EP1337256A2 - Verwendung von thienopyrimidinen - Google Patents

Verwendung von thienopyrimidinen

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Publication number
EP1337256A2
EP1337256A2 EP01994626A EP01994626A EP1337256A2 EP 1337256 A2 EP1337256 A2 EP 1337256A2 EP 01994626 A EP01994626 A EP 01994626A EP 01994626 A EP01994626 A EP 01994626A EP 1337256 A2 EP1337256 A2 EP 1337256A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
chloro
benzylamino
benzothieno
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01994626A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Volker Eiermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1337256A2 publication Critical patent/EP1337256A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to the use of compounds of the formula
  • R 1 , R 2 are each independently H, A or shark, one of the radicals R 1 or R 2 always being ⁇ H,
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms
  • R 3 , R 4 each independently of one another H, A, OA, OH or shark,
  • R 3 and R 4 together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-,
  • X is monosubstituted by R 7 R 5 or R 6,
  • R 6 cycloalkylalkylene with 6-12 C atoms
  • R 7 COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN,
  • Pyrimidine derivatives are, for example, from EP 201 188 or WO
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the biological activity of the compounds of the formula I can be determined by methods such as are described, for example, in WO 93/06104.
  • the affinity of the compounds of the invention for cGMP and cAMP phosphodiesterase is determined (to achieve concentration of the inhibitor that is required strength to cause a 50% inhibition of enzyme activity) by measuring their IC 5 o values determined.
  • Enzymes isolated according to known methods can be used to carry out the determinations (for example WJ Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311).
  • a modified "batch" method by WJ Thompson and MM Appleman can be used to carry out the experiments.
  • the compounds are therefore suitable for the treatment of diseases of the cardiovascular system, in particular heart failure and for the treatment and / or therapy of erectile dysfunction.
  • substituted pyrazolopyrimidinones for the treatment of female sexual disorders is e.g. described in WO 94/28902.
  • the compounds are effective as inhibitors of phenylephrine-induced contractions in corpus cavemosum preparations from rabbits. This biological effect can e.g. can be detected by the method described by F. Holmquist et al. in J. Ural., 150, 1310-1315 (1993).
  • the inhibition of the contraction shows the effectiveness of the compounds according to the invention for the therapy and / or treatment of erectile dysfunction.
  • the invention relates to the use of the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary high pressure, congestive heart failure, Atherosclerosis, conditions of reduced patency of the heart vessels, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal insufficiency, cirrhosis of the liver and for the treatment of female sexual disorders.
  • the invention relates in particular to the use of the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the production of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure.
  • the invention preferably relates to the use of 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidine -2-yl] -valeric acid and its physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure.
  • the ethanolamine salt or the sodium salt is particularly preferred.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine. They can also be used as intermediates for the production of further active pharmaceutical ingredients.
  • the invention accordingly relates to the compounds of the formula I and a process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1 and their salts, characterized in that a) a compound of the formula II
  • R 1 , R 2 and X have the meanings given, and L Cl, Br, OH, SCH 3 or a reactive esterified OH
  • R 3 , R 4 and n have the meanings given
  • Convert rest X by e.g. hydrolyses an ester group to a COOH group or converts a COOH group into an amide or into a cyan group
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X, L and n have the meanings given in the formulas I, II and III, unless expressly stated otherwise is specified.
  • A means alkyl with 1-6 C atoms.
  • alkyl is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl or propyl, more preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl , but also n-pentyl, neopentyl, isopentyl or hexyl.
  • X denotes an R 5 or R 6 radical which is simply substituted by R 7 .
  • R 5 represents a linear or branched alkylene radical having 1-10, preferably 1-8, carbon atoms, the alkylene radical preferably being, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene, 1-, 2- or 3-methylbutylene, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropylene, 1-ethylpropylene, hexylene, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentylene, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutylene, 1 - or 2-ethylbutylene, 1-ethyl-1-methylpropylene, 1-ethyl-2-methylpropylene, 1 , 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropylene, linear or branched heptylene, octylene, nonylene or decylene.
  • R 5 also means, for example, but-2-en-ylene or
  • R 6 denotes cycloalkylalkylene with 6-12 C atoms, preferably for example
  • R 1 and R 2 are preferably H, while the other is preferably propyl or butyl, but particularly preferably ethyl or methyl. Furthermore, R 1 and R 2 together preferably also mean propylene, butylene or pentylene.
  • the radicals R 3 and R 4 can be the same or different and are preferably in the 3- or 4-position of the phenyl ring. They each mean, for example, independently of one another H, alkyl, F, Cl, Br or I or together alkylene, such as propylene, butylene or pentylene, furthermore ethyleneoxy, methylenedioxy or ethylenedioxy. They are also preferably each alkoxy, for example methoxy, ethoxy or propoxy, and also hydroxyl.
  • the radical R 7 is preferably, for example, COOH, COOCH 3 , COOC 2 H 5 , CONH2, CON (CH 3 ) 2 , CONHCH3 or CN. It applies to the entire invention that all radicals which occur more than once can be the same or different, ie are independent of one another.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Id, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 6 represents ;
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A or shark, at least one of the radicals R 1 or R 2 always
  • R 3 and R 4 zzuussaammmi en alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O,
  • X is substituted by COOH or COOA, R 5 or
  • R 6 represents ;
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A or shark, at least one of the radicals R 1 or R 2 always
  • ⁇ is H
  • R 3 , R 4 are each independently H, A, OA or shark
  • R 3 and R 4 together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH2-O- or -O-CH 2 -CH 2 -O, X substituted by COOH or COOA R 5 or R 6 , n is 1 or 2;
  • R 1 , R 2 each independently of one another are H, A or shark, one of the radicals R 1 or R 2 always being ⁇ H, R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, R 3 , R 4 each independently of one another H, A, OA, OH or
  • X is simply substituted by R 7, R 5 ,
  • R 5 linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, or
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X and n have the meanings indicated, in particular the preferred meanings indicated.
  • L is a reactive esterified OH group, this is preferably alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy, further also 2- naphthalenesulfonyloxy).
  • the compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of formula III environmentally S ⁇ tzt - If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the starting compounds of the formula II and III are generally known.
  • the compounds of the formula II are reacted with the compounds of the formula III in the presence or absence of an inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.
  • an acid-binding agent for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium, or the addition of an organic base such as triethylamine, Dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component may be beneficial.
  • an acid-binding agent for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium, or the addition of an organic base such as triethylamine, Dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component may be beneficial. ; ' ,
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or
  • Ester groups can e.g. can be saponified with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • Carboxylic acids can e.g. with thionyl chloride in the corresponding carboxylic acid chlorides and these are converted into carboxamides. By splitting off water in a known manner, carbonitriles are obtained from these.
  • An acid of the formula I can be converted with a base into the associated acid addition salt, for example by reacting equivalent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and then evaporating.
  • Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation.
  • the acid of formula I can be converted with a base (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salt.
  • a base e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • Organic bases which provide physiologically acceptable salts, such as e.g. Ethanolamine.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt with an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as Orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid , Fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-to
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention also relates to medicaments of the formula I and their physiologically acceptable salts as phosphodiesterase V inhibitors.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used in combating diseases in which an increase in the cGMP (cyclo-guanosine monophosphate) level leads to inhibition or prevention of inflammation and muscle relaxation.
  • the compounds according to the invention can be used in particular in the treatment of diseases of the cardiovascular system and for the treatment and / or therapy of erectile dysfunction.
  • the substances are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, and if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separates, dries the organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verwendung von Thienopyrimidinen der Formel (I) sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze, worin R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefässe, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblichen Sexualstörungen.

Description

Verwendung von Thienopyrimidinen
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hai,
R3 und R4 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5 oder R6,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder -C6H4-(CH2)m-,
R6 Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Hai F. CI, Br oder l,
m 1 oder 2,
und
0, 1 , 2 oder 3
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen, Atherosklero- se, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskularen Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
Pyrimidinderivate sind beispielsweise aus der EP 201 188 oder der WO
93/06104 bekannt.
Die Verwendung anderer PDE V-Hemmer ist beschrieben z.B. in der WO
94/28902.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho- diesterase (PDE V). Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z.B. in J; Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.
Die- biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Metho- den bestimmt werden, wie sie z.B in der WO 93/06104 beschrieben sind.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC5o-Werte (Konzentration des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50 %ige Inhibierung der Enzymaktivität zu erreichen) bestimmt. Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z.B. W.J. Thompson et al., Biochem. 1971 , 10, 311 ). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W.J. Thompson und M.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).
Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen ist z.B. in der WO 94/28902 beschrieben.
Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier- ten Kontraktionen in Corpus cavemosum-Präparationen von Hasen. Diese biologische Wirkung kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Ural., 150, 1310-1315 (1993) beschrieben wird.
Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstö- rungen.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Blut- hochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskularen Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise die Verwendung von 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure sowie dessen physiolo- gisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung pulmonalem Hochdruck. Besonders bevorzugt ist das Ethanolaminsalz oder das Natriumsalz.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend die Verbindungen der Formel I sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
worin R1, R2 und X die angegebenen Bedeutungen haben, und L Cl, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH-
Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
worin
R3, R4 und n die angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen
Rest X umwandelt, indem man z.B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cy- angruppe umwandelt
und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, L und n die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl. X bedeutet einen einfach durch R7 substituierten R5 oder R6-Rest.
R5 bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10, vor- zugsweise 1-8 C-Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methyl butylen, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethyl- propylen, 1-Ethylpropylen, Hexylen, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentylen, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1 - oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Tri- methylpropylen, lineares oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet. R5 bedeutet ferner z.B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen.
R6 bedeutet Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen, vorzugsweise z.B.
Cycclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclohe- xylpropylen oder Cyclohexylbutylen.
Von den Resten R1 und R2 steht einer vorzugsweise für H, während der andere bevorzugt Propyl oder Butyl, besonders bevorzugt aber Ethyl oder Methyl bedeutet. Ferner bedeuten R1 und R2 auch zusammen bevorzugt Propylen, Butylen oder Pentylen.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Die Reste R3 und R4 können gleich oder verschieden sein und stehen vorzugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl, F, Cl, Br oder I oder zusammen Alkylen, wie z.B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z.B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy, ferner auch für Hydroxy.
Der Rest R7 bedeutet vorzugsweise z.B. COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 oder CN. Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Id ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder
R6bedeuten;
in Ib R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer
≠ H ist,
R3 und R4 zzuussaammmi en Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH oder COOA, substituiertes R5 oder
R6bedeuten;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer
≠ H ist, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai,
R3 und R4 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6, n 1 oder 2 bedeuten;
in Id R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder
Hai, R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oder
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder l, m 1 und n 1 oder 2 bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge- nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
In den Verbindungen der Formeln II oder III haben R1 , R2, R3, R4, X und n die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten Bedeutungen.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl- sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III um- Sθtzt- Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt.
Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II können z.B. durch Umsetzung mit POCI3 aus Verbindungen erhalten werden, die aus Thiophenderivaten und CN- substituierten Alkylencarbonsäureestem aufgebaut werden (Eur. J. Med.
Chem. 23, 453 (1988).
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein. ; ',
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te- trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform- amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Es ist femer möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in ei- nen anderen Rest X umzuwandeln, z.B. indem man einen Ester oder eine
Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert. Estergruppen können z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden. Carbonsäuren können z.B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Carbonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Car- bonitrile.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden. Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z.B. Ethanol- amin.
Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehö- rige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet wer- den, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder he- terocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsaure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Phosphodiesterase V-Hemmer.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri- närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal- kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, bei denen eine Er- höhung des cGMP(cyclo-Guanosin-monophosphat)-Spiegels zu Entzündungshemmung oder -Verhinderung und Muskelentspannung führt, eingesetzt werden. Besondere Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten des Herz- Kreislaufsystems und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstö- rungen finden.
Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausschei- dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla- cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ Beispiel 1
1 ,9 g 3-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester [erhältlich durch Cyclisierung von 2-Amino- 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophen-3-carbonsäuremethylester mit 3- Cyanpropionsäuremethylester und nachfolgender Chlorierung mit Phos- phoroxichlorid/Dimethylamin] und 2,3 g 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in 20 ml N-Methylpyrrolidon werden 5 Stunden bei 110° gerührt. Das Lö- sungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2,6 g 3- [4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester als farbloses Öl.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester; mit 3-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 2-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- essigsäuremethylester
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 3-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester; mit 3-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester 3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yI)- buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester; mit 4-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yi)-buttersäuremethylester 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4,6-Chlor-6-chlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester; mit 4-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno~[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester; mit 5-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure- methylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure- methylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure- methylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 5-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1j-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester; mit 5-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester 5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 7-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester; mit 7-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yI)-heptansäure- methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure- methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure- methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-chlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure- methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 7-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester; mit 7-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cyclohexyl-1-yl]-essigsäuremethylester 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}- essigsäuremethylester;
mit 2-[4-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohexyl-1-yl]-es- sigsäuremethylester
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester;
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin mit 2-[4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cyclohexyl-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}- essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von Benzylamin
mit 3-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester
4-[4-Benzylamino-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- buttersäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure- methylester
5-[4-Benzylamino-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- valeriansäuremethylester. Beispiel 2
2,2 g 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester wird in 20 ml
Ethylenglycolmonomethylether gelöst und nach Zugabe von 10 ml 32 %iger NaOH 5 Stunden bei 110° gerührt. Nach Zugabe von 20 %iger HCI wird mit Dichlormethan extrahiert. Durch Zugabe von Petrolether erhält man 2,0 g 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, F. 229°.
Die ausgefallenen Kristalle werden in 30 ml Isopropanol gelöst und mit 0,5 g Ethanolamin versetzt. Nach Kristallisation erhält man 1 ,35 g 3-[4-(3- Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure, Ethanolaminsalz, F. 135°.
Analog erhält man aus den unter Beispiel 1 aufgeführten Estern die nachstehenden Carbonsäuren:
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure; 2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 126°;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 142°; 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 170°;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 114°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 170°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl]-valeriansäure, F. 165°; Ethanol aminsalz, F. 112°; 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 156°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 156°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-vaIeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 167°;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure; 5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chIor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure, Ethanolaminsalz, F. 137°;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure; 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl}-essigsäure;
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl}-essigsäure;
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl}-essigsäure;
3-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyhmidin-2-yl)-propionsäure, Ethanolaminsalz, F. 126°;
4-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 133°;
5-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 135°;
4-[4-Benzylamino-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 165°;
5-[4-Benzylamino-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 162°. Beispiel 3
1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1 ]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure und 1 ,2 Äquivalente Thionylchlorid werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäurechlorid. Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5, 6,7,8- tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäureamid.
Beispiel 4
1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Acetonitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionitril.
Beispiel 5
Analog zu den Beispielen 1 und 2 werden die nachstehenden Verbindun- gen erhalten
6-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-hexansäure, F. 165°;
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, Ethanolaminsalz, F. 150°;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethyl-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 130°; -[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethyl-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 126°;
5-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, F. 179°;
5-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz F. 136°;
5-[4-(3-Chlor-4-isopropyloxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 118°;
2-[4-(4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 119°;
2-[4-(4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl)-phenyl]-essigsäure, F. 214.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhaiations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (et- wa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hai,
R3 und R4 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5 oder R6,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen ersetzt sein können, oder -C6H4-(CH2)m-,
R6 Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2
und
0, 1 ,
2 oder 3
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskularen Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1
(a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl]-propionsäure;
(b) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl]-buttersäure;
(c) 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
(d) 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
(e) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure; (f) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yI]-valeriansäure;
(g) 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
(h) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
(i) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure;
(k) 5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskularen Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
3. Verwendung von
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1] benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure
sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck.
4. Verwendung von
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1] benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck.
5. Verwendung von
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1] benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Natriumsalz
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck.
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