SK7352003A3 - Use of thienopyrimidines - Google Patents
Use of thienopyrimidines Download PDFInfo
- Publication number
- SK7352003A3 SK7352003A3 SK735-2003A SK7352003A SK7352003A3 SK 7352003 A3 SK7352003 A3 SK 7352003A3 SK 7352003 A SK7352003 A SK 7352003A SK 7352003 A3 SK7352003 A3 SK 7352003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pyrimidin
- chloro
- benzothieno
- methoxybenzylamino
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims abstract 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract 2
- -1 3-chloro-4-methoxybenzylamino Chemical group 0.000 claims description 128
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 4
- PYHXQKPRNCIMHW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 PYHXQKPRNCIMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- RFVAZPMINKWODA-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 RFVAZPMINKWODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 claims 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 claims 2
- LYUPWDYILLXCBH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(NCC=3C=C4OCOC4=CC=3)N=C(CCCC(=O)O)N=C1S2 LYUPWDYILLXCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWRPZZKSUQYFQF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCC(O)=O)=N2)C)=C1 MWRPZZKSUQYFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAYPBSUFZUDVCB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(C)S2 IAYPBSUFZUDVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OGJAHBNONYXIQS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCCC(O)=O)=N2)C)=C1 OGJAHBNONYXIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVKAATVWGBPOCV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(C)S2 IVKAATVWGBPOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQPWMZYGLYAPAX-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(NCC=3C=C4OCOC4=CC=3)N=C(CCCCCCC(=O)O)N=C1S2 CQPWMZYGLYAPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLMMGZBWBOJMQR-UHFFFAOYSA-M COC(C=CC(CNC1=NC(CCCCC([O-])=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2)=C1)=C1Cl.[Na+] Chemical compound COC(C=CC(CNC1=NC(CCCCC([O-])=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2)=C1)=C1Cl.[Na+] VLMMGZBWBOJMQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 abstract 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 112
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 14
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- XCCLUBXUFWORLI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propanoate Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(Cl)N=C(CCC(=O)OC)N=C1S2 XCCLUBXUFWORLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUEZNVXQJJMXHB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 IUEZNVXQJJMXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- LROMJHRXOSOPCW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoate Chemical compound C=12C=3CCCCC=3SC2=NC(CCC(=O)OC)=NC=1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LROMJHRXOSOPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXGOXWWHIFQDJI-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4-chloro-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=NC(Cl)=C2C(C)=C(C)SC2=N1 CXGOXWWHIFQDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1Cl OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical group CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004837 1-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOENXYPDOJTAHV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;propanoate Chemical compound NCCO.CCC(O)=O VOENXYPDOJTAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- IVPRGZDXVHWNSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanenitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC#N)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 IVPRGZDXVHWNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RELQKAVYWFHQSW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoyl chloride Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(Cl)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 RELQKAVYWFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQOOSBUJVKYISZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1=C(CCC(O)=O)N=C2SC(CC)=CC2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LQOOSBUJVKYISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMBPHSYWIXKKK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C=C(C)S2 OFMBPHSYWIXKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSJZWLCUXXNIHU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C=C(Cl)S2 DSJZWLCUXXNIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004820 3-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004839 3-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- YTTJUDPVAWCXGY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(CCCC(O)=O)N=C3SC(=C(C3=2)C)C)=C1 YTTJUDPVAWCXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADJWVSWKCLXCJG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-chlorothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(N=C3SC(Cl)=CC3=2)CCCC(=O)O)=C1 ADJWVSWKCLXCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHVNVUPVASEGRO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCC(O)=O)=N2)CC)=C1 HHVNVUPVASEGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQHRKIYCXMYGAV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 SQHRKIYCXMYGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004840 4-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGMVOXYHYZDTQ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(NCC=3C=C4OCOC4=CC=3)N=C(CCCCC(=O)O)N=C1S2 UHGMVOXYHYZDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDWBHZVZCSACNW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(CCCCC(O)=O)N=C3SC(=C(C3=2)C)C)=C1 YDWBHZVZCSACNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBMPHCDSBWRAR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCCC(O)=O)=N2)CC)=C1 NIBMPHCDSBWRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGERLWWNYCYMPT-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-hydroxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C=12C=3CCCCC=3SC2=NC(CCCCC(=O)O)=NC=1NCC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 WGERLWWNYCYMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGDYANWDZANOGE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C(C)=C(C)S2 IGDYANWDZANOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGRWSSLYDHCXIK-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 RGRWSSLYDHCXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKYRHBZTGHAKRJ-UHFFFAOYSA-N 5-[6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(Cl)S2 KKYRHBZTGHAKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBZAODRWRLFCED-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-6H-pyrano[3,2-c]pyrazole-3-carboximidamide Chemical class N1=NC(=C2C1=CCC(O2)=O)C(=N)N CBZAODRWRLFCED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFWEJPDAVFJBL-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]hexanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 UKFWEJPDAVFJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIVNAWWJIZUSMV-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCCCCC(O)=O)=N2)CC)=C1 HIVNAWWJIZUSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMIRUCHRBBYVHZ-UHFFFAOYSA-N 7-[6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(Cl)S2 QMIRUCHRBBYVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PRRWYNLVAPPKSY-UHFFFAOYSA-N C(O)CN.ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)C(C(=O)O)C)SC2=C3CCCC2)C=CC1OC Chemical compound C(O)CN.ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)C(C(=O)O)C)SC2=C3CCCC2)C=CC1OC PRRWYNLVAPPKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFRPXLXBAPYOKX-UHFFFAOYSA-N C(O)CN.ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)CCCCC(=O)O)SC2=C3CCCC2)C=CC1Cl Chemical compound C(O)CN.ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)CCCCC(=O)O)SC2=C3CCCC2)C=CC1Cl JFRPXLXBAPYOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHOQQFLSWXEOQ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCC1=NC(=C2C3=C(CCCC3)SC2=N1)NCC4=CC5=C(C=C4)OCO5 Chemical compound CCCCCCCC1=NC(=C2C3=C(CCCC3)SC2=N1)NCC4=CC5=C(C=C4)OCO5 KWHOQQFLSWXEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CCQULDDTNJZCBY-UHFFFAOYSA-N butanoate;2-hydroxyethylazanium Chemical compound [NH3+]CCO.CCCC([O-])=O CCQULDDTNJZCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyanopropanoate Chemical compound COC(=O)CCC#N BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUOZGYFMFNNEOX-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4,6-dichlorothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=NC(Cl)=C2C=C(Cl)SC2=N1 XUOZGYFMFNNEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FORULVMWBKBTDZ-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4-chloro-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoate Chemical compound N1=C(CCCCCCC(=O)OC)N=C2SC(CC)=CC2=C1Cl FORULVMWBKBTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCLMBZDOVNJPBW-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=NC(Cl)=C2C=C(C)SC2=N1 SCLMBZDOVNJPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000012191 relaxation of muscle Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Použitie tienopyrimidínov
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia derivátov tienopyrimidínov obecného vzorca I
kde znamená
2
R , R na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo atóm
2
Hal, pričom jeden zo symbolov R , R vždy neznamená atóm vodíka, alebo
2
R a R spolu dohromady tiež skupinu alkylenovu s 3 až 5 atómmi uhlíka,
4
R a R na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal alebo 34 , ,
R a R spolu dohromady tiež skupinu alkylenovu s 3 az 5 atómmi uhlíka, -O-CH2-CH2~, -O-CH2-O- alebo -O-CH2ch2-o-,
6 7
X skupinu R alebo R monosubstituovanú skupinou R ,
R lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylenovú s 1 až 10 atómmi uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH2 môžu byť nahradené -CH=CH-alebo -C6H4-(CH2)m_ skupinou,
R cykloalkylalkylenovú skupinu s 6 až 12 atómmi uhlíka, R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a m 1 alebo 2, n 0, 1, 2 alebo 3, a ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov pre prípravu liečiv pre ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhanie spôsobené prekrvením srdca, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych ochorení, mŕtvie, bronchitídy, alergického astma, chronického astma, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene a na ošetrovanie ženských sexuálnych porúch.
Doterajší stav techniky
Deriváty pirimidínu sú známe napríklad z európskeho spisu číslo EP 201188 alebo zo svetového patentového spisu číslo WO 93/06104. Použitie iných PDE-V inhibítorov je popísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.
Úlohou vynálezu 'je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami zlúčeniny, ktoré by sa mohli použiť pre výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je vyššie popísané použitie vyššie definovaných zlúčenín obecného vzorca I.
Zistilo sa, že zlúčeniny obecného vzorca I a ich soli alebo solvátov majú pri výbornej znášanlivosti veľmi hodnotné farmaceutické vlastnosti.
Zlúčeniny obecného vzorca I vykazujú najmä špecifické inhibovanie cGMP-fosfodiesterázy (PDE V) .
Chinazolýny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdiacou aktivitou sú popísané v literatúre (napríklad J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993; J. Med. Chem 37, str. 2106, 1994).
Biologická aktivita zlúčenín obecného vzorca I sa môže stanoviť napríklad spôsobmi popísanými vo svetovom patentovom spise číslo WO 93/06104. Afinita zlúčenín obecného vzorca I podľa vynálezu pre cGMP-fosfodiesterázu a cAMPfosfodiesterázu sa stanovuje zistením ich IC50 hodnôt (koncentrácia inhibítoru, ktoré je potreba k dosiahnutí 50% inhibície enzýmovej aktivity).
Pre vykonanie testu sa môžu používať enzýmy izolované o sebe známymi spôsobmi (napríklad W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971) . Pre vykonanie skúšok sa môže používať modifikovaný spôsob po dávkach (,,batch-spôsob) , ktorý popísali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979) .
Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto hodia na ošetrovanie ochorení kardiovaskulárneho systému, najmä nedostatočnosti srdca a na ošetrovanie a/alebo k terapii porúch potencie (erekčnej disjunkcie).
Používanie substituovaných pyrazolopyramidinonov na ošetrovanie impotencie je popísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.
Zlúčeniny obecného vzorca I sú účinné ako inhibítory fenylefrínom navodených kontrakcií zajačieho preparátu corpus cavernosum. Toto biologické pôsobenie sa môže doložiť napríklad spôsobom, ktorý popísal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibícia kontrakcie dokladá účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri terapii a/alebo ošetrovaní porúch potencie.
Vynález sa týka použitia zlúčenín obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov pre prípravu liečiv pre ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhanie spôsobeného prekrvením srdca, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych ochorení, mŕtvie, bronchitídy, alergického astma, chronického astma, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene a na ošetrovanie ženských sexuálnych porúch.
Vynález sa najmä týka použitia zlúčenín obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov pre prípravu liečiv pre ošetrovanie vysokého pulmonárneho tlaku.
Vynález sa zvlášť týka použitia 5-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro[l]benzotieno[2,3 -d]piri5 midín-2-yl]valérove j kyseliny a jej fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov pre prípravu liečiv pre ošetrovanie vysokého pulmonárneho tlaku. Najmä je výhodná etanolamínová soľ alebo sodná soľ.
Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu používať ako liečivo pôsobiacej látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty pre výrobu ďalších liečiv pôsobiacich účinných látok.
Podstatou vynálezu je preto použitie zlúčenín obecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam a ich solí a/alebo solvátov.
Deriváty tienopyrimidínu obecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam, a ich soli sa pripravujú tak, že
a) zlúčenina obecného vzorca II
kde R , R a X majú vyššie uvedený význam a kde znamená
L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, sa necháva reagovať so zlúčeninou obecného vzorca III (III) kde R a R majú vyššie uvedený význam, alebo
b) sa v zlúčenine obecného vzorca I skupina X prevádza na inú skupinu X, pričom sa napríklad esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu alebo sa COOH-skupina prevádza na amidovú alebo kyanoskupinu, a/alebo zlúčenina obecného vzorca I sa prevádza na svoju soľ a/alebo solvát.
, . 1 2 3 4 5 6 7
Jednotlivé symboly R, R, R, R, R, R, R X, Lan majú u obecných vzorcov I, II a III uvedený význam, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak.
Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka.V uvedených obecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nerozvetvená a má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka a s výhodou to je skupina metylová, etylová alebo propylová, ďalej s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová alebo terc-butylová, no tiež npentylová, neopentylová, izopentylová alebo hexylová skupina.
Symbol X znamená jednou , . 5 6 skupinu R alebo R .
skupinou R substituovanú
Symbol R znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10, s výhodou s 1 až 8 atómmi uhlíka , pričom je touto alkylénovou skupinou s výhodou napríklad skupina metylénová, etylénová, propylénová, izopropylénová, butylénová, izobutylénová, sekbutylénová, pentylénová, 1-, 2alebo 3-metylbutylénová, 1,1-, 1,2- alebo 2,27 dimetylpropylénová, 1-etylpropylénová, hexylénová, 1-, 2-, 3alebo 4- metylpentylénová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylénová, 1- alebo 2-etylbutylénová, 1-etyl-lmetylpropylénová,l-etyl-2-metylpropylénová, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylénová, lineárna alebo rozvetvená heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová skupina. Symbol R5 znamená ďalej skupinu but-2-enylénovú alebo hex-3enylénovú.
s
R znamená cykloalkylalkylénovú skupinu so 6 až 12 atómmi uhlíka, s výhodou napríklad skupinu cyklopentylmetylénovú, cyklohexylmetylenovú, cyklohexyletylénovú, cyklohexyl- propylénovú alebo cyklohexylbutylénovú skupinu.
2
Jeden zo symbolov R a R znamená s výhodou atóm vodíka zatiaľ druhý znamená s výhodou skupinu propylovú alebo butylovú, predovšetkým však skupinu etylovú alebo metylovú.
2
Symboly R a R znamenajú tiež spolu dohromady s výhodou skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú.
Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu ale tiež atóm jódu. '
Skupiny R a R môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú s výhodou v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Znamenajú napríklad na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, atóm fluóru,chlóru, brómu alebo jódu, alebo spolu dohromady alkylénovú skupinu, napríklad skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, ďalej tiež etylénoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. S výhodou znamenajú tiež vždy alkoxyskupinu, ako napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu a ďalej tiež hydroxylovú skupinu.
| 7 Symbol R | znamená s výhodou napríklad skupinu COOH, |
| cooch3, cooc2h5, | CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 alebo CN. |
| Skupiny, | ktoré | sa | v obecných vzorcoch | vyskytuj ú |
| niekoľkokrát, | môžu | byť | na sebe nezávisle rovnaké alebo | |
| odlišné. | ||||
| Vynález | sa tiež | týka | zvlášť zlúčenín obecného | vzorca I, |
| v ktorých aspoň jeden zo | symbolov má vyššie uvedený výhodný |
význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín obecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny dielčích vzorcov la až Id, kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený u obecného vzorca
I, pričom však znamená v obecných vzorcoch:
la
6 skupinu R alebo R , ktorá je substituovaná skupinou COOH alebo COOA;
lb na sebe nezávisle H, A alebo Hal, pričom jeden zo symbolov R1 a R neznamená aspoň atóm vodíka, atómmi uhlíka, skupinu
-o-ch2-ch2-, -o-ch2-oalebo Q-CH2-CH2-O-, spolu dohromady skupinu alkylénovú so 3 až 5
| X skupinu | R5 * 7 alebo | 6 R , | ktorá | je | subst ituovaná |
| skupinou | COOH alebo | COOA; | |||
| 1 2 Ic R a R na sebe | nezávisle | H, A | alebo | Hal, | pričom aspoň |
| jeden zo | 1 symbolov R | 2 a R | neznamená atóm vodíka, |
R a R na sebe nezávisle H, A, OA alebo Hal,
4
R a R spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómmi uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2~O- alebo -O-CH2~ CH2-O-,
| X skupinu | 5 6 R alebo R , | ktorá | je | substituovaná |
| skupinou | COOH alebo COOA; | |||
| n 1 alebo 2 | f | |||
| 1 2 Id R a R na sebe | nezávisle H, A | alebo | Hal, | pričom aspoň |
| jeden zo | 1 2 symbolov R a R | neznamená atóm vodíka, |
R a R spolu dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómmi uhlíka,
4
R a R na sebe nezávisle H, A, OA, OH alebo Hal,
4
R a R skupinu -O-CH2-O-, , 7
X skupinu R ktorá je monosubstituovaná skupinou R ,
R5 lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až atómmi uhlíka alebo skupinu -CgH4-CH2-,
R skupinu COOH alebo COOA,
A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómmi uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m la n 1 alebo 2.
Zlúčeniny obecného vzorca I a východzej látky pre ich prípravu sa pripravujú o sebe známymi spôsobmi, ktoré sú popísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môže tiež používať známe, tu bližšie nepopísané varianty.
z 1 2
V zlúčeninách obecného vzorca II alebo III majú R , R ,
4
R , R , X a n uvedený význam, zvlášť vyššie uvedený výhodný význam.
Pokiaľ L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka (zvlášť metylsulfonyloxyskupinu) Olebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómmi uhlíku (najmä fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej tiež 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Zlúčeniny obecného vzorca I sa s výhodou získajú tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny obecného vzorca II so zlúčeninami obecného vzorca III.
Východzie látky sa prípadne môžu tiež vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčná zmes hneď používa pre prípravu zlúčenín obecného vzorca I. Inak je také možné prevádzať reakciu postupne.
Zlúčeniny obecného vzorca II a III sú spravidla známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať o sebe známymi spôsobmi. Zlúčeniny obecného vzorca II sa môžu pripravovať spôsobmi popísanými v literatúre napríklad z tiofenových derivátov a z esterov alkylenkarboxylových kyselín substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988) reakciou s oxychlóridom fosforečným.
Reakcia zlúčenín obecného vzorca II so zlúčeninami obecného vzorca III sa prevádza v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote približne -20 až 150° C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100° C.
Môže byť priaznivá prísada činidla viazajúceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo iné soli slabé kyseliny s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, dimetylamín, pyridín alebo chinolín alebo je možné použitie nadbytku aminovej zložky.
Ako inertné rozpúšťadla sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretan alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxan; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanon; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, Nmetylpyrrolidon, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO);
nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Je tiež možné, v zlúčenine obecného vzorca I previesť skupinu symbolu X na inú skupinu symbolu X, napríklad tak, že sa esterová skupina alebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina sa môže napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v systému vodatetrahydrofurán alebo voda-dioxan zmydelňovať pri teplote 0 až 100° C.
Karboxylové kyseliny sa môžu napríklad reakciou s tionylchlóridom previesť na odpovedajúce chloridy karboxylovej kyseliny, napríklad za použitia tionylchlóridu a tieto chloridy sa môžu previesť ďalej na karboxamidy. Odštiepením vody o sebe známym spôsobom sa z týchto amidov získajú karbonitrily.
Kyselina obecného vzorca I sa môže zásadou previesť na príslušnú adičnú soľ so zásadou napríklad reakciou ekvivalentného množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä zásady poskytujúci fyziologicky prijatelné soli.
Tak sa môžu kyseliny obecného vzorca I previesť zásadou (napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným) na odpovedajúce kovové soli, najmä na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na odpovedajúce amóniové soli. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä také organické zásady, poskytujúce fyziologicky prijateľné soli napríklad etanolamín.
Na druhej strane zásada obecného vzorca I sa môže kyselinou previesť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môže sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo héterocyklické jednosytné alebo niekoľkosytné karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleinová, mliečna, vinná, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfonová, etánsulfonová, etándisulfonová, 2-hydroxyetánsulfonová, benzénsulfonová, p-toluénsulfonová, naftalénmonosulfonová a naftaléndisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikrátov, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín obecného vzorca I.
Zlúčeniny obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať pre výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu previesť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Podstatou vynálezu sú tiež liečivá obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli ako brzdiče fosfodiesterázy V.
Podstatou vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I, a/lebo jej fyziologicky prijateľnú soľ alebo solvát.
Tieto prostriedky podľa vynálezu liečivá v humánnej a vo veterinárnej prichádzajú do úvahy anorganické alebo pre enterálne (napríklad alebo topické podávanie a obecného vzorca I, ako sa môžu používať ako medicíne. Ako nosiči sú vhodné parenterálne zlúčeninami organické látky, ktoré orálne) alebo pre ktoré nereagujú so sú rastlinné napríklad voda, alkylénglykoly, uhľohydráty, ako oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, gél, laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastek a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, potiahnuté tablety, kapsule, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čipky, pre parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo pudry. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať pre prípravu vstriekovateľných prostriedkov.
Prostriedky sa môžu sterilovať a/lebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/lebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufry, farbivá, chuťové prísady a/lebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na ošetrovanie chorôb, pri ktorých vedie zvýšenie hladiny cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) k brzdeniu alebo k zabráneniu zápalu a k uvoľneniu svalového napätia. Zlúčeniny podľa vynálezu sú najmä vhodné na ošetrovanie chorôb kardiovaskulárneho systému a na ošetrovanie a/lebo na terapiu impotencie.
Zlúčenuny obecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisia na najrôznejších faktoroch, napríklad na účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecnom zdravotnom stave, pohlaví, strave, na okamihu a ceste podania, na rýchlosti vylučovania, na kombinácii liečiv a na závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického prevedenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického prevedenia znamená:
Pripadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, prevádza sa oddelenie, vysúšanie organickej fáze síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéle a/lebo kryštalizáciou.
Hmotová spektrometria (MS):
EI (elektrónový ráz-ionizácia) M
FAB (bombardovanie rýchlym atómom) (M+H)
Príklady prevedenia vynálezu
Príklad 1
Mieša sa 1,9 g metyl-3-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno-[2,3-d]- pyrimidín-2-yl) propionátu [získaného cyklizáciou metyl 2-amíno-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiofen-3karboxylátu s metyl 3-kyanopropionátom, následnou chlórinaciou za použitia systému fosforoxychlórid/dimetylamín] a 2,3 g 3-chlór-4-metoxybenzylamínu (A) vo 20 ml N-metylpyrrolidónu päť hodín pri teplote 110° C. Rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa podrobí obvyklému spracovaniu, pričom sa získa 2,6 g metyl-3-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno -[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátu v podobe bezfarbého oleja.
Obdobnou reakciou A s metyl-3-(4-chlór-5,6-cyklopenteno[1] benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamíno)-5,6-cyklopenteno-[1]benzotieno[2,3-d] pyrimidín-2-yl]propionát, s metyl-3 -(4-chlór-5,6-cyklohepteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklohepteno[1] benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionát, s metyl-3-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionát, s metyl-3-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno[2,3 -d]pyrimidín-2-yl]propionát, s metyl-3-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionát, s metyl-3-(4,6-dichlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionát, s metyl-2-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)acetátom sa získa metyl-2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetra18 hydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]acetát.
Obdobne reakciou 3,4-metylendioxybenzylamínu s metyl-3-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionát, s metyl-3-(4-chlór-5,6-cyklopenteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6-cyklopenteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionát, s metyl-3-(4-chlór-5,6-cyklohepteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6-cyklohepteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionát, s metyl-3-(4-chlór-6-metylthieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-6-metylthieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionát, s metyl-3-(4-chlór-5,6-dimetylthieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátem sa získa metyl-3-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6-dimetylthieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionát, s metyl-3-(4-chlór-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátem sa získa metyl-3-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-6-ethylthieno19 [2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionát, s metyl-3-(4,6-dichlórthieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátem sa získa metyl-3-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-6-chlórthieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionát.
Obdobne reakciou A s metyl-4-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro [1] benzotieno[2,3-d]-pyrimidín-2-yl]butyrát, s metyl 4 -(4-chlór-5,6-cyklopento[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklopento[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát, s metyl-4-(4-chlór-5,6-cyklohepteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-methoxybenzylamíno)-5,6-cyklohepteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát, s metyl-4-(4-chlór-6-metylthieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-metyltieno20 [2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát, s metyl-4-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát, s metyl-4-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát, s metyl-4-(4,6-chlór-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát.
Obdobne reakciou 3,4-metylendioxybenzylamínu s metyl-4-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno) -5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát, s metyl-4-(4-chlór-5,6-cyklopenteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6-cyklopenteno21 [1] benzotieno [2,3 - d] pyrimidín-2-yl] butyrát, s metyl-4 (4-chlór-5,6-cyklohepteno [1] benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl)butyrátom sa získa 3 metyl-4 - [4 -(3,4-metylendioxybenzylamíno) -5,6-cyklohepteno[1] benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl] butyrát, s metyl-4- (4-chlór-6-metyltieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl) butyrátom sa získa metyl-4- [4- (3,4-metylendioxybenzylamíno) -6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát, s metyl-4 - (4-chlór-5,6-dimetyltieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl) butyrátom sa získa metyl-4- [4- (3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno[2,3-d] pyrimidín-2-yl] butyrát, s metyl-4- (4-chlór-6-etylthieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl) butyrátom sa získa metyl-4 - [4- (3,4-metylendioxybenzylamíno) - 6-etylthieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát, s metyl-4-(4,6-dichlórtieno-[2,3-d]-pyrimidín-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4- [4- (3,4-metylendioxybenzylamíno) -6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát.
Obdobne reakcií A s metyl-5- (4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1] benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl)valerátom sa získa metyl-5- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerát, s metyl-5-(4-chlór-5,6-cyklopenteno[1]benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl]valerátom sa získa metyl-5- [4- (3-chlór-4-methoxybenzylamíno) -5,6-cyklopento [1] benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerát, s metyl-5-(4-chlór-5,6-cyklohepteno[1]benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl)valerátom sa získa metyl-5- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -5,6-cyklohepteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerát, s metyl 5-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d] pyrimidín-2-yl)valerátom sa získa metyl-5- [4-(3-chlór-4-methoxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerát, s metyl-5-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl) valerátom sa získa metyl-5- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno23 [2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerát, s metyl-5-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d] pyrimidín-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerát, s metyl-5-(4,6-dichlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerát.
Obdobne reakciou 3,4-metylendioxybenzylamínu s metyl-5-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno) -5,6,7,8-tetrahydro[1] benzotieno [2,3 -d] pyrimidín-2-yl] valerát, s metyl 5-(4-chlór-5,6-cyklopenteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6-cyklopenteno[1] benzotieno [2,3 -d] pyrimidín-2-yl] valerát, s metyl-5-(4-chlór-5,6-cyklohepteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6-cyklohepteno24 [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerát, s metyl-5-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)valerátom sa získa metyl-5- [4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerát, s metyl-5-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl) valerátom sa získa metyl-5- [4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerát, s metyl-5-(4-chlór-6-ethyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)valerátom sa získa metyl-5- [4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerát, s metyl-5 - (4,6-dichlórtieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl) valerátom sa získa metyl-5- [4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerát.
Obdobne reakciou A s metyl-7-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetra25 hydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanoát, s metyl-7-(4-chlór-5,6-cyklopenteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)hetanoátem sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklopenteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanoát, s metyl-7-(4-chlór-5,6-cyklohepteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklohepteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanoát, s metyl-7-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanoát, s metyl-7-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanoát, s metyl-7-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)- 6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanoát, s metyl-7-(4-chlór-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)heptanoátem sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-methoxybenzylamíno)-6-chlórthieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanoát.
Obdobne reakciou 3,4-metylendioxybenzylamínu s metyl-7-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanoát, s metyl-7-(4-chlór-5,6-cyklopenteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6-cyklopenteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanoát, s metyl-7-(4-chlór-5,6-cyklohepteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl) heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6-cyklohepteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanoát, s metyl-7-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-6-metyltieno27 [2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanoát, s metyl-7-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanoát, s metyl-7-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanoát, s metyl-7-(4,6-dichlórtieno-[2,3-d]-pyrimidín-2-yl)heptanoátem sa získa metyl-7-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanoát.
Obdobne reakciou A s metyl-2-[4-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)-cyklohexyl-l-yl]acetátom sa získa {metyl-2-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohexyl-l-ylacetát, s metyl-2-[4-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)cyklohexyl-l-yl]acetátom sa získa {metyl-2-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohexyl-l-ylacetát,
Obdobne reakciou 3,4-metylendioxybenzylamínu s metyl-2-[4-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[ljbenzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)cyklohexyl-l-yl]acetátom sa získa {metyl-2-4-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohexyl-1-ylacetát.
Obdobne reakciou benzylamínu s metyl-3-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-benzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionát, s metyl-4-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d] pyrimidín-2-yl) butyrátom sa získa metyl-4 -[4-benzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát, s metyl-5-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-benzylamíno-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)valerát, s metyl-4-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl) butyrátom sa získa metyl-4-[4-benzylamíno-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl] butyrát, s metyl-5-(4-chlór-6-ethyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)valerátom sa získa metyl 5-[4-benzylamíno-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidín-2-yl] valerát.
Príklad 2
Rozpustí sa 2,2 g metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionátu v 20 ml etylenglykolmonometyléteru, pridá sa 10 ml 32% roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 5 hodín pri teplote 110° C. Pridá sa 20% kyselina chlorovodíková a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Po prísade petroléteru sa získa 2 g 3 -[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1] benzotieno [2,3-d]pyrimidín-2-yl]propiónovej kyseliny o teplote topenia 229° C. Usadené kryštály sa rozpustia v 30 ml izopropanolu a pridá sa 0,5 g etanolamínu. Kryštalizáciou sa získa 1,35 g etanolamínovej soli 3-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamíno)-5,6-7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d] pyrimidín-2-yl) propiónove j kyseliny o teplote topenia 135°C.
Výsledkom obdobných reakcií esterov uvedených v príkladu 1 sú nasledujúce karboxylové kyseliny:
3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklopenteno[1]benzotieno [2,3-d]pyrimidín-2-yl]propiónová,
3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklohepteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionová,
3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionová,
3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-metyltieno[2,3-d] pyrimidín-2-yl]propionová,
3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d] pyrimidín-2-yl]propionová,
3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionová, etanolaminová soľ kyseliny 2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]octovej o teplote topenia 126° C,
3-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionová,
3-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6-cyklopenteno [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionová,
3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklohepteno [1]benzotieno [2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionová,
-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionová,
-[4 -(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionová,
3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-etyltieno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionová,
3-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-6-chlórtieno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionová,
4- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]maslová,
4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklopenteno[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidín-2-yl]maslová,
4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklohepteno[1]benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl] maslová, etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -6-metyltieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl] maslovej o teplote topenia 142°C,
4- [4 - (3 - chlór-4 -metoxybenzylamíno) -5,6-metyltieno [2,3 - d] pyrimidín-2-yl]maslová, etanolamínová soľ kyseliny 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -6-etyltieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl] maslovej o teplote topenia 170° C,
4- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -6-chlórtieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl]maslová, etanolamínová soľ kyseliny 4-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl]maslovej o teplote topenia 114° C,
4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklopenteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]maslová,
4- [4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklohepteno[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidín-2-yl]maslová, etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) - 6-metyltieno [2; 3-d] pyrimidín-2-yl] maslovej o teplote topenia 170°C,
4- [4- (3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno [2,3 - d] pyrimidín-2-yl]maslová,
4- [4- (3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3 -d] pyrimidín-2-yl] maslová,
4- [4- (3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-chlórtieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl]maslová,
5- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérová o teplote topenia 165° C, etanolaminová sol o teplote topenia 112°C,
5- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklopenteno [1] benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérová,
5- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -5,6-cyklohepteno[1] benzotieno [2,3-d]pyrimidín-2-yl] valérová, etanolaminová sol kyseliny 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d] pyrimidín-2-yl]Valérovej o teplote topenia 156°C,
5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérová, etanolaminová sol kyseliny 5-[4-(3-chlór-4-methoxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]Valérovej o teplote topenia 156° C,
5- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d] pyrimidín-2-yl] valérová,
5- [4- (3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro [1] benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérová,
5- [4- (3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklopenteno [1] 33 benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérová,
5- [4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6-cyklohepteno [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérová, etanolamínová sol kyseliny 5-[4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]kyseliny o teplote topenia 167° C,
5- [4- (3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérová,
5- [4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-etyltieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl]valérová,
5- [4- (3,4-metylendioxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérová, etanolamínová sol kyseliny 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanovej o teplote topenia 130° C,
7- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklopenteno [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanová,
7- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklohepteno [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanová,
7- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-metyltieno [2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanová,
7- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl]heptanová,
7- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-etyltieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl]heptanová,
7- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-chlórtieno [2,3-d] 34 pyrimidín-2-yl]heptanová, etanolamínová sol kyseliny 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanovej o teplote topenia 137° C,
7- [4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklopenteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanová,
7- [4-(3,4-metylOndioxybenzylamíno)-5,6-cyklohepteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanová,
7- [4-(3,4-metylOndioxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanová,
7- [4-(3,4-metylOndioxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanová,
7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanová,
7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanová, (2-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno-5,6,7,8-tetrahydro[1]}benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohexyloctová, {2-4- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno-6-etyltieno[2,3-d] }pyrimidín-2-yl]cyklohexyloctová, {2-4- [4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno-5,6,7,8-tetrahydro[1] benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohexyloctová, etanolamínová soľ kyseliny 3-(4-benzylamíno-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propiónovej o teplote topenia 126° C, etanolamínová soi kyseliny 4-(4-benzylamíno-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]maslovej o teplote topenia 133° C, etanolamínová sol kyseliny 5-(4-benzylamíno-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]Valérovej o teplote topenia 135° C, etanolamínová sol kyseliny 4-(4-benzylamino-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]maslovej o teplote topenia 165° C, etanolamínová sol kyseliny 5-(4-benzylamino-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]Valérovej o teplote topenia 162° C.
Príklad 3
Jeden ekvivalent kyseliny 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propiónovej a 1,2 ekvivalenty tionylchloridu sa mieša dve hodiny v dichlórmetáne. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno [2,3-d]pyrimidín-2-yl]propiónylchlórid. Produkt sa pridá do vodného amoniaku a zmes sa mieša jednu hodinu a podrobí sa obvyklému spracovaniu, pričom sa získa 3-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-
d]pyrimidín-2-yl]propiónamid.
Príklad 4
Jeden ekvivalent dimetylformamidu a 1 ekvivalent oxalylchlóridu sa rozpustí v acetronitrilu pri teplote 0° C. Pridá sa 1 ekvivalent 3 -[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5, 6,7,8
-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl] propiónamidu.
Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny. Po obvyklom spracovaní sa získa 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl] propiónitril.
Príklad 5
Obdobne ako podlá príkladu 1 a 2 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
6-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidín-2-yl]hexanová kyselina pri teplote topenia 165° C, etanolaminová sol kyseliny 2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propiónovej pri teplote topenia 150° C, etanolaminová sol kyseliny 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]-2,2-dimetylmaslovej pri teplote topenia 130° C, etanolaminová sol kyseliny 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]-2,2-dimetylmaslovej pri teplote topenia 126° C,
5-[4-(3-chlór-4-hydroxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérová kyselina pri teplote topenia 179° C, etanolaminová sol kyseliny 5-[4-(3,4-dichlórbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]Valérovej o teplote topenia 136° C, etanolaminová sol kyseliny 5-[4-(3-chlór-4-isopropyloxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerovej o teplote topenia 118° C, etanolaminová sol kyseliny 2-[4-(4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)fenyl]octovej kyseliny o teplote topenia 119° C,
2-[4-(4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)]fenyl]octová kyselina pri teplote topenia 214° C.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, nijak však neobmedzujú, farmaceutické prostriedky podlá vynálezu:
Príklad A: Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky obecného vzorca I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vode upraví 2 N kyselinu chlorovodíkovú na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B: Čipky . Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky obecného vzorca I so
100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do.
formičiek a nechá sa stuhnúť. Každý čípok obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C: Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky obecného vzorca I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používať napríklad ako očné kvapky.
Príklad D: Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky obecného vzorca I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E: Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky obecného vzorca I, 4 kg laktózy,
1,2 kg zemiakového škrobu,
0,2 kg masteku a 0,1 kg stearátu horčičnatého sa lisuje o sebe známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky obecného vzorca I.
Príklad F: Potiahnuté tablety
Podobne ako podía príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa o sebe známym spôsobom povlečú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, masteku, tragantu a farbiva.
Príklad G: Kapsule
Plní sa 2 kg účinnej látky obecného vzorca I do tvrdých gélových kapsulí, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky obecného vzorca I.
Príklad H: Ampule
Roztok 1 kg účinnej látky obecného vzorca I v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje, plní sa do ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I: Inhalační sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky obecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob pre striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosu. Každý strik (približne 0,1 ml) odpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Použitie derivátu tienopyrimidínu a jeho fyziologicky prijateľných soli a solvátov ako inhibítorov fosfodiesterázy V pre výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb kardiovaskulárneho systému a pre ošetrovanie a/alebo terapiu impotencie.
Claims (5)
1 2
R a R spolu dohromady ttiež skupinu alkylenovu s 3 az 5 atómmi uhlíka,
R a R na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal alebo
R a R spolu dohromady tiež skupinu alkylénovu s 3 až 5 atómmi uhlíka, -0-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2ch2-0-,
5 6 _ 7
X skupinu R alebo R monosubstituovanu skupinou R ,
R lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až
10 atómmi uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH môžu byť nahradené -CH=CH- alebo -C,H - (CH) _
1 2
Hal, pričom jeden zo symbolov R , R vždy neznamená atóm vodíka, alebo
1 2
R , R na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo atóm
1. Použitie derivátov tienopyrimidínu obecného vzorca I kde znamená
2. Použitie derivátov tienopyrimidínu obecného vzorca I podľa nároku 1 zo súboru zahŕňajúceho (a) 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propiónovú kyselinu, (b) 4-[4 -(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]maslovú kyselinu, (c) 7-(4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanovú kyselinu, (d) 7-[4 -(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzotieno [2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanovú kyselinu, (e) 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérovú kyselinu, (f) 5- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérovú kyselinu, (g) 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]maslovú kyselinu, (h) 4- [4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]maslovú kyselinu, .
(i) 2-4- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohexyl-l-yloctovú kyselinu, (k) 5- [4- (3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérovú kyselinu a ich fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty pre prípravu liečiv pre ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárného tlaku, zlyhanie spôsobené prekrvením srdca, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálných vaskulárných chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergického astma, chronického astma, alergického nachladnutia, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, obličkové nedostatočnosti, cirhózy pečene a pre ošetrovanie ženských sexuálnych porúch.
2 J 6 4 2 ΤΠ skupinou,
R cykloalkylalkylenovú skupinu s 6 až 12 atómmi uhlíka,
R7 skupinu COOH, COOA, CONH , CONHA, CON(A)2 alebo CN,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a m 1 alebo 2, n 0, 1, 2 alebo 3, a ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov pre prípravu liečiv pre ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárného tlaku, zlyhanie spôsobené prekrvením srdca, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergického astma, chronického astma, alergického nachladnutia, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, obličkovej nedostotačnosti, cirhózy pečene a na ošetrovanie ženských sexuálnych porúch.
3. Použitie 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-
-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]Valérovej kyseliny a ich fyziologicky prijateľných solí a/lebo solvátov pre prípravu liečiv pre ošetrovanie vysokého pulmonárného t1aku.
4. Použitie etanolaminovéj soli kyseliny 5-[4-(3-chlór-443
-metoxybenzylamíno) -5,6,7,8-tetrahydro [1]benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl]valérovej pre prípravu liečiv pre ošetrovanie vysokého pulmonárného tlaku.
5. Použitie sodnej soli kyseliny 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérovej pre prípravu liečiv pre ošetrovanie vysokého pulmonárného tlaku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10058663A DE10058663A1 (de) | 2000-11-25 | 2000-11-25 | Verwendung von Thienopyrimidinen |
| PCT/EP2001/012494 WO2002041896A2 (de) | 2000-11-25 | 2001-10-29 | Verwendung von thienopyrimidinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7352003A3 true SK7352003A3 (en) | 2003-11-04 |
Family
ID=7664711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK735-2003A SK7352003A3 (en) | 2000-11-25 | 2001-10-29 | Use of thienopyrimidines |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040034040A1 (sk) |
| EP (1) | EP1337256A2 (sk) |
| JP (1) | JP2004513966A (sk) |
| KR (1) | KR20030051867A (sk) |
| CN (1) | CN1474693A (sk) |
| AR (1) | AR032482A1 (sk) |
| AU (1) | AU2002224808A1 (sk) |
| BR (1) | BR0115247A (sk) |
| CA (1) | CA2429647A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20031618A3 (sk) |
| DE (1) | DE10058663A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0400818A2 (sk) |
| MX (1) | MXPA03004582A (sk) |
| PL (1) | PL361277A1 (sk) |
| RU (1) | RU2003117478A (sk) |
| SK (1) | SK7352003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002041896A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200304909B (sk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006507299A (ja) * | 2002-10-30 | 2006-03-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ａｋｔ活性の阻害薬 |
| US7238701B2 (en) * | 2003-07-24 | 2007-07-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted tetrahydrobenzothienopyrimidinamine compounds useful for treating hyper-proliferative disorders |
| TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途 |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| US8252937B2 (en) | 2007-09-14 | 2012-08-28 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones |
| PL2203439T3 (pl) | 2007-09-14 | 2011-06-30 | Addex Pharmaceuticals Sa | 1',3'-dipodstawione-4-fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H, 1'H-[1, 4']bipirydynylo-2'-ketony |
| US8722894B2 (en) | 2007-09-14 | 2014-05-13 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones |
| RU2492170C9 (ru) | 2007-11-14 | 2013-12-27 | Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Имидазо[1,2-а]пиридиновые производные и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2 |
| JP5547194B2 (ja) | 2008-09-02 | 2014-07-09 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体 |
| RU2517181C2 (ru) | 2008-10-16 | 2014-05-27 | Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов |
| WO2010060589A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| MY153912A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1, 2, 4,-triazolo[4,3-a[pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| CN102439008B (zh) | 2009-05-12 | 2015-04-29 | 杨森制药有限公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途 |
| CN103261195B (zh) | 2010-11-08 | 2015-09-02 | 杨森制药公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
| EP2661435B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| PL2649069T3 (pl) | 2010-11-08 | 2016-01-29 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2 |
| MX2014000648A (es) | 2011-07-19 | 2014-09-25 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y sus usos. |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| KR20220049612A (ko) | 2014-01-21 | 2022-04-21 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
| HUE053734T2 (hu) | 2014-01-21 | 2021-07-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk |
| FR3037956B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| WO1998015530A1 (en) * | 1996-10-08 | 1998-04-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives |
| DE19752952A1 (de) * | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| ATE257152T1 (de) * | 1997-12-12 | 2004-01-15 | Osi Pharm Inc | N-benzyl-3-indenylaceamidderivative zur behandlung von neoplasia |
| HRP20000712A2 (en) * | 1998-04-20 | 2001-06-30 | Pfizer | PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION |
| US6087368A (en) * | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| DE19919828A1 (de) * | 1999-04-30 | 2000-11-02 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Erektionsstörungen |
| AU1025899A (en) * | 1998-09-16 | 2000-04-03 | Icos Corporation | Carboline derivatives as cgmp phosphodiesterase inhibitors |
| US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
| FR2792635B1 (fr) * | 1999-04-20 | 2001-06-01 | Synthelabo | Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE10042997A1 (de) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
-
2000
- 2000-11-25 DE DE10058663A patent/DE10058663A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-10-29 US US10/432,778 patent/US20040034040A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-29 WO PCT/EP2001/012494 patent/WO2002041896A2/de not_active Ceased
- 2001-10-29 CA CA002429647A patent/CA2429647A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-29 HU HU0400818A patent/HUP0400818A2/hu unknown
- 2001-10-29 JP JP2002544074A patent/JP2004513966A/ja active Pending
- 2001-10-29 MX MXPA03004582A patent/MXPA03004582A/es unknown
- 2001-10-29 SK SK735-2003A patent/SK7352003A3/sk unknown
- 2001-10-29 RU RU2003117478/15A patent/RU2003117478A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 EP EP01994626A patent/EP1337256A2/de not_active Withdrawn
- 2001-10-29 CZ CZ20031618A patent/CZ20031618A3/cs unknown
- 2001-10-29 BR BR0115247-5A patent/BR0115247A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 AU AU2002224808A patent/AU2002224808A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-29 PL PL01361277A patent/PL361277A1/xx unknown
- 2001-10-29 KR KR10-2003-7006921A patent/KR20030051867A/ko not_active Withdrawn
- 2001-10-29 CN CNA018191800A patent/CN1474693A/zh active Pending
- 2001-11-23 AR ARP010105462A patent/AR032482A1/es unknown
-
2003
- 2003-06-24 ZA ZA200304909A patent/ZA200304909B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002041896A2 (de) | 2002-05-30 |
| MXPA03004582A (es) | 2003-09-04 |
| AU2002224808A1 (en) | 2002-06-03 |
| KR20030051867A (ko) | 2003-06-25 |
| PL361277A1 (en) | 2004-10-04 |
| ZA200304909B (en) | 2004-08-25 |
| EP1337256A2 (de) | 2003-08-27 |
| CZ20031618A3 (cs) | 2003-10-15 |
| JP2004513966A (ja) | 2004-05-13 |
| WO2002041896A3 (de) | 2002-10-31 |
| DE10058663A1 (de) | 2002-05-29 |
| CA2429647A1 (en) | 2002-05-30 |
| CN1474693A (zh) | 2004-02-11 |
| BR0115247A (pt) | 2003-08-12 |
| HUP0400818A2 (hu) | 2004-07-28 |
| RU2003117478A (ru) | 2004-11-27 |
| US20040034040A1 (en) | 2004-02-19 |
| AR032482A1 (es) | 2003-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK7352003A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| US6495554B2 (en) | Thienopyrimidines | |
| AU767273B2 (en) | Thienopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors | |
| JP4975921B2 (ja) | ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン | |
| JP4242561B2 (ja) | ホスホジエステラーゼｖ阻害作用を有する凝縮チエノピリミジン類 | |
| JP2004525890A (ja) | ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンおよびエンドセリンレセプターアンタゴニストまたはチエノピリミジンおよびエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む医薬製剤 | |
| CZ20031668A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| US20040077664A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates | |
| CZ20031752A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| JP4927299B2 (ja) | チエノピリミジン | |
| SK3322002A3 (en) | Use of thienopyrimidines |