EP1085883A1 - Pharmazeutische zusammensetzung auf der basis von erythromycin-fettsäuresalzen zur topischen behandlung von hauterkrankungen - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung auf der basis von erythromycin-fettsäuresalzen zur topischen behandlung von hauterkrankungen

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Publication number
EP1085883A1
EP1085883A1 EP00920654A EP00920654A EP1085883A1 EP 1085883 A1 EP1085883 A1 EP 1085883A1 EP 00920654 A EP00920654 A EP 00920654A EP 00920654 A EP00920654 A EP 00920654A EP 1085883 A1 EP1085883 A1 EP 1085883A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
erythromycin
fatty acid
pharmaceutical composition
skin
acne
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00920654A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrich Knie
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Dr August Wolff GmbH and Co KG Arzneimittel
Original Assignee
Dr August Wolff GmbH and Co KG Arzneimittel
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Filing date
Publication date
Application filed by Dr August Wolff GmbH and Co KG Arzneimittel filed Critical Dr August Wolff GmbH and Co KG Arzneimittel
Publication of EP1085883A1 publication Critical patent/EP1085883A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition based on erythromycin fatty acid salts with 12 to 22 carbon atoms in the fatty acid residue and the use of these erythromycin fatty acid salts for the topical treatment of skin diseases.
  • Acne is a skin disease that is particularly common in adolescents. Acne is characterized by a purulent rash, which mainly occurs on the face, neck and chest. It is caused by the infection of enlarged sebaceous glands of the skin with Propionibacterium acnes, which are present on the surface of the skin. This leads to the formation of pus-filled vesicles in the area of the sebaceous glands of the skin (Herder, Lexicon of Biology, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, 1994, p. 87). An essential aspect for the development and maintenance of acne is the formation of free fatty acids in the sebaceous gland follicle, which are caused by the lipase of Propionibacterium acnes. The causes of acne are numerous.
  • Erythromycin is broadly effective against one with low toxicity Numerous Gram-positive bacteria, e.g. Streptococcus and Staphylococcus as well as some Gram-negative bacteria, e.g. Neisse a and Haemophilus, as well as against mycoplasmas (Römpp Chemie-Lexikon, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1997, p. 1210).
  • erythromycin The main indication of erythromycin is acne-papulo-pustulosa (Niedner, Ziegenmayer, Dermatika,ticianliche Veriagsgesellschaft, 1992, p. 94). Under the influence of erythromycin, the free fatty acids formed are reduced. On the one hand, bacteria are reduced due to the antibacterial effectiveness of erythromycin, on the other hand, a direct effect on the lipase can also be demonstrated, whereby erythromycin concentrations are necessary which are below the minimum inhibitory concentration (MIC). In addition, there is a decrease in leukocyte chemotaxis, which leads to a decrease in inflammation.
  • MIC minimum inhibitory concentration
  • Treatment with antibiotics and erythromycin in particular can be divided into oral administration and external administration.
  • Both erythromycin and erythromycin stearate are on the market for oral use in approved drugs for the treatment of acne and skin infections.
  • oral administration gives good effectiveness in combating acne, systematic administration has the disadvantage that the entire organism is strained. Furthermore, the active ingredient is inevitably diluted in the body in this application.
  • GB-A-1 152 644 proposes a stable composition of erythromycin in an oil, the oil having 6 to 18 carbon atoms and an iodine number below 42.
  • erythromycin is relatively stable, however, the use of fatty carriers in the therapeutic treatment of acne is not particularly desirable because the compositions do not allow adequate release of the antibiotic. Furthermore, the composition does not immediately penetrate the skin. Since the skin of acne patients is naturally oily, oil-containing constituents are not adequate carriers. Rather, the skin of the acne patient requires low-fat preparations.
  • a preferred vehicle for the active ingredients in acne therapy are O / W (oil-in-water) creams or emulsions which contain only a low fat content but a high water content. Due to the skin-adequate properties of these formulations, the antibiotics can be easily absorbed by the skin and are therefore particularly effective in acne therapy. However, it has been found in studies that the effectiveness of erythromycin in emulsions with a high water content decreased by up to 60% of the initial value when stored for one month at 25 ° C. (International Journal of Pharmaceutics, 67 (1991) 195-199) . Due to this instability of the aqueous preparations based on erythromycin and the resulting reduced shelf life of the product, industrial production and marketing of o / w creams or emulsions based on erythromycin is not possible.
  • W / ⁇ (water-in-oil) emulsions retained an activity of more than 90% of the initial value after storage for 12 weeks.
  • Alcoholic solutions and alcoholic gels had a slightly reduced shelf life, with storage at 25 ° C for the alcoholic solution, a loss of 10% during the first three weeks and for the alcoholic gel, a loss of 20% after two months .
  • erythromycin is particularly active in the alkaline range, but adjusting the pH to 8.5 had a deleterious effect on the activity of the active ingredient.
  • drugs based on erythromycin for topical use are offered almost exclusively in alcoholic vehicles.
  • US-A-4 000 263 describes a solution based on erythromycin with good storage stability, the erythromycin being dissolved in a carrier consisting of propylene glycol, ethyl alcohol and polyoxyethylene-lauric alcohol.
  • a storage-stable composition is proposed in US Pat. No. 4,469,684 in which the erythromycin is present in the form of its zinc salt in t-butanol.
  • DE-A-37 12 758 describes a stable anti-acne composition based on erythromycin, in which the erythromycin is present in a pharmaceutically acceptable carrier which contains 20 to 99.5% by weight of methyl ether of propylene glycol or of di- contains propylene glycol.
  • compositions are described in FR-A-7707785, FR-A-7732761 and in EP-A-8020929, in which the erythromycin is also present in a carrier made of a polyol, a fatty alcohol or a fatty acid ester.
  • the object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the treatment of skin diseases, in particular acne, the composition remaining stable even when stored over a longer period of time, high effectiveness, good penetration into the skin and a high level Has skin tolerance.
  • the composition should preferably be applied topically.
  • This object is achieved according to the invention by a pharmaceutical composition which contains at least one erythromycin fatty acid salt with 12 to 22 carbon atoms in the fatty acid residue and a liquid or viscous carrier.
  • the present invention further relates to the use of erythromycin fatty acid salts with 12 to 22 carbon atoms in the fatty acid residue for the topical treatment of skin diseases.
  • the erythromycin-C 2-22 fatty acid salt used according to the invention can be used as a free base for topical treatment instead of conventionally used erythromycin.
  • the erythromycin derivative in the form of a C 2-22 fatty acid salt which is used according to the invention, can contain saturated or unsaturated, as well as branched or unbranched fatty acids and mixtures thereof.
  • Preferred examples of usable fatty acids are myristic acid, palmitic acid, lauric acid and stearic acid.
  • Erythromycin stearate is particularly preferably used as an active ingredient in the pharmaceutical composition according to the invention.
  • the erythromycin C ⁇ 2-22 fatty acid salts can be prepared in a manner known per se by conventional methods.
  • the erythromycin base isolated from culture solutions of Streptomyces erythreus can be dissolved in an organic solvent such as acetone. Then the solution obtained is mixed with the fatty acid or fatty acid mixture.
  • the practically pure erythromycin fatty acid salt fails.
  • the pharmaceutical composition containing erythromycin C ⁇ 2-22 fatty acid salt in a pharmaceutically effective amount preferably used in an amount of 0.5 to 10% by weight, more preferably 1 to 5% by weight, based on the total amount of the pharmaceutical composition.
  • the effectiveness of the erythromycin C ⁇ 2-22 fatty acid salt in one around the fatty acid content increased amount as high as the activity of erythromycin as the free base in the same vehicle. The use of this derivative does not lead to a loss of effectiveness in acne therapy.
  • the pharmaceutical composition also contains a liquid or viscous carrier which can be chosen from conventional pharmaceutical carriers.
  • the carrier is preferably selected so that the composition obtained is suitable for topical application. It is particularly preferred that this carrier is in the form of an emulsion, suspension, cream or gel in order to allow the composition to be applied to the skin without problems. It is particularly preferred that the carrier has a low fat content and a high water content. In particular, low-fat creams or emulsions, such as O / W creams or emulsions, but also dosage forms with an extremely high water content, such as gels, are preferred. The water content is usually at least approx. 40%, but a water content of almost 100% is possible for purely aqueous carriers. In particular, a water content of 60 to almost 100% is particularly advantageous since the preparation is particularly well absorbed by the skin in this way.
  • fats e.g. Oils and waxes, as well as alcohols
  • the lipid component can be selected from cetearyl octanoate, decyl oleate, medium-chain triglycerides, glyceryl monostearate, stearic acid, cetyl alcohol, liquid wax esters, isopropyl myristate and cetyl palmitate. Cetearyl octanoate, glyceryl monostearate, cetyl alcohol and medium-chain triglycerides are particularly preferably used.
  • the pharmaceutical composition can have a creamy or pasty character, on the one hand, or a liquid, gel-like consistency. It preferably enables rapid penetration into the skin and sebaceous glands.
  • the preparation can contain further pharmaceutically acceptable additives, such as preservatives, fragrances, antioxidants, buffer substances, dyes and / or pigments.
  • preservatives such as preservatives, fragrances, antioxidants, buffer substances, dyes and / or pigments.
  • both the carrier and the other additives are not particularly limited as long as they do not impair the action of the erythromycin C 2-22 fatty acid salt.
  • the pharmaceutical composition can in addition to the Erythromycin-C ⁇ 2 . 22 - Fatty acid salt contains other active substances that are suitable for the treatment of skin diseases. Examples of these active substances are not particularly limited as long as they have the effect of the erythromycin-C ⁇ 2 . 22 Do not interfere with the fatty acid salt.
  • composition according to the invention can contain, for example, adapalene, isotretinoin, tretinoin, metronidazole, benzoyl peroxide, triclosan, hexachlorophene, estradiol, clotrimazole, ketoconazole, miconazole, croconazole, azelaic acid, spironolactone, cyproteradine acetate and mixtures, chloromotone acetate, mixtures, chloromethane.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be produced in a conventional manner.
  • the individual components in particular the liquid carrier and the active ingredient, are combined with one another.
  • these are usually added to the components of the water phase.
  • the fat phase or the water phase can be heated. Both phases are particularly preferably heated before merging.
  • the temperature depends on the respective constituents, but is usually 30 ° C. to 90 ° C., preferably 40 ° C. to 80 ° C. It is also advantageous if the fat phase is slowly added to the water phase with stirring or homogenization.
  • the Erythromycin-C ⁇ 2-22 fatty acid salt can be incorporated after combining the fat and water phase. Prior to the addition of the active ingredient and the resulting mixture is usually cooled to a temperature of 20 to 40 ° C, preferably 25 to 35 C ⁇ .
  • Erythromycin C ⁇ 2-22 fatty acid salts can be used according to the invention for the topical treatment of skin diseases, especially acne.
  • the invention is illustrated by the following examples. However, it is not to be limited to these.
  • Example 2 Cream containing erythromvcin
  • Example 4 Liquid emulsion
  • Example 9 En thromvcin / tretinoin cream
  • a preparation containing the ingredients according to Example 3 was prepared in the following way.
  • the substances of the fat phase ie glycerol monostearate, neutral oil, stearic acid, glyceryl monoricinoleate and glycerin, were weighed together and heated to 75 ° C.
  • the components of the water phase ie water and preservatives, were also heated to 75 ° C. When both phases had reached this temperature, the fat phase was slowly added to the water phase with stirring or homogenization. The emulsion obtained was cooled with stirring.
  • the erythromycin stearate was incorporated at a temperature of approximately 30 ° C. in order to obtain an erythromycin cream. 3. Stability studies
  • a preparation prepared according to Example 1 with 6.12% by weight erythromycin stearate (corresponding to 4.0% by weight erythromycin base) in an O / W cream was stored at 25 ° C. for 6 months. As can be seen from Table 1, there was no significant drop in the content and thus in the effectiveness.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens ein Erythromycin-Fettsäuresalz mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen im Fettsäurerest und einen flüssigen oder viskosen Träger enthält. Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung dieser erythromycin-Fettsäuresalze zur topischen Behandlung von Hauterkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Akne. Diese pharmazeutische Zusammensetzung zeichnet sich durch eine hohe Stabilität auch bei einer Lagerung über einen längeren Zeitraum, eine gute Penetration in die Haut sowie eine hohe Hautverträglichkeit aus.

Description

PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG AUF DER BASIS VON ERYTHROMYCIN-FETTSAURESALZEN ZUR TOP ISCHEN BEHANDLUNG VON HAUTERKRANKUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung auf der Basis von Erythromycin-Fettsäuresalzen mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen im Fettsäurerest sowie die Verwendung dieser Erythromycin-Fettsäuresalze zur topischen Behandlung von Hauterkrankungen.
Zu einer vor allem bei Jugendlichen verbreiteten Hauterkrankung zählt Akne. Akne ist gekennzeichnet durch einen eitrigen Hautausschlag, der vorwiegend im Gesicht, im Nacken und auf der Brust auftritt. Sie wird durch die Infektion von vergrößerten Talgdrüsen der Haut mit Propionibacterium acnes, die auf der Hautoberfläche vorhanden sind, verursacht. Es kommt dadurch zur Bildung von mit Eiter gefüllten Bläschen im Bereich der Talgdrüsen der Haut (Herder, Lexikon der Biologie, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, 1994, S. 87). Ein wesentlicher Aspekt für die Ent-stehung und Aufrechterhaltung der Akne ist die Bildung freier Fettsäuren im Talgdrüsenfollikel, die durch die Lipase von Propionibacterium acnes hervorgerufen werden. Die Ursachen für die Entstehung von Akne sind vielfältig. Bei der häufig verbreiteten Akne vulgaris stimulieren beispielsweise Androgene die Taigsekretion und fördern somit deren Entstehung. Es kommt hierbei offenbar in der Haut von Aknekranken zu einer vermehrten Umwandlung von Testosteron in das eigentlich wirksame Dihydrotestosteron. Weiterhin spielen bakterielle Sekundärinfektionen, erbliche und psychogene Faktoren sowie falsche Ernährung eine Rolle bei der Akneentstehung. (Pschyrembel Klinisches Wörterbuch, Walter de Gruyter, Berlin, 1986, S. 13).
Da Bakterien eine wesentliche Rolle bei der Freisetzung der reizenden Fettsäuren spielen und somit wesentlich zu der Ausbildung der Akne beteiligt sind, wurde vorgeschlagen, Antibiotika bei der Behandlung einzusetzen. Insbesondere ist der Einsatz von Erythromycin bekannt. Erythromycin ist bei geringer Toxizität breit wirksam gegen eine Vielzahl von Gram-positiven Bakterien, z.B. Streptococcus und Staphylococcus sowie einigen Gram-negativen Bakterien, z.B. Neisse a und Haemophilus, sowie gegen Mycoplasmen (Römpp Chemie-Lexikon, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1997, S. 1210). Die Hauptindikation von Erythromycin ist die Akne-papulo-pustulosa (Niedner, Ziegenmayer, Dermatika, Wissenschaftliche Veriagsgesellschaft, 1992, S. 94). Unter dem Einfluß von Erythromycin kommt es zu einer Verringerung der gebildeten freien Fettsäuren. Zum einen werden Bakterien aufgrund der antibakteriellen Wirksamkeit von Erythromycin vermindert, zum anderen läßt sich aber auch ein direkter Effekt auf die Lipase nachweisen, wobei Erythromycinkonzentrationen notwendig sind, die unterhalb der minimalen Hemm-Konzentration (MHK) liegen. Zusätzlich kommt es auch zu einer Abnahme der Leukozytenchemotaxis, was zu einer Verminderung der Entzündung führt.
Die Behandlung mit Antibiotika und Erythromycin im speziellen läßt sich zum einen in die orale und zum anderen in die äußere Verabreichung einteilen. Sowohl Erythromycin als auch Erythromycinstearat sind für die orale Anwendung in zugelassenen Arzneimitteln zur Behandlung von Akne und Infektionen der Haut auf dem Markt. Obwohl durch die orale Verabreichung eine gute Wirksamkeit bei der Bekämpfung von Akne erhalten wird, hat die systematische Verabreichung den Nachteil, daß der gesamte Organismus belastet wird. Weiterhin wird bei dieser Anwendung der Wirkstoff zwangsläufig im Körper verdünnt.
Da bei einer äußerlichen Therapie, d.h. bei einer topischen Anwendung von Erythromycin, das Antibiotikum lokal appliziert wird, können die vorstehend genannten Nachteile der oralen Verabreichung vermieden werden. Nach einer äußerlichen Anwendung von Erythromycin kommt es zu einer unterschiedlichen Penetration in die Talgdrüse, wobei die lipophile Base besser penetriert als die wasserlöslichen Salze. Ein Problem bei der Behandlung mit Erythromycin war bisher die Aufrechterhaltung der Stabilität der Zubereitung bei einer gleichzeitigen guten Penetration des Produktes. Die Stabilität von topischen Erythromycinzubereitungen war der Gegenstand von verschiedenen Untersuchungen. So wird in dem GB-A- 1 152 644 eine stabile Zusammensetzung von Erythromycin in einem Öl vorgeschlagen, wobei das Öl 6 bis 18 Kohlenstoffatome und eine lodzahl von unter 42 besitzt. Bei diesen Zusammensetzungen auf lipophiler Basis ist das Erythromycin relativ stabil, jedoch ist die Verwendung fettiger Trägersubstanzen bei der therapeutischen Behandlung der Akne nicht besonders erwünscht, weil diese die Zusammensetzungen keine angemessene Freisetzung des Antibiotikums erlauben. Des weiteren dringt die Zusammensetzung nicht sofort in die Haut ein. Da die Haut von Ak- nepatienten von Natur aus fettig ist, stellen ölhaltige Bestandteile keine adäquaten Trägersubstanzen dar. Vielmehr verlangt die Haut des Aknepatienten fettarme Zubereitungen.
Ein bevorzugtes Vehikel für die Wirkstoffe in der Akne-Therapie sind Ö/W (Öl-in- Wasser)-Cremes oder -Emulsionen, die nur einen geringen Fettanteil, aber einen hohen Wasseranteil beinhalten. Durch die hautadäquate Eigenschaft dieser Formulierungen können die Antibiotika gut von der Haut aufgenommen werden und sind deshalb in der Akne-Therapie besonders effektiv. Jedoch ist in Untersuchungen herausgefunden worden, daß die Wirksamkeit von Erythromycin in Emulsionen mit einem hohen Wasseranteil bei einer Lagerung von einem Monat bei 25βC um bis zu 60% des Ausgangswertes absank (International Journal of Pharmaceutics, 67 (1991) 195-199). Durch diese Instabilität der wäßrigen Zubereitungen auf Erythromycin-Basis und der damit verringerten Haltbarkeit des Produktes ist eine industrielle Herstellung und Vermarktung von Ö/W- Cremes oder Emulsionen auf Erythromycinbasis nicht möglich.
Aus diesen Untersuchungen geht weiterhin hervor, daß W/Ö (Wasser-in-ÖI)- Emulsionen bei einer Lagerung von 12 Wochen eine Wirksamkeit von mehr als 90% des Ausgangswertes beibehielten. Alkoholische Lösungen und alkoholische Gele besaßen eine leicht verminderte Haltbarkeit, wobei bei einer Lagerung bei jeweils 25°C bei der alkoholischen Lösung ein Verlust von 10% während der ersten drei Wochen und bei dem alkoholischen Gel ein Verlust von 20% nach zwei Monaten zu verzeichnen war. Weiterhin wurde herausgefunden, daß Erythromycin im alkalischen Bereich besonders aktiv ist, jedoch eine Einstellung des pH-Wertes auf 8,5 einen schädlichen Einfluß auf die Aktivität des Wirkstoffes hatte. Folglich werden Medikamente auf Erythromycin-Basis zur topischen Anwendung fast ausschließlich in alkoholischen Trägern angeboten. Die US-A-4 000 263 beschreibt eine Lösung auf der Basis von Erythromycin mit guter Lagerstabiiität, wobei das Erythromycin in einem Träger gelöst ist, der aus Propylengly- kol, Ethylalkohol und Polyoxyethylen-Iaurylaikohol besteht.
In der US-A- 4 469 684 wird eine lagerstabile Zusammensetzung vorgeschlagen, in der das Erythromycin in Form seines Zinksalzes in t-Butanol vorliegt.
Die DE-A- 37 12 758 beschreibt eine stabile Anti-Akne-Zusammensetzung auf der Basis von Erythromycin, in der das Erythromycin in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegt, der 20 bis 99,5 Gew.-% Moπomethyiether von Propylenglykol oder von Di- propylenglykol enthält.
Weitere Zusammensetzungen sind in FR-A-7707785, FR-A-7732761 sowie in EP-A-8020929 beschrieben, in denen das Erythromycin ebenfalls in einem Träger aus einem Polyol, einem Fettalkohol oder einem Fettsäureester vorliegt.
Alle diese industriell gefertigten topischen Erythromycin-Präparate bestehen demzufolge zum überwiegenden Teil aus Alkohol bzw. Alkoholgemischen oder wasserfreien Salbengrundlagen. Somit sind diese Präparate zwar ausreichend stabil, besitzen aber nicht die gewünschte hautadäquate Eigenschaft von fettarmen Cremes oder Emulsionen, die für die Akne-Therapie besonders gut geeignet ist.
Es ist deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hauterkrankungen, insbesondere Akne, bereitzustellen, wobei die Zusammensetzung auch bei einer Lagerung über einen längeren Zeitraum stabil bleibt, eine hohe Wirksamkeit, eine gute Penetration in die Haut, sowie eine hohe Hautverträglichkeit aufweist. Um die einschlägig bekannten Nachteile oraler Anwendungen von Antibiotika zu vermeiden, soll die Zusammensetzung vorzugsweise topisch angewendet werden. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, die mindestens ein Erythromycin-Fettsäuresalz mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen im Fettsäurerest und einen flüssigen oder viskosen Träger enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Erythromycin- Fettsäuresalzen mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen im Fettsäurerest zur topischen Behandlung von Hauterkrankungen.
Es wurde überraschend gefunden, daß das erfindungsgemäß verwendete Erythromy- cin-Cι2-22-Fettsäuresalz anstelle von herkömmlich verwendetem Erythromycin als freie Base zur topischen Behandlung eingesetzt werden kann.
Das Erythromycinderivat in Form eines Cι2-22-Fettsäuresalzes, welches erfindungsgemäß eingesetzt wird, kann gesättigte oder ungesättigte, sowie verzweigte oder unverzweigte Fettsäuren und Mischungen davon enthalten. Bevorzugte Beispiele einsetzbarer Fettsäuren sind Myristinsäure, Palmitinsäure, Laurinsäure und Stearinsäure. Besonders bevorzugt wird Erythromycinstearat als Wirkstoff in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt.
Die Erythromycin-Cι2-22-Fettsäuresalze können in an sich bekannter Weise nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die aus Kulturlösungen von Streptomyces erythreus isolierte Erythromycin-Base in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, gelöst werden. Anschließend wird die erhaltene Lösung mit der Fettsäure oder Fettsäuremischung versetzt. Dabei fällt das praktisch reine Erythromycin- Fettsäuresalz aus.
Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält das Erythromycin-Cι2-22-Fettsäuresalz in einer pharmazeutisch wirksamen Menge. Insbesondere wird das Erythromycin-Cι2.22- Fettsäuresalz vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.-%, noch bevorzugter von 1 bis 5 Gew.-%, basierend auf der Gesamtmenge der pharmazeutischen Zusammensetzung, verwendet. Wie überraschenderweise herausgefunden wurde, ist die Wirksamkeit des Erythromycin-Cι2-22-Fettsäuresalzes in einer um den Fettsäureanteil erhöhten Menge genau so hoch wie die Aktivität von Erythromycin als freie Base in dem gleichen Träger. Die Verwendung dieses Derivats führt daher nicht zu einem Wirksamkeitsverlust bei der Akne-Therapie.
Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält neben dem Wirkstoff Erythromycin- Cι2-22-Fettsäuresalz weiterhin einen flüssigen oder viskosen Träger, der aus üblichen pharmazeutischen Trägern gewählt werden kann. Vorzugsweise wird der Träger so gewählt, daß die erhaltene Zusammensetzung für eine topische Applikation geeignet ist. Es ist insbesondere bevorzugt, daß dieser Träger in Form einer Emulsion, Suspension, Creme oder eines Gels vorliegt, um ein problemloses Auftragen der Zusammensetzung auf die Haut zu ermöglichen. Es ist besonders bevorzugt, daß der Träger einen geringen Fettanteil und einen hohen Wasseranteil besitzt. Insbesondere sind fettarme Cremes oder Emulsionen, wie Ö/W-Cremes oder -Emulsionen, aber auch Darreichungsformen mit einem extrem hohen Wasseranteil, wie Gele, bevorzugt. Üblicherweise beträgt der Wasseranteil mindestens ca. 40%, jedoch ist für rein wässrige Träger ein Wasseranteil von nahezu 100% möglich. Insbesondere ist ein Wasseranteil von 60 bis nahezu 100% besonders vorteilhaft, da die Zubereitung auf diese Weise besonders gut von der Haut aufgenommen wird.
Als weitere Trägerkomponenten können in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Fette, z.B. Öle und Wachse, sowie Alkohole, enthalten sein. Wird eine Ö/W-Creme oder Emulsion verwendet, kann die Lipidkomponente aus Cetearyloctanoat, Decyloleat, mit- telkettigen Triglyceriden, Glycerylmonostearat, Stearinsäure, Cetylalkohol, flüssigen Wachsestern, Isopropylmyristat und Cetylpalmitat ausgewählt werden. Besonders bevorzugt werden Cetearyloctanoat, Glycerylmonostearat, Cetylalkohol und mittelkettige Triglyceride eingesetzt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann einerseits einen cremigen bzw. pastösen Charakter oder auch eine flüssige, gelartige Konsistenz aufweisen. Sie ermöglicht bevorzugt eine schnelle Penetration in die Haut und in die Talgdrüsen. Neben den genannten Komponenten, kann die Zubereitung weitere pharmazeutisch akzeptable Zusätze, wie Konservierungsmittel, Duftstoffe, Antioxidantien, Puffersubstanzen, Farbstoffe und/oder Pigmente enthalten. Sowohl der Träger als auch die weiteren Zusatzstoffe sind jedoch nicht speziell beschränkt, solange sie die Wirkung des Erythromycin-Cι2-22-Fettsäuresalzes nicht beeinträchtigen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann neben dem Erythromycin-Cι2.22- Fettsäuresalz weitere Wirkstoffe, die zur Behandlung von Hautkrankheiten geeignet sind, enthalten. Beispiele dieser Wirkstoffe sind nicht besonders beschränkt, solange sie die Wirkung des Erythromycin-Cι2.22-Fettsäuresalzes nicht beeinträchtigen. Als weitere Wirkstoffe kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung beispielsweise Adapalen, Isotretinoin, Tretinoin, Metronidazol, Benzoylperoxid, Triclosan, Hexachlorophen, Estradiol, Clotrimazol, Ketoconazol, Miconazol, Croconazol, Azelainsäure, Spironolac- ton, Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat, Cyoctol und Mischungen enthalten.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Je nach Art der Zubereitung (z.B. flüssige Emulsion, Creme, Gel) werden dabei die einzelnen Bestandteile, insbesondere der flüssige Träger und der Wirkstoff, miteinander verbunden. Wenn Lipidbestandeile verwendet werden, werden diese ülicherweise zu den Bestandteilen der Wasserphase gegeben. Um das Vermischen der beiden Phasen zu verbessern, kann die Fettphase oder die Wasserphase erwärmt werden. Besonders bevorzugt werden beide Phasen vor dem Zusammenführen erwärmt. Die Temperatur ist abhängig von den jeweiligen Bestandteilen, beträgt jedoch üblicherweise 30°C bis 90°C, vorzugsweise 40°C bis 80°C. Es ist weiterhin von Vorteil, wenn die Fettphase unter Rühren oder Homogenisieren langsam zur Wasserphase gegeben wird. Das Erythromycin-Cι2-22-Fettsäuresalz kann nach Zusammenführen der Fett- und Wasserphase eingearbeitet werden. Vor der Zugabe des Wirkstoffes wird das erhaltene Gemisch üblicherweise auf eine Temperatur von 20 bis 40°C, vorzugsweise 25 bis 35βC abgekühlt.
Erythromycin-Cι2-22-Fettsäuresalze können erfindungsgemäß zur topischen Behandlung von Hauterkrankungen, insbesondere Akne, verwendet werden. Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert. Sie ist jedoch nicht auf diese zu beschränken.
1. Beispiele der Zusammensetzung
Beispiel 1 : Erythromycinstearat 6,12 g
Decyloleat 15,00 g
Glycerylstearat 10,00 g
Stearinsäure 4,00 g
Ceteareth-3 2,50 g
Tromethamin 0,50 g
Cera Alba 0,50 g
Parfüm 0,50 g
Konservierungsmittel q.s.
Wasser ad 100,0 g
Beispiel 2: Erythromvcin-haltige Creme
Erythromycinstearat 3,0 g
Cetearyloctonoat 8,0 g
Cetomacrogol 300 3,0 g
Cetomacrogol 1200 1 ,5 g
Glycerolmonostearat 3,0 g
Cetylalkohol 3,0 g
Dimeticon 100 0,5 g
1 ,2-Propylenglykol 4,0 g
Konservierungsmittel q.s.
Wasser ad 100, 0 g
Beispiel 3: Erythromvcin-Creme
Erythromycinstearat 6,0 g
Glycerolmonostearat 8,0 g
Neutralöl 5,0 g Stearinsäure 2,0 g
Glycerylmonoricinoleat 9,0 g
Konservierungsmittel q.s.
Glycerin 3,0 g
Wasser ad 100,0 g
Beispiel 4: Flüssiqe Emulsion
Erythromycinstearat 4,0 g
Cetomacrogol 300 1 ,5 g
Cetomacrogol 1200 1 ,5 g
Cetearyloctanoat 4,0 g
Glycerolmonostearat 2,5 g
Cetylalkohol 1 , 5 g
1 ,2-Propylenglykol 3,0 g
Konservierungsmittel q.s.
Wasser ad 100,0 g
Beispiel 5: Erythromycin/Triclosan-Creme
Erythromycinstearat 4,0 g
Triclosan 0,5 g
Glycerolmonostearat 10,0 g
Neutralöl 8,0 g emulgierender Cetylstearylalkohol 5,0 g
1 ,2-Propylenglykol 3,0 g
Konservierungsmittel q.s
Wasser ad 100,0 g
Beispiel 6: Erythromycin/Miconazol-Creme
Erythromycinstearat 6,0 g
Miconazolnitrat 2,0 g
Glycerolmonostearat 8,0 g
Neutralöl 5,0 g Stearinsäure 2,0 g
Glycerylmonoricinoleat 9,0 g
Konservierungsmittel q.s.
Glycerin 3,0 g
Wasser ad 100,0 g
Beispiel 7: Erythromvciπ/Adapalen-Creme
Erythromycinstearat 6,0 g
Adapalen 0,1 g
Cetearyloctanoat 8,0 g
Cetomacrogol 300 3,0 g
Cetomacrogol 1200 1 ,5 g
Glycerolmonostearat 3,0 g
Cetylalkohol 3,0 g
Dimeticon 100 0,5 g
BHT 0,04 g
1 ,2-Propylenglykol 4,0 g
Konservierungsmittel q.s.
Wasser ad 100,0 g
Beispiel 8: Ervthromycin/Isotretinoin-Creme
Erythromycinstearat 6,0 g
Isotretinoin 0,05 g
Cetearyloctanoat 8,0 g
Cetomacrogol 300 3,0 g
Cetomacrogol 1200 1 ,5 g
Glycerolmonostearat 3,0 g
Cetylalkohol 3,0 g
Dimeticon 100 0,5 g
BHT 0,04 g
1 ,2-Propylenglykol 4,0 g
Konservierungsmittel q. s. Wasser ad 100,0 g
Beispiel 9: En thromvcin/Tretinoin-Creme
Erythromycinstearat 6,0 g
Tretinoin 0,05 g
Cetearyloctanoat 8,0 g
Cetomacrogol 300 3,0 g
Cetomacrogol 1200 1 ,5 g
Glycerolmonostearat 3,0 g
Cetylalkohol 3,0 g
Dimeticon 100 0,5 g
BHT 0,04 g
1 ,2-Propylenglykol 4,0 g
Konservierungsmittel q. s.
Wasser ad 100,0 g
2. Herstellung der Zubereitung
Eine Zubereitung, die die Bestandteile gemäß Beispiel 3 enthält (Erythromcycin-Creme), wurde auf folgende Weise hergestellt.
Die Substanzen der Fettphase, d.h. Glycerolmonostearat, Neutralöl, Stearinsäure, Glycerylmonoricinoleat und Glycerin, wurden zusammengewogen und auf 75°C erhitzt. Die Bestandteile der Wasseφhase, d.h. Wasser und Konservierungsmittel, wurden ebenfalls auf 75°C erhitzt. Ais beide Phasen diese Temperatur erreicht hatten, wurde die Fettphase unter Rühren oder Homogenisieren langsam zur Wasseφhase gegeben. Die erhaltene Emulsion wurde unter Rühren abgekühlt. Bei einer Temperatur von ca. 30βC wurde das Erythromycinstearat eingearbeitet, um eine Erythromycin-Creme zu erhalten. 3. Stabilitätsuntersuchungen
Eine nach Beispiel 1 hergestellte Zubereitung mit 6,12 Gew.-% Erythromycinstearat (entsprechend 4,0 Gew.-% Erythromycin-Base) in einer Ö/W-Creme wurde 6 Monate lang bei 25°C gelagert. Wie aus der Tabelle 1 ersichtlich ist, kam es zu keinem signifikanten Abfall des Gehaltes und somit der Wirksamkeit.
Tabelle 1 (berechnet als Erythromycin Base)
Ausgangswert 2 Wochen 1 Monat 2 Monate 6 Monate
4,01 % 3,86 % 3,86% 3,89% 3,91 %
100,00% 96,30% 96,30% 97,00% 97,50%

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Erythromycin- Fettsäuresalz mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen im Fettsäurerest und einen flüssigen oder viskosen Träger.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Erythromycin-Fettsäuresalz Erythromycinstearat ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger in Form einer Emulsion, Suspension, Creme oder eines Gels vorliegt.
4. Pharmzeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger Wasser enthält.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung 0,5 bis 10 Gew.-% des Erythromycin-Fettsäuresalzes enthält.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung 1 bis 5 Gew.-% des Erythromycin-Fettsäuresalzes enthält.
7. Verwendung von Erythromycin-Fettsäuresalzen mit 12 bis 22 Kohienstoffatomen im Fettsäurerest zur topischen Behandlung von Hauterkrankungen.
8. Verwendung nach Anspruch 7 zur Behandlung von Akne.
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