EP0594645A1 - Procede de preparation des formes isomeres pures d'esters d'aminoacides du trimethyl-3,3,5 cyclohexanol et de la trimethyl-3,3,5 cyclohexanone - Google Patents

Procede de preparation des formes isomeres pures d'esters d'aminoacides du trimethyl-3,3,5 cyclohexanol et de la trimethyl-3,3,5 cyclohexanone

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Publication number
EP0594645A1
EP0594645A1 EP92912768A EP92912768A EP0594645A1 EP 0594645 A1 EP0594645 A1 EP 0594645A1 EP 92912768 A EP92912768 A EP 92912768A EP 92912768 A EP92912768 A EP 92912768A EP 0594645 A1 EP0594645 A1 EP 0594645A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
trimethyl
dioxolane
trimethylcyclohexanone
pure
cyclohexanol
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP92912768A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Claude Laruelle
Marcel Lepant
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Panmedica SA
Original Assignee
Panmedica SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Panmedica SA filed Critical Panmedica SA
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic
    • C07C35/08—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/403—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a six-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of the pure isomeric forms of 3,3,5 trimethyl cyclohexanol amino acid esters, sometimes called -3,3,5-trimethylcyclohexanol and in particular of the 3-trimethyl ester, 3,5 cyclohexylic acid pyroglutamic as well as the process for the preparation of the various pure isomeric forms of trimethyl-3,3,5 cyclohexanone, sometimes called -3,3,5-trimethylcyclohexanone, intermediate product for the preparation of said esters .
  • the 3,3,5 trimethyl cyclohexylic ester of pyroglutamic acid for example, is one of the products described in European Patent EP 261,017 in the name of PANMEDICA. Examples I to VII of the aforementioned patent describe in particular the amino acid esters of 3,3,5 trimethyl cyclohexanol. More particularly, in Examples II, III, IV, the amino acid chosen is pyroglutamic acid.
  • Warfarin has different affinities for proteins depending on its configuration (Yacobi A., Levy G., J. Pharmacokinet. Biopharmacol., 1977, 5, 123-131). This stereoselectivity of drugs can be exerted on substrates, on biliary excretion, on renal clearance and on many other parameters.
  • the object of the present invention is therefore to provide a new method for obtaining the amino acid esters of 3,3,5 trimethyl cyclohexanol, capable of being applied to the preparation of any one of the eight isomers.
  • trimethyl3,3,5 cyclohexyl ester of the amino acid chosen, and in particular pyroglutamic acid which better meets the needs of the practice than the methods of the prior art, which do not allow analysis or separation conventional, chiral or not, of said stereoisomers.
  • Trimethyl-3,3,5 cyclohexanol is a cycloaliphatic alcohol having two centers of asymmetry, namely, the carbons in position 1 and 5. These carbons can have the absolute configurations R or S (see rule RSCAHN, CK INGOLD, V. PRELOG, Angew. Chem. 1966, 78, 413) and the isomers of trimethyl-3,3,5 cyclohexanol can have the following absolute configurations:
  • the 50/50 mixture of the first two forms constitutes the TRANS ( ⁇ ) form of 3,3,5-trimethyl cyclohexanol.
  • the 50/50 mixture of the last two forms constitutes the CIS ( ⁇ ) form of 3,3,5-trimethyl cyclo hexanol.
  • TRANS and CIS are available in their racemic form ( ⁇ ).
  • the first way of obtaining the two isomers (+) and (-) of CIS trimethyl-3,3,5 cyclohexanol by selective crystallization of cinchonine salts has the disadvantage of being very laborious, (The Author recommends seven crystallizations successive), and to provide a very poor quality product (enrichment does not exceed 75%, according to ALLINGER, at the trimethylcyclohexanone stage only).
  • the second method by obtaining (R) -trimethyl-3,3,5 cyclohexanone, provides a ketone of good enantiomeric quality, but has the disadvantage of using a very expensive raw material of natural origin, pulegone, and require 14 steps with an overall published yield of 0.3%.
  • the subject of the present invention is a process for the preparation of a pure isomer of formula I:
  • R represents the remainder of a suitable amino acid
  • Y represents a hydrogen atom, an acetyl, propionyl or benzoyl radical, or else represents with R a pyrrolidinone 2 ring determining in the general formula a pyroglutamic ester
  • a trimethyl-3,3,5 cyclohexanol alcohol of preselected configuration is prepared at its asymmetric carbons (Cl and C5), by reduction from a pure isomeric trimethylcyclohexanone, and
  • Such a method has the advantage of being able to be carried out in the absence of solvent and catalyst.
  • the pure isomer 3,3,5-trimethyl cyclohexanone used during step (1) is obtained beforehand:
  • said dioxolane is obtained by reacting an excess of racemic trimethylcyclohexanone on a dialkyl-L-tartrate, in a suitable solvent, allowing an azeotropic elimination of water to promote the 5 S conformation. on dioxolane.
  • said dioxolane is obtained by reacting an excess of racemic trimethylcyclohexanone on a dialkyl-D-tartrate in a suitable solvent, that is to say allowing an azeotropic elimination of water to promote the 5 R conformation on dioxolane.
  • the excess of racemic trimethylcyclohexanone is 1.1 to 10, preferably between 2 and 5.
  • alkyl includes C 1 to C 5 groups and in particular includes methyl, ethyl, isopropyl groups.
  • a mixture of diastereoisomeric dioxolanes is thus obtained, one of which is in a significantly higher amount.
  • SANZ BURATA separates the two diastereoisomers by preparative gas chromatography; the latter give by hydrolysis the 3,3,5-trimethyl cyclohexanones (+) and (-).
  • Preparative gas chromatography has the disadvantage of requiring fairly expensive equipment and of having very low productivity.
  • SANZ BURATA injects and separates 100 mg per half hour, either a production of a pure diastereoisomeric dioxolane of 100 mg per hour or even 40 mg of pure ketone per hour).
  • the Applicant has surprisingly found that the general conditions for the synthesis of dioxolane can be modified so as to favor the synthesis of one diastereoisomer over the other. Indeed, there is a stereoselectivity of the condensation of dialkyl-tartrate, and more particularly of diethyl-L-tartrate with one of the enantiomeric forms of trimethyl-3,3,5 cyclohexanone making it possible to obtain from 75 to 80% d 'one diastereoisomeric dioxolane and only 20 to 25% of the other (reaction stereoselectivity).
  • the process according to the invention therefore makes it possible, unexpectedly, to enrich, in a simple and inexpensive manner, one and / or the other of the two varieties (+) or (-) of trimethyl-3, 3,5 cyclohexanone in the form of a simple derivative.
  • the diastereoisomeric dioxolanes obtained are purified by continuous rectification under high vacuum.
  • step (2) the reaction of step (2) between the appropriate isomeric form of the amino acid and the 3,3,5-trimethyl alcohol cyclohexanol of preselected configuration tioned is carried out between 120 and 175 oC, preferably between 145 and 165 oC.
  • the duration of the heating is between 6 and 24 hours, more particularly between 12 and 18 hours.
  • the hydrolysis is carried out in a dilute acid medium, then entrainment with steam.
  • either one of the TRANS or CIS forms of 3,3,5 trimethyl cyclohexanol is esterified by the chosen form of the amino acid;
  • each trimethylcyclohexanone of configuration 5 S or 5 R is not specifically reduced to a mixture of each corresponding alcohol CIS or TRANS.
  • amino acids By amino acids, one understands the alpha amino acids constituting proteins, these thus comprise a chiral site in ⁇ determining isomers -L- and -D-.
  • amino acids include: glycine, alanine, valine, leucine, proline, threonine, serine, phenyl-alanine, cysteine, cystine, tyrosine, aspartic acid , asparagine, glutamic acid, glutamine, acid pyroglutamic, tryptophan, 5-hydroxy tryptophan, arginine, lysine, ornithine, hydroxy-prolines, delta hydroxy-lysine, ⁇ amino adipic acid, N- ⁇ -methyl arginines, ⁇ hydroxy phenyl alanine, ⁇ hydroxy tyrosine, ⁇ hydroxy glutamic acid.
  • the amino acid is a derivative of pyroglutamic acid.
  • the chosen form of the pyroglutamic acid derivative is preferably 5-oxo-proline.
  • the present method also comprises an original technique for obtaining a preselected configuration at the level of each asymmetric carbon. Thanks to the stereospecificity of the synthesis of each dioxolane purified by distillation, to the easy and quantitative hydrolysis into a ketone of unique configuration followed by the reduction and separation of Cis-Trans isomers, the process described makes it possible to obtain any one of the eight pure isomers, any one of a racemic mixture of two of them or any one of a mixture of two diastereoisomers chosen from them, by simple, economical esterification which does not lead to racemization. The quality of the optical enrichments is remarkable, as can be seen from the measurements of the rotary powers of each of the isomers synthesized.
  • the various isomers obtained, in accordance with the method described above, are particularly useful in the correction of lipidemia in humans or animals, by acting in particular on the HMG CoA reductase activity, the main factor in the synthesis of cholesterol and can be administered alone or as a mixture, such as or in the form of pharmaceutically acceptable salts, in the various forms of administration known for medicaments.
  • such compounds can be administered enterally, parenterally, or transcutaneously, alone or in combination with adjuvants or solvents used in the pharmaceutical industry, such as water, polyalkyleneglycols, natural oils, starch or gelatin.
  • adjuvants or solvents used in the pharmaceutical industry such as water, polyalkyleneglycols, natural oils, starch or gelatin.
  • the pharmaceutically solid forms can be, for example, tablets, capsules, capsules or suppositories.
  • the liquid forms can be solutions, suspensions or emulsions.
  • the unit dose of the pharmaceutical preparation is between 10 and 1000 mg.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the pure isomers of trimethyl-3,3,5 cyclohexanone, characterized in that each isomer is obtained:
  • said dioxolane is obtained by reacting an excess of racemic trimethylcyclohexanone on a dialkyl-L-tartrate, in a suitable solvent, allowing azeotropic elimination of water to promote the 5 S conformation on dioxolane.
  • said dioxolane is obtained by reacting an excess of racemic trimethylcyclohexanone on a dialkyl-D-tartrate in a suitable solvent, that is to say allowing an azeotropic elimination of water to promote the 5 R conformation on dioxolane.
  • the excess of racemic trimethylcyclohexanone is from 1.1 to 10, preferably between 2 and 5.
  • alkyl includes C 1 to C 5 groups and in particular methyl, ethyl and isopropyl groups.
  • a mixture of diastereoisomeric dioxolanes is thus obtained, one of which is in a significantly higher amount.
  • the said dioxolanes are purified by continuous rectification under high vacuum.
  • step b. the hydrolysis of step b. is carried out in a dilute acid medium, followed by training with steam.
  • the invention also comprises other provisions, which will emerge from the description which follows, which refers to examples of implementation of the method which is the subject of the present invention.
  • the preparation process according to the invention consists, for the preparation of a dioxolane, in reacting diethyl -L-tartrate with ( ⁇ ) trimethyl-3,3,5 cyclohexanone in solution in the toluene in the presence of an acid catalyst, for example paratoluene sulfonic acid, at the boiling temperature, in an apparatus equipped with a Dean-Stark for azeotropic separation of water.
  • an acid catalyst for example paratoluene sulfonic acid
  • the enrichment in an isomer is continued by fractional distillation under vacuum.
  • One operates, for example, in a 1 liter distilling apparatus with a column furnished with metallic knitting of the Multiknit® type (registered trademark) with a height of 900 mm and fully thermostatically controlled by oil circulation.
  • the pressure is maintained between 5.10 -3 and 1.10 -3 mBar.
  • distillation slow fractionated the most volatile minority isomer is gradually eliminated, partially mixed with the heaviest isomer and we obtain in the last fraction about 20% relative to the loaded weight of the least volatile isomer, with a purity > 98%, (always measured in GPC).
  • the two pure diastereoisomers are combined and hydrolyzed by aqueous hydrochloric acid into each of the two enantiomeric forms 5 S and 5 R of the ketone.
  • each enantiomeric ketone is usually reduced by LiAlH4 in an appropriate solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran.
  • an appropriate solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran.
  • 3,3,5-trimethyl cyclohexanone (5S) will give, by reduction, a substantially 50/50 mixture of (1S, 5S) and (1R, 5S) 3,3,5-trimethyl cyclohexanol.
  • These two CIS / TRANS isomers separate in a conventional manner, for example on a silica column.
  • the duration of the heating partly depends on the mass of the reagents and on the nature of the device used, but is generally between 10 and 24 hours, more particularly between 15 and 20 hours.
  • the elimination of water can possibly be facilitated by the establishment of a reduced pressure in the device or by a slight flow of inert gas.
  • the residual mass is taken up in a solvent making it possible to separate the unreacted pyroglutamic acid, all of the immiscible solvents are suitable, chloroform or ethyl acetate may preferably be used.
  • the solvent is evaporated, the trimethyl-3,3,5 cyclohexanol in excess is distilled under reduced pressure and recovered.
  • the pure ester is obtained by chromatography on a silica column with chloroform for small quantities or by continuous distillation under reduced pressure for larger quantities.
  • the dehydration water gradually separates and the reflux is stopped when the theoretical volume of water is collected, that is to say after approximately 15 hours.
  • the solvent is washed with water, then with a solution of sodium bicarbonate, then again with water.
  • the relative composition of diastereoisomers is determined in GPC with a semi-capillary column DB5 or DBFFAP of 15 or 30 m, FID detection, isothermal 180oC. It is substantially the following:
  • a one-liter distillation apparatus is used, equipped with a column with metal lining of the Multiknit® type (registered trademark Prolabo), of useful height of 900 mm and diameter of 22 mm, thermostatically controlled by circulation of fluid in the double enclosure fitted with an analyzer at the head of the column and a pumping system capable of maintaining a residual pressure of 10 -3 mBar.
  • the Multiknit® type registered trademark Prolabo
  • Boiler temperature around 190oC
  • Withdrawal rate approximately 20 g / hour.
  • the different distillation cuts are brought together in successive distillations and thus allow, step by step, to isolate a new fraction of diethyl ester from the acid (2R, 3R, 8S) -6,6,8-trimethyl1-1 , 4-dioxaspiro [4,4] decane-2,3-dicarboxylic pure from an initial mixture of approximate composition 30/70.
  • (2R, 3R, 8S) -6,6,8-trimethyl-1,4-dioxaspiro [4,4] decane-2,3-di diethyl ester carboxylic, in solution in 2% ethanol, has a [ ⁇ ] D -20.7o.
  • the dioxolane described in the preceding paragraph is treated with 2.5N hydrochloric acid at boiling point, in an amount of 1.3 l of acid solution for one molecule of dioxolane.
  • the 3, 3, 5 (S) -trimethylcyclohexanone is entrained in steam with a yield greater than or equal to 90%.
  • the rotary power, in 1% solution in chloroform has the following values:
  • distillation heads after several successive distillations, make it possible to obtain a few "%" of the minority isomer in the pure state, namely the diethyl ester of the acid (2S, 3S, 8S) -6.6.8 -1,4-trimethyl dioxaspiro [4,4] decane -2,3-dicarboxylic. Its [ ⁇ ] D , measured at 2% in ethanol is equal to + 30.3o. c) trimethyl1,3,3,5 (R) cyclohexanone.
  • the various isomeric esters have large variations in rotational power as a function of the solvent chosen and as a function of the dilution.
  • the following measurements were carried out in chloroform (containing 0.75% ethanol) at the concentration of 1.5 g of ester% ml of solvent with a Perkin-Elmer polarimeter.
  • esterification is carried out with dicyclohexylcarbodiimide, in order to verify the absence of racemization of the new process.
  • This product has the same properties as the derivative synthesized from 5-oxo-L-proline and cis ( ⁇ ) trimethyl-3,3,5 pure commercial cyclohexanol, described below:
  • the rotary powers of the products produced according to method A or method B are identical.
  • the equimolecular mixture of the two diastereoisomers 5-oxo-L-proline, (1S, 5S) -3,3,5-trimethylcyclohexyl ester and 5-oxo-L-proline, (1R, 5R) was obtained in A or B 3,3,5- trimethylcyclohexyl ester representing 5-oxo-L-proline, (cis) ( ⁇ ) -3,3,5-trimethylcyclohexyl ester.
  • the rotatory powers were measured in solution in chloroform, at 25oC, at various concentrations; the results are summarized below.

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Abstract

Procédé de préparation des formes isomères pures d'esters d'aminoacides du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol ainsi que procédé de préparation des différentes formes isomères pures de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone, produit intermédiaire pour la préparation desdits esters. Le procédé de préparation des formes isomères pures d'esters d'aminoacides du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol est caractérisé en ce que: (1) l'on prépare un alcool triméthyl-3,3,5 cyclohexanol de configuration présélectionnée au niveau de ses carbones asymétriques (C1 et C5), par réduction à partir d'une triméthylcyclohexanone isomère pure, et (2) l'on fait réagir une forme isomère appropriée d'un acide aminé avec l'alcool triméthyl-3,3,5 cyclohexanol de configuration présélectionnée, obtenu en (1), dans un rapport pondéral proche de la stoechiométrie et à une température suffisante pour éliminer l'eau formée, tout en n'entraînant pas une racémisation de l'ester obtenu. Utilisation desdites formes d'isomères pures d'esters dans la correction des dislipidémies.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DES FORMES ISOMERES PURES D'ESTERS D'AMINOACIDES DU TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL ET DE LA TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANONE.
La présente invention est relative à un procédé de préparation des formes isomères pures d'esters d'aminoacides du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, parfois dénommé -3,3,5-triméthylcyclohexanol et notamment de l'ester triméthyl-3,3,5 cyclohexylique de l'acide pyroglutamique ainsi qu'au procédé de préparation des différentes formes isomères pures de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone, parfois dénommée -3,3,5-triméthylcyclohexanone, produit intermédiaire pour la préparation desdits esters. L'ester triméthyl-3,3,5 cyclohexylique de l'acide pyroglutamique, par exemple, fait partie des produits décrits dans le Brevet européen EP 261 017 au nom de PANMEDICA. Les exemples I à VII du Brevet précité décrivent notamment les esters d'aminoacides du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol. Plus particulièrement, dans les exemples II, III, IV, l'aminoacide choisi est l'acide pyroglutamique.
Le procédé décrit dans ce Brevet EP 261 017 fait, par exemple, intervenir un dérivé protégé de l'acide pyroglutamique, un solvant, un agent de condensation et le triméthylcyclohexanol, pour ensuite séparer les sous-produits et éventuellement débloquer le groupe protecteur de la 5-oxo proline ; ces étapes successives diminuent le rendement et sont notamment préjudiciables, surtout lorsqu'une des formes stéréoisomères engagées dans l'estérification est coûteuse.
Les études pharmacologiques des dérivés selon le Brevet EP 261 017 ont montré des propriétés intéressantes pour l'ensemble de ces dérivés et plus particulièrement pour l'ester de la forme CIS du triméthylcyclohexanol. En effet, si l'ensemble des esters décrits dans le Brevet européen précité présente des activités intéressantes sur les paramètres lipidiques, c'est le triméthyl-3,3,5 cyclohexyl ester (dans sa forme CIS) de l'acide pyroglutamique (dans sa forme -L-) qui présente qualitativement et quantitativement l'activité la plus forte. On conçoit donc l'importance de la stéréochimie et la nécessité de disposer de l'ensemble des isomères possibles pour sélectionner la meilleure structure au plan de l'activité hypocholestérolémiante, pour étudier les propriétés pharmacologiques et toxicologiques de chacun des isomères séparément, les résultats pharmacologiques et toxicologiques pouvant être parfois différents, suivant la chiralité d'un centre asymétrique ou établir des corrélations entre conformation spatiale et propriétés pharmacologiques et toxicologiques.
Des résultats récents montrent en effet qu'il peut exister une stéréosélectivité des activités thérapeutiques entre deux formes énantiomères.
Ainsi, on sait que les formes dites naturelles
(L) des aminoacides sont facilement transformées par l'organisme, alors que les formes dites (D) ne le sont pas. Le methotrexate -L- est absorbé sélectivement par rapport à son isomère -D- (Hendel J., Brodthagen H., Eur.
J. Pharmacol., 1984, 26, 103-107). La warfarine présente des affinités différentes pour les protéines suivant sa configuration (Yacobi A., Levy G., J. Pharmacokinet. Biopharmacol., 1977, 5, 123-131). Cette stéréosélectivité des drogues peut s'exercer sur les substrats, sur l'excrétion biliaire, sur la clairance rénale et sur bien d' autres paramètres.
Les propriétés des différents isomères fait également l'objet d'un intérêt particulier de la part des autorités réglementaires, comme en témoigne, par exemple, le numéro 1 vol 2 de The Regulatory Affairs Journal dans ses vingt premières pages.
Il est donc crucial de pouvoir obtenir les différents isomères purs d'une substance, avec un bon rendement.
La présente invention s'est en conséquence donné pour but de fournir une nouvelle méthode d'obtention des esters d'aminoacides du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, capable d'être appliquée à la préparation de l'un quelconque des huit isomères possibles du triméthyl3,3,5 cyclohexyl ester de l'acide aminé choisi, et notamment de l'acide pyroglutamique, qui répond mieux aux besoins de la pratique que les méthodes de l'art antérieur, qui ne permettent pas une analyse ou une séparation conventionnelles, chirales ou non, desdits stéréoisomères.
Le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol est un alcool cycloaliphatique présentant deux centres d'asymétrie, à savoir, les carbones en position 1 et 5. Ces carbones peuvent présenter les configurations absolues R ou S (voir règle R.S.CAHN, C.K. INGOLD, V. PRELOG, Angew. Chem. 1966, 78, 413) et les isomères du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol peuvent avoir les configurations absolues suivantes :
- 1R, 5S
- 1S, 5R
- 1S, 5S
- 1R, 5R
Le mélange 50/50 des deux premières formes constitue la forme TRANS (±) du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol. Le mélange 50/50 des deux dernières formes constitue la forme CIS (±) du triméthyl-3,3,5 cyclo hexanol. Ces deux formes TRANS et CIS sont disponibles sous leur forme racémique (±).
L'estérification de chacune des 4 formes précitées du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol par chacune des 2 formes d'un acide aminé et notamment de l'acide pyroglutamique détermine un ensemble possible de 8 isomères.
La synthèse des CIS (-) et CIS (+) triméthyl- 3,3,5 cyclohexanol a été décrite par ALLINGER et RIEW (J. Org. Chem, Vol 40 n.9, 1975, 1316/21) :
. soit par résolution du dl-CIS-triméthyl- 3,3,5 cyclohexyl acide phtalate par cristallisation sélective des sels de cinchonine,
. soit par synthèse non racémisante, de la (R)-triméthyl-3,3,5 cyclohexanone, à partir de la pulegone naturelle de structure connue, puis réduction de la cétone en alcool.
La première voie d'obtention des deux isomères (+) et (-) du CIS triméthyl-3,3,5 cyclohexanol par cristallisation sélective des sels de cinchonine présente l'inconvénient d'être très laborieuse, (l'Auteur recommande sept cristallisations successives), et de fournir un produit de qualité très médiocre (l'enrichissement ne dépasse pas 75 %, selon ALLINGER, au seul stade de la triméthylcyclohexanone).
La seconde méthode, par obtention de la (R)-triméthyl-3,3,5 cyclohexanone, fournit une cétone de bonne qualité énantiomérique, mais présente l'inconvénient d'utiliser une matière première d'origine naturelle très coûteuse, la pulegone, et de nécessiter 14 étapes avec un rendement global publié de 0,3 %.
De plus, des essais préliminaires de séparation de mélanges racémiques n'ayant pas donné de résul tats encourageants, la Demanderesse a mis au point un procédé original d'obtention d'un quelconque de ces 8 isomères.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un isomère pur de formule I :
y
dans laquelle R représente le reste d'un aminoacide approprié, Y représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle, propionyle, benzoyle, ou bien représente avec R un cycle pyrrolidinone 2 déterminant dans la formule générale un ester pyroglutamique,
lequel procédé est caractérisé en ce que :
(1) l'on prépare un alcool triméthyl-3,3,5 cyclohexanol de configuration présélectionnée au niveau de ses carbones asymétriques (Cl et C5), par réduction à partir d'une triméthylcyclohexanone isomère pure, et
(2) l'on fait réagir une forme isomère appropriée d'un acide aminé avec l'alcool triméthyl-3,3,5 cyclohexanol de configuration présélectionnée, obtenu en (1), dans un rapport pondéral proche de la stoechiométrie et à une température suffisante pour éliminer l'eau formée, tout en n'entraînant pas une racemisation de l'ester obtenu.
Un tel procédé a l'avantage de pouvoir être mis en oeuvre en l'absence de solvant et de catalyseur.
Selon un mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone isomère pure utilisée au cours de l'étape (1) est préalablement obtenue :
a. par réaction d'un excès de triméthylcyclohexanone racémique avec un dialkyl-tartrate de forme appropriée, dans un solvant convenable, c'est-à-dire per mettant une élimination azéotropique d'eau dans des conditions qui favorisent l'obtention d'un dioxolane de configuration sélectionnée (conformations 5S ou 5R), et b. hydrolyse du dioxolane pur d'acide tartrique obtenu en a. dans des conditions qui favorisent l'une des configurations du carbone 5 du cycle cyclohexyle.
Selon une disposition avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, ledit dioxolane est obtenu en faisant réagir un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl-L-tartrate, dans un solvant convenable, permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 S sur le dioxolane.
Selon une autre disposition avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, ledit dioxolane est obtenu en faisant réagir un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl-D-tartrate dans un solvant convenable, c'est-à-dire permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 R sur le dioxolane.
Conformément à ces deux dispositions, l'excès de triméthylcyclohexanone racémique est de 1,1 à 10, de préférence entre 2 et 5.
Au sens de la présente invention, le terme alkyle comprend les groupements en C1 à C5 et notamment inclut les groupements méthyle, éthyle, isopropyle.
On obtient ainsi un mélange de dioxolanes diastéréoisomères dont l'un est en quantité nettement supérieure.
En effet, la préparation de dioxolanes de l'Art antérieur, aussi bien chez SANZ BURATA (Afinidad Nov 1970, 705/714), qui fait réagir la (±) triméthyl-3,3,5 cyclohexanone avec le diéthyle-L-tartrate pour donner un mélange des deux dioxolanes diastéréoisomères, que chez Conan J.Y. et Coll., qui réalisent également la synthèse de ces dioxolanes (voir Bull. Soc. Chim. Fr 7-8 (2) 1405-10) et utilisent la différence de vitesse d'hydrolyse des dioxolanes diastéréoisomères pour obtenir des cétones enrichies en un isomère optique, présente des inconvénients majeurs (difficulté de réalisation, enrichissement peu important) :
- SANZ BURATA sépare les deux diastéréoisomères par chromâtographie en face gazeuse preparative ; ces derniers donnent par hydrolyse les triméthyl-3,3,5 cyclohexanones (+) et (-). La chromatographie en phase gazeuse preparative a l'inconvénient de nécessiter un appareillage assez coûteux et de présenter une très faible productivité. (SANZ BURATA injecte et sépare 100 mg par demi-heure soit une production d'un dioxolane diastéréoisomère pur de 100 mg par heure ou encore de 40 mg de cétone pure par heure).
- La technique de CONAN et al. ne permet d'obtenir que des énantiomères partiellement enrichis.
La Demanderesse a trouvé, de façon surprenante, que les conditions générales de synthèse du dioxolane peuvent être modifiées de façon à favoriser la synthèse d'un diastéréoisomère par rapport à l'autre. En effet, il y a une stéréosélectivité de la condensation du dialkyle-tartrate, et plus particulièrement du diéthyle-L-tartrate avec une des formes énantiomères de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone permettant d'obtenir de 75 à 80 % d'un dioxolane diastéréoisomère et seulement 20 à 25 % de l'autre (stéréosélectivité réactionnelle).
De la même manière, la Demanderesse a trouvé que l'autre variété disponible, le (-) diéthyle-D-tartrate présente la même stéréosélectivité, pour l'autre forme énantiomère de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone, et qu'il est possible d'obtenir de 75 à 80 % du dioxolane de diéthyle-D-tartrate et de l'autre énantiomère de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone.
Le procédé conforme à l'invention permet donc, de manière inattendue, d'enrichir, de manière simple et peu coûteuse, l'une et/ou l'autre des deux variétés (+) ou (-) de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone sous la forme d'un dérivé simple.
Selon une autre disposition avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, l'on purifie les dioxolanes diastéréoisomères obtenus, par rectification continue sous vide élevé.
La Demanderesse a trouvé que, de manière inattendue, dans les conditions d'enrichissement stérique précisées ci-dessus, il est possible d'obtenir une séparation totale des dioxolanes diastéréoisomères par distillation fractionnée.
Le procédé de préparation conforme à l'invention de chaque forme de triméthyl-3,3,5 cyclohexanone étant ainsi rendue possible par un procédé peu coûteux, l'accès aux alcools isomères purs correspondants soit les triméthyl-3,3,5 cyclohexanol est aisé par réduction du carbonyle en alcool avec, dans chaque cas, la séparation facile en les formes CIS et TRANS. L'estérification ultérieure des quatre alcools isomères par chacune des formes de l'acide aminé, et plus particulièrement l'acide pyroglutamique, comme décrit dans la Demande européenne 261 017, permet d'obtenir chacun des huit isomères recherchés sous sa forme optiquement pure et dans des conditions économiques très avantageuses par simple chauffage des quantités stoechiométriques d'acide et d'alcool, sans solvant et sans catalyseur, comme précisé ci-dessus.
Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, la réaction de l'étape (2) entre la forme isomère appropriée de l'acide aminé et l'alcool triméthyl-3,3,5 cyclohexanol de configuration présélec tionnée est réalisée entre 120 et 175 ºC, de préférence entre 145 et 165 ºC.
Selon une disposition avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, la durée du chauffage est, comprise entre 6 et 24 heures, plus particulièrement entre 12 et 18 heures.
Selon une autre disposition avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, l'hydrolyse est réalisée en milieu acide dilué, puis entraînement à la vapeur d'eau.
Conformément à l'invention :
- soit chaque isomère pur du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol est estérifié par la forme choisie de l' acide aminé ;
- soit un mélange racémique de deux énantio- mères du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol est estérifié par la forme choisie de l'acide aminé ;
soit une des formes TRANS ou CIS du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol est estérifiée par la forme choisie de l'acide aminé ;
- l'on réduit non spécifiquement chaque triméthylcyclohexanone de configuration 5 S ou 5 R en un mélange de chaque alcool correspondant CIS ou TRANS.
Par aminoacides, on comprend les alpha aminoacides constitutifs des protéines, ceux-ci comportent donc un site chiral en α déterminant des isomères -L- et -D-.
On comprend également dans les termes aminoacides les dérivés les plus simples comme les mono esters d'alkyle inférieur des acides aminés di-carboxyliques ou les dérivés N acétyle, N propionyle, N benzoyle sur l'azote porté par le carbone en position α.
On peut citer parmi les aminoacides les plus courants : la glycine, l'alanine, la valine, la leucine, la proline, la thréonine, la serine, la phényl-alanine, la cystéine, la cystine, la tyrosine, l'acide aspartique, l'asparagine, l'acide glutamique, la glutamine, l'acide pyroglutamique, le tryptophane, l'hydroxy-5 tryptophane, l'arginine, la lysine, l'ornithine, les hydroxy-prolines, la delta hydroxy-lysine, l'acide α amino adipique, les N-ω-méthyl arginines, la β hydroxy phényl alanine, la β hydroxy tyrosine, l'acide β hydroxy glutamique.
Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, l'acide aminé est un dérivé de l'acide pyroglutamique.
Selon une disposition avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, la forme choisie du dérivé d'acide pyroglutamique est de préférence de la 5-oxo-proline.
Le procédé d'obtention des 4 énantiomères purs du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, conforme à l'invention, par l'intermédiaire de la cétone précurseur 5S ou 5R et destinés à être estérifiés par un acide aminé et notamment l'acide pyroglutamique sous une de ses formes commerciales, L ou D, a l'avantage d'être économique et simple à réaliser, ne présentant aucun des inconvénients de la méthode précédente et directement industrialisable.
Le procédé, objet de la présente Demande est particulièrement avantageux, puisqu'il ne nécessite ni solvant réactionnel, ni réactif de couplage et que le procédé de purification s'en trouve simplifié puisque le milieu réactif, ne contient aucun sous-produit comme par exemple la dicyclohexyluree résultant de l'action du dicyclohexylcarbodiimide dans le précédent procédé.
Le présent procédé comporte en outre une technique originale d'obtention d'une configuration présélectionnée au niveau de chaque carbone asymétrique. Grâce à la stéréospécificité de la synthèse de chaque dioxolane purifié par distillation, à l'hydrolyse facile et quantitative en cétone de configuration unique suivie de la réduction et d'une séparation d'isomères Cis-Trans, le procédé décrit permet d'obtenir au choix l'un quelconque des huit isomères purs, l'un quelconque d'un mélange racémique de deux d'entre eux ou l'un quelconque d'un mélange de deux diastéréoisomères choisis parmi eux, par une esterification simple, économique et n'entraînant pas de racemisation. La qualité des enrichissements optiques est remarquable, comme il en ressort des mesures de pouvoirs rotatoires de chacun des isomères synthétisés.
Les différents isomères obtenus, conformément au procédé décrit ci-dessus, sont particulièrement utiles dans la correction des dislipidémies chez l'homme ou l'animal, en agissant tout particulièrement sur l'activité HMG CoA réductase, facteur principal de la synthèse du cholestérol et peuvent être administrés seuls ou en mélange, tels que ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, sous les différentes formes d'administration connues pour les médicaments.
Ainsi de tels composés peuvent être administrès par voie entérale, parentérale, ou transcutanée, seuls ou en association avec des adjuvants ou solvants en usage dans l'industrie pharmaceutique, comme l'eau, les polyalkyleneglycols, les huiles naturelles, l'amidon ou la gélatine.
Les formes pharmaceutiquement solides peuvent être par exemple des comprimés, des gélules, des capsules ou des suppositoires. Les formes liquides peuvent être des solutions, des suspensions ou des émulsions. La dose unitaire de la préparation pharmaceutique se situe entre 10 et 1 000 mg.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des isomères purs de triméthyl-3,3,5 cyclohexanone, caractérisé en ce que chaque isomère est obtenu :
a. par réaction d'un excès de triméthylcyclohexanone racémique avec un dialkyl-tartrate de forme appropriée, dans un solvant convenable, c'est-à-dire permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser l'obtention d'un dioxolane de configuration sélectionnée (conformations 5S ou 5R), et
b. hydrolyse du dioxolane pur d'acide tartrique obtenu en a. dans des conditions qui favorisent l'une des configurations du carbone 5 du cycle cyclohexyle.
Selon un mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, ledit dioxolane est obtenu en faisant réagir un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl-L-tartrate, dans un solvant convenable, permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 S sur le dioxolane.
Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, ledit dioxolane est obtenu en faisant réagir un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl-D-tartrate dans un solvant convenable, c'està-dire permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 R sur le dioxolane.
Conformément à ces deux modes de mise en oeuvre, l'excès de triméthylcyclohexanone racémique est de 1,1 à 10, de préférence entre 2 et 5.
Au sens de la présente invention, le terme alkyle comprend les groupements en C1 à C5 et notamment les groupements méthyle, éthyle, isopropyle.
On obtient ainsi un mélange de dioxolanes diastéréoisomères dont l'un est en quantité nettement supérieure.
Conformément au procédé de préparation des formes isomeriques pures de triméthylcyclohexanone, les dits dioxolanes sont purifiés par rectification continue sous vide élevé.
Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux du procédé de préparation des formes isomères pures de triméthylcyclohexanone, l'hydrolyse de l'étape b. est réalisée en milieu acide dilué, suivie d'un entraînement à la vapeur d'eau.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
De manière plus spécifique, le procédé de préparation conforme à l'invention consiste pour la préparation d'un dioxolane, à faire réagir le -L- tartrate de diethyle avec la (±) triméthyl-3,3,5 cyclohexanone en solution dans le toluène en présence d'un catalyseur acide, par exemple l'acide paratoluène sulfonique, à la température d'ébullition, dans un appareil équipé d'un Dean-Stark pour séparation azéotropique de l'eau. On fait réagir quatre équivalents moléculaires de cétone pour une mole de diéthyle-L-tartrate et 0,01 à 0,05 équivalent moléculaire d'acide paratoluène sulfonique. Après 15 à 17 heures de reflux, la quantité théorique d'eau est recueillie et l'opération est stoppée. On lave la solution organique à l'eau et après evaporation, on recueille le dioxolane brut avec un rendement de 85 à 90 %. Sa composition relative déterminée par GPC, (colonne semi capillaire, type DBFFAP, 15 ou 30 mètres, détection FID, est sensiblement la suivante :
- de 25 à 30 % du premier isomère, (premier isomère sortant en GPC) , le dioxolane du diéthyle-L-tartrate, (configuration R,R) et de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone, (configuration 5 R), et
- de 70 à 75 % du deuxième isomère, le dioxolane du diéthyle-L-tartrate (configuration R,R), et de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone, (configuration 5 S).
) Les configurations du carbone 5 de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone sont celles publiées par ALLINGER, (5. Org. Chem. Vol 40, n· 9, 1975, pages 1316- 1321).
En opérant d'une façon tout à fait identique avec le diéthyle-D- (-) tartrate (configuration S,S), on obtient, avec le même rendement, un dioxolane brut contenant :
- 25 à 30 % du premier isomère (1er isomère sortant en GPC), le dioxolane du D (-) diethyle tartrate
(configuration S, S) et de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone (configuration 5 S),
- 70 à 75 % du deuxième isomère, le dioxolane du D (-) diethyle tartrate (configuration S,S) et de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone (configuration 5 R).
L'enrichissement en un isomère est poursuivi par distillation fractionnée sous vide. On opère, par exemple, dans un appareil à distiller de 1 litre avec une colonne garnie de tricot métallique de type Multiknit® (marque déposée) d'une hauteur de 900 mm et entièrement thermostaté par circulation d'huile. La pression est maintenue entre 5.10-3 et 1.10-3 mBar. Par distillation fractionnée lente, l'isomère le plus volatil minoritaire est éliminé progressivement, mélangé partiellement à l'isomère le plus lourd et l'on obtient en dernière fraction environ 20 % par rapport au poids chargé de l'isomère le moins volatil, avec une pureté > 98 %, (toujours mesuré en GPC).
En combinant les opérations, on peut ainsi, à chaque rectification, isoler environ 20 % de l'isomère majoritaire le moins volatil, à savoir :
- soit le dioxolane du diéthyle-L-tartrate et de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanol (5S), si l'on a opéré avec le -L- tartrate,
- soit le dioxolane du diéthyle-D-tartrate et de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanol (5R), si l'on a opéré avec le -D- tartrate.
Les deux diastéréoisomères purs sont rassemblés et hydrolyses par l'acide chlorhydrique aqueux en chacune des deux formes énantiomères 5 S et 5 R de la cétone.
La réduction du carbonyle n'étant pas stéréospécifique, on réduit de façon habituelle par LiAlH4 chaque cétone énantiomère dans un solvant approprié comme le diethyle éther ou le tétrahydrofurane. Ainsi, la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone (5S) donnera, par réduction, un mélange sensiblement 50/50 de (1S,5S) et de (1R,5S) triméthyl-3,3,5 cyclohexanol. Ces deux isomères CIS/TRANS se séparent de façon conventionnelle, par exemple sur colonne de silice. La même opération effectuée avec le deuxième énantiomère de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone (5R) aboutit de façon similaire aux deux alcools correspondants - CIS et TRANS -, soit les (1S,5R) et (1R,5R). A partir de ces quatre alcools isomères (deux paires de diastéréoisomères) et d'un acide aminé convenable tel que la 5-oxo-L-proline ou la 5-oxo-D-proline, l'esterification peut être conduite par chauffage de quantités stoechiométriquement équivalentes d'alcool et d'acide à une température convenable pour faire distiller l'eau de réaction sans faire racémiser l'acide pyroglutamique. Cette température est choisie entre 120 et 170ºC, de préférence 155 ± 5ºC.
La durée du chauffage dépend en partie de la masse des réactifs et de la nature de l'appareil utilisé, mais est généralement comprise entre 10 et 24 heures, plus particulièrement entre 15 et 20 heures. L'élimination de l'eau peut éventuellement être facilitée par l'établissement d'une pression réduite dans l'appareil ou par un léger débit de gaz inerte. La masse résiduelle est reprise par un solvant permettant de séparer l'acide pyroglutamique non réagi, l'ensemble des solvants non miscibles convient, on pourra utiliser de préférence le chloroforme ou l'acétate d'ethyle. Après filtration d'une partie de l'acide pyroglutamique non réagi et réutilisable, le solvant est évaporé, le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol en excès est distillé sous pression réduite et récupéré. On obtient l'ester pur par chromatographie sur colonne de silice par le chloroforme pour de petites quantités ou par distillation continue sous pression réduite pour des quantités plus importantes.
EXEMPLE I
5-oxo-L-proline. -3.3.5- (1S,5S) triméthylcyclohexyl ester.
a) Dioxolane du diéthyle-L-Tartrate et de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone ou diethyle ester de l'acide (2R,3R,8RS) -6,6,8-triméthyl-1,4-dioxaspiro [4,4] décane -2,3- dicarboxylique.
Dans un ballon pyrex, équipé d'une agitation et d'un appareil séparateur de Dean Stark, on porte, à reflux, le mélange suivant :
- (±) triméthyl-3,3,5 cyclohexanone 896 g, (6,4 moles),
- (+) diéthyle-L-tartrate 329 g, (1,6 moles),
- acide paratoluène sulfonique 12 g,
- toluène 2,5 1.
L'eau de déshydratation se sépare progressivement et le reflux est stoppé quand le volume d'eau théorique est recueilli, soit après environ 15 heures. Le solvant est lavé à l'eau, puis avec une solution de bicarbonate de sodium, puis de nouveau à l'eau.
Après séchage et evaporation du solvant, on soumet à la distillation sous pression réduite, (environ 15 mBar), et on recueille vers 80 'C environ 500 à 550 g de triméthyl-3,3,5 cyclohexanone. Le vide est ensuite augmenté à environ 10-3 mBar et l'on recueille vers 115ºC le mélange des diastéréoisomères purs, avec un rendement de 85 à 90 %.
La composition relative en diastéréoisomères est déterminée en GPC avec une colonne semi capillaire DB5 ou DBFFAP de 15 ou 30 m, détection FID, isotherme 180ºC. Elle est sensiblement la suivante :
- 30 % de dioxolane de configuration (5R) sur le cycle triméthylcyclohexyl, (temps de rétention 7mn),
- 70 % de dioxolane de configuration (5S) sur le cycle triméthylcyclohexyl, (temps de rétention 8mn).
b) Dioxolane du (-) diéthyle-L-tartrate et de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone, de configuration (5S), ou diethyle ester de l'acide '(2R,3R,8S) -6,6,8-triméthyl- 1,4- dioxaspiro[4,4]décane-2,3-dicarboxylique.
On utilise un appareil à distiller d'un litre, équipé d'une colonne à garnissage métallique de type Multiknit®, (marque déposée Prolabo), de hauteur utile de 900 mm et de diamètre 22 mm, thermostatée par circulation de fluide dans la double enveloppe équipée d'un analyseur en tête de colonne et d'un système de pompage capable de maintenir une pression résiduelle de 10-3 mBar.
Les conditions de rectification soignée sont les suivantes :
Pression : 1 à 5.10-3 mBar,
Température du bouilleur : environ 190ºC,
Température de la colonne : 173ºC,
Point d'ébullition : 118 ºC,
Débit de soutirage : environ 20 g/heure.
Chaque fraction collectée est soumise à l'analyse par GPC dans les conditions déjà décrites. On rassemble les dernières fractions quand le taux résiduel de l'isomère minoritaire descend à moins de 2 %. On recueille ainsi 15 % de diethyle ester de l'acide (2R,3R,8S)-6,6,8-triméthyl-1,4-dioxaspiro[4,4]décane-2,3-dicarboxylique de pureté isomérique > 98 %.
Les différentes coupes de distillation sont rassemblées dans les distillations successives et permettent ainsi, de proche en proche, d'isoler une nouvelle fraction de diethyle ester de l'acide (2R,3R,8S)-6,6,8-triméthy1-1,4-dioxaspiro[4,4]décane-2,3-dicarboxylique pur à partir d'un mélange initial de composition approximative 30/70. Le diethyle ester de l'acide (2R,3R,8S)-6,6,8-triméthyl-1,4-dioxaspiro [4,4] décane-2,3-di carboxylique, en solution dans de l' éthanol 2%, a un [α]D = -20,7º.
Les rectifications successives des fractions de tête permettent d'obtenir quelques " % " du premier isomère à l'état pur, soit le diéthyl ester de l'acide (2R, 3R, 8R)-6,6,8-triméthyl-1,4-dioxaspiro[4,4]décane-2,3- dicarboxylique.
Son [α]D = -29,6º (C = 2, éthanol).
c) -3, 3, 5(S)-triméthylcyclohexanone.
Le dioxolane décrit au paragraphe précédent, est traité par l'acide chlorhydrique 2,5 N à ébullition, à raison de 1,3 1 de solution acide pour une molécule de dioxolane. La 3, 3, 5 (S)-triméthylcyclohexanone est entraînée à la vapeur d'eau avec un rendement supérieur ou égal à 90 %. Mesuré à diverses longueurs d'onde, le pouvoir rotatoire, en solution à 1 % dans le chloroforme, présente les valeurs suivantes :
d) (5S)-triméthyl-3,3,55 cyclohexanol cis/trans.
On ajoute 0,33 mole d'hydrure de lithium aluminium à 500 ml d'éther et on coule lentement une solution de 69 g (0,49 mole) de (S)-triméthyl-3, 3, 5 cyclohexanone dans l'éther en maintenant la température réactionnelle voisine de 25ºC. En fin de coulée, on laisse agiter quelques heures, puis on traite de façon classique par l'acide sulfurique dilué. La couche organique, après lavage à l'eau et séchage, est évaporée à sec. On obtient plus de 95 % de (5S)-triméthyl-3,3,5 cyclohexanol. L'analyse GPC sur colonne DBWAX détection FID isotherme 120ºC donne la composition relative suivante :
* triméthyl-3,3,5 cyclohexanol trans, environ 50 %,
* triméthyl-3,3,5 cyclohexanol cis, environ 50 %, On a donc un mélange sensiblement équimoléculaire de :
* (1S,5S) 3,3,5-triméthylcyclohexanol,
* (1R,5S) 3,3,5-triméthylcyclohexanol.
e) (1S,5S) 3,3,5-triméthylcyclohexanol.
Le mélange résultant de l'essai précédent est chromatographié sur 2 kg de Kieselgel Merck A 60 (0,063- 0,2mm) par le chloroforme. On obtient, dans l'ordre :
25 g de trans, soit le (1R,5S)-3,3,5-triméthylcyclohexanol, puis 19,2 g de mélange incomplètement séparé à retraiter et enfin, 18,8 g de (1S,5S)-3,3,5-triméthylcyclohexanol. Le pouvoir rotatoire de ce dernier isomère est mesuré en solution à 1 % dans le chloroforme à diverses longueurs d'onde, les résultats sont représentés ci-dessous :
f) 5-oxo-L-proline, (1S, 5S)-3,3,5-triméthylcyclohexyl ester, par esterification directe.
Dans un appareil en verre, équipé d'un réfrigérant, on mélange : 15,8 g de (1S,5S)-3,3,5-triméthylcyclohexanol (0,11 mole) et 14,2 g de 5-oxo-L-proline (0,11 mole). On porte à 160ºC pendant 16 heures et on recueille l'eau distillée. Après refroidissement, on reprend par 200 ml de chloroforme et on sépare par filtration l'acide non réagi. Le produit est purifié de l'alcool non réagi par chromatographie sur Kieselgel A 60 par le chloroforme. On obtient, ainsi, 60 % de 5-oxo-L-proline, (1S,5S)-3,3,5-triméthylcyclohexyl ester avec une pureté stéréochimique supérieure à 98 %, déterminée par GPC sur phase chirale.
Les mesures du pouvoir rotatoire sont rassemblées dans l'EXEMPLE IX, ci-après.
EXEMPLE II
5-o-xo-L-prollne, (1R,5S)-3,3,5-triméthylcyclohexyl ester.
On opère, à partir du (5S) trans ou (1R,5S)- 3,3,5-triméthylcyclohexanol obtenu à l'EXEMPLE I, e), en première collecte de la chromatographie sur colonne.
On peut mesurer le pouvoir rotatoire de ce (1R, 5S)-3,3,5-triméthylcyclohexanol en solution à 1 % dans le chloroforme. Les valeurs lues sont les suivantes :
Cet alcool, optiquement pur, est mis en réaction avec la 5-oxo-L-proline, dans les conditions de L'EXEMPLE I, f).
Après purification dans les mêmes conditions, on obtient le dérivé 5-oxo-L-proline, (1R, 5S)-3,3,5-trimethylcyclohexyl ester sous forme d'une huile épaisse et dont les valeurs du pouvoir rotatoire sont rassemblées dans L'EXEMPLE IX. EXEMPLE III
5-oxo-D-proline. (1S,5S)-3,3,5-triméthylcyclohexyl ester.
On opère dans les conditions de L'EXEMPLE I, f), en remplaçant la 5-oxo-L-proline par les quantités équivalentes de 5-oxo-D-proline. On obtient le dérivé recherché à l'état d'huile ; ses performances polarimétriques sont rassemblées dans L'EXEMPLE IX.
EXEMPLE IV
5-oxo-D-proline, (1R,5S)-3,3,5-triméthylcyclohexyl ester.
On opère dans les conditions de l'EXEMPLE II, en substituant le (1R,5S) -3,3, 5-triméthylcyclohexanol, au (IS, 5S) -3 ,3 , 5-triméthylcyclohexanol . On obtient alors l'ester recherché à l'état d'huile épaisse ; ses performances polarimétriques sont rassemblées dans L'EXEMPLE IX.
EXEMPLE V
5-oxo-L-proline, (1R,5R)-3,3,5-triméthylcyclohexyl ester.
a) Dioxolane du (-) diéthyl-D-tartrate et de la -3,3,5-triméthylcyclohexanone ou diéthyl ester de l'acide (2S,3S,8RS)-6,6,8-triméthyl-1,4-dioxaspiro [4, 4] décane-2,3-dicarboxylique.
Dans un ballon pyrex de 4 litres équipé comme décrit à l'EXEMPLE I, a), on porte à reflux le mélange suivant :
* triméthyl-3,3,5 cyclohexanone, 1386 g,
(9,9 moles),
* (-) diéthyl-D-tartrate, 510 g, (2,5 moles),
* acide paratoluène sulfonique 18 g,
* toluène 2,5 1.
La suite de l'opération est conduite de façon identique à celle décrite dans L'EXEMPLE I, a). On récupère, sous 15 mBar, 950 g de cétone non réagie et 680 g de dioxolanes, mélange des deux diastéréoisomères, soit un rendement de 83 %. La composition relative des deux diastéréoisomères, déterminée par GPC dans les conditions décrites à L'EXEMPLE I, a), est sensiblement la suivante :
- 30 % de diéthyl ester de l'acide (2S,3S,8S)-6,6,8- triméthyl-1,4 dioxaspiro [4.4] décane -2,3-dicarboxylique,
- 70 % de diéthyl ester de l'acide (2S,3S,8R)-6,6,8- triméthyl-1,4 dioxaspiro [4,4] décane -2,3-dicarboxylique.
Le pouvoir rotatoire d'un tel mélange mesuré en solution à 1 % dans l'éthanol est [α]D = + 20,7º.
b) Dioxolane du (+) diéthyl-D-tartrate et de la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone de configuration 5R ou diéthyl ester de l'acide (2S,3S,8R)-6,6,8-triméthyl-1,4 dioxaspiro [4,4] décane -2,3-dicarboxylique.
Le mélange synthétisé ci-dessus est rectifié dans l'appareillage et dans les conditions décrites à l'E'EMPLE I, b). Après élimination progressive de l'isomère minoritaire, il reste, environ 15 % de l'isomère majoritaire soit le diéthyl ester de l'acide (2S,3S,8R)-6,6,8-triméthyl-1,4 dioxaspiro [4,4] décane -2,3-dicarboxylique de pureté stérique ≥ 99 %, (détermination par GPC). Cet isomère présente un [α]D = + 20,3º mesuré dans l'éthanol à 2 %. Les têtes de distillation, après plusieurs distillations successives, permettent d'obtenir quelques "%" de l'isomère minoritaire à l'état pur, soit le diéthyl ester de l'acide (2S,3S,8S)-6,6,8-triméthyl-1,4 dioxaspiro [4,4] décane -2,3-dicarboxylique. Son [α]D, mesuré à 2 % dans l'éthanol est égal à +30,3º. c) triméthy1-3,3,5 (R) cyclohexanone.
L'isomère diéthyl ester de l'acide (2S,3S,8R)- 6,6,8-triméthyl-1,4 dioxaspiro [4,4] décane -2,3-dicarboxylique pur, issu de la distillation précédente est traité à l'ébullition par l'acide chlorhydrique 2,5 N dans les conditions de L'EXEMPLE I, c). La triméthyl- 3,3,5(5R) cyclohexanone est parfaitement isolée par entraînement à la vapeur d'eau avec un rendement pratiquement quantitatif. Les mesures des pouvoirs rotatoires d'une solution à 1 % dans le chloroforme sont rassemblées ns l Tbleau suivant :
d) triméthyl-3,3,5-(5R) cyclohexanol cis/ trans.
A partir de la cétone précédente, on opère comme à L'EXEMPLE I, d). On obtient donc un mélange des deux alcools de forme cis et trans. La composition centésimale précise est donnée par le GPC, soit : 58 % d'isomère trans et 42 % d'isomères cis.
e) (1R,5R) -3,3,5-triméthylcyclohexanol.
Le mélange des deux alcools cis et trans résultant de l'essai précédent est chromatographie, sur colonne, dans les conditions de L'EXEMPLE I, c).
A partir du mélange chargé, on obtient 60 % d'alcool trans ou (1S,5R) -3,3,5-triméthylcyclohexanol et
40 % d'alcool cis ou (1R, 5R) -3,3,5-triméthylcyclohexanol qui sera utilisé pour la suite de la synthèse. Le pouvoir rotatoire de ce dernier isomère est mesuré en solution à 1 % dans le chloroforme, à diverses longueurs d'onde, les résultats sont illustrés ci-dessous :
f) 5-oxo-L-proline, (1R, 5R) -3,3,5-triméthylcyclohexyl ester.
On opère selon L'EXEMPLE I, f), en utilisant des quantités identiques de (1R, 5R)-3,3,5-triméthylcyclohexanol en lieu et place de (IS, 5S)-3,3,5-triméthylcyclohexanol et de 5-oxo-L-proline. On obtient ainsi environ
60 % de 5-oxo-L-proline, (1R, 5R)-3,3,5-triméthylcyclohexyl ester avec une pureté stérique supérieure à 99 %, déterminée par GPC sur phase. chirale.
Les mesures du pouvoir rotatoire à différentes longueurs d'onde sont rassemblées dans le tableau de
L'EXEMPLE IX.
EXEMPLE VI
5-oxo-L-proline, (1S,5R)-3,3,5-triméthylcyclohexyl ester.
On opère, comme ci-dessus, mais en utilisant l'alcool trans de configuration 5R, isolé dans L'EXEMPLE V, c), à l'état pur.
Les pouvoirs rotatoires de cet isomère sont également vérifiés en solution à 1 % dans le chloroforme :
Cet énantiomère pur est mis en réaction avec la 5-oxo-L-proline Après traitement et purification dans les conditions de L'EXEMPLE I, f). On obtient le dérivé du titre sous forme d'une huile épaisse dont le pouvoir rotatoire est mesuré à diverses longueurs d'onde, (voir EXEMPLE IX).
EXEMPLE VII
5-oxo-D-proline, (1R,5R)-3,3,5-triméthylcyclohexyl ester.
On opère dans les conditions de L'EXEMPLE I, f), en utilisant des quantités stoechiometrique de 5-oxo- D-proline et de (1R,5R)-3,3,5-triméthylcyclohexanol, tel que préparé à L'EXEMPLE V, e). On obtient le dérivé du titre dont les mesures du pouvoir rotatoire sont rassemblées, EXEMPLE IX.
EXEMPLE VIII
5-oxo-D-proline. (1S,5R) -3,3,S-triméthylcyclohexyl ester.
On utilise pour l'esterification, la 5-oxo-D-proline et le (1S,5R) -3,3,5-triméthylcyclohexanol préparé à L'EXEMPLE V, e). On obtient le dérivé du titre sous forme d'huile épaisse, les mesures de son pouvoir rotatoire sont rassemblées, EXEMPLE IX.
EXEMPLE IX
Les divers esters isomères présentent de grandes variations de pouvoir rotatoire en fonction du solvant choisi et en fonction de la dilution. Les mesures suivantes ont été effectuées dans le chloroforme (contenant 0,75 % d'éthanol) à la concentration de 1,5 g d'ester % ml de solvant avec un polarimètre Perkin-Elmer.
EXEMPLE X
5-oxo-L-proline, (1S, 5S) -3.3.5-triméthylcyclohexyl ester.
L'esterification suivante est réalisée avec le dicyclohexylcarbodiimide, afin de vérifier l'absence de racemisation du nouveau procédé.
On opère dans les conditions du Brevet français 8612915, en mélangeant 50 mmoles de 5-oxo-L-proline et 50 mmoles de (1S,5S) -3,3,5-triméthylcyclohexanol dans 50 ml de diméthylformamide contenant 0,2 ml de diméthylaminopyridine puis coule lentement 50 millimoles de dicyclohexylcarbodiimide dissout dans 15 ml de diméthylformamide. On agite pendant 24 heures, on évapore, on reprend à l'acide chlorhydrique dilué afin d'éliminer l'aminé tertiaire, extrait au chloroforme plusieurs fois afin de se débarrasser de la dicyclohexylurée. Après purification, par chromatographie sur Silice A60 par le chloroforme, on isole le dérivé du titre avec un rendement de 42 %.
On mesure le pouvoir rotatoire de ce produit et vérifie qu'il est en tous points identique à celui obtenu dans l'EXEMPLE I f).
EXEMPLE XI
5-oxo-L-prollne, (cis) (±) -3,3,5-triméthylcyclohexyl ester.
* méthode A
On pèse très exactement des poids identiques de (1S,5S)- 3,3,5-triméthylcyclohexanol, tel que préparé à L'EXEMPLE I, c), et de (1R,5R) -3,3,5-triméthylcyclohexanol, tel que préparé à L'EXEMPLE V, e), et on les mélange intimement par fusion, puis on les fait réagir avec la quantité stoechiometrique calculée de 5-oxo-L-proline dans les conditions décrites à l'EXEMPLE I, f). On obtient le dérivé du titre, le 5-oxo-L-proline, (cis) (±) -3,3,5-trimethylcyclohexyl ester, soit le mélange des deux diastéréoisomère en proportions égales :
5-oxo-L-proline, (1S,5S) -3,3,5-triméthylcyclohexyl ester,
5-oxo-L-proline, (1R, 5R) -3,3,5-triméthylcyclohexyl ester.
Ce produit présente les mêmes propriétés que le dérivé synthétisé à partir de 5-oxo-L-proline et de cis (±) triméthyl-3,3,5 cyclohexanol pur commercial, décrit ci-après :
* méthode B
On utilise pour l'esterification, 928 g (7,19 moles) de 5-oxo-L-proline et 1021 g (7,19 moles) de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol CIS (±) pur commercial (soit le mélange racémique des deux formes (1S,5S) et (1R,5R). Le mélange est chauffé 16 heures dans un ballon en verre d'une tubulure de distillation. Après refroidissement, on ajoute 2,5 litres d'acétate d'ethyle et on laisse au repos 24 heures pour filtrer ensuite l'excès non réagi de l'acide pyroglutamique (environ 0,7 mole) réutilisable. On évapore ensuite le solvant puis le triméthylcyclohexanol non réagi sous pression réduite ; enfin le produit pur est obtenu par distillation vers 150/160ºC sous une pression de 10-2/10-3 mBar, sous forme d'une huile épaisse, le rendement est de 64 % et ne tient pas compte des récupérations recyclables.
Les pouvoirs rotatoires des produits réalisés suivant la méthode A ou la méthode B sont identiques. On a obtenu en A ou B le mélange équimoléculaire des deux diastéréoisomères 5-oxo-L-proline, (1S, 5S)-3,3,5-triméthylcyclohexyl ester et 5-oxo-L-proline, (1R, 5R)-3,3,5- triméthylcyclohexyl ester représentant le 5-oxo-L-proline, (cis) (±) -3,3,5-triméthylcyclohexyl ester. Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés en solution dans le chloroforme, à 25ºC, à diverses concentrations ; les résultats sont résumés ci-dessous.
A la concentration de 1,5 %, les valeurs sont les suivantes :
A la concentration de 2,5 %, les valeurs sont
A la concentration de 5 %, les valeurs sont
A la concentration de 10 %, les valeurs sont
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention.

Claims

REVENDICATIONS 1º) Procédé de préparation d'un isomère pur de formule I dans laquelle R représente le reste d'un aminoacide approprié, Y représente un atome d'hydrogène, un radical acetyle, propionyle, benzoyle, ou bien représente avec R un cycle pyrrolidinone 2 déterminant dans la formule générale un ester pyroglutamique, lequel procédé est caractérisé en ce que :
(1) l'on prépare un alcool triméthyl-3,3,5 cyclohexanol de configuration présélectionnée au niveau de ses carbones asymétriques (C1 et C5), par réduction à partir d'une triméthylcyclohexanone isomère pure, et
(2) l'on fait réagir une forme isomère appropriée d'un acide aminé avec l'alcool triméthyl-3,3,5 cyclohexanol de configuration présélectionnée, obtenu en (1), dans un rapport pondéral proche de la stoechiométrie et à une température suffisante pour éliminer l'eau formée, tout en n'entraînant pas une racemisation de l'ester obtenu.
2º) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la triméthyl-3,3,5 cyclohexanone isomère pure utilisée au cours de l'étape (1) est préalablement obtenue :
a. par réaction d'un excès de triméthylcyclohexanone racémique avec un dialkyl-tartrate de forme appropriée, dans un solvant convenable, c'est-à-dire permettant une élimination azéotropique d'eau dans des conditions qui favorisent l'obtention d'un dioxolane de configuration sélectionnée (conformations 5S ou 5R), et b. hydrolyse du dioxolane pur d'acide tartrique obtenu en a. dans des conditions qui favorisent l'une des configurations du carbone 5 du cycle cyclohexyle.
3º) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit dioxolane est obtenu en faisant réagir un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl-L-tartrate, dans un solvant convenable, permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 S sur le dioxolane.
4º) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit dioxolane est obtenu en faisant réagir un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl-D-tartrate dans un solvant convenable, c'est- à-dire permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 R sur le dioxolane.
5º) Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'excès de triméthylcyclohexanone racémique est de 1,1 à 10, de préférence entre 2 et 5.
6º) Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que l'on purifie les dioxolanes diastéréoisomères obtenus, par rectification continue sous vide élevé.
7º) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la réaction de l'étape (2) entre la forme isomère appropriée de l'acide aminé et l'alcool triméthyl-3,3,5 cyclohexanol de configuration présélectionnée est réalisée entre 120 et 175 ºC, de préférence entre 145 et 165 ºC.
8º) Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que l'hydrolyse est réalisée en milieu acide dilué, suivie d'un entraînement à la vapeur d'eau.
9º) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la durée du chauffage est, comprise entre 6 et 24 heures, plus particulièrement entre 12 et 18 heures. 10º) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'acide aminé est un dérivé de l'acide pyroglutamique.
11º) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la forme choisie du dérivé d'acide pyroglutamique est de préférence de la 5-oxo-proline.
12º) Procédé de préparation des isomères purs de triméthyl-3,3,5 cyclohexanone, caractérisé en ce que chaque isomère est obtenu :
a. par réaction d'un excès de triméthylcyclohexanone racémique avec un dialkyl-tartrate de forme appropriée, dans un solvant convenable, c'est-à-dire permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser l'obtention d'un dioxolane de configuration sélectionnée (conformations 5S ou 5R), et
b. hydrolyse du dioxolane pur d'acide tartrique obtenu en a. dans des conditions qui favorisent l'une des configurations du carbone 5 du cycle cyclohexyle.
13º) Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ledit dioxolane est obtenu en faisant réagir un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl-L-tartrate, dans un solvant convenable, permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 S sur le dioxolane.
14º) Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ledit dioxolane est obtenu en faisant réagir un excès de triméthylcyclohexanone racémique sur un dialkyl-D-tartrate dans un solvant convenable, c'est-à-dire permettant une élimination azéotropique d'eau pour favoriser la conformation 5 R sur le dioxolane.
15º) Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que l'excès de triméthylcyclohexanone racémique est de 1,1 à 10, de préférence entre 2 et 5. 16º) Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 15, caractérisé en ce que lesdits dioxolanes sont purifiés par rectification continue sous vide élevé.
17º) Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 16, caractérisé en ce que l'hydrolyse de l'étape b. est réalisée en milieu acide dilué, suivie d'un entraînement à la vapeur d'eau.
18º) Forme isomère pure de triméthylcyclohexanone, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 17.
19º) Application de la forme isomère pure de triméthylcyclohexanone selon la revendication 18 à la préparation d'un ester d'aminoacide du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol.
20º) triméthyl-3,3,5 cyclohexanol (1S,5R) trans (-), produit intermédiaire pour la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
21º) triméthyl-3,3,5 cyclohexanol (1R,5S) trans (+), produit intermédiaire pour la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
22º) Isomère pur de formule I, caractérisé en ce qu'il est obtenu à l'aide du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
23º) Utilisation d'au moins un isomère pur selon la revendication 22 pour l'obtention d'un médicament destiné à combattre les dérèglements de la lipidemie chez l'homme ou l'animal.
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