ES2904707T3 - 4-imidazopiridazin-1-il-benzamidas y 4-imidazotriazin-1-il-benzamidas como inhibidores de Btk - Google Patents

4-imidazopiridazin-1-il-benzamidas y 4-imidazotriazin-1-il-benzamidas como inhibidores de Btk Download PDF

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Tjeerd A Barf
Christiaan Geradus Johannes Maria Jans
Man Adrianus Petrus Antonius De
Arthur A Oubrie
Hans C A Raaijmakers
Johannes Bernardus Maria Rewinkel
Jan-Gerard Sterrenburg
Jacobus C H M Wijkmans
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Merck Sharp & Dohme BV
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Merck Sharp and Dohme Ltd
Merck Sharp & Dohme BV
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es CH, N, O o S; Y es C(R6), N, O o S; Z es CH, N o enlace; A es CH o N; B1 es N o C(R7); B2 es N o C(R8); B3 es N o C(R9); B4 es N o C(R10); R1 es R1 1C(O), R12S(O), R13SO2 o (1-6C)alquilo, opcionalmente sustituido con R14; R2 es H, (1-3C)alquilo o (3-7C)cicloalquilo; R3 es H, (1-6C)alquilo o (3-7C)cicloalquilo); o R2 y R3 forman, junto con el átomo de N y C al que están unidos, un (3-7C)heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de flúor, hidroxilo, (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi u oxo; R4 es H o (1-3C)alquilo; R5 es H, halógeno, ciano, (1-4C)alquilo, (1-3C)alcoxi, (3-6C)cicloalquilo, cualquier grupo alquilo de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o R5 es (6-10C)arilo o (2-6C)heterocicloalquilo; R6 es H o (1-3C)alquilo; o R5 y R6 juntos pueden formar un (3-7C)cicloalquenilo, o (2-6C)heterocicloalquenilo; cada uno opcionalmente sustituido con (1-3C)alquilo, o uno o más halógenos; R7 es H, halógeno o (1-3C)alcoxi; R8 es H o (1-3C)alquilo; o R7 y R8 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un (6-10C)arilo o (1-9C)heteroarilo; R9 es H, halógeno o (1-3C)alcoxi R10 es H, halógeno o (1-3C)alcoxi R11 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo y (2-6C)alquinilo, cada alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre hidroxilo, (1-4C)alquilo, (3-7C)cicloalquilo, [(1-4C)alquil]amino, di[(1-4C)alquil]amino, (1-3C)alcoxi, (3-7C)cicloalcoxi, (6- C)arilo o (3-7C)heterocicloalquilo; o R11 es (1-3C)alquilo-C(O)-S-(1-3C)alquilo; o R11 es (1-5C)heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno o ciano; R12 y R13 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en (2-6C)alquenilo o (2-6C)alquinilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, (1-4C)alquilo, (3-7C)cicloalquilo, [(1- 4C)alquil]amino, di[(1-4C)alquil]amino, (1-3C)alcoxi, (3-7C)cicloalcoxi, (6-10C)arilo o (3-7C)heterocicloalquilo; o (1-5C)heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno o ciano; R14 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en halógeno, ciano o (2-6C)alquenilo o (2- 6C)alquinilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, (1-4C)alquilo, (3- 7C)cicloalquilo, [(1-4C)alquil]amino, di[(1-4C)alquil]amino, (1-3C)alcoxi, (3-7C)cicloalcoxi, (6-10C)arilo, (1- 5C)heteroarilo o (3-7C)heterocicloalquilo; con la condición de que - de 0 a 2 átomos de X, Y, Z puedan ser simultáneamente un heteroátomo; - cuando un átomo seleccionado de X, Y es O o S, entonces Z es un enlace y el otro átomo seleccionado de X, Y no puede ser O o S; - cuando Z es C o N, entonces Y es C(R6) o N y X es C o N; - de 0 a 2 átomos de B1, B2, B3 y B4 son N.

Description

DESCRIPCIÓN
4-imidazopiridazin-1-il-benzamidas y 4-imidazotriazin-1-il-benzamidas como inhibidores de Btk
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos de anillos de piridina fusionados de 6-5 miembros, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y su uso en la terapia. En particular, la presente invención se refiere al uso de compuestos de anillo de piridina fusionados de 6-5 miembros en el tratamiento de trastornos mediados por la tirosina quinasa de Bruton (Btk, por sus siglas en inglés).
Antecedentes de la invención
La activación de linfocitos B es clave en la generación de respuestas inmunes adaptativas. La activación de linfocitos B desestabilizada es un distintivo de muchas enfermedades autoinmunes y la modulación de esta respuesta inmune es, por lo tanto, de interés terapéutico. Recientemente se ha establecido el éxito de terapias con células B en enfermedades autoinmunes. El tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) con Rituximab (terapia anti-CD20) es una terapia clínica aceptada en la actualidad. Estudios de ensayos clínicos más recientes muestran que el tratamiento con Rituximab también mejora síntomas de enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple recurrenteremitente (EMRR) y lupus eritematoso sistémico (LES). Este éxito respalda el potencial de futuras terapias para enfermedades autoinmunes dirigidas a la inmunidad de las células B.
La tirosina quinasa de Bruton (Btk) es una proteína quinasa no receptora de la familia Tec, expresada en células B y células mieloides. La función de Btk en las vías de señalización activadas por la implicación del receptor de células B (BCR) y FceRI sobre mastocitos está bien establecida. Además, se sugirió una función para Btk como un objetivo aguas abajo en la señalización de receptores tipo Toll. Las mutaciones funcionales en Btk en humanos dan como resultado la enfermedad de inmunodeficiencia primaria denominada XLA, que se caracteriza por un defecto en el desarrollo de células B con un bloque entre la etapa de pro- y pre-células B. Esto produce una ausencia casi completa de linfocitos B en humanos, lo que causa una reducción pronunciada de inmunoglobulina sérica de todas las clases. Este hallazgo respalda el papel clave de Btk en la regulación de la producción de auto-anticuerpos en enfermedades autoinmunes. Además, la regulación de Btk puede afectar la producción inducida por BCR de citoquinas y quimioquinas pro-inflamatorias por células B, lo que indica un amplio potencial de Btk en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Debido al papel regulador informado para Btk en la activación de mastocitos mediada por FceR, los inhibidores de Btk también pueden mostrar potencial en el tratamiento de respuestas alérgicas [Gilfillan et al., Immunological Reviews 288 (2009) pp. 149-169].
Además, también se informa que Btk participa en la diferenciación de osteoclastos inducida por el ligando de receptor activador para el factor nuclear kappa-B (RANKL, por sus siglas en inglés) [Shinohara et al., Cell 132 (2008) pp. 794­ 806] y, por lo tanto, también puede ser de interés para el tratamiento de trastornos de resorción ósea.
Otras enfermedades con un papel importante para las células B disfuncionales son neoplasias malignas de células B. De hecho, la terapia anti-CD20 se usa efectivamente en la clínica para el tratamiento de linfoma folicular, linfoma difuso de células B grandes y leucemia linfocítica crónica [Lim et al., Haematologica, 95 (2010) pp. 135-143]. El papel informado para Btk en la regulación de la proliferación y apoptosis de células B indica que también hay posibilidades para los inhibidores de Btk en el tratamiento de linfomas de células B. La inhibición de Btk parece ser relevante, en particular para linfomas de células B, debido a la señalización de BCR activa y crónica [Davis et al., Nature, 463 (2010) pp. 88-94].
Algunas clases de compuestos de anillos de piridina fusionados de 6-5 miembros se han descrito como inhibidores de quinasas, por ejemplo, se han descrito compuestos de imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina en W02005097800 y WO2007064993; Se han descrito compuestos de imidazo[1,5-a]pirazina en WO2005037836 y WO2001019828 como inhibidores de enzimas de IGF-1R.
Algunos de los inhibidores de Btk citados no son selectivos con respecto a las quinasas de la familia Src. Debido a los drásticos efectos adversos informados para la eliminación de quinasas de la familia Src, especialmente para eliminaciones dobles y triples, esto se considera prohibitivo para el desarrollo de inhibidores de Btk que no son selectivos con respecto a las quinasas de la familia Src. Tanto ratones deficientes en Lyn como deficientes en Fyn presentan autoinmunidad que imita al fenotipo de nefritis lúpica humana. Además, los ratones deficientes en Fyn también muestran defectos neurológicos notables. Los ratones con eliminación de Lyn también muestran un fenotipo tipo alérgico, lo que señala a Lyn como un regulador negativo amplio de la respuesta alérgica mediada por IgE que controla la sensibilidad de mastocitos y los rasgos asociados a alergias [Odom et al., J. Exp. Med., 199 (2004) pp.
1491-1502]. Además, los ratones con eliminación de Lyn envejecidos desarrollan esplenomegalia grave (expansión mieloide) y tumores de monocitos/macrófagos diseminados [Harder et al., Immunity, 15 (2001) pp. 603-615]. Estas observaciones concuerdan con las células B hipersensibles, mastocitos y células mieloides, así como niveles elevados de Ig observados en ratones deficientes en Lyn.
Los ratones hembra con eliminación de Src son infértiles debido a la reducción del desarrollo del folículo y ovulación [Roby et al., Endocrine, 26 (2005) pp. 169-176].
Los ratones con eliminación doble Src^Fyn^ y Src^Yes^ muestran un fenotipo grave con efectos sobre el movimiento y la respiración. Los ratones con eliminación triple Src/'Fyn'/'Yes'/' mueren en el día 9,5 [Klinghoffer et al., EMBO J., 18 (1999) pp. 2459-2471]. Para los ratones con eliminación doble Src/'Hck'/', dos tercios de los ratones mueren al nacer, y los ratones supervivientes desarrollan osteopetrosis, hematopoyesis extramedular, anemia, leucopenia [Lowell et al., Blood, 87 (1996) pp. 1780-1792].
Por lo tanto, un inhibidor que inhibe múltiples o todas las quinasas de las quinasas de la familia Src puede simultáneamente causar efectos adversos graves.
Descripción detallada de la Invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos de anillos de piridina fusionados de 6-5 miembros, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y su uso en la terapia. En particular, la presente invención se refiere al uso de compuestos de anillo de piridina fusionados de 6-5 miembros en el tratamiento de trastornos mediados por la tirosina quinasa de Bruton (Btk).
Más específicamente, la presente invención proporciona compuestos de anillos de piridina fusionados de 6-5 miembros de acuerdo con la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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En esta fórmula, los sustituyentes se definen como
X es CH, N, O o S;
Y es C(R6), N, O o S;
Z es CH, N o enlace;
A es CH o N;
B1 es N o C(R7);
B2 es N o C(R8);
B3 es N o C(R9);
B4 es N o C(R10);
R1 es R11c (o ), R12S(O), R13SO2 o (1-6C)alquilo, opcionalmente sustituido con R14;
R2 es H, (1-3C)alquilo o (3-7C)cicloalquilo;
R3 es H, (1-6C)alquilo o (3-7C)cicloalquilo); o
R2 y R3 forman, junto con el átomo de N y C al que están unidos, un (3-7C)heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de flúor, hidroxilo, (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi u oxo;
R4 es H o (1-3C)alquilo;
R5 es H, halógeno, ciano, (1 -4C)alquilo, (1-3C)alcoxi, (3-6C)cicloalquilo; todos los grupos alquilo de R5 están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; o R5 es (6-10C)arilo o (2-6C)heterocicloalquilo;
R6 es H o (1-3C)alquilo; o
R5 y R6 juntos pueden formar un (3-7C)cicloalquenilo, o (2-6C)heterocicloalquenilo; cada uno opcionalmente sustituido con (1-3C)alquilo, o uno o más halógenos;
R7 es H, halógeno o (1-3C)alcoxi;
R8 es H o (1-3C)alquilo; o
R7 y R8 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un (6-10C)arilo o (1-9C)heteroarilo;
R9 es H, halógeno o (1-3C)alcoxi;
R10 es H, halógeno o (1-3C)alcoxi;
R11 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo y (2-6C)alquinilo, cada alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre hidroxilo, (1-4C)alquilo, (3-7C)cicloalquilo, [(1-4C)alquil]amino, di[(1-4C)alquil]amino, (1-3C)alcoxi, (3-7C)cicloalcoxi, (6-10C)arilo o (3-7C)heterocicloalquilo; o
R11 es (1-3C)alquilo-C(O)-S-(1-3C)alquilo; o
R11 es (1-5C)heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno o ciano. R12 y R13 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en (2-6C)alquenilo o (2-6C)alquinilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, (1-4C)alquilo, (3-7C)cicloalquilo, [(1-4C)alquil]amino, di[(1-4C)alquil]amino, (1-3C)alcoxi, (3-7C)cicloalcoxi, (6-10C)arilo o (3-7C)heterocicloalquilo; o (1-5C)heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno o ciano;
R14 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en halógeno, ciano o (2-6C)alquenilo o (2-6C)alquinilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, (1-4C)alquilo, (3-7C)cicloalquilo, [(1-4C)alquil]amino, di[(1-4C)alquil]amino, (1-3C)alcoxi, (3-7C)cicloalcoxi, (6-10C)arilo, (1-5C)heteroarilo o (3-7C)heterocicloalquilo;
Con la condición de que:
• de 0 a 2 átomos de X, Y, Z puedan ser simultáneamente un heteroátomo;
• cuando un átomo seleccionado de X, Y es O o S, entonces Z es un enlace y el otro átomo seleccionado de X, Y no puede ser O o S;
• cuando Z es C o N, entonces Y es C(R6) o N y X es C o N;
• de 0 a 2 átomos de B1, B2, B3 y B4 son N.
Los términos como se usan en la presente se refieren a lo siguiente:
(1-2C)Alquilo significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, siendo metilo o etilo.
(1-3C)Alquilo significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-3 átomos de carbono, siendo metilo, etilo, propilo o isopropilo.
(1-4C)Alquilo significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-4 átomos de carbono, siendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, siendo preferidos los grupos (1-3C)alquilo.
(1-5C)Alquilo significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-5 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo e isopentilo, siendo preferidos los grupos (1-4C)alquilo.
(1-6C)Alquilo significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefieren los grupos (1-5C)alquilo, siendo los más preferidos (1-4C)alquilo.
(1-2C)Alcoxi significa un grupo alcoxi que tiene 1-2 átomos de carbono, teniendo el resto alquilo el mismo significado que el definido previamente.
(1-3C)Alcoxi significa un grupo alcoxi que tiene 1-3 átomos de carbono, teniendo el resto alquilo el mismo significado que el definido previamente. Se prefieren los grupos (1-2C)alcoxi.
(1-4C)Alcoxi significa un grupo alcoxi que tiene 1-4 átomos de carbono, teniendo el resto alquilo el mismo significado que el definido previamente. Se prefieren los grupos (1-3C)alcoxi, siendo más preferidos los grupos (1-2C)alcoxi. (2-4C)Alquenilo significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene 2-4 átomos de carbono, tal como etenilo, 2-propenilo, isobutenilo o 2-butenilo.
(2-6C)Alquenilo significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene 2-6 átomos de carbono, tal como etenilo, 2-butenilo y n-pentenilo. Se prefieren los grupos (2-4C)alquenilo.
(2-4C)Alquinilo significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene 2-4 átomos de carbono, tal como etinilo, 2-propinilo o 2-butinilo.
(2-6C)Alquinilo significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene 2-6 átomos de carbono, tal como etinilo, propinilo, n-butinilo, n-pentinilo, isopentinilo, isohexinilo o n-hexinilo. Se prefieren los grupos (2-4C)alquinilo. (3-6C)Cicloalquilo significa un grupo cicloalquilo que tiene 3-6 átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
(3-7C)Cicloalquilo significa un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
(2-6C)Heterocicloalquilo significa un grupo heterocicloalquilo que tiene 2-6 átomos de carbono, preferiblemente 3-5 átomos de carbono, y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, que pueden unirse mediante un heteroátomo, si es factible, o un átomo de carbono. Los heteroátomos preferidos son N u O. Se prefieren piperidina, morfolina, pirrolidina y piperazina. El (2-6C)heterocicloalquilo más preferido es pirrolidina. El grupo heterocicloalquilo se puede unir mediante un heteroátomo si es factible.
(3-7C)Heterocicloalquilo significa un grupo heterocicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, preferiblemente 3-5 átomos de carbono, y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y/o S. Los heteroátomos preferidos son N u O. Los grupos (3-7C)heterocicloalquilo preferidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o morfolinilo. Los grupos (3-7C)heterocicloalquilo más preferidos son piperidina, morfolina y pirrolidina. El grupo heterocicloalquilo se puede unir mediante un heteroátomo si es factible.
(3-7C)Cicloalcoxi significa un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, con el mismo significado definido previamente, unido mediante un átomo de carbono del anillo a un átomo de oxígeno exocíclico.
(6-10C)Arilo significa un grupo de hidrocarburo aromático que tiene 6-10 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indenilo. El grupo (6-10C)arilo preferido es fenilo.
(1-5C)Heteroarilo significa un grupo aromático sustituido o no sustituido que tiene 1-5 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y/o S. El (1-5C)heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente. Los grupos (1-5C)heteroarilo preferidos son tetrazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, tienilo o furilo, el (1-5C)heteroarilo más preferido es pirimidilo.
(1-9C)Heteroarilo significa un grupo aromático sustituido o no sustituido que tiene 1-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y/o S. El (1-9C)heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente. Los grupos (1-9C)heteroarilo preferidos son quinolina, isoquinolina e indol.
[(1-4C)Alquil]amino significa un grupo amino, monosustituido con un grupo alquilo que contiene 1-4 átomos de carbono, con el mismo significado definido previamente. El grupo [(1-4C)alquil]amino preferido es metilamino.
Di[(1-4C)alquil]amino significa un grupo amino, disustituido con grupo(s) alquilo, en donde cada uno contiene 1-4 átomos de carbono y con el mismo significado definido previamente. El grupo di[(1-4C)alquil]amino preferido es dimetilamino.
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
(1-3C)Alquil-C(O)-S-(1-3C)alquilo significa un grupo alquil-carbonil-tio-alquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono, con el mismo significado definido previamente.
(3-7C)Cicloalquenilo significa un grupo cicloalquenilo que tiene 3-7 átomos de carbono, preferiblemente 5-7 átomos de carbono. Los grupos (3-7C)cicloalquenilo preferidos son ciclopentenilo o ciclohexenilo. Los grupos ciclohexenilo son los más preferidos.
(2-6C)Heterocicloalquenilo significa un grupo heterocicloalquenilo que tiene 2-6 átomos de carbono, preferiblemente 3-5 átomos de carbono; y 1 heteroátomo seleccionado de N, O y/o S. Los grupos heterocicloalquenilo (2-6C) preferidos son el grupo 5 oxiciclohexenilo y 00000000azaciclohexenilo.
En las definiciones anteriores con grupos multifuncionales, el punto de unión está en el último grupo.
Cuando, en la definición de un sustituyente, se indica que “todos los grupos alquilo” de dicho sustituyente están opcionalmente sustituidos, esto también incluye el resto alquilo de un grupo alcoxi.
Un círculo en un anillo de fórmula I indica que el anillo es aromático.
Dependiendo del anillo formado, el nitrógeno, si está presente en X o Y, puede portar un hidrógeno.
El término “sustituido” significa que uno o más hidrógenos en el átomo o átomos diseñados se reemplazan con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo diseñado bajo las circunstancias existentes, y que la sustitución produzca un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si tales combinaciones producen compuestos estables. “Compuesto estable” o “estructura estable” se define como un compuesto o estructura que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término “opcionalmente sustituido” significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
Aspectos de la invención
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde B1 es C(R7); B2 es C(R8); B3 es C(R9) y B4 es C(R10).
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde B1 es C(R7); B2 es C(R8); B3 es C(R9); B4 es C(R10); R7, R9 y R10 son cada uno H; y R8 se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R8 es hidrógeno o metilo, en particular R8 es hidrógeno.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R7 es hidrógeno, flúor o (1-3C)alcoxi. En particular, R7 es hidrógeno, flúor o metoxi. Incluso más particularmente, un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R7 es hidrógeno.
En otro aspecto más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R9 es hidrógeno, flúor o (1-3C)alcoxi. En particular, R9 es hidrógeno, flúor o metoxi. Incluso más particularmente, un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R9 es hidrógeno.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R10 es hidrógeno, flúor o (1-3C)alcoxi. En particular, R10 es hidrógeno, flúor o metoxi. Incluso más particularmente, un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R10 es hidrógeno.
En otro aspecto adicional la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R7 y R8 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un indol, quinolina o naftilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde B1 es C(R7); B2 es C(R8); B3 es C(R9); B4 es C(R10) y R7, R8, R9 y R10 son cada uno H;
En otro aspecto más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R4 es hidrógeno o metilo. En particular, R4 es hidrógeno.
En todavía otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde A es N. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde A es CH.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde el anillo que contiene X, Y y Z se selecciona de un grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, piridazilo, triazinilo, tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo. En particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde el anillo que contiene X, Y y Z se selecciona de un grupo que consiste en piridilo, pirimidilo y tiazolilo. La definición de R5 y R6 es independiente de la selección de X, Y y Z. El sitio de unión de R5 y, opcionalmente, de R6 a estos anillos de heteroarilo se infiere de la fórmula I.
La invención se refiere además a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R5 se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, (1-4C)alquilo, (1-3C)alcoxi y (3-6C)cicloalquilo. Todos los grupos alquilo de R5 están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos. En particular, el grupo (1-4C)alquilo en R5 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R5 se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, (1-3C)alquilo y (1-2C)alcoxi, todos los grupos alquilo de R5 están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos. En particular, el grupo (1-3C)alquilo en R5 está opcionalmente sustituido con uno o más flúores. Incluso más particularmente, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R5 es hidrógeno, flúor, metilo, etilo, propilo, metoxi o trifluorometilo.
En otro aspecto más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R5 es pirrolidina o fenilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R6 es hidrógeno o (1-3C)alquilo, preferiblemente R6 es hidrógeno.
En otro aspecto más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R5 y R6 forman juntos un (3-7C)cicloalquenilo o un (2-6C)heterocicloalquenilo, ambos opcionalmente sustituidos con (1-3C)alquilo, o uno o más halógenos. En particular, los grupos (3-7C)cicloalquenilo son ciclohexenilo y ciclopentenilo. En particular, los grupos (2-6C)heterocicloalquenilo son azaciclohexenilo y oxociclohexenilo. Incluso más particularmente, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde el (3-7C)cicloalquenilo en R5 es ciclohexenilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R2 es hidrógeno o (1-3C)alquilo. En particular, R2 es hidrógeno o metilo. Siendo lo más preferido que R2 sea hidrógeno.
En otro aspecto más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R3 es (1-6C)alquilo. En particular, R3 es (1-3C)alquilo. Siendo lo más preferido que R3 sea metilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R3 es (3-7C)cicloalquilo. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R2 es hidrógeno o (1-3C)alquilo y R3 es (1-6C)alquilo. En particular, R2 es hidrógeno o metilo y R3 es (1-3C)alquilo. Incluso más particularmente, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R2 es hidrógeno y R3 es metilo.
En otro aspecto más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R2 o R3 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en donde R2 y R3 forman, junto con el átomo de N y C al que están unidos, un (3-7C)heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxilo, (1-3C)alquilo. En particular, R2 y R3 forman, junto con el átomo de N y C al que están unidos, un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxilo, (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi u oxo, siendo flúor el sustituyente de halógeno preferido.
En otro aspecto más, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en donde R2 y R3 forman, junto con el átomo de N y C al que están unidos, un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con flúor, hidroxilo, (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi u oxo. En particular, R2 y R3 forman, junto con el átomo de N y C al que están unidos, un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo u homopiperidinilo.
En otro aspecto más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es R11C(O) y R11 es (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo o (2-6C)alquinilo, cada uno de manera opcional independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, (1-4C)alquilo, (3-7C)cicloalquilo, (3-7C)heterocicloalquilo, [(1-4C)alquil]amino, di[(1-4C)alquil]amino, (1-3C)alcoxi, (3-7C)cicloalcoxi, (6-10C)arilo, (1-5C)heteroarilo o (1-3C)alquil-S-C(O)-(1-3C)alquilo. En particular, el grupo (1-5C)heteroarilo es pirimidilo o triazinilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno o ciano. En particular, (3-7C)heterocicloalquilo es pirrolidinilo. Incluso más particularmente, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde el sustituyente de (3-7C)cicloalquilo de R11 es ciclopropilo. En particular, el sustituyente de (6-10C)arilo de R11 es fenilo.
En otro aspecto más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde
R1 es C(O)R11 y R11 es (2-6C)alquenilo o (2-6C)alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, (1-4C)alquilo, (3-7C)cicloalquilo, (3-7C)heterocicloalquilo, (di)[(1-4C)alquil]amino, (1-3C)alcoxi o (3-7C)cicloalcoxi. En particular, el sustituyente de (3-7C)heterocicloalquilo de R11 es pirrolidinilo y el sustituyente de (3-7C)cicloalquilo de R11 es ciclopropilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es C(O)R11 y R11 es (2-4C)alquenilo o (2-4C)alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de (1-4C)alquilo, (3-7C)cicloalquilo, (3-7C)heterocicloalquilo, (di)[(1-4C)alquil]amino o (1-3C)alcoxi. En particular, el sustituyente de (3-7C)heterocicloalquilo de R11 es pirrolidinilo y el sustituyente de (3-7C)cicloalquilo es ciclopropilo. Incluso más particularmente, R11 es (2-4C)alquenilo o (2-4C)alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo, etilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, dimetilamino, metoxi o etoxi.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es C(O)R11, en donde R11 es (1-5C)heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno o ciano. En particular, el sustituyente de (1-5C)heteroarilo es pirimidilo o triazinilo, siendo preferidos los anillos de pirimidilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno o ciano. En particular, el sustituyente de halógeno es cloro.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es R13SO2, en donde R13 es (2-6C)alquenilo o (2-6C)alquinilo. En particular, R13 es (2-4C)alquenilo. Incluso más particularmente, R13 es etenilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es R12S(O), en donde R12 es (2-6C)alquenilo o (2-6C)alquinilo. En particular, R13 es (2-4C)alquenilo. Incluso más particularmente, R12 es etenilo.
En otro aspecto más, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es (1-3C)alquilo opcionalmente sustituido con R14, en donde R14 es (2-4C)alquenilo o (2-4C)alquinilo.
En otro aspecto más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, seleccionado del grupo que consiste en
(S)-4-(3-(1-Acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S,E)-4-(8-amino-3-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (S,E)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (S,E)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidin-4-carbonil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(s,E)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida,
(S,E)-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (S,E)-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida,
(S)-4-(3-(1-Acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(3-(1-Acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida, (s,£)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida, (S,£)-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(3-(1-Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(3-(1-Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-Amino-3-(1-(vinilsulfonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(3-(1-Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(pirimidin-2-il)benzamida,
(S)-4-(3-(1-Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpirimidin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)benzamida,
(S)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpipendin-2-il)ii r i idazo[1,5-ajpirazin-1-il)-N-(piridazin-3-il)benzaiT iida,
(S)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(isoxazol-3-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida, (S)-4-(3-(1-acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (S,£)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida,
4-(8-Amino-3-((S)-1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida,
4-(3-(Acrilamidometil)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inamidoetil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
Etanotioato de (S)-S-2-(2-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetilo, (S)-4-(8-Amino-3-(1-(4-hidroxi-4-metilpent-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-Amino-3-(1-(6-doropirimidin-4-carbonil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-Amino-3-(1-pent-2-inoilpirrolidin-2-il)ii r iidazo[1,5-a]pirazin-1-ii)-N-(piridin-2-il)benzaiT iida,
(S)-4-(8-Amino-3-(1-(3-ciclopropilpropioloil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-Amino-3-(1-hex-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
4-(3-(1-Acriloilazepan-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(R) -4-(8-Amino-3-(4-but-2-inoilmorfolin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S) -4-(8-amino-3-(1-(N-metilbut-2-inamido)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(3-(1-acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxi-N-metilbut-2-enamido)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-(vinilsulfonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metoxipiridin-2-il)benzamida, (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(4-metoxipiridin-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida, (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(isoxazol-3-il)benzamida, (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(pirimidin-2-il)benzamida, 4-(8-amino-3-((S)-1-(2-cloropirimidin-4-carbonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida, (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-isopropilpiridin-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida,
(S)-4-(3-(1-acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-isopropilpiridin-2-il)benzamida,
4-(8-amino-3-((S)-1-(vinilsulfonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, 4-(3-((S)-1-acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida,
(£)-4-(8-amino-3-((4-(dimetilamino)but-2-enamido)metil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidin-4-carbonil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-isopropilpiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidin-4-carbonil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4,5,6,7tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridazin-3-il)benzamida, (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridazin-3-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-(2-doropirimidin-4-carbonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridazin-3-il)benzamida, (s,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxi-N-metilbut-2-enamido)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)-N-metilbut-2-enamido)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-amino-3-(1-(2-doropirimidin-4-carbonil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-(2-doropirimidin-4-carbonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida, (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-(2-doropirimidin-4-carbonil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-(2-doropirimidin-4-carbonil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida,
4-(8-amino-3-((S)-1-((£)-4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida, (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)benzamida, 4-(8-am¡no-3-((S)-1-((E)-4-metox¡but-2-eno¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-3-met¡l-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpirimidin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpirimidin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-(2-doropirimidin-4-carbonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(pirimidin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-amino-3-(1-metacriloilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-(2-(trifluorometil)acriloil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (S,£)-4-(8-amino-3-(1-but-2-enoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-(cianometil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(£)-4-(8-amino-3-((4-metoxibut-2-enamido)metil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il)benzamida, (£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)azepan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(3-(1-acrilamidoetil)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-isopropilpiridin-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida, (S,£)-4-(8-amino-3-(1-cinamoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S)-N-(1-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil)-2-doropirimidin-4-carboxamida, (S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-(2-doropirimidin-4-carbonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(3-(1-acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida,
4-(8-amino-3-(but-2-inamidometil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-(N-metilbut-2-inamido)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-(2-doropirimidin-4-carbonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida,
(S)-4-(3-(1-acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-(2-doropirimidin-4-carbonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida, (S)-4-(8-amino-3-(1-(2-doropirimidin-4-carbonil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida,
(R,E)-4-(8-am¡no-3-(4-(4-metox¡but-2-eno¡l)morfol¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da, (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (S)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metoxipiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida,
(S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-(2-doropirimidin-4-carbonil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida,
(S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fenilpiridin-2-il)benzamida, y
(S)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fenilpiridin-2-il)benzamida.
La invención también se refiere a aquellos compuestos en los que todas las definiciones específicas para R1 a R14, y todos los grupos sustituyentes en los diversos aspectos de la invenciones definidos aquí anteriormente se producen en cualquier combinación dentro de la definición de los compuestos de anillos de piridina fusionados de 6-5 miembros, es decir, compuestos de 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina y 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina de la fórmula I.
Los compuestos de anillos de piridina fusionados de 6-5 miembros como los compuestos de 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina y 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina de la invención inhiben la actividad de las quinasas Btk. Todos los compuestos de la invención tienen una CE50 de 10 pM o inferior.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula I que tienen una CE50 de menos de 100 nM. En otro aspecto más, la invención se refiere a compuestos de fórmula I que tienen una CE50 de menos de 10 nM.
El término CE50 significa la concentración del compuesto de prueba que se requiere para una inhibición del 50% de su efecto máximo in vitro.
La inhibición de la actividad de la quinasa se puede medir usando el ensayo de afinidad por metal inmovilizado para fosfoquímicos (IMAP, por sus siglas en inglés). El IMAP es un ensayo de polarización de fluorescencia (FP, por sus siglas en inglés) homogénea basada en la captura por afinidad de sustratos peptídicos fosforilados. El IMAP usa sustratos peptídicos etiquetados con fluoresceína que, tras la fosforilación por una proteína quinasa, se unen a las denominadas nanopartículas de IMAP, que se derivatizan con complejos metálicos trivalentes. La unión produce un cambio en la tasa de movimiento molecular del péptido, y da como resultado un aumento en el valor de FP observado para la etiqueta de fluoresceína unida al péptido del sustrato (Gaudet et al. A homogeneous fluorescence polarization assay adaptable for a range of protein serine/threonine and tyrosine kinases. J. Biomol. Screen (2003) 8, 164-175).
Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula (I) en la presente incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término “sal(es)”, como se emplea en la presente, indica sales de ácido formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, además de sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene un resto básico, tal como, pero sin limitarse a, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitarse a, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones (“sales internas”) y se incluyen dentro del término “sal(es)” como se usa en la presente. Tales sales ácidas y básicas usadas dentro del alcance de la invención son sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables). Las sales de los compuestos de Fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal se precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforados, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también denominados tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se analizan, por ejemplo, en P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C., en su página web).
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula (I), así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, tanto las formas cis como trans, así como mezclas, se abarcan dentro del alcance de la invención.
Las mezclas diaestereoméricas pueden separarse en sus diaestereómeros individuales con base en sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica, tal como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diaestereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diaestereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diaestereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Por lo tanto, algunos de los compuestos de Fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de la presente invención. Los enantiómeros también pueden separarse mediante el uso de columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC, por sus siglas en inglés) quiral.
Los estereoisómeros individuales del compuesto de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados.
También es posible que los compuestos de Fórmula (I) puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas se abarcan dentro del alcance de la invención
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales y solvatos de los compuestos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoisómeras, se contemplan dentro del alcance de la presente invención, al igual que los isómeros posicionales. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido en las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. El uso de los términos “sal” y “solvato” pretende aplicar igualmente para la sal y solvato de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales y racematos de los compuestos inventivos.
Se proporciona un análisis de profármacos en T. Higuchi & V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14, de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término “profármaco” significa un compuesto (por ejemplo, un precursor de fármaco) que se transforma in vivo para producir un compuesto de Fórmula (I), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede producirse mediante diversos mecanismos (por ejemplo, mediante procesos metabólicos o químicos) tal como, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona un análisis del uso de profármacos en T. Higuchi & W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol.
14, de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Los compuestos de la invención pueden formar hidratos o solvatos. Es sabido por los expertos en la técnica que los compuestos cargados forman especies hidratadas cuando se liofilizan con agua, o forman especies solvatadas cuando se concentran en una solución con un disolvente orgánico apropiado. Los compuestos de la presente invención incluyen los hidratos o solvatos de los compuestos enumerados.
Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención abarque formas solvatadas y no solvatadas. “Solvato” significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. “Solvato” abarca solvatos en fase de solución y solvatos aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. “Hidrato” es un solvato en donde la molécula de disolvente es H2O.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende compuestos de anillos de piridina fusionados de 6-5 miembros como compuestos de imidazopirazina e imidazotriazina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen la fórmula general I en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Los auxiliares deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para los receptores de la misma.
La invención incluye además un compuesto de fórmula I en combinación con uno o más de otros fármacos. Las composiciones incluyen, por ejemplo, aquellas adecuadas para administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular, nasal, local o rectal, y similares, todas en formas de dosificación unitaria para administración.
Para la administración oral, el principio activo puede presentarse como unidades discretas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones, suspensiones y similares.
Para la administración parenteral, la composición farmacéutica de la invención puede presentarse en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, líquidos para inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo, en viales sellados y ampollas, y también pueden almacenarse en una condición sometida a secado por congelación (liofilizada) que sólo requiere la adición de portador líquido estéril, por ejemplo, agua, antes de su uso.
Al mezclarse con tales auxiliares farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, como se describe en la referencia estándar, Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, véase especialmente la Parte 5: Fabricación farmacéutica), el agente activo puede comprimirse en unidades de dosificación sólidas, tales como píldoras, comprimidos, o procesarse en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables, el agente activo puede aplicarse como una composición fluida, por ejemplo, como una preparación para inyección, en forma de una solución, suspensión, emulsión, o como un aerosol, por ejemplo, un aerosol nasal.
Para la preparación de unidades de dosificación sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales, tales como rellenos, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, se puede usar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Los portadores adecuados con los que el agente activo de la invención puede administrarse como composiciones sólidas incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos, usados en cantidades adecuadas. Para la administración parenteral pueden usarse suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles que contengan agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como propilenglicol o butilenglicol.
La invención incluye además una composición farmacéutica, como se describió anteriormente en la presente, en combinación con material de empaque adecuado para dicha composición, incluyendo dicho material de empaque instrucciones para el uso de la composición para el uso que se describió anteriormente en la presente.
La dosis exacta y el régimen de administración del principio activo, o una composición farmacéutica del mismo, puede variar en función del compuesto particular, la vía de administración, y la edad y condición del sujeto individual al que se le administrará el medicamento.
En general, la administración parenteral requiere dosificaciones inferiores a las de otros procedimientos de administración que son más dependientes de la absorción. Sin embargo, una dosificación para seres humanos preferiblemente contiene 0,0001-25 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada puede presentarse como una dosis o como múltiples subdosis administradas a intervalos apropiados durante el día o, en caso de receptores de género femenino, como dosis que se administran en intervalos diarios apropiados durante el ciclo menstrual. La dosificación y el régimen de administración pueden ser distintos entre un receptor de género femenino y uno de género masculino.
En los compuestos de la Fórmula I genérica, los átomos pueden presentar sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden enriquecerse artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente al de la masa atómica o número de masa que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la Fórmula I genérica. Por ejemplo, diferentes formas isotópicas de hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante que se encuentra en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, tales como aumentar la vida media in vivo o reducir los requisitos de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos isotópicamente enriquecidos dentro de la Fórmula I genérica pueden prepararse sin experimentación indebida mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a
los descritos en los Esquemas y Ejemplos en la presente usando reactivos isotópicamente enriquecidos y/o productos intermedios apropiados.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse en terapia.
Otro aspecto de la invención reside en el uso de compuestos de anillos de piridina fusionados de 6-5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos con la fórmula general I para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por Btk o afecciones mediadas por Btk.
Otro aspecto de la invención reside en el uso de compuestos de anillos de piridina fusionados de 6-5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos con la fórmula general I para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos de células B crónicos en los que las células T juegan un papel importante. En otro aspecto más, la invención reside en el uso de compuestos de anillos de piridina fusionados de 6-5 miembros como compuestos de 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina y 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina que tienen la fórmula general I para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por Btk. Éstas incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de células de células B que son el resultado de señalización de receptores de células B activa y crónica.
Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse en terapias para tratar o prevenir enfermedades y trastornos mediados por tirosina quinasa de Bruton (Btk). De la manera que se usa en la presente, trastornos mediados por Btk o afección mediada por Btk significa cualquier estado de enfermedad u otra afección perjudicial en los que las células B, mastocitos, células mieloides u osteoclastos juegan un papel principal. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, alergias, enfermedades infecciosas, trastornos de resorción ósea y enfermedades proliferativas.
Las enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos de la presente invención incluyen enfermedades reumáticas (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis infecciosa, artritis crónica progresiva, artritis deformante, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa, síndrome de Reiter, policondritis, sinovitis aguda y espondilitis), glomerulonefritis (con o sin síndrome nefrótico), trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática y neutropenia), gastritis autoinmune y enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), enfermedad de injerto contra huésped, rechazo de aloinjerto, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, esclerodermia, diabetes (tipo I y tipo II), hepatitis activa (aguda y crónica), pancreatitis, cirrosis biliar primaria, miastenia gravis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, eczema, quemaduras solares en la piel, vasculitis (por ejemplo, enfermedad de Behcet), insuficiencia renal crónica, síndrome de Stevens-Johnson, dolor inflamatorio, esprúe idiopático, caquexia, sarcoidosis, síndrome de Guillain-Barré, uveítis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intersticial pulmonar, asma, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumoconiosis, síndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
Las alergias que pueden tratarse o prevenirse incluyen, entre otras, alergias a alimentos, aditivos alimentarios, venenos de insectos, ácaros del polvo, polen, materiales animales y alérgenos de contacto, asma alérgico por hipersensibilidad tipo I, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica.
Las enfermedades infecciosas que pueden tratarse o prevenirse incluyen, entre otras, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias Gram-negativas, shigelosis, meningitis, malaria cerebral, neumonía, tuberculosis, miocarditis viral, hepatitis viral (hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH, retinitis causada por citomegalovirus, influenza, herpes, tratamiento de infecciones asociadas a quemaduras graves, mialgias causadas por infecciones, caquexia secundaria a infecciones, e infecciones virales veterinarias, tales como lentivirus, virus artrítico caprino, virus de Maedi-Visna, virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina o virus de la inmunodeficiencia canina.
Los trastornos por resorción ósea que pueden tratarse o prevenirse incluyen, entre otros, osteoporosis, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa y trastornos óseos relacionados con mieloma múltiple.
Las enfermedades proliferativas que pueden tratarse o prevenirse incluyen, entre otras, linfoma no Hodgkin (en particular los subtipos de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) y linfoma de células del manto (LCM)), leucemia linfocítica crónica de células B y leucemia linfoblástica aguda (LLA) con células B maduras, en particular LLA.
En particular, los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento de linfomas de células B que son el resultado de la señalización de receptores de células B activa y crónica.
La inhibición de la actividad de la quinasa se puede medir usando el ensayo de afinidad por metal inmovilizado para fosfoquímicos (IMAP). El IMAP es un ensayo de polarización de fluorescencia (FP) homogénea basada en la captura por afinidad de sustratos peptídicos fosforilados. El IMAP usa sustratos peptídicos etiquetados con fluoresceína que, tras la fosforilación por una proteína quinasa, se unen a las denominadas nanopartículas de IMAP, que se derivatizan con complejos metálicos trivalentes. La unión produce un cambio en la tasa de movimiento molecular del péptido, y da como resultado un aumento en el valor de FP observado para la etiqueta de fluoresceína unida al péptido del sustrato.
La actividad de Btk también puede determinarse en líneas de células B, tales como células de Ramos o en ensayos de células primarias, por ejemplo, células mononucleares de sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés) o sangre entera de ser humano, mono, rata o ratón, o esplenocitos aislados de mono, rata o ratón. La inhibición de la actividad de Btk puede investigarse mediante la medición de la producción de MIP1p inducida por anti-IgM (Ramos, PBMC, esplenocitos), fosforilación de Btk y PLCg2 inducida por H2O2 (células de Ramos), proliferación de células B inducida por anti-IgM o expresión de CD86 en células B primarias (PBMC y esplenocitos).
La regulación de la actividad de Btk también puede determinarse en mastocitos humanos, de mono, rata o ratón tras la activación de la desgranulación inducida por FceR, producción de citoquinas y expresión de la superficie celular inducida por CD63. Además, la regulación de la actividad de Btk puede determinarse en monocitos CD14+ diferenciados tras el tratamiento con factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF, por sus siglas en inglés) a osteoclastos y activados con RANKL.
La actividad de inhibidores de Btk puede investigarse en esplenocitos de ratón tras la administración in vivo. En un experimento típico, los ratones pueden sacrificarse 3 h después de la administración del compuesto. Los bazos pueden extraerse de los ratones tratados para el aislamiento de esplenocitos. Los esplenocitos pueden sembrarse en placas de cultivo de 96 pocillos y estimularse con anti-IgM, sin adición adicional de compuestos. La estimulación de células B inducida por anti-IgM y la inhibición de las mismas por inhibidores de Btk puede medirse mediante la proliferación de células B, producción de MIP1p o expresión de CD86 en células B de esplenocitos CD19+.
La eficacia de inhibidores de Btk también puede investigarse en el modelo de artritis inducida por colágeno de ratón usando un protocolo terapéutico con inicio del tratamiento tras el inicio de la enfermedad, medición de la calificación de la enfermedad, análisis de rayos X de la destrucción ósea, rotura del cartílago e histología de las articulaciones.
La eficacia de los inhibidores de Btk en la regulación de mastocitos activados puede investigarse in vivo usando el modelo de anafilaxia cutánea pasiva.
El efecto de los inhibidores de Btk en la resorción ósea in vivo puede investigarse usando el modelo OVX de rata. En este modelo, los animales ovariectomizados desarrollan síntomas de osteoporosis que pueden regularse usando un inhibidor de Btk.
Síntesis general
Los derivados de 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina y 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina de la presente invención pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica de la química orgánica. Véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 4a edición, John Wiley and Sons. Durante las secuencias sintéticas puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas afectadas. Esto se logra por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T.W. Greene & P.G.M. Wutts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley and Sons, 1999. Los grupos protectores se eliminan opcionalmente en una etapa posterior conveniente usando métodos bien conocidos en la técnica.
Los productos de las reacciones se aíslan y purifican opcionalmente, si se desea, usando técnicas convencionales, pero sin limitarse a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales se caracterizan opcionalmente usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
Los compuestos de 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina de fórmula I, en donde R1-R5 tienen los significados previamente definidos, pueden prepararse mediante la ruta sintética general que se muestra en el esquema I.
Figure imgf000015_0001
La reducción de 3-doropirazin-2-carbonitrilo (II) puede llevarse a cabo mediante hidrogenación en presencia de un
sistema de catalizadores adecuado y disolvente, por ejemplo, níquel Raney para proporcionar (3-cloropirazin-2-il)metanamina (III). A continuación, puede hacerse reaccionar con un aminoácido apropiadamente protegido con
amina. La reacción de Cbz-N(R2)CR3R4)COOH puede llevarse a cabo en un disolvente, tal como DMF, THF o DCM,
en presencia de una base, tal como DIPEA, W-metilmorfolina, 4-DMAP o trietilamina y en presencia de un reactivo de
acoplamiento, tal como PyBOP, TBTU, EDCI o HATU para formar N-((3-cloropirazin-2-il)metil)amida IV. La ciclación
de la cloropirazina IV puede realizarse usando reactivos de condensación, como oxicloruro de fósforo, bajo
condiciones de calentamiento para proporcionar los derivados de 8-cloroimidazo[1,5-a]pirazina V . La bromación
posterior se puede lograr usando bromo o N-bromosuccinimida en un disolvente adecuado, como DCM o DMF, a una
temperatura apropiada para obtener compuestos de la fórmula VI. Los derivados de 8-aminoimidazo[1,5-a]pirazina
(VII) pueden prepararse a partir de compuestos VI usando amoniaco (gas) en isopropanol a una temperatura elevada
en un recipiente a presión (>4 atm). Los compuestos de la fórmula IX pueden prepararse a partir de compuestos de la
fórmula v Ii usando un ácido borónico o éster de pinacol (VIII) apropiados en presencia de un sistema de catalizador
de paladio adecuado y disolvente, por ejemplo, el complejo de bis(difenilfosfino)ferroceno cloruro de paladio(II) o
tefrafe's(trifenilfosfina)paladio(0) en presencia de carbonato de potasio en dioxano/agua proporciona compuestos de la
fórmula IX. Finalmente, la escisión del grupo protector de compuestos con la fórmula iX proporciona la amina no
protegida que, después de la funcionalización, usando métodos bien conocidos en la técnica, con cargas útiles
apropiadas con significados previamente definidos, proporcionó compuestos de la fórmula I. Un ejemplo de tal
estrategia protectora es el uso del grupo protector benciloxicarbonilo para proteger la amina de los aminoácidos
usados, y después de la desprotección con HBr/HOAc al 33% o HCl concentrado proporcionó las aminas resultantes.
Los aminoácidos HN(R2)CR3R4)COOH están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente usando
métodos bien conocidos por un químico orgánico experto, para introducir grupos protectores como benciloxicarbonilo
o terc-butiloxicarbonilo.
Los catalizadores de paladio y las condiciones para formar los ésteres de pinacol o para acoplar los ácidos borónicos
o ésteres de pinacol con 1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina son bien conocidos por los químicos orgánicos
expertos; véase, por ejemplo, Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Editor asociado), Handbook of
Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002. Los compuestos de 4-aminoimidazo[1,5-f][1,2,4]triazina de la fórmula I, en donde R1-R5 tienen los significados previamente definidos, pueden
prepararse mediante la ruta sintética general que se muestra en el esquema II.
Figure imgf000016_0001
El material de partida 3-amino-6-(aminometil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona X puede prepararse mediante una reacción de
condensación de bromopiruvato de etilo, dibencilamina y carbonato de aminoguanidina, seguido de desbencilación
mediante hidrogenación sobre catalizador de Pd-C [Mitchel, W.L. et al., J. Heterocycl. Chem. 21 (1984) pp. 697]. A
continuación, puede hacerse reaccionar con un aminoácido apropiadamente protegido con amina. La reacción de Cbz-N(R2)CR3R4)COOH puede llevarse a cabo en un disolvente, tal como DMF, THF o DCM, en presencia de una base,
tal como DIPEA, W-metilmorfolina, 4-DMAP o trietilamina y en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como
PyBOP, TBTU, EDCI o HATU para formar N-((3-amino-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)metil)amida XI. La ciclación
de la aminotriazinona XI puede realizarse usando reactivos de condensación, como oxicloruro de fósforo, bajo
condiciones de calentamiento para proporcionar los derivados de 2-aminoimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona XII. La
posterior yodación puede llevarse a cabo usando yodo o N-yodosuccinimida en un disolvente adecuado, como DCM
o DMF, a una temperatura apropiada para obtener compuestos de la fórmula XIII. La eliminación del grupo 2-amino
en los derivados de 2-aminoimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona XIII puede realizarse usando nitrito de t-butilo en
disolventes, como DMF/THF, a temperatura ambiente para formar derivados de imidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
XIV. Los derivados de 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina (XV) pueden prepararse a partir de los compuestos XIV
usando oxicloruro de fósforo, 1,2,4-triazol en piridina y subsiguiente amonólisis con amoniaco (gas) en isopropanol a
temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula XVI pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula XV
usando un ácido borónico o éster de pinacol (VIII) apropiados en presencia de un sistema de catalizador de paladio
adecuado y disolvente, por ejemplo, el complejo de bis(difenilfosfino)ferroceno cloruro de paladio(II) o
tetrafe's(trifenilfosfina)paladio(0) en presencia de carbonato de potasio en dioxano/agua proporciona compuestos de la
fórmula XVI. Finalmente, la escisión del grupo protector de compuestos con la fórmula XVI proporciona la amina no
protegida que, después de la funcionalización, usando métodos bien conocidos en la técnica, con cargas útiles
apropiadas con significados previamente definidos, proporcionó compuestos de la fórmula II. Un ejemplo de tal
estrategia protectora es el uso del grupo protector benciloxicarbonilo para proteger la amina de los aminoácidos
usados, y después de la desprotección con HBr/HOAc al 33% o HCl concentrado proporcionó las aminas resultantes.
Los aminoácidos HN(R2)CR3R4)COOH están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente usando
métodos bien conocidos por un químico orgánico experto, para introducir grupos protectores como benciloxicarbonilo
o terc-butiloxicarbonilo.
Los catalizadores de paladio y las condiciones para formar los ésteres de pinacol o para acoplar los ácidos borónicos
o ésteres de pinacol con 5-yodoimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-4-amina son bien conocidos por los químicos orgánicos
expertos; véase, por ejemplo, Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Editor asociado), Handbook of
Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002.
La presente invención también incluye dentro de su alcance todas las formas estereoisoméricas de los derivados de
8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina y 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina de acuerdo con la presente invención que son
el resultado, por ejemplo, de isomería configuracional o geométrica. Tales formas estereoisoméricas son
enantiómeros, diaestereoisómeros, isómeros cis y trans, etc. Por ejemplo, si se usa ácido azepano-2-carboxílico como
aminoácido, existe una mezcla de dos enantiómeros. En el caso de los estereoisómeros individuales de compuestos
de fórmula I, o sales o solvatos de los mismos, la presente invención incluye los estereoisómeros anteriormente
mencionados sustancialmente libres, es decir, asociados a menos del 5%, preferiblemente menos del 2%, y en
particular menos del 1% del otro estereoisómero. Las mezclas de estereoisómeros en cualquier proporción, por ejemplo, una mezcla racémica que comprende cantidades sustancialmente iguales de dos enantiómeros, también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Para los compuestos quirales, los procedimientos para la síntesis asimétrica mediante la cual se obtienen estereoisómeros puros son muy conocidos en la técnica, por ejemplo, síntesis con inducción quiral, síntesis a partir de productos intermedios quirales, conversiones enzimáticas enantioselectivas, separación de estereoisómeros usando cromatografía en medios quirales. Tales procedimientos se describen en Chirality In Industry (editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake & J. Crosby, 1992; John Wiley). Asimismo, los métodos para la síntesis de isómeros geométricos también son bien conocidos en la técnica.
Los derivados de 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina y 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina de la presente invención, los cuales pueden estar en forma de una base libre, pueden aislarse de la mezcla de reacción en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden obtenerse al tratar la base libre de la fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico, tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido ascórbico.
Los derivados de 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina y 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina de la presente invención también existen como formas amorfas. También son posibles múltiples formas cristalinas. Todas las formas físicas se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
La preparación de solvatos es conocida generalmente. De este modo, por ejemplo, en M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) se describe la preparación de los solvatos del antifúngico fluconazol en acetato de etilo, así como de agua. Se describen preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares en E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al., Chem. Commun.
603-604 (2001). Un procedimiento no limitativo típico involucra disolver el compuesto inventivo en cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico o agua, o mezclas de los mismos) a una temperatura superior a la temperatura ambiente, y enfriar la solución a una tasa suficiente para formar cristales que luego se aíslan mediante métodos estándar. Las técnicas analíticas, tales como, por ejemplo, espectroscopía de IR, muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
La presente invención también abarca compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a los mencionados en la presente, salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que generalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente.
Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente de la invención (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución en tejido de compuesto y/o sustrato. Los isótopos titulados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como el deuterio (es decir, 2H), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo o una reducción de los requisitos de dosificación) y, por lo tanto, puede ser preferido en algunas circunstancias. Los compuestos etiquetados isotópicamente de la invención generalmente se pueden preparar siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los ejemplos a continuación, mediante la sustitución de un reactivo etiquetado isotópicamente apropiado por un reactivo no etiquetado isotópicamente.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son realizaciones ilustrativas de la invención, que no limitan de niguna manera el alcance de la invención. Los reactivos están comercialmente disponibles o se preparan de acuerdo con los procedimientos en la literatura. Espectrometría de masas: Se registraron espectros de pulverización electrónica en el espectrómetro de masas de cuádruplo simple API-165 de Applied Biosystems en modo de iones positivos y negativos alternantes usando inyección de flujo. El rango de masas fue de 120-2000 Da y se escaneó con una tasa escalonada de 0,2 Da y la tensión capilar se fijó a 5000 V. Se usó gas N2 para la nebulización.
Detector del espectrómetro de cromatografía líquida con espectrometría de masas (LC-MS, por sus siglas en inglés) (Waters): PDA (200-320 nm), Detector de masas: ZQ
Eluyentes: A: acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05%, B: acetronitrilo/agua = 1/9 (v/v) con ácido trifluoroacético al 0,05%
Método de LCMS (A)
Columna 1: Rendimiento de cromolito, RP-18e, 4,6 x 100 mm,
Método de gradiente: Flujo: 4 ml/min
Figure imgf000018_0003
Método de LCMS (B)
Columna 2: XBridge C18, 3,5 |jm, 4,6 x 20 mm
Método de gradiente: Flujo: 4 ml/min
Figure imgf000018_0002
Cromatografía líquida de ultra-alta resolución (UPLC, por su siglas en inglés): Sistema ACQUITY UPLC de Waters; Columna: BEH C18 1,7 jm , 2,1 x 100 mm, Detector: PDA (200-320 nm), Detector de masas: SQD
Eluyentes: A: acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,035%, B: acetronitrilo/agua = 1/9 (v/v) con ácido trifluoroacético al 0,035%
Figure imgf000018_0001
La HPLC preparativa se llevó a cabo sobre una columna (50 x 10 mm DI, 5 pm, Xterra Prep MS C18) a una tasa de flujo de 5 ml/min, volumen de inyección 500 pl, a temperatura ambiente y detección UV a 210 nm.
Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de la solicitud con respecto a la terminología química:
HATU Fosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniohexafluoro
Cbz Benciloxicarbonilo
DMF N,N-dimetilformamida
DCM Diclorometano
EtOAc Acetato de etilo
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
THF Tetrahidrofurano
EtOH Etanol
EDCl.HCl 1-(3-Dimetilaminopropil))-3-etilcarbodiimida. Clorhidrato
4-DMAP 4-Dimetilaminopiridina
PyBOP Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio
TBTU Tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HBr Bromuro de hidrógeno
HCI Cloruro de hidrógeno
HOAc Ácido acético
Z Benciloxicarbonilo
Pro Prolina
POCI3 Oxicloruro de fósforo
HPLC Cromatografía líquida de alta presión
UPLC LiHMDS Hexametildisilazida de litio
MeOH Metanol
Gly Glicina
Ala Alanina
n-BuLi n-Butil litio
CO2 Dióxido de carbono
Los nombres de los productos finales en los ejemplos se generan usando Chemdraw Ultra (versión 9,0,7).
Producto intermedio 1
Figure imgf000019_0001
2-(8-Amino-1 -bromoimidazon .5-alpirazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-bencilo
(a) Clorhidrato de (3-cloropirazin-2-il)metanamina
A una solución de 3-cloropirazin-2-carbonitrilo (160 g. 1,147 mol) en ácido acético (1.5 L) se le añadió níquel Raney (suspensión al 50% en agua. 70 g. 409 mmol). La mezcla resultante se agitó bajo 0.4 MPa (4 bar) de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. El níquel Raney se eliminó mediante filtración sobre Dicalite. el filtrado se concentró bajo presión reducida y se co-evaporó con tolueno. El sólido marrón restante se disolvió en acetato de etilo a 50°C y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 2 M en éter dietílico (1.14 L) en 30 min. La mezcla se dejó con agitación a temperatura ambiente durante la noche. Los cristales se recolectaron mediante filtración. se lavaron con éter dietílico y se secaron bajo presión reducida a 40°C. El producto sólido marrón obtenido se disolvió en metanol a 60°C. La mezcla se filtró y se concentró parcialmente. se enfrió a temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (1000 ml). La mezcla se dejó con agitación a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos formados se recolectaron mediante filtración. se lavaron con éter dietílico y se secaron bajo presión reducida a 40°C para proporcionar 153.5 g de clorhidrato de (3-cloropirazin-2-il)metanaminacomo un sólido marrón (74.4%. 77% del contenido).
(b) 2-((3-Cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo
A una solución de (3-cloropirazin-2-il)metanaminaHCl (9.57 g. 21.26 mmol. 40% en peso) y Z-Pro-OH (5.3 g. 21.26 mmol) en diclorometano (250 ml) se le añadió trietilamina (11.85 ml. 85 mmol). y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Después de 15 min de agitación a 0°C. se le añadió HATU (8.49 g. 22.33 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C y posteriormente durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con solución HCl 0.1 M. NaHCO3 al 5%. agua y salmuera. se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 1/4 v/v%) para proporcionar 5 g de 2-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (62.7%).
(c) 2-(8-Cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo
Se disolvió 2-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (20,94 mmol, 7,85 g) en acetonitrilo (75 ml), se añadió 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (62,8 mmol, 6,9 ml, 7,17 g) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C antes de añadir gota a gota POCl3 (84 mmoles, 7,81 ml, 12,84 g) mientras que la temperatura permaneció a aproximadamente 5°C. La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 60-65°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en hidróxido de amonio al 25% en agua (250 ml)/hielo triturado (500 ml) para proporcionar una suspensión amarilla (pH ~8-9) que se agitó durante 15 min hasta que no había hielo presente en la suspensión. Se añadió acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para producir 7,5 g de producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 1/4 v/v%) para proporcionar 6,6 g de 2-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (88%).
(d) 2-(1-Bromo-8-cloroimidazo[1,5-a1pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo
Se añadió N-bromosuccinimida (24,69 mmol, 4,4 g) a una solución con agitación de 2-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-bencilo (24,94 mmol, 8,9 g) en DMF (145 ml). La reacción se agitó 3 h a TA. La mezcla se vertió (lentamente) en una mezcla con agitación de agua (145 ml), acetato de etilo (145 ml) y salmuera (145 ml). A continuación, la mezcla se transfirió a un embudo de separación y se extrajo. La capa acuosa se extrajo con 2 x 145 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 300 ml de agua, 300 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano = 3/1 v/v%) para proporcionar 8,95 g de 2-(1-bromo-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (82,3%).
(e) 2-(8-Amino-1-bromoimidazo[1,5-a1pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo
Se suspendió 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (20,54 mmol, 8,95 g) en 2-propanol (113 ml) en un recipiente a presión. 2-propanol (50 ml) se enfrió a -78°C en un matraz pesado previamente (con tapón y barra de agitación), y se condujo gas amoniaco (646 mmol, 11 g) a través del mismo durante 15 minutos. La solución resultante se añadió a la suspensión en el recipiente a presión. El recipiente se cerró y se agitó a temperatura ambiente, se observó un ligero aumento en la presión. A continuación, la suspensión se calentó a 110°C, lo cual dio como resultado un aumento de presión a 0,45 MPa (4,5 bar). La solución transparente se agitó a 110°C, 0,45 MPa (4,5 bar) durante la noche. Después de 18 h la presión permaneció a 0,4 MPa (4 bar). La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se suspendió en acetato de etilo y posteriormente se lavó con agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 7,35 g de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (86%).
Producto intermedio 2
Figure imgf000020_0001
(S)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a1pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida
(a) 2-(8-Amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a1pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo
Se suspendieron 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (0,237 mmol, 98,5 mg) y ácido 4-(piridin-2-il-aminocarbonil)bencenoborónico (0,260 mmol, 63,0 mg) en una mezcla de solución acuosa 2 N de carbonato de potasio (2,37 mmol, 1,18 ml) y dioxano (2,96 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla, seguido de la adición de cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II) (0,059 mmol, 47,8 mg). La mezcla de reacción se calentó durante 20 minutos a 140°C en el microondas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de una extracción con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto se purificó usando gel de sílice y diclorometano/metanol = 9/1 v/v% como eluyente para proporcionar 97,1 mg de 2-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a1pirazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-bencilo (77%).
(b) (S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡razin-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
A 2-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a1pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (0,146 mmoles, 78 mg) se le añadió una solución de ácido bromhídrico/ácido acético al 33% (11,26 mmol, 2 ml) y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa acuosa se neutralizó usando una solución de hidróxido de sodio 2 N, y posteriormente se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para proporcionar 34 mg de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a1pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (58%).
Ejemplo 1
Figure imgf000021_0001
(S)-4-(3-(1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)-8-am¡no¡m¡dazo[1,5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
A una solución de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a1pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (0,626 mmol, 250 mg) en diclorometano (25 ml) a 0°C se le añadió 5 trietilamina (0,626 mmol, 0,087 ml, 63,3 mg) y, gota a gota, cloruro de acriloilo (0,657 mmol, 0,053 ml, 59,5 mg). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se recolectaron y se liofilizaron para producir 126 mg de (S)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a1pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (rendimiento del 44,4%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,50 min; m/z 454,3 (M+H)+.
Ejemplo 2
(S,E)-4-(8-amino-3-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida
A una solución de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 2b, 19,7 mg, 0,049 mmol), trietilamina (20 mg, 0,197 mmol, 0,027 ml) y clorhidrato de ácido (E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoico (9,45 mg, 0,049 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió HATU (18,75 mg, 0,049 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se recolectaron y se redujeron a sequedad para producir 7,1 mg de (S,E)-4-(8-amino-3-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (rendimiento del 26,8%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,25 min; m/z 537,4 (M+H)+.
Ejemplo 3
Figure imgf000022_0001
(S,E)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico, para proporcionar el compuesto del título (11,8 mg, 46,6%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,29 min; m/z 511,0 (M+H)+.
Producto intermedio 3
Ácido (E)-4-metoxibut-2-enoico
Se añadió metóxido de sodio (30%/metanol, 30,3 mmol, 5,68 ml) mediante una jeringa de vidrio a una solución con agitación de ácido 4-bromocrotónico (6,06 mmol, 1 g) en metanol (60 ml) a temperatura ambiente. La solución amarilla clara se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y 2 h a reflujo. Después de enfriar la mezcla de reacción, el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua (50 ml) y éter dietílico (50 ml). Se añadió solución acuosa de clorhidrato 2 M (3,5 ml) hasta alcanzar un pH de ~pH 1. La capa de agua se separó y se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío, para proporcionar 650 mg de ácido (E)-4-metoxibut-2-enoico (92%).
empo
Figure imgf000023_0001
ÍS.E)-4-(8-am¡no-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2. a part¡r del compuesto descr¡to en el producto ¡ntermed¡o 2b y ác¡do (E)-4-metox¡but-2-eno¡co (Producto ¡ntermed¡o 3). para proporc¡onar el compuesto del título (11 mg. 29.9%). Datos: UPLC (C) Rt : 1.58 m¡n; m/z 498.3 (M+H)+.
Ejemplo 5
Figure imgf000023_0002
(S)-4-(8-am¡no-3-(1-(2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2. a part¡r del compuesto descr¡to en el producto ¡ntermed¡o 2b y ác¡do 2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-carboxíl¡co. para produc¡r el compuesto del título (8.3 mg. 40.4%). Datos: UPLC (C) Rt : 1.64 m¡n; m/z 540.1 (M+H)+.
Ejemplo 6
Figure imgf000024_0001
(S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido 2-butinoico, para proporcionar el compuesto del título (10,5 mg, 18,0%). Datos: LCMS (B) R t: 2,08 min; miz 466,1 (M+H)+.
Producto intermedio 4
Figure imgf000024_0002
N-(4-fluoropiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
(a) Cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoilo
A una solución fría (0°C) de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (40,3 mmol, 10,01 g) en diclorometano (206 ml) se le añadió una cantidad catalítica de DMF. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (101 mmol, 8,66 ml, 12,8 g). Después de agitar durante 30 min a 0°C, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 10,9 g de cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoilo en bruto (101%).
(b) N-(4-fluoropiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
A una solución de cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoilo (1,688 20 mmol, 450 mg) en acetonitrilo (24,8 ml) se le añadió 2-amino-4-fluoropiridina (4,22 mmol, 473 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a un pequeño volumen, se añadió una solución acuosa de ácido cítrico al 3% (18 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 3%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para proporcionar 542,2 mg de N-(4-fluoropiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (94%) como un sólido blanquecino.
Producto intermedio 5
Figure imgf000025_0001
(S)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 2b, a partir de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (Producto intermedio 1e) y N-(4-fluoropiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 4b) para proporcionar el compuesto del título (331 mg, 93%).
Ejemplo 7
Figure imgf000025_0002
(S,E)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 5 y ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico, para proporcionar el compuesto del título (33,4 mg, 54,1%). Datos: UPLC (C) Rt: 1,72 min; miz 529,3 (M+H)+.
Producto intermedio 6
Figure imgf000026_0001
N-(4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
A una soluc¡ón con ag¡tac¡ón de 4-met¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na (7.86 mmol. 850 mg) en THF (50 ml) se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de L¡HMDS 1 M en THF (8.0 mmol. 8 ml) a temperatura amb¡ente. Después de que la mezcla de reacc¡ón se volv¡era verde oscura se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de cloruro de 4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡lo (9.6 mmol. 2.56 g) en d¡clorometano (55 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2.5 h y poster¡ormente se concentró. Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de ác¡do cítr¡co al 3% (18 ml) y la mezcla se extrajo con d¡clorometano (2 x 15 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con una soluc¡ón acuosa de ác¡do cítr¡co al 3%. se secó sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se d¡solv¡ó en THF (15 ml) y se añad¡ó una soluc¡ón de NaOH 6 M (15 ml). La mezcla se ag¡tó durante 4 h a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó acetato de et¡lo y las capas se separaron. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera. se secó sobre sulfato de sod¡o. se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre síl¡ce (eluyente: DCM/MeOH=98/2 a DCM/MeOH=95/5) para produc¡r 1.1 g de N-(4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (40.7%).
Producto ¡ntermed¡o 7
Figure imgf000026_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 2. a part¡r de 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo (Producto ¡ntermed¡o 1e) y N-(4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 6). para proporc¡onar el compuesto del título (125.5 mg. 82%).
Ejemplo 8
Figure imgf000027_0001
(S)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 7) y ácido 2-butinoico, para proporcionar el compuesto del título (6,3 mg, 27,2%). Datos: u PlC (C) Rt : 1,56 min; m/z 480,3 (M+H)+.
Producto intermedio 8
Figure imgf000027_0002
N-(4-propilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 6, a partir de 4-propilpiridin-2-amina, para proporcionar el compuesto del título (371,5 mg, 54,1%).
Producto intermedio 9
Figure imgf000028_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 2. a part¡r de 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1.5-a]p¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo (Producto ¡ntermed¡o 1e) y N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 8). para proporc¡onar el compuesto del título (147.8 mg. 93%).
Ejemplo 9
Figure imgf000028_0002
(S.E)-4-(8-Am¡no-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2. a part¡r de (S)-4-(8-am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 9) y ác¡do (E)-4-metox¡but-2-eno¡co (Producto ¡ntermed¡o 3). para proporc¡onar el compuesto del título (30.9 mg. 65.7%). Datos: UPLC (C) Rt : 2.73 m¡n; m/z 566.3 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 10
Figure imgf000029_0001
4-(4.4.5.5-Tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 6. a partir de 4-(trifluorometil)piridin-2-amina, para proporcionar el compuesto del título (657.2 mg. 89%).
Producto intermedio 11
Figure imgf000029_0002
(S)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1.5-a1pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida
Este producto intermedio se preparó. de manera análoga a la descrita 5 para el Producto intermedio 2. a partir de 2­ (8-amino-1-bromoimidazo[1.5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (Producto intermedio 1e) y 4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 10). para proporcionar el compuesto del título (163 mg. 87%).
Ejemplo 10
Figure imgf000030_0001
(S)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 11) y ácido 2-butinoico, para proporcionar el compuesto del título (7,1 mg, 31,1%). Datos: UPLC (C) Rt : 2,63 min; m/z 534,2 (M+H)+.
Producto intermedio 12
Figure imgf000030_0002
N-(4-etilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 4, a partir de 4-etilpiridin-2-amina, para proporcionar el compuesto del título (334,5 mg, 50,6%).
Producto intermedio 13
Figure imgf000031_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 2. a part¡r de 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1.5-a]p¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo (Producto ¡ntermed¡o 1e) y N-(4-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 12). para proporc¡onar el compuesto del título (133.8 mg. 89%).
Ejemplo 11
Figure imgf000031_0002
(S.E)-4-(8-Am¡no-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2. a part¡r de (S)-4-(8-am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 13) y ác¡do (E)-4-metox¡but-2-eno¡co (Producto ¡ntermed¡o 3). para proporc¡onar el compuesto del título (10.6 mg. 28.8%). Datos: UPLC (C) Rt : 1.60 m¡n; m/z 526.3 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 14
Figure imgf000032_0001
N-(4.5.6.7-tetrah¡drobenzo[d1t¡azol-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
(a) 4-Bromo-N-(4.5.6.7-tetrah¡drobenzo[d1t¡azol-2-¡l)benzam¡da
Se d¡solv¡eron cloruro de 4-bromobenzoílo (1.5 g. 6.83 mmoles) y 4.5.6.7-tetrah¡dro-1.3-benzot¡azol-2-am¡na (1.054 g.
6.83 mmol) en p¡r¡d¡na (15 ml) y se ag¡taron a 50°C durante 1.5 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se vert¡ó en agua. El sól¡do formado se f¡ltró. se lavó con agua. Los sól¡dos se co-evaporaron con tolueno dos veces para produc¡r 1.8 g de 4-bromo-N-(4.5.6.7-tetrah¡drobenzo[d1t¡azol-2-¡l)benzam¡da (78%) como un sól¡do amar¡llo.
(b) N-(4.5.6.7-tetrah¡drobenzo[d1t¡azol-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaboro-lan-2-¡l)benzam¡da
A una soluc¡ón de 4-bromo-N-(4.5.6.7-tetrah¡drobenzo[d1t¡azol-2-¡l)benzam¡da (1.8 g. 5.34 mmol) y d¡oxano (40 ml) se le añad¡ó b¡s(p¡nacolato)d¡boro (1.762 g. 6.94 mmol) y acetato de potas¡o (1.048 g. 10.68 mmol). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có con n¡trógeno. Poster¡ormente se añad¡ó d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocenopalad¡o(N) (0.218 g. 0.267 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80°C durante 5 días. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y después de la ad¡c¡ón de agua se extrajo tres veces con EtOAC. Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato de sod¡o. se f¡ltraron y se evaporaron. El producto en bruto se pur¡f¡có usando cromatografía en gel de síl¡ce (heptano/acetato de et¡lo 3/7 al 7/3 v/v%) para proporc¡onar 600 mg de N-(4.5.6.7-tetrah¡drobenzo[d1t¡azol-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (29.3%).
Producto ¡ntermed¡o 15
Figure imgf000032_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4.5.6.7-tetrah¡drobenzo[d1t¡azo)-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 2. a part¡r de 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo (Producto ¡ntermed¡o 1e) y N-(4.5.6.7-tetrah¡drobenzo[d1t¡azol-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 14b). para proporcionar el compuesto del título (260 mg, 60%).
Ejemplo 12
Figure imgf000033_0001
(S)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a1pirazin-1-il)-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d1tiazol-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-iÍ)-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida (Producto intermedio 15) y ácido 2-butinoico, para proporcionar el compuesto del título (7 mg, 19,2%). Datos: UPLC (C) Rt : 2,41 min; m/z 526,3 (M+H)+. Producto intermedio 16
Figure imgf000033_0002
2-Fluoro-N-(piridin-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilbenzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 14, a partir de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico, para proporcionar el compuesto del título (2,54 g, 76%).
Producto intermedio 17
Figure imgf000034_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazof1.5-alp¡razin-1-¡l)-2-fluoro-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 2. a part¡r de 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo (Producto ¡ntermed¡o 1e) y 2-fluoro-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 16). para proporc¡onar el compuesto del título (160 mg, 76%).
Ejemplo 13
Figure imgf000034_0002
(S)-4-(3-(1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)-8-am¡no¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-2-fluoro-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 1, a part¡r 15 de (S)-4-(8-am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-2-fluoro-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 17) y cloruro de acr¡lo¡lo, para proporc¡onar el compuesto del título (13 mg, 38,4%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,67 m¡n; m/z 472,3 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 18
Figure imgf000035_0001
2-metox¡-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el producto ¡ntermed¡o 14. a part¡r de ác¡do 4-bromo-2-metox¡benzo¡co. para proporc¡onar el compuesto del título (2.6 g. 90%).
Producto ¡ntermed¡o 19
Figure imgf000035_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-2-metox¡-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 2. a part¡r de 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo (Producto ¡ntermed¡o 1e) y 2-metox¡-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 18). para proporc¡onar el compuesto del título (175 mg. 56.6%).
Ejemplo 14
Figure imgf000036_0001
(S)-4-(3-(1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)-8-am¡no¡m¡dazo[1.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-2-metox¡-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 1. a part¡r de (S)-4-(8-am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-2-metox¡-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 19) y cloruro de acr¡lo¡lo, para proporc¡onar el compuesto del título (14 mg. 35,5%). Datos: UPLC (C) Rt : 1.74 m¡n; m/z 484,3 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 20
Figure imgf000036_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(t¡azol-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 2. a part¡r de 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1,5-a1p¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo (Producto ¡ntermed¡o 1e) y N-2-t¡azol¡l-4-boronobenzam¡da comerc¡almente d¡spon¡ble, para proporc¡onar el compuesto del título (229 mg. 73.1%).
Ejemplo 15
Figure imgf000037_0001
(S.E)-4-(8-Am¡no-3-(1-(4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(t¡azol-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2, a part¡r de (S)-4-(8-am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(t¡azol-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 20) y ác¡do (E)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡co, para proporc¡onar el compuesto del título (18,9 mg, 29,7%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,38 m¡n; m/z 517,3 (M+H)+. Producto ¡ntermed¡o 21
Figure imgf000037_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó, de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 1, a part¡r del ác¡do (S)-1-(benc¡lox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-2-carboxíl¡co para obtener 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo. La reacc¡ón poster¡or con análogos de ác¡do 4-(p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡nocarbon¡l)bencenoborón¡co d¡spon¡bles comerc¡almente como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 2 proporc¡onó el compuesto del título (491 mg, 91%).
Ejemplo 16
Figure imgf000038_0001
(S.E)-4-(8-Am¡no-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2. a part¡r de (S)-4-(8-am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 21) y ác¡do (E)-4-metox¡but-2-eno¡co (Producto ¡ntermed¡o 3). para proporc¡onar el compuesto del título (21,1 mg. 54,3%). Datos: LCMS (B) R t: 2,22 m¡n; m/z 512,3 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 22
Figure imgf000038_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 1. a part¡r del ác¡do (S)-1-(benc¡lox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-2-carboxíl¡co para obtener 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1.5-a]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo. La reacc¡ón poster¡or con análogos de N-(4-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 4). como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 2 proporc¡onó el compuesto del título (160 mg. 71.8%).
Ejemplo 17
Figure imgf000039_0001
(S)-4-(3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)-8-am¡no¡m¡dazo[1.5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 1. a part¡r de (S)-4-(8-am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 22) y cloruro de acr¡lo¡lo, para proporc¡onar el compuesto del título (12 mg. 42.7%). Datos: UPLC(C) R t: 2.29 m¡n; m/z 486,3 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 23
Figure imgf000039_0002
N-(4-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el producto ¡ntermed¡o 4. a part¡r de 2-am¡no¡son¡cot¡non¡tr¡lo. para proporc¡onar el compuesto del título (1.3 g. 99%).
Producto ¡ntermed¡o 24
Figure imgf000040_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 1. a part¡r del ác¡do (S)-1-(benc¡lox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-2-carboxíl¡co para obtener 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo. La reacc¡ón poster¡or con análogos de N-(4-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 23), como se descr¡be para el Producto ¡ntermed¡o 2, proporc¡onó el compuesto del título (82 mg, 35,7%).
Ejemplo 18
Figure imgf000040_0002
(S)-4-(3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)-8-am¡no¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 1, a part¡r de (S)-4-(8-am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 24) y cloruro de acr¡lo¡lo, para proporc¡onar el compuesto del título (4,8 mg, 10,4%). Datos: UpLC(C) R t: 2,31 m¡n.
Producto ¡ntermed¡o 25
Figure imgf000041_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-il)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 1. a part¡r del ác¡do (S)-1-(benc¡lox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-2-carboxíl¡co para obtener 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo. La reacc¡ón poster¡or con análogos de 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 10), como se descr¡be para el Producto ¡ntermed¡o 2, proporc¡onó el compuesto del título (144 mg, 59,1%).
Ejemplo 19
Figure imgf000041_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(1-(v¡n¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 1, a part¡r de (S)-4-(8-am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 25) y cloruro de etenosulfon¡lo preparado de acuerdo con los proced¡m¡entos descr¡tos por K¡ng et al., en Can. J. Chem. 66 (1988) pp.
1109-1116, para produc¡r el compuesto del título (6,1 mg, 20,5%). Datos: UPLC (B) Rt: 1,24 m¡n; m/z 572,2 (M+H)+. Producto ¡ntermed¡o 26
Figure imgf000042_0001
N-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el producto ¡ntermed¡o 14. a part¡r de 2-am¡nop¡r¡m¡d¡na. para proporc¡onar el compuesto del título (855 mg. 42.6%).
Producto ¡ntermed¡o 27
Figure imgf000042_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 1. a part¡r del ác¡do (S)-1-(benc¡lox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-2-carboxíl¡co para obtener 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1.5-a]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo. La reacc¡ón poster¡or con análogos de N-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 26). como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 2 proporc¡onó el compuesto del título (100.8 mg. 95.4%).
Ejemplo 20
Figure imgf000043_0001
(S)-4-(3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)-8-am¡no¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 1. a part¡r de (S)-4-(8-am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 27) y cloruro de acr¡lo¡lo, para proporc¡onar el compuesto del título (5.9 mg, 26.2%). Datos: UPLC(C) R t: 1.70 m¡n; m/z 469.3 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 28
Figure imgf000043_0002
N-(4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el producto ¡ntermed¡o 14. a part¡r de 2-am¡no-4-met¡lp¡r¡m¡d¡na. para proporc¡onar el compuesto del título (420 mg. 60.6%).
Producto ¡ntermed¡o 29
Figure imgf000044_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 1. a part¡r del ác¡do (S)-1-(benc¡lox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-2-carboxíl¡co para obtener 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo. La reacc¡ón poster¡or con análogos de N-(4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 28), como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 2 proporc¡onó el compuesto del título (83 mg, 50,4%).
Ejemplo 21
Figure imgf000044_0002
(S)-4-(3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)-8-am¡no¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 1, a part¡r de (S)-4-(8-am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 29) y cloruro de acr¡lo¡lo, para proporc¡onar el compuesto del título (4,5 mg, 27,4%). Datos: Up Lc (C) R t: 1,79 m¡n; m/z 483,3 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 30
Figure imgf000045_0001
N-(P¡r¡m¡d¡n-4-¡n-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1,3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el producto ¡ntermed¡o 14. a part¡r de 4-am¡nop¡r¡m¡d¡na, para proporc¡onar el compuesto del título (1 g. 59.4%).
Producto ¡ntermed¡o 31
Figure imgf000045_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazof1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 1. a part¡r del ác¡do (S)-1-(benc¡lox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-2-carboxíl¡co para obtener 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo. La reacc¡ón poster¡or con análogos de N-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 30). como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 2 proporc¡onó el compuesto del título (66 mg. 42.8%).
Ejemplo 22
Figure imgf000046_0001
(S)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a1pirazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)benzamida (Producto intermedio 31) y ácido 2-butinoico, para proporcionar el compuesto del título (10,3 mg, 26,9%). Datos: UPLC(C) Rt: 1,91 min; m/z 481,3 (M+H)+.
Producto intermedio 32
Figure imgf000046_0002
N-(piridazin-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 14, a partir de 3-aminopiridazina, para proporcionar el compuesto del título (1,25 g, 71,3%).
Producto intermedio 33
Figure imgf000047_0001
(S)-4-(8-Amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridazin-3-il)benzamida
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de N-(piridazin-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 32) y desprotección, como se describen para el Producto intermedio 2, proporcionó el compuesto del título (258 mg, 85%).
Ejemplo 23
Figure imgf000047_0002
(S)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridazin-3-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridazin-3-il)benzamida (Producto intermedio 33) y ácido 2-butinoico, para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 31,8%). Datos: UPLC(C) R t: 1,92 min; miz 481,3 (M+H)+.
Producto intermedio 34
Figure imgf000048_0001
N-(Isoxazol-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 14, a partir de 3-aminoisoxazol, para proporcionar el compuesto del título (1,64 g, 95%).
Producto intermedio 35
Figure imgf000048_0002
(S)-4-(8-Amino-3-(piperidin-2-il)imidazoM,5-alpirazin-1-il)-N-(isoxazol-3-il)benzamida
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de N-(isoxazol-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 34) y desprotección, como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (72 mg, 129%).
Ejemplo 24
Figure imgf000049_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(1-but-2-¡no¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(¡soxazol-3-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2. a part¡r de (S)-4-(8-am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(¡soxazol-3-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 35) y ác¡do 2-but¡no¡co, para proporc¡onar el compuesto del título (2 mg. 6.6%). Datos: UPLC(C) R t: 2,23 m¡n; m/z 470,3 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 36
Figure imgf000049_0002
N-(5-et¡lt¡azol-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el producto ¡ntermed¡o 4. a part¡r de 5-et¡lt¡azol-2-am¡na, para proporc¡onar el compuesto del título (191 mg. 34,2%).
Producto ¡ntermed¡o 37
Figure imgf000050_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(5-et¡lt¡azol-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó, de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 1, a part¡r del ác¡do (S)-1-(benc¡lox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-2-carboxíl¡co para obtener 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo. La reacc¡ón poster¡or con análogos de N-(5-et¡lt¡azol-2-¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 36) y desprotecc¡ón, como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 2 proporc¡onó el compuesto del título (146 mg, 52,4%).
Ejemplo 25
Figure imgf000050_0002
(S.E)-4-(8-Am¡no-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(5-et¡lt¡azol-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2, a part¡r de (S)-4-(8-am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(5-et¡lt¡azol-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 37) y ác¡do (£)-4-metox¡but-2-eno¡co (Producto ¡ntermed¡o 3), para proporc¡onar el compuesto del título (11,7 mg, 47,6%). Datos: UPLC(C) Rt: 2,59 m¡n; m/z 546,3 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 38
Figure imgf000051_0001
2-Fluoro-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el producto ¡ntermed¡o 4. a part¡r de ác¡do 2-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡co comerc¡almente d¡spon¡ble y 4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡lam¡na. para proporc¡onar el compuesto del título (830 mg. 63.3%).
Producto ¡ntermed¡o 39
Figure imgf000051_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-2-fluoro-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 1. a part¡r del ác¡do (S)-1-(benc¡lox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-2-carboxíl¡co para obtener 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo. La reacc¡ón poster¡or con análogos de 2-fluoro-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 38) y desprotecc¡ón. como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 2 proporc¡onó el compuesto del título (75.4 mg. 62%).
Ejemplo 26
Figure imgf000052_0001
(S)-4-(3-(1-Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1.5-a1pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 39) y ácido acrílico, para proporcionar el compuesto del título (5,9 mg, 28,9%). Datos: UPLC(C) R t: 2,41 min; miz 528,4 (M+H)+.
Producto intermedio 40
Figure imgf000052_0002
2-metoxi-N-(4-propilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 14, a partir de ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico comercialmente disponible y 4-propil-piridin-2-ilamina, para proporcionar el compuesto del título (240 mg, 15,1%).
Producto intermedio 41
Figure imgf000053_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazof1.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-2-metoxi-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 1. a part¡r del ác¡do (S)-1-(benc¡lox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-2-carboxíl¡co para obtener 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo. La reacc¡ón poster¡or con análogos de 2-metox¡-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 40) y desprotecc¡ón, como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 2 proporc¡onó el compuesto del título (74,5 mg, 75%).
Ejemplo 27
Figure imgf000053_0002
(S.E)-4-(8-Am¡no-3-(1-(4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-2-metox¡-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2, a part¡r de (S)-4-(8-am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-2-metox¡-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 41) y ác¡do (E)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡co, para proporc¡onar el compuesto del título (13,1 mg, 38,4%). Datos: UPLC(C) Rt : 1,86 m¡n; m/z 597,4 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 42
Figure imgf000054_0001
3-metil-N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 14, a partir de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico comercialmente disponible y 2-aminopiridina, para proporcionar el compuesto del título (2,5 g, 71,3%). Producto intermedio 43
Figure imgf000054_0002
4-(8-Amino-3-((S)-piperidin-2-il)imidazo[1,5-a1pirazin-1-il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de 3-metil-N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 42) y desprotección, como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (150 mg, 71,7%).
Ejemplo 28
Figure imgf000055_0001
4-(8-Am¡no-3-((S)-1-but-2-¡no¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-3-met¡l-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2. a part¡r de 4-(8-am¡no-3-((S)-p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-3-met¡l-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 43) y ác¡do 2-but¡no¡co, para proporc¡onar el compuesto del título (13.7 mg, 59.1%). Datos: UPLC(C) R t: 2,28 m¡n; m/z 494,3 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 44
Figure imgf000055_0002
4-(8-Am¡no-3-(am¡nomet¡l)¡m¡dazo[1,5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 1. a part¡r de Z-Gly-OH para obtener (8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-3-¡l)met¡lcarbamato de benc¡lo. La reacc¡ón poster¡or con análogos de ác¡do 4-(p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡nocarbon¡l)bencenoborón¡co d¡spon¡bles comerc¡almente como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 2 proporc¡onó el compuesto del título (261 mg. 81%).
Ejemplo 29
Figure imgf000056_0001
4-(3-(Acr¡lam¡domet¡l)-8-am¡no¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 1. a part¡r de 4-(8-am¡no-3-(am¡nomet¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 44) y cloruro de acr¡lo¡lo, para proporc¡onar el compuesto del título (1.7 mg, 4%). Datos: UPLC(C) R t: 1,22 m¡n; m/z 414,2 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 45
Figure imgf000056_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(1 -am¡noet¡l)¡m¡dazo[1,5-a1p¡raz¡n-1 -¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 1. a part¡r de Z-Ala-OH para obtener 1-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-3-¡l)et¡lcarbamato de (S)-benc¡lo de benc¡lo. La reacc¡ón poster¡or con análogos de ác¡do 4-(p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡nocarbon¡l)bencenoborón¡co comerc¡almente d¡spon¡ble y desprotecc¡ón con HBr/HOAc al 33%. como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 2 proporc¡onó el compuesto del título (133,6 mg. 80%).
Ejemplo 30
(S)-4-(8-Am¡no-3-(1-but-2-¡nam¡doet¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2. a part¡r de (S)-4-(8-am¡no-3-(1-am¡noet¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 45) y ác¡do 2-but¡no¡co, para proporc¡onar el compuesto del título (9.5 mg. 26.9%). Datos: UPLC(C) R t: 1,38 m¡n; m/z 44o,3 (M+H)+.
Ejemplo 31
Figure imgf000057_0001
Etanot¡oato de (S)-S-2-(2-(8-Am¡no-1-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lcarbamo¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-oxoet¡lo Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 1. a part¡r del compuesto descr¡to en el producto ¡ntermed¡o 2b y 2-(acet¡lt¡o)acetato de 2,5-d¡oxop¡rrol¡d¡n-1-¡lo, para proporc¡onar el compuesto del título (12,3 mg. 31,8%). Datos: UPLC (C) R t: 1,51 m¡n; m/z 516,3 (M+H)+.
Ejemplo 32
Figure imgf000057_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(1-(4-h¡drox¡-4-met¡lpent-2-¡no¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2. a part¡r del compuesto descr¡to en el producto ¡ntermed¡o 2b y ác¡do 4-h¡drox¡-4-met¡lpent-2-¡no¡co, para produc¡r el compuesto del título (8.0 mg. 25,1%). Datos: UPLC (C) Rt:1,53 m¡n; m/z 510,3 (M+H)+.
Ejemplo 33
(S)-4-(8-Am¡no-3-(1-(6-clorop¡r¡m¡d¡n-4-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2. a part¡r del compuesto descr¡to en el producto ¡ntermed¡o 2b y ác¡do 6-clorop¡r¡m¡d¡n-4-carboxíl¡co, para produc¡r el compuesto del título (2.5 mg. 6.2%).
Datos: UPLC (C) Rt:1,64 min; m/z 540,3 (M+H)+.
Ejemplo 34
Figure imgf000058_0001
(S)-4-(8-Amino-3-(1-pent-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazof1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido pent-2-inoico, para producir el compuesto del título (7,4 mg, 24,7%). Datos: UPLC (C) Rt:1,73 min; m/z 480,3 (M+H)+.
Ejemplo 35
Figure imgf000058_0002
(S)-4-(8-Amino-3-(1-(3-ciclopropilpropioloil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a1pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido 3-ciclopropilpropiólico, para producir el compuesto del título (8 mg, 26%). Datos: UPLC (C) Rt:1,73 min; m/z 492,3 (M+H)+.
Ejemplo 36
Figure imgf000059_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(1-hex-2-¡no¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2. a part¡r del compuesto descr¡to en el producto ¡ntermed¡o 2b y ác¡do hex-2-¡no¡co, para produc¡r el compuesto del título (8.1 mg. 26.2%). Datos: UPLC (C) Rt:1,94 m¡n; m/z 494.3 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 46
Figure imgf000059_0002
4-(8-Am¡no-3-(azepan-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 1. a part¡r del ác¡do 1-(benc¡lox¡carbon¡l)azepano-2-carboxíl¡co para obtener 2-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1.5-alp¡raz¡n-3-¡l)azepano-1-carbox¡lato de benc¡lo. La reacc¡ón poster¡or con análogos de ác¡do 4-(p¡r¡d¡n-2-¡lam¡nocarbon¡l)bencenoborón¡co comerc¡almente d¡spon¡bles. como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 2. proporc¡onó el compuesto del título (436 mg. cuant¡tat¡va. en bruto).
Ejemplo 37
Figure imgf000060_0001
4-(3-(1-Acr¡lo¡lazepan-2-¡l)-8-am¡no¡m¡dazo[1.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 1. a part¡r de 4-(8-am¡no-3-(azepan-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 46) y cloruro de acr¡lo¡lo, para proporc¡onar el compuesto del título (11 mg. 32.6%). Datos: UPLC(C) R t: 1,88 m¡n; m/z 482,3 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 47
Figure imgf000060_0002
(ft)-4-(8-Am¡no-3-(morfol¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto ¡ntermed¡o se preparó. de manera análoga a la descr¡ta para el producto ¡ntermed¡o 1. a part¡r del ác¡do (S)-4-(benc¡lox¡carbon¡l)morfol¡n-3-carboxíl¡co para obtener 3-(8-am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-3-¡l)morfol¡n-4-carbox¡lato de (R)-benc¡lo. La reacc¡ón poster¡or con análogos de ác¡do 4-(p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡nocarbon¡l)bencenoborón¡co comerc¡almente d¡spon¡ble, como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 2. y la desprotecc¡ón poster¡or usando TFA a 60°C, proporc¡onó el compuesto del título (62 mg. 69,5%).
Ejemplo 38
Figure imgf000061_0001
(R)-4-(8-Amino-3-(4-but-2-inoilmorfolin-3-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2. a partir de (R)-4-(8-amino-3-(morfolin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 47) y ácido 2-butinoico, para proporcionar el compuesto del título (4.9 mg. 14,1%). Datos: UPLC (C) Rt:1,38 min; m/z 482,3 (M+H)+.
Producto intermedio 48
Figure imgf000061_0002
(S)-4-(8-Amino-3-(1-(metilamino)etil)imidazo[1.5-alpirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida
Este producto intermedio se preparó. de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1. a partir de ácido (S)-2-((benciloxicarbonil)(metil)amino)propanoico para obtener 1-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil(metil)carbamato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de 4-(4,4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 10). como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (71 mg. 64.7%).
Ejemplo 39
Figure imgf000062_0001
ÍS)-4-(8-am¡no-3-(1-(N-met¡lbut-2-¡nam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó. de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2. a part¡r de (S)-4-(8-am¡no-3-(1-(met¡lam¡no)et¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da (Producto ¡ntermed¡o 48) y ác¡do 2-but¡no¡co, para proporc¡onar el compuesto del título (11,5 mg. 33,4%). Datos: UPLC(C) Rt: 2,54 m¡n; m/z 522,2 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 49
Ác¡do 4-(d¡met¡lam¡no)but-2-¡no¡co
Se añad¡ó lentamente n-BuL¡ en hexano (2,5 M, 24,06 mmol, 9,62 ml) a una soluc¡ón de W,A/-d¡met¡lprop-2-¡n-1-am¡na (24,06 mmol, 2,59 ml, 2 g) en THF seco (10 ml) a -78°C. La mezcla se ag¡tó durante 1 h a -78°C, poster¡ormente se añad¡ó CO2 tr¡turado (241 mmol, 10,59 g) en una porc¡ón y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n ad¡c¡onales. La soluc¡ón resultante se vert¡ó en agua y se lavó con acetato de et¡lo. La capa acuosa se evaporó al vacío para proporc¡onar el am¡noác¡do en bruto. Este se d¡solv¡ó en metanol y las sales ¡nsolubles se el¡m¡naron med¡ante f¡ltrac¡ón. El f¡ltrado se evaporó para proporc¡onar 3,25 g de ác¡do 4-(d¡met¡lam¡no)but-2-¡no¡co (106%).
Ejemplo 40
Figure imgf000062_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(1-(4-(d¡met¡lam¡no)but-2-¡no¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 2, a part¡r del compuesto descr¡to en el producto ¡ntermed¡o 2b y ác¡do 4-(d¡met¡lam¡no)but-2-¡no¡co (Producto ¡ntermed¡o 49), para produc¡r el compuesto del título (5,6 mg, 12%). Datos: UPLC (C) Rt:0,97 m¡n; m/z 509,3 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 50
Ácido 4-metoxibut-2-inoico
Se añadió lentamente n-BuLi en hexano (2,5 M, 28,5 mmol, 11,41 ml) a una solución de 3-metoxiprop-1-ino (28,5 mmol, 2,41 ml, 2 g) en THF seco (10 ml) a -78°C. La mezcla se agitó durante 1 h a -78°C, posteriormente se añadió CO2 triturado (285 mmol, 12,56 g) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min adicionales. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó al vacío para proporcionar el aminoácido en bruto. Este se disolvió en metanol y las sales insolubles se eliminaron mediante filtración. El filtrado se evaporó para proporcionar 3,35 g de ácido 4-metoxibut-2-inoico (103%).
Ejemplo 41
Figure imgf000063_0001
(S)-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazof1,5-a1pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido 4-metoxibut-2-inoico (Producto intermedio 50), para proporcionar el compuesto del título (9,1 mg, 24,7%). Datos: UPLC (C) Rt:1,44 min; m/z 496,2 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron según los métodos descritos para los ejemplos 1-41.
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
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Figure imgf000070_0001
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Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Ejemplo 134 Métodos de ensayo
Actividad enzimática de Btk
La actividad enzimática de Btk se mide usando el ensayo de IMAP (polarización de fluorescencia basada en la afinidad por iones metálicos inmovilizados) como se indica a continuación.
La enzima Btk (His-Btk (No. de catálogo de Millipore: 14-552), se diluye a 0,4 U/ml en solución amortiguadora KR (Tris-HCl 10 mM, MgCl2 10 mM, Tween-20 al 0,01%, N aN a l 0,05%, DTT 1 mM, MnCb 2 mM, pH 7,2).
Se preparan diluciones en serie log10 de 2 mM a 63,2 nM de los compuestos de prueba en DMSO al 100%. A continuación, las diluciones en DMSO se diluyen 50 veces en solución amortiguadora KR. El rango de concentración del compuesto final en el ensayo es de 10 pM a 0,316 nM.
Se mezclan 5 pl/pocillo de compuesto de prueba en solución amortiguadora KR (la concentración de DMSO final en el ensayo es del 1%) con 5 pl/pocillo de 0,4 U/ml de enzima Btk (la concentración final en el ensayo es de 0,1 U/ml). Los compuestos de prueba y la enzima Btk se pre-incuban 60 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir 5 pl/pocillo de péptido del sustrato etiquetado con fluoresceína 200 nM (sustrato de Blk/Lyntide, por ejemplo, No. R7188/No. R7233, Molecular Devices) en solución amortiguadora KR. La concentración final de sustrato peptídico en el ensayo es 50 nM. El ensayo de quinasas se inicia al añadir 5 pl/pocillo de ATP 20 pM en solución amortiguadora KR (la concentración de ATP final es de ATP 5 pM, Km ATP en el ensayo de IMAP de Btk). Después de la incubación durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción enzimática se detiene añadiendo 40 pl/pocillo de solución de unión progresiva IMAP (de acuerdo con el protocolo de los proveedores (Molecular Devices) utilizando 75% de solución amortiguadora A 1x y solución amortiguadora B al 25% con solución de unión progresiva 1:600). Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, se lee la señal de f P. La fluorescencia a 535 nm se mide usando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias en la rotación debido a la unión del péptido del sustrato fosforilado a las perlas. Los valores se calculan como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Los valores de CE50 se determinan ajustando la curva de los resultados experimentales utilizando el software Activity Base.
Todos los ejemplos tienen una CE50 de 10 pM o inferior.
Figure imgf000077_0001
Actividad enzimática de Lck
La actividad enzimática de Lck se mide usando el ensayo de IMAP (polarización de fluorescencia basada en la afinidad por iones metálicos inmovilizados) como se indica a continuación.
La enzima Lck (No. de catálogo de Millipore: 14-442), se diluye a 0,4 U/ml en solución amortiguadora KR (Tris-HCl 10 mM, MgCl2 10 mM, Tween-20 al 0,01%, N aN al 0,05%, DTT 1 mM, MnCh2 mM, pH 7,2).
Se preparan diluciones en serie log10 de 2 mM a 63,2 nM de los compuestos de prueba en DMSO al 100%. A continuación, las diluciones en DMSO se diluyen 50 veces en solución amortiguadora KR de la que se utilizan 5 pl en el ensayo, lo que conduce a un rango de concentración final del compuesto en el ensayo de 10 pM a 0,316 nM.
Se mezclan 5 pl/pocillo de compuesto de prueba en solución amortiguadora KR (la concentración de DMSO final en el ensayo es del 1%) con 5 pl/pocillo de 0,4 U/ml de enzima Lck (la concentración final en el ensayo es de 0,1 U/ml). Los compuestos de prueba y la enzima Lck se pre-incuban 60 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir 5 pl/pocillo de péptido del sustrato etiquetado con fluoresceína 400 nM (sustrato del péptido p34cdc2, por ejemplo, No. R7157/No. R7172, Molecular Devices) en solución amortiguadora KR. La concentración final de sustrato peptídico en el ensayo es 100 nM. El ensayo de quinasas se inicia al añadir 5 pl/pocillo de ATP 24 pM en solución amortiguadora KR (la concentración de ATP final es de ATP 6 pM, Km ATP en el ensayo de IMAP de Lck). Después de la incubación durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción enzimática se detiene añadiendo 40 pl/pocillo de solución de unión progresiva IMAP (de acuerdo con el protocolo de los proveedores (Molecular Devices) utilizando 75% de solución amortiguadora A 1x y solución amortiguadora B al 25% con solución de unión progresiva 1:600). Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, se lee la señal de f P. La fluorescencia a 535 nm se mide usando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias en la rotación debido a la unión del péptido del sustrato fosforilado a las perlas. Los valores se calculan como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Los valores de CE50 se determinan ajustando la curva de los resultados experimentales utilizando el software Activity Base.
Figure imgf000078_0002
Actividad enzimática de Src
La actividad enzimática de Src se mide usando el ensayo de IMAP (polarización de fluorescencia basada en la afinidad por iones metálicos inmovilizados) como se indica a continuación.
La enzima Src (No. de catálogo de Millipore: 14-326), se diluye a 0,8 U/ml en solución amortiguadora KR (Tris-HCl 10 mM, MgCl2 10 mM, Tween-20 al 0,01%, N aN al 0,05%, DTT 1 mM, MnCh2 mM, pH 7,2).
Se preparan diluciones en serie log10 de 2 mM a 63,2 nM de los compuestos de prueba en DMSO al 100%. A continuación, las diluciones en DMSO se diluyen 50 veces en solución amortiguadora Kr de la que se utilizan 5 j l en el ensayo, lo que conduce a un rango de concentración final del compuesto en el ensayo de 10 jM a 0,316 nM.
Se mezclan 5 pl/pocillo de compuesto de prueba en solución amortiguadora KR (la concentración de DMSO final en el ensayo es del 1%) con 5 pl/pocillo de 0,8 U/ml de enzima Src (la concentración final en el ensayo es de 0,2 U/ml). Los compuestos de prueba y la enzima Src se pre-incuban 60 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir 5 pl/pocillo de péptido del sustrato etiquetado con fluoresceína 400 nM (sustrato del péptido p34cdc2, por ejemplo, No. R7157/No. R7172, Molecular Devices) en solución amortiguadora KR. La concentración final de sustrato peptídico en el ensayo es 100 nM. El ensayo de quinasas se inicia al añadir 5 pl/pocillo de ATP 16 pM en solución amortiguadora KR (la concentración de ATP final es de ATP 4 pM, Km ATP en el ensayo de IMAP de Src). Después de la incubación durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción enzimática se detiene añadiendo 40 jl/pocillo de solución de unión progresiva IMAP (de acuerdo con el protocolo de los proveedores (Molecular Devices) utilizando 75% de solución amortiguadora A 1x y solución amortiguadora B al 25% con solución de unión progresiva 1:600). Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, se lee la señal de f P. La fluorescencia a 535 nm se mide usando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias en la rotación debido a la unión del péptido del sustrato fosforilado a las perlas. Los valores se calculan como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Los valores de CE50 se determinan ajustando la curva de los resultados experimentales utilizando el software Activity Base.
72, 73, 74, 75, , 99,
Figure imgf000078_0001
Actividad enzimática de FynT
La actividad enzimática de FynT se mide usando el ensayo de IMAP (polarización de fluorescencia basada en la afinidad por iones metálicos inmovilizados) como se indica a continuación.
La enzima FynT (No. de catálogo de Biomol: SE-287), se diluye a 0,5 jg/m l en solución amortiguadora KR (Tris-HCl 10 mM, MgCl210 mM, Tween-20 al 0,01%, N aN al 0,05%, DTT 1 mM, MnCh2 mM, pH 7,2).
Se preparan diluciones en serie log10 de 2 mM a 63,2 nM de los compuestos de prueba en DMSO al 100%. A continuación, las diluciones en DMSO se diluyen 50 veces en solución amortiguadora KR de la que se utilizan 5 j l en el ensayo, lo que conduce a un rango de concentración final del compuesto en el ensayo de 10 jM a 0,316 nM.
Se mezclan 5 pl/pocillo de compuesto de prueba en solución amortiguadora KR (la concentración de DMSO final en el ensayo es del 1%) con 5 pl/pocillo de 0,5 |jg/ml de enzima FynT (la concentración final en el ensayo es de 125 ng/ml). Los compuestos de prueba y la enzima FynT se pre-incuban 60 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir 5 pl/pocillo de péptido del sustrato etiquetado con fluoresceína 400 nM (sustrato del péptido p34cdc2, por ejemplo, No. R7157/No. R7172, Molecular Devices) en solución amortiguadora KR. La concentración final de sustrato peptídico en el ensayo es 100 nM. El ensayo de quinasas se inicia al añadir 5 pl/pocillo de ATP 0,8 pM en solución amortiguadora KR (la concentración de ATP final es de ATP 0,2 pM, Km ATP en el ensayo de IMAP de FynT). Después de la incubación durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción enzimática se detiene añadiendo 40 jl/pocillo de solución de unión progresiva IMAP (de acuerdo con el protocolo de los proveedores (Molecular Devices) utilizando 75% de solución amortiguadora A 1x y solución amortiguadora B al 25% con solución de unión progresiva 1:600). Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, se lee la señal de FP. La fluorescencia a 535 nm se mide usando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias en la rotación debido a la unión del péptido del sustrato fosforilado a las perlas. Los valores se calculan como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Los valores de CE50 se determinan ajustando la curva de los resultados experimentales utilizando el software Activity Base.
Figure imgf000079_0001
Actividad enzimática de Lyn
La actividad enzimática de Lyn se mide usando el ensayo de IMAP (polarización de fluorescencia basada en la afinidad por iones metálicos inmovilizados) como se indica a continuación.
La enzima Lyn (No. de catálogo de Millipore: 14-510), se diluye a 250 mU/ml en solución amortiguadora KR (Tris-HCl 10 mM, MgCl210 mM, Tween-20 al 0,01%, NaNa al 0,05%, DTT 1 mM, MnCh2 mM, pH 7,2).
Se preparan diluciones en serie log10 de 2 mM a 63,2 nM de los compuestos de prueba en DMSO al 100%. A continuación, las diluciones en DMSO se diluyen 50 veces en solución amortiguadora Kr de la que se utilizan 5 j l en el ensayo, lo que conduce a un rango de concentración final del compuesto en el ensayo de 10 jM a 0,316 nM.
Se mezclan 5 pl/pocillo de compuesto de prueba en solución amortiguadora KR (la concentración de DMSO final en el ensayo es del 1%) con 5 pl/pocillo de 250 mU/ml de enzima Lyn (la concentración final en el ensayo es de 62,5 mU/ml). Los compuestos de prueba y la enzima Lyn se pre-incuban 60 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir 5 pl/pocillo de péptido del sustrato etiquetado con fluoresceína 400 nM (sustrato de Blk/Lyntide, por ejemplo, No. R7188/No. R7233, Molecular Devices) en solución amortiguadora KR. La concentración final de sustrato peptídico en el ensayo es 100 nM. El ensayo de quinasas se inicia al añadir 5 pl/pocillo de ATP 8 pM en solución amortiguadora KR (la concentración de ATP final es de ATP 2 pM, Km ATP en el ensayo de IMAP de Lyn). Después de la incubación durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción enzimática se detiene añadiendo 40 jl/pocillo de solución de unión progresiva IMAP (de acuerdo con el protocolo de los proveedores (Molecular Devices) utilizando 75% de solución amortiguadora A 1x y solución amortiguadora B al 25% con solución de unión progresiva 1:600). Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, se lee la señal de FP. La fluorescencia a 535 nm se mide usando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias en la rotación debido a la unión del péptido del sustrato fosforilado a las perlas. Los valores se calculan como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Los valores de CE50 se determinan ajustando la curva de los resultados experimentales utilizando el software Activity Base.
Figure imgf000079_0002

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I
Figure imgf000080_0001
Z es CH, N o enlace;
A es CH o N;
B1 es N o C(R7);
B2 es N o C(R8);
B3 es N o C(R9);
B4 es N o C(R10);
R1 es R1 1C(O), R12S(O), R13SO2 o (1 -6C)alquMo, opcionalmente sustituido con R14;
R2 es H, (1-3C)alquilo o (3-7C)cicloalquilo;
R3 es H, (1-6C)alquilo o (3-7C)cicloalquilo); o
R2 y R3 forman, junto con el átomo de N y C al que están unidos, un (3-7C)heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de flúor, hidroxilo, (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi u oxo;
R4 es H o (1-3C)alquilo;
R5 es H, halógeno, ciano, (1-4C)alquilo, (1-3C)alcoxi, (3-6C)cicloalquilo, cualquier grupo alquilo de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o R5 es (6-10C)arilo o (2-6C)heterocicloalquilo;
R6 es H o (1-3C)alquilo; o
R5 y R6 juntos pueden formar un (3-7C)cicloalquenilo, o (2-6C)heterocicloalquenilo; cada uno opcionalmente sustituido con (1-3C)alquilo, o uno o más halógenos;
R7 es H, halógeno o (1-3C)alcoxi;
R8 es H o (1-3C)alquilo; o
R7 y R8 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un (6-10C)arilo o (1-9C)heteroarilo;
R9 es H, halógeno o (1-3C)alcoxi
R10 es H, halógeno o (1-3C)alcoxi
R11 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo y (2-6C)alquinilo, cada alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre hidroxilo, (1-4C)alquilo, (3-7C)cicloalquilo, [(1-4C)alquil]amino, di[(1-4C)alquil]amino, (1-3C)alcoxi, (3-7C)cicloalcoxi, (6-10C)arilo o (3-7C)heterocicloalquilo; o
R11 es (1-3C)alquilo-C(O)-S-(1-3C)alquilo; o
R11 es (1-5C)heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno o ciano; R12 y R13 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en (2-6C)alquenilo o (2-6C)alquinilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, (1-4C)alquilo, (3-7C)cicloalquilo, [(1-4C)alquil]amino, di[(1-4C)alquil]amino, (1-3C)alcoxi, (3-7C)cicloalcoxi, (6-10C)arilo o (3-7C)heterocicloalquilo; o (1-5C)heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno o ciano;
R14 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en halógeno, ciano o (2-6C)alquenilo o (2-6C)alquinilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, (1-4C)alquilo, (3-7C)cicloalquilo, [(1-4C)alquil]amino, di[(1-4C)alquil]amino, (1-3C)alcoxi, (3-7C)cicloalcoxi, (6-10C)arilo, (1 5C)heteroarilo o (3-7C)heterocicloalquilo;
con la condición de que
-de 0 a 2 átomos de X, Y, Z puedan ser simultáneamente un heteroátomo;
- cuando un átomo seleccionado de X, Y es O o S, entonces Z es un enlace y el otro átomo seleccionado de X, Y no puede ser O o S;
- cuando Z es C o N, entonces Y es C(R6) o N y X es C o N;
-de 0 a 2 átomos de B1, B2, B3 y B4 son N.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para su uso en un método para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) en un sujeto.
3. El compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000081_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000081_0002
5. El compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula:
Figure imgf000082_0001
6. El compuesto para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 5, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en acetato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, borato, butirato, citrato, alcanfor, canforsulfonato, fumarato, clorhidrato, hidrobromuro, hidroyoduro, lactato, maleato, metanosulfonato, naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato y toluenosulfonato.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto y un auxiliar farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) en un sujeto, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000082_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. La composición farmacéutica para uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000083_0001
9. La composición farmacéutica para uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del com uesto de la fórmula:
Figure imgf000083_0002
10. La composición farmacéutica para uso de conformidad con la reivindicación 7 o 9, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en acetato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, borato, butirato, citrato, alcanfor, canforsulfonato, fumarato, clorhidrato, hidrobromuro, hidroyoduro, lactato, maleato, metanosulfonato, naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato y toluenosulfonato.
11. El compuesto para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde el compuesto se administra por vía oral al sujeto.
12. La composición farmacéutica para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde la composición farmacéutica se administra por vía oral al sujeto.
13. El compuesto o composición farmacéutica para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en donde el sujeto es un sujeto humano.
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