CH659649A5 - Diphenylazomethines substituees, leur preparation et medicaments les contenant. - Google Patents

Diphenylazomethines substituees, leur preparation et medicaments les contenant. Download PDF

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CH659649A5
CH659649A5 CH1877/84A CH187784A CH659649A5 CH 659649 A5 CH659649 A5 CH 659649A5 CH 1877/84 A CH1877/84 A CH 1877/84A CH 187784 A CH187784 A CH 187784A CH 659649 A5 CH659649 A5 CH 659649A5
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Description

L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (1) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale.
La posologie quotidienne peut aller de 250 à 5000 mg.
R

Claims (7)

  1. 659 649
    2
    REVENDICATIONS 1. Diphénylazométhines répondant à la formule:
    OH
    Cl"
    (I)
    - CH2 - CHOH - CH2, - CH2 - CH2 - CHOH - CH2OH ou -CH2-CHOH-COOH.
    Les composés de l'invention comportant un carbone asymétrique peuvent exister sous la forme racémique ou sous forme de leurs énantiomères, qui font partie de l'invention.
    Selon l'invention, on prépare les composés de la manière suivante: on fait réagir la benzophénone de formule dans laquelle
    R est le radical — (CH2)4OH,
    - (CH2)2—CHOH—CH3, CH2-CHOH-CH2-COOH, -CH2 - CH2 - CH2 - CHOH - CH2OH ou
    -CH2-CHOH-C2Hs, -- CHOH - CH2 - CONH 2 CH2-CHOH-COOH,
    sous la forme de racémate ou d'isomère optiquement actif, lorsque le composé comporte un carbone asymétrique.
  2. 2. Le {[(chloro-2 phényl) (chloro-5 hydroxy-2 phényl) méthylè-ne]amino}-4 butanol-1 en tant que composé selon la revendication 1.
  3. 3. Le {[(chloro-2 phényl) (chloro-5 hydroxy-2 phényl) méthylè-ne]amino}-4 butanol-2 en tant que composé selon la revendication 1.
  4. 4. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la benzophénone de formule:
    avec un composé de formule H2N—R, dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1, sous la forme racémique ou sous forme d'un énantiomère optiquement actif.
  5. 5. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, un composé selon la revendication 1.
  6. 6. Médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce que le principe actif est le composé selon la revendication 2 ou 3.
  7. 7. Médicament selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce qu'il est sous la forme d'une composition pharmaceutique, dans laquelle le principe actif est associé à un excipient approprié.
    Les composés de l'invention répondent à la formule
    OH
    dans laquelle
    R est le radical - (CH2)4OH, - (CH2)2 - CHOH - CH3, - CH2 - CHOH - C2H5, - CHZ - CHOH - CH2 - COOH,
    Cl avec un composé de formule H2N—R, éventuellement sous 20 forme d'énantiomère optiquement actif, à une température allant de 30 à 120° C, dans un solvant tel que l'éther, le méthanol, l'éthanol ou le toluène.
    Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. La ben-25 zophénone de départ est décrite dans le brevet 75 24065. Les composés RNH2 sont décrits dans la littérature.
    Exemple 1 :
    {[ ( Chloro-2 phényl) (chloro-5 hydroxy-2 phényl) méthylène]amino}-30 4 butanol-1.
    Dans un ballon de 500 ml, on introduit 8 g (0,03 mole) de (chloro-2 phényl) (chloro-5 hydroxy-2 phényl) méthanone, 150 ml d'éther et 4 g (0,048 mole) d'amino-4 butanol-1.
    On porte le mélange réactionnel à l'ébullition, on évapore le 35 solvant. On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange chloroforme-acétate d'éthyle. Les fractions contenant le bon produit sont réunies et évaporées à sec. On obtient une huile que l'on fait cristalliser dans de l'éther de pétrole.
    40 F (Mettler) = 91,8° C
    Exemple 2:
    {[ (Chloro-2 phényl) (chloro-5 hydroxy-2 phényl) méthylène]amino}-4 butanol-2.
    45
    On porte à la température du reflux un mélange de 3,4 g de (chloro-2 phényl) (chloro-5 hydroxy-2 phényl)méthanone, 1,07 g d'amino-4 butanol-2 et 200 ml de méthanol.
    On suit l'évolution de la réaction en Chromatographie (CCM) et 50 on ajoute régulièrement de l'amino-4 butanol-2, cela jusqu'à la disparition de cétone en CCM.
    On évapore à sec, reprend entre l'eau et le chlorure de méthylène, décante la phase organique, la sèche sur MgS04, filtre et évapore à sec. On purifie le produit sur colonne de silice avec de l'acétate 55 d'éthyle comme éluant et on le fait recristalliser dans du pentane après traitement au charbon végétal.
    F = 71,5-73,5°C
    Les énantiomères de ce composé ont été préparés de la même manière, par réaction entre la (chloro-2 phényl) (chloro-5 hydroxy-2 60 phényl)méthanone et les énantiomères de l'amino-4 butanol-2.
    Les composés de l'invention sont représentés dans le tableau suivant.
    ( Tableau en tête de la page suivante)
    65 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharma-cologiques montrant leur action sur le système nerveux central.
    La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapé-ritonéale. La DL 50 (dose létale 50%) varie de 200 à 600 mg/kg.
    Composé
    R
    F( C)
    1
    2
    3 (S)
    (CH2)4OH
    (CH2)2-CHOH-CH3 (CH2)2-CHOH-CH3
    91,8°C (Mettler)
    71,5-73,5°C (Tottoli) f 52,5-53:C (Tottoli) 1%° = + 15,3" (c = 1,CHC13)
    4(R)
    (CH2)2-CHOH-CH3
    {53-53,5 C (Tottoli)
    {ag1 = -14,8° (c = 1,082; CHC13)
    5
    6
    7
    8
    9
    CH2-CHOH-C2H5 CH2 - CHOH - CH2 - COOH CH2 - CHOH - CH2 - CONH2 CH2CH2 - CHOH - CH2OH CH2-CHOH-COOH
    64-66=C (Tottoli)
    145-146°C (Tottoli)
    108-109"C (Tottoli)
    huile visqueuse
    234°C (déc.) sous forme de sel de sodium
    L'activité antidépressive des composés a été montrée par l'antagonisme vis-à-vis des «head-twitches» (ébrouements de la tête) provoqués par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris. 30
    Les souris (mâles CD1, Charles River France; 18-22 g-de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de 250 mg/kg, par voie sous-cutanée. Quarante-cinq minutes après cette injection de 5-HTP, le nombre de «head-twitches» (ébrouements de la tête) est 35 compté, pour chaque souris, pendant une minute.
    Pour chaque traitement, la moyenne des «head-twitches» ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin sont calculés.
    A partir de la courbe effet-dose, on détermine la DA 50 (dose 40 active 50% ou dose qui diminue de 50% le nombre moyen de «head-twitches»), par la méthode graphique de Miller et Tainter (1944).
    La DA 50 des composés de l'invention varie de 20 à 40 mg/kg par voie intrapéritonéale. 45
    L'activité anticonvulsivante des composés a été montrée par l'antagonisme vis-à-vis de la mortalité induite par la bicuculline chez la souris.
    La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques postsynaptiques et ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA-mimétique.
    On a évalué la dose active 50% (DA 50), dose protégeant 50% des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées.
    La DA 50 des composés de l'invention varie de 20 à 100 mg, kg par voie intrapéritonéale.
    Les composés de l'invention sont actifs comme antidépresseurs et anticonvulsivants et possèdent également des propriétés anxiolytiques, analgésiques et anti-inflammatoires. Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épilepsie, la spastici té, la diskynésie.
CH1877/84A 1983-04-14 1984-04-13 Diphenylazomethines substituees, leur preparation et medicaments les contenant. CH659649A5 (fr)

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