CZ20031618A3 - Použítí thienopyrimidinů - Google Patents
Použítí thienopyrimidinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031618A3 CZ20031618A3 CZ20031618A CZ20031618A CZ20031618A3 CZ 20031618 A3 CZ20031618 A3 CZ 20031618A3 CZ 20031618 A CZ20031618 A CZ 20031618A CZ 20031618 A CZ20031618 A CZ 20031618A CZ 20031618 A3 CZ20031618 A3 CZ 20031618A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrimidin
- chloro
- methoxybenzylamino
- methyl
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 COOA Chemical group 0.000 claims description 174
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 119
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZJDNRQVMZKVDBY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)c1ncccn1 ZJDNRQVMZKVDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- AARMZQVQIDCFDD-UHFFFAOYSA-N CCC(C(O)=O)C1CCCN1 Chemical compound CCC(C(O)=O)C1CCCN1 AARMZQVQIDCFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INJRKJPEYSAMPD-UHFFFAOYSA-N aluminum;silicic acid;hydrate Chemical compound O.[Al].[Al].O[Si](O)(O)O INJRKJPEYSAMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 abstract 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 abstract 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 104
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 47
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HETFWLLMTQVHSE-UHFFFAOYSA-N N1=C(N=CC=C1)OC(CCCC)=O Chemical compound N1=C(N=CC=C1)OC(CCCC)=O HETFWLLMTQVHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- FORULVMWBKBTDZ-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4-chloro-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoate Chemical compound N1=C(CCCCCCC(=O)OC)N=C2SC(CC)=CC2=C1Cl FORULVMWBKBTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- MFCVASZUOWEOHT-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-propylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CCCSCC[C@H](N)C(O)=O MFCVASZUOWEOHT-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1Cl OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=CC2=C1 ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004818 1-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004837 1-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- YQMWOWKVXYJNFX-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=NC=CC=N1 YQMWOWKVXYJNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 125000004820 3-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004839 3-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004840 4-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- YDWBHZVZCSACNW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(CCCCC(O)=O)N=C3SC(=C(C3=2)C)C)=C1 YDWBHZVZCSACNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZNIAICOOXPDT-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-chlorothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(N=C3SC(Cl)=CC3=2)CCCCC(=O)O)=C1 MZZNIAICOOXPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBMPHCDSBWRAR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCCC(O)=O)=N2)CC)=C1 NIBMPHCDSBWRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVKAATVWGBPOCV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(C)S2 IVKAATVWGBPOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLKPORNCZKTARK-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2C=C1 BLKPORNCZKTARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- VCJCJLZVNOZZLS-UHFFFAOYSA-N [1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 VCJCJLZVNOZZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005325 alkali earth metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- DKYYKIHEIOOWRB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxylate Chemical compound C1CCCC2=C1SC(N)=C2C(=O)OC DKYYKIHEIOOWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMKOUVAFKAYWRG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4,6-dichlorothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=NC(Cl)=C2C=C(Cl)SC2=N1 HMKOUVAFKAYWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyanopropanoate Chemical compound COC(=O)CCC#N BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUOZGYFMFNNEOX-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4,6-dichlorothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=NC(Cl)=C2C=C(Cl)SC2=N1 XUOZGYFMFNNEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXGOXWWHIFQDJI-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4-chloro-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=NC(Cl)=C2C(C)=C(C)SC2=N1 CXGOXWWHIFQDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCLMBZDOVNJPBW-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=NC(Cl)=C2C=C(C)SC2=N1 SCLMBZDOVNJPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- JOQSOAZQLHNHHT-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-yl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CCCN1 JOQSOAZQLHNHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000012191 relaxation of muscle Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Použití thienopyrimidiηΰ
Oblast technik/
Vynález se týká použití derivátů thienopyrimidinu obecného vzorce I
kde znamená
R1 , R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal, přičemž jeden ze symbolů R1, R3 vždy neznamená atom vodíku, nebo
R1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atoffly uhl í ku,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, 0A, OH nebo atom Hal nebo
R3 a R4 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -0-CH3-CH2-, -0-CH2-0- nebo - O-CH2-CH2-O-,
X skupinu R5 nebo R° monosubstituovanou skupinou R-7 ,
Rs lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až
atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny -CH=CH- nebo -C0H4-(CH2)m- skupinou ,
Re cyk1oa1kylalkylenovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku,
R7 skupinu COOH, COOA, C0NH2, CONHA, CON(A)2 nebo CN,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m 1 nebo 2, n 0,1,2 nebo 3, a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálηich vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.
Dosavadní stav techniky
Deriváty pyrimidinu jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 201183 nebo ze světového patentového spisu číslo WO 93/06104. Použití jiných PDE-V inhibitorů je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo W0 94/ 28902.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je shora popsané použití shora definovaných sloučenin obecného vzorce I.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a/nebo solváty mají při výborné snášenlivosti velmi hodnotné farmaceutické vlastnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují obzvláště specifické inhibovánl cGMP-f osf od i esterázy ( PDE V) .
Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdicí jsou popsány v literatuře (například J. Med. Chem. 3765, 1993: J. Med. Chem 37, str. 2Í06, 1994).
akt i v i tou 36, str.
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejich IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity) .
Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (batch-způsob), který popsali W. J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (erekční dys• ·· ·· ·· ······ ··«· ··· · · ·
f unkce) .
Používání substituovaných pyrazo1opyrimidinonu k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum, Toto biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. (3. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.
Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo sol vátu pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosk1erózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráádivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuáln i ch poruch.
Vynález se zvláště týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku.
Vynález se zvláště týká použití 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no) - 5,6,7,8 -tetrahydrot11benzothieno[2,3-dlpyrimi din-2-yl3valerové kyseliny a jejích fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku. Obzvláště je výhodná ethanolami nová sůl
·· ·· · · ·· nebo sodná súl.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.
Podstatou vynálezu je proto použití sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí a/nebo solvátů.
Deriváty thienopyriaidínu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a jejích soli se připravují tak, že
a) sloučenina obecného vzorce II
kde R1 , R2 a X mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCII3 nebo reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde R3 a R4 mají shora uvedený význam, nebo
b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupínu nebo se COOH-skupina převádí • ·· · · · · ······ ···· · · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · v · · · · · ··· ···· · · · · ··· ·· ·· · · 4 4 4 · na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo sloučenina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl a/nebo so1 vát.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3 , R4, Rs, Re , R7 X, L a n mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.
Symbol X znamená jednou skupinou R7 substituovanou skupinu Rs nebo Rrj .
Symbol Rs znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10, s výhodou s 1 až S atomy uhlíku , přióemš je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropy1enová, butylenová, isobuty1enová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylenová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dímethy1propy1enová, 1- ethylpropylenová, hexylenová, 1-, 2-, 3- nebo 4- methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethy1buty1enová, 1- nebo 2-ethylbuty1enová, 1 - ethyl - 1 - methylpropy1enová, 1 - ethyl - 2 - methy1propy1enová, 1,1,2- nebo 1,2, 2-trimethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R5 znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou.
Symbol R*3 znamená cyk1oa1kyla1kyl enovou skupinu s 6 až 12 atomy ulil íku, s výhodou například skupinu cyk 1 opentyl methyl e novou, cyklohexylaethylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyklohexylbutylenovou skupinu.
Jeden se symbolů R1 a R2 znamená s výhodou atom vodíku zatímco druhý znamená s výhodou skupinu propylovou nebo butylovou, především však skupinu ethylovou nebo methylovou. Symboly R1 a R2 znamenají také spolu dohromady s výhodou skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou s výhdou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle óitom vodíku, skupinu alkylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, napři klad skupinu propy1enovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále také ethy1enoxyskupinu, methy1endioxyskupi nu nebo ethy1endioxyskupi nu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, jako například methoxyskupinu, ethoxyskupi nu nebo propoxyskupinu a dále také hydroxylovou skupinu.
Symbol R'? znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONHz, CON(CH3)2, CONHCH3 nebo CN.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Id, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
Ia X skupinu R5 nebo R‘6, nou COOH nebo COOA;
·· · · « · · • · · · · ·· ·· která ;e substituována skupíIb R1 a R2
R3 a R4 na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 neznamená atom vodíku, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu - O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo
-O-CH2-CH2-O-, skupinu Rs nebo R6, která je substituována skupinou COOH nebo COOA;
R3 a R4 R3 a R4 na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 neznamená atom vodíku, na sobě nezávisle Η, A, OA nebo Hal, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atoay uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CHz-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu R5 nebo R°, která je substituována skupinou COOH nebo COOA;
nebo 2;
R1 a R2
R3 a R4 R3 a R4 X
R5
R7
A
Hal m
na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 neznamená atom vodíku, spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 ato my uhl í ku, na sobě nezávisle Η, A, OA, OH nebo Hal, skupinu -O-CH2-O-, skupinu R5 která je monosubstituována skupinou R7 lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-, skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a
• · • 999
• 4 949· ····· ·· · • 4 4 · 94· 999
999 49 4 · 4 · 4 • · 944· ····
9·· 44 ·· 4· ·· η 1 nebo 2.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat sobě námých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R1, R2, R3, R4 , X a n uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Pokud L znamená reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou a1ky1 sulfony1oxyskupinu s i až 6 atorny uhlíku (zvláště methy1 sulfony1oxyskupi nu) nebo arylsulfonyl oxyskupi nu se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-Lolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-nafta1 ensulfonyloxyskupinu) .
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsí neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například z thiofenových derivátů a ·· 0 00 0 • ·0 00 0 · • 000 0 0 0 «0 0 • 0 0 0 0000 0 0 0 00 000 00 000 0 0 000 0 0 · 0 0 00· 00000 00 00 00 00 ξ esterů a 1ky1enkarboxy1ových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Hed. Chem. 23, str. 453, 1988) reakcí s oxychlorideis fosforečným.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.
Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkeilické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen: chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan: alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč-butano1; ethery jako diethyl ether, diisopropy1 ether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan: glykolethery jako ethylenglyko1monomethylether nebo ethylenglyko1monoethylether, ethyleng1ykoldimethy1ether (diglyme): ketony jako aceton nebo butanon: amidy jako acetamid, dimethy1acetam id, N-methylpyrroli don, dimethy1íormamid (DMF): nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethy1 sulfoxid (DMSO): nitros1oučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen: estery jako ethylacetát: nebo směsi těchto rozpouštědel.
Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupí• ·· φφ ·· • φ · φ φ φ · • φ φ · φφφφ φ φ φφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ • φφ · nu COOH. Esterová skupina se může například hydroxide» sodný» nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydroD furan nebo voda-dioxan zmýdelňovat při teplotě 0 až 1GO C.
Karboxylové kyseliny se mohou například reakcí s thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny, například za použití thionylchloridu a tyto chloridy se mohou převádět dále na karboxamidy. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidů získají karbonitrily.
Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakcí F>řicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky př i j ateI né so1 i .
Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethano1amin.
Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, ha 1ogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečna, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště aliΦ· • Φ ·· ··« ·
9 99 f a t i cké , al i c/k 1 i cké , aral i f at i cké, aroma t i cké nebo helerocyk lické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, di ethyl octová, Balonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, glukonová, askorbová, nikotinová, vinná, jablečná, citrónová, isonikot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, bensensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátú, se muže používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředku, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapa 1 nýia nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1átkam i .
Podstatou vynálezu jsou také léčiva obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli jakožto brzdíce fosfodiesterázy V.
Podstatou vynálezu jsou také farmaceutických prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky přijatelnou sul nebo solvát.
Těchto prostředku podle vynálezu se muže používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterálrií (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alky1englykoly, polyethy1englyko1y, glyceroltria• 4 • 4 4 · · 4
Μ »«
4 4 4 · 4 • 0 4 4 0 444 • 4 444 44 4
4 4 4 4 4 4
444 44 44 44 cetát, želatina, uhlohydráby, jako laktóza nebo škroby, stearál hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyořilizovat a získaných lyofilizátú se může například používat pro přípravu vstřikovate1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo saáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné solí se mohou používat k ošetřováni nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cyk1oguanosinmonofosfátu (cGMP) k brzdění nebo k. zabránění zánětu a k uvolnění svalového napětí. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému a k ošetřování a/nebo k terapii i mpotence.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podáváni.
4 • 9· 9« ·» 9 9 9···
9 9 9 *99 9· 9 • 9 9 9 · 9·9 9 9 9
99« 99 999 9 9
999 9999 9999 *99 9« 99 99 99 99
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená'·
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci.
Hmotová spektrometrie (MS) : El (elektronový ráz-i on izace) M + FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
PřjJsJ ajdy_proveden í_vynál ezu
Při k1 ad 1
Míchá se 1,9 g methyl-3-(4-chlor-5, 6, 7,3-tetrahydro-[13 - benzo th i erio- [ 2, 3-d] - pyr imidin-2-yl ) pr op i onátu [ z í skate 1 né ho cyklizací methyl 2-ami no-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiofen-3 - karboxylátu s methyl 3-kyanopropionátem, následnou chlorinací za použití systému fosforoxychlorid/dimethy1amin] a 2,3 g 3-chlor-4-methoxybenzy1ami nu (A) ve 20 ml N-methy1pyrroli donu pět hodin při teplotě 110 C, Rozpouštědlo se odstraní a směs se podrobí obyvyklému zpracování, čímž se získá 2, 6 g methyl -3-[4-( 3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5,6,7,8-tetrahydro-[13 benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1)propionátu v podobě bezbarvého oleje.
Obobriou reakcí A s methyl -3-(4- chlor-5,6-cyk1opentenol1]benzothi enot2,3-d]pyr i rn i d i n - 2 - y 1 ) prop i onátem se získá
I 5
Λ ·« ·· ·· »····«· *· · • · · · · ··» · · * ·· ··· «· *·· » · ··· «··· · · » · «·· ·» ·· ·· ·· *· ···· methyl - 3 Γ. 4- ( 3 - chl or - 4- methoxybenzylam i no) - 5, 6 - cyk 1 openteno[13 benzoíhienoí2,3 -dlpyr imidin-2-yl3 propionát, s methyl - 3 -(4-chlor- 5,6-cyk1oheptenoí13 benzoLhienoí2,3-d3 pyrisiidin-2-yl Ipropionáteni se získá methyl-3-[4-(3-chlor- 4 - me thoxybenzy1am i no)-5,6-cyk1ohepteno[13 benzothienoí 2,3-d3 pyr imidin-2-yl3 propi onát, s me thy1 - 3 -(4-ch1or- 6-methy1thieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)propionátem se získá methyl-3-[ 4 - (3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-6-methylth i eno[2,3- dl pyr imidin-2-yl3 propionát, s methyl - 3-(4-chlor-5,6 - d i methy1thi enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl)propionátem se získá methy1-3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 5, 6-di methylth i eno [2,3 -d3 pyr i mi di n- 2-y13 propionát, s methyl - 3-(4-chlor-6 -e thy1th i enoí2,3 - dlpyr imidin-2-yl)propionátem se získá methyl - 3-[4-(3 -chlor- 4-methoxybenzy1am i no) -6-ethylthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl3 prop i onát, s methyl- 3 - <4,6-dichlorth i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl) propionátem se získá methyl - 3-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no) - 6 -chlorth i eno12,3-d]pyr imidin-2-yl3 propionát, s methyl-2-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[13 benzoth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-γ1)acetátem se získá methyl - 2 - [ 4 - ( 3- ch 1 or - 4- tne thoxybenzy 1 am i no) -5,6,7,8- te tra hydro[ 13 benzoth i enoí2, 3-d]pyr imidin-2-yl3 acetát.
Obdobně reakcí 3, 4-methy1endioxybenzy1ami nu s me thy1-3-(4-chlor-5,6,7,8-te trahydro[13 benzoth i enoí2, 3-d]1 6 ···· · · · ·· · • · · · ···· · · · • · ··· · · · · · · · • · · ···· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·· pyrimidin-2-yl)propionátem se získá
Bie Lby 1-3-(4-(3,4- methyl endi oxybenzy 1 «mino) - 5, 6, 7, 8- tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]propi onát, s methyl - 3 - ( 4- chl or-5, 6- cyk 1 opeříte no [ 1 3 benzothi eno[ 2, 3-d] pyrimidin-2-y1)propionátem se získá « taethy 1-3-(4-(3,4 - methyl endi oxybenzy 1 asi i no) - 5, 6 - cyk 1 openteno[ 1 3benzolhierio[2,3-d] pyr imidin-2-yl ] prop i onát, v
s methyl-3-(4-chlor-5,6-cyklohepteno(l]benzothíeno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methyl -3-(4-(3,4-methylend i oxybenzy1amino) -5, 6-cyk1ohepteno[13 benzoth i eno(2,3-d]pyr imidin-2-yl]prop i onát, s methyl - 3 -(4-chlor- 6- methylthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)propionátem se získá aethy1-3-(4-(3,4-methy1end i oxybenzylamino) -6-methylthieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]prop i onát, s methy1-3-(4- chlor - 5,6-d i methylth i eno(2,3-d]pyrimidin-2-yl) propionátem se získá methyl - 3 -(4-(3,4-me thy1end i oxybenzy1amino) -5,6-di methylth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]prop i onát, s methy1-3-(4-chlor- 6-ethy1th i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)propionátem se získá methyl-3-[4-(3.4-methylendi oxybenzy1am i no) -6- ethylth i eno( 2,3 - d]pyr imidin-2-yl]prop i onát, s methyl-3-(4,6-di chlorth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl) propionátem se získá methyl-3-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-chlorthi eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]prop i onát.
• · · · ···
Obdobně reakcí Ά s methyl -4-(4-chlor-5,6,7,8 -tetrahydrol1]bensothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl-4-[4-(3-chlor-4-wethoxybenzy1amino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothi eno[2,3-d]-pyr imidin-2-yl]butyrát, s methyl 4-(4-chlor-5,6-cyk1opentoí1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl - 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6-cyklopentot1 ) benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-γ1]butyrát, s methyl - 4 - (4-chlor-5,6 -cyk1ohepbenol1]benzothíeno[2, 3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy]-4-(4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1amino) -5,6-cyk1ohepteno[1]benzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]butyrát, s methyl-4-(4-chlor- 6 - methylth i eno(2,3-d]pyr imidin-2-yl) butyrátem se získá methyl - 4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)-6-methy1th i eno[2,3-d)pyr imidin-2-yl]butyrát, s methyl-4-(4-chlor-5,6-d i methylthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl) butyrátem se získá methy1-4-(4-(3 - chlor- 4-methoxybenzy1am i no)- 5, 6-di methylthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]butyrát, s methyl -4-(4 - chlor-6-ethy1th i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl) butyrátem se získá methyl -4-(4-(3-chlor- 4-methoxybenzylamino)- 6-ethy1thieno[2, 3-d]pyr imidin-2-yl]butyrát, s methy1-4-(4,6-chlor-6-chlorthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)butyrátem se získá methyl-4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzy!amino)-6-chlorthieno-
[2,3 - d ]pyri m i d i n - 2- y 1]butyrát.
Obdobně reakcí 3, 4-methy1endioxybenzy1ami nu s methy1-4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothi enot2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyráte® se získá me thy 1 -4-(4-(3,4- methy 1 end í oxybenzy 1 ani i no) - 5, 6, 7, S - tetrahydro [1Ibensothienol2,3-d]pyrimidin-2-y]]butyrát, s me thy1 - 4-(4-chlor-5,6-cyk1openteno[1]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyráte® se získá methyl-4-[4-(3,4-methylendi oxybenzy1ami no)- 5,6 -cyklopenteno[1lbenzofhienol2,3-d]pyr imidin-2-yl]butyrát, s methy1-4(4-ch1or-5,6 -cyk1ohepteno[11bensothieno[2,3-d1 pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl-4-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy!amino) -5,6-cyk1ohepteno[ 1 1benzothi eno[2, 3 - dlpyr imidin-2-yl]butyrát, s methy1 - 4-(4-ch1or- 6 - methylth i enot2,3- dlpyr imidin-2-yl) butyrátem se získá methyl - 4-[4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no) - 6 -methylth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]butyrát, s methyl-4-(4-chlor-5,6-di methy1thienot 2,3-d]pyr imidin-2-yl) butyrátem se získá methyl - 4-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am ino) -5,6-di methylth i eno[2,3 - dlpyr imidin-2-yl1butyrát, s methyl - 4 - (4-chlor- 6- ethylthieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl) butyrátem se získá methyl -4-(4-(3, 4-methy1end i oxybenzylamino) - 6 -ethy1thieno[2,3 - dlpyr imidin-2-yl1butyrát, s me thy1-4-(4,6-d i chlorth i eno-[2,3- dl -pyr imidin-2-yl)butyrátem
9 • · · · · · · • · · · · · ·
0* 0 0 0000 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
000 00 00 00
00 0 0 se ziská methyl -4-[4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no) - 6 -chlorthi eno[2,3 - d ]pyrimidin-2-yl]butyrát.
Obdobně reakcí A s methy1-5-(4-ch1or-5,6,7,8-tetrahydrol1]benzothi enol 2, 3-d]pyrimidin-2-y1)va1erátem se získá methyl-5-[4-(3-chlor-4-raethoxybenzy1amino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothí eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerát, s methy1-5-(4-chlor- 5,6-cyk1opentenof1]benzothí enol2, 3-d]pyrimidin-2-yl]valerálem se získá methyl - 5 -[4-(3 -chlor-4-rae thoxybenzy1am ino)-5,6-cyk1opentol1]benzothíenol2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerát, s methy1 - 5- ( 4-chlor-5,6-cyk1oheptenoli]benzoth ieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)valerátem se získá tne thy 1 -5-14-(3- chl or - 4- me t hoxybenzy lamino) -5,6- cyk 1 ohepteno[1]benzoth i enol2, 3-d]pyr imidin-2-yl]vaIerát, s methyl 5-(4-chlor-6-methy1thienol2,3-d]pyrimidin-2-y1) valerátem se získá methyl-5-14-(3-chlor- 4-me thoxybenzy1amino)- 6-methy1thieno12,3-d]pyr imidin-2-yl]valerát, s methy1-5-(4- chlor- 5,6-d i methylthi enol2,3-d]pyr imidin-2-yl) valerátem se získá methyl-5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino) -5,6-di methylthieno12,3-d]pyr imidin-2-yl]va1erát, s methyl - 5-(4-chlor-6-ethy1thi enol2, 3-d]pyr imidin-2-yl)valerátem se získá methy1-5-t4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino) - 6-ethylth i eno12,3 -d]pyr imidin-2-yl]valerát, • fr ·· · · fr · · · · • · · · · · fr • · · · frfr • frfr frfr frfr • fr s me thy1 - 5-(4,6-d i ch 1 orth i eno [2,3- d j pyr imidin-2-yl) valerátem se síská tne Lby 1 - 5- [ 4- ( 3-chlor-4- me thoxy benzyl am i no) - 6 - chlorLh i eno [2, 3-d 3pyrimidin-2-yl3 va1eráL.
Obdobně reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s cie Lby 1 - 5 - ( 4- ch 1 or - 5, 6, 7, 3 - LeLrahydro F 1 3 benzoth i enol 2, 3-d 3 pyrimidin-2-y1)va1erátem se získá methyl -5-(4-(3,4- methyl end i oxybenzy lamino) - 5, 6, 7, 8 - tetrahydro [1 ]benzoth ienot 2,3-d]pyr imidin-2-ylIvalerát, s methyl 5-(4-chlor-5, 6-cyklopenteno[1]benzothieno[2, 3-d3pyrimidin-2-yl)valerátem se získá methyl-5-[ 4 - (3, 4-methy1end i oxybenzy1 ani no) -5,6-cyk1openteno(13 benzoth i enot2,3-d]pyr imidin-2-yl3valerát, s methy1-5-Í4-chlor-5,6-cyk1oheptenoí13 benzoth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)va1erátem se získá methyl -5-(4-(3,4-me Lby1end i oxybenzy1 ani no) -5,6-cyk1ohepteno(13 benzoth i eno[2,3-dlpyr imidin-2-ylIvalerát, s methyl - 5-(4-chlor- 6-methylth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)valerátem se získá methyl -5-(4-(3,4-methy1end i oxybenzy1amino) -6-methylth i eno[ 2, 3-d]pyr imidin-2-ylIvalerát, s methyl - 5-(4-chlor- 5,6-di methy1th i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)valerátem se získá methyl - 5- (4-(3,4-methy1end i oxybenzylamino) -5,6-di methy1th i eno[2, 3 -d]pyr imidin-2-ylIvalerát, s methyl - 5 -(4-chlor- 6- ethylthieno(2,3-d]pyr imidin-2-yl) valerátem se získá methyl - 5-(4-(3,4-me thy1end i oxybenzy1am i no)- 6-ethy1th i eno[2, 3-d 3 pyr i m i di n- 2-y13 va1erát, ·· »1 ·· ···· • · · · · • ·9 9 · · · s nethy1-5-(4,6-di ch1orthi eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátea se získá methy1-5-[4-(3,4-meíhylendioxybenzylamino) - 6-chlorthi eno[2,3-d1pyr imidin-2-yl1va1erát.
Obdobně reakcí A s methy1-7-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrot1lbenzothieno[2, 3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamí no)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothi enot 2,3 -d]pyr imidin-2-yl]heptanoát, s methyl- 7 -(4-chlor-5,6-cyk1opentenot11benzothi enot 2, 3-dlpyrimidin-2-y1)hetanoátem se získá me thy1-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)-5,6-cyk1openteno[1]benzoth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát, s me thy1-7-(4-chlor-5,6-cyk1oheptenot1]benzothi eno[2, 3-d]pyrimidin- 2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[ 4 -(3-chlor-4-methoxybenzy!am i no) -5,6-cyk1oheptenoΓ 1 i be nzoth i eno[ 2, 3-d]pyr i m i d i n- 2-y13 heptanoát, s methy1-7-(4- chlor -6-methy1thi enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl) heptanoátem se získá raethy1 - 7-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzy!amino) -6-methylthieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát, s methyl-7 -(4-chlor-5,6-di methylthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl) heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-ch1or- 4-methoxybenzy1am i no)-5,6-di methylthi eno[ 2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát, s methy1-7-(4-chlor- 6-ethy1th i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl- 7 -[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)- 6- ethylth i eno-
····· · · ·· · · · · [ 2, 3 - d'J pyr imidin-2-yl ] 1 leptanoá t, s tne thy 1-7-(4- ch 1 or -6-chlorthieno[2, 3-d] pyr imidin-2-yl ) hepta noáterc se získá tne thy 1-7-C4-Í3- chlor - 4- methoxyfoenzy 1 ant i no) - 6 - chl orth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát.
Obdobně reakcí 3,4-nethy1endioxybenzylam i nu s methyl -7-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydroí1]benzoth i eno[ 2, 3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3,4-me thy1end i oxybenzylam i no)- 5, 6, 7,8 -tetrahydro[1]benzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát, s methy1 - 7- ( 4-chlor- 5,6-cyk1opentenoí1]benzothieno[2, 3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3,4-methy1end i oxybenzylam i no)- 5,6 -cyk1openteno[1]benzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát, s tne thy 1 - 7 - ( 4 - chl or - 5 , 6 - cyk 1 ohept eno[ 1 3 benzothi enoí 2, 3 - d ] pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3,4-methylendi oxybenzylamí no) -5,6-cyk1oheptenoCilbenzothi enoC 2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát, s methy1 - 7 - (4-chlor-6-me thy1thieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl) heptanoátem se získá methyl-7-[ 4 - <3,4-methylend i oxybenzy1am i no) - 6- methylth i eno[ 2, 3-d) pyr imidin-2-yl ] heptanoát, s methyl-7-(4-chlor- 5,6 -d i methylth i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3,4-methy1end i oxybenzylam i no) -5,6-dimethy1th i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát, s me thy1- 7 -(4-chlor-6-e thy1thi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl) heptanoátem se získá ·· ·· · · • · · · ♦ • 4 · · · · · ·<· ·· ·· • · 4 • 4 ·· methyl -7-[4-( 3,4 -methy1endioxybenzylani no)- 6-ethy1thieno[ 2, 3-d] pyr imidin-2-yl ] heptanoát, s methy1 - 7-(4,6-di ch1 orth i eno-[2,3-dj-pyr imidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1arai no)- 6 -chlorthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl1heptamoát.
Obdobně reakcí A s methyl-2-[4-(4-chlor-5,6,7,S-tetrahydro[1lbenzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-y1)-cyk1ohexy1 - 1 -y1]acetátem se získá methyl-2-(4-[4-(3-chlor- 4-me thoxybenzy1am i no) -5,6,7,8-tetrahydroí11benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]cyk1ohexy1 - 1-y1)acetát, s methy 1 - 2 -[ 4 - ( 4- chl or - 6 - ethy 11 h i eno[ 2,3-d] pyr ítnidin-2-yl) cyk1ohexy1 - 1 -yl]acetátem se získá methyl-2-(4-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no) - 6 - ethylthieno[2,3-d1pyr imidin-2-yl]cyk1ohexy1 - 1-yl)acetát,
Obdobně reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s methyl - 2-[4-(4-chlor- 5,6,7,S-tetrahydro[1]benzothi eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)cyk1ohexy1 - 1 -y1]acetátem se získá me thy1-2-(4-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no) - 5,6,7,8 -tetrahydro[11benzothi eno[2,3- dlpyr imidin-2-yl]cyk1ohexy1 - 1 -y1)acetát.
Obdobně reakcí benzylaminu s me thy1 - 3-(4-chlor-5,6, 7,8-te trahydro[13 benzoth i eno[2,3-dlpyrimidin-2-y1)propionátem se získá methyl-3-[4-benzylamino)-5,6,7,S-te trahydro[1]benzoth i eno[2, 3-d]pyr imidin-2-yl]propi onát, • ·φ ·« φ φ · · φφφφ φφφφ φ φ · φφ φ
ΦΦΦ φφφφφ φφ φ φφφ φφφφ φφφφ
ΦΦΦ φ · φ* φφ φφ φφ s methy 1-4-(4- chl or-5, 6, 7 ,8 - tetrahydro! 1 ] benzothi eno! 2, 3-d] pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl - 4 - ! 4- benzyl arn i no) - 5, 6 , 7,8 - tetrahydro! 1 ] benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-y1]butyrát, s methy1 -5-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro!1]benzothieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl ) valerátesi se získá methyl - 5 -[4-benzylamí no-5,6,7,8 -tetrahydro!1]benzothi eno [2,3-d]pyr imidin-2-yl)v a1erát, s methy1-4-(4-chlor- 6-methy1th i eno!2,3-d]pyr imidin-2-yl)butyrátem se získá methyl - 4-í 4-benzy1am i no- 6 - methylthi eno!2,3-d]pyr imidin-2-yl] butyrát, s me thy1-5-(4- chlor- 6-ethylthi eno!2,3-dlpyr imidin-2-yl) valerátem se ziská methy1 5-14-benzylam i no - 6-e thy1th i eno-[2,3-d]-pyr imidin-2-yl1 va1erát.
Př í k1 ad 2
Rozpustí se 2,2 g methy1 - 3-[4-(3-chlor-4-mebhoxybenzy1 a m i no)- 5,6,7,8-tetrahydro!1lbenzoth i eno!2,3-d]pyr imidin-2-yl] propionátu ve 20 ml ethyleng1ykolmonomethyletheru, přidá se 10 ml 32% roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 5 hodin při teplotě 110 C. Přidá se 20% kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje dichlormethanem. Po přísadě petroletheru se získají 2 g 3-!4-(3-chlor-4-mebhoxybenzy1ami no) -5,6,7,8-tetrahydro!1]benzothienoI2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionové kyseliny o teplotě o
táni 229 C. Usazené krystaly se rozpustí ve 30 ml isopropanolu a přidá se 0,5 g eLháno1ami nu. Krystal ižací se získá 1,35 g ethano1ami nové soli 3-!4-(3-chlor-4-mebhoxybenzylami no) - 5,67,8-tetrahydro!1]benzothi eno!2,3 -d]pyr imidin-2-yl)propi onové kyseliny o teplotě tání 135 C.
♦ ·
0000 ' 25
0* ** «9
9 · 9 · 0 0 0
9 0 00 90 9 0 0
00« 99 909 0 9 ·90· «990
00« 0« 0« ·0 99
Výsledkem obdobných reakcí esterů uvedených v příkladu 1 jsou následující karboxylová kyseliny:
- [4-(3- ch 1 or -4- me thoxybenzy 1 am i no) -5,6- cyk 1 opentenol 1 ] benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propi onová,
3-[4 - ( 3-chlor-4-methoxybenzy1amino) -5,6-cyk1oheptenol13benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]prop i onová ,
3-(4-(3-chlor- 4-methoxybenzylami no)-6-methylth ienol2,3-dl pyr imidin-2-yl]prop i onová,
3-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzylarai no) - 5,6-methylth i enol2, 3-d]pyr imidin-2-yl]prop i onová,
3-[4-(3-chlor-4-me tboxybenzylami no) - 6 - ethylthienot2,3- dl pyr irnidin-2-yl] prop i onová,
3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthi enot2,3-d]pyr imidin-2-yl]propi onov á, ethano1ami nová sůl kyseliny 2-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8 -tetrahydro[13benzoth i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-ylloctové o teplotě tání 126 C,
3-(4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydroII]benzoth i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl]propi onová,
3-(4-(3,4-me thy1end i oxybenzy1am i no) -5,6-cyk1opentenoí13bensoth i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl]propi onová,
3-(4-(3, 4-methylend i oxybenzylamí no) -5,6-cyk1oheptenoí1]benzoth i eno[2, 3-d]pyr imidin-2-yl]prop i onová,
3-[4 - ( 3, 4-methy1end íoxybenzy1ara ino) - 6-methylth i eno(2,3-d]- 26 • ♦* ·» a ♦ * » · • a · »· · «* • 9 a·· · < a · « t · • · a a
9 9 9 pyrimidin-2-yl3 propi onová,
- [ 4 - ( 3, 4-methylendi oxybenzylaai no)- 5,6 - d i methylth i enol11 benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propi onová,
3-(4-(3,4- methylend i oxybenzylami no)-6-ethyltbi enollíbe nzot h ieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl3 prop i onová,
3- 14-(3,4-meLby 1end i oxybenzylam i no)-6-chlorth i enol13benzothi eno12,3- dlpyr i rn i d i n - 2 - y 13 prop i onová,
4- 14-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) -5,6,7,8-tetrahydrof13benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]máse1ná,
4-14-(3-chlor- 4-methoxybenzy1amino)-5,6-cyklopentenol13benzothieno- 12, 3-d] - pyr imidiri-2-yl ] máse 1 ná,
4-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1amino) -5,6-cyk1oheptenol13benzothi enol2,3-d]pyr imidin-2-yl3 máse1ná, ethano1ami nová sůl kyseliny 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1 am i no) - 6 - methylth i eno12,3-d3 pyr imidin-2-yl3 máse1 né o teplotě tání 142 C,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6-methylthi enol2,3-dl pyr imidin-2-yl3 máse 1 ná, ethano1ami nová sůl kyseliny 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1 am i no) - 6- ethylth i eno[2, 3-d3 pyr imidin-2-yl3 máse1 né o teplotě tání 170 C,
4-14-(3 -chlor- 4-methoxybenzy1am i no)- 6-chlorth i enol2,3-dl pyr imidin-2-yl3m áse 1 n á, ethano1ami nová sůl kyseliny 4- 14-(3,4-methy1endioxybenzy1 27 • · · » W· • · i · >
• 4-Λ^· · > · · • · « « · « am i ηο)- 5,6,7,8-tetrahydro[1]benzoth i eno[2,3 -d]pyr i mi di n- 2-ylloiáselné o teplotě tělní 114 C,
4-[4 - ( 3, 4 - methylend i oxybenzy1am i no) -5,6-cyk1opentenoí1 ] benzothienoí 2,3-d]pyrimidin-2-yl]másel ná, [4-(3,4-mthy1end i oxybenzy1amino) -5, 6-cyk1oheptenoí1]benzoth i eno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máse1 ná, ethano1ami nová sůl kyseliny 4-[4-(3,4-methy1endioxybenzy1 amino) -6-methylthienot 2,3-d]pyrimidin-2-yl]máse1 né o teplotě tání 170 °C,
4-[4-(3,4-me thylend i oxybenzy1am i no)- 5, 6-di methy1thi enoí 2, 3-d]pyr imidin-2-yl]máse1ná,
4- [4 - ( 3, 4-methylend i oxybenzylamí no)- 6-ethylthi enoí2,3-d]pyr iiaidin-2-yl ] máse 1 ná,
-[4 - ( 3,4-methylenů i oxybenzy1am i no)-6-chlor th i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl]máse1ná,
5- [4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]va1erová o teplotě tání 165 C, ethanolami nová sůl o teplotě tání 112 C,
5-[4-(3-chlor-4-me Lhoxybenzy1ami no)- 5,6-cyk1opentenoí1]benzoth i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerová,
5-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)-5,6-cyk1oheptenot1]benzoth i enoí2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerová, ethanolami nová sůl kyseliny 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1 am i no)- 6-methy]thieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]va1erové a
o teplotě tání 156 C,
- [ 4 - ( 3 - ch 1 or - 4 - tne thoxybenzy 1 amino) - 5, 6-di methy 1 Lhieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl3 valerová, ethariolaminová sůl kyseliny 5 - [ 4-< 3 - chl or - 4-me thoxybenzy 1 ami no) - 6 - ethylth i eno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerové o
o teplotě tání 156 C,
5-E4-Í3-chlor- 4-me thoxybenzy1am i no) - 6 -chlorth ienoí2.3-d]pyr imidin-2-yl]valerová,
5-[4-(3,4-methylend i oxybenzy1 ani no) - 5,6,7,8 -tetrahydrof11benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl3valerová,
5-[4-(3,4-methylend í oxybenzy1amino) -5,6-cyk1opentenotlíbe nzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerová,
5-[4-(3,4- methyl end í oxybenzy 1 <ssi i no) - 5, 6- cyk 1 oheptenot 11benzothienoí2,3 - d] pyr i m i d i n - 2 - y 1]va1erová, ethanolami nová sůl kyseliny 5-í4-(3,4-methy1endioxybenzy1 amino) - 6- methylth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]kyše 1 i ny o
o teplotě tání 167 C,
5-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am ino) -5,6-di methylthi eno[ 2,3-d]pyr imidin-2-yl]va1erová,
5-(4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no) - 6-ethylth i enoí2,3-d]pyr imidin-2-yl]va1erová,
5-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no) -6-chlorthieno[2,3-d]pyr iinidin-2-yl] val erová, ethano1ami nová sůl kyseliny 7-í4-(3-chlor-4-methoxybenzy1 am i no) -5,6,7,8-tetrahydrof1]benzoth i eno[2,3-d]pyr i m i d i n- 2o
-yl]heptanové o teplotě tání 130 C, • ·» ·
7-(4-(3-ch1or- 4-methoxybenzy1amino)-5, 6-cyk1opentenoí13benzothienoí2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová,
7-(4-(3-ch1or- 4-metboxybenzy1am i no)-5,6-cyk1oheptenoí1]benzoth i eno[ 2, 3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová,
7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino) -6-methylthieno(2, 3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová,
7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 5,6-d i methylthieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl3 heptanová,
7-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzylamí no) - 6- ethylthienot2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová,
-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) - 6-chlorth i enoí 2,3 -d]pyr imidin-2-yl3 heptanová, elháno 1ami nová sůl kyseliny 7-[4-(3,4-methy1endioxybenzy1 amino) -5,6,7, 8-bebrahydro- [ 1 ] -benzothieno[2, 3-d]pyrimidin- 2-yl3heptanoové o teplotě tání 137 C,
7-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no) - 5,6-cyk1opentenof1]benzoth i enoí2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová,
7-(4-(3,4-methy1end i oxybenzy!amino)-5,6-cyk1oheptenoí1]benzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová,
- [ 4 - ( 3, 4- methy 1 end i oxybenzy 1 am i no) - 6 - methyl th i eno.[ 2, 3-d] pyrimidin-2-y1]heptanová,
7-(4-(3,4-methy1end i oxybenzy1amino) -5,6-di methy1th i eno[2,3 -d]pyr imídin-2-yl ]heptanová,
7-(4-(3, 4-mebhylendi oxybenzylamino)-6-ethylth i eno30 [2,3 - d ]pyrimidin-2-yl]heptanová,
7-(4-(3,4-methylendi oxybenzy1am i no)-6-chlortbieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová,
2-(4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzoth i eno [ 2 , 3 - d ] pyr· imidin-2-yl ] cyk 1 ohexyl ) octová,
2-(4-(4-(3-chlor- 4-methoxybenzylami no-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]cyklohexyl)octová,
2-(4-(4-(3,4-me thy1end i oxybenzy1am ino-5, 6, 7,8-tetrahydroí1 ] benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]cyk1ohexyl)octová, ethanolami nová sůl kyseliny 3-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydroí1]benzothieno(2,3-d]pyr imidin-2-yl]propi onové o teplotě tání 126 C, eLháno1ami nová sůl kyseliny 4-(4-benzylamino-5,6,7, 8-tetrahydro[ 1 ] benzoth ieno[2, 3-d] pyr itnidin-2-yl ] máse 1 né o teplotě tání 133 C, ethano1ami nová sůl kyseliny 5 - ( 4-benzy1amino-5,6,7, 8 - tetrahydro[1]benzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerové o
o teplotě tání 135 C, ethano1ami nová sůl kyseliny 4-(4-benzylamino-6-methylthienoe [2, 3-d]pyrimidin-2-y1]rnáse1 né o teplotě tání 165 C, ethano1ami nová sůl kyseliny 5-(4-benzy1ami no-6-ethy1thienoo [2, 3-d]pyrimidin-2-y1]va1erové o teplotě tání 162 C.
Příklad 3
Jeden ekvivalent kyseliny 3-[4-( 3-chlor-4-methoxybenzyl • «· ·« · · ♦ · » · · » · ·» * ♦ · · » · »»· » · · • « ·♦· ·» »·· · · • ♦ · · ♦ · · « ♦ · · ··· ·· ·« »· ·· ·« amino) - 5,6,7, S -t etrahydro[1]benzothienot 2.3-d]pyrímidin-2-yl]propionové a 1,2 ekvivalenty thionylchloridu se míchá dvě hodiny v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no) -5,6, 7, 3-tetrahydrof1Jbenzothienot2, 3-d]pyrimidin-2-y1]propiony1chlorid. Produkt se vnese do vodného amoniaku a směs se míchá jednu hodinu a podrobí se obvyklému zpracování, čímž se získá 3-[4-( 3-chlor-4-raethoxybenzylamino) -5,6,7,3-tetrahydrot1]benzoth i enot2,3-d]pyr imídin- 2-y1]prop i onam i d.
Příklad 4
Jeden ekvivalent dimethylformamidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu se rozpust i v acetronitrilu při teplotě O C. Přidá se 1 ekvivalent 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no) - 5,6,7,8 - tetrahydro[1]benzoth i eno[ 2,3-d]pyr imidin-2-yl]propionamidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Po obvyklém zpracován í se získá 3-í 4-< 3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) - 5,6,7,3tetrahydrot1]benzoth i enot2,3-d]pyr imidin-2-yl]prop i on i tri 1 .
Příklad 5
Obdobně jako podle příkladu 1 a 2 se získají následující s 1 oučen i ny:
6-[4-(3-chlor-4-me thoxybenzy1am i no)-5,6,7,8- tetrahydroÍ13benzothieno-Γ2,3-d]-pyrimidin-2-y1]hexanová kyselina o teplotě tání 165 °C, ethanolami nová sůl kyseliny 2-C4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5,6, 7, 8-tetrahydrot1]benzoth i enoí 2, 3-d]pyr imidin-2-yl]propionové teplotě tání 150 C, ethanolami nová súl kyseliny 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no) -5,6,7,8-te trahydro tilbenzoth ieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]32 •0 *000
00 0* Φ·
0·00 00* 0* 0
9 9 « 0 000 0 0 9
0 0 0 0 0 0 000 0 0 000 0000 «000 000 *0 04 00 ·0 00 o
- 2,2-diroethy1máse1 né o teplotě táni 130 C, ethanolami nová sůl kyseliny 4-[4-(3, 4-methy1endioxybenzy1ami no) -5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienoi2, 3-d]pyr imidin-2-yl]- 2,2-dimethy1 másel né o teplotě tání 126 C,
5-(4-(3-chlor- 4-hydroxybenzy1amino)-5,6,7,8-tetrahydroi1]benzothienoi2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyše lina o teplotě tání 179 °C, ethanolami nová sůl kyseliny 5-i4-(3,4-dichlorbenzy1ami no)- 5,6,7,8 -tetrahydroi1]benzoth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]o valerové o teplotě tání 136 C, ethanolami nová sůl kyseliny 5-{4-( 3-chl or-4-isopropyloxybenzy 1 am i no) -5,6,7,8-tetrahydroi1]benzoth i enoi2, 3-d]pyr imidin-2-yllvalerové o teplotě tání 118 C, ethano1ami nová sůl kyseliny 2-i 4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzy1 amino) -5,6,7,8-tetrahydroi1]benzoth ieno[2, 3-d]pyr imidin-2-yl)fenyl1 octové kyseliny o teplotě táni 119 C,
2-(4-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am ino) -5, 6, 7, 8-tetrahydroi1]benzoth i enoi2,3-d]pyr imidin-2-yl)]fenylloctová kysel i na o teplotě tání 214 C.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují, farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A: Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních asipul í , za sterilních ·0 00 00 00 0000
00 0·0 * 0 0 • 0 0 0 0 000 0 0 0
000 00 000 0 0
000 0000 ·00·
00000 00 00 00 00 podmínek se lyofi lizuje a sterilně se ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
uzavře
Každá injekční
Příklad B- Čípky
Roztaví se směs 20 100 g sojového lečithinu a forem a nechá se ztuhnout látky.
g účinné látky obecného vzorce I se 1400 g kakaového másla, vlije se do
Každý čípek obsahuje 20 mg účinné
Příklad C: Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0, 1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D : Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E: Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy,
1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I .
Příklad E: Povlečené tablety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se • Φ φφφ · φ «φ φφ φφ φ φ φ φ φφφ * φ φ φφφ φ φ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φφφ φ φ φφφ φφφφ «φφφ • ΦΦ ·Φ ·« φφ φβ φφ ο sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G' Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želat i nových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H3 Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plni se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad 1= Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně O,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Použití derivátu thienopyrimidínu a jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátu jakožto inhibitory fosfodiesterázy V pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému a pro ošetřování a/nebo terapii impotence .
PATENTOVÉ
Claims (5)
1 i neárn í 10 atomy mohou být nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 nahrazeny -CH=CH- nebo -C&H4-(CH3)m- skupinou,
R6 cykloalkylalkylenovou skupinu, s 6 až 12 atomy uhlíku,
9 ** · » ♦ a ··*· ··» ·· ·
9 9 · 9 9 999 ··* • 9 9·· 99 999 9 9
9 9 9 ·99» 9999
9 9 9 9« 9 9 99 9« 9 9
99 ♦ ·»· 9
Ry skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 nebo CN,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m 1 nebo 2, n 0,1,2 nebo 3, a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonámího tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.
2. Použití derivátů thienopyrimidinů obecného vzorce I podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího (a) 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[ 1 ] benzothi i enoí 2, 3-d] pyr imidin-2-yl ] prop i onovou kyše linu, ( b) 4-(4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)-5,6, 7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]náselnou kyšelinu, (c) 7-(4-(3,4-methy1end i oxybenzylamí no)- 5, 6,7,8 -te trahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanovou kyšelinu, (d) 7 -(4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5, 6, 7, 8 -tetrahydro( 1]benzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanovou kysel inu, (e) 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino) -5,6, 7,8-tetrahydro[1]benzoth i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerovou kyšelínu, ( f) 5 - [ 4 - ( 3 - ch 1 or - 4 - methoxybenzy 1 am ino) - 6-iae thy 1 thi eno - 37
9 44 4» «· 4* 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 999 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 v
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 99 [ 2 ,3 - cl ] pyr imidin-2-yl ] val erovciu kyše 1 inu, { g) 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-6-methyltbienoí2,3-d]pyr imidin-2-yl]mase 1nou kyše 1 i nu, (h) 4-14-(3,4-methy1end i oxybenzy1amino) - 6 -methylthienof2,3-d]pyr imidin-2-yl]máselnou kyše linu, (i) 2-(4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro1 1 lbenzothi enol 2, 3 - d ] pyr- imidin-2-yl ] cyk 1 ohexyl - 1 - y 1 ) octo vou kyše 1 i nu, (k) 5-14-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)-6-methy1thi enot 2,3-d]pyrimidin-2-yIIvalerovou kysel inu a jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, per iferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.
3. Použití 5-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no) -5,6,7,8-tetrahydro!1]benzoth i enol2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerové kyše líny a jejích fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku.
4. Použití ethanolami nové soli kyseliny 5- 14-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino) -5,6,7,8-tetrahydro!1lbenzothi enol2,3-d] pyr i rn i d i n - 2 - y 1 ] va 1 erové pro přípravu léčiv pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku.
5. Použití sodné soli kyseliny 5- 14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino) -5,6,7,8-te trahydro!1]benzothi enol2, 3-d]pyr imidin- 2-y11va1erové pro přípravu léčiv pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10058663A DE10058663A1 (de) | 2000-11-25 | 2000-11-25 | Verwendung von Thienopyrimidinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031618A3 true CZ20031618A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=7664711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031618A CZ20031618A3 (cs) | 2000-11-25 | 2001-10-29 | Použítí thienopyrimidinů |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040034040A1 (cs) |
| EP (1) | EP1337256A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004513966A (cs) |
| KR (1) | KR20030051867A (cs) |
| CN (1) | CN1474693A (cs) |
| AR (1) | AR032482A1 (cs) |
| AU (1) | AU2002224808A1 (cs) |
| BR (1) | BR0115247A (cs) |
| CA (1) | CA2429647A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031618A3 (cs) |
| DE (1) | DE10058663A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0400818A2 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004582A (cs) |
| PL (1) | PL361277A1 (cs) |
| RU (1) | RU2003117478A (cs) |
| SK (1) | SK7352003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002041896A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200304909B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006507299A (ja) * | 2002-10-30 | 2006-03-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ａｋｔ活性の阻害薬 |
| ES2280040T3 (es) * | 2003-07-24 | 2007-09-01 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Compuestos de tetrahidrobenzotienopirimidinamina sustituidos utiles para tratar trastornos hiperproliferativos. |
| AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| CN101801930B (zh) | 2007-09-14 | 2013-01-30 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮 |
| PL2200985T3 (pl) | 2007-09-14 | 2011-12-30 | Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony |
| SI2203439T1 (sl) | 2007-09-14 | 2011-05-31 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni |
| CN101861316B (zh) | 2007-11-14 | 2013-08-21 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
| EP2344470B1 (en) | 2008-09-02 | 2013-11-06 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| WO2010043396A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| JP5690277B2 (ja) | 2008-11-28 | 2015-03-25 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体 |
| BRPI1010831A2 (pt) | 2009-05-12 | 2016-04-05 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2 |
| CN102439008B (zh) | 2009-05-12 | 2015-04-29 | 杨森制药有限公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途 |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| ES2536433T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-05-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
| US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| AU2011328203B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| AR088218A1 (es) | 2011-07-19 | 2014-05-21 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| MX386697B (es) | 2014-01-21 | 2025-03-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso |
| ME03518B (me) | 2014-01-21 | 2020-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena |
| FR3037956B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| AU4400597A (en) * | 1996-10-08 | 1998-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives |
| DE19752952A1 (de) * | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| AU752072B2 (en) * | 1997-12-12 | 2002-09-05 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-benzyl-3-indenylacetamides derivatives for treating neoplasia |
| RS50011B (sr) * | 1998-04-20 | 2008-09-29 | Pfizer Inc., | Derivati piridin-3-karboksilne kiseline i njihova upotreba kao intermedijera |
| US6087368A (en) * | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| DE19919828A1 (de) * | 1999-04-30 | 2000-11-02 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Erektionsstörungen |
| AU1025899A (en) * | 1998-09-16 | 2000-04-03 | Icos Corporation | Carboline derivatives as cgmp phosphodiesterase inhibitors |
| US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
| FR2792635B1 (fr) * | 1999-04-20 | 2001-06-01 | Synthelabo | Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE10042997A1 (de) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
-
2000
- 2000-11-25 DE DE10058663A patent/DE10058663A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-10-29 PL PL01361277A patent/PL361277A1/xx unknown
- 2001-10-29 KR KR10-2003-7006921A patent/KR20030051867A/ko not_active Withdrawn
- 2001-10-29 MX MXPA03004582A patent/MXPA03004582A/es unknown
- 2001-10-29 CZ CZ20031618A patent/CZ20031618A3/cs unknown
- 2001-10-29 WO PCT/EP2001/012494 patent/WO2002041896A2/de not_active Ceased
- 2001-10-29 BR BR0115247-5A patent/BR0115247A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 SK SK735-2003A patent/SK7352003A3/sk unknown
- 2001-10-29 JP JP2002544074A patent/JP2004513966A/ja active Pending
- 2001-10-29 CA CA002429647A patent/CA2429647A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-29 US US10/432,778 patent/US20040034040A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-29 EP EP01994626A patent/EP1337256A2/de not_active Withdrawn
- 2001-10-29 HU HU0400818A patent/HUP0400818A2/hu unknown
- 2001-10-29 CN CNA018191800A patent/CN1474693A/zh active Pending
- 2001-10-29 AU AU2002224808A patent/AU2002224808A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-29 RU RU2003117478/15A patent/RU2003117478A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-11-23 AR ARP010105462A patent/AR032482A1/es unknown
-
2003
- 2003-06-24 ZA ZA200304909A patent/ZA200304909B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040034040A1 (en) | 2004-02-19 |
| DE10058663A1 (de) | 2002-05-29 |
| HUP0400818A2 (hu) | 2004-07-28 |
| SK7352003A3 (en) | 2003-11-04 |
| WO2002041896A2 (de) | 2002-05-30 |
| EP1337256A2 (de) | 2003-08-27 |
| AR032482A1 (es) | 2003-11-12 |
| MXPA03004582A (es) | 2003-09-04 |
| KR20030051867A (ko) | 2003-06-25 |
| PL361277A1 (en) | 2004-10-04 |
| ZA200304909B (en) | 2004-08-25 |
| CN1474693A (zh) | 2004-02-11 |
| WO2002041896A3 (de) | 2002-10-31 |
| JP2004513966A (ja) | 2004-05-13 |
| CA2429647A1 (en) | 2002-05-30 |
| RU2003117478A (ru) | 2004-11-27 |
| AU2002224808A1 (en) | 2002-06-03 |
| BR0115247A (pt) | 2003-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031618A3 (cs) | Použítí thienopyrimidinů | |
| US6420368B1 (en) | Thienopyrimidines | |
| US6787548B1 (en) | Thienopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors | |
| RU2224760C2 (ru) | Конденсированные тиенопиримидины с ингибирующим фосфодиэстеразу V действием, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| CZ294587B6 (cs) | Pyrazolo[4,3-D]pyrimidin, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ20031668A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| CZ20032339A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty | |
| CZ20031752A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| JP4927299B2 (ja) | チエノピリミジン | |
| SK3322002A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| CZ2002817A3 (cs) | Derivát aminu |