EP0735873A1 - Application des derives de la pyridone a titre de medicaments anesthesiques - Google Patents

Application des derives de la pyridone a titre de medicaments anesthesiques

Info

Publication number
EP0735873A1
EP0735873A1 EP95904582A EP95904582A EP0735873A1 EP 0735873 A1 EP0735873 A1 EP 0735873A1 EP 95904582 A EP95904582 A EP 95904582A EP 95904582 A EP95904582 A EP 95904582A EP 0735873 A1 EP0735873 A1 EP 0735873A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
pharmaceutically acceptable
anesthetic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP95904582A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Denis Guedin
Gilles Hamon
Francis Petit
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of EP0735873A1 publication Critical patent/EP0735873A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics

Definitions

  • the subject of the present invention is the application as medicaments, of pyridone derivatives, having a local anesthetic activity of long duration of action.
  • compositions in accordance with the present invention contain as active principle a compound of formula (I) exerting a local anesthetic activity of contact and infiltration of long duration. This activity has been verified by several methods commonly used in pharmacology. Several of the compounds of formula (I) have already been described in EP-A 437 120 for the treatment of diseases such as pancreatitis or colic nephretic or biliary.
  • RL represents a fluorine, chlorine or bromine atom, or a nitro or -0- (C 1 -C 6 ) -alkyl group, preferably a halogen atom
  • R 2 represents a fluorine, chlorine or bromine atom, or a nitro or -0- (C 1 -C 8 ) -alkyl group, preferably a halogen atom
  • R 3 represents a (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C ⁇ C g ) -alkenyl or benzyl radical, preferably a (C 1 -C 8 ) -alkyl radical;
  • X represents an oxygen or sulfur atom or a group
  • n 1, 2 or 3; to obtain a medicine for use as an anesthetic.
  • a compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts is used as active principle, in which R 3 represents a radical (C- j ⁇ -Cg) - alkyl, X represents a group -CH 2 -, m represents 2 and n represents 1.
  • the star in the general formula indicates a center of chirality, which can have the configuration (R) or (S).
  • the compound of formula (I) reacts with an equivalent of organic or mineral acid to form the corresponding acid addition salt.
  • These acid addition salts and the free base naturally form the same structural entity.
  • the acid addition salts are the equivalent of the free bases and the compound of formula (I) includes both the free base and its acid addition salts.
  • acids to form pharmaceu ⁇ tically acceptable salts include the following acids: formic, acetic, isobutyric, sulfonic, hydrochloric, alpha-mercaptopropionic, trifluoroacetic, malic, fumaric, succinic, succinamic, glutamic, tartaric , oxalic, citric, lactic and glycolic.
  • the fumaric and sulfonic salts are preferred.
  • the acid addition salts are prepared in the usual manner, for example by direct mixing of the acid and the base or, when this process is not suitable, by dissolving the acid and / or the base separately in water or in an organic solvent and by mixing the two solutions or by dissolving the acid and the base together in a solvent.
  • the resulting acid addition salt is isolated by filtration if it is insoluble in the reaction medium or by evaporation of the reaction medium to leave the acid addition salt in the form of a residue.
  • R 1 and R 2 represent a chlorine atom; R 3 represents a methyl radical; X represents a group -CH 2 -; m represents 2 and n represents 1.
  • fumarate is more particularly used such as for example the fumarate of S- (3) - (3,4-dichlorophenyl) 3-methyl l- (l-phenyl 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl) 2-piperidinone.
  • the center of chirality of the atom linked to the radical R 3 (marked by a star) can have the R or S configuration.
  • the center of chirality of the atom linked to the phenyl group is preferably of R configuration, but the compounds of configuration S are also active.
  • the various methods for the preparation of the compounds of formula (I) are well known, described for example in EP-A 437 120.
  • the subject of the invention is also the application of a compound of formula (I) or of its pharmaceutically acceptable salts to obtain a local anesthetic drug for contact or infiltration.
  • the dosage of the anesthetic drug varies in particular depending on the route of administration, the condition treated and the subject concerned.
  • the dose of active ingredient is variable.
  • the invention extends to pharmaceutical compositions containing as active ingredient the compounds defined above.
  • compositions can be administered locally, applied topically to the skin and mucous membranes. Such presentations are packaged, as the case may be, in jars or tubes, in a glass or plastic bottle or possibly in a dosing bottle or in ampoules.
  • These compositions can be solid in the form of a gel, or liquid and can be in several pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, solutions, injections, emulsions, ointments, milks, creams, gels and preparations in the form of aerosols or liposomes; they are prepared according to the usual methods.
  • the active compound is prepared as described in Example 37 of European patent application EP-A 437 120, having a melting point of 175 ° C.
  • Solutions are prepared which contain: a) 0.5 g of the active principle in 100 g of a 50% aqueous solution of glycerol formai, b) 1.0 g of the active principle in 100 g of a 50% aqueous solution of glycerol formai, c) 0.1 g of the active principle in 100 g of a 12% aqueous solution of glycerol formai, d) 0.2 g of the active principle in 100 g of a 12% aqueous solution of glycerol formai.
  • glycerol formai Sanderson DM, "A note of glycerol formai as a solvent in toxicity testing", J. Pharm. Pharmacol (1959); 11, 150-156) at 50% with concentrations of 0.5% and 1% (solutions a) and b) of Example 1).
  • the test is carried out on guinea pigs according to the method of M.R.A. Chance and H.J. Lobstein, "The value of the guinea-pig corneal reflex for tests of surface anaesthesia", J. Pharma ⁇ col (1944); 82, 203.
  • the anesthetic activity is highlighted by the disappearance of the corneal reflex following 5 successive stimulations carried out on the cornea by means of a horsehair.
  • the active compound is instilled into the lacrimal sac of the eye in a volume of 50 ⁇ l; the eyelid is maintained for 30 seconds to allow good contact of the product with the eye.
  • the solvent is administered in the same way to the other eye.
  • the eye is then stimulated 5, 10, 15, 30 and 60 minutes after the administration of the product and then optionally every 30 minutes until the anesthetic effect disappears.
  • the results are expressed by the time (in minutes) during which the product induces a 100% suppression of the corneal reflex.
  • the test is carried out on immobilized guinea pigs placed in the prone position, the backs of the animals being largely shaved.
  • the active product is injected intradermally in a volume of 0.1 ml on one side of the spine. On the other side the solvent is injected in the same way.
  • the local anesthetic activity is highlighted by the disappearance of the paucier reflex following 6 successive stimulations carried out using a needle.
  • the stimulations were carried out 5, 10, 15, 30, 60 minutes after the injection and then every 30 minutes until the anesthetic effect disappeared.
  • the results are expressed by the time (in minutes) during which the product induces a 100% suppression of the paucier reflex.
  • Lidocaine (solubilized in HC1 0.05 N) is used as a reference product.
  • RESULTS a) Local contact anesthesia: corneal reflex
  • the active compound has a local anesthetic contact activity greater than that of bupivacaine. At a concentration of 1%, the activity of the active principle is 100% for 90 minutes while bupivacaine gives such activity only for 15 minutes. At a concentration of 0.5% the total anesthesia of all animals lasts 45 minutes.
  • the local anesthetic activity of the new active ingredient lasts 15 minutes.
  • the anesthesia is complete for 5 minutes.
  • the compounds according to this invention are less arrhythmogenic than known anesthetic drugs.
  • the products also have better hemodynamic tolerance than the known compounds.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention a pour objet l'application d'un composé de formule (I) ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: R1 représente un atome de fluor, chlore ou brome, ou un groupe nitro ou -O-(C1-C6)-alkyle; R2 représente un atome de fluor, chlore ou brome, ou un groupe nitro ou -O-(C1-C6)-alkyle; R3 représente un radical (C1-C6)-alkyle, (C1-C6)-alkényle ou benzyle; X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe -CH2-; m représente 1, 2 ou 3; et n représente 1, 2 ou 3; pour obtenir un médicament destiné à l'utilisation comme anesthésique.

Description

Application des dérivés de la pyridone à titre de médicaments anesthésiques.
La présente invention a pour objet l'application à titre de médicaments, de dérivés de la pyridone, ayant une activité anesthésique locale de longue durée d'action.
Plusieurs groupes de composés anesthésiques sont déjà connus et ont été décrits par la littérature.
Dans WO-85/00599 ont été décrits les acides pipécoliques comme le Bupivacaïne (B) , présentant une activité anesthé¬ sique :
Des anesthésiques locaux de type amide comme le Lidocaïne (L) ont été décrits dans US 2,441,498.
CH
Aujourd'hui, on a besoin de nouveaux médicaments anes¬ thésiques présentant une activité plus forte, moins d'effets indésirables et une meilleure tolérance cardio-vasculaire. Les compositions conformes à la présente invention contiennent comme principe actif un composé de formule (I) exerçant une activité anesthésique locale de contact et d'infiltration de longue durée. Cette activité a été vérifiée par plusieurs méthodes utilisées couramment en pharmacologie. Plusieurs des composés de formule (I) ont déjà été décrits dans EP-A 437 120 pour le traitement de maladies comme les pancréatites ou les coliques néphrétiques ou biliaires.
L'invention a pour objet l'application d'un composé de formule (I) ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables :
dans laquelle :
R-L représente un atome de fluor, chlore ou brome, ou un groupe nitro ou -0-(C1-C6)-alkyle, de préférence un atome d'halogène ; R2 représente un atome de fluor, chlore ou brome, ou un groupe nitro ou -0-(C1-C8)-alkyle, de préférence un atome d'halogène ;
R3 représente un radical (C1-C6)-alkyle, (C^Cg)-alkényle ou benzyle, préférentiellement un radical (C1-C8)-alkyle ; X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe
-CH2-; m représente 1, 2 ou 3 ; et n représente 1, 2 ou 3 ; pour obtenir un médicament destiné à l'utilisation comme anesthésique.
Préférentiellement, on utilise comme principe actif un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R3 représente un radical (C-j^-Cg)- alkyle, X représente un groupe -CH2-, m représente 2 et n représente 1.
L'étoile dans la formule générale indique un centre de chiralité, qui peut avoir la configuration (R) ou (S) .
Sous forme de base libre, le composé de formule (I) réagit avec un équivalent d'acide organique ou minéral pour former le sel d'addition acide correspondant. Ces sels d'ad¬ dition acide et la base libre forment naturellement la même entité structurale. Les sels d'addition acide sont les équi- valents des bases libres et le composé de formule (I) englobe à la fois la base libre et ses sels d'addition acide.
Comme exemples d'acides pour former des sels pharmaceu¬ tiquement acceptables, on peut citer les acides suivants : formique, acétique, isobutyrique, sulfonique, chlorhydrique, alpha-mercaptopropionique, trifluoroacetique, malique, fuma- rique, succinique, succinamique, glutamique, tartrique, oxalique, citrique, lactique et glycolique. Les sels fuma- rique et sulfonique sont préférés.
Les sels d'addition acide sont préparés de la manière habituelle, par exemple par mélange direct de l'acide et de la base ou, lorsque ce procédé ne convient pas, en dissolvant l'acide et/ou la base séparément dans l'eau ou dans un sol¬ vant organique et en mélangeant les deux solutions ou en dissolvant l'acide et la base ensemble dans un solvant. Le sel d'addition acide résultant est isolé par filtration s'il est insoluble dans le milieu réactionnel ou par évaporation du milieu réactionnel pour laisser le sel d'addition acide sous forme d'un résidu.
Comme principe actif, on utilise de préférence un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R-^ et R2 représentent un atome de chlore ; R3 représente un radical méthyle ; X représente un groupe -CH2- ; m représente 2 et n représente 1.
Comme sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (I) , on utilise plus particulièrement le fumarate comme par exemple le fumarate de S-(3)-(3,4-dichlorophényl) 3-méthyl l-(l-phényl 2-(l-pyrrolidinyl) éthyl) 2-pipéridi- none.
Le centre de chiralité de l'atome lié au radical R3 (marqué par une étoile) peut avoir la configuration R ou S. Le centre de chiralité de l'atome lié au groupe phényle est de préférence de configuration R, mais les composés de configuration S sont aussi actifs. Les différentes méthodes pour la préparation des compo¬ sés de formule (I) sont bien connues, décrites par exemple dans EP-A 437 120.
L'invention a également pour objet l'application d'un composé de formule (I) ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour obtenir un médicament anesthésique local de contact ou d'infiltration.
La posologie du médicament anesthésique varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.
La dose de principe actif est variable.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 2 et 400 mg de principe actif par jour, par voie d'infiltration et entre 1 et 100 mg de principe actif par jour, par voie locale de contact.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif les composés définis ci- dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis- trées par voie locale, en application topique sur la peau et les muqueuses. De telles présentations sont conditionnées, selon le cas, en pots ou en tubes, en flacon de verre ou de plastique ou éventuellement en flacon doseur ou encore en ampoules. Ces compositions peuvent être solides sous forme de gel, ou liquides et se présenter sous plusieurs formes pharmaceu¬ tiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les solutions, les préparations injectables, les émulsions, les pommades, les laits, les crèmes, les gels et les préparations sous forme d'aérosols ou de liposomes ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le principe actif de formule (I) peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, le stéarate de magnésium, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples donnés ci-après illustrent 1'invention : EXEMPLE 1 : Préparation d'une solution de fumarate de (S)-3- (3,4-dichlorophênyl) 3-méthyl l-(l-phényl 2-(l-pyrrolidinyl) éthyl) 2-pipéridinone
On prépare le composé actif comme décrit dans l'exemple 37 de la demande de brevet européen EP-A 437 120, ayant un point de fusion de 175° C. On prépare des solutions qui contiennent : a) 0,5 g du principe actif dans 100 g d'une solution aqueuse à 50 % de glycéroi formai, b) 1,0 g du principe actif dans 100 g d'une solution aqueuse à 50 % de glycéroi formai, c) 0,1 g du principe actif dans 100 g d'une solution aqueuse à 12 % de glycéroi formai, d) 0,2 g du principe actif dans 100 g d'une solution aqueuse à 12 % de glycéroi formai.
Les solutions préparées sont utilisées pour démontrer l'activité anesthésique des produits mais elles peuvent être utilisées pour la préparation de pommades, de crèmes ou de gels anesthésiques. EXEMPLE 2 :
Par analogie à l'exemple 1, on prépare des solutions qui contiennent comme principe actif le (3) (3,4-dichlorophényl) 3-éthyl l-(l-phényl 2-(l-pyrrolidinyl) éthyl) 2-pipéridinone. EXEMPLE 3 :
Par analogie à l'exemple 1, on prépare des solutions qui contiennent comme principe actif le (3) (3,4-dichlorophényl) 3-(2-propényl) l-(l-phényl 2-(l-pyrrolidinyl) éthyl) 2-pipé- ridinone. EXEMPLE 4 : Par analogie à l'exemple 1, on prépare des solutions qui contiennent le (3) (3,4-dichlorophényl) 3-benzyl l-(l-phényl 2-(l-pyrrolidinyl) éthyl) 2-pipéridinone. EXEMPLE 5 : Activité anesthésique locale des solutions de l'exemple 1 a) Anes hésie locale de contact : réflexe cornéen
Le composé actif est mis en solution dans le glycéroi formai (Sanderson D.M. , "A note of glycéroi formai as a sol- vent in toxicity testing", J. Pharm. Pharmacol (1959) ; 11, 150-156) à 50 % aux concentrations de 0,5 % et 1 % (solutions a) et b) de l'exemple 1).
L'essai est réalisé sur des cobayes selon la méthode de M.R.A. Chance et H.J. Lobstein, "The value of the guinea-pig corneal reflex for tests of surface anaesthesia", J. Pharma¬ col (1944) ; 82, 203. L'activité anesthésique est mise en évidence par la disparition du réflexe cornéen à la suite de 5 stimulations successives effectuées sur la cornée au moyen d'un crin.
Le composé actif est instillé dans le sac lacrymal de l'oeil sous un volume de 50 μl ; la paupière est maintenue 30 secondes afin de permettre un bon contact du produit avec l'oeil. Le solvant est administré de la même manière dans l'autre oeil.
L'oeil est ensuite stimulé 5, 10, 15, 30 et 60 minutes après l'administration du produit puis éventuellement toutes les 30 minutes jusqu'à disparition de l'effet anesthésique. Les résultats sont exprimés par le temps (en minutes) pendant lequel le produit induit une suppression de 100 % du réflexe cornéen.
L'effet a été comparé à celui de la bupivacaïne (solubi- lisée dans du sérum physiologique) et de la lidocaïne (solu¬ bilisée dans HC1 0.05 N) . Durée (mn) pour une sup¬
Produit Concentrations pression de 100 % du réflexe cornéen
Principe actif 0,5 % 45 de l'exemple 1 1 % 90
Bupivacaïne 0,5 % 10 1 % 15
Lidocaïne 0,5 % < 5 1 % < 5
b) Anesthésie locale d'infiltation : réflexe paucier Le produit actif est mis en solution dans le glycéroi formai à 12 % aux concentrations de 0,1 % et 0,2 % (solutions c) et d) de l'exemple 1).
L'essai est réalisé sur des cobayes immobilisés et placés en décubitus ventral, le dos des animaux étant large- ment rasé.
Le produit actif est injecté par voie intradermique sous un volume de 0,1 ml, d'un côté de la colonne vertébrale. De l'autre côté le solvant est injecté de la même façon.
L'activité anesthésique locale est mise en évidence par la disparition du réflexe paucier à la suite de 6 stimula¬ tions successives effectuées au moyen d'une aiguille.
Les stimulations ont été effectuées 5, 10, 15, 30, 60 minutes après l'injection puis toutes les 30 minutes jusqu'à disparition de l'effet anesthésique.
Les résultats sont exprimés par le temps (en minutes) pendant lequel le produit induit une suppression de 100 % du réflexe paucier.
La Lidocaïne (solubilisées dans HC1 0.05 N) est utilisée comme produit de référence. Produit Concentrations Durée (mn) pour une sup¬ pression de 100 % du réflexe cornéen
Principe actif 0,1 % 5 de l'exemple 1 0,2 % 15
Lidocaïne 0,1 % < 5 0,5 % 10
RESULTATS a) Anesthésie locale de contact : réflexe cornéen Le composé actif possède une activité anesthésique locale de contact supérieure à celle de la bupivacaïne. A la concentration de 1 %, 1'activité du principe actif est de 100 % pendant 90 minutes alors que la bupivacaïne ne donne une telle activité que pendant 15 minutes. A la concentration de 0,5 % l'anesthésie totale de tous les animaux dure 45 minutes. b) Anesthésie locale d'infiltration : réflexe paucier
A la concentration de 0,2 %, par voie intradermique, l'activité anesthésique locale du nouveau principe actif dure 15 minutes. A la concentration de 0,1 %, l'anesthésie est totale pendant 5 minutes.
Ces résultats démontrent que le composé actif a une activité anesthésique importante. EXEMPLE 6 : Tolérance cardio-vasculaire Une solution comprenant comme principe actif du fumarate de (S) 3 (3,4-dichlorophényl) 3-méthyl l-(l-phényl 2-(l- pyrrolidinyl) éthyl) 2-pipéridinone a été testée sur l'oreillette isolée de cobaye pour son activité inotrope (oreillette gauche stimulée électriquement) ou chronotrope (oreillette droite, activité spontanée) (voir Bernard Swynghedau , Expérimentation animale en cardiologie - Médecine Sciences Flammarion (1987)). L'activité du principe actif a été comparée à celle de la Bupivacaïne. a) Effet inotrope négatif
Le principe actif appliqué à 1 x 10""4 mol/1 inhibe l'amplitude des contractions (dues à la stimulation) de 50 %, la bupivacaïne montre le même effet dès la concentration de 1 x 10"5 mol/1, b) Effet chronotrope négatif Le principe actif appliqué sur l'oreillette droite battante, à 1 x 10""4 mol/1 n'induit qu'une faible bradycardie (-8 %) . La Bupivacaïne, à la même concentration, réduit le rythme de 27 %.
Ces deux études montrent que les principes actifs de cette invention sont mieux tolérés au niveau cardiaque que la Bupivacaïne.
De plus, les composés selon cette invention sont moins arhythmogènes que les médicaments anesthésiques connus.
Les produits ont aussi une meilleure tolérance hémodyna- mique que les composés connus.

Claims

REVENDICATIONS
1) Application d'un composé de formule (I) ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables :
dans laquelle :
R.^ représente un atome de fluor, chlore ou brome, ou un groupe nitro ou -O-fC-L-C8)-alkyle ; R2 représente un atome de fluor, chlore ou brome, ou un groupe nitro ou -0-(C1-C6)-alkyle ;
R3 représente un radical (C1-C6)-alkyle, (C1-C6)-alkényle ou benzyle ; X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe -CH2- ; m représente 1, 2 ou 3 ; et n représente 1, 2 ou 3 ; pour obtenir un médicament destiné à l'utilisation comme anesthésique. 2) Application selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'on utilise un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquemnt acceptables, dans laquelle R3 représente un radical (C1-C6)-alkyle, X représente un groupe -CH2-, m représente 2 et n représente 1. 3) Application selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'on utilise un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R-^ et R2 repré¬ sentent un atome de chlore, et R3 représente un radical méthyle .
4) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à
3, caractérisée en ce que l'on utilise comme sel pharmaceuti¬ quement acceptable le fumarate du composé de formule (I) . 5) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à
4, caractérisée en ce que l'on utilise le composé de formule (I) pour obtenir un médicament anesthésique local de contact ou d'infiltration.
6) Application selon une des revendications 1 à 5, caracté- risée en ce que l'on utilise le composé de formule (I) dans une solution, une préparation injectable, une émulsion, une pommade, un lait, une crème, un gel ou une préparation sous forme d'aérosols ou de liposomes.
7) Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif, un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel de ce composé pharmaceutiquement acceptable, caracté¬ risée en ce que la composition est une solution, une prépara¬ tion injectable, une émulsion, une pommade, un lait, une crème, un gel ou une préparation sous forme d'aérosols ou de liposomes.
EP95904582A 1993-12-24 1994-12-21 Application des derives de la pyridone a titre de medicaments anesthesiques Withdrawn EP0735873A1 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9315629 1993-12-24
FR9315629A FR2714291B1 (fr) 1993-12-24 1993-12-24 Application des dérivés de la pyridone à titre de médicaments anesthésiques.
PCT/FR1994/001507 WO1995017894A1 (fr) 1993-12-24 1994-12-21 Application des derives de la pyridone a titre de medicaments anesthesiques

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0735873A1 true EP0735873A1 (fr) 1996-10-09

Family

ID=9454380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP95904582A Withdrawn EP0735873A1 (fr) 1993-12-24 1994-12-21 Application des derives de la pyridone a titre de medicaments anesthesiques

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0735873A1 (fr)
JP (1) JPH09507220A (fr)
AU (1) AU1320195A (fr)
FR (1) FR2714291B1 (fr)
WO (1) WO1995017894A1 (fr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ551077A (en) 2004-05-07 2009-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
MY141198A (en) 2004-08-30 2010-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Tricyclic adamantylamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
BRPI0515121A (pt) 2004-08-30 2008-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv derivados da n-2 adamantil-2-fenóxi acetamida como inibidores da 11-beta hidroxiesteróide desidrogenase
FR2889065B1 (fr) * 2005-07-26 2009-06-26 Inst Evaluation Dermatophysiqu Nouvelle methode de chirurgie laser oculaire lasek

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2653123B1 (fr) * 1989-10-17 1992-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9517894A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995017894A1 (fr) 1995-07-06
JPH09507220A (ja) 1997-07-22
AU1320195A (en) 1995-07-17
FR2714291B1 (fr) 1996-03-01
FR2714291A1 (fr) 1995-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2557533C2 (ru) Способы лечения синдрома фибромиалгии
EP1638569A1 (fr) Utilisation de brimonidine destinee a prevenir ou attenuer la gravite d&#39;etats associes au stress
JP2001500883A (ja) 低脂質値のためのシブトラミン類似物の使用
FR2533826A1 (fr) Nouvelles compositions galeniques a base de calcitonine
TW201240662A (en) Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating retinal diseases
EP0068998B1 (fr) Aryl-1 aminométhyl-2 cyclopropanes carboxylates (Z), leur préparation et leur application en tant que médicaments utiles dans le traitement d&#39;algies diverses
EP1858481B1 (fr) Compositions ophtalmologiques et leur utilisation
EP0403360B1 (fr) Utilisation de phényléthanolamines pour la préparation de médicaments pour les affections oculaires
EP0735873A1 (fr) Application des derives de la pyridone a titre de medicaments anesthesiques
US12364676B2 (en) Compositions and methods for treating retinopathy
CN110402142A (zh) 含局麻药的酸性乳液组合物
JPH07215872A (ja) ベンゾ［ｇ］キノリン類の新規使用
US6841576B2 (en) Anti-hypertensive composition and methods of treatment
CN114746092A (zh) D-苯丙胺化合物、组合物、以及制备和使用它们的方法
DE2743704A1 (de) L- oder dl-phenylglycine enthaltende arzneimittel
JP2013035873A (ja) 神経障害の治療における選択的オピエート受容体調節物質の使用
CH605606A5 (fr)
BE897904A (fr) Nouvelles compositions galeniques a base de calcitonine
FR2758460A1 (fr) Utilisation des agonistes des recepteurs beta-3 adrenergiques pour la preparation de medicaments cicatrisants
JPH05508657A (ja) 加速度病に関連する悪心および嘔吐の治療方法
EP1359914B1 (fr) Nouvelle application therapeutique d&#39;un derive de la thienylcyclohexylamine pour traiter la douleur
NZ189429A (en) Parenteral vehicle containing dimethyl sulphoxide
EP0489640B1 (fr) Utilisation de phényléthanolaminotétralines pour la préparation de médicaments antidépressifs et anti-stress
EP4646204A1 (fr) Composé pour le traitement d&#39;un dysfonctionnement érectile
FR2460671A1 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques a base d&#39;un derive de l&#39;indole et d&#39;une benzodiazepine

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19960724

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A.

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

17Q First examination report despatched

Effective date: 20040317

18W Application withdrawn

Effective date: 20040311