LU86945A1 - Compositions pharmaceutiques et cosmetiques a base de pyridones et d'agents antibacteriens - Google Patents

Compositions pharmaceutiques et cosmetiques a base de pyridones et d'agents antibacteriens Download PDF

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LU86945A1
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Description

1'OPEAL 413 2.5536 ’7 £ Q TC ^GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG * Brevet N" .....ML .M.....'*?. ...SJ S' du .........17.07.1987............... 0¾¾¾¾ Monsieur le Ministre de l’Économie et des Classes Moyennes
Titre délivré ......................................... Service de la Propriété Intellectuelle
, ’ LUXEMBOURG
. Demande de Brevet d’invention Cÿ.SXsC*^.
L Requête
La société anonyme dite L'OREAL S.A., 14 rue Royale, F-75008
Paris......,·.....représenté·?:.....par-'Maîtr'e-'-Aialn·· RüKAVlNAr-ax/o-cat.....avoué..............
demeurant·.....à--Luxembeurgy--l-OA--fed.....de.....l-a-Foire-·,·.....ag-i-ssant.....en............................................- s.a.....q.uali..té.....dLe....manda.tair.e........................................................................................................................................................................ (2) dépose(nt) ce .....dix-sep.t......juilLet.....1.9QQ.....quatre-vingt.....sept......................... (3) à 15 r .Q.Q..........heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ..........................................................................................................................................:.......................................................-................-........................................................ (4) 11 Composi t ions pharmaceutiques et cosmétiques à base ............................
de pyridones et d’agents antibactériens," 2. la délégation de pouvoir, datée de .......................................... le?- _____________________ 3. la description en langue française...........................de ]/inVention en deux exemplaires; 4. ....._//..............planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ..........17.,.07.,.1.98.7.................................................................................................................................................................................................................
déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : .....F-75'00'3"""PARÏS (5) revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)___________________________LL________________________________________________________déposée(s) en (7)------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ le_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ (8) au nom de.......................................................................................................................................................................................................—.............. (9) 10A bd (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg--------------------------------- _______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________(10) sollicitent) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à —-----------------mois. (11)
Le mandatai r e È ........»a Λ Aj T Π. P: ocès-verbal de Dépôt / La /susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du : / 17.07.1987 » ‘Æ...... - Pr. e Ministre ^ \ de l’Economie & des Classes Moyennes,
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339/87 GD/DD
LU 413
Société anonyme dite : L'OREAL
Compositions pharmaceutiques et cosmétiques à hase de pyridones et d'agents antibactêriens.
Invention de Didier SAINT-LEGER
V
t * 4 *
Compositions pharmaceutiques et cosmétiques à base de pyridones et d'agents antibactériens.
La présente invention est relative à de nouvelles compositions à base de dérivés de pyridone et d'agents antibactêriens de la famille des macrolides et des pyranosides, destinées à être utilisées dans des traitements de dermatoses telle que l'acné et dans le traitement cosmétique de la peau.
L'éthiopathologie de l'acné, bien que mal définie, prend son origine dans la formation d'une lésion caractéristique : le comédon. Celui-ci résulte de l'obstruction du canal pilosébacé par suite d'une dyskêratinisation de la zone de 1'infundibulum du canal.
Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la rhéologie du sébum et des caractéristiques physicochimiques du milieu. Cette modification entraîne l'hyperprolifêration des souches résidentes cutanées qui déclenchent une réaction du type inflammatoire de 1 ' organisme.
* 2 î * *
On distingue généralement deux types de lésions.
Le premier type correspond au comédon dit ouvert ou point noir de caractéristique clinique banale et dont l'évolution reste limitée. Ceux-ci peuvent aisément être éliminés, soit par extrusion, soit par traitement physique ou chimique par l'utilisation d'agents topiques dits kératolytiques bien connus en eux-mêmes.
Le second type correspond, à l'origine, à l'évolution des comédons dits fermés ou microkystes, dont l'étape finale est la rupture du follicule pilosébacê l'ayant formé et qui libère dans le derme de nombreux produits inflammatoires provoquant la réaction de l'organisme hôte.
Les lésions qui caractérisent l'acné inflammatoire, sont donc des étapes intermédiaires des microkystes et sont regroupées sous des noms génériques de papules, pustules, nodules ou kystes, l'acné nodulo-cystique représentant la forme la plus sévère de l'acné.
A l'heure actuelle, les produits générateurs de l'inflammation ou les mécanismes par lesquels ils génèrent l'inflammation, restent mal définis bien que de nombreuses expérimentations cliniques laissent à penser que la flore bactérienne dont le Propionibacterium Acnes est le représentant majeur, soit grandement impliquée.
On sait que l'utilisation par voie topique ou systémique de composés antibiotiques tels que l'érythromycine, la clindamycine, la lincomycine ou leurs dérivés, dans la thérapie de l'acné, a comme conséquence immédiate un effet anti-inflammatoire très évident.
On pense, par ailleurs, que certaines levures de la peau, notamment la levure Pityrosporum ovale ou I » 3 » •
Pityrosporum orbiculare, sont présentes dans les lésions acnéiques inflammatoires et on a montré que le Pityrosporum ovale était l'une des causes primaires de certaines des affections cutanées inflammatoires telles que les pellicules (Pytiriasis capitis) et les dermatites séborrhéiques.
Lors de la rupture du comédon, la levure Pityrosporum ovale ou ses formes transitoires se trouvent libérées et génèrent aussi l'inflammation.
La demanderesse a découvert, ce qui fait l'objet de l'invention, qu'en associant des dérivés de pyridone et des agents antibactériens choisis parmi les antibiotiques macrolides et les pyranosides, il était possible de façon surprenante d'améliorer le traitement de l'acné.
La demanderesse a découvert que l'association d'antifongiques, du type des dérivés de pyridone, et d'antibactériens sus-mentionnés, combat beaucoup plus rapidement et plus efficacement 1'inflammation due à l'acné qu'un antifongique seul ou qu'un antibactêrien seul.
L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'acné associant un dérivé de pyridone avec certains agents antibactériens.
Un autre objet de l'invention est constitué par l'utilisation, pour la préparation d'une composition de traitement de l'acné, de la composition définie ci-dessus.
D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent.
4 j * * *
La composition destinée à une application topique pour le traitement de l'acné est essentiellement caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable au moins un dérivé de pyridone répondant à la formule ; 7 <>
Jl (I) *3 dans laquelle :
Rl désigne un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 17 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone, cycloalkyl-alkylène, le groupement alkylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone, aryle, aralkyle, le groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, arylalcênyle, le groupement alcênyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, les groupements aryle et cycloalkyle pouvant être substitués par un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone; R2 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcênyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical benzyle; R3 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou phênyle? et R4 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcênyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, mêthoxyméthyle ou un atome d'halogène ou un radical benzyle, ainsi que leurs sels cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables, et au moins un anti- » 5 i *
Ir bactérien choisi parmi les antibiotiques macrolides et les pyranosides ainsi que leurs sels ou esters.
Les composés de formule (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels Ri désigne un groupement cyclohexyle, et R3 un groupement alkyle inférieur ou bien ceux pour lesquels Ri désigne un groupement alkyle, linéaire ou ramifié et R3 un groupement alkyle inférieur. Parmi ces composés, ceux plus particulièrement préférés sont le 6-cyclohexyl 1-hydroxy 4-méthyl 2-(lH)-pyridone, dénommé Ciclopirox, lorsqu'il est sous forme de sel d1 éthanolamine, et le 1- hydroxy 4-mêthyl 6-(2,4,4-triméthylpentyl) 2- (lH)-pyridone dénommé Octopirox, lorsqu'il est sous forme de sel d'éthanolamine.
Les agents antibactêriens particulièrement préférés sont choisis parmi : - les dérivés de 1 ' érythromycine tels que l'érythromycine, ses sels et ses esters et plus particulièrement 1'estolate d'érythromycine, 1'êthylcarbonate d'érythromycine, 1'êthylsuccinate d'érythromycine, le glucoheptonate d'érythromycine, le lactobionate d'érythromycine, le propionyl lauryl sulfate d'érythromycine, le linoléate d'érythromycine, le propionate d'érythromycine, le stéarate d'érythromycine, les esters mono-êniques tel que le mono-oléate d'érythromycine A; - les dérivés de clindamycine sont les chlorhydrates, les palmitates et phosphates7 et les dérivés de lincomycine sont les chlorhydrates.
Une forme de réalisation préférée consiste à utiliser comme agents antibactériens des rétinoates d'érythromycine, de clindamycine ou de lincomycine. De tels composés sont en particulier décrits dans la * δ » * * * demande de brevet français n° 86.06528. Il s'agit plus particulièrement des esters rêtinoïques en position 21 d'érythromycine A, des esters rêtinoïques en position 3 de lincomycine et de la clindamycine. Les esters rêtinoïques en position 2'd'érythromycine A peuvent être représentés par la formule suivante ; 0 "îsA./“) H\A°H k/°B ^c«3 «3C-" ‘"CH3 R°V (Vc, ck-;\ !!ιγ·''·ο-<^7 CHj j (II) J P och3 CH3 x°-iè^0R' dans laquelle R représente un radical rétinoyle all-trans ou le radical rétinoyle 13-cis et R' désigne H. Le radical rétinoyle ayant pour formule : ι 7 I * » k.
Les esters rétinoïques en position 3 de lincomycine et de clindamycine peuvent être représentés par les formules suivantes : P»3 ^3 i/Vf T3 !/N\f |u3h7 hS hoch y H|1 M "[ COffli —CH H 1 f C0NE -01
4 H HO,-V a S E°/^V
A \ A Λ
SB M M_V
E>-'SCH3 HT— SM3 a oh .a « (iv) (v) dans lesquelles R a la même signification que celle donnée ci-dessus.
Ces composés peuvent être préparés par différents procédés d'estérification et en particulier une estérification réalisée en milieu solvant organique anhydre, de préférence dans le tétrahydrofuranne seul ou en mélange avec un autre solvant organique comme la pyridine, en faisant réagir un excès d'anhydride carbonique mixte des acides rétinoïques all-trans ou 13-cis (préparé in situ, par exemple, à partir de chloroformiate d'éthyle et d'acide all-trans ou 13-cis) avec l'érythromycine A, la lincomycine et la clindamycine sous' forme de base en présence d'une base organique ou minérale comme la pyridine et/ou 1’hydrogénocarbonate de sodium.
Un autre procédé d'estérification consiste notamment pour la lincomycine et la clindamycine à « 8 > * > utiliser les imidazolides des acides rêtinoïques dans un solvant anhydre comme le Ν,Ν-diméthylformamide en présence d'une base comme le tertiobutylate de sodium ou de potassium entraînant un mélange d'esters rêtinoïques de ces antibiotiques.
D'autres dérivés d'érythromycine A décrits notamment dans FR-A-2.582.000, sont représentés par la formule (II), dans laquelle : R ou R' représente un radical acyle linéaire en Ci8 bi- ou tri-ênique de configuration stéréochimique all-cis (Z) et R' ou R restant représente un atome d'hydrogène.
Selon une forme de réalisation préférée, R ou R' représente les radicaux suivants : Z-9, Z-12-octadécadiênoyle ou linoléoyle Z-9, Z-12, Z-15-octadêcatriênoyle ou °C-linolénoyle, et Z-6, Z-9, Z-12-octadêcatriênoyle ou J^-linolénoyle·
On peut citer notamment 1'0-linoleyl-2' érythromycine A, 1O-linoleyl-4" érythromycine A et 10-o(linoleyl-4" érythromycine A.
Ces compositions peuvent également contenir d'autres composés comme substances connues pouvant avoir un effet sur le traitement de 1'acné et notamment la 3-carboxyméthylcystéine, la thiamorpholinone, la 3-benzylcystéamine et leurs dérivés et la tioxolone.
Dans une forme de réalisation, les compositions conformes à l'invention contiennent des agents fcératolytiques comme par exemple 1'acide salicylique dans'des proportions de 0,01 à 10% en poids, le peroxyde de benzoyle dans des proportions de 0,01 à 10% en poids, la rêsorcine dans des proportions de 0,01 à 5% en poids, l’acide rêtinoïque et ses dérivés, ainsi que des humectants comme par exemple la glycérine et 11 urée.
\ 9 > *
‘ X
Dans une autre forme de réalisation, les compositions contiennent également des agents antiinflammatoires stéroïdiens ou non tels que plus particulièrement 1'hydrocortisone, 11indomêthacine, l'acide glycyrrhétinique, 1' C>C -bisabolol, la bétamê-thasone, l'acétonide de fluorinolone, la désoxy-méthasone.
Les dérivés de pyridone sont utilisés de préférence dans des proportions de 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition et les agents antibactêriens dans des proportions de 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
L'hydrocortisone ou 1'indomêthacine lorsqu'elles sont présentes le sont dans des proportions comprises également entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les compositions, conformes à l'invention, peuvent se présenter sous des formes diverses telles que de gel, de tampon, de crème, de lotion, de spray, de mousse, de poudre, de pommade, de stick, de pain ou de savon liquide.
Les compositions peuvent également contenir des adjuvants habituellement utilisés dans les compositions pharmaceutiques appliquées sur la peau et notamment de l'eau ou des mélanges d'eau et des solvants tels que des alcools inférieurs comme l'éthanol ou 1'isopropanol, de 1'êthylèneglycol, les éthers mono-mêthylique, monoêthylique ou monobutylique de l'éthylène glycol, le propylèneglycol, les monométhyléthers du propylèneglycol et du dipropylèneglycol, des agents antioxydants, des épaississants.
Le traitement thérapeutique de l'acné, conforme à l'invention, est mis en oeuvre de préférence suivant un procédé consistant à appliquer deux ou trois fois par jour une quantité suffisante de la composition » 10 > * » conforme à 11 invention sur les zones de la peau à traiter et ceci pendant une période de 6 à 30 semaines et de préférence de 12 à 24 semaines.
Les compositions selon l'invention peuvent être mises en oeuvre à titre préventif, notamment sur les zones de peau susceptibles d'être atteintes par 1'acné.
Les compositions conformes à l’invention peuvent également être utilisées pour le traitement cosmétique de la peau, en particulier, elles permettent · de traiter les comédons et facilitent leur extrusion, et donc épurent la peau.
La demanderesse a constaté que les compositions conformes à l'invention permettaient non seulement d'obtenir une amélioration très rapide de l'état inflammatoire acnéique, mais aussi â conduire la diminution des lésions dites de premier type à caractéristique non inflammatoire.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.
λ 11 y ‘ * EXEMPLE DE PREPARATION 1
Préparation du Q-rétinoyl(13-cis)-21 érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 35 ml de têtrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0°C, puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. La solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogêno-carbonate de sodium, puis 4,9 g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de têtrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice ; chlorure de méthylène/ mêthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau, puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographiê sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'êluant : acétate d'éthyle (7)/ hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,4 g (65% de rendement) de 0-rêtinoyl(13-cis)-2'-érythromycine A pur. F = 82°C (hexane/acêtate d'éthyle) - -17° (C = 6 mg/ml dichloromêthane)
D
Microanalyse ï C57H93NO14 y M = 1016,4 C H N
Calculé % : 67,36 9,22 1,38
Trouvé % : 67,48 9,32 1,38 * 12 »
• V
*
Infrarouge : bande à 1735 cm3· (ester) RMN du 13C (CDCI3, réf. interne TMS)
Effets Y négatifs en l'(-2,2 ppm) et 3'(-2,1 ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C"2o (20,94 ppm), C'14 (117,28 ppm) et C"i2 (131,9 ppm) de la chaîne rêtinoïque sont en accord avec la stéréochimie 13-cis de la chaîne rêtinoïque.
EXEMPLE DE PREPARATION 2
Préparation du O-rétinoyl(all-trans)-2'-érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rêtinoïque (all-trans) dans 35 ml de têtrahydrofuranne anhydre, le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée. 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogéno- carbonate de sodium puis 4,9 g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de têtrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice ; chlorure de méthylène/ méthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographiê sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant ; acétate d'éthyle (7)/ hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,1 g (60% de rendement) de 0-rêtinoyl (all-trans)-2'-érythromycine A pur.
fr 13
X
\ W22 = -65° (C = 2 mg/ml dichlorométhane)
D
Microanalyse : C57H93NO14,4H2O ; Μ = 1088,5 C H N
Calculé % : 62,89 9,35 1,29
Trouvé % : 62,91 8,90 1,29 RMN du 13c (CDCI3, rê£. interne TMS)
Effets Y négatifs en 1'(—2 ppm) et 3'(-1,9 ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C"20 (14,1 ppm), C'14 (119,36 ppm) et C”i2 (135,19 ppm) sont en accord avec la stéréochimie all-trans de la chaîne rêtinoïque.
EXEMPLE DE PREPARATION 3
Préparation du 0-rétinoyl(all-trans)-3-clindamycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rêtinoïque (all-trans) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogêno-carbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8)/pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de mêthylène/méthanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de y 14 » ‘ \ t magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2,15 g (55% de rendement) de O-rêtinoyl (all-trans)-3-clindamycine pur.
F = 62 °C 22 £7 = +50° (C = 100 mg/ml dichlorométhane)
D
Microanalyse : C38H59N2SO5CI,2,5H20 ? M = 752,5 C H N
Calculé % : 60,44 8,08 3,23
Trouvé % : 60,66 8,57 3,72 RMN du 13c (CDCI3, rêf. interne TMS) : effets Y négatifs en position 4 (-2,8 ppm) et en position 2 (-1,9 ppm) . Les déplacements chimiques du C'14 (117,84 ppm) et du C"20 (14,11 ppm) confirment la stéréochimie all-trans de la chaîne rêtinoyle.
EXEMPLE DE PREPARATION 4
Préparation du 0-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rêtinoïque (13-cis) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre? le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle? la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogêno-carbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8)/pyridine (2). Le mélange y 15
‘ 1 A
réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice; chlorure de mêthylène/mêthanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2 g (51% de rendement) de 0-rétinoyl( 13-cis)-3-clindamycine pur.
F = 95eC (hexane/acêtate d'éthyle) 20 /p\y = +111° (C = 15 mg/ml dichlorométhane)
D
Microanalyse : C3SH59CIN2SO6 ; M = 707,4 C H
Calculé % : 64,52 8,41
Trouvé % : 64,47 8,45 RMN du 13c (CDCI3, rêf. interne TMS)
La position de l'ester est indiquée par l'effet ß positif en 3 (+1,77 ppm) et les effets ^ négatifs en 2 (-1,4 ppm) et 4 (-2,5 ppm). La configuration 13-cis est confirmée par le C'20 (20,93 ppm) et le C'14 (115,94 ppm).
> Λ 16
* V
EXEMPLE DE PREPARATION 5 Préparation du 0-rétinoyl(13-cis)-3-lincomycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d’acide rétinoïque (13-cis) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélangé réactionnel est refroidi à 0°C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogéno-carbonate de sodium puis 2,2 g (5,4 mmoles) de lincomycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (7) / pyridine (3). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de mêthylène/méthanol 101). La solution est versée sur 100 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant 1'éluant ; acétate d'éthyle (8) / hexane (2) pour aboutir à l'isolement de 1,85 g (50% de rendement) de 0-rêtinoyl (13-cis)-3-lincomycine pur.
F = 95° (hexane/acétate d'éthyle) = +103° (C = 7 mg/ml dichloromêthane)
D
Microanalyse ; C3‘gH50N2SO7,2,5EÏ20 ; M = 734,5 C H
Calculé % ; 62,18 9,03
Trouvé % : 62,33 8,64 4 17 > • « RMN du 13c (CDCI3, réf. interne TMS)
La position de l'ester est indiquée par l'effet Q positif en 3 (+1,6 ppm) et les effets }f négatifs en position 2 (-2,4 ppm) et 4 (-1,9 ppm). La configuration 13-cis est confirmée par le C"20 (20,98 ppm) et le C'14 (115,83 ppm).
EXEMPLE DE PREPARATION 6
Préparation du mélange de monoesters de O-rétinoyl(all-trans)-7-lincomycine, 0-rétinoyl(all-trans)-3 linco-mycine et O-rétinoyl (all-trans)-2 lincomycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 30 g (74 mmoles) de lincomycine dans 300 ml de N,N-dimêthylformamide anhydre puis 830 mg (7,4 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés et l'on poursuit 1'agitation à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 13 g (37 mmoles) de rêtinoyl(all-trans)-l imidazole dans 150 ml de Ν,Ν-diméthylformamide et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/mêthanol 7,5%). La solution est versée sur 500 ml d’eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 39 g (77%) d'un mélange de monoesters rétinoïques (all-trans) de lincomycine en positions 2, 3 et 7.
* 18 » *
* V
RMN du 13C (CDC13, réf. interne TMS) - Effets \ négatifs en 8 (-2,5 ppm) et en 6 (-3,8 ppm) indiquent le lieu d'estérification d'un monoester en position 7, - Effet négatif en position 1 (-4 ppm) indique le monoester en position 2 et les effets négatifs en 2 (-2 ppm) et 4 (-2,6 ppm) indiquent la position du monoester en position 3. Les positions du Ci sont à 85,06 ppm pour le monoester en 2, à 88,45 ppm pour le monoester en 7 et à 89,67 ppm pour le monoester en position 3.
La configuration de la chaîne rêtinoïque all-trans est indiquée pour le C'14 à 117,78 ppm et pour le C'20 à 14,08 ppm; on note une trace d'isomérisation par la présence d'un pic à 115,2 ppm (C'14) indiquant l'isomère 13-cis.
EXEMPLE DE PREPARATION 7
Préparation du mélange des monoesters de 0-rétinoyl (all-trans)-2 clindamycine, 0-rétinoyl(all-trans)-3 clindamycine et 0-rétinoyl(all-trans)-4 clindamycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 20 g (47 mraoles) de clindamycine dans 250 ml de Ν,Ν-dimêthylformamide anhydre puis 527 mg (4,7 mmoles) de tertiotoutylate de potassium sont ajoutés au milieu réactionnel qui est alors agité à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 8,250 g (23,5 mmoles) de rêtinoyl(all-trans)-l imidazole dans 150 ml de Ν,Ν-d'iméthylformamide anhydre et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice î chlorure de méthylène/mêthanol 5%). La solution
* V
* Λ 19 est ensuite versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'êluant : acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 28 g (85%) d'un mélange de monoesters rétinoïques (all-trans) de clindamycine en positions 2, 3 et 4.
RMN du 13c (CDCI3/ rêf. interne TMS) - Effet négatif en position 1 (-3 ppm) indique la position de l'ester en 2, - Effets Vnégatifs en position 4 (-2,8 ppm) et 2 (-1,9 ppm) indiquent le monoester en position 3 et effet négatif faible en position 3 indique le monoester en position 4-
Les positions du Ci sont à 84,63 ppm pour le monoester en 2, à 88,79 ppm pour le monoester en 3 et à 87,98 ppm pour le monoester en 4.
La configuration all-trans de la chaîne rêtinoïque est majoritaire (C'14 à 117,5 ppm et C'20 à 14,08 ppm) mais des traces d'isomérisation sont nettes, notamment en C'20 ei· en C'14.
20
A
‘ V
EXEMPLE 1
LOTION ANTI-ACNEIQUE
On prépare la composition suivante : - Erythromycine 2 g - Octopirox 1 g - Antioxydant butyl hydroxy toluène (BHT)/ butyl hydroxy anisole (BHA) 0,4 g - Solution eau-isopropanol (60/40 en volume) qsp 100 g EXEMPLE 2
LOTION ANTI-ACNEIQUE
On prépare la composition suivante : - Clindamycine 0,6 g - Octopirox 0,02 g - Peroxyde de benzoyle 2,5 g - Antioxydant (BHT, BHA) 0,1 g - Solution eau-éthanol (60/40 en volume) qsp 100 g 4É
1 V
21
EXEMPLE 3 GEL ANTI-ACNEIQUE
On prépare la composition suivante : - Erythromycine 2 g - Acide salicylique 0,5 g - Octopirox 2 g - Acide polyacrylique réticulé par un agent polyfonctionnel, vendu par la Société B.F. GOODRICH sous le nom commercial de "CARBOPOL 941" 0,5 g - Antioxydant (BHT, BHA) 0,5 g - Ethanol 20 g - Eau qsp 100 g
EXEMPLE 4 GEL
On prépare la composition suivante : - Linolêate d'érythromycine 3 g - Cyclopirox 1 g - Hydroxypropylcellulose vendue par la Société HERCULES sous le nom commercial de "KLUCEL H" 1 g - Antioxydant (BHT, BHA) 0,1 g - Ethanol 20 g - Eau qsp 100 g

Claims (20)

1. Composition destinée à une application topique pour le traitement de l'acné, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable au moins un dérivé de pyridone répondant à la formule : (j>H I (I) *3 dans laquelle : R]_ désigne un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 17 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone, cycloalkyl-alkylène, le groupement alkylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone, aryle, aralkyle, le groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, arylalcényle, le groupement alcênyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, les groupements aryle et cycloalkyle pouvant être substitués par un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone; R2 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcênyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical benzyle; R3 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle; et R4 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcênyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, méthoxyméthyle ou un atome d'halogène ou un radical benzyle; * 23 ainsi que leurs sels cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables et au moins un agent antibactêrien choisi parmi les antibiotiques de la famille des macrolides et des pyranosides ainsi que leurs sels ou esters.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que dans la formule (I) désigne un groupement cyclohexyle ou alkyle linéaire ou ramifié et R3 désigne un groupement alkyle inférieur.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que les composés de formule (i) sont choisis parmi la 6-cyclohexyl 1-hydroxy 4-méthyl 2-(lH)-pyridone et la 1-hydroxy 4-mêthyl 6-(2,4,4-trimêthylpentyl) 2-(lH)-pyridone.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que les agents antibactêriens sont choisis parmi les dérivés de l'érythromycine, de la clindamycine ou de la lincomycine.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait que les dérivés d'érythromycine sont 1'érythromycine et ses dérivés choisis parmi 1'estolate, 1'éthylcarbonate, 1'êthylsuccinate, le glucoheptonate, le lactobionate, le propionyl lauryl sulfate, le propionate, le stéarate, le linolêate, les esters mono-éniques, bi ou triêniques d'érythromycine.
6. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait que les dérivés de clindamycine sont choisis parmi les chlorhydrates, les palmitates et les phosphates, et que les dérivés de lincomycine sont choisis parmi les chlorhydrates de lincomycine.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que les dérivés d'érythromycine, de clindamycine et de 24 4 * κ " * 4 lincomycine sont choisis parmi des rétinoates d'érythromycine, de clindamycine et de lincomycine.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait qu'elle contient également un agent kêratolytique.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait que l'agent kêratolytique est choisi parmi le peroxyde de benzoyle, l'acide salicylique, la rêsorcine.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée par le fait qu'elle contient également la S-carboxyméthylcystêine, la thiamorpholinone, la S-benzylcystêamine et leurs dérivés ou la tioxolone.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non.
12. Composition selon la revendication 11, caractérisée par le fait que les agents anti-inflammatoires sont choisis parmi 1'hydrocortisone, 1'indomêthacine, 1’acide glycyrrhêtinique, 1' -bisabolol, la bétaméthasone, l'acètonide de fluorinolone, la dêsoxymêthasone.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée par le fait que les dérivés de pyridone sont présents dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition et que les agents antibactériens sont présents dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée par le fait qu'elle 25 , * ' à se présente sous forme de gels, de tampons, de crèmes, de lotions, de spray, de pommades, de sticks.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée par le fait qu'elle contient de l'eau ou un mélange d'eau et d'alcools inférieurs ou de glycols ou d'éthers de glycols.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents épaississants, des agents antioxydants, des agents colorants, des parfums et tout autre adjuvant utilisé dans des applications topiques.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour son utilisation dans le traitement thérapeutique de l'acné.
18. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour son utilisation dans le traitement cosmétique de la peau.
19. Utilisation de la composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter 1'acné.
20. Procédé de traitement cosmétique, en particulier d'épuration de la peau, caractérisé par le fait qu'on applique une composition telle que définie dans 1'une quelconque des revendications 1 à 16. Dessins : ^ olanches 5Jo pages dont . pané de $afdë .,,·ΛΛ P*s· ; ti - c. cècription piges té feÿendièatiôfi .....^...... abrégé d#sc'ri$tif Luxemb^um, fô Le ni3iids öiiö : Me Alain Rukatfina
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