EP1244674A2 - Mikrobizide wirkung von porphyrinen im dunkeln - Google Patents

Mikrobizide wirkung von porphyrinen im dunkeln

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EP1244674A2
EP1244674A2 EP00991558A EP00991558A EP1244674A2 EP 1244674 A2 EP1244674 A2 EP 1244674A2 EP 00991558 A EP00991558 A EP 00991558A EP 00991558 A EP00991558 A EP 00991558A EP 1244674 A2 EP1244674 A2 EP 1244674A2
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porphyrines
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Giulio Jori
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system

Definitions

  • the present invention relates to porphyrin derivatives which have a microbicidal action.
  • Porphyrins are photosensitizers which absorb electromagnetic radiation, preferably visible light, and thereby catalyze the formation of radicals and / or singlet oxygen from triplet oxygen. This radical mechanism partially or completely destroys living cells, opening up a way to combat harmful organisms.
  • EP-A-0 390 743 porphyrins and phthalocyanines as insecticides and acaricides.
  • US-A-4,648,992 discloses water-soluble phthalocyanine compounds which can be used as bleaching agents or also for disinfecting swimming pools.
  • DE-A-196 06 082 relates to a pesticide which contains a photosensitizer of the tetrapyrrole and / or tetraazapyrrole series. In DE-A-196 06 081, similar tetrapyrrole photosensitizers are used to control bacteria in water.
  • porphyrin derivatives show a microbicidal action even without the influence of electromagnetic radiation.
  • R 1, R 2 , 3 and R 4 are each, independently of one another, optionally substituted alkyl or aralkyl radicals.
  • the alkyl radical is preferably a d -C 3 o -alkyl radical. Short alkyl radicals with a chain length of up to 4 or longer radicals with 6 to 22 C atoms are particularly preferred.
  • a preferred aralkyl group is the benzyl group.
  • all of the radicals R 1 to R are short-chain alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, in particular methyl groups.
  • three of the radicals R 1 to R 4 are short-chain alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, in particular methyl groups, and the fourth radical is a longer, linear alkyl radical with at least 6 carbon atoms, with a chain length of at least 10 carbon atoms Atom is more preferred.
  • R 1, R 2 and R 3 are each a methyl group and R 4 is a C 6 -C 2 2 -alkyl radical or a benzyl group or a compound in which all the radicals R 1 to R 4 represent hexyl groups.
  • the microbicidal activity is increased by introducing one or more longer alkyl chains.
  • the claimed compounds can be used as microbicides, in particular bactericides.
  • the compounds according to the invention can be prepared in an analogous manner to known porphyrin derivatives.
  • porphyrins with different chemical structures were incubated in the dark with E. coli and S. aureus cells.
  • the porphyrins were added to aqueous suspensions with a bacterial cell content of 10 8 per ml and stored in the dark at room temperature for 5 minutes.
  • the amount of porphyrin bound to the cells was measured depending on the number of washing steps (the washing was carried out using physiological solutions) by chemical extraction followed by spectrophotofluorimetric determination.
  • the survival rate of the bacterial cells after incubation with the various porphyrins was determined by diluting 0.3 ml of the suspension with 2.7 ml of the nutrient medium and recording the optical density at 650 nm as a function of time. The suspensions were at 37 ° C held. Percent growth inhibition was calculated based on a suspension of control cells treated with the same procedure but not added to the porphyrin.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I).

Description

Mikrobizide Wirkung von Porphyrinen im Dunkeln
Die vorliegende Erfindung betrifft Porphyrinderivate, welche eine mikrobizide Wirkung aufweisen.
Porphyrine sind Photosensibilisatoren, welche elektromagnetische Strahlung, vorzugsweise sichtbares Licht, absorbieren und dadurch die Bildung von Radikalen und/oder Singulett-Sauerstoff aus Triplett-Sauerstoff katalysieren. Durch diesen Radikalmechanismus werden lebende Zellen teilweise oder ganz zerstört, und somit wird eine Möglichkeit zur Bekämpfung von schädlichen Lebewesen eröffnet. So offenbart z.B. EP-A-0 390 743 Porphyrine und Phthalocyanine als Insektizide und Akarizide. US-A-4,648,992 offenbart wasserlösliche Phthalocyaninverbindungen, die als Bleichmittel oder auch zur Desinfektion von Schwimmbädern Verwendung finden können. DE-A-196 06 082 betrifft ein Schädlingsbekämpfungsmittel, das einen Photosensibilisator der Tetrapyrrol- und/oder Tetraazapyrrol reihe enthält. In DE-A-196 06 081 werden ähnliche Tetrapyrrol-Photosensibilisatoren zum Bekämpfen von Bakterien in Wasser eingesetzt.
Allen vorstehenden Anwendungen ist jedoch gemeinsam, daß die Photosensibilisatoren nur unter Einwirkung von elektromagnetischer Strahlung/Licht wirksam sind.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß bestimmte Porphyrinderivate auch ohne Einfluß von elektromagnetischer Strahlung eine mikrobizide Wirkung zeigen.
Erfindungsgemäß werden somit Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I) bereitgestellt:
wobei R-i, R2, 3 und R4 jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Aralkylreste sind. Vorzugsweise ist der Alkylrest ein d- C3o-Alkylrest. Besonders bevorzugt sind kurze Alkylreste mit einer Kettenlänge bis zu 4 oder längere Reste mit 6 bis 22 C-Atomen. Ein bevorzugter Aralkylrest ist die Benzylgruppe. In einer bevorzugten Ausführungsform sind alle Reste R1 bis R kurzkettige Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methylgruppen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellen drei der Reste R-i bis R kurzkettige Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methylgruppen, dar und der vierte Rest ist ein längerer, linearer Alkylrest mit mindestens 6 C-Atomen, wobei eine Kettenlänge von mindestens 10 C-Atomen stärker bevorzugt ist. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, in denen R-i, R2 und R3 jeweils eine Methylgruppe und R4 ein C6-C22-Alkylrest oder eine Benzylgruppe sind oder eine Verbindung, in der alle Reste R-i bis R4 Hexylgruppen darstellen. Die mikrobizide Wirksamkeit wird durch das Einführen einer oder mehrerer längerer Alkylketten erhöht. Die beanspruchten Verbindungen können als Mikrobizide, insbesondere Bakterizide, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in analoger Weise zu bereits bekannten Porphyrinderivaten hergestellt werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den nachstehenden Beispielen illustriert. Die Definitionen der verwendeten Porphyrinderivate sind aus Fig. 1 zu entnehmen.
Dazu wurden Porphyrine unterschiedlicher chemischer Struktur (siehe Zeichnung) im Dunkeln mit E. coli und S. aureus Zellen inkubiert. Die Porphyrine wurden wäßrigen Suspensionen mit einem Gehalt an bakteriellen Zellen von 108 pro ml zugegeben und bei Raumtemperatur 5 Minuten im Dunkeln gelagert. Schließlich wurde die Menge des an die Zellen gebundenen Porphyrins in Abhängigkeit der Anzahl an Waschschritten (das Waschen wurde mittels physiologischer Lösungen durchgeführt) durch chemische Extraktion gefolgt von spektrophoto- fluorimetrischer Bestimmung gemessen.
Die Überlebensrate der bakteriellen Zellen nach der Inkubation mit den verschiedenen Porphyrinen wurde bestimmt durch Verdünnen von 0,3 ml der Suspension mit 2,7 ml des Nährmediums und Aufzeichnen der optische Dichte bei 650 nm in Abhängigkeit von der Zeit. Die Suspensionen wurden bei 37°C gehalten. Die prozentuale Wachstumshemmung wurde mit Bezug auf eine Suspension von Vergleichszellen berechnet, die mit dem gleichen Verfahren behandelt, jedoch nicht dem Porphyrin zugesetzt worden war.
Tabelle 1
Gewinnung von Porphyrin aus E. coli Zellen, die 5 Minuten im Dunkeln mit 1 μM Porphyrin inkubiert und verschiedenen Waschschritten unterzogen wurden
Tabelle 2
Gewinnung von Porphyrin aus S. aureus Zellen, die 5 Minuten im Dunkeln mit 1 μM Porphyrin inkubiert und verschiedenen Waschschritten unterzogen wurden
4
Tabelle 3
Auswirkung der 5-minütigen Inkubation im Dunkeln von E. coli und S. aureus Zellen mit den verschiedenen Porphyrinen auf die Überlebensrate der bakteriellen Zellen

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
wobei R-i, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Aralkylreste sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , wobei R-,, R , R3 und R4 alle Methylgruppen sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1 , wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils Hexylgruppen sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1 , wobei R-i, R2 und R3 jeweils eine Methylgruppe ist und R ein geradkettiger C6-, C10-, Cι4-, C18-, C22-Alkylrest oder eine Benzylgruppe ist.
5. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 als Mikrobizid.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei diese im wesentlichen in Abwesenheit von sichtbarem und UV-Licht (im Dunkeln) erfolgt.
7. Verwendung nach Anspruch 5, wobei diese abwechselnd im Dunkeln wie in Anspruch 6 beschrieben und unter Einwirkung von sichtbarem und UV-Licht erfolgt. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Wellenlänge von sichtbarem und UV-Licht im Bereich von 350 bis 900 nm liegt.
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