JPH0687851A - 第３ブチル（３ｒ，５ｓ）−６−ヒドロキシ−３，５−ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサノエートの製法 - Google Patents
第３ブチル（３ｒ，５ｓ）−６−ヒドロキシ−３，５−ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサノエートの製法Info
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- JPH0687851A JPH0687851A JP5159888A JP15988893A JPH0687851A JP H0687851 A JPH0687851 A JP H0687851A JP 5159888 A JP5159888 A JP 5159888A JP 15988893 A JP15988893 A JP 15988893A JP H0687851 A JPH0687851 A JP H0687851A
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- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を製造す
るための中間体化合物である、第３ブチル（３Ｒ，５
Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン
−３，５−ジヒドロキシヘキサノエートの製造方法の提
供。 【構成】 エチルω−ベンジルオキシアセトアセテート
を非対称的に水素添加してエチル２（Ｓ）ヒドロキシ−
３−ベンジルオキシブチレートとし、この化合物をクラ
イゼン縮合に付してβ−ケト−δ−（Ｓ）−ヒドロキシ
エステルに変換し、このエステルをジアステレオ選択的
還元によって第３−ブチル３（Ｒ），５（Ｓ）−ジヒド
ロキシ−６−ベンジルオキシヘキサノエートに変換し、
このエステルの二つのヒドロキシ基をイソプロピリデン
ジオキシ基に変換し、ベンジル保護基を離脱することか
らなる
るための中間体化合物である、第３ブチル（３Ｒ，５
Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン
−３，５−ジヒドロキシヘキサノエートの製造方法の提
供。 【構成】 エチルω−ベンジルオキシアセトアセテート
を非対称的に水素添加してエチル２（Ｓ）ヒドロキシ−
３−ベンジルオキシブチレートとし、この化合物をクラ
イゼン縮合に付してβ−ケト−δ−（Ｓ）−ヒドロキシ
エステルに変換し、このエステルをジアステレオ選択的
還元によって第３−ブチル３（Ｒ），５（Ｓ）−ジヒド
ロキシ−６−ベンジルオキシヘキサノエートに変換し、
このエステルの二つのヒドロキシ基をイソプロピリデン
ジオキシ基に変換し、ベンジル保護基を離脱することか
らなる
Description
【０００１】式Ｉ
【化７】 の第３ブチル（３Ｒ,５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３,５−
イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサノエー
トは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を製造する
ための価値ある構造的要素である〔US特許No. 4,970,31
3およびNo. 4,977,279に相当するEP-A-0319847; H. Jen
dralla等, J. Med. Chem. 34, 2962 (1991) およびその
中に引用されているより初期の文献およびドイツ特許出
願P 4128345.7〕。経口投与後、上記阻害剤はヒトにお
ける血漿コレステロールのレベルを低下し（M.J.T.M. M
ol等, Lancet 1986, 936）そしてそれによって冠動脈心
疾患の危険を減少する〔LRC-CPPT J.Am. Med. Assoc. 2
51, 351および365, (1984)〕。
イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサノエー
トは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を製造する
ための価値ある構造的要素である〔US特許No. 4,970,31
3およびNo. 4,977,279に相当するEP-A-0319847; H. Jen
dralla等, J. Med. Chem. 34, 2962 (1991) およびその
中に引用されているより初期の文献およびドイツ特許出
願P 4128345.7〕。経口投与後、上記阻害剤はヒトにお
ける血漿コレステロールのレベルを低下し（M.J.T.M. M
ol等, Lancet 1986, 936）そしてそれによって冠動脈心
疾患の危険を減少する〔LRC-CPPT J.Am. Med. Assoc. 2
51, 351および365, (1984)〕。
【０００２】（４Ｓ,６Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４,
６−ジヒドロキシヘプト−１−エンから出発して式Ｉの
化合物を製造する方法が、ドイツ特許出願Ｐ ４１ ２８
３４５.７において提案されている。
６−ジヒドロキシヘプト−１−エンから出発して式Ｉの
化合物を製造する方法が、ドイツ特許出願Ｐ ４１ ２８
３４５.７において提案されている。
【０００３】Ｌ−リンゴ酸から出発して式Ｉの化合物を
製造する方法が、ＥＰ−Ａ−０３１９８４７に記載され
ている。上述した方法によって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼの阻害剤は、実験室的規模では容易に入手するこ
とができる〔J. Med. Chem.34, 2962 (1991）における
合成経路と比較参照〕。しかしながら、拡大された工業
的規模においては、この方法は余りに多くの問題を生ず
る。主な問題は、すべての中間体および式Ｉのシントン
（synthon）の非結晶性であり、数回のクロマトグラフ
ィー精製が必要である。
製造する方法が、ＥＰ−Ａ−０３１９８４７に記載され
ている。上述した方法によって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼの阻害剤は、実験室的規模では容易に入手するこ
とができる〔J. Med. Chem.34, 2962 (1991）における
合成経路と比較参照〕。しかしながら、拡大された工業
的規模においては、この方法は余りに多くの問題を生ず
る。主な問題は、すべての中間体および式Ｉのシントン
（synthon）の非結晶性であり、数回のクロマトグラフ
ィー精製が必要である。
【０００４】式Ｉの化合物は、商業的価格のエチルω−
クロロアセトアセテートからまたは１つの合成工程を省
略して、同様に商業的に入手できるエチルω−ベンジル
オキシアセトアセテートから有利に製造することができ
るということが見出された。それ故に、本発明は、式II
クロロアセトアセテートからまたは１つの合成工程を省
略して、同様に商業的に入手できるエチルω−ベンジル
オキシアセトアセテートから有利に製造することができ
るということが見出された。それ故に、本発明は、式II
【化８】 のエチルω−ベンジルオキシアセトアセテートを非対称
的に水素添加して式III
的に水素添加して式III
【０００５】
【化９】 のエチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシブ
チレートを得、式IIIのβ−ヒドロキシエステルを、ク
ライゼン縮合によって式IV
チレートを得、式IIIのβ−ヒドロキシエステルを、ク
ライゼン縮合によって式IV
【化１０】 のβ−ケト−δ−（Ｓ）−ヒドロキシエステルに変換
し、式IVの得られたエステルをジアステレオ選択的還元
によって式Ｖ
し、式IVの得られたエステルをジアステレオ選択的還元
によって式Ｖ
【化１１】 の第３ブチル３(Ｒ),５(Ｓ)−ジヒドロキシ−６−ベン
ジルオキシヘキサノエートに変換し、式Ｖのジヒドロキ
シエステルのヒドロキシル基を保護して式VI
ジルオキシヘキサノエートに変換し、式Ｖのジヒドロキ
シエステルのヒドロキシル基を保護して式VI
【化１２】 のアセトニドを形成し、そして、ベンジル保護基を式VI
のアセトニドから除去して式Ｉの化合物を形成させるこ
とからなる式Ｉの化合物の製法に関するものである。
のアセトニドから除去して式Ｉの化合物を形成させるこ
とからなる式Ｉの化合物の製法に関するものである。
【０００６】式IIの化合物は、商業的に入手するかまた
はエチルω−クロロアセトアセテートから既知方法で得
ることができる。方法の原理は、次のスキームから明ら
かである。
はエチルω−クロロアセトアセテートから既知方法で得
ることができる。方法の原理は、次のスキームから明ら
かである。
【０００７】
【化１３】
【０００８】本発明の方法は、以下のようにして好都合
に実施される。β−ケトエステルIIは、既知の方法でエ
チルω−クロロアセトアセテートから得られそして薄フ
ィルム蒸発器上の真空蒸留によって数kgの規模で困難な
しに精製することができる。化合物IIの非対称水素添加
は、式IIIのエチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジ
ルオキシブチレートを与える。非対称水素添加は、好ま
しくは触媒の簡単な反応の場所における（in-situ）製
造〔M.Kitamura等, Tetrahedron Lett. 32, 4163(199
1)〕を使用したルテニウム（II）−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ
触媒（ＢＩＮＡＰは、２,２′−ビス−（ジフェニルホ
スフィノ）−１,１′−ビナフチルである）を使用し
て、Y. Noyoriの原理〔M. Kitamura等, Tetrahedron Le
tt. 29, 1555 (1988)〕によって実施される。式IIの具
体的な基質に対する非対称水素添加は、文献（M. Kitam
ura等, J.Am. Chem. Soc. 1988, 110, 629〜631頁）に
記載されているけれども、それは、触媒ＲｕＢｒ
2〔（Ｓ）−ｂｉｎａｐ〕を使用して高い水素圧（１０
０気圧）下で比較的貧弱なエナンチオ選択性（７８％ｅ
ｅ）および比較的貧弱な基質／触媒比（Ｓ／Ｃ ７００
／１）をもって行われる。上記触媒ＲｕＢｒ2〔（Ｓ）
−ｂｉｎａｐ〕は、脚注９（６３０頁）によれば、２当
量のＨＢｒで得ることが困難であるＲｕ(ＯＣＯＣＨ3)2
(ＢＩＮＡＰ）を処理することによって製造しなければ
ならない。本発明者等は、エナンチオ選択性（９８％ｅ
ｅまで）、実用性〔容易に入手できる反応の場所におけ
る（in-situ）触媒（反応の場所における塩化ルテニウ
ム（II）−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒）の使用、実質的に
低い水素圧（＜５気圧のＨ2）の使用〕およびこの反応
の経済性（実質的に１０００：１より大なるＳ：Ｃ）を
有意に改善した。好ましくは、それは、上昇した温度お
よび弱い水素圧下で極性溶剤を使用して、特に好ましく
は４気圧の水素下１００℃でエタノール中で６〜１２時
間オートクレーブ中で実施される。特に好ましい操作に
おいては、溶剤を後で真空中で除去しそして残留物を、
薄フィルム蒸発器上における真空蒸留により精製する。
数kgの規模において、この反応は、約２０００：１まで
の基質／触媒比を使用して実施することができる。式II
Iの蒸留した化合物は、＞９８％の化学純度（ＧＣ）お
よび９６〜９８％ｅｅの光学純度〔ChiralcelR OD上の
ＨＰＬＣ分析またはオプチシフト（Optishift)Rを使用
した1Ｈ−ＮＭＲ分析〕を有す。収率は、蒸留後９０〜
９７％である。酢酸第３ブチルのエノレートの過剰を使
用した化合物IIIのクライゼン縮合は、式IVのβ−ケト
−δ−（Ｓ）−ヒドロキシエステルを与える。好ましく
は、エタレート４当量を、ＴＨＦ中−４０℃におけるＬ
ＤＡ（ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドである）
４当量との反応により製造しそして室温で化合物IIIと
反応させて化合物IVを得る。この化合物は、結晶性であ
りそして数kgの規模で再結晶によってまたはその臭化リ
チウム複合体（ＵＳ ４,４５２,９９４と同様に）を経
て精製することができる。７５〜９０％の収率で得られ
る式IVの化合物は、９７.５％±１％ｅｅの光学純度（C
hiralcel OD上のHPLC分析）を有す。式IVの粗製の精製
されない化合物をさらに反応させて（実施例参照）、高
い品質の式Ｉの最終生成物を与えることもできる。
に実施される。β−ケトエステルIIは、既知の方法でエ
チルω−クロロアセトアセテートから得られそして薄フ
ィルム蒸発器上の真空蒸留によって数kgの規模で困難な
しに精製することができる。化合物IIの非対称水素添加
は、式IIIのエチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジ
ルオキシブチレートを与える。非対称水素添加は、好ま
しくは触媒の簡単な反応の場所における（in-situ）製
造〔M.Kitamura等, Tetrahedron Lett. 32, 4163(199
1)〕を使用したルテニウム（II）−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ
触媒（ＢＩＮＡＰは、２,２′−ビス−（ジフェニルホ
スフィノ）−１,１′−ビナフチルである）を使用し
て、Y. Noyoriの原理〔M. Kitamura等, Tetrahedron Le
tt. 29, 1555 (1988)〕によって実施される。式IIの具
体的な基質に対する非対称水素添加は、文献（M. Kitam
ura等, J.Am. Chem. Soc. 1988, 110, 629〜631頁）に
記載されているけれども、それは、触媒ＲｕＢｒ
2〔（Ｓ）−ｂｉｎａｐ〕を使用して高い水素圧（１０
０気圧）下で比較的貧弱なエナンチオ選択性（７８％ｅ
ｅ）および比較的貧弱な基質／触媒比（Ｓ／Ｃ ７００
／１）をもって行われる。上記触媒ＲｕＢｒ2〔（Ｓ）
−ｂｉｎａｐ〕は、脚注９（６３０頁）によれば、２当
量のＨＢｒで得ることが困難であるＲｕ(ＯＣＯＣＨ3)2
(ＢＩＮＡＰ）を処理することによって製造しなければ
ならない。本発明者等は、エナンチオ選択性（９８％ｅ
ｅまで）、実用性〔容易に入手できる反応の場所におけ
る（in-situ）触媒（反応の場所における塩化ルテニウ
ム（II）−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒）の使用、実質的に
低い水素圧（＜５気圧のＨ2）の使用〕およびこの反応
の経済性（実質的に１０００：１より大なるＳ：Ｃ）を
有意に改善した。好ましくは、それは、上昇した温度お
よび弱い水素圧下で極性溶剤を使用して、特に好ましく
は４気圧の水素下１００℃でエタノール中で６〜１２時
間オートクレーブ中で実施される。特に好ましい操作に
おいては、溶剤を後で真空中で除去しそして残留物を、
薄フィルム蒸発器上における真空蒸留により精製する。
数kgの規模において、この反応は、約２０００：１まで
の基質／触媒比を使用して実施することができる。式II
Iの蒸留した化合物は、＞９８％の化学純度（ＧＣ）お
よび９６〜９８％ｅｅの光学純度〔ChiralcelR OD上の
ＨＰＬＣ分析またはオプチシフト（Optishift)Rを使用
した1Ｈ−ＮＭＲ分析〕を有す。収率は、蒸留後９０〜
９７％である。酢酸第３ブチルのエノレートの過剰を使
用した化合物IIIのクライゼン縮合は、式IVのβ−ケト
−δ−（Ｓ）−ヒドロキシエステルを与える。好ましく
は、エタレート４当量を、ＴＨＦ中−４０℃におけるＬ
ＤＡ（ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドである）
４当量との反応により製造しそして室温で化合物IIIと
反応させて化合物IVを得る。この化合物は、結晶性であ
りそして数kgの規模で再結晶によってまたはその臭化リ
チウム複合体（ＵＳ ４,４５２,９９４と同様に）を経
て精製することができる。７５〜９０％の収率で得られ
る式IVの化合物は、９７.５％±１％ｅｅの光学純度（C
hiralcel OD上のHPLC分析）を有す。式IVの粗製の精製
されない化合物をさらに反応させて（実施例参照）、高
い品質の式Ｉの最終生成物を与えることもできる。
【０００９】式Ｉの構造要素を製造する全体の合成順序
において、式IIおよびIIIの化合物は蒸留により容易に
精製することができそして式IVおよび（または）式Vの
化合物は臭化リチウム複合体を経て容易に精製すること
ができるので、中間体のクロマトグラフィー精製は、実
施する必要がない。
において、式IIおよびIIIの化合物は蒸留により容易に
精製することができそして式IVおよび（または）式Vの
化合物は臭化リチウム複合体を経て容易に精製すること
ができるので、中間体のクロマトグラフィー精製は、実
施する必要がない。
【００１０】式IVの精製されたまたは精製されない生成
物は、非常に高いレベルのジアステレオ選択性をもっ
て、式Ｖの第３ブチル３（Ｒ）,５（Ｒ）−ジヒドロキ
シ−６−ベンジルオキシヘキサノエートに還元すること
ができる。この還元は、メタノール中で水素化硼素ナト
リウム／トリエチルボランを使用して低温度で実施され
る〔K. Narasaka, F.C. Pai, Tetrahedron 40, 2233 (1
984)〕。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の正確な相
対的配置を生じさせるこの原理の使用は、既知である
〔EP-A-0319847; F.G. Kathawala等, Helv. Chim. Acta
69, 803 (1986)〕。化合物Ｖの２個のヒドロキシル基
をアセトニドとして保護して化合物VIを形成させる。好
ましくは、この反応は、触媒としてｐ−トルエンスルホ
ン酸を使用し、アセトン、ジメチルアセタール（２,２
−ジメトキシプロパン）を使用して実施される（収率＜
９５〜１００％）。式VIのベンジル保護基は、好ましく
は、パラジウム付炭素を使用しそして約１０バールの水
素下で酢酸エチル中で触媒水素添加（Ｐ.４１２８３４
５.７参照）することにより除去することができる。式
Ｉの最終の構造要素は、蒸留によってまたはさもなけれ
ばクロマトグラフィーによって（損失して）精製するこ
とができる。精製後、式Ｉの化合物（＞９５％ｅｅおよ
び化学純度＞９９％）が、約７０％の収率で得られる。
結果として、式IIの商業的に入手できるエステルからの
式Ｉの化合物の全体の収率は、５工程にわたって、約４
０％である。
物は、非常に高いレベルのジアステレオ選択性をもっ
て、式Ｖの第３ブチル３（Ｒ）,５（Ｒ）−ジヒドロキ
シ−６−ベンジルオキシヘキサノエートに還元すること
ができる。この還元は、メタノール中で水素化硼素ナト
リウム／トリエチルボランを使用して低温度で実施され
る〔K. Narasaka, F.C. Pai, Tetrahedron 40, 2233 (1
984)〕。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の正確な相
対的配置を生じさせるこの原理の使用は、既知である
〔EP-A-0319847; F.G. Kathawala等, Helv. Chim. Acta
69, 803 (1986)〕。化合物Ｖの２個のヒドロキシル基
をアセトニドとして保護して化合物VIを形成させる。好
ましくは、この反応は、触媒としてｐ−トルエンスルホ
ン酸を使用し、アセトン、ジメチルアセタール（２,２
−ジメトキシプロパン）を使用して実施される（収率＜
９５〜１００％）。式VIのベンジル保護基は、好ましく
は、パラジウム付炭素を使用しそして約１０バールの水
素下で酢酸エチル中で触媒水素添加（Ｐ.４１２８３４
５.７参照）することにより除去することができる。式
Ｉの最終の構造要素は、蒸留によってまたはさもなけれ
ばクロマトグラフィーによって（損失して）精製するこ
とができる。精製後、式Ｉの化合物（＞９５％ｅｅおよ
び化学純度＞９９％）が、約７０％の収率で得られる。
結果として、式IIの商業的に入手できるエステルからの
式Ｉの化合物の全体の収率は、５工程にわたって、約４
０％である。
【００１１】光学的に純粋なＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害剤を製造するための化合物Iの使用は、ＥＰ−Ａ
−０３１９８４７に記載されている。
ゼ阻害剤を製造するための化合物Iの使用は、ＥＰ−Ａ
−０３１９８４７に記載されている。
【００１２】以下の実施例は、新規な方法の好ましい実
施化に相当する。これらの実施例は、使用される試薬、
触媒、溶剤、反応温度、圧力、反応時間、および処理方
法、精製および分析に関して、方法を限定するものでは
ない。
施化に相当する。これらの実施例は、使用される試薬、
触媒、溶剤、反応温度、圧力、反応時間、および処理方
法、精製および分析に関して、方法を限定するものでは
ない。
【００１３】実施例１ エチルω−ベンジルオキシアセトアセテートII
【化１４】
【００１４】ＮａＨの５５〜６０％濃度の分散液７.３
５kgを、トルエン１０１.３リットルに懸濁させる。ベ
ンジルアルコール１６.４６リットルを、２０〜２５℃
で１時間の時間内で滴加する。反応は、僅かな発熱反応
である（塩水による僅かな冷却を行う）。次に、混合物
を、約２時間撹拌する。この時間において、その上の水
素発生は、観察できない。エチルクロロアセトアセテー
ト１２.５kgを、２０〜２５℃で１.５時間の時間内で滴
加する（僅かな発熱反応、塩水で冷却）。その後、混合
物をＲＴでさらに２時間撹拌する。ＧＣによる監視は、
エチルクロロアセトアセテートの完全な反応を示す。混
合物を、２Ｎクエン酸（水６７.７５リットル中クエン
酸９.６４kg）７５.５０リットルを使用して僅かに酸性
（約pH４）にし、トルエン１０.００リットルを加えそ
して混合物を撹拌しながら抽出する。水性相を、再び、
撹拌しながらトルエン１０.００リットルで１回抽出す
る。合した有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥しそして回
転蒸発器上で濃縮する。得られた油を、それぞれの場合
においてｎ−ヘプタン２.５リットルを使用して２回撹
拌する（ＮａＨの白色の油を除去するために）。この油
を分離する。さらに若干の油が分離されてくるので、合
したヘプタン混合物を、撹拌容器中で一夜放置する。こ
の油を、次の朝分離する。全体の油を、０.５ミリバー
ルにおいて２段階の薄フィルム蒸発器（第１のマントル
温度１３０℃、第２のマントル温度１７０℃）で蒸留す
る。
５kgを、トルエン１０１.３リットルに懸濁させる。ベ
ンジルアルコール１６.４６リットルを、２０〜２５℃
で１時間の時間内で滴加する。反応は、僅かな発熱反応
である（塩水による僅かな冷却を行う）。次に、混合物
を、約２時間撹拌する。この時間において、その上の水
素発生は、観察できない。エチルクロロアセトアセテー
ト１２.５kgを、２０〜２５℃で１.５時間の時間内で滴
加する（僅かな発熱反応、塩水で冷却）。その後、混合
物をＲＴでさらに２時間撹拌する。ＧＣによる監視は、
エチルクロロアセトアセテートの完全な反応を示す。混
合物を、２Ｎクエン酸（水６７.７５リットル中クエン
酸９.６４kg）７５.５０リットルを使用して僅かに酸性
（約pH４）にし、トルエン１０.００リットルを加えそ
して混合物を撹拌しながら抽出する。水性相を、再び、
撹拌しながらトルエン１０.００リットルで１回抽出す
る。合した有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥しそして回
転蒸発器上で濃縮する。得られた油を、それぞれの場合
においてｎ−ヘプタン２.５リットルを使用して２回撹
拌する（ＮａＨの白色の油を除去するために）。この油
を分離する。さらに若干の油が分離されてくるので、合
したヘプタン混合物を、撹拌容器中で一夜放置する。こ
の油を、次の朝分離する。全体の油を、０.５ミリバー
ルにおいて２段階の薄フィルム蒸発器（第１のマントル
温度１３０℃、第２のマントル温度１７０℃）で蒸留す
る。
【００１５】化合物IIの収量：１１.８３kg＝６５.６
％、沸点≒１７０℃／０.５トール。 分析：２５ｍの“溶融シリカ”ＯＶＩキャピラリーカラ
ム、インジェクター２５０℃、デテクター２８０℃、カ
ラム温度２分１００℃〜３０℃／分で１４０℃、６.５m
n。tret：ベンジルアルコール１.２分、エチルクロロア
セトアセテート２.０分、式IIの化合物II ７.１分。
％、沸点≒１７０℃／０.５トール。 分析：２５ｍの“溶融シリカ”ＯＶＩキャピラリーカラ
ム、インジェクター２５０℃、デテクター２８０℃、カ
ラム温度２分１００℃〜３０℃／分で１４０℃、６.５m
n。tret：ベンジルアルコール１.２分、エチルクロロア
セトアセテート２.０分、式IIの化合物II ７.１分。
【００１６】実施例２ エチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシブチ
レートIII 固体の反応の場所における触媒を使用した非対称水素添
加
レートIII 固体の反応の場所における触媒を使用した非対称水素添
加
【化１５】
【００１７】原理：M. Kitamura等, Tetrahedron Lett.
29, 1555 (1988); simplified catalyst preparation,
M. Kitamura等, Tetrahedron Lett. 32, 4163 (199
1)。 （ａ） 触媒の製造 １０mlのフラスコに、塩化ベンゼンルテニウム二量体４
３.５mgおよび（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ １１３.７mgを充填
する。アルゴンを５分間泡立ち導入したＤＭＦ３mlを、
アルゴンを充填したこのフラスコに一度に注加する。得
られた溶液（Kitamura等によれば懸濁液）を、アルゴン
下１００℃（前もって加熱した油浴）で１０分加熱す
る。この暗赤色の溶液を、冷却しそしてはげしく撹拌し
ながら、５０〜７０℃でポンプ真空下で濃縮し（約５
分）そして残った固体を、完全な高真空下でさらに３０
分乾燥する。それをＲＴに冷却し、アルゴンを導入しそ
してアルゴン下で壁をへらでけずり落す。
29, 1555 (1988); simplified catalyst preparation,
M. Kitamura等, Tetrahedron Lett. 32, 4163 (199
1)。 （ａ） 触媒の製造 １０mlのフラスコに、塩化ベンゼンルテニウム二量体４
３.５mgおよび（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ １１３.７mgを充填
する。アルゴンを５分間泡立ち導入したＤＭＦ３mlを、
アルゴンを充填したこのフラスコに一度に注加する。得
られた溶液（Kitamura等によれば懸濁液）を、アルゴン
下１００℃（前もって加熱した油浴）で１０分加熱す
る。この暗赤色の溶液を、冷却しそしてはげしく撹拌し
ながら、５０〜７０℃でポンプ真空下で濃縮し（約５
分）そして残った固体を、完全な高真空下でさらに３０
分乾燥する。それをＲＴに冷却し、アルゴンを導入しそ
してアルゴン下で壁をへらでけずり落す。
【００１８】（ｂ） 化合物IIIの製造 無水のエタノール４０.０ml中のケトエステル（実施例
１からの）４１.１ｇの溶液に、振盪オートクレーブ中
の２５０mlのガラスインサート中でアルゴンを２時間泡
立ち導入する。上記触媒８５.０mg（ＲｕＣｌ2〔（Ｒ）
−ＢＩＮＡＰ〕として計算して１０７μモル）を加え
る。ガラスインサートをアルゴン−充填バルーンで密閉
する。触媒は、撹拌中に完全に溶解する。このインサー
トを、Ｎ2−充填オートクレーブ中に挿入する。空気、
Ｎ2およびアルゴンの残留物を、５０気圧のＨ2の３回の
注入および緩慢な圧力放出により除去する。それから、
２気圧のＨ2を注入する。オートクレーブを、１００℃
に加熱する。それから、Ｈ2圧力を正確に４気圧に調節
する。振盪を１００℃で６時間行う。オートクレーブ
を、一夜ＲＴに冷却する。
１からの）４１.１ｇの溶液に、振盪オートクレーブ中
の２５０mlのガラスインサート中でアルゴンを２時間泡
立ち導入する。上記触媒８５.０mg（ＲｕＣｌ2〔（Ｒ）
−ＢＩＮＡＰ〕として計算して１０７μモル）を加え
る。ガラスインサートをアルゴン−充填バルーンで密閉
する。触媒は、撹拌中に完全に溶解する。このインサー
トを、Ｎ2−充填オートクレーブ中に挿入する。空気、
Ｎ2およびアルゴンの残留物を、５０気圧のＨ2の３回の
注入および緩慢な圧力放出により除去する。それから、
２気圧のＨ2を注入する。オートクレーブを、１００℃
に加熱する。それから、Ｈ2圧力を正確に４気圧に調節
する。振盪を１００℃で６時間行う。オートクレーブ
を、一夜ＲＴに冷却する。
【００１９】フラッシングをＮ2で行いそしてオートク
レーブを開放する。溶液を回転蒸発器中で濃縮する。黄
色の油が得られた。ＧＣは、（粗製生成物のＧＣ純度９
８.５％）の生成物への出発物質の定量的変換を示す。
この粗製生成物を、３／８″cmのVigreuxカラムを経て
分溜する。
レーブを開放する。溶液を回転蒸発器中で濃縮する。黄
色の油が得られた。ＧＣは、（粗製生成物のＧＣ純度９
８.５％）の生成物への出発物質の定量的変換を示す。
この粗製生成物を、３／８″cmのVigreuxカラムを経て
分溜する。
【００２０】フラクション１． 沸点80〜105℃／0.01トール；浴140〜150℃； 無色の油
1.00ｇ フラクション２． 沸点107〜112℃／0.01トール；浴150℃； 無色の油
8.55ｇ フラクション３． 沸点114〜116℃／0.01トール；浴150℃； 無色の油
29.20ｇ フラクション４． 沸点116〜118℃／0.01トール；浴150〜180℃；無色の油
0.62ｇ 無色の油 39.37ｇ 全体の収量：３９.３７（１６５ミリモル）＝理論値の
９５％ ＧＣ分析 フラクション１． 生成物純度７７.０％≒出発物質１
６.０％→廃棄した フラクション２． 生成物純度９５.２％≒出発物質１.
４％ フラクション３． 生成物純度９９.７％≒出発物質０
％ フラクション４． 生成物純度９４.３％≒ − 透明なフラクション（２−４）の収量：３８.３７ｇ
（１６１ミリモル）＝理論値の９２.５％ フラクション２＋３の旋光度：無水の非変性ＥｔＯＨ
５ml中５９.０mg、すなわちＣ＝１.１８；測定：２０
℃、Ｄ線：−０.１０５
1.00ｇ フラクション２． 沸点107〜112℃／0.01トール；浴150℃； 無色の油
8.55ｇ フラクション３． 沸点114〜116℃／0.01トール；浴150℃； 無色の油
29.20ｇ フラクション４． 沸点116〜118℃／0.01トール；浴150〜180℃；無色の油
0.62ｇ 無色の油 39.37ｇ 全体の収量：３９.３７（１６５ミリモル）＝理論値の
９５％ ＧＣ分析 フラクション１． 生成物純度７７.０％≒出発物質１
６.０％→廃棄した フラクション２． 生成物純度９５.２％≒出発物質１.
４％ フラクション３． 生成物純度９９.７％≒出発物質０
％ フラクション４． 生成物純度９４.３％≒ − 透明なフラクション（２−４）の収量：３８.３７ｇ
（１６１ミリモル）＝理論値の９２.５％ フラクション２＋３の旋光度：無水の非変性ＥｔＯＨ
５ml中５９.０mg、すなわちＣ＝１.１８；測定：２０
℃、Ｄ線：−０.１０５
【００２１】
【数１】 光学純度ＨＰＬＣ： フラクション３：９８％ｅ
ｅ 光学純度（オプチシフト）：フラクション２：＞９５％
ｅｅ
ｅ 光学純度（オプチシフト）：フラクション２：＞９５％
ｅｅ
【００２２】実施例３ エチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシブチ
レートIII ＤＭＦ溶液中の反応の場所における触媒を使用した非対
称水素添加
レートIII ＤＭＦ溶液中の反応の場所における触媒を使用した非対
称水素添加
【化１６】
【００２３】触媒のＤＭＦ溶液を濃縮乾固しないで、溶
液として、アルゴン下でエタノール性基質溶液に添加す
る点において相違する以外は、触媒製造および水素添加
の遂行は、実施例２により行う。基質／触媒比は、１０
００：１である。水素添加は、１００℃／４気圧のＨ2
圧で６時間行う。粗製生成物を高真空下で分溜する。
液として、アルゴン下でエタノール性基質溶液に添加す
る点において相違する以外は、触媒製造および水素添加
の遂行は、実施例２により行う。基質／触媒比は、１０
００：１である。水素添加は、１００℃／４気圧のＨ2
圧で６時間行う。粗製生成物を高真空下で分溜する。
【００２４】フラクション１．９０〜１００℃／≒０.
０１トール；無色の油０.８３ｇ；−廃棄した フラクション２．１１１〜１２０℃／≒０.０１トー
ル；無色の油１１.８４ｇ−純度（ＧＣ）：９８.０％ フラクション３．１２３〜１２５℃／≒０.０１トー
ル；無色の油２７.７４ｇ−純度（ＧＣ）：９７.９％ 透明なフラクション（２＋３）の収量；３９.５８ｇ
（１６６ミリモル）＝理論値の９５.４％ フラクション２＋３の旋光度：無水の非変性ＥｔＯＨ
５ml中５８.９mg、すなわち、Ｃ＝１.１７８；測定：２
０℃、Ｄ線：−０.１０７
０１トール；無色の油０.８３ｇ；−廃棄した フラクション２．１１１〜１２０℃／≒０.０１トー
ル；無色の油１１.８４ｇ−純度（ＧＣ）：９８.０％ フラクション３．１２３〜１２５℃／≒０.０１トー
ル；無色の油２７.７４ｇ−純度（ＧＣ）：９７.９％ 透明なフラクション（２＋３）の収量；３９.５８ｇ
（１６６ミリモル）＝理論値の９５.４％ フラクション２＋３の旋光度：無水の非変性ＥｔＯＨ
５ml中５８.９mg、すなわち、Ｃ＝１.１７８；測定：２
０℃、Ｄ線：−０.１０７
【００２５】
【数２】 光学純度（オプチシフト）：フラクション２：＞９５％
ｅｅ
ｅｅ
【００２６】実施例４ エチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシブチ
レートIII ＤＭＦ溶液中の反応の場所における触媒を使用した非対
称水素添加 物質： ケトエステルII １０kg （Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ １８.０ｇ 塩化ベンゼンルテニウム（II）二量体 ７.０ｇ トルエンで変性した無水エタノール １０リットル Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ９００ml
レートIII ＤＭＦ溶液中の反応の場所における触媒を使用した非対
称水素添加 物質： ケトエステルII １０kg （Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ １８.０ｇ 塩化ベンゼンルテニウム（II）二量体 ７.０ｇ トルエンで変性した無水エタノール １０リットル Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ９００ml
【００２７】Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２.０リット
ルを、４Ａ分子ふるいから高真空下で新らしく留去す
る。中央フラクション（沸点３５〜４０℃）を集める。
新らしく蒸留したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド９００m
lを、はじめに、撹拌磁石、アルゴン−充填管および気
泡カウンターを有する２リットルのフラスコに導入しそ
してアルゴンを泡立ち導入する。（Ｒ）−（＋）−ＢＩ
ＮＡＰ １８.０ｇおよび塩化ベンゼンルテニウム（II）
二量体７.０ｇを加える。得られた溶液に、アルゴンを
１５分泡立って導入し、そして、それから、溶液にアル
ゴンを導入して泡立てをつづけるようにして、１００℃
に前もって加熱した油浴中に１０分深く浸漬する。得ら
れた透明な暗赤褐色の溶液を、アルゴン下で室温に冷却
する。その間に、無水のエタノール（トルエンで変性し
た）１０リットルおよびケトエステルII（実施例１から
の）１０kgを３０リットルの不銹鋼オートクレーブに充
填する。アルゴンのはげしい流れを、溶液に泡立って導
入する。触媒溶液を、加圧下で二重カニューレを使用し
てアルゴンを使用して加圧下で基質溶液に移す。
ルを、４Ａ分子ふるいから高真空下で新らしく留去す
る。中央フラクション（沸点３５〜４０℃）を集める。
新らしく蒸留したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド９００m
lを、はじめに、撹拌磁石、アルゴン−充填管および気
泡カウンターを有する２リットルのフラスコに導入しそ
してアルゴンを泡立ち導入する。（Ｒ）−（＋）−ＢＩ
ＮＡＰ １８.０ｇおよび塩化ベンゼンルテニウム（II）
二量体７.０ｇを加える。得られた溶液に、アルゴンを
１５分泡立って導入し、そして、それから、溶液にアル
ゴンを導入して泡立てをつづけるようにして、１００℃
に前もって加熱した油浴中に１０分深く浸漬する。得ら
れた透明な暗赤褐色の溶液を、アルゴン下で室温に冷却
する。その間に、無水のエタノール（トルエンで変性し
た）１０リットルおよびケトエステルII（実施例１から
の）１０kgを３０リットルの不銹鋼オートクレーブに充
填する。アルゴンのはげしい流れを、溶液に泡立って導
入する。触媒溶液を、加圧下で二重カニューレを使用し
てアルゴンを使用して加圧下で基質溶液に移す。
【００２８】オートクレーブを密閉しそしてそれから水
素でフラッシュする。２バールの水素を注入しそしてそ
れからオートクレーブを１００℃に加熱する。この温度
に達したら、水素圧を正確に４バールに調節しそして撹
拌をこれらの条件下で１２時間行う。オートクレーブを
冷却させる。ＧＣ分析を使用して、取出された試料は、
＞９９％の水素添加を示す。ChiralcelR OD上のＨＰＬ
Ｃ分析は、精製生成物の９７.４％ｅｅを示す。オート
クレーブを窒素でフラッシュし、内容物を取出しそして
エタノールを真空除去する。次にＤＭＦを、６０℃の浴
温で高真空下で除去する。残留物を、薄フィルム蒸発器
上で蒸留（マントル温度１４０〜１５０℃、０.１トー
ル）する。淡黄色（殆んど無色）の油９.７０kg（理論
値の９６.２％）が得られた。ＧＣ純度：＞９８％。光
学純度（ChiralcelR OD）：９７.１％。〔α〕D 20＝−
８.３°（無水のエタノール中Ｃ＝１.２）。（Ｒ）−
（＋）−ＢＩＮＡＰは、蒸留底部から回収することがで
きる（黒色の粘稠油）。
素でフラッシュする。２バールの水素を注入しそしてそ
れからオートクレーブを１００℃に加熱する。この温度
に達したら、水素圧を正確に４バールに調節しそして撹
拌をこれらの条件下で１２時間行う。オートクレーブを
冷却させる。ＧＣ分析を使用して、取出された試料は、
＞９９％の水素添加を示す。ChiralcelR OD上のＨＰＬ
Ｃ分析は、精製生成物の９７.４％ｅｅを示す。オート
クレーブを窒素でフラッシュし、内容物を取出しそして
エタノールを真空除去する。次にＤＭＦを、６０℃の浴
温で高真空下で除去する。残留物を、薄フィルム蒸発器
上で蒸留（マントル温度１４０〜１５０℃、０.１トー
ル）する。淡黄色（殆んど無色）の油９.７０kg（理論
値の９６.２％）が得られた。ＧＣ純度：＞９８％。光
学純度（ChiralcelR OD）：９７.１％。〔α〕D 20＝−
８.３°（無水のエタノール中Ｃ＝１.２）。（Ｒ）−
（＋）−ＢＩＮＡＰは、蒸留底部から回収することがで
きる（黒色の粘稠油）。
【００２９】実施例５ 第３ブチル３−オキソ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−６−ベ
ンジルオキシヘキサノエートIV
ンジルオキシヘキサノエートIV
【化１７】
【００３０】物質： ジイソプロピルアミン ９.４リットル（６６モル） ＴＨＦ（カールフイッシャにより無水） １３.４リッ
トル ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１５％強度） ４３.６リ
ットル＝２９.６５kg（６９.７６モル） 酢酸第３ブチル ９.０リットル（６７.６モル） 化合物III（実施例２、３または４から） ４kg（６.３
０モル） トルエン ３２リットル
トル ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１５％強度） ４３.６リ
ットル＝２９.６５kg（６９.７６モル） 酢酸第３ブチル ９.０リットル（６７.６モル） 化合物III（実施例２、３または４から） ４kg（６.３
０モル） トルエン ３２リットル
【００３１】ジイソプロピルアミン９.４リットルを無
水のＴＨＦ ９.４リットルに溶解しそしてｎ−ＢｕＬｉ
２９.６５kgを、０℃で滴加する。混合物を、次に室温
で３０分撹拌しそしてそれから−４０℃に冷却する。酢
酸第３ブチル９リットルをこの温度で滴加する。次に、
混合物を、−４０℃で１時間撹拌する。それから、ＴＨ
Ｆ４リットルに溶解した化合物III ４kgを滴加する。次
に混合物を、−４０℃で２時間撹拌する。その後、水
７.４リットルを、さらに冷却することなしに加えそし
てそれから混合物を、１０分撹拌する。次に、混合物
を、それぞれの場合においてトルエン１６リットルを使
用して２回抽出する。合したトルエン−ヘキサン相を乾
燥しそして回転蒸発器上で濃縮する。生成物は、回転蒸
発器上で半固体となる。収量：化合物IV ８.０kg＝１５
５.７％。
水のＴＨＦ ９.４リットルに溶解しそしてｎ−ＢｕＬｉ
２９.６５kgを、０℃で滴加する。混合物を、次に室温
で３０分撹拌しそしてそれから−４０℃に冷却する。酢
酸第３ブチル９リットルをこの温度で滴加する。次に、
混合物を、−４０℃で１時間撹拌する。それから、ＴＨ
Ｆ４リットルに溶解した化合物III ４kgを滴加する。次
に混合物を、−４０℃で２時間撹拌する。その後、水
７.４リットルを、さらに冷却することなしに加えそし
てそれから混合物を、１０分撹拌する。次に、混合物
を、それぞれの場合においてトルエン１６リットルを使
用して２回抽出する。合したトルエン−ヘキサン相を乾
燥しそして回転蒸発器上で濃縮する。生成物は、回転蒸
発器上で半固体となる。収量：化合物IV ８.０kg＝１５
５.７％。
【００３２】実施例６ 臭化リチウム複合体を経た実施例５からケトエステルIV
を精製する選択 実施例５からの粗製生成物６２ｇを、石油エーテル（４
０〜８０℃）２６０mlに溶解する（必要な場合は、それ
から、透明な溶液が得られるまでトルエンを滴加す
る）。無水の臭化リチウム５５ｇを加えそしてそれから
懸濁液を、湿気を除きながら、１時間撹拌する。臭化リ
チウムの複合体を、吸引濾去しそして石油エーテル５０
mlで洗浄する。この結晶を、水１００mlおよびメチル第
３ブチルエーテル２５０mlに導入しそして混合物を、は
げしく３０分撹拌する。有機相を、分離しそして溶剤を
真空除去しそして油状残留物をジイソプロピルエーテル
１００mlにとる。これをなす場合において、結晶化がは
じまる。固体を、吸引濾去し、ジイソプロピルエーテル
２０mlで洗浄しそして真空乾燥する。無色の固体IV ２
９ｇ（β−ヒドロキシエステルIIIを基にして理論値の
８２％）が得られる。この化合物IVは、粗製生成物とは
異なって、殆んど完全にエノール形態（1Ｈ−ＮＭＲ）
で存在する。融点１３６℃。
を精製する選択 実施例５からの粗製生成物６２ｇを、石油エーテル（４
０〜８０℃）２６０mlに溶解する（必要な場合は、それ
から、透明な溶液が得られるまでトルエンを滴加す
る）。無水の臭化リチウム５５ｇを加えそしてそれから
懸濁液を、湿気を除きながら、１時間撹拌する。臭化リ
チウムの複合体を、吸引濾去しそして石油エーテル５０
mlで洗浄する。この結晶を、水１００mlおよびメチル第
３ブチルエーテル２５０mlに導入しそして混合物を、は
げしく３０分撹拌する。有機相を、分離しそして溶剤を
真空除去しそして油状残留物をジイソプロピルエーテル
１００mlにとる。これをなす場合において、結晶化がは
じまる。固体を、吸引濾去し、ジイソプロピルエーテル
２０mlで洗浄しそして真空乾燥する。無色の固体IV ２
９ｇ（β−ヒドロキシエステルIIIを基にして理論値の
８２％）が得られる。この化合物IVは、粗製生成物とは
異なって、殆んど完全にエノール形態（1Ｈ−ＮＭＲ）
で存在する。融点１３６℃。
【００３３】実施例７ 第３ブチル３(Ｒ),５(Ｓ)−ジヒドロキシ−６−ベンジ
ルオキシヘキサノエートＶ
ルオキシヘキサノエートＶ
【化１８】
【００３４】物質： 化合物IV（実施例５） ２.７７kg（１００％＝１.９４
kg＝６.２９モル） ＴＨＦ ２４.５リットル トリエチルボラン（ヘキサン中１モル） １３.３リッ
トル 水素化硼素ナトリウム ６８０.９ｇ メタノール １７.５リットル 過酸化水素 １３.７５リットル
kg＝６.２９モル） ＴＨＦ ２４.５リットル トリエチルボラン（ヘキサン中１モル） １３.３リッ
トル 水素化硼素ナトリウム ６８０.９ｇ メタノール １７.５リットル 過酸化水素 １３.７５リットル
【００３５】化合物IV ２.７７kgを、２０〜２５℃でＴ
ＨＦ ２４.５リットルに溶解する。次に、トリエチルボ
ラン１３.３リットルを、比較的すみやかに同じ温度で
加える。反応は、吸熱性である。次に、混合物を２０〜
２５℃で１０分撹拌しそしてそれから−６０℃に冷却す
る。水素化硼素ナトリウム６８０.９ｇを、この温度で
加える。この添加は、また何れの発熱反応とも関係な
い。その後すぐに、メタノール１１.５リットルの滴加
をはじめる（約１.５〜２時間の間、最高−６０℃まで
の発熱反応）。添加完了したら、混合物を、次に−６０
℃で２時間撹拌する。約１.５時間（ＴＬＣ監視）後、
混合物を反応器から取出しそして供給容器に加える。３
５％強度の過酸化水素１３.７５リットルを、水１３.７
５リットルおよびメタノール６リットルと一緒に、冷却
した反応器に加えそして上記混合物を、撹拌および冷却
しながら、０℃〜最高１５℃において、完全なドライ−
アイス冷却と関連（約１時間の間）させて、供給容器か
ら計量導入する。添加完了したら、混合物を、ＴＨＦで
処理する。水性相を分離しそしてそれぞれの場合におい
てトルエン１３リットルを使用して２回および酢酸エチ
ル１３リットルで１回撹拌することにより抽出する。得
られた有機相を回転蒸発器上で濃縮する。収量：淡黄色
の油（化合物Ｖ）２.２０kg＝１２２.６％。
ＨＦ ２４.５リットルに溶解する。次に、トリエチルボ
ラン１３.３リットルを、比較的すみやかに同じ温度で
加える。反応は、吸熱性である。次に、混合物を２０〜
２５℃で１０分撹拌しそしてそれから−６０℃に冷却す
る。水素化硼素ナトリウム６８０.９ｇを、この温度で
加える。この添加は、また何れの発熱反応とも関係な
い。その後すぐに、メタノール１１.５リットルの滴加
をはじめる（約１.５〜２時間の間、最高−６０℃まで
の発熱反応）。添加完了したら、混合物を、次に−６０
℃で２時間撹拌する。約１.５時間（ＴＬＣ監視）後、
混合物を反応器から取出しそして供給容器に加える。３
５％強度の過酸化水素１３.７５リットルを、水１３.７
５リットルおよびメタノール６リットルと一緒に、冷却
した反応器に加えそして上記混合物を、撹拌および冷却
しながら、０℃〜最高１５℃において、完全なドライ−
アイス冷却と関連（約１時間の間）させて、供給容器か
ら計量導入する。添加完了したら、混合物を、ＴＨＦで
処理する。水性相を分離しそしてそれぞれの場合におい
てトルエン１３リットルを使用して２回および酢酸エチ
ル１３リットルで１回撹拌することにより抽出する。得
られた有機相を回転蒸発器上で濃縮する。収量：淡黄色
の油（化合物Ｖ）２.２０kg＝１２２.６％。
【００３６】実施例８ 第３ブチル（３Ｒ,５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３,５
−Ｏ−イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサ
ノエートVI
−Ｏ−イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサ
ノエートVI
【化１９】
【００３７】物質： “ジオール”（実施例７からの化合物Ｖ） ２.２kg
（７.０８７モル） アセトン ３０リットル ２,２−ジメトキシプロパン １.５０６kg（１４.１７
モル） ｐ−トルエンスルホン酸 ０.１３５kg（０.７０８モ
ル） 酢酸エチル ５リットル
（７.０８７モル） アセトン ３０リットル ２,２−ジメトキシプロパン １.５０６kg（１４.１７
モル） ｐ−トルエンスルホン酸 ０.１３５kg（０.７０８モ
ル） 酢酸エチル ５リットル
【００３８】化合物Ｖ ２.２kgを、室温で、アセトン３
０リットルに溶解する。２０〜２５℃の温度で、９８％
強度の２,２−ジメトキシプロパン１.５０６kg（＝１.
７７８リットル）そして次にｐ−トルエンスルホン酸水
和物０.１３５kgを加えそして次に混合物を、これらの
温度で３時間撹拌する。もとの無色の溶液は、１〜２時
間後に徐々に黄色に変化する。混合物を、２５℃で一夜
放置する。それを、次の朝、真空濃縮し、そして残留物
（油）を、酢酸エチル５リットルに溶解する。それか
ら、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液２.５リットルで１
回および飽和ＮａＣｌ溶液２.５リットルで１回洗浄す
る。それから、それを、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、清浄化
しそして真空濃縮する。粗収量：油２.３８kg（理論値
の９６％）。
０リットルに溶解する。２０〜２５℃の温度で、９８％
強度の２,２−ジメトキシプロパン１.５０６kg（＝１.
７７８リットル）そして次にｐ−トルエンスルホン酸水
和物０.１３５kgを加えそして次に混合物を、これらの
温度で３時間撹拌する。もとの無色の溶液は、１〜２時
間後に徐々に黄色に変化する。混合物を、２５℃で一夜
放置する。それを、次の朝、真空濃縮し、そして残留物
（油）を、酢酸エチル５リットルに溶解する。それか
ら、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液２.５リットルで１
回および飽和ＮａＣｌ溶液２.５リットルで１回洗浄す
る。それから、それを、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、清浄化
しそして真空濃縮する。粗収量：油２.３８kg（理論値
の９６％）。
【００３９】実施例９ 第３ブチル（３Ｒ,５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３,５−Ｏ
−イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサノエ
ート（Ｉ）
−イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサノエ
ート（Ｉ）
【化２０】
【００４０】物質： 実施例８からの化合物VI ２.３８kg（６.７９モル） 酢酸エチル ３０リットル Ｐｄ／Ｃ（１０％） ０.２３８kg
【００４１】化合物VI ２.３８kgを、酢酸エチル３０リ
ットルに溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％強度）０.２３kg
をＮ2下で加えそして水素添加を、撹拌オートクレーブ
中で、１０バールのＨ2下で８時間行う。次の朝、反応
をＴＬＣにより検査する。反応がまだ終了していない場
合は、吸引濾過を行い、新しい触媒を加えそして水素添
加をつづける。水素添加が完了した場合に、混合物を触
媒から吸引濾去しそして回転蒸発器上で濃縮する。粗収
量：１.５５kg（理論値の８７.９％、油）。得られた油
を、２つのクロマトグラフィーカラム中で精製する。こ
のために、粗製油８kgを、ＭＴＢエーテル（メチル第３
ブチルエーテル）／シクロヘキサン（１：１）８リット
ルと一緒にＭＴＢエーテル／シクロヘキサン（１：１）
で浸液したシリカゲルカラム１５kg上に吸着させそして
同じ流れ混合物で溶離する。５０リットルはじめの溶離
液は捨てる。その後、５リットルずつの２０のフラクシ
ョンをとりそしてＴＬＣで検査する。生成物フラクショ
ンを回転蒸発器上で濃縮する。
ットルに溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％強度）０.２３kg
をＮ2下で加えそして水素添加を、撹拌オートクレーブ
中で、１０バールのＨ2下で８時間行う。次の朝、反応
をＴＬＣにより検査する。反応がまだ終了していない場
合は、吸引濾過を行い、新しい触媒を加えそして水素添
加をつづける。水素添加が完了した場合に、混合物を触
媒から吸引濾去しそして回転蒸発器上で濃縮する。粗収
量：１.５５kg（理論値の８７.９％、油）。得られた油
を、２つのクロマトグラフィーカラム中で精製する。こ
のために、粗製油８kgを、ＭＴＢエーテル（メチル第３
ブチルエーテル）／シクロヘキサン（１：１）８リット
ルと一緒にＭＴＢエーテル／シクロヘキサン（１：１）
で浸液したシリカゲルカラム１５kg上に吸着させそして
同じ流れ混合物で溶離する。５０リットルはじめの溶離
液は捨てる。その後、５リットルずつの２０のフラクシ
ョンをとりそしてＴＬＣで検査する。生成物フラクショ
ンを回転蒸発器上で濃縮する。
【００４２】収量：化合物Ｉ ６００ｇ（エステル縮合
から出発して、すなわち、実施例５から出発して、４工
程にわたって４３.６％の収率が得られる）。
から出発して、すなわち、実施例５から出発して、４工
程にわたって４３.６％の収率が得られる）。
【００４３】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １） 式II
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １） 式II
【化２１】 のエチルω−ベンジルオキシアセトアセテートを非対称
的に水素添加して式III
的に水素添加して式III
【化２２】 のエチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシブ
チレートを得、式IIIのβ−ヒドロキシエステルをクラ
イゼン縮合によって式IV
チレートを得、式IIIのβ−ヒドロキシエステルをクラ
イゼン縮合によって式IV
【化２３】 のβ−ケト−δ−（Ｓ）−ヒドロキシエステルに変換
し、
し、
【００４４】式IVの得られたエステルを、ジアステレオ
選択的還元によって式Ｖ
選択的還元によって式Ｖ
【化２４】 の第３ブチル３(Ｒ),５(Ｓ)−ジヒドロキシ−６−ベン
ジルオキシヘキサノエートに変換し、式Ｖのジヒドロキ
シエステルにおけるヒドロキシル基を保護して式VI
ジルオキシヘキサノエートに変換し、式Ｖのジヒドロキ
シエステルにおけるヒドロキシル基を保護して式VI
【化２５】 のアセトニドを形成させ、そしてベンジル保護基を式VI
のアセトニドから除去して式Ｉの化合物を形成させるこ
とからなる式Ｉ
のアセトニドから除去して式Ｉの化合物を形成させるこ
とからなる式Ｉ
【化２６】 の第３ブチル（３Ｒ,５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３,５−
Ｏ−イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサノ
エートの製法。
Ｏ−イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサノ
エートの製法。
【００４５】２） 化合物IIIを与える化合物IIの非対
称水素添加を、反応の場所における塩化ルテニウム（I
I）−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒を使用して高い基質／触
媒比で実施する請求項１記載の方法。 ３） 化合物IIIを与える化合物IIの非対称水素添加
を、（ａ） 高い基質／触媒比（＞＞１０００：１）
で、（ｂ） 非常に容易に入手し易い反応の場所におけ
る塩化ルテニウム（II）−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒を使
用して、そして（Ｃ） 工業的見地から簡単に実施でき
る低水素圧（＜５atm Ｈ2）下で実施する請求項１記載
の方法。 ４） 化合物Ｉを、中間段階としてのクロマトグラフィ
ー処理を行うことなしに高い化学的純度および光学的純
度で得る請求項１記載の方法。
称水素添加を、反応の場所における塩化ルテニウム（I
I）−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒を使用して高い基質／触
媒比で実施する請求項１記載の方法。 ３） 化合物IIIを与える化合物IIの非対称水素添加
を、（ａ） 高い基質／触媒比（＞＞１０００：１）
で、（ｂ） 非常に容易に入手し易い反応の場所におけ
る塩化ルテニウム（II）−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒を使
用して、そして（Ｃ） 工業的見地から簡単に実施でき
る低水素圧（＜５atm Ｈ2）下で実施する請求項１記載
の方法。 ４） 化合物Ｉを、中間段階としてのクロマトグラフィ
ー処理を行うことなしに高い化学的純度および光学的純
度で得る請求項１記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クルト・ケセラー ドイツ連邦共和国デー−6232バートゾーデ ン・アム・タウヌス．グルツクシユトラー セ20アー
Claims (1)
- 【請求項１】 式II 【化１】 のエチルω−ベンジルオキシアセトアセテートを非対称
的に水素添加して式III 【化２】 のエチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシブ
チレートを得、 式IIIのβ−ヒドロキシエステルをクライゼン縮合によ
って式IV 【化３】 のβ−ケト−δ−（Ｓ）−ヒドロキシエステルに変換
し、 式IVの得られたエステルを、ジアステレオ選択的還元に
よって式Ｖ 【化４】 の第３ブチル３(Ｒ),５(Ｓ)−ジヒドロキシ−６−ベン
ジルオキシヘキサノエートに変換し、 式Ｖのジヒドロキシエステルにおけるヒドロキシル基を
保護して式VI 【化５】 のアセトニドを形成させ、 そしてベンジル保護基を式VIのアセトニドから除去して
式Ｉの化合物を形成させることからなる式Ｉ 【化６】 の第３ブチル（３Ｒ,５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３,５−
Ｏ−イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサノ
エートの製法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE4221658 | 1992-07-02 | ||
| DE4221658:3 | 1992-07-02 |
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|---|---|
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| JP3504960B2 JP3504960B2 (ja) | 2004-03-08 |
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|---|---|
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| DK (1) | DK0577040T3 (ja) |
| ES (1) | ES2106926T3 (ja) |
| GR (1) | GR3025236T3 (ja) |
| SG (1) | SG44830A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100529703B1 (ko) * | 2002-09-23 | 2005-11-17 | 임광민 | 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법 |
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| GB0204129D0 (en) * | 2002-02-21 | 2002-04-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| RU2325393C2 (ru) * | 2002-02-25 | 2008-05-27 | Байокон Лимитид | Эфиры бороновой кислоты и способ их получения |
| DK1478650T3 (da) | 2002-02-25 | 2010-01-25 | Biocon Ltd | Nye boronatestere |
| JP2004035514A (ja) * | 2002-07-05 | 2004-02-05 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体の製造法 |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2004060895A1 (ja) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Sumitomo Chemical Company, Limited | ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法、その中間体及びその製造方法 |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0428328D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| CN101085770B (zh) * | 2006-06-07 | 2012-07-04 | 上海清松制药有限公司 | 一种制备(3r，5s)-3,5,6-三羟基-己酸叔丁酯的方法 |
| GB2474687A (en) * | 2009-10-23 | 2011-04-27 | Phoenix Chemicals Ltd | A continuous process for the production of (R)-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoic acid tert-butyl ester (and derivatives) |
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| DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| DE4128345C1 (en) * | 1991-08-27 | 1993-06-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De | 3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage process |
-
1993
- 1993-06-28 SG SG1996008369A patent/SG44830A1/en unknown
- 1993-06-28 EP EP93110265A patent/EP0577040B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-28 DK DK93110265.1T patent/DK0577040T3/da active
- 1993-06-28 AT AT93110265T patent/ATE158579T1/de active
- 1993-06-28 DE DE59307409T patent/DE59307409D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-28 ES ES93110265T patent/ES2106926T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-30 US US08/083,488 patent/US5399722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-30 JP JP15988893A patent/JP3504960B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-30 CA CA002099444A patent/CA2099444C/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-31 GR GR970402872T patent/GR3025236T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100529703B1 (ko) * | 2002-09-23 | 2005-11-17 | 임광민 | 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법 |
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| US5399722A (en) | 1995-03-21 |
| CA2099444A1 (en) | 1994-01-03 |
| GR3025236T3 (en) | 1998-02-27 |
| ES2106926T3 (es) | 1997-11-16 |
| DE59307409D1 (de) | 1997-10-30 |
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