-8 g/ml d'angiotensine I sur des préparations de segments d'iléon de cobaye a été déterminée. L'angiotensine 1 est introduite dans le bain 2 mn après le produit à tester. Dans ces conditions, le COR28 35 entraine 51% d'inhibition des contractions à la concentration de 10-' g/ml.
  • Activité antiallergigue : dans le test de l'anaphylaxie passive cutanée, le COR28 35 administré à 5 mg/kg par voie orale chez le rat entraine 60% d'activité. La prométhazine, administrée dans les mêmes conditions, entraine 53% d'activité à la dose de 10 mg/kg.
  • Activité antihistaminigue : le COR28 35 inhibe in vitro la contraction induite par 10-8g/ml d'histamine sur iléon isolé de cobaye. L'effet maximum est obtenu quand le COR28 35 est mis au contact de l'organe isolé 20 mn avant d'introduire l'agoniste. La Cl50 (ou concentration inhibant 50% des contractions) est dans ces conditions de 3,34.10-' (2,85.10-7-3,89.10-7) mole/l.
  • Activité antisérotoninergigue : le COR28 35 inhibe in vitro la contraction induite par 5.10-7g/ml de sérotonine sur iléon isolé de cobaye. L'effet maximum est obtenu quand le COR28 35 est mis au contact de l'organe isolé 15 mn avant d'introduire l'agoniste. La CI50 (ou concentration inhibant 50% des contractions) est dans ces conditions de 1,58.10-7(1,00.10-7-2,51.10-7) mole/l.
  • Activité anticholineraiaue : l'activité inhibitrice des produits de la présente invention vis à vis des tremblements musculaires produits chez la souris par l'administration de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine par voie sous cutanée est déterminée. L'eftet est apprécié une heure après l'administration par voie intrapéritonéale des produits à tester ; dans ces conditions, le COR28 35 est actif à la dose de 5mg/kg.
  • Activité hvoolioidémiante : chez la souris rendue hy- percholestérotémique par un régime riche en cholestérol et acide cholique pendant 7 jours, l'administration de 200 mg/kg de COR28 35 par voie orale, le 6° et le 7° jour, entraine une diminution du cholestérol sérique de 17% et une diminution des HP-bétalipoprotéines de 27% accompagnées d'une diminution du rapport VLDL + LDL/cholestérol.
  • Compte tenu de leurs propriétés pharmacotoxicologi- ques et en particulier de leurs propriétés alpha-1 bloquan- tes et antihypertensives, les produits faisant l'objet de la présente invention peuvent être employés par exemple dans le traitement de l'hypertension artérielle (seuls ou en association avec un diurétique ou d'autres médicaments antihypertenseurs), dans le traitement du glaucome ou dans le traitement des troubles vasculaires périphériques tels que l'acrocyanose et le sydrôme de Raynaud.
  • Compte tenu de leurs propriétés antiallergiques, antihistaminiques et antisérotoninergiques, les produits de la présente invention peuvent être utilisés dans le traitement des états allergiques.
  • Compte tenu de leurs propriétés hypolipémiantes, les produits de la présente invention peuvent être utilisés en association avec un régime alimentaire, dans le traitement des hypercholestérolémies et hypertriglycéridémies.
  • Les doses et schémas thérapeutiques seront fonction du sujet et de l'affection à traiter. Les produits pourront être administrés par voie orale (par exemple sous forme de gélules, comprimés, gouttes buvables), par voie injectable - (soluté injectable pour le voie intramusculaire ou la voie intraveineuse ; soluté pour perfusion intraveineuse), par voie rectale (suppositoires), par voie locale (collyres, crèmes, pommades, gels). Suivant les indications, la dose quotidienne variera de 1 à 100 mg en 1 à 3 prises pour la . voie orale, de 1 à 100 mg en 1 ou 2 prises pour la voie rectale ; la dose administrée par voie intraveineuse pourra varier entre 0,1 et 10 mg. Les collyres contiendront 0,05 à 0,5 % de principe actif et les pommades, crèmes ou gels contiendront 0,5 à 5% de principe actif.

Claims (8)

1. Nouveaux produits de formule générale
Figure imgb0009
dans laquelle R, représente H, CH, ou COCH3 et R2 représente H ou CH3. Ces nouveaux produits peuvent être sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles tels que les sels d'addition d'acides minéraux (par exemple acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique) ou organiques (par exemple acides citrique, méthanesulfonique, camphosulfonique).
2. Nouveaux produits selon la revendication 1 caractérisés en ce que R, = H et R, = CH3, sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles.
3. Méthode de préparation des produits selon les revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'on fait réagir un aminoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol de formule générale
Figure imgb0010
dans laquelle R, représente H, CH3 ou COCH, et R, représente H ou CH, et un halogénoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol de formule générale
Figure imgb0011
dans laquelle R, représente H, CH, ou COCH, et halogéno représente un substituant chloro, bromo ou iodo, en présence d'un solvant, à la température d'ébullition du solvant.
4. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique humaine ou vétérinaire contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon les revendications 1 ou 2.
5. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique cardio- vasculaire contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon les revendications 1 ou 2.
6. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique antialler- gique contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon les revendications 1 ou 2.
7. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique hypo- lipémiante contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon les revendications 1 ou 2.
8. Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un produit selon les revendications 1 ou 2 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.
EP85450028A 1984-12-12 1985-11-20 Bis-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5 phénoxy)-2 amines, leur méthode de synthèse et les préparations pharmaceutiques les contenant Expired EP0188169B1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8419103A FR2574401B1 (fr) 1984-12-12 1984-12-12 Bis-((hydroxy-4 isopropyl-2 methyl-5 phenoxy)-2 ethyl) amines, leur methode de synthese, les preparations pharmaceutiques les contenant et leur application en therapeutique
FR8419103 1984-12-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0188169A1 true EP0188169A1 (fr) 1986-07-23
EP0188169B1 EP0188169B1 (fr) 1988-01-27

Family

ID=9310579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP85450028A Expired EP0188169B1 (fr) 1984-12-12 1985-11-20 Bis-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5 phénoxy)-2 amines, leur méthode de synthèse et les préparations pharmaceutiques les contenant

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0188169B1 (fr)
JP (1) JPS61158952A (fr)
DE (1) DE3561511D1 (fr)
ES (1) ES8605763A1 (fr)
FR (1) FR2574401B1 (fr)
MA (1) MA20593A1 (fr)
OA (1) OA08179A (fr)
PT (1) PT81601B (fr)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0062596A1 (fr) * 1981-04-06 1982-10-13 Cortial S.A. Nouveaux dérivés d'aminoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, leur méthode de préparation et leur emploi en tant que médicaments

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0062596A1 (fr) * 1981-04-06 1982-10-13 Cortial S.A. Nouveaux dérivés d'aminoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, leur méthode de préparation et leur emploi en tant que médicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DE3561511D1 (en) 1988-03-03
FR2574401B1 (fr) 1987-01-09
FR2574401A1 (fr) 1986-06-13
ES8605763A1 (es) 1986-04-01
PT81601A (fr) 1986-01-01
MA20593A1 (fr) 1986-07-01
EP0188169B1 (fr) 1988-01-27
ES549216A0 (es) 1986-04-01
OA08179A (fr) 1987-03-31
PT81601B (pt) 1987-10-20
JPS61158952A (ja) 1986-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0149578B1 (fr) Nouveaux dérivés de la xanthine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0202164A1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
CA1167047A (fr) Benzodioxanne l,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
EP0003445A1 (fr) Dérivés d&#39;aza-1 bicyclo(2,2,2)octane, leur procédé de préparation et produits intermédiaires, et médicaments les contenant
EP0366511A1 (fr) Nouveaux dérivés benzoxazolinoniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0062596A1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;aminoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, leur méthode de préparation et leur emploi en tant que médicaments
FR2672213A1 (fr) Utilisation de derives 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniques comme capteurs de radicaux libres.
CA1294623C (fr) Derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et_les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0364350B1 (fr) Dérivés de méthyl-4[(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]-5 thiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1001944B1 (fr) Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0188169B1 (fr) Bis-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5 phénoxy)-2 amines, leur méthode de synthèse et les préparations pharmaceutiques les contenant
EP0008259A1 (fr) Nouveaux dérivés de la pipéridylbenzimidazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0063084A1 (fr) Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique
CH634311A5 (fr) Derives du benzo(d)thiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique.
EP0112252B1 (fr) Enantiomères lévogyres des dérivés de la tétrahydro-5,6,13,13a 8H-dibenzo(a, g)quinolizine, procédés d&#39;obtention, compositions pharmaceutiques les contenant et application
FR2559771A1 (fr) Derives de la 3-pyrrolidinopropiophenone et procede pour leur preparation
EP0015171A1 (fr) Dérivés condensés de pyrrolidine ou de pipéridine, leur procédé de préparation et composition les contenant
EP0347305B1 (fr) [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif
EP0035619B1 (fr) Dérivés d&#39;amino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4
EP0173634A1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;(arylpipérazinyléthylaminoéthoxy)-4 phénol, leur méthode de préparation et leur application thérapeutique
EP0092450A1 (fr) Nouveaux dérivés de la tryptamine actifs notamment sur le système cardiovasculaire et procédé pour leur préparation
EP0356323A1 (fr) Dérivés de benzopyrrolidinone, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH659649A5 (fr) Diphenylazomethines substituees, leur preparation et medicaments les contenant.
EP0288647B1 (fr) Dérivés du [(pyrrolidinyl-1)-2éthoxy]-5 p-cymène, le procédé de préparation desdits dérivés et les médicaments contenant lesdits dérivés
EP0323303B1 (fr) Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BE CH DE GB IT LI LU NL

17P Request for examination filed

Effective date: 19860527

17Q First examination report despatched

Effective date: 19870206

ITF It: translation for a ep patent filed
GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): BE CH DE GB IT LI LU NL

REF Corresponds to:

Ref document number: 3561511

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19880303

GBT Gb: translation of ep patent filed (gb section 77(6)(a)/1977)
PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

26N No opposition filed
ITTA It: last paid annual fee
PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Payment date: 19920929

Year of fee payment: 8

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Payment date: 19921029

Year of fee payment: 8

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Payment date: 19921118

Year of fee payment: 8

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Payment date: 19921130

Year of fee payment: 8

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 19921231

Year of fee payment: 8

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 19930122

Year of fee payment: 8

EPTA Lu: last paid annual fee
PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19931120

Ref country code: GB

Effective date: 19931120

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LI

Effective date: 19931130

Ref country code: CH

Effective date: 19931130

Ref country code: BE

Effective date: 19931130

BERE Be: lapsed

Owner name: SOC. CORTIAL S.A.

Effective date: 19931130

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Effective date: 19940601

NLV4 Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee
GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee

Effective date: 19931120

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Effective date: 19940802