EP1165511A2 - Verfahren zur herstellung von heterocyclischen carbamaten aus aza-heterocyclen und kohlendioxid - Google Patents

Verfahren zur herstellung von heterocyclischen carbamaten aus aza-heterocyclen und kohlendioxid

Info

Publication number
EP1165511A2
EP1165511A2 EP00910713A EP00910713A EP1165511A2 EP 1165511 A2 EP1165511 A2 EP 1165511A2 EP 00910713 A EP00910713 A EP 00910713A EP 00910713 A EP00910713 A EP 00910713A EP 1165511 A2 EP1165511 A2 EP 1165511A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
benzyloxycarbonylindol
carbon dioxide
general formula
group
aza
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00910713A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hubert Barth
Hans-Jürgen BETCHE
Klaus Steiner
Simon Schneider
Ulrich Bayer
Manfred Westermayer
Ulrike Wolfsperger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Goedecke GmbH
Original Assignee
Goedecke GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Goedecke GmbH filed Critical Goedecke GmbH
Publication of EP1165511A2 publication Critical patent/EP1165511A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula I.
  • R is a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 10 C atoms , an unsubstituted or substituted with up to three C ⁇ _ 4 alkyl groups, C ⁇ alkoxy groups, halogen atoms, with a cyano group, a nitro group, a trifluoromethyl group or an alkoxycarbonyl group with up to 4 C atoms, an aralkyl group or an alkenyl group.
  • aralkyl group encompasses a lower alkyl radical having 2 to 10 carbon atoms, in which up to two H atoms are replaced by phenyl groups, which in turn may have a C 4 alkyl group, a 4 alkoxy group, a cyano group, a nitro group, a trifluoromethyl group , one Alkoxycarbonyl devis can be substituted with up to 4 carbon atoms or with up to three halogen atoms.
  • alkenyl denotes an unsaturated hydrocarbon radical with up to 5 carbon atoms.
  • Open-chain carbamic acid esters can be prepared by many processes (U. Petersen in: HOUBEN-WEYL, Methods of Organic Chemistry, Volume E4, Carbonic Acid Derivatives, p. 149ff, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York 1983).
  • a commonly used method in protecting aza heterocycles is by using a aromatic NH group of the aza heterocycle To convert chloroformate in the presence of a base into a carbamate ester of the general formula I (Scheme 1):
  • HETN-H R-HAL where HETN and R have the meaning given above and HAL represents chlorine, bromine or iodine, can be converted into heterocyclic carbamate esters of the general formula I (Scheme 2):
  • carbamate esters of the general formula I can nevertheless be prepared under very mild and preparative, very simple conditions if the amounts of alkali metal carbonate used, in particular cesium carbonate (2 to 4 equivalents based on the aza heterocycle) and the Amounts of alkyl or aryl halide (1.2 to 2 equivalents based on the aza heterocycle) increased and above all the reaction time extended from 24 hours to 48 to 72 hours.
  • the aza heterocycle and a 2 to 4-fold molar excess of alkali carbonate, especially cesium carbonate, are in a suitable dipolar aprotic solvent such as e.g. Dimethylformamide, acetonitrile, dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone at room temperature. With good stirring, it is now at room temperature with exclusion of moisture for 4 to 6 hours
  • Carbon dioxide gas is introduced into the reaction mixture.
  • the carbon dioxide gas stream is generated here by evaporating dry ice at room temperature, which is located in an Erlenmeyer flask which is connected to the reaction vessel via a gas inlet tube.
  • reaction mixture is poured onto water, the product is extracted with ethyl acetate and the crude product obtained after removal of the extractant is purified with that in the preparative organic chemistry usual methods, for example by chromatography on silica gel or crystallization.
  • the preferred solvent for the reaction described is dimethylformamide.
  • the preferred alkali carbonate is cesium carbonate.
  • reaction conditions are very mild, there are many functional groups, e.g. tolerates the double bond, the nitro group, the alkoxycarbonyl group, the cyano group, halogen groups and alkoxy groups on aromatics.
  • the starting materials, aza heterocycles, and alkyl and aryl halides are available in large numbers.
  • the conditions for working up the reaction are very simple.
  • the method is suitable for binding gaseous carbon dioxide to simple commercially available starting materials such as aza heterocycles, in particular indoles, and alkyl / aryl halides and thereby producing valuable, high-energy intermediates.
  • the procedure is also excellently suitable for a 'high throuhput synthesis' of hetrocyclic carba aten, since by a suitable combination of aza heterocycles and alkyl or aryl halides in one A large number of the synthesis reactions can be carried out in parallel with carbon dioxide gassing apparatus.
  • Carbon dioxide gas is passed into a suspension of 0.48 g indole and 3.2 g cesium carbonate in 30 mL dry dimethylformamide, which is located in a 50 mL three-necked flask, with good stirring at room temperature.
  • the carbon dioxide gas flow is through
  • Example 10 5-Methyl-N-benzyloxycarbonylindole from 5-methylindole and benzyl bromide 64 / toluene / 98% / mp 63 ° -64 ° C.
  • Example 11 5-Methyl-N-benzyloxycarbonylindole from 5-methylindole and benzyl bromide 64 / toluene / 98% / mp 63 ° -64 ° C.
  • Example 11
  • Example 22 N-4-chlorobenzyloxycarbonylindole from indole and 4-chlorobenzyl chloride
  • Example 23 N-isopropyloxycarbonylindole from indole and isopropyl bromide (2 mol bromide) 64 / hexane-ethyl acetate 10 + 2/36% / oil
  • Example 24 N-isopropyloxycarbonylindole from indole and isopropyl bromide (2 mol bromide) 64 / hexane-ethyl acetate 10 + 2/36% / oil
  • Example 36 ( ⁇ ) -N-1-phenylethyloxycarbonylindole from indole and ( ⁇ ) -1-phenylethylbromide 64 / toluene / 91.9% / oil

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Carbamaten der allgemeinen Formel (I) durch Reaktion von Aza-Heterocyclen mit Alkyl- bzw. Arylhaliden unter Verwendung von Kohlendioxid, Alkalicarbonat sowie neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Description

Verfahren zur Herstellung von Heterocyclischen Carbamaten aus Aza-Heterocyclen und Kohlendioxid
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der HETN einen aromatischen Aza-Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bedeutet, wobei bis zu 3 Ringatome Stickstoffatome sind, wobei bis zu zwei weitere aromatische Kohlenstoffringe am Heterocyclus ankondensiert sein können und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen, eine unsubstituierte oder mit bis zu drei Cι_4 Alkylgruppen, C^ Alkoxygruppen, Halogenatomen, mit einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Trifluormethylgruppe oder einer Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen substituierte Benzylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Alkenylgruppe bedeutet. Der Begriff Aralkylgruppe umfaßt einen niederen Alkylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, worin bis zu zwei H Atome durch Phenylgruppen ersetzt sind, die gegebenenfalls wiederum mit einer Cι-4 Alkylruppe, einer Cι-4 Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Trifluoromethylgruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder mit bis zu drei Halogenatomen substituiert sein können. Der Begriff Alkenyl bezeichnet einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 C-Atomen.
Carbamate spielen in vielen Bereichen der Chemie eine große Rolle, z.B. bei der Synthese von Arzneimitteln (B.J. Ludwig, L.S. Powell, F.M. Berger, J. Med. Chem. 12, 462, 1969) oder von Pflanzenschutzmitteln (E. Bocker, . Draber in: R. Wegler, Chemie der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel, Bd. 1, S. 220, Springer, Berlin, Heidelberg, New York 1970; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Che istry, 5th. Ed., Vol. A5 , S. 51, VCH
Verlagsgesellschaft mbH, 1986]
Da sich einige Carbamidsäureester in Abhängigkeit vom Ester-Rest durch spezielle Reagentien wieder spalten lassen, ist ihre Synthese auch in der Schutzgruppenchemie eine wichtiges Verfahren zur reversiblen Blockierung von Amin-Funktionen, insbesondere in der Heterocyclenchemie und in der Peptidchemie (P.J. Kocienski, Protecting Groups, THIEME Verlag Stuttgart, 1994; Theodora W. Greene, P.G. . Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991) .
Offenkettige Carbamidsäureester können nach vielen Verfahren hergestellt werden (U. Petersen in: HOUBEN-WEYL, Methoden der Organischen Chemie, Band E4 , Kohlensäure- Derivate, S. 149ff, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York 1983) . Eine häufig verwendete Methode beim Schutz von Aza-Heterocyclen besteht darin, die aromatische NH-Gruppe des Aza-Heterocyclus mit Hilfe eines Chlorameisensäureesters in Gegenwart einer Base in einen Carbamatester der allgemeinen Formel I zu überführen (Schema 1) :
Schema 1
So wird bei der Herstellung von Indol-N-carbonsäure aus Indol und Kohlendioxid (D.L. Boger, J.Org.Chem. 52, 3934, 1987) oder von Indole-N-carbamaten aus Indol und Chlorameisensäureestern (A.C. Weedon, B. Zhang, Synthesis 1992, 95; E. Reimann, T. Haßler, H. Lotter, Arch. Pharm. 323, 255, 1990) als Base häufig hydrolyseempfindliches Butyllithium, gelöst in einem inerten Lösungsmittel, verwendet, oder aber es finden ganz spezielle Verfahren, wie z.B. phasentransferkatalysierte Reaktionen Anwendung
(A.C. Weedon, B. Zhang, Synthesis 1992, 95; E. Reimann, T. Haßler, H. Lotter, Arch. Pharm. 323, 255, 1990) .
Angeregt durch eine Arbeit von Ken J. Butcher zur Her- Stellung von Carbamatestern aus Aminen und Kohlendioxid (Ken J. Butcher, Synlett 1994, 825) untersuchten wir, ob sich Aza-Heterocyclen der allgemeinen Formel II unter Verwendung von Kohlendioxid, Alkalicarbonat, insbesondere Cesiumcarbonat, und Alkyl- bzw. Arylhaliden der allgemeinen Formel III
HETN-H R-HAL wobei HETN und R die oben genannte Bedeutung besitzen und HAL für Chlor, Brom oder Iod steht, in heterocyclische Carbamatester der allgemeinen Formal I überführen lassen (Schema 2) :
Schema 2
DMF, 23°C
Da oben genannte Aza-Heterocyclen der allgemeinen Formel II aufgrund ihrer physikalischen und chemischen Eigenschaften nicht zu den klassischen Aminen zu rechnen sind und in der Regel stärker sauer sind im Vergleich zu den von Ken J. Butcher verwendeten Aminen wie z.B. Piperidin, Benzylamin, N-Methylbenzylamin und Anilin, war nicht zu erwarten, daß bei Durchführung der Reaktion gemäß Schema 2 unter Verwendung von Aza-Heterocyclen der allgemeinen Formel II heterocyclische Carbamatester der allgemeinen Formel I entstehen würden. Führt man die Reaktion wie von Ken J. Butcher beschrieben unter Verwendung von Indol, Cesiumcarbonat und Benzylbromid durch, so findet man nur Spuren des gewünschten Produktes, N-Benzyloxycarbonylindol .
Überraschenderweise wurde jedoch gefunden, daß sich Carbamatester der allgemeinen Formel I unter sehr milden und präparativ sehr einfachen Bedingungen dennoch herstellen lassen, wenn man die Mengen an verwendetem Alkalicarbonat, insbesondere Cesiumcarbonat (2 bis 4 Equivalente bezogen auf den Aza-Heterocyclus) und die Mengen an Alkyl bzw. Arylhalogenid (1.2 bis 2 Equivalente bezogen auf den Aza-Heterocyclus) erhöht und vor allem die Reaktionszeit verlängert, von 24 Stunden auf 48 bis 72 Stunden.
Die präparative Vorgehensweise ist sehr einfach und geschieht wie folgt :
Der Aza-Heterocyclus und ein 2 bis 4 facher molarer Überschuss an Alkalicarbonat, insbesondere Cesiumcarbonat, werden in einem geeigneten dipolar aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon bei Raumtemperatur vorgelegt . Unter gutem Rühren wird nun bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss 4 bis 6 Stunden
Kohlendioxidgas in die Reaktionsmischung eingeleitet. Der Kohlendioxidgasstrom wird hierbei durch Verdampfenlassen von Trockeneis bei Raumtemperatur erzeugt, das sich in einem Erlenmeyerkolben befindet, der mit dem Reaktionsgef ß über ein Gaseinleitungsrohr verbunden ist. Nun fügt man in einer Portion das betreffende Alkyl -bzw. Aryl-halogenid der allgemeinen Formel III, gelöst in wenig Lösemittel, zur Reaktionsmischung, leitet 1 bis 2 Stunden weiter Kohlendioxid ein , fügt nochmals etwa 10% bis 100%, vorzugsweise 30% der ursprünglichen Alkyl -bzw. Aryl- halogenidmenge hinzu und verschließt dann das Reaktionsgefäß. Bei geschlossenem Reaktionsgefäß rührt man nun 24 Stunden bis 4 Tage, vorzugsweise 3 Tage, bei Raumtemperatur weiter. Danach gießt man die Reaktionsmischung auf Wasser, extrahiert das Produkt mit Essigester und reinigt das nach Entfernen des Extraktionsmittels erhaltene Rohprodukt mit den in der präparativen organischen Chemie üblichen Methoden, z.B. durch Chromatographie an Kieselgel oder Kristallisation. Bevorzugtes Lösungsmittel für die beschriebene Reaktion ist Dimethylformamid. Bevorzugtes Alkalicarbonat ist Cesiumcarbonat .
Die Reaktionsbedingungen sind sehr milde, es werden viele funktionelle Gruppen, wie z.B. die Doppelbindung, die Nitrogruppe, die Alkoxycarbonylgruppe, die Cyanogruppe, Halogengruppen und Alkoxygruppen an Aromaten toleriert . Die Ausgangsmaterialien, -Aza-Heterocyclen, und Alkyl -und Arylhalogenide - stehen in großer Zahl käuflich zur Verfügung. Sehr einfach gestalten sich die Bedigungen zum Aufarbeiten der Reaktion.
Unter der Annahme, daß Cesiumcarbonat aus dem extrahierten, wässrigen Rückstand wiederhergestellt werden kann, ist die Methode geeignet, gasförmiges Kohlendioxid an einfache käufliche Ausgangsmaterialien wie Aza-Heterocyclen, insbesondere Indole, und Alkyl/Arylhalogenide zu binden und dadurch wertvolle, energiereiche Zwischenprodukte zu erzeugen.
In diesem Sinne ist das genannte Verfahren ein wertvoller Beitrag zu einer umweltfreundlichen Chemie.
Aufgrund der einfachen praktischen Durchführbarkeit der Reaktion ist die Verfahrensweise auch hervorragend geeignet für eine 'High Throuhput Synthesis 'von hetrocyclischen Carba aten, da durch geeignete Kombination von Aza- Heterocyclen und Alkyl- bzw. Arylhalogeniden in einer Kohlendioxid-Begasungsapparatur eine Vielzahl der Synthesereaktionen parallel erfolgen kann.
Viele der nach dem beschriebenen Verfahren synthetisierten Verbindungen sind neu, ihre Prüfung auf Eignung zur Verwendung im Bereich der Arzneimittelchemie und der Pflanzenschutzchemie steht noch aus.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungs- beispiele veranschaulicht und erläutert.
Beispiel 1
N-Benzyloxycarbonylindol aus Indol und Benzylbromid
In eine Suspension von 0.48 g Indol und 3.2 g Cesiumcarbonat in 30 mL trockenem Dimethylformamid, die sich in einem 50 mL Dreihalskolben befindet, wird 6 Std. unter gutem Rühren bei Raumtemperatur Kohlendioxidgas eingeleitet . Der Kohlendioxidgasstrom wird durch
Verdampfenlassen von festem Kohlendioxid (Trockeneis) erzeugt, das sich in einem 500 mL Erlenmeyerkolben befindet der über ein Gaseinleitungsrohr mit der Reaktionsapparatur verbunden ist. Man fügt 0.7 g Benzylbromid, gelöst in wenig DMF, hinzu, leitet 1.25 Std. weiter Kohlendioxidgas ein, fügt nochmals 0.2 g Benzylbromid hinzu und verschließt dann luftdicht das Reaktionsgefäß. Die Reaktionsmischung wird nun 2 Tage bei Raumtemperatur weitergerührt. Danach gießt man die Reaktionsmischung auf 50 mL Wasser (Vorsicht: exotherme Reaktion) und extrahiert das Produkt 3 mal mit jeweils 50 mL Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden am Rotavapor eingeengt. Das im öligen Rückstand zusammen mit dem Produkt befindliche Dimethylformamid wird am Rotavapor durch azeotrope Destillation mittels Toluol bei 40 mbar/50°C entfernt. Der Rückstand wird an 130 g Silica Gel (0.040 - 0.063 mm) mit Toluol als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1.1 g Produkt (99%), Fp . 42°C
Die folgenden Beispiele wurden in Analogie zu Beispiel 1 durchgeführt Es sind die Reaktionszeit in Stunden / der Eluent zur Chromatographie / die Ausbeute und / physikalische Eigenschaften angegeben
Beispiel 2
N-tert . -Butoxycarbonylindol aus Indol und tert . -Butylbromid (2 Mol Bromid) 64 / Toluol / 6.7% / Öl
Beispiel 3
N-Ethoxycarbonylindol aus Indol und Ethylbromid (2 Mol Bromid) 14 / Toluol / 71% / Öl
Beispiel 4
N-Benzyloxycarbonylindol aus Indol und Benzylbromid unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base 64 / Toluol / 64% / Fp 42°C
Beispiel 5 5-Benzyloxy-N-benzyloxycarbonylindol aus 5-Hydroxyindol und Benzylbromid (3 Mol Bromid) 24 / Kristallisation beim Einengen des Essigesterextrakts / 82.9% / Fp 144°C
Beispiel 6 5-Hydroxy-N-benzyloxycarbonylindol aus 5-Hydroxyindol und Benzylbromid (2 Mol Bromid) 48 / Toluol -Ethanol 10 + 2 / 33% / Fp 107° - 109°C
Beispiel 7 N-Allyloxycarbonylindol aus Indol und Allylbromid (2 Mol Bromid) 24 / Hexan-Essigester 10 + 2 / 98% / Öl
Beispiel 8 5-Chlor-N-benzyloxycarbonylindol aus 5-Chlorindol und Benzylbromid (2 Mol Bromid)
64 / Kristallisation beim Einengen des Essigesterextrakts /
96% / Fp 68°C
Beispiel 9
5-Benzyloxy-N-benzyloxycarbonylindol aus 5-Benzyloxyindol und Benzylbromid 64 / Kristallisation des Produkts beim Einengen des Essigesterextrakts / 75% / Fp 144°C
Derselbe Ansatz unter Verwendung von Kaliumcarbonat: 64 / Kristallisation / 75.6% / Fp 144°C
Beispiel 10 5 -Methyl -N-benzyloxycarbonylindol aus 5-Methylindol und Benzylbromid 64 / Toluol / 98% / Fp 63° - 64°C Beispiel 11
5-Fluor-N-benzyloxycarbonylindol aus 5-Fluorindol und Benzylbromid 64 / Hexan-Essigester 10 + 2 / 98% / Fp 50°C
Beispiel 12
5-Methoxy-N-benzyloxycarbonylindol aus 5-Methoxyindol und Benzylbromid 64 / Toluol / 97% / Fp 65°C
Beispiel 13
5-Brom-N-benzyloxycarbonylindol aus 5-Bromindol und Benzylbromid 64 / Hexan-Essigester 10 + 2 / 98% / Fp 69°C
Beispiel 14
5 , 6-Dimethoxy-N-benzyloxycarbonylindol aus 5, 6-Dimethoxyindol und Benzylbromid 64 / Hexan-Essigester 1 + 1 / 98% / Fp 110°C
Beispiel 15
5-Nitro-N-benzyloxycarbonylindol aus 5-Nitroindol und Benzylbromid 30 / Hexan-Essigester 1 + 1 / 74% / Fp 120°C
Beispiel 16
5, 6-Methylendioxy-N-benzyloxycarbonylindol aus 5 , 6-Methylendioxyindol und Benzylbromid 30 / Toluol / 96% / Fp 116°-117°C
Beispiel 17 N-Propyloxycarbonylindol aus Indol und n-Propylbromid (2 Mol Bromid)
64 / Hexan-Essigester 10 + 2 / 90% / Öl
Beispiel 18
N-4-Methoxybenzyloxycarbonylindol aus Indol und 4-Methoxybenzylchlorid
64 / Hexan-Essigester 10 + 2 / 95% /Fp 80°C
Beispiel 19
N-2 , 4-Dichlorbenzyloxycarbonylindol aus Indol und 2 , 4-Dichlorbenzylchlorid
64 / Hexan-Essigester 10 + 2 / 91%/ Fp 96°C
Beispiel 20
N-2 -Phenylethyloxycarbonylindol aus Indol und 2-Phenylethylbromid
64 / Hexan-Essigester 10 + 2 / 46% / Öl
Beispiel 21
N-4-Methylbenzyloxycarbonylindol aus Indol und 4-Methylbenzylchlorid 64 / Hexan-Essigester 10 + 2 / 73.5% / Fp 73-76°C Beispiel 22 N-4-Chlorbenzyloxycarbonylindol aus Indol und 4-Chlorbenzylchlorid
64 / Hexan-Essigester 10 + 2 / Fp 77°C
Beispiel 23 N-Isopropyloxycarbonylindol aus Indol und Isopropylbromid (2 Mol Bromid) 64 / Hexan-Essigester 10 + 2 / 36% / Öl Beispiel 24
N-Benzyloxycarbonylindol aus Indol und Benzylbromid in Acetonitril 64 / Toluol / 97% / 43°C
Beispiel 25
7-Methyl -N-benzyloxycarbonylindol aus 7-Methylindol und Benzylbromid 64 / Toluol / 64.3% / Fp 20°C
Beispiel 26
2 -Methyl -N-benzyloxycarbonylindol aus 2-Methylindol und Benzylbromid 24 / Toluol / 92% / Fp 54°C
Beispiel 27
N-Methoxycarbonylindol aus Indol und Methyliodid (2 Mol Iodid) 64 / Hexan-Essigester 10 + 2 / 91.8% / Öl
Beispiel 28
5-Cyan-N-benzyloxycarbonylindol aus 5-Cyanindol und Benzylbromid 64 / Toluol / 79.4% / Öl
Beispiel 29
3 -Ethoxycarbonylmethyl -N-benzyloxycarbonylindol aus 3 -Ethoxycarbonylmethylindol und Benzylbromid 64 / Toluol -Ethanol 10 + 0.5 / 93.2% / Öl
Beispiel 30 3 -Methoxycarbonyl -N-benzyloxycarbonylindol aus Indol-3-carbonsäuremethylester und Benzylbromid 64 / Hexan-Essigester 1 + 1 / 37.8% / Fp 88°C (65% 3- Methoxycarbonyl-N-benzylindol)
Beispiel 31
3-Cyanmethyl-N-benzyloxycarbonylindol aus 3 -Cyanmethylindol und Benzylbromid
64 / Toluol -Ethanol 10 + 0.5 / 88.2 / Fp 95°C
Beispiel 32
3- (2-Benzyloxyethyl) -N-benzyloxycarbonylindol aus 3- (2-Hydroxyethyl) indol und Benzylbromid (2.5 Mol Bromid) 64 / Hexan-Essigester 10 + 2 / 96.5% / Öl
Beispiel 33
N-2-Nitrobenzyloxycarbonylindol aus Indol und 2-Nitrobenzylbromid 64 / Toluol / 87.2% / Fp 106°C
Beispiel 34
3 -Ethoxycarbonylvinyl -N-benzyloxycarbonylindol aus Indol-3-acrylsäureethylester und Benzylbromid 64 / Hexan-Essigester 10 + 2 / 34.9% / Fp 96°C
Beispiel 35
5 -Methoxycarbonyl -N-benzyloxycarbonyl indol aus Indol - 5 - carbonsäuremethylester und Benzylbromid 64 / Toluol / 100 % / Fp 88 ° C
Beispiel 36 (±) -N-1-Phenylethyloxycarbonylindol aus Indol und (±) -1-Phenylethylbromid 64 / Toluol / 91.9% / Öl
Beispiel 37
N-Benzyloxycarbonylimidazol aus Imidazol und Benzylbromid
60 / Toluol/Ethanol 10 + 2 / 8.4% / Öl
Beispiel 38
N-Benzyloxycarbonylindazol aus Indazol und Benzylbromid
64 / Hexan-Essigester 10 + 2 / 74.4% / Fp 84°C
Beispiel 39
N-Benzyloxycarbonylbenzimidazol aus Benzimidazol und Benzylbromid
64 / Hexan-Essigester 1 + 1 / 24.1% / Fp 71°-72°C
Beispiel 40
4-Phenyl-N-benzyloxycarbonylimidazol aus 4 -Phenylimidazol und Benzylbromid
64 / Toluol -Ethanol 10 + 2 / 21.9% / Fp 28°C
Beispiel 41
N-Benzyloxycarbonylpyrrol aus Pyrrol und Benzylbromid 64 / Toluol / 96% / Fp 28°C
Beispiel 42
N-Benzyloxycarbonylcarbazol aus Carbazol und Benzylbromid / Kristallisation nach Einengen des Essigesterextrakts / % / Fp 74°C

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Carbamaten der allgemeinen Formel I
in der HETN einen aromatischen Aza-Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bedeutet, wobei bis zu 3 Ringatome Stickstoffatome sind, wobei bis zu zwei weitere aromatische Kohlenstoffringe am Heterocyclus ankondensiert sein können und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen, eine unsubstituierte oder mit bis zu drei Cι-4 Alkylgruppen, Cι_4 Alkoxygruppen, Halogenatomen, mit einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Trifluormethylgruppe oder einer Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen substituierte Benzylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Alkenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Aza- Heterocyclen der allgemeinen Formel II unter Verwendung von Kohlendioxid, Alkalicarbonat und Alkyl- bzw. Arylhaliden der allgemeinen Formel III
HETN-H R-HAL
wobei HETN und R die oben genannte Bedeutung besitzen und HAL für Chlor, Brom oder Iod steht, in heterocyclische Carbamatester der allgemeinen Formal I überführt .
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Dimethylformamid, Acetonitril,
Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlendioxid gasförmig in den Reaktionsansatz eingeleitet wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aza-Heterocyclus mit einem 2 bis 4-fachen Überschuß an Cesiumcarbonat in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel vorgelegt wird, für mehrere Stunden
Kohlendioxidgas eingeleitet wird, anschließend das Halid (III) (1.2 Equivalente) zugesetzt wird die Einleitung von Kohlendioxid noch für einige Zeit fortgesetzt wird, nochmals 0.2 bis 1 Equivalent Halid (III) zugegeben wird und dann die Reaktionsmischung bei verschlossenem Kolben für 1 bis 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt wird.
5. Heterocyclischen Carbamate der allgemeinen Formel I
nämlich
5-Benzyloxy-N-benzyloxycarbonylindol , 5-Hydroxy-N-benzyloxycarbonylindol, 5-Chlor-N-benzyloxycarbonylindol, 5-Benzyloxy-N-benzyloxycarbonylindol ,
5-Methyl -N-benzyloxycarbonylindol,
5-Fluor-N-benzyloxycarbonylindol,
5-Methoxy-N-benzyloxycarbonylindol , 5-Brom-N-benzyloxycarbonylindol,
5, 6-Dimethoxy-N-benzyloxycarbonylindol,
5-Nitro-N-benzyloxycarbonylindol ,
5, 6-Methylendioxy-N-benzyloxycarbonylindol,
N-Propyloxycarbonylindol , N-4-Methoxybenzyloxycarbonylindol,
N-2 , 4-Dichlorbenzyloxycarbonylindol,
N-2-Phenylethyloxycarbonylindol ,
N-4-Methylbenzyloxycarbonylindol ,
N-4-Chlorbenzyloxycarbonylindol, N-Isopropyloxycarbonylindol,
N-Benzyloxycarbonylindol ,
7-Methyl-N-benzyloxycarbonylindol,
2 -Methyl -N-Benzyloxycarbonylindol,
5-Cyan-N-benzyloxycarbonylindol , 3 -Ethoxycarbonylmethyl-N-benzyloxycarbonylindol ,
3 -Cyanmethyl-N-benzyloxycarbonylindol ,
3- (2-Benzyloxyethyl) -N-benzyloxycarbonylindol,
N-2-Nitrobenzyloxycarbonylindol,
3 -Ethoxycarbonylvinyl-N-benzyloxycarbonylindol, 5-Methoxycarbonyl-N-Benzyloxycarbonylindol, (±) -N-1-Phenylethyloxycarbonylindol,
4-Phenyl-N-benzyloxycarbonylimidazol und
N-Benzyloxycarbonylcarbazol .
EP00910713A 1999-03-25 2000-02-25 Verfahren zur herstellung von heterocyclischen carbamaten aus aza-heterocyclen und kohlendioxid Withdrawn EP1165511A2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19913483A DE19913483A1 (de) 1999-03-25 1999-03-25 Verfahren zur Herstellung von Heterocyclischen Carbamaten aus Aza-Heterocyclen und Kohlendioxid
DE19913483 1999-03-25
PCT/EP2000/001573 WO2000058286A2 (de) 1999-03-25 2000-02-25 Verfahren zur herstellung von heterocyclischen carbamaten aus aza-heterocyclen und kohlendioxid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1165511A2 true EP1165511A2 (de) 2002-01-02

Family

ID=7902333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP00910713A Withdrawn EP1165511A2 (de) 1999-03-25 2000-02-25 Verfahren zur herstellung von heterocyclischen carbamaten aus aza-heterocyclen und kohlendioxid

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6566533B1 (de)
EP (1) EP1165511A2 (de)
JP (1) JP2002540192A (de)
AU (1) AU3282500A (de)
BR (1) BR0009195A (de)
CA (1) CA2361019A1 (de)
DE (1) DE19913483A1 (de)
MX (1) MXPA01009595A (de)
WO (1) WO2000058286A2 (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002232461A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-06 Pharmacia And Upjohn Company Llc Phosgene-free process for preparing carbamates
GB0423008D0 (en) * 2004-10-14 2004-11-17 Givaudan Sa Organic compounds
AU2006285641A1 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5- (hetero-) aryl substituted 1-h-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors
US8143291B2 (en) * 2008-05-09 2012-03-27 Allergan, Inc. Indole compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor biological activity
JP5609815B2 (ja) * 2010-08-26 2014-10-22 信越化学工業株式会社 ポジ型化学増幅レジスト材料及びパターン形成方法
US9511248B2 (en) 2011-08-10 2016-12-06 Victaulic Company Sprinkler system and installation
CN103787969B (zh) 2012-10-30 2016-07-06 上海京新生物医药有限公司 一种(1s)-1-苯基-3,4-二氢-2（1h）-异喹啉甲酸酯的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4318889A1 (de) * 1993-06-07 1994-12-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von organischen Carbamaten
US6204382B1 (en) * 1994-08-05 2001-03-20 Cytec Technology Corp. Carboxylated amino-1,3,5-triazines, derivatives thereof and processes for preparing the same
US6174985B1 (en) * 1996-07-26 2001-01-16 Vantico, Inc. Epoxy resins with N-ester substituted imidazoles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0058286A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000058286A3 (de) 2001-03-15
WO2000058286A2 (de) 2000-10-05
DE19913483A1 (de) 2000-09-28
MXPA01009595A (es) 2003-10-14
JP2002540192A (ja) 2002-11-26
AU3282500A (en) 2000-10-16
CA2361019A1 (en) 2000-10-05
US6566533B1 (en) 2003-05-20
BR0009195A (pt) 2001-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0397060B1 (de) Maleinimid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE69428280T2 (de) Verfahren zur herstellung von azetidinonen
CH615683A5 (de)
EP1165511A2 (de) Verfahren zur herstellung von heterocyclischen carbamaten aus aza-heterocyclen und kohlendioxid
DE3914764A1 (de) Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
DE69828998T2 (de) Indolderivate verwendbar zur behandlung von u.a. osteoporosis
DE2157453A1 (de) Neue dihydropyridazone
CH472404A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
DE69811893T2 (de) Verfahren zur herstellung von azetidin-2-carbonsäure und zwischenprodukten davon
EP0166692B1 (de) Substituierte Azabicycloheptane, ihre Verwendung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DD222306A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten azabicycloalkanen
EP0071950B1 (de) Neue Heteroaryloxypropanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0646113B1 (de) Substituierte 3-azabicyclo[3.2.0]heptan-derivate als zwischenprodukte
DE3035403C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorindol
EP1154980B1 (de) Verfahren zur herstellung von symmetrischen und unsymmetrischen carbonaten
DE1620015A1 (de) N-1-substituierte 3-Indolylsaeuren und Verfahren zu deren Herstellung
JPS6045577A (ja) ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン誘導体
Gauss et al. Synthesis and preliminary evaluation of duocarmycin analogues incorporating the 1, 2, 11, 11a-tetrahydrocyclopropa [c] naphtho [2, 3-e] indol-4-one (CNI) and 1, 2, 11, 11a-tetrahydrocyclopropa [c] naphtho [1, 2-e] indol-4-one (iso-CNI) alkylation subunits
DE2438077A1 (de) Verfahren zur herstellung von propanolaminderivaten und nach dem verfahren hergestellte propanolaminderivate
DE3229215A1 (de) 1-(halogenalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung
DE4122722A1 (de) Verfahren zur herstellung von indol-derivaten
AT227688B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-2-amins und deren Salzen
DE60204154T2 (de) Verfahren zur herstellung von 3 spiro'cyclohexan-1,3'-'3h!indolin-2'-on!derivaten
AT266820B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3-[2-(3-Aminopyrrolidinyl)-äthyl]-indolderivaten und ihren Salzen
DE2727046A1 (de) Indolderivate, deren herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20011025

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL;LT;LV;MK;RO;SI

17Q First examination report despatched

Effective date: 20030930

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20060301