EP1622924A2 - 8beta-vinyl-11beta-(omega-substituierte)alkyl-estra-1,3,5(10)-triene - Google Patents

8beta-vinyl-11beta-(omega-substituierte)alkyl-estra-1,3,5(10)-triene

Info

Publication number
EP1622924A2
EP1622924A2 EP04727876A EP04727876A EP1622924A2 EP 1622924 A2 EP1622924 A2 EP 1622924A2 EP 04727876 A EP04727876 A EP 04727876A EP 04727876 A EP04727876 A EP 04727876A EP 1622924 A2 EP1622924 A2 EP 1622924A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
vinyl
estra
triene
diol
diastereomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04727876A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nico BRÄUER
Olaf Peters
Alexander Hillisch
Rolf Bohlmann
Margit Richter
Hans Peter Muhn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG, Schering AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP1622924A2 publication Critical patent/EP1622924A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Definitions

  • the present invention relates to 8 ⁇ -vinyl-11 ⁇ - ( ⁇ -substituted) alkyl-estra-1,3,5 (10) -trienes having ER ⁇ -antagonistic activity, processes for their preparation, their intermediates, pharmaceutical preparations containing the compounds according to the invention , as well as their use for the production of medicaments.
  • the compounds according to the invention are those steroidal tissue-selective estrogens which have a higher affinity for estrogen receptor preparations of rat prostate than rat estrogen receptor preparations in vitro, and have a contraceptive action in vivo by virtue of their preferential effect on the ovary, and can develop through a characterized by an improved physicochemical profile.
  • Contraceptive methods with chemical compounds are widely used in women who do not want to get pregnant.
  • the following chemical methods of female contraception are currently available:
  • Oral contraceptives which consist of various combinations of an estrogen with a progestin, are the most commonly used contraceptives in women. They work according to the endocrine principle. Although such contraceptives are very effective, undesirable side effects such as: irregular bleeding, nausea, vomiting, depression, weight gain or headache may occur. Occasionally, more severe conditions are observed, such as thromboembolism, stroke, liver adenomas, gall bladder disease or high blood pressure. These unwanted side effects of the oral contraceptives used today make clear the medical need for a new contraceptive method without side effects.
  • An ideal contraceptive method is a method that attaches directly to the ovarian follicle without affecting the endocrine hypothalamic-pituitary-ovarian axis.
  • Ovulation which is ovulated and fertilized, but does not lead to a preimplantation development, or c) folliculogenesis is limited and no ovulation occurs.
  • Follicular growth is the development of an ovarian follicle from the primordial stage to the large ankyardous, proliferating follicle. Only an optimally constructed antral follicle has the potential to ovulate a mature egg.
  • PCOS Policystic Ovary Syndrome
  • Patients with impaired folliculogenesis associated with hormonal and ovulatory disorders as well as insufficiently mature oocytes (Franks et al., Mol. Cell Endocrinol 2000, 163, 49-52).
  • folliculogenesis i.
  • estrogen receptor ⁇ (ER ⁇ ) has been discovered as the second subtype of the estrogen receptor (Kuiper et al., Proc Natl Acad Sci 1996, 93, 5925-5930, Mosselman, Dijkema, FEBS Letters 1996, 392, 49-53 Tremblay et al., Molecular Endocrinology 1997, 11, 353-365).
  • the expression pattern of ER ⁇ differs from that of ER ⁇ (Kuiper et al., Endocrinology 1996, 138, 863-870).
  • ER ⁇ is only expressed in the outer follicle cells (the the the Aca cells), there is a strong expression of ER ⁇ in the oestradiol-producing granulosa cells.
  • ER ⁇ and ER ⁇ Due to the different cell distribution of ER ⁇ and ER ⁇ in the ovarian follicle, it is to be expected that the interaction of a ligand with ER ⁇ or ER ⁇ will lead to different cellular responses. That ER ⁇ and ER ⁇ are functionally different has recently been confirmed by the successful production of ER ⁇ and ER ⁇ knockout mice (Couse et al., Endocrine Reviews 1999, 20, 358-417). Consequently, ER ⁇ is significantly involved in the function of the uterus, the mammary gland, the control of the sexual endocrine axis, whereas ER ⁇ is predominantly involved in the processes of ovarian physiology, in particular folliculogenesis, and ovulation.
  • ER ⁇ is functional in the male animal is also evident from studies on ER ⁇ (ERKO) and ER ⁇ (BERKO) knockout mice: male ERKO mice (RA Hess et al., Nature 1997, 390, 509-512 ) show marked fertility disorders. This demonstrates the important role of estrogens in maintaining fertility testis function. ER ⁇ and ER ⁇ have significantly different amino acid sequences in their ligand binding and transactivation domain. This suggests that (1) ER subtypes with different affinity bind their ligands, and
  • (2) ligands have different agonistic and / or antagonistic potential over the two receptor subtypes.
  • Patent Applications WO 00/47603, WO 00/63228, WO 01/32680, WO 01/77138, US 60 / 207,370 and publications show that steroidal and nonsteroidal ligands with high affinity to ER ⁇ and ER ⁇ were found. Some compounds were considerably stronger agonists / antagonists on ER ⁇ , whereas other compounds were stronger agonists / antagonists on ER ⁇ .
  • WO 00/31112 new steroidal compounds are described based on the base of the 8-position unsubstituted estradiol, which carry in 11 ß position a hydrocarbon radical containing a single linear chain with a length of 5 to 9 carbon atoms. These compounds have an ER ⁇ - agonistic / ER ⁇ antagonistic profile of action. Because of this mixed estrogen receptor profile, these compounds are useful as improved estrogens for the treatment of estrogen-related disorders and for contraception with a progestin.
  • WO 01/77138 discloses 11 ⁇ -n-pentyl and 11 ⁇ -n-hexyl-8 ⁇ -substituted estra-1,3,5 (10) -trienes having ER ⁇ -antagonistic activity.
  • 11 ⁇ - / --alkyl substitution leads to a further reduction of the polarity and thus also to the poorer water solubility of such compounds.
  • the object of the present invention is to provide compounds with improved physicochemical properties which have a dissociation in vitro of binding to estrogen receptor preparations of rat prostate Ge025 and rat uterus and in vivo by their preferential effect on the ovary have a contraceptive effect, without other estrogen-sensitive organs such eg affecting the uterus or the liver. Furthermore, these compounds should be used for contraception in men and for the treatment of benign or malignant proliferative diseases of the ovary.
  • the present invention relates to compounds of general formula I.
  • R 3 is a group R 1 -O-, R u SO 2 -O-, -OC (O) R 321 1 .; n 3, 4, 5: X is a group of the formula II
  • Z and W are independently R 19 , or
  • Y is -OR 19 , -CN, -SCN, a halogen atom, R 20 , R 20 SO 2 -O-; or YR 19 or R 20 when Z and W together represent an oxygen atom;
  • R 23 and R 24 independently represent a hydrogen atom or a halogen
  • R 17 is hydrogen, -OR 19 or halogen
  • alkynyl or an unsubstituted or substituted aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl-C 1 -C -alkylene, heteroaryl-C 1 -C 4 -alkylene group; 20 is an R 21 R 22 N group, a group -C (NOR 19 ) H, or a group of the general formula III
  • M is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
  • o is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, the sum of which is m + o 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12;
  • R 21 and R 22 are independently R 19 ; R 25 R 19 , R 20 SO 2 - or an acyl group -C (O) R 21
  • the present invention also encompasses the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of general formula I according to the invention.
  • the unbranched it may be, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, ⁇ -heptyl, n-octyl; and the branched C 3 -C 8 alkyl groups a / 'so-propyl, / so-butyl, sec-butyl, te / f-butyl, / so-pentyl, neo-pentyl, 2-methylpentyl , 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,2,3-trimethylbutyl, 2,3,3-trimethylbutyl group.
  • the optionally substituted with a phenyl radical C 3 -C 6 -cycloalkyl groups may be consistently a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or phenylcyclopropyl, phenylcyclobutyl, phenylcyclopentyl, Phenylcyclohexyl- group act.
  • the (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -CC-C 4 -alkylene groups may be, for example, a cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, cyclopropylpropyl, Cyclobutylpropyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylpropyl, cyclopropylbutyl, cyclobutylbutyl, cyclopentylbutyl and cyclohexylbutyl groups, respectively.
  • the branched or unbranched C 2 -C 5 -alkenyl groups may be, for example, a vinyl, trifluorovinyl, allyl, homoallyl, ( ⁇ ) -but-2-enyl, (Z) -but-2-enyl , (E) -but-1-enyl, (Z) -but-1-enyl, pent-4-enyl, (E) -pent-3-enyl, (Z) -pent-S- enyl, (E) -pent-2-enyl, (Z) -pent-2-enyl, ())) -pent-1-enyl, (Z) -penem-enyl, 2-methylvinyl, 3-methylbut-3-enyl, 2-methylbut-3-enyl, (E) -2-methylbut-2-enyl, (Z) -2-methylbut-2-enyl, 3-methylbut-2 act enyl group.
  • the C 2 -C 5 -alkynyl groups may be, for example, an ethynyl, prop-1-inyl, prop-2-ynyl, but-1-ynyl, but-2-ynyl, but-3-one. inyl, pent-1-ynyl, pent-2-ynyl, pent-3-ynyl, pent-4-ynyl, 1-methylprop-2-ynyl, 1-methylbut-3-ynyl, 1 -Ethylprop-2-inyl group act.
  • R 9 O groups for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, / 'so-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, / so-butoxy, tert- Butoxy group act.
  • the aryl groups may be, for example, a phenyl, naphthalen-1-yl, naphthalen-2-yl, [1, 1'-biphenyl] -2-yl, [1, 1'-biphenyl] -3 -yl- or a [1, 1'-biphenyl] -4-yl group.
  • the heteroaryl groups can be a pyridinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuranyl, benzothienyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, indolyl- , Furanyl, thienyl,
  • the heterocyclyl groups for the radicals Z and Z ' may be a piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, imidazolidinyl or pyrrolidinyl group linked via one of the substitutable sites.
  • the substituents of the aryl, heteroaryl, heterocyclyl radicals may be, inter alia, unbranched or branched C 1 -C 4 -alkyl groups (methyl, ethyl, n-propyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl).
  • Pent-4-enyl (E) -pent-3-enyl, (Z) -pent-3-enyl, (E) -pent-2-enyl, (Z) -pent-2-enyl- , 2-methylvinyl, 3-methylbut-3-enyl, 2-methylbut-3-enyl, 2-methylbut-3-enyl, (E) -2-methylbut-2-enyl, (Z) -2-methylbut-2-enyl, 2-Ethylprop-2-enyl, Hex-5-enyl, (£) hex-4-enyl, (Z) -hex-4-enyl, (£) -hex-3-enyl, ( Z) -hex-S-enyl, (£) -hex-2-enyl, (Z) -hex-2-enyl, 1-methylpent-4-enyl, (E) -1-methylpent-3 -enyl-, (Z) -1-methyl
  • C 3 -C 6 -cycloalkyl groups (cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl), and / or
  • Halogen fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Alkyl groups are identical or different, act.
  • aryl-C 1 -alkylene groups for the radicals Z and Z ' may be a combination of the previously defined aryl and C 1 -C 4 -alkyl groups, for example: a
  • the heteroaryl-C 1 -C 4 -alkylene groups for the radicals Z and Z ' may be a combination of the previously defined heteroaryl and dd-alkylene groups, for example a (pyridin-2-yl) methyl-, (pyridine) 3-yl) methyl, (pyridin-4-yl) methyl, (furan-2-yl) methyl, (furan-3-yl) methyl, (thien-2-yl) methyl, (thien) 3-yl) methyl, 2- (thien-2-yl) ethyl or a 2- (thien-3-yl) ethyl group.
  • halogen to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Preferred according to the present invention are those compounds of general formula I wherein
  • Y is -OH, -CN, -SCN, a halogen atom, R 20 ;
  • Y is -OH, -CN, -SCN, a halogen atom, R 20 ; or YR 20 , when Z and W together represent an oxygen atom,
  • R 17 and R 17 ' together represent an oxygen atom, or
  • R 17 is hydrogen, -OH
  • R 17 represents hydrogen, -OH, -CC 4 -alkyl group, C 2 -C 5 -alkenyl group, a C 2 -C 5 - alkynyl group, or a trifluoromethyl group.
  • the compounds according to the invention are suitable for inhibiting folliculogenesis and ovulation, for male contraception and for the treatment of benign and malignant proliferative disorders of the ovary.
  • the compounds of the general formula I according to the invention alone, d. H. be used without the additional administration of progestins for contraception.
  • ester derivatives of the estratrienes according to the invention can have as prodrug advantages over the unesterified active compounds with respect to their mode of application, their mode of action, potency and duration of action. Pharmacokinetic and pharmacodynamic advantages are also exhibited by the sulphamate derivatives of estratrienes according to the invention. These effects have already been described in other steroid sulfamates (Steroid Biochem Molec Biol 1995, 55, 395-403, Exp Opinion Invest Drugs 1998, 7, 575-589).
  • the present invention describes 8 ⁇ -vinyl-11 ⁇ - (TO-substituted) alkyl-estra-1,3,5 (10) -trienes, the in vitro dissociation for binding to estrogen receptor preplarations of rat prostate and rat uterus, and those in vivo preferably have an inhibition of folliculogenesis and ovulation.
  • the compounds of the invention have a contraceptive effect over a wide dose range, without other estrogen-sensitive organs, e.g. affecting the uterus or the liver.
  • these compounds can be used for male contraception and for the treatment of benign or malignant proliferative diseases of the ovary.
  • the present invention therefore relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of general formula I and their physiologically acceptable salts; the use of the compounds of general formula I for the manufacture of a medicament for male and / or female contraception, for the treatment of benign and malignant proliferative diseases of the ovary.
  • the compounds according to the invention can be used for the following indications.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can be employed as individual components in pharmaceutical preparations or in combination, in particular, with GnRH antagonists, progesterone receptor antagonists, mesoprogestins, gestagens or tissue-selective gestagens (action via type A / B form).
  • the compounds according to the invention and the preparations containing them are particularly suitable for ovarian contraception, for the treatment of benign or malignant proliferative diseases of the ovary, such as e.g. Ovarian carcinomas, granulosa cell tumors.
  • the compounds may find use in the treatment of male fertility disorders and prostatic diseases.
  • the amount of a compound of general formula I to be administered will vary within a wide range and may cover any effective amount. Depending on the condition to be treated and the mode of administration, the amount of compound administered may be 0.01 ⁇ g / kg-100 mg / kg body weight, preferably 0.04 ⁇ g / kg-1 mg / kg body weight, per day. In humans, this corresponds to a dose of 0.8 ⁇ g to 8 g, preferably 3.2 ⁇ g to 80 mg, r daily.
  • a dosage unit according to the invention contains 1, 6 ⁇ g to 2000 mg of one or more compounds of general formula I.
  • the compounds of the invention and their acid addition salts are suitable for the preparation of pharmaceutical compositions and preparations.
  • the pharmaceutical compositions or medicaments contain as active ingredient one or more of the compounds according to the invention or their acid addition salts, optionally mixed with other pharmacologically or pharmaceutically active substances.
  • the preparation of the drug is carried out in a known manner, wherein the known and customary pharmaceutical excipients and other conventional carriers and diluents can be used.
  • carriers and excipients are, for example, those recommended or indicated in the following references as adjuvants for pharmacy, cosmetics and related fields: Ullmans Encyklopadie der ischen Chemie, Vol. 4 (1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963), page 918 et seq., H. v. Chr. Czetsch-ündenwald, adjuvants for pharmacy and adjacent areas; Pharm. Ind., Issue 2, 1961, page 72 u. ff. H. P. Fiedler, Lexicon of excipients for pharmacy, cosmetics and adjacent areas, Cantor KG. Aulendorf in WORK 1971.
  • the compounds according to the invention can be administered orally or parenterally, for example intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously or percutaneously, or else be implanted in the tissue.
  • the dosage units may contain, in addition to the active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier, such as starch, sugar, sorbitol, gelatin, lubricant,
  • the active ingredients may be dissolved or suspended in a physiologically acceptable diluent.
  • oils are often used with or without the addition of a solubilizer, surfactant, suspending or emulsifying agent. Examples of oils used are olive oil, peanut oil, cottonseed oil, soybean oil, castor oil and sesame oil.
  • the compounds may also be used in the form of a depot injection or an implant preparation, which may be formulated to allow sustained release of active ingredient.
  • Implants may contain as inert materials, for example, biodegradable polymers or synthetic silicones such as silicone rubber.
  • the active ingredients can also be incorporated for percutaneous administration, for example in a plaster.
  • intravaginal e.g., vaginal rings
  • intrauterine systems e.g., pessaries, spirals, lUSs
  • various polymers such as silicone polymers, ethylene vinyl acetate, polyethylene or polypropylene are suitable.
  • the compounds may also be formulated as cyclodextrin clathrates.
  • the compounds with ⁇ -, ß- or ⁇ -cyclodextrin or derivatives of these are implemented (PCT / EP95 / 02656).
  • the compounds of the general formula I according to the invention can also be encapsulated with liposomes.
  • the binding affinity of the compounds of the invention was tested in competition experiments using 3H-estradiol as a ligand on estrogen receptor preparations of rat prostates and rat uteri.
  • the preparation of the prostate cytosol and the estrogen receptor test with the prostate cytosol was performed as described by J. Testas et al. in Endocrinology 1981, 109, 1287-1289.
  • the preparation of rat uterus cytosol, as well as the receptor assay with the ER-containing cytosol were carried out in principle as described by Stack and Gorski in Endocrinology 1985, 117, 2024-2032, with some modifications according to U. Fuhrmann et al. in Contraception 1995, 51, 45-52).
  • the compounds of the invention have higher binding affinity for estrogen receptor from rat prostate than for estrogen receptor from rat uterus (Tables 1 and 2). It is assumed that ER ⁇ predominates over ER ⁇ in the rat prostate and in rat uterus ER ⁇ over ER ⁇ . Table 1 shows that the ratio of prostate and uterine receptor binding qualitatively agrees with the relative binding affinity (RBA) ratio of rat human ER ⁇ and rat ER ⁇ (according to Kuiper et al., Endocrinology 1996, 138, 863-870) (Table 1) ).
  • RBA relative binding affinity
  • U-2 OS cells are grown in Dulbecco 's medium (DMEM) without phenol red (Gibco BRL; # 11880-028) + 5% fetal calf serum (FKS) (Seromed; # S 0115) + 100 units / ml penicillin / 100 ⁇ g / ml Streptomycin (Seromed, #A 2213), 4 mM L-glutamine (Gibco BRL; # 25030-024) (PSG) was cultured at 37 ° C and 8.5% CO 2 .
  • DMEM Dulbecco 's medium
  • FKS fetal calf serum
  • PSG 4 mM L-glutamine
  • the ER ⁇ expression plasmid (HEGO) used was amplified in E. coli DH5 ⁇ (from Invitrogen).
  • the ER ⁇ expression plasmid (ER ⁇ O) used was produced in house and amplified in E. coli DH5 ⁇ .
  • the expression plasmid pSG5 was used.
  • the vector pBL-LUC + was provided with two tandem EREs (estrogen-responsive elements of the vitellogenin promoter) and amplified in E. coli (XL1-Blue, Fa. Stratagene).
  • Plasmid DNA is prepared using the NucleoBond Plasmid Maxi Kit (CLONTECH; # K3003-2) and FuGENE 6 Reagent (Boehringer Mannheim, # 1 814 443). These are first diluted separately in a suitable volume of DMEM and incubated before combining the solutions and incubating again. Approaches for 96-well plates:
  • the dilution stages are chosen such that the final concentrations on the test plate for agonism in the range of 10 - 12 M "7 10" (for E2: 10 -8 - 10 _13 M) lie.
  • the transfection medium is replaced by 180 ⁇ l D-MEM + 5% CCS +
  • the cells are additionally treated with estradiol. Subsequently, 20 ⁇ l of the substance dilutions are added by pipette. The negative controls receive 20 ⁇ l DMEM + 1% DMSO per well. The final test substance concentrations are 3x10 _1 M for ER ⁇ and 3x10 _ 0 M for ER ⁇ , respectively.
  • the reference substance used is the known antiestrogen fulvestrant (AstraZeneca) in the same concentrations (Table 2).
  • the lysates are mixed with 30 ⁇ l of luciferase substrate A (PharMingen, # 556867) and 30 ⁇ l of luciferase substrate B (PharMingen, # 556869).
  • the measurement of the luciferase activity takes place 30 seconds after the addition of substrate B in the cycle mode of
  • Luminometer (DYNATECH, ML3000).
  • the evaluation of the measured data takes place by means of the device manufacturer
  • Immature female rats are hypophysectomized. This tag is defined as day 0. From Day 1 - Day 4, treatment, subcutaneous and / or oral, is with the active substance in combination with 17 ⁇ -oestradiol. On day 5, a subcutaneous injection with PMSG (pregnant mare serum gonadotropin) is performed. On day 7, hCG is administered intraperitoneally to induce ovulation. On day 8, the ovary is harvested and analyzed macroscopically (e.g., ovary weights) and / or microscopically (e.g., follicular histological evaluation, so-called follicle staging). The tubes are rinsed and examined for the presence of egg cells.
  • PMSG pregnant mare serum gonadotropin
  • Immature female rats are subcutaneously treated with PMSG (pregnant mare serum gonadotropin) at day 23 (day 1).
  • PMSG pregnant mare serum gonadotropin
  • the animals receive the active substance administered subcutaneously or orally.
  • the animals are given an intraperitoneal injection of hCG to induce ovulation.
  • Autopsy is performed 16 hours after hCG administration. The tubes are rinsed and examined for the presence of oocytes.
  • Another possibility for detecting the dissociated estrogen effect of the substances according to the invention in vivo is, after single application of the substances in rats, to measure effects on the expression of 5HT2a receptor and serotonin transporter protein and mRNA levels in ER ⁇ -rich brain areas. Compared to the effect on serotonin receptor and transporter expression, the effect on LH secretion is measured. Substances with higher binding to the rat prostate compared to the rat uterine estrogen receptor are more potent as regards Increasing the expression of serotonin receptor and transporter, compared to their positive effect on LH secretion. The density of serotonin receptor and transporter is determined by radioactive ligands, and the corresponding mRNA by in situ hybridization. The method is described in the literature: G. Fink & BEH Sumner 1996 Nature 383: 306; BEH Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research, in press.
  • the present invention also relates to the intermediates of general formula VI
  • the present invention further relates to processes for the preparation of the compounds of general formula I, and in each case a process for the preparation of the individual intermediates VI to IX.
  • the compounds of general formula I according to the invention can be prepared as described in the examples. By analogous procedure using homologous reagents to the reagents described in the examples, the other compounds of general formula I can be obtained.
  • Etherification and / or esterification of free hydroxy groups takes place by methods familiar to the person skilled in the art.
  • the compounds according to the invention can be present at the carbon atom 17 as ⁇ , ⁇ -stereoisomers.
  • the compounds are usually obtained as mixtures of the corresponding ⁇ , ß-isomers.
  • the mixtures can be separated, for example, by chromatographic methods.
  • Substituents which are possible according to the general formula I may already be present in the starting form or in the form of a precursor in the starting product, an estron already corresponding to the desired end product.
  • 17-Substituents are, also by known methods, introduced by nucleophilic addition of the desired substituent or a reactive precursor thereof, and optionally further developed.
  • estratriene carboxylic acid esters according to the invention are prepared analogously to likewise known processes from the corresponding hydroxysteroids (see, for example, Pharmaceutical Active Ingredients, Syntheses, Patents, Applications, A. Kleemann, J. Engel, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978. Arzneistoff, Fort Kunststoff 1972 to 1985 A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel, VCH 1987, pp. 773-814).
  • estratriene sulfamates according to the invention are obtainable in a manner known per se from the corresponding hydroxy steroids by esterification with sulfamoyl chlorides in the presence of a base (Z. Chem., 1975, 15, 270-272, Steroids 1996, 61, 710-717). Subsequent acylation of the sulfamide group leads to the (N-acyl) sulfamates according to the invention, for which pharmacokinetic advantages have already been demonstrated in the absence of an 8-substituent (compare WO 97/14712).
  • the preparation of the sulfamates according to the invention with one or more additional hydroxyl groups in the molecule is also possible by starting from suitable hydroxy-steroid ketones.
  • one or more hydroxyl groups are subjected to sulfamoylation.
  • the sulfamate groups can optionally be converted with a desired acyl chloride in the presence of a base in the respective / N-acyl) sulfamates.
  • the now present oxosulfamates or oxo (N-acyl) sulfamates are converted by reduction into the corresponding hydroxysulfamates or hydroxy- (N-acyl) sulfamates (Steroids 1996, 61, 710-717).
  • Suitable reducing agents are sodium borohydride and the borane-dimethyl sulfide complex.
  • substituents according to the general formula I can also be introduced at the stage of the estratrienes already substituted in the 8-position. This can be useful or necessary in particular in the case of multiple substitution of the desired end compound.
  • 1, 3,5 (10), 9 (11) -tetraenes can be, as well as the 8ß-substituted 11 ß-alkyl estraene
  • THP tetrahydropyran-2-yl
  • Tf trifluoromethanesulfonyl
  • TBS tert-butyldimethylsilyl
  • a solution of 28 ml of diisobutylaluminum hydride in 83 ml of toluene is added dropwise at -10 ° C. to a solution of 15.4 g of nitrile 4 in 280 ml of toluene.
  • the reaction solution is stirred until complete reaction at 0 ° C, successively with 460 ml of toluene, 92 ml of sat.
  • Sodium bicarbonate solution and 9 ml of 2-propanol stirred for several hours at room temperature. It is then filtered through Celite and the filtrate is concentrated.
  • the colorless foam thus obtained is dissolved in 280 ml of ethanol / water (5: 1), 28.75 g of p-toluenesulfonic acid are added, and the reaction solution is heated to 60 ° C. and stirred until complete reaction. Subsequently, a large portion of the ethanol is removed on a rotary evaporator, the residue diluted with ethyl acetate, washed with water, sat. Sodium bicarbonate and sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • a solution of 1 ml of diisobutylaluminum hydride in 1 ml of toluene is added dropwise at -10 ° C. to a solution of 1.16 g of cyanide 11a in 23 ml of toluene.
  • the reaction solution is stirred until complete reaction at -10 ° C, successively with 17 ml of toluene, 6 ml of sat.
  • Sodium bicarbonate solution and 0.7 ml of 2-propanol stirred for several hours at room temperature. It is then filtered through Celite and the filtrate is concentrated.
  • a solution of 0.4 ml of diisobutylaluminum hydride in 0.4 ml of toluene is added dropwise at -10 ° C. to a solution of 480 mg of cyanide 11b in 10 ml of toluene.
  • the reaction solution is stirred until complete reaction at -10 ° C, successively with 8 ml of toluene, 3 ml of sat.
  • Sodium bicarbonate solution and 0.3 ml of 2-propanol stirred for several hours at room temperature. It is then filtered through Celite and the filtrate is concentrated.
  • the resulting trimethylsilyl ether proves to be partially unstable during subsequent purification by column chromatography and is reacted in a mixture with its corresponding alcohol.
  • the mixture is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml / mmol), treated at room temperature with tetrabutylammonium fluoride trihydrate (1.5 equiv.) And stirred until complete reaction at room temperature.
  • tetrahydrofuran (10 ml / mmol)
  • tetrabutylammonium fluoride trihydrate 1.5 equiv.
  • For workup is diluted with diethyl ether, the organic phase with water and sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • Column chromatographic purification (cyclohexane / ethyl acetate) gives the corresponding perfluoroalkyl-substituted alcohols as colorless foams.
  • estratriendiol 18a as a colorless foam (GC-MS: m / z theor .: 520, practical: 520) together with 46 mg of the by-produced unreacted trimethylsilyl ether, which by reaction with Tetrabutylammonium fluoride trihydrate in tetrahydrofuran (see procedure 1.1 / trimethylsilyl ether cleavage) is converted into compound 18a (33 mg).
  • steroid 17c give, in the reaction analogous to procedure 1.2, 57 mg of the unreacted trimethylsilyl ether which, in the reaction with tetrabutylammonium fluoride trihydrate in tetrahydrofuran (cf., regulation 1.1 / trimethylsilyl ether cleavage), contains 45 mg of estratriene diol 18c as a colorless foam (GC-MS: m / z theor .: 548, practical: 548).
  • the colorless foam obtained is dissolved in 1 ml of toluene, added dropwise at 0 ° C 0.15 ml of diisobutylaluminum hydride and the reaction solution heated to reflux until complete. After cooling to 0 ° C, the reaction mixture is successively with 0.5 ml of ethanol, 0.5 ml of ethanol / water (1: 1) and 0.5 ml semicon. Hydrochloric acid and stirred for about 30 minutes. The phase separation takes place between diethyl ether / water. The organic phase is washed with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the organic phase is washed with water and sat. Washed sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the column-chromatographic purification is carried out on silica gel with a cyclohexane / ethyl acetate mixture as eluent and gives the corresponding carboxylic acids.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 8b-Vinyl-11beta-(w-substituierte)alkyl-estra-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I) mit ERb-antagonistischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung, deren Zwischenprodukte, pharmazeutische Präparate enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln. Die neuen Verbindungen sind zur Kontrazeption beim Mann und der Frau einsetzbar, ohne daß sie andere Östrogen-sensitive Organe wie den Uterus oder die Leber beeinflußen. Sie sind auch zur Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars, wie Ovarialcarcinomen und Granulosazelltumoren geeignet.

Description

8ß-Vinyl-11 ß-(ω-substituierte)alkyl-estra-1 ,3,5(10)-triene
Die vorliegende Erfindung betrifft 8ß-Vinyl-11 ß-(ω-substituierte)alkyl-estra-1 ,3,5(10)- triene mit ERß-antagonistischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung, deren Zwischenprodukte, pharmazeutische Präparate enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um solche steroidale gewebeselektive Estrogene, die in vitro eine höhere Affinität an Estrogenrezeptor- präparationen von Rattenprostata als an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenuterus aufweisen, und in vivo durch ihre präferentielle Wirkung am Ovar eine kontrazeptive Wirkung entfalten, und sich durch ein verbessertes physikochemisches Profil auszeichnen.
Kontrazeptive Methoden mit chemischen Verbindungen sind weit verbreitet bei Frauen, die nicht schwanger werden möchten. Folgende chemische Methoden der weiblichen Kontrazeption stehen derzeit zur Verfügung:
1) Unterdrückung der Ovulation durch Hemmung der Gonadotropinfreisetzung und damit der Ovulation (das endokrine Prinzip); 2) Verhinderung der Aszension von Spermien durch den weiblichen
Reproduktionstrakt zum Eileiter, wo die Befruchtung stattfindet;
3) Verhinderung der Implantation bzw. Nidation eines befruchteten Embryos in die Gebärmutter;
4) Spermicide; 5) Abortauslösende Mittel.
Orale Kontrazeptiva, die aus unterschiedlichsten Kombinationen von einem Östrogen mit einem Gestagen bestehen, sind die am häufigsten verwendeten Verhütungsmittel der Frau. Sie wirken nach dem endokrinen Prinzip. Obwohl derartige Verhütungsmittel sehr effektiv sind, so können unerwünschte Nebenwirkungen auftreten wie z.B: irreguläre Blutungen, Übelkeit, Erbrechen, Depressionen, Gewichtszunahme oder Kopfschmerzen. Gelegentlich werden auch schwerere Erkrankungen beobachtet wie Thromboembolien, Schlaganfall, Leberadenome, Gallenblasenerkrankungen oder Bluthochdruck. Diese unerwünschten Nebenwirkungen der heute verwendeten oralen Kontrazeptiva machen den medizinischen Bedarf an einer neuen kontrazeptiven Methode ohne Nebenwirkungen deutlich. Eine ideale kontrazeptive Methode ist eine Methode, die direkt am övariellen Follikel ansetzt, ohne die endokrine Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu beeinflußen.
Diese könnte erzielt werden, mit einer chemischen Verbindung, die die Follikulogenesebeeinträchtigt, beispielsweise durch Zerstörung einer parakrinen
Interaktion zwischen der Eizelle und den Granulosazellen, und damit dafür sorgt, daß a) das Follikelprogramm nicht adäquat ablaufen kann, so daß eine inkompetente
Eizelle heranreift, die zwar ovuliert wird aber nicht befruchtet werden kann, oder b) das Follikelprogramm nicht adäquat ablaufen kann, so daß eine inkompetente
Eizelle heranreift, die zwar ovuliert und befruchtet wird, aber zu keiner Präimplantationsentwicklung führt, oder c) die Follikulogenese nur eingeschränkt möglich ist, und es zu keiner Ovulation kommt.
Follikelwachstum ist die Entwicklung eines övariellen Follikels vom Primordialstadium bis hin zum großen antraten sprungreifen Follikel. Nur ein optimal aufgebauter antraler Follikel hat das Potential eine reife Eizelle zu ovulieren. Patientinnen mit ovarieller Infertilität, z.B. PCOS (=Polizystisches Ovar Syndrom) Patientinnen, haben eine gestörte Follikulogenese assoziiert mit Hormon- und Ovulationsstörungen sowie insuffizient gereifte Eizellen (Franks et al., Mol. Cell. Endocrinol. 2000, 163, 49-52). Es gibt immer mehr Hinweise dafür, daß die frühen Stadien der Follikulogenese, d.h. die Entwicklungsschritte vom Primordialfollikel bis hin zum frühen antraten Follikel, Gonadotropin-unabhängig sind, jedoch ist noch nicht abschließend geklärt, welche der identifizierten autokrinen oder parakrinen Faktoren (Elvin et al., Mol. Cell. Endocrinol. 1999, 13, 1035-1048; McNatty et al., J. Reprod. Fertil. Suppl. 1999, 54, 3-16) die wichtigsten bei der frühen Follikulogenese sind. Gonadotropine, wie z.B. das Follikel stimulierende Hormon (FSH) dagegen sind hauptsächlich in die späten Schritte der Follikulogenese, d.h. der Entwicklung vom frühen antraten zum großen, ovulatorischen Follikel, involviert. Aber auch bei der späten Follikulogenese werden zusätzliche Modulatoren der Follikulogenese diskutiert (Elvin et al., Mol. Cell. Endocrinol. 1999, 13, 1035-1048).
Kürzlich wurde der Estrogenrezeptor-ß (ERß) als zweiter Subtyp des Estrogenrezeptors entdeckt (Kuiper et al. , Proc. Natl. Acad. Sei. 1996, 93, 5925-5930; Mosselman, Dijkema, FEBS Letters 1996, 392, 49-53; Tremblay et al., Molecular Endocrinology 1997, 11, 353-365). Das Expressionsmuster von ERß unterscheidet sich von dem des ERα (Kuiper et al., Endocrinology 1996, 138, 863-870). Wogegen eine Expression von ER in nahezu alten untersuchten Organen nachweisbar war, fand sich die höchste Expression von ERß in weiblichen Tieren im Ovar, bei männlichen Tieren in der Prostata (Couse et al., Endocrinology 1997, 138, 4613-4621). Im Ovar zeigt sich eine deutliche ERß Expression in Follikeln nahezu aller Entwicklungsstadien. Während in den Follikeln ERα nur in den äußeren Follikelzellen (Thekazβllen) exprimiert wird, ist in den Östradiol-produzierenden Granulosazellen eine starke Expression von ERß vorhanden. Aufgrund der verschiedenen Zellverteilung von ERα und ERß im övariellen Follikel ist damit zu rechnen, daß die Interaktion eines Liganden mit ERα bzw. ERß zu unterschiedlichen zellulären Antworten führen wird. Daß ERα und ERß funktionell unterschiedlich sind, wurde kürzlich bestätigt durch die erfolgreiche Erzeugung von ERα und ERß knockout Mäusen (Couse et al., Endocrine Reviews 1999, 20, 358-417). Demzufolge ist ERα maßgeblich beteiligt in der Funktion des Uterus, der Brustdrüse, der Steuerung der sexual-endokrinen Achse, wogegen ERß überwiegend in die Vorgänge der övariellen Physiologie einbezogen ist, insbesondere der Follikuolgenese , und der Ovulation.
Ein weiteres Organsystem mit hoher ERß-Expression ist der Testis (Mosselmann et al., FEBS Lett. 1996, 392, 49-53) einschließlich der Spermatiden (Shugrue et al., Steroids 1998, 63, 498-504). Daß ERß im männlichen Tier funktionell ist, ergibt sich auch durch Untersuchungen an ERα- (ERKO) bzw. ERß-(ßERKO)-Knockout-Mäusen: Männliche ERKO-Mäuse (R. A. Hess et al., Nature 1997, 390, 509-512) weisen deutliche Fertilitätsstörungen auf. Hierdurch wird die wichtige Funktion von Estrogenen hinsichtlich Aufrechterhaltung von Testisfunktion bezüglich der Fertilität belegt. ERα und ERß haben signifikant unterschiedliche Aminosäuresequenzen in ihrer Ligandenbindungs- und Transaktivierungs-Domäne. Dies legt nahe, daß (1 ) ER Subtypen mit unterschiedlicher Affinität ihre Liganden binden, und
(2) Liganden unterschiedliches agonistisches und/oder antagonistisches Potential über die beiden Rezeptorsubtypen entfallten können.
Patentanmeldungen WO 00/47603, WO 00/63228, WO 01/32680, WO 01/77138, US 60/207,370 sowie Publikationen (Sun et al., Endocrinology 1999, 140, 800-804; Stauffer et al., J. Comb. Chem. 2000, 2, 318-329) zeigen, daß steroidale und nichtsteroidale Liganden mit hoher Affinität an ERα und ERß gefunden wurden. Einige Verbindungen waren beachtlich stärkere Agonisten/Antagonisten am ERα, wogegen andere Verbindungen stärkere Agonisten/Antagonisten am ERß waren. In WO 00/31112 werden neue steroidale Verbindungen basierend auf dem Grundkörper des in 8-Position unsubstituierten Estradiols beschrieben, die in 11 ß- Position einen Kohlenwasserstoffrest tragen, der eine einzelne lineare Kette mit einer Länge von 5 bis 9 Kohlenstoffatomen enthält. Diese Verbindungen haben ein ERα- agonistisches/ERß-antagonistisches Wirkprofil. Aufgrund dieses gemischten Estrogenrezeptor-Profils sind diese Verbindungen als verbesserte Estrogene für die Behandlung von Estrogen-bedingten Störungen und zur Kontrazeption zusammen mit einem Gestagen geeignet.
In der WO 02/068548 werden zum ersten Mal in vivo Befunde gezeigt, aus denen deutlich wird, daß ERß-selective Agonisten zu einer Verbesserung der Follikulogenese führen, wogegen ERß-selektive Antagonisten die Fruchtbarkeit, d.h. die Ovulationsrate reduzieren.
WO 01/77138 offenbart 11 ß-n-Pentyl- und 11 ß-n-Hexyl-8ß-substituierten Estra- 1 , 3,5(10)-triene mit ERß-antagonistischer Wirkung. Die 11 ß-/?-Alkylsubstitution führt jedoch zur weiteren Verminderung der Polarität und damit auch zur schlechteren Wasserlöslichkeit solcher Verbindungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen mit verbesserten physikochemischen Eigenschaften bereitzustellen, die in vitro eine Dissoziation hinsichtlich der Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostatasgex025 und Rattenuterus aufweisen und in vivo durch ihre präferentielle Wirkung am Ovar eine kontrazeptive Wirkung entfalten, ohne andere Östrogen-sensitiven Organe wie z.B. den Uterus oder die Leber zu beeinflussen. Ferner sollen diese Verbindungen verwendet werden zur Kontrazeption beim Mann sowie zur Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Bereitstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R3 eine Gruppe Rιa-O-, R uSO2-O-, -O-C(O)R 3211.; n 3, 4, 5: X eine Gruppe der Formel II
z
II worin
Z und W unabhängig voneinander R19, oder
Z und W zusammen ein Sauerstoffatom,
Y -OR19, -CN, -SCN, ein Halogenatom, R20, R20SO2-O-; oder Y R19 oder R20, wenn Z und W zusammen ein Sauerstoffatom darstellen;
R17 und R17' gemeinsam ein Sauerstoffatom, eine Gruppe =CR23R24, worin
R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogen;
oder
R17 Wasserstoff, -OR19 oder Halogen;
R17' R19, -OR19, Halogen, R2°SO2-O-, -C(O)R21 oder
-O-C(O)R21;
R19 ein Wasserstoffatom, einen Rest der Formel CpFqHr mit p = 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9; q>1 und q+r = 2p+1 ; eine unverzweigte C^Ca-Alkylgruppe oder verzweigte C3-C6- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls mit einem Phenyl-Rest substituierte C3-C6-Cycloalkylgruppe, eine (Ca-Ce-Cycloalky -Ci-C^alkylengruppe, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C5-Alkenylgruppe, eine C2-C5-
Alkinylgruppe; oder eine unsubstituierte oder substituierte Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Aryl-Cι-C -alkylen-, Heteroaryl-Cι-C4-alkylen Gruppe; 20 eine R21R22N-Gruppe, eine Gruppe -C(NOR19)H, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel III
worin
V -CH2-, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, oder =N-R 25. m 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei deren Summe m + o 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ist;
R21 und R22 unabhängig voneinander R19; R25 R19, R20SO2- oder eine Acylgruppe -C(O)R21
darstellen.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Bei den unverzweigten kann es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, π-Heptyl-, n-Octyl-; bei den verzweigten C3-C8-Alkylgruppen um eine /'so-Propyl-, /so-Butyl-, sec-Butyl, te/f-Butyl-, /so-Pentyl-, neo-Pentyl-, 2-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 2- Methylhexyl-, 2,2-Dimethylpentyl-, 2,2,3-Trimethylbutyl-, 2,3,3-Trimethylbutylgruppe handeln.
Bei den gegebenenfalls mit einem Phenyl-Rest substituierten C3-C6-Cycloalkylgruppen kann es sich durchweg um eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, bzw. Phenylcyclopropyl-, Phenylcyclobutyl-, Phenylcyclopentyl-, Phenylcyclohexyl- gruppe handeln. Bei den (C3-C6-Cycloalkyl)-Cι-C4-alkylengruppen kann es sich beispielsweise um eine Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl, Cyclopropylethyl-, Cyclobutylethyl-, Cyclopentylethyl-, Cyclohexylethyl-, Cyclopropylpropyl-, Cyclobutylpropyl-, Cyclopentylpropyl-, Cyclohexylpropyl-, Cyclopropylbutyl-, Cyclobutylbutyl, Cyclopentylbutyl- bzw. Cyclohexylbutylgruppe handeln.
Bei den verzweigten oder unverzweigten C2-C5-Alkenylgruppen kann es sich beispielsweise um eine Vinyl-, Trifluorvinyl-, Allyl-, Homoallyl-, (£)-But-2-enyl-, (Z)-But- 2-enyl-, (E)-But-1-enyl-, (Z)-But-l-enyl-, Pent-4-enyl-, (E)-Pent-3-enyl-, (Z)-Pent-S-enyl-, (E)-Pent-2-enyl-, (Z)-Pent-2-enyl-, (£)-Pent-1-enyl-, (Z)-PenM-enyl-, 2-Methylvinyl-, 3- Methylbut-3-enyl-, 2-Methylbut-3-enyl-, (E)-2-Methylbut-2-enyl-, (Z)-2-Methylbut-2-enyl-, 3-Methylbut-2-enyl-Gruppe handeln.
Bei den C2-C5-Alkinylgruppen kann es sich beispielsweise um eine Ethinyl-, Prop-1- inyl-, Prop-2-inyl-, But-1-inyl-, But-2-inyl-, But-3-inyl-, Pent-1-inyl-, Pent-2-inyl-, Pent-3- inyl-, Pent-4-inyl-, 1-Methylprop-2-inyl-, 1-Methylbut-3-inyl-, 1-Ethylprop-2-inyl-Gruppe handeln.
Entsprechend kann es sich bei den R 9O-Gruppen beispielsweise um eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, /'so-Propoxy-, n-Butoxy-, sec-Butoxy-, /so-Butoxy-, tert- Butoxygruppe handeln.
Bei den Arylgruppen kann es sich beispielsweise um eine Phenyl-, Naphthalin-1-yl-, Naphthalin-2-yl-, [1 ,1 '-Biphenyl]-2-yl-, [1 ,1 '-Biphenyl]-3-yl- oder eine [1 , 1 '-Biphenyl]-4-yl- Gruppe handeln.
Bei den Heteroarylgruppen kann es sich um eine über eine der substituierbaren Stellen verknüpfte Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,1 ,3-Benzothiadiazolyl-, Indolyl-, Furanyl-, Thienyl-,
Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder eine
Imidazolyl-Gruppe handeln.
Bei den Heterocyclylgruppen für die Reste Z und Z' kann es sich um eine über eine der substituierbaren Stellen verknüpfte Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pipera- zinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydrothienyl-, Imidazolidinyl- oder eine Pyrrolidinyl- gruppe handeln. Bei den Substituenten der Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclylreste kann es sich u.a. um unverzweigte oder verzweigte d-C4-Alkylgruppen (Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, /so- Propyl-, π-Butyl-, sec-Butyl-, /so-Butyl- sowie tert-Butyl-) und/oder C2-C6-Alkenylgruppen (Vinyl-, Allyl-, Homoallyl-, (E)-But-2-enyl-, (Z)-But-2-enyl-,
Pent-4-enyl-, (E)-Pent-3-enyl-, (Z)-Pent-3-enyl-, (E)-Pent-2-enyl-, (Z)-Pent-2-enyl-, 2-Methylvinyl-, 3-Methylbut-3-enyl-, 2-Methylbut-3-enyl-, (E)-2-Methylbut-2-enyl-, (Z)-2-Methylbut-2-enyl-, 2-Ethylprop-2-enyl-, Hex-5-enyl-, (£)-Hex-4-enyl-, (Z)- Hex-4-enyl-, (£)-Hex-3-enyl-, (Z)-Hex-S-enyl-, (£)-Hex-2-enyl-, (Z)-Hex-2-enyl-, 1- Methylpent-4-enyl-, (E)-1-Methylpent-3-enyl-, (Z)-1-Methylpent-3-enyl-, 1-
Ethylbut-3-enyl-, (£)-1-Methylpent-2-enyl-, (Z)-1-Methylpent-2-enyl-) und/oder
C3-C6-Cycloalkylgruppen (Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-), und/oder
Halogen (Fluor-, Chlor-, Brom-, lod-), und/oder
-OH, -O-(d-C4-Alkyl), Formyl-, -CO2H, -CO2(C1-C4-Alkyl), -NO2, -N3, -CN,
Ci-Cs-Acyl-, d-Cs-Acyloxy-, Trifluormethyl- Pentafluorethyl-, Methylthio-, Trifluormethylthio-, und/oder Amino-, mono(C1-C8-Alkyl)amino- oder di(Cι-C8-Alkyl)amino, wobei beide
Alkylgruppen identisch oder verschieden sind, handeln.
Bei den Aryl-C-i-Oralkylen-Gruppen für die Reste Z und Z' kann es sich um eine Kom- bination der zuvor definierten Aryl- und Cι-C4-Alkylgruppen, beispielsweise: eine
Phenylmethyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Methyl-1-phenylethyl-, 3-Phenylpropyl- 4-Phenylbutyl-, (Naphthalin-l-yl)methyl-, 1-(Naphthalin-1-yl)ethyl-, 2-(Naphthalin-1-yl)- ethyl-, (Naphthalin-2-yl)methyl-, 1-(Naphthalin-2-yl)ethyl-, 2-(Naphthalin-2-yl)ethyl-, ([1 ,1'-Biphenyl]-2-yl)methyl-, ([1 ,1 '-Biphenyl]-3-yl)methyl- oder eine ([1 ,1'-Biphenyl]-4- yl)methylgruppe handeln.
Bei den Heteroaryl-Cι-C4-alkylen-Gruppen für die Reste Z und Z' kann es sich um eine Kombination der zuvor definierten Heteroaryl- und d-d-Alkylengruppen, beispielsweise eine (Pyridin-2-yl)methyl-, (Pyridin-3-yl)methyl-, (Pyridin-4-yl)methyl-, (Furan-2- yl)methyl-, (Furan-3-yl)methyl-, (Thien-2-yl)methyl-, (Thien-3-yl)methyl-, 2-(Thien-2- yl)ethyl- oder eine 2-(Thien-3-yl)ethylgruppe handeln. Bei dem Rest der Formel CpFqHr mit p = 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9; q > 1 und q + r = 2p + 1 kann es sich um eine Monofluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, Perfluorpropyl-, Perfluorbutyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 5,5,5,4,4-Pentafluorpentyl-, 6,6,6, 5,5,4,4,3,3-Nonafluorhexyl-, 9,9,9,8,8-Pentafluornonyl-, oder 9,9,9,8,8,7,7- Heptafluomonylgruppe handeln.
Es handelt sich erfindungsgemäß beim Halogen um Fluor-, Chlor-, Brom- oder lod.
Für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen, nach den dem Fachmann bekannten Methoden, als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Salpetersäure, als Carbonsäuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Oleinsäure, Stearinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Glykolsäure Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, als Sulfonsäuren unter anderem Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure sowie Naphthalinsulfonsäure in Betracht.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
Y -OH, -CN, -SCN, ein Halogenatom, R20; oder
Y R20, wenn Z und W zusammen ein Sauerstoffatom darstellen
bedeutet.
Besonders bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
Y -OH, -CN, -SCN, ein Halogenatom, R20; oder Y R20, wenn Z und W zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
und
R17 und R17' gemeinsam ein Sauerstoffatom, oder
R17 Wasserstoff, -OH;
R17' Wasserstoff, -OH, Cι-C4-Alkylgruppe, C2-C5-Alkenylgruppe, eine C2-C5- Alkinylgruppe, oder eine Trifluormethylgruppe darstellen.
Die nachstehend genannten erfindungsgemäßen Verbindungen sind ganz besonders bevorzugt. Im Falle der epimeren Alkohole sind beide möglichen Diastereomere ebenfalls ganz besonders bevorzugt.
1 1 ß-[(R) 6,6,6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1), 11 ß-[(S) 6,6,6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2),
11ß-[7,7,7-Trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1 ),
1 1ß-[7,7,7-Trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2),
1 1 ß-[8,8,8-Trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
(Diastereomer 1 ),
1 1 ß-[8,8,8-Trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2), 1 1 ß-[6,6,6-Trifluor-5-hydroxy-5-(trifluormethyl)hexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß- diol,
11 ß-[7,7,7-Trifluor-6-hydroxy-6-(trifluormethyl)heptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß- diol,
11 ß-[8,8,8-Trifluor-7-hydroxy-7-(trifluormethyl)octyl]-8-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß- diol, 11 ß-[7,7,7,6,6-Pentafluor-5-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1),
11ß-[7,7,7,6,6-Pentafluor-5-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2),
11ß-[8,8,8,7,7-Pentafluor-6-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1),
11ß-[8,8,8,7,7-Pentafluor-6-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2), 11ß-[9,9,9,8,8-Pentafluor-7-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1),
11 ß-[9,9,9,8,8-Pentafluor-7-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2),
11ß-[8,8,8,7,7,6,6-Heptafluor-5-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1),
11 ß-[8,8,8,7,7,6,6-Heptafluor-5-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2),
11ß-[9,9,9,8,8,7,7-Heptafluor-6-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1 ), 11ß-[9,9,9,8,8,7,7-Heptafluor-6-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2)
11 ß-[10,10,10,9,9,8,8-Heptafluor-7-hydroxydecyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1),
11 ß-[10,10,10,9,9,8, 8-Heptafluor-7-hydroxydecyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol (Diastereomer 2),
11ß-(5-Brompentyl)-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11 ß-[5-(Methylamino)pentyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11 ß-[5-(Dimethylamino)pentyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11ß-[5-(Pyrrolidin-1-yl)pentyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11ß-[5-(1-Piperidyl)pentyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11 ß-(5-Morpholinopentyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11 ß-{5-[Methyl(9,9,9,8,8-pentafluornonyl)amino]pentyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol,
11 ß-{5-[(9,9,9,8,8,7,7-Heptafluornonyl)methylamino]pentyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol, 11ß-{5-[Methyl(octanoyl)amino]pentyl}-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11ß-(6-Chlorhexyl)-8-vinyl-estra-1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11ß-[6-(Methylamino)hexyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-[6-(Dimethylamino)hexyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-[6-(Pyrrolidin-1-yl)hexyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11ß-[6-(1-Piperidyl)hexyl]-8-vinylestra-1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-(6-Morpholinohexyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-{6-[Methyl(9,9,9,8,8-pentafluomonyl)amino]hexyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol, 11 ß-{6-[(9,9,9,8,8,7,7-Heptafluornonyl)methylamino]hexyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol,
11ß-{6-[Methyl(octanoyl)amino]hexyl}-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11ß-(7-Bromheptyl)-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-[7-(Methylamino)heptyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-[7-(Dimethylamino)heptyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11ß-[7-(Pyrrolidin-1-yl)heptyl]-8-vinylestra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11ß-[7-(1-Piperidyl)heptyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-(7-Morpholinoheptyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-{7-[Methyl(9,9,9,8,8-pentafluornonyl)amino]heptyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol,
11 ß-{7-[(9,9,9,8,8,7,7-Heptafluornonyl)methylamino]heptyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol,
11ß-{7-[Methyl(octanoyl)amino]heptyl}-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
Λ/-nButyl-Λ/-methyl-5-[3,17ß-dihydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl]valeramid, Λ/-r?Butyl-/V-methyl-6-[3,17ß-dihydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl]capronamid, Λ/-nButyl-Λ/-methyl-7-[3,17ß-dihydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl]oenanthamid, 11 ß-(5-Thiocyanatopentyl)-8-vinylestra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-(6-Thiocyanatohexyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-(7-Thiocyanatoheptyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
6-[3,17ß-Dihydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl]capronitril,
7-[3,17ß-Dihydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl]oenanthnitril, 17ß-Hydroxy-11 ß-[(R) 6,6,6-trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl - sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[(S) 6,6,6-trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-11 ß-[7,7,7-trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[7,7,7-trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,8-trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat, (Diastereomer 1 ), 17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,8-trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-11 ß-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-5-(trifluormethyl)hexyl]-8-vinyl-estra-
1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat,
17ß-Hydroxy-11 ß-[7,7,7-trifluor-6-hydroxy-6-(trifluormethyl)heptyl]-8-vinyl-estra- 1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat,
17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,8-trifluor-7-hydroxy-7-(trifluormethyl)octyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3-yl-sulfamat,
17ß-Hydroxy-11 ß-[7,7,7,6,6-pentafluor-5-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3- yl-sulfamat (Diastereomer 1), 1 ß-Hydroxy-11 ß-[7,7,7,6,6-pentafluor-5-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3- yl-sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,8,7,7-pentafluor-6-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1),
17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,8,7,7-pentafluor-6-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2),
1 ß-Hydroxy-11 ß-[9,9,9,8,8-pentafluor-7-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3- yl-sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[9,9,9,8,8-pentafluor-7-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3- yl-sulfamat (Diastereomer 2), 11 ß-[5-(Dimethylamino)pentyl]-17ß-hydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11ß-[5-(pyrrolidin-1-yl)pentyl]-8-vinylestra-1, 3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß-[5-(1 -piperidyl)pentyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß-(5-morpholinopentyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 11 ß-[6-(Dimethylamino)hexyl]-17ß-hydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß-[6-(pyrrolidin-1 -yl)hexyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß-[6-(1-piperidyl)hexyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß-(6-morpholinohexyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 11 ß-[7-(Dimethylamino)heptyl]-17ß-hydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß-[7-(pyrrolidin-1 -yl)heptyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß-[7-(1 -piperidyl)heptyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß-(7-morpholinoheptyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat,
11ß-[7,7,6-Trifluor-5-hydroxyhept-6-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1 ),
11ß-[7,7,6-Trifluor-5-hydroxyhept-6-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2),
11ß-[8,8,7-Trifluor-6-hydroxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1 ),
11ß-[8,8,7-Trifluor-6-hydroxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2),
11ß-[9,9,8-Trifluor-7-hydroxynon-8-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1 ), 11ß-[9,9,8-Trifluor-7-hydroxynon-8-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2),
11ß-[5-Hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1),
11ß-[5-Hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2),
11 ß-[6-Hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1 ), 11ß-[6-Hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2),
11ß-[7-Hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1),
11ß-[7-Hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2),
11ß-[5-Methyl-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11ß-[6-Methyl-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11ß-[7-Methyl-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
17α-Methyl-11 ß-[(R) 6,6,6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß- diol (Diastereomer 1),
17α-Methyl-11 ß-[(S) 6,6,6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß- diol (Diastereomer 2),
17α-Methyl-11ß-[7,7,7-Trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1 ), 17α-Methyl-11ß-[7,7,7-Trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2),
17α-Methyl-11 ß-[8,8,8-Trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1),
17α-Methyl-11 ß-[8,8,8-Trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,8,7,7,6,6-heptafluor-5-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3-yl-sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,8,7,7,6,6-heptafluor-5-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3-yl-sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11 ß-[9,9,9,8,8,7,7-heptafluor-6-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3-yl-sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[9,9,9,8,8,7,7-heptafluor-6-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3-yl-sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-11 ß-[10,10,10,9,9,8,8-heptafluor-7-hydroxydecyl]-8-vinyl-estra-1 , 3,5(10)- trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[10,10,10,9,9,8,8-heptafluor-7-hydroxydecyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-11 ß-[7,7,6-trifluor-5-hydroxyhept-6-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1 ), 17ß-Hydroxy-11 ß-[7,7,6-trifluor-5-hydroxyhept-6-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,7-trifluor-6-hydroxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1), 17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,7-trifluor-6-hydroxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-11 ß-[9,9,8-trifluor-7-hydroxynon-8-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[9,9,8-trifluor-7-hydroxynon-8-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-17α-methyl-11 ß-[(R) 6,6,6-trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 1 ), 17ß-Hydroxy-17α-methyl-11 ß-[(S) 6,6,6-trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-17α-methyl-11 ß-[7,7,7-trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 1),
17ß-Hydroxy-17α-methyl-11 ß-[7,7,7-trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-17α-methyl-11 ß-[8,8,8-trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3-yl-sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-17α-methyl-11 ß-[8,8,8-trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3-yl-sulfamat (Diastereomer 2).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Hemmung der Follikulogenese und der Ovulation, zur männlichen Kontrazeption und zur Behandlung von gutartigen und bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars geeignet. Anders als bei dem üblicherweise für die hormonelle Kontrazeption verwendeten Estrogen Ethinylestradiol oder auch bei den nach der WO 00/31112 für die Kontrazeption zu verwendenden Verbindungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I alleine, d. h. ohne die zusätzliche Gabe von Gestagenen zur Kontrazeption verwendet werden.
Die Esterderivate der erfindungsgemäßen Estratriene können als Prodrug Vorteile gegenüber den unveresterten Wirkstoffen hinsichtlich ihres Applikationsmodus, ihrer Wirkungsart, Wirkungsstärke und Wirkungsdauer aufweisen. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Vorteile weisen auch die Sulfamatderivate der erfindungsgemäßen Estratriene auf. Diesbezügliche Effekte wurden bereits bei anderen Steroid-Sulfamaten beschrieben (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1995, 55, 395 - 403; Exp. Opinion Invest. Drugs 1998, 7, 575 - 589).
Die vorliegende Erfindung beschreibt 8ß-Vinyl-11 ß-(TO-substituierte)alkyl-estra- 1 , 3,5(10)-triene, die in vitro Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptor- präparalionen von Rattenprostata und Rattenuterus, und die in vivo vorzugsweise eine Hemmung der Follikulogenese und der Ovulation aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken über einen breiten Dosisbereich kontrazeptiv, ohne andere Östrogen-sensitiven Organe wie z.B. den Uterus oder die Leber zu beeinflussen. Darüber hinaus können diese Verbindungen zur männlichen Kontrazeption und zur Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Salze enthalten; die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für die männliche und/oder weibliche Kontrazeption, für die Behandlung von gut- und bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, sowohl nach oraler als auch parenteraler Gabe, für die folgenden Indikationen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Einzelkomponente in pharmazeutischen Zubereitungen oder in Kombination insbesondere mit GnRH-Antagonisten, Progesteronrezeptor-Antagonisten, Meso- progestinen, Gestagenen oder gewebeselektiver Gestagene (Wirkung über Typ A/B- Form) eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die sie enthaltenden Präparate sind besonders geeignet für die ovarielle Kontrazeption, für die Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars, wie z.B. Ovarialcarcinome, Granulosazelltumore.
Außerdem können die Verbindungen zur Behandlung männlicher Fertilitätsstörungen und prostatischer Erkrankungen Verwendung finden. Die zu verabreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustande und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,01 μg/kg-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,04 μg/kg - 1 mg/kg Körpergewicht, pro Tag betragen. Beim Menschen entspricht dies einer Dosis von 0,8 μg bis 8 g, vorzugsweise 3,2 μg bis 80 mg,r täglich.
Eine Dosiseinheit enthält erfindungsgemäß 1 ,6 μg bis 2000 mg einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Säureadditionssalze sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-ündenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961 , Seite 72 u. ff.: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden, oder auch in das Gewebe implantiert werden.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. in Frage.
Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel,
Kieselsäure, Talkum etc, enthalten. Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I beladenen Intravaginal- (z.B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z.B. Pessare, Spiralen, lUSs) für die lokale Verabreichung eignen sich verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, ß- oder γ-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP95/02656). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch mit Liposomen verkapselt werden.
Pharmakologisc e Untersuchungen
Estrogenrezeptorbindungsstu ien
Die Bindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in Kompetitions- experimenten unter Verwendung von 3H-Estradiol als Ligand an Estrogenrezeptor- präparationen von Rattenprostata und Rattenuterus getestet. Die Präparation des Prostatacytosols und der Estrogenrezeptortest mit dem Prostatacytosol wurde, wie von J. Testas et al. in Endocrinology 1981 , 109, 1287-1289 beschrieben, durchgeführt. Die Präparation von Rattenuteruscytosol, sowie der Rezeptortest mit dem ER-haltigen Cytosol wurden prinzipiell durchgeführt wie von Stack und Gorski in Endocrinology 1985, 117, 2024-2032, beschrieben mit einigen Modifikationen nach U. Fuhrmann et al. in Contraception 1995, 51 , 45-52).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen höhere Bindungsaffinität zu Estrogenrezeptor aus Rattenprostata als zu Estrogenrezeptor aus Rattenuterus auf (Tabellen 1 und 2). Dabei wird davon ausgegangen, daß ERß gegenüber ERα in der Ratten- prostata, in Rattenuterus ERα gegenüber ERß überwiegt. Tabelle 1 zeigt, daß das Verhältnis der Bindung an Prostata- und Uterusrezeptor qualitativ mit dem Quotient der relativen Bindungsaffinität (RBA) an humanen ERß und ERα von Ratte (nach Kuiper et al. Endocrinology 1996, 138, 863-870) übereinstimmt (Tabelle 1).
Tabelle 1
Tabelle 1 (Fortsetzung)
zitiert aus : Kuiper et al.. Endocrinology 1996. 138. 863-870
Transaktivierungstest für östrogene Agonisten und Antagonisten
Kultivierung der Zellen:
U-2 OS Zellen werden in Dulbecco's Medium (DMEM) ohne Phenolrot (Gibco BRL; #11880-028) + 5% foetalem Kälberserum (FKS) (Seromed; #S 0115) + 100 Units/ml Penicillin/ 100μg/ml Streptomycin (Seromed; #A 2213), 4mM L-Glutamin (Gibco BRL; #25030-024) (PSG) bei 37°C und 8,5% CO2 kultiviert.
Zellen, die mindestens 24h in D-MEM mit 5% Aktivkohle-behandeltem FKS (CCS) + PSG gehalten wurden, werden mit PBS" Dulbecco's (Gibco BRL; #14190-094) gewaschen und trypsiniert (Trypsin/EDTA (0,05/0,02%); Seromed; #L 2153). Die Resuspendierung der Zellen erfolgt in 10ml D-MEM + 5% CCS + PSG. Verdünnung von 8x106 Zellen auf 80ml mit D-MEM + 5% CCS + PSG für acht 96 Well- Platten (Packard; CulturePlate-96, #6005180). Aussäen von 100μl Zellsuspension (1x1 O^ Zellen) pro Well. 6h nach Aussaat erfolgt die Transfektion. Transfektion mittels FuGENE 6:
Das verwendete ERßα-Expressionsplasmid (HEGO) in E. coli DH5α (Fa. Invitrogen) amplifiziert. Das verwendete ERß-Expressionsplasmid (ERßO) wurde im Hause hergestellt und amplifiziert in E.coli DH5α. Es wurde wie im Falle des ERα das Expressionsplasmid pSG5 verwendet. Als Reporterplasmid wurde der Vektor pBL-LUC+ mit zwei Tandem-EREs (estrogen-responsive elements des Vitellogenin-Promoters) versehen und in E.coli (XL1-Blue; Fa. Stratagene) amplifiziert. Plasmid-DNA wird präpariert mittels des NucleoBond Plasmid Maxi Kit (CLONTECH; #K3003-2) und FuGENE 6-Reagenz (Boehringer Mannheim; #1 814 443). Diese werden zunächst separat in einem geeigneten Volumen DMEM verdünnt und inkubiert, bevor die Lösungen vereinigt und wiederum inkubiert werden. Ansätze für 96-well-Platten:
DNA-Gemisch (A) im 50ml-ß/ueMax (Falcon; #2070) -Röhrchen pSG5-ERα/ß FL (HeqO/ERßO) 2ng/well (Östrogenrezeptor-Expressionsplasmid) p(ERE)2~luc+ 100ng/well (Luciferase-Reporterplasmid)
Transfektionsreagenz (B): im 14ml-Polypropylenröhrchen (Falcon; #2059)
DMEM o. Serum (vorlegen) 9,7μl/well
FuGENE 6 (direkt ins Medium) 0,3μl/well
Inkubation der Lösungen A und B für 5 min bei Raumtemperatur (RT). Anschließend Lösung B zu Lösung A tropfenweise hinzufügen, mischen. Inkubation von Lösung AB für 15 min bei RT.
Verdünnung des Transfektionsgemisches AB für 4 Platten mit 22,5ml D-MEM + 5%
CCS + PSG. 100μl dieser Verdünnung werden pro Well auf die Zellen gegeben und über Nacht (16 - 18h) bei 8,5% CO2 und 37°C inkubiert. Es werden pro Platte nur 60
Wells transfiziert; die äußeren Wells erhalten nur Medium. Hormonbehandlung:
Für Dosis-Wirkungskurven werden in 96 Well-Platten (Costar; #3595), ausgehend von in Dimethylsulfoxid (DMSO, Sigma; #D-2650) gelösten, 10"3M Stammlösungen,
Verdünnungsreihen für Referenz- und Testsubstanzen hergestellt. Die 10""3M DMSO-
Lösungen werden bei -20°C gelagert und müssen vor der Entnahme gut gelöst werden
(15 min, 37°C).
Die Verdünnungsstufen sind so gewählt, daß die Endkonzentrationen auf der Testplatte für Agonismus im Bereich von 10"7 - 10"12M (für E2: 10-8 - 10_13M) liegen.
Alle Verdünnungsstufen enthalten somit 1% DMSO.
Nach der Transfektion wird das Transfektionsmedium durch 180μl D-MEM + 5% CCS +
PSG pro Well ersetzt.
Zum Test auf Antagonismus werden die Zellen zusätzlich mit Estradiol behandelt. Anschließend werden 20μl der Substanzverdünnungen hinzupipettiert. Die Negativkontrollen erhalten 20μl DMEM + 1% DMSO pro Well. Die finalen Testsubstanz- Konzentrationen betragen 3x10_1 M für ERα bzw. 3x10_ 0M für ERß. Als Referenzsubstanz wird das bekannte Antiöstrogen Fulvestrant (AstraZeneca) in den gleichen Konzentrationen verwendet (Tabelle 2).
Die Inkubation erfolgt über Nacht (16 - 18h) bei 8,5% CO2 und 37°C.
Lyse der Zellen und Bestimmung der Luciferase-Aktivität:
Nach dem Absaugen des Mediums werden jeweils 30μl Lysis 1x Reagent (Promega;
#E1531) auf die Zellen gegeben und für 1 -1h bei RT unter starkem Schütteln (IKA-
VIBRAX-VXR, 600rpm) inkubiert.
Anschließend werden die Lysate mit 30μl Luciferase Substrat A (PharMingen; #556867) und 30μl Luciferase Substrat B (PharMingen; #556869) versetzt. Die Messung der Luciferase-Aktivität erfolgt 30 s nach Zugabe von Substrat B im Cycle Mode des
Luminometer (DYNATECH; ML3000).
Die Auswertung der Meßdaten erfolgt mittels vom Gerätehersteller beigegebener
Software (BioLinx). Die Darstellung der Ergebnisse als Dosis-Wirkungskurven für
Agonismus und Antagonismus erfolgt im Sigma P/of-Programm mit Mittelwerten (n=3) und Standardabweichung. Eine Berechnung der EC50, der Efficacy und des EMR-
Wertes für den Agonismus, bzw. der IC50 und der Efficacy für den Antagonismus ist mittels S"-Software möglich (Tabelle 2). Physikochemisches Profil:
Im Vergleich zu Verbindungen aus WO 01/77138 wird erfindungsgemäß eine Verbesserung des physikochemischen Profils, hinsichtlich des Verteilungskoeffizienten [logD (HPLC-Methode, pH: 7.0, 25°C)] und/ oder der Löslichkeit [Sw (Turbidimetry, pH 7,4 bei 25°C)], der erfindungsgemäßen Verbindungen erzielt (Tabelle 2).
Überraschenderweise konnte darüber hinaus auch die Potenz am ERß (EMR-Wert) und/ oder die Selektivität zugunsten des ERß gesteigert werden.
Tabelle 2
Untersuchungsbeispiele zur kontrazeptiven Wirkung
Untersuchung der frühen Follikulogenese: Immature weibliche Ratten werden von Tag 1 bis Tag 4 mit einer Kombination aus Cetrorelix und dem ERß-selektiven Östrogen 8ß-Vinylestra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol (25 mg/kg, s.c.) behandelt. Zusätzlich wird von Tag 1 bis Tag 4 Vehikel oder die Wirksubstanz in verschiedenen Dosierungen (1 ; 3; 10; 30 mg/kg, s.c.) appliziert. Die Autopsie der Tiere erfolgt am Tag 5. Das Ovar wird entnommen und makroskopisch, z.B. Organgewichte, und mikroskopisch, z.B. histologische Beurteilung der Follikel, sog. Follikelstaging, analysiert.
Untersuchung der späten Follikulogenese /Ovulation
Immature weibliche Ratten werden hypophysektomiert. Dieser Tag wird als Tag 0 definiert. Von Tag 1 - Tag 4 erfolgt Behandlung, subcutan oder/und oral, mit der Wirksubstanz in Kombination mit 17ß-Östradiol. Am Tag 5 erfolgt eine subkutane Injektion mit PMSG (pregnant mare serum gonadotropin). Am Tag 7 wird hCG intraperitoneal zur Auslösung der Ovulation appliziert. Am Tag 8 wird das Ovar entnommen und makroskopisch (z.B. Ovargewichte) und/oder mikroskopisch (z.B. histologische Beurteilung der Follikel, sogenanntes Follikelstaging) analysiert. Die Tuben werden gespült und auf die Anwesenheit von Eizellen untersucht.
Untersuchung der Ovulation
Immature weibliche Ratten werden im Alter von 23 Tagen subkutan mit PMSG (pregnant mare serum gonadotropin) behandelt (Tag 1). Am selben Tag, sowie 24 und 48 Stunden später erhalten die Tiere die Wirksubstanz subkutan oder oral appliziert. 54 Stunden nach der PMSG Injektion erhalten die Tiere zur Auslösung der Ovulation eine intraperitoneale Injektion von hCG. Autopsie erfolgt 16 Stunden nach der hCG-Gabe. Die Tuben werden gespült und auf die Anwesenheit von Eizellen hin untersucht.
Eine andere Möglichkeit, die dissoziierte Estrogenwirkung der erfindungsgemäßen Substanzen in vivo nachzuweisen, besteht darin, nach Einmalapplikation der Substanzen bei Ratten Effekte auf die Expression von 5HT2a-Rezeptor- und Serotonin- transporter-Protein- und mRNA-Level in ERß-reichen Gehirnarealen zuvermessen. Vergleichend zum Effekt auf Serotoninrezeptor- und Transporterexpression wird der Effekt auf die LH-Sekretion gemessen. Substanzen mit höherer Bindung an den Ratten- prosta- verglichen mit dem Rattenuterusestrogenrezeptor sind potenter hinsichtlich Erhöhung der Expression von Serotoninrezeptor- und transporter, im Vergleich zu ihrem positiven Effekt auf die LH-Ausschüttung. Die Dichte von Serotoninrezeptor und - Transporter wird an Gehimschnitten mittels radioaktiver Liganden, die entsprechende mRNA mittels in situ Hybridisierung bestimmt. Die Methode ist in der Literatur beschrieben: G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383:306; B. E.H. Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research, in press.
Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIII
sowie Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IX
worin die Reste X, R3, R17, R17' und n die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel I. Verbindungen der allgemeinen Formeln IV bis X finden als Zwischenprodukte in dem Herstellungsverfahren zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I Verwendung:
VII
VI
VIII IX
i) Trifluormethansulfonsäureanhydrid/ Pyridin ii) Verbindung der allgemeinen Formel X, Palladium(ll)-acetat/ Triphenylphosphin/ Kupfer(l)-iodid/ Piperidin/ 50°C iii) Palladium/Magnesiumcarbonat (10%)/ 1 bar Wasserstoff/ Tetrahydrofuran/ Methanol iv) Diisobutylaluminiumhydrid/ Toluol/ 0°C v) Schutzgruppenmanipulation vi) a) Schutzgruppenmanipulation, b)Pd/C (10%)/ 10Obar Wasserstoff/ Tetrahydrofuran/ Methanol vii) Wittig-Olefinierung mit Ph3P=CH
Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind dem Fachmann nach WO 01/77139 zugänglich, die Zwischenstufe der allgemeinen Formel V ist aus PCT/EP/02/11533 ebenfalls bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie jeweils Verfahren zur Herstellung der einzelnen Zwischenstufen VI bis IX.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie in den Beispielen beschrieben hergestellt. Durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung homologer Reagenzien zu den in den Beispielen beschriebenen Reagenzien lassen sich die weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.
Veretherung und/oder Veresterung freier Hydroxygruppen erfolgt nach dem Fachmann gängigen Methoden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können am Kohlenstoffatom 17 als α,ß- Stereoisomere vorliegen. Bei der Herstellung der Verbindungen gemäß den beschriebenen Verfahren fallen die Verbindungen meist als Gemische der entsprechenden α,ß-lsomeren an. Die Gemische lassen sich beispielsweise durch chromatographische Verfahren trennen. Gemäß der allgemeinen Formel I mögliche Substituenten können bereits in der endgültigen Form oder in Form eines Vorläufers schon im Ausgangsprodukt, einem bereits dem gewünschten Endprodukt entsprechend substituierten Estron, vorhanden sein.
17-Substituenten werden, ebenfalls nach bekannten Verfahren, durch nukleophile Addition des gewünschten Substituenten oder eines reaktiven Vorläufers davon, eingeführt und gegebebenenfalls weiter aufgebaut.
Die erfindungsgemäßen Estratrien-Carbonsäureester werden in Analogie zu ebenfalls bekannten Verfahren aus den entsprechenden Hydroxysteroiden hergestellt (siehe z.B. Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen; A. Kleemann, J. Engel', Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978. Arzneimittel, Fortschritte 1972 bis 1985; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel, VCH 1987, S. 773-814).
Die erfindungsgemäßen Estratrien-Sulfamate sind in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Hydroxy-Steroiden durch Veresterung mit Sulfamoylchloriden in Gegenwart einer Base zugänglich (Z. Chem. 1975, 15, 270-272; Steroids 1996, 61 , 710 - 717). Nachfolgende Acylierung der Sulfamidgruppe führt zu den erfindungsgemäßen (N- Acyl)sulfamaten, für die bereits im Falle der Abwesenheit eines 8-Substituenten pharmakokinetische Vorteile nachgewiesen wurden (vgl. WO 97/14712).
Die regioselektive Veresterung von polyhydroxylierten Steroiden mit N-substituierten und N-unsubstituierten Sulfamoylchloriden erfolgt nach partiellem Schutz derjenigen Hydroxylgruppen, die unverestert bleiben sollen. Als Schutzgruppen mit hierfür geeigneter selektiver Reaktivität haben sich Silylether erwiesen, da diese unter den Bedingungen der Sulfamatbildung stabil sind und die Sulfamatgruppe intakt bleibt, wenn die Silylether zur Regenerierung der restlichen im Molekül noch enthaltenen Hydroxylgruppe(n) wieder abgespalten werden (Steroids 1996, 61 , 710 - 717).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Sulfamate mit einer oder mehreren zusätzlichen Hydroxylgruppen im Molekül ist auch dadurch möglich, daß man von geeigneten Hydroxy-Steroidketonen ausgeht. Zunächst werden, je nach Zielstellung, eine oder mehrere vorhandene Hydroxylgruppen einer Sulfamoylierung unterworfen. Dann können die Sulfamatgrupen gegebenenfalls mit einem gewünschten Acylchlorid in Gegenwart einer Base in die betreffenden /N-Acyl)sulfamate überführt werden. Die nunmehr vorliegenden Oxosulfamate oder Oxo-(N-acyl)sulfamate werden durch Reduktion in die entsprechenden Hydroxysulfamate bzw. Hydroxy-(N-acyl)sulfamate umgewandelt (Steroids 1996, 61 , 710 - 717). Als geeignete Reduktionsmittel kommen Natriumborhydrid und der Boran-Dimethylsulfid-Komplex in Frage.
Substituenten gemäß der allgemeinen Formel I können aber auch auf der Stufe der bereits in 8-Stellung substituierten Estratriene eingeführt werden. Dies kann insbesondere bei Mehrfachsubstitution der gewünschten Endverbindung sinnvoll bzw. erforderlich sein.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Als Ausgangsmaterial für derartige Synthesen dienen 11-Keto-estratetraenderivate (US 3491089, Tetrahedron Letters, 1967, 37, 3603.), welche bei der Umsetzung mit Diethyl- aluminiumcyanid stereoselektiv in Position 8ß substitiuiert werden. Die Synthese von Verbindung (1) ist beschrieben (WO 01/77139). Durch Überführung in ein Δ-9,11- Enoltriflat und anschließende Sonogashira-Kupplung gelangt man zu 8ß-substituierten 11-Alkyl-estra-1 ,3,5(10),9(11)-tetraenen. Die 8ß-Cyanogruppierung läßt sich dann in den 8ß-Aldehyd überführen. Eine Funktionalisierung (z.B. durch Wittig-Reaktionen), nach erfolgter Hydrierung der C(9)-C(11)-Doppelbindung, führt zu den erfindungsgemäßen 8ß,11ß-disubstituierten Steroiden (Schema 1).
Die bei dieser Sequenz zunächst erhaltenen 8ß-substituierten 11-Alkyl-estra-
1 , 3,5(10),9(11)-tetraene lassen sich, wie auch die 8ß-substituierten 11 ß-Alkyl-estra-
1 ,3,5(10)-triene nach dem Fachmann bekannten Methoden weiter zu vielfältigen Substitutionsmustern am Steroid umsetzen.
Häufig verwendete Abkürzungen:
THP = Tetrahydropyran-2-yl;
Me = Methyl;
Bn = Benzyl;
Tf = Trifluormethansulfonyl; TBS = tertButyldimethylsilyl;
TMS = Trimethylsilyl;
Äquiv. = Äquivalente Synthese von 5-BenzyIoxypent-1-in
Zu einer Suspension von 17.4 g Natriumhydrid (55%) in 200 ml DMF werden bei 0°C 15 ml 4-Pentin-1-ol getropft und es wird für 1 Stunde bei 0°C gerührt. Anschließend werden bei dieser Temperatur 30 ml Benzylbromid zugetropft und es wird für weitere 2 Stunden bei 0°C gerührt. Anschließend wird die Reaktion vorsichtig mit 1N Salzsäure neutralisiert. Die Phasentrennung erfolgt zwischen Diethylether und Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat- und ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Ölpumpenvakuum destilliert und man erhält 22.7 g 5-Benzyloxypent-1-in als farbloses Öl. '
Synthese des Aldehyds 9a (Schema 1 )
3-Methoxy-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-11 -trifluormethansulfonyloxy-estra- 1, 3,5(10),9,(11)-tetraen-8-carbonitril (2)
Zu einer Lösung von 20 g des Ketons 1 in 490 ml Pyridin werden bei 0°C 16 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid getropft und es wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Pyridin wird mit Toluol als Co-Solvens abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit 1 N Salzsäure, Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat- und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel filtriert (Cyclohexan/Essigester) und ergibt 18.12 g Triflat 2 als hellgelben Schaum, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
11 -[5-(BenzyIoxy)-pent-1 -inyl]-3-methoxy-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra- 1,3,5(10),9(11)-tetraen-8-carbonitril (3)
Zu einer Lösung von 18.1 g Triflat 2 in 170 ml Piperidin werden nacheinander 0.75 g Palladium(ll)-acetat (47%), 1.8 g Triphenylphosphin und 1.28 g Kupfer(l)-iodid gegeben und anschließend eine Lösung von 11.66 g 5-Benzyloxypent-1-in in 50 ml Piperidin zugetropft. Die Reaktionslösung wird auf 50°C erwärmt und bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Zur Aufarbeitung erfolgt eine Phasentrennung zwischen Diethylether/ Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Salzsäure neutralisiert, mit ges.
Natriumhydrogencarbonat- und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Cyclohexan/Essigester) gereinigt und ergibt 15.26 g Alkin 3 als hellbraunen Schaum [LC-MS: m/z theor.: 565, prakt: 566 (M+H)*].
11 -[5-(Benzyloxy)-pentyl]-3-methoxy-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra- 1 ,3,5(10),9(11)-tetraen-8-carbonitril (4)
Eine Lösung von 15.26 g Alkin 3 in 300 ml Tetrahydrofuran/Methanol (3:1) wird mit 2.7 g Palladium (10% auf Magnesiumcarbonat) versetzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Es werden 15.4 g eines farblosen Schaumes 4 erhalten, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird (GC-MS: m/z theor.: 569, prakt.: 569).
11 -[5-(Benzyloxy)pentyl]-17ß-hydroxy-3-methoxyestra-1 ,3,5(10),9(11)-tetraen-8- carbaldehyd (5)
Zu einer Lösung von 15.4 g Nitril 4 in 280 ml Toluol wird bei -10°C eine Lösung aus 28 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 83 ml Toluol zugetropft. Die Reaktionslösung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei 0°C gerührt, nacheinander mit 460 ml Toluol, 92 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 9 ml 2-Propanol versetzt und für mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der so erhaltene farblose Schaum wird in 280 ml Ethanol/Wasser (5:1) gelöst, 28.75 g p-Toluolsulfonsäure werden zugesetzt, die Reaktionslösung auf 60°C erwärmt und bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird ein Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit Essigester verdünnt, mit Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat- und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Cyclohexan/Essigester) gereinigt und ergibt 12.49 g Aldehyd 5 als hellbraune zähe Masse (GC-MS: m/z theor.: 488, prakt.: 488). 11-[5-(Benzyloxy)pentyl]-17ß-(tert-butyldimethylsilyloxy)-3-methoxyestra- 1,3,5(10),9(11)-tetraen-8-carbaldehyd (6)
Zu einer Lösung von 12.49 g Alkohol 5 in 160 ml N,N-Dimethylformamid werden bei 0°C nacheinander 4.46 g Imidazol und 9.66 g tertButyldimethylsilylchlorid gegeben und bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die wässrige Phase mit Wasser versetzt und mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Cyclohexan/Essigester) gereinigt und ergibt 14.36 g Silylether 6 als gelbe zähe Masse (GC-MS: m/z theor.: 602, prakt.: 602).
17ß-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-11ß-(5-hydroxypentyl)-3-methoxyestra-1 ,3,5(10)- trien-8-carbaldehyd (7)
Eine Lösung von 14.36 g Tetraen 6 in 400 ml Tetrahydrofuran/Methanol (3:1) wird mit 2.8 g Palladium (10% auf Kohle) versetzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre (100 bar) für zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Diese Umsetzung wird zweimal wiederholt. Zur Aufarbeitung wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Cyclohexan/Essigester) gereinigt und ergibt 8.25 g 7 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 514, prakt: 514).
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Wittiq Olefinierung von Estratrien-8- carbaldehvden
Eine Suspension aus Natriumhydrid (80%, 15 Äquiv.) in Dimethylsulfoxid (0.5 ml/mmol) werden für 1 Stunde auf 70°C erwärmt. Anschließend wird bei Raumtemperatur eine Lösung des entsprechenden Alkyltriphenylphosphoniumbromids (15 Äquiv.) in Dimethylsulfoxid (2 ml/mmol) zugetropft. Die Reaktionslösung verfärbt sich gelbgrün und wird für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Eine Lösung des entsprechenden 8-Carbaldehydes in Dimethylsulfoxid (5 ml/mmol) wird bei Raumtemperatur zur Lösung des Ylids getropft. Die Reaktionslösung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei 40°C gerührt, auf 0°C gekühlt und mit Wasser versetzt. Anschließend wird mehrmals mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/ Essigester) ergibt die entsprechenden Olefine. 17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-11 ß-(5-hydroxypentyl)-3-methoxy-8-vinyI-estra- 1, 3,5(10)-trien (8)
4 g Aldehyd 7 ergeben in der Umsetzung mit Methyltriphenylphosphoniumbromid analog der allgemeinen Olefinierungsvorschrift 3.62 g Olefin 8 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 512, prakt.: 512).
5-[17ß-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestraι-1 ,3,5(10)-trien-11 ß- yljvaleraldehyd (9a)
1.24 g Pyridiniumchlorochromat werden in 9 ml Dichlormethan vorgelegt, eine Lösung von 1.5 g Alkohol 8 in 15 ml Dichlormethan zugetropft und anschließend 940 mg Celite zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung gerührt, am Rotationsverdampfer eingeengt, anschließend in Diethylether aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Dies ergibt 1.41 g Aldehyd 9a als hellgelbe, zähe Masse (GC-MS: m/z theor.: 510, prakt.: 510), der ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Umsetzung verwendet wird.
Synthese des Aldehyd 9b (Schema 2)
11ß-(5-Brompentyl)-17ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-8-vinyl-estra- 1, 3,5(10)-trien (10)
Zu einer Lösung von 2.11 g Alkohol 8 in 41 ml Dichlormethan werden nacheinander 1.62 g Triphenylphosphin und 420 mg Imidazol gegeben. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und 2.05 g Tetrabrommethan werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Dichlormethan verdünnt, die organische Phase mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat trocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/ Essigester) ergibt 2.3 g Bromid 10 als farblose zähe Masse (GC-MS: m/z theor.: 574, prakt.: 574). 6-[17ß-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11ß- yl]capronitril (11a)
Zu einer Lösung von 2.3 g Bromid 10 in 20 ml N,N-Dimethylformarnid werden 295 mg Natriumcyanid und eine katalytische Menge Natriumiodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Diethylether verdünnt, die organische Phase mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Dies ergibt 1.97 g Cyanid 11a als farblosen Schaum, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird (GC-MS: m/z theor.: 521 , prakt.: 521).
6-[17ß-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß- yljcapronaldehyd (9b)
Zu einer Lösung von 1.16 g Cyanid 11a in 23 ml Toluol wird bei -10°C eine Lösung aus 1 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 1 ml Toluol zugetropft. Die Reaktionslösung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei -10°C gerührt, nacheinander mit 17 ml Toluol, 6 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 0.7 ml 2-Propanol versetzt und für mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/ Essigester) ergibt 1.13 g Aldehyd 9b als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 524, prakt: 524).
Synthese des Bromids 13 (Schema 2)
17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-11 ß-(6-hydroxyhexyl)-3-methoxy-8-vinyl-estra- 1 ,3,5(10)-trien (12)
Zu einer Lösung von 1.95 g Aldehyd 9b in 37 ml Tetrahydrofuran/ Methanol (1 :1 ) werden bei 0°C 282 mg Natriumborhydrid gegeben. Die Reaktionslösung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Diethylether verdünnt, die organische Phase mit 1 N Salzsäure, Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat- und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/ Essigester) ergibt 1.06 g Alkohol 12 als farblose zähe Masse (GC-MS: m/z theor.: 526, prakt: 526). 11ß-(6-Bromhexyl)-17ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-8-vinyl-estra- 1, 3,5(10)-trien (13)
Die Umsetzung von 930 mg Alkohol 12 erfolgt in analoger Weise zur Versuchsvorschrift für die Überführung von Alkohol 8 in Bromid 10. Auf diese Weise werden 975 mg Bromid 13 als farbloses zähes Öl erhalten (GC-MS: m/z theor.: 588, prakt.: 588). Synthese des Aldehyd 9c (Schema 3)
7-[1 ß-(tert.-ButyldimethylsilyIoxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl] heptanitril (11b)
Die Synthese von (Cyanomethyl)trimethylphosphoniumiodid erfolgt in völliger Analogie zu der in der Literatur [J. Org. Chem. 2001, 66, 2518-2521] beschriebenen Vorgehensweise aus Trimethylphosphin und lodacetonitril.
Zu einer Lösung von 1 g Alkohol 8 in 18 ml Propionitril werden 2.42 g (Cyanomethyl)trimethylphosphoniumiodid gegeben und anschließend 2.1 ml Diisopropylethylamin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird für 14 Stunden bei 97°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 10 ml Wasser und 1 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Phasentrennung erfolgt zwischen Essigester/ Wasser. Die organische Phase wird mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/ Essigester) ergibt 480 mg Cyanid 11b als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 535, prakt: 535).
7-[17ß-(tert.-ButyldimethylsiIyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl] heptanal (9c)
Zu einer Lösung von 480 mg Cyanid 11b in 10 ml Toluol wird bei -10°C eine Lösung aus 0.4 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 0.4 ml Toluol zugetropft. Die Reaktionslösung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei -10°C gerührt, nacheinander mit 8 ml Toluol, 3 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 0.3 ml 2-Propanol versetzt und für mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/ Essigester) ergibt 361 mg Aldehyd 9c als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 538, prakt: 538). Beispiel 1
Allgemein© Ärbeitsvorschrift zur Umsetzung der Aldehyde 9a-c mit (PerfluoralkvO-trimethylsilanen und anschließende Spaltung des Trimethylsilylethers mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihvdrat (Schemata 4-5)
Zu einer Lösung der entsprechenden Carbonylverbindung (1 Äquiv.) in Tetrahydrofuran (2 ml/mmol) wird eine katalytische Menge Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat gegeben, die Lösung auf -20°C gekühlt und das (Perfluoralkyl)-trimethylsilan (15 Äquiv.) zugetropft. Das Kältebad wird entfernt und die Reaktionslösung bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Diethylether verdünnt, die organische Phase mit Wasser und ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Trimethylsilylether erweist sich bei nachfolgender säulenchromatographischer Reinigung teilweise als instabil und wird im Gemisch mit seinem korrespondierenden Alkohol umgesetzt. Dazu wird das Gemisch in Tetrahydrofuran (10ml/mmol) gelöst, bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumflurorid-Trihydrat (1.5 Äquiv.) versetzt und bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Diethylether verdünnt, die organische Phase mit Wasser und ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/ Essigester) ergibt die entsprechenden Perfluoralkyl-substituierten Alkohole als farblose Schäume.
17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11 ß-[(R/S)-6,6,6-trifluor-5- hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien (14a)
900 mg Aldehyd 9a ergeben in der Umsetzung mit (Trifluormethyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1.1 804 mg Alkohol 14a als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 580, prakt.: 580) und Gemisch seiner Diastereomere. Allgemeine Arbeitsvorschrift zur gleichzeitigen Spaltung von tert- Butyldimethylsilyl- und Methylether mittels Bortrichlorid/
Tetrabutylammoniumiodid (Schemata 2-8)
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung des entsprechenden Steroids und Tetrabutylammoniumiodid (1.5 Äquiv. je zu spaltenden Ether, ein zusätzliches Äquiv. für jede basische Gruppierung) in Dichlormethan (5 ml/mmol) wird eine entsprechende Menge Bortrichlorid (1.5 Äquiv. je zu spaltenden Ether, ein zusätzliches Äquiv. für jede basische Gruppierung) getropft. Die Reaktionslösung wird langsam auf 0°C erwärmt und bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Eiswasser versetzt und für ca. 30 Minuten nachgerührt, anschließend mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt und ergibt die entsprechenden Estradiole.
11 ß-[(R/S)-6,6,6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (15a D1/2)
100 mg Steroid 14a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 78 mg einer leicht gelben zähen Masse die sich als 3-Methylether herausstellte. Daraufhin wird der 3- Methylether in 2.7 ml Toluol gelöst, die Lösung auf 0°C gekühlt und 0.5 ml Diisobutylaluminiumhydrid zugetropft. Die Reaktionslösung wird bis zur vollständigen Umsetzung unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung auf 0°C gekühlt und nacheinander Ethanol (1 ml), Ethanol/ Wasser (1 :1 , 2 ml), halbkonz. Salzsäure (2 ml) zugetropft. Die Phasentrennung erfolgt zwischen Diethylether/ Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/ Essigester) ergibt 62 mg Estratriendiol 15a als farblose zähe Masse (GC- MS: m/z theor.: 452, prakt: 452) und Gemisch seiner Diastereomere D1/D2. Diastereomerentrennung erfolgt mittels präparativer HPLC (Chiralpak AD 250x10, n- Heptan/ 2-Propanol 9/1 v/v, 4.7 ml/min) und ergibt jeweils 16 mg der beiden Diastereomere 15a D1 ([ ]D = 66°, Chloroform) und 15a D2 ([α]D = 33°, Chloroform).
Mittels Röntgenstrukturanalyse wurde dem Diastereomer 15aD1 die R-Konfiguration und Diastereomer 15aD2 die S-Konfiguration am epimeren Zentrum zugewiesen. Beispiel 2
17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3- ethoxy-11 ß-[(R S)-7,7,7-trifluor-6- hydro-syheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien (14b)
500 mg Aldehyd 9b ergeben in der Umsetzung mit (Trifluormethyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1.1 292 mg Alkohol 14b als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 594, prakt.: 594) und Gemisch seiner Diastereomere.
11ß-[(R/S)-7,7,7-Trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (15b D1/2)
90 mg Steroid 14b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 56 mg Estratriendiol 15b als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 466, prakt.: 466) und Gemisch seiner Diastereomere D1/D2. Diastereomerentrennung erfolgt mittels präparativer HPLC (Chiralcel OD 250x51 , n-Hexan/ 2-Propanol 9/1 v/v, 100 ml/min) und ergibt 9 mg Diastereomer 15b D1 und 7 mg Diastereomer 15b D2.
Beispiel 3
17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11 ß-[(R S)-8,8,8-trif luor-7- hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien (14c)
360 mg Aldehyd 9c ergeben in der Umsetzung mit (Trifluormethyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1.1 370 mg Alkohol 14c als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 608, prakt.: 608) und Gemisch seiner Diastereomere.
11ß-[(R S)-8l8,8-Trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (15c D1/2)
90 mg Steroid 14c ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 78 mg Estratriendiol 15c als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 466, prakt.: 466) und Gemisch seiner Diastereomere D1/2. Diastereomerentrennung erfolgt mittels präparativer HPLC (Chiralpak AD 250x60, n-Hexan/ Ethanol 95/5 v/v, 80 ml/min) und ergibt 23 mg Diastereomer 15c D1 und 17 mg Diastereomer 15c D2. Beispiel 4
gemeine Ärbeitsvorschrift zur Oxidation der Trifluor ethyl- substituierten Alkohole (Schema 4)
Zu einer Suspension aus Dess-Martin-Periodinan (6 Äquiv.) in Dichlormethan (5 ml/mmol) wird bei Raumtemperatur eine Lösung des entsprechenden Alkohols (1 Äquiv.) in Dichlormethan (15 ml/mmol) zugetropft und bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und ca. 30 min nachgerührt. Die Phasentrennung erfolgt zwischen Diethylether/ Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumthiosulfat-, ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/ Essigester) ergibt die entsprechenden Ketone.
6-[17ß-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1 ,3,5( 0)-trien-11 ß-yl]- 1,1,1-trifluorhexan-2-on (16a)
312 mg Alkohol 14a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 4.1 252 mg Keton 16a als gelbe zähe Masse (GC-MS: m/z theor.: 578, prakt.: 578).
17ß-tert.-ButyldimethylsilyIoxy-3-methoxy-11 ß-[6,6,6-trif luor-5-trifluormethyl-5- (trimethylsilyloxy)hexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien (17a)
200 mg Alkohol 16a ergeben in der Umsetzung mit (Trifluormethyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1.1 200 mg den säulenchromatographisch stabilen Trimethylsilylether 17a als hellgelbe zähe Masse (GC-MS: m/z theor.: 720, prakt.: 720). Dieser wird, ohne die Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat durchzuführen, in der nächsten Stufe verwendet. 11ß-[6,6,6-Trifluor-5-hydroxy-5-(trifluormethyl)hej yl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien- 3,1 ß-diol (18a)
200 mg Steroid 17a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 19 mg Estratriendiol 18a als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 520, prakt: 520) zusammen mit 46 mg des als Nebenprodukt anfallenden unumgesetzten Trimethylsilyethers, der mittels Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat in Tetrahydrofuran (vgl. Vorschrift 1.1/ Trimethylsilyletherspaltung) in Verbindung 18a (33 mg) überführt wird.
Beispiel 5
7-[17ß-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl]- 1,1,1 -trifluorheptan-2-on (16b)
182 mg Alkohol 14b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 4.1 131 mg Keton 16b als gelbe zähe Masse (GC-MS: m/z theor.: 592, prakt.: 592).
17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11 ß-[7,7,7-trifluor-6-trif luormethyl-6- (trirnethylsüyloxy)heptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien (17b)
131 mg Alkohol 16b ergeben in der Umsetzung mit (Trifluormethyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1.1 162 mg Trimethylsilylether 17b als gelbe zähe Masse (GC-MS: m/z theor.: 734, prakt.: 734). Dieser wird, ohne die Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat durchzuführen, in der nächsten Stufe verwendet.
11 ß-ϊ7,7,7-Trif luor-6-hydroxy-6-(trifluormethyl)heptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol (18b)
161 mg Steroid 17b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 57 mg des unumgesetzten Trimethylsilyethers. 37 mg des Trimethylsilylethers ergeben in der Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat in Tetrahydrofuran (vgl. Vorschrift 1.1/ Trimethylsilyletherspaltung) 20 mg Estratriendiol 18b als farblosen Schaum (GC- MS: m/z theor.: 534, prakt: 534). Beispiel 6
8-[17ß-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoj y-8-yinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl]- 1,1,1-trifluoroctan-2-on (16c)
200 mg Alkohol 14c ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 4.1 138 mg Keton 16c als gelbe zähe Masse (GC-MS: m/z theor.: 606, prakt: 606).
17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11 ß-[8,8,8-trifluor-7-trifluormethyl-7- (trimethylsiIyloxy)octyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien (17c)
135 mg Alkohol 16c ergeben in der Umsetzung mit (Trifluormethyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1.1 159 mg Trimethylsilylether 17c als gelbe zähe Masse (GC-MS: m/z theor.: 748, prakt: 748). Dieser wird, ohne die Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat durchzuführen, in der nächsten Stufe verwendet.
11 ß-[8,8,8-Trif luor-7-hydroxy-7-(trif luormethyl)octyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol (18c)
155 mg Steroid 17c ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 57 mg des unumgesetzten Trimethylsilylethers, der in der Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat in Tetrahydrofuran (vgl. Vorschrift 1.1/ Trimethylsilyletherspaltung) 45 mg Estratriendiol 18c als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 548, prakt.: 548).
Beispiel 7
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Umsetzung der Aldehyde 9a-b mit Pentafluorethyllithium (Schema 5)
Zu einer 1M Lösung von Pentafluorethyliodid (10 Äquiv. In Bezug auf Carbonylverbindung) in Tetrahydrofuran wird bei -78°C nButyllithium (1.6M in Hexan, 1 Äquiv.) zugetropft und die Lösung bei -78°C für 1 Stunde gerührt. Anschließend wird bei dieser Temperatur eine Lösung der entsprechenden Carbonylverbindung in Tetrahydrofuran (5 ml/mmol) zugetropft. Die Reaktionslösung wird langsam erwärmt und bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit ioo Δmmnπii nei inn πnH mohrmalc mit PYtrnhiört Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/ Essigester) ergibt die entsprechenden Penta- fluorethyl-substituierten Alkohole.
1 ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11 ß-[(R S)-7,7,7,6,6-pentafluor-5- hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien (19a)
55 mg Aldehyd 9a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 7.1 61 mg Alkohol 19a als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 630, prakt: 630) und Gemisch seiner Diastereomere.
11 ß-[(R/S)-7,7,7,6,6-Pentaf luor-5-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß- diol (20a D1/2)
60 mg Steroid 19a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 26 mg Estratriendiol 20a D1/2 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 502, prakt: 502) und Gemisch seiner Diastereomere.
Beispiel 8
17ß-tert.-ButyldimethyIsilyloxy-3-methoxy-11 ß-[(R/S)-8,8,8,7,7-pentaf luor-6- hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien (19b)
45 mg Aldehyd 9b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 7.1 47 mg Alkohol 19b als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 644, prakt: 644) und Gemisch seiner Diastereomere.
11 ß-[(R/S)-8,8,8,7,7-Pentaf luor-6-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß- diol (20b D1/2)
45 mg Steroid 19b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 16 mg Estratriendiol 20b D1/2 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 516, prakt: 516) und Gemisch seiner Diastereomere. Beispiel 9
1 ß-tert.-Butyldime hylsilyloxy-11 ß-[(R/S)-8,8,8,7,7,6,6-heptafluor-5- trimethyIsilyloxyoctyl]-3-methoxy-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien (21 a)
60 mg Aldehyd 9a ergeben in der Umsetzung mit (Heptafluorpropyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1.1 81 mg des stabilen Trimethylsilylethers 21a als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 752, prakt.: 752) und Gemisch seiner Diastereomere. Dieser wird, ohne die Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat durchzuführen, in der nächsten Stufe verwendet.
11 ß-[(R S)-8,8,8,7,7,6,6-Heptafluor-5-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol (22a D1/2)
80 mg Steroid 21a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 27 mg Estratriendiol 22a D1/2 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 552, prakt: 552) und Gemisch seiner Diastereomere.
Beispiel 10
17ß-tert.-ButyIdimethylsilyloxy-11 ß-[(R/S)-9,9,9,8,8,7,7-heptafluor-6- trimethylsilyloxynonyl]-3-methoxy-8-vinyI-estra-1 ,3,5(10)-trien (21 b)
70 mg Aldehyd 9b ergeben in der Umsetzung mit (Heptafluorpropyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1.1 94 mg des stabilen Trimethylsilylethers 21b als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 766, prakt: 766) und Gemisch seiner Diastereomere. Dieser wird, ohne die Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat durchzuführen, in der nächsten Stufe verwendet.
11 ß-[(R/S)-9,9,9,8,8,7,7-Heptafluor-6-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol (22b D1/2)
94 mg Steroid 21b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 41 mg Estratriendiol 22b D1/2 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 566, prakt: 566) und Gemisch seiner Diastereomere. Beispiel 11
17ß-tert.-Bufyldimβthylsilylo%y-3-methoι y-11 ß-[(R/S)-7,7,6-trifluor-5- trimethylsilyloxyhept-6-enyl]-8-vinyI-estra-1 ,3,5(10)-trien (23a)
Die Synthese von 1 ,1 ,2-Trifluor-2-trimethylsilylethylen erfolgt in völliger Analogie zu der in der Literatur [J. Fluorine Chem. 2003, 121, 75-77] beschriebenen Vorgehensweise aus 1-Brom-1 ,2,2-trifluorethen, Zink und Trimethylsilylchlorid. 60 mg Aldehyd 9a ergeben in der Umsetzung mit 1 ,1 ,2-Trifluor-2-trimethylsilylethylen analog Vorschrift 1.1 77 mg des Trimethylsilylethers 23a als farblosen Schaum (GC- MS: m/z theor.: 664, prakt: 664) und Gemisch seiner Diastereomere. Dieser wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
11ß-[(R7S)-7,7,6-Trifluor-5-hydroxyhept-6-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß- diol (24a D1/2)
Zu einer Lösung von 77 mg Silylether 23a in 4 ml Aceton werden bei Raumtemperatur 0.16 ml 10%ige Salzsäure gegeben. Die Reaktionslösung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt und mit ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt. Die Phasentrennung erfolgt zwischen Essigester/ Wasser. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird über Kieselgel (Cyclohexan/ Essigester) filtriert und erneut eingeengt. Der erhaltene farblose Schaum wird in 1 ml Toluol gelöst, bei 0°C 0.15 ml Diisobutylaluminiumhydrid zugetropft und die Reaktionslösung bis zum vollständigen Umsatz unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf 0°C wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit 0.5 ml Ethanol, 0.5 ml Ethanol/ Wasser (1:1) und 0.5 ml halbkonz. Salzsäure versetzt und für ca. 30 Minuten nachgerührt. Die Phasentrennung erfolgt zwischen Diethylether/ Wasser. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/ Essigester) ergibt 14 mg Estratriendiol 24a D1/2 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 464, prakt.: 464) und Gemisch seiner Diastereomere. Beispiel 12
17ß-tert--ButyldimethylsMyIo. y-3-metho%y-11 ß-[( /S)-8,8,7-trifluor-6- trimethylsilyloxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien (23b)
80 mg Aldehyd 9b ergeben in der Umsetzung mit 1 ,1 ,2,-Trifluor-2-trimethylsilylethylen analog Vorschrift 1.1 95 mg des Trimethylsilylethers 23b als farblosen Schaum (GC- MS: m/z theor.: 678, prakt: 678) und Gemisch seiner Diastereomere. Dieser wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
11ß-[(R/S)-8,8,7-Trifluor-6-hydroxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß- diol (24b D1/2)
95 mg Aldehyd 23b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 11.2 22 mg des Trimethylsilylethers 24b D1/2 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 478, prakt.: 478) und Gemisch seiner Diastereomere.
Beispiel 13
Allgemeine Arbeits Vorschrift zur Umsetzung eines Aldehyd bzw. Keton mit Methyllithium
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung der entsprechenden Carbonylverbindung (1 Äquiv.) in Tetrahydrofuran (10 ml/mmol) wird ein Uberschuss Methyllithium (5-10 Äquiv., 1.6M in Diethylether) zugetropft und die Reaktionslösung bis zur vollständigen Umsetzung bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung/ Wasser/ Diethylether versetzt, die organische Phase mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/ Essigester) ergibt die entsprechenden Methyl-substituierten Alkohole als farblose Schäume.
17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-11 ß-[(R/S)-5-hydroxyhexyl]-3-methoxy-8-vinyl- estra-1 , 3,5(10)-trien (25a)
200 mg Aldehyd 9a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13.1 120 mg Alkohol 25a als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 526, prakt: 526) und Gemisch seiner Diastereomere. 11 ß-ϊ(R/S)-5-Hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,1 ß-diol (26a D1/2)
25 mg Steroid 25a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 8 mg Estratriendiol 26a D1/2 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 398, prakt: 398) und Gemisch seiner Diastereomere.
Beispiel 14
17ß-tert.-ButyldimethylsiIyloxy-11ß-[(R/S)-6-hydroxyheptyl]-3-methoxy-8-vinyl- estra-1 ,3,5(10)-trien (25b)
155 mg Aldehyd 9b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13.1 100 mg Alkohol 25b als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 540, prakt: 540) und Gemisch seiner Diastereomere.
11ß-[(R/S)-6-Hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (26b D1/2)
25 mg Steroid 25b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 10 mg Estratriendiol 26b D1/2 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 412, prakt: 412) und Gemisch seiner Diastereomere.
Beispiel 15
6-[17ß-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl]- hexan-2-on (27a)
58 mg Pyridiniumchlorochromat und 58 mg Celite werden in 0.5 ml Dichlormethan vorgelegt, eine Lösung von 95 mg Alkohol 25a in 0.9 ml Dichlormethan zugetropft und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Celite und Kieselgel filtriert und das Filtrat eingeengt. Dies ergibt 81 mg Keton 27a als hellgelbe, zähe Masse (GC-MS: m/z theor.: 524, prakt: 524), das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Umsetzung verwendet wird. 17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11ß-ϊ5-methyl-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl- estra-1 ,3,5(10)-trien (28a)
75 mg Keton 27a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13.1 45 mg Alkohol 28a als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 540, prakt.: 540).
11 ß-[5-Methyl-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (29a)
40 mg Steroid 28a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 22 mg Estratriendiol 29a als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 412, prakt: 412).
Beispiel 16
7-[17ß-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl]- heptan-2-on (27b)
70 mg Alkohol 25b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 15.1 56 mg Keton 27b als gelben Schaum (GC-MS: m/z theor.: 538, prakt: 538), das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Umsetzung verwendet wird.
17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11 ß-[6-methyl-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl- estra-1 ,3,5(10)-trien (28b)
53 mg Keton 27b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13.1 30 mg Alkohol 28b als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 554, prakt: 554).
11 ß-[6-Methyl-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (29b)
26 mg Steroid 28b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 9 mg Estratriendiol 29b als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 426, prakt: 426).
Beispiel 17
11 ß-(5-Brompentyl)-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (30a)
1.55 g Steroid 10 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 836 mg Estratriendiol 30a als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 446, prakt: 446). Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Einführung einer Aminog uppierung
(Schema 7)
Eine entsprechende Menge Bromid wird in N,N-Dimethylformamid (5 ml/mmol) gelöst, mit einem Uberschuss des entsprechenden Amins versetzt und bei Raumtemperatur (gegebenenfalls bei 40°C) bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Die Phasentrennung erfolgt zwischen Essigester/ Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel mit einem Essigester/ Methanol-Gemisch als Eluenten und ergibt die entsprechenden Amine.
11 ß-[5-(Methylamino)pentyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (31 a)
258 mg Bromid 30a ergeben in der Umsetzung mit Methylamin (40% in Wasser, 2 ml/mmol) analog Vorschrift 17.2 161 mg Amin 31a als farblosen Feststoff (GC-MS: m/z theor.: 397, prakt.: 397).
Beispiel 18
11ß-[5-(Dimethylamino)pentyl]-8-vinylestra-1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol (32a)
30 mg Bromid 30a ergeben in der Umsetzung mit Dimethylamin (2M in Tetrahydrofuran, 10 Äquivalente) analog Vorschrift 17.2 12 mg Amin 32a als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 411 , prakt.: 411).
Beispiel 19
11 ß-[5-(Pyrrolidin-1 -yl)pentyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (33a)
30 mg Bromid 30a ergeben in der Umsetzung mit Pyrrolidin (10 Äquivalente) analog Vorschrift 17.2 23 mg Amin 33a als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 437, prakt.: 437). Beispiel 20
11 ß-[5-(1 -Piperidyl)pentyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)- rien-3,1 ß-diol (34a)
50 mg Bromid 30a ergeben in der Umsetzung mit Piperidin (10 Äquivalente) analog Vorschrift 17.2 41 mg Amin 34a als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 451 , prakt: 451 ).
Beispiel 21
11 ß-(5-Morpholinopentyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (35a)
30 mg Bromid 30a ergeben in der Umsetzung mit Morpholin (10 Äquivalente) analog Vorschrift 17.2 10 mg Amin 35a als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 453, prakt: 453).
Beispiel 22
Allgemeine Arbeitsvorschrϊft zur Einführung einer polyfluorierten Alkylkette in die Amine 31a-b (Schema 7)
Eine entsprechende Menge Amin wird in N,N-Dimethylformamid (5 ml/mmol) gelöst, eine Lösung des entsprechenden Tosylats (1.5 Äquivalente) in N,N-Dimethylformamid (5 ml/mmol) zugetropft und 20 Äquivalente Natriumcarbonat zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch für 8 Stunden bei 40°C gerührt. Zur Aufarbeitung erfolgt eine Phasentrennung zwischen Essigester/ Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel mit einem Chloroform/ Methanol-Gemisch als Eluenten und ergibt neben unumgesetzten Startmaterial die entsprechenden tertiären Amine. 11 ß-{5-[Methyl(8,8,9,9,9-pentaf luornonyl)amino]pentyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien- 3,1 ß-diol (36a)
32 mg Amin 31a ergeben in der Umsetzung mit 8,8,9,9,9-Pentafluornonyltosylat analog Vorschrift 22.1 16 mg Amin 36a als farblose Kristalle (GC-MS: m/z theor.: 613, prakt.: 613).
Beispiel 23
11ß-{5-[(7,7,8,8,9,9,9-Heptafluornonyl)methylamino]pentyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)- trien-3,17ß-diol (37a)
31 mg Amin 31a ergeben in der Umsetzung mit 7,7,8,8,9, 9,9-Heptafluornonyltosylat analog Vorschrift 22.1 22 mg Amin 37a als farblose Kristalle (GC-MS: m/z theor.: 649, prakt.: 649).
Beispiel 24
Allgemeine Vorschrift zur Acylierung der Amine 31a-b (Schema 7)
Eine entsprechende Menge Amin wird in Ethanol (5 ml/mmol) gelöst, eine Lösung des N-Succinimidesters der entsprechenden Carbonsäure (2 Äquivalente) in Ethanol (5 ml/mmol) zugetropft und 4 Äquivalente Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bis zum vollständigen Umsatz bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung erfolgt eine Phasentrennung zwischen Essigester/ Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel mit einem Cyclohexan/ Essigester-Gemisch als Eluenten und ergibt die entsprechenden Amide.
11 ß-{5-[ ethyl(octanoyl)amino]pentyl}-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (38a)
9 mg Amin 31a ergeben in der Umsetzung mit Octansäure-N-succinimidylester analog Vorschrift 24.1 10 mg Amin 38a als farblose Kristalle [LC-MS: m/z theor.: 523, prakt.: 524 (M+H)+]. Beispiel 25
11ß-(6-Chlorhexyl)-8-vinyl-estra-1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol (30b)
975 mg Steroid 13 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 424 mg 30b eines farblosen Schaumes, der neben der Chlorverbindung (GC-MS: 81%, m/z theor.: 416, prakt: 416) die entsprechende Bromverbindung (GC-MS: 17%, m/z theor.: 460, prakt: 460) enthält.
11 ß-[6-(Methylamino)hexyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (31 b)
155 mg Produktgemisch 30b ergeben in der Umsetzung mit Methylamin (40% in Wasser, 3 ml/mmol) unter Zusatz von Natriumcarbonat analog Vorschrift 17.2 152 mg Amin 31b als farblosen Feststoff (GC-MS: m/z theor.: 411 , prakt: 411).
Beispiel 26
11 ß-[6-(Dimethylamino)hexyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (32b)
33 mg Gemisch 30b ergeben in der Umsetzung mit Dimethylamin (2M in Tetrahydrofuran, 10 Äquivalente) unter Zusatz von Natriumcarbonat analog Vorschrift 17.2 30 mg Amin 32b als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 425, prakt.: 425).
Beispiel 27
11 ß-[6-(Pyrrolidin-1 -yl)hexyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (33b)
32 mg Gemisch 30b ergeben in der Umsetzung mit Pyrrolidin (10 Äquivalente) unter Zusatz von Natriumcarbonat analog Vorschrift 17.2 33 mg Amin 33b als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 451 , prakt: 451). Beispiel 28
11 ß-[6-(1 -Piperidyl)hexyl]-8-vInylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,1 ß-diol (34b)
34 mg Gemisch 30b ergeben in der Umsetzung mit Piperidin (10 Äquivalente) unter Zusatz von Natriumcarbonat analog Vorschrift 17.2 40 mg Amin 34b' als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 465, prakt: 465).
Beispiel 29
11ß-(6-Morpholinohexyl)-8-vinylestra-1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol (35b)
32 mg Gemisch 30b ergeben in der Umsetzung mit Morpholin (10 Äquivalente) unter Zusatz von Natriumcarbonat analog Vorschrift 17.2 32 mg Amin 35b als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 467, prakt: 467).
Beispiel 30
11 ß-{6-[MethyI(8,8,9,9,9-pentaf luornonyl)amino]hexyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol (36b)
39 mg Amin 31b ergeben in der Umsetzung mit 8,8,9,9,9-Pentafluomonyltosylat analog Vorschrift 22.1 22 mg Amin 36b als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 627, prakt.: 627).
Beispiel 31
11 ß-{6-[(7,7,8,8,9,9,9-Heptafluornonyl)methylamino]hexyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)- trien-3,17ß-diol (37b)
39 mg Amin 31b ergeben in der Umsetzung mit 7,7,8, 8,9,9,9-Heptafluomonyltosylat analog Vorschrift 22.1 21 mg Amin 37b als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 663, prakt: 663). Beispiel 32
11 ß-{6-pethyl(oc anoyl)amino]hexyl}-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,1 ß-diol (38b)
10 mg Amin 31b ergeben in der Umsetzung mit Octansäure-N-succinimidylester analog Vorschrift 24.1 10 mg Amin 38b als farblose Kristalle [LC-MS: m/z theor.: 537, prakt.: 538 (M+H)+].
Beispiel 33
Allgemeine Vorschrift zur Oxidatϊon der Aldehyde 9a-b (Schema 8)
Eine entsprechende Menge Aldehyd wird in tertßutanol (5 ml/mmol) gelöst. Nacheinander werden 2-Methylbut-2-en (1 ml/mmol) sowie eine Lösung aus Natriumchlorit (1.1 Äquiv.) und Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat (1.1 Äquiv.) in Wasser (1 ml/mmol) zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bis zum vollständigen Umsatz bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung erfolgt eine Phasentrennung zwischen Diethylether/ Wasser, die wässrige Phase wird mit 5% Salzsäure auf pH~ 2 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel mit einem Cyclohexan/ Essigester-Gemisch als Eluenten und ergibt die entsprechenden Carbonsäuren.
5-[17ß-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß- yl]valeriansäure (39a)
195 mg Aldehyd 9a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 33.1 136 mg Carbonsäure 39a als farblose Kristalle [LC-MS: m/z theor.: 526, prakt: 527 (M+H)+j. Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Überführung der Carbonsäuren 39a-b in die Arnide 40a-b (Schema 8)
Eine entsprechende Menge Carbonsäure wird in Dichlormethan (10 ml/mmol) gelöst und auf -10°C gekühlt. Nacheinander werden N-Methylmorpholin (4 Äquiv.), Isobutylchloroformiat (4 Äquiv.) und nach weiteren 30 Minuten nButylmethylamin (6 Äquiv.) zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bis zum vollständigen Umsatz bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung erfolgt eine Phasentrennung zwischen Dichlormethan/ ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel mit einem Cyclohexan/ Essigester-Gemisch als Eluenten und ergibt die entsprechenden Amide.
N-nButyl-N-methyl-5-[17ß-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra- 1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl] valeramid (40a)
130 mg Carbonsäure 39a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 33.2 81 mg Amid 40a als farblosen Schaum [LC-MS: m/z theor.: 595, prakt: 596 (M+H)"].
N-nButyl-N-methyl-5-[3,17ß-dihydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl] valeramid (41a)
80 mg Amid 40a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 31 mg Estratriendiol 41a als farblosen Schaum [LC-MS: m/z theor.: 467, prakt.: 468 (M+H)+].
Beispiel 34
6-[17ß-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß- yl]capronsäure (39b)
150 mg Aldehyd 9b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 33.1 108 mg Carbonsäure 39b als farblose Kristalle [LC-MS: m/z theor.: 540, prakt: 541 (M+H)+]. N-nButyl-N-methyl-6-[17ß-(tert-butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra- 1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl3capronamid (40b)
105 mg Carbonsäure 39b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 33.2 63 mg Amid 40b als farblosen Schaum [LC-MS: m/z theor.: 609, prakt.: 610 (M+H)+].
N-nButyl-N-methyl-6-[3,17ß-dihydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß- yl]capronamid (41b)
60 mg Amid 40b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 28 mg Estratriendiol 41b als farblosen Schaum [LC-MS: m/z theor.: 481 , prakt.: 482 (M+H)+j.
Beispiel 35
11ß-(5-Thiocyanatopentyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (42) (Schema 7)
Zu einer Lösung von 13 mg Bromid 30a in 0.3 ml N,N-Dimethylformamid werden nacheinander 8.4 mg Kaliumrhodanid und 32 mg Tetrabutylammoniumiodid gegeben und die Reaktionslösung anschließend bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Zur Aufarbeitung erfolgt eine Phasentrennung mittels Essigester/ Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Cyclohexan/Essigester) gereinigt und ergibt 9 mg Rhodanid 42 als farblosen Schaum [LC-MS: m/z theor.: 425, prakt: 426 (M+H)+].
Beispiel 36
6-[3,17ß-Dihydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl]capronitril (43a) (Schema 2)
16 mg Steroid 11a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 7 mg Estratriendiol 43a als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 393, prakt.: 393). Beispiel 37
7-[3, 17ß-Dlhydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl] hep anitril (43b)
22 mg Steroid 11b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 12 mg Estratriendiol 43b als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 407, prakt: 407).
Beispiel 38
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Oppenauer-Oxidation der 17ß-Hydroxygruppe
Zu einer Lösung des entsprechenden Alkohols (1 Äquiv.) in Toluol (20 ml/mmol) werden nacheinander Cyclohexanon (50 Äquiv.) und Aluminiumisopropylat (10 Äquiv.) gegeben. Die Reaktionslösung wird anschließend bis zur vollständigen Umsetzung unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur mit 1 N Salzsäure angesäuert und die Phasen mittels Diethylether/ Wasser getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, der Diethylether und das Toluol am Vakuumrotationsverdampfer entfernt und die restliche Lösungsmittelmenge mit Wasser azeotrop abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch (Cyclohexan/ Essigester) gereinigt und man erhält die entsprechenden 17-Ketone.
3-Hydroxy-11ß-[(R)-6,6,6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-17- on (44a D1)
50 mg Alkohol 15a D1 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 38.1 40 mg Keton 44a D1 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 450, prakt: 450).
17α-Methyl-11ß-[(R)-6,6,6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol (45a D1)
39 mg Keton 44a D1 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13.1 30 mg Alkohol 45a D1 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 466, prakt.: 466). Beispiel 39
3-Hydro y-11 ß-[(S)-6,6,6-Trif luor-5-hydro yhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17- on (44a D2)
50 mg Alkohol 15a D2 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 38.1 42 mg Keton 44a D2 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 450, prakt.: 450).
17α-Wiethyl-11ß-[(S)-6,6,β-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol (45a D2)
28 mg Keton 44a D2 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13.1 19 mg Alkohol
45a D2 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 466, prakt.: 466).
Beispiel 40
3-Hydroxy-11 ß-(7,7,7-Trif luor-6-hydroxyheptyl)-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
(44b D1)
35 mg Alkohol 15b D1 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 38.1 27 mg Keton 44b D1 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 464, prakt.: 464).
17α-Methyl-11ß-(7,7,7-Trifluor-6-hydroxyheptyl)-8-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß- diol (45b D1)
25 mg Keton 44b D1 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13.1 20 mg Alkohol 45b D1 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 480, prakt: 480). Beispiel 41
3-Hydroxy-11ß-(7,7,7-Trifluor-6-hydroxyheptyl)-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on (44b D2)
35 mg Alkohol 15b D2 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 38.1 25 mg Keton 44b D2 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 464, prakt.: 464).
17α-Methyl-11 ß-(7,7,7-Trifluor-6-hydroxyheptyl)-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,1 ß- diol (45b D2)
23 mg Keton 44b D2 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13.1 18 mg Alkohol
45b D2 als farblosen Schaum (GC-MS: m/z theor.: 480, prakt.: 480).

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
R3 eine Gruppe R19-O-, R20SO2-O-, -O-C(O)R21; 3, 4, 5
X eine Gruppe der Formel II
worin
Z und W unabhängig voneinander R19, oder
Z und W zusammen ein Sauerstoffatom,
Y -ORιa, -CN, -SCN, ein Halogenatom, R υ, R'uSO2-O-; oder Y R 9 oder R20, wenn Z und W zusammen ein Sauerstoffatom darstellen;
R und R gemeinsam ein Sauerstoffatom, eine Gruppe = -C/-Rθ23 RD2 worin
R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogen;
oder
R17 Wasserstoff, -OR19 oder Halogen;
R17' R19, -OR19, Halogen, R2°SO2-O-, -C(O)R21 oder
-O-C(O)R21;
R19 ein Wasserstoffatom, einen Rest der Formel CpFqHr mit p = 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9; q>1 und q+r = 2p+1 ; eine unverzweigte d-Cs-Alkylgruppe oder verzweigte C3-C6- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls mit einem Phenyl-Rest substituierte C3-C6-Cycloalkylgruppe, eine (Cs-Ce-Cycloalky -C^C^alkylengruppe, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C5-Alkenylgruppe, eine C2-C5- Alkinylgruppe; oder eine unsubstituierte oder substituierte Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl-Cι-C4-alkylen Gruppe;
R20 eine R21R22N-Gruppe; eine Gruppe -C(NOR 9)H, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel III
worin
V -CH2-, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, oder =N-R25; m 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; o 0, 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei deren Summe m + o 2,
3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ist; R21 und R22 unabhängig voneinander R19;
.21
RZb R , RΛSO2- oder eine Acylgruppe -C(O)R
darstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Y = -OH, -CN, -SCN, ein Halogen, oder R20 bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Y = R20, wenn Z und W zusammen ein Sauerstoffatom darstellen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass
Y -OH, -CN, -SCN, ein Halogenatom, oder R20; und
R17 und R17' gemeinsam ein Sauerstoffatom, oder
R17 Wasserstoff, -OH;
R17' Wasserstoff, -OH, d-C^Al ylgruppe, C2-C5-Alkenylgruppe, eine C2-C5-Alkinylgruppe, oder eine Trifluormethylgruppe darstellen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Y R20, wenn Z und W zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, und R17 und R17' gemeinsam ein Sauerstoffatom, oder
R17 Wasserstoff, -OH;
R17' Wasserstoff, -OH, C1-C4-Alkylgruppe, C2-C5-Alkenylgruppe, eine C2-C5-Alkinylgruppe, oder eine Trifluormethylgruppe darstellen.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 , nämlich
11ß-[(R) 6,6,6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1 ),
11ß-[(S) 6,6,6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2),
11 ß-[7,7,7-Trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol
(Diastereomer 1), 11ß-[7,7,7-Trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2),
11 ß-[8,8,8-Trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
(Diastereomer 1),
11 ß-[8,8,8-Trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2),
11ß-[6,6,6-Trifluor-5-hydroxy-5-(trifluormethyl)hexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß- diol,
11 ß-[7,7,7-Trifluor-6-hydroxy-6-(trifluormethyl)heptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß- diol, 11 ß-[8,8,8-Trifluor-7-hydroxy-7-(trifluormethyl)octyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß- diol,
11ß-[7,7,7,6,6-Pentafluor-5-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1),
1 1ß-[7,7,7,6,6-Pentafluor-5-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2),
11ß-[8,8,8,7,7-Pentafluor-6-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1),
11 ß-[8,8,8,7,7-Pentafluor-6-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2), 11ß-[9,9,9,8,8-Pentafluor-7-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1),
11 ß-[9,9,9,8,8-Pentafluor-7-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2), 11 ß-[8,8,8,7,7,6,6-Heptafluor-5-hydroxyoctyi]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1),
11ß-[8,8,8,7,7,6,6-Heptafluor-5-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2),
11 ß-[9,9,9,8,8,7,7-Heptafluor-6-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1),
11 ß-[9,9,9,8,8,7,7-Heptafluor-6-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2)
11 ß-[10,10,10,9,9,8,8-Heptafluor-7-hydroxydecyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1),
11ß-[10,10,10,9,9,8,8-Heptafluor-7-hydroxydecyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2),
11ß-(5-Brompentyl)-8-vinyl-estra-1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11ß-[5-(Methylamino)pentyl]-8-vinylestra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11ß-[5-(Dimethylamino)pentyl]-8-vinylestra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11 ß-[5-(Pyrrolidin-1-yl)pentyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11ß-[5-(1-Piperidyl)pentyl]-8-vinylestra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11 ß-(5-Morpholinopentyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11 ß-{5-[Methyl(9,9,9,8,8-pentafluornonyl)amino]pentyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol,
11 ß-{5-[(9,9,9,8,8,7,7-Heptafluornonyl)methylamino]pentyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol,
11 ß-{5-[Methyl(octanoyl)amino]pentyl}-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11 ß-(6-Chlorhexyl)-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11 ß-[6-(Methylamino)hexyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11 ß-[6-(Dimethylamino)hexyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11ß-[6-(Pyrrolidin-1-yl)hexyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11 ß-[6-(1-Piperidyl)hexyl]-8-vinylestra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11 ß-(6-Morpholinohexyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11 ß-{6-[Methyl(9,9,9,8,8-pentafluornonyl)amino]hexyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol,
11 ß-{6-[(9,9,9,8,8,7,7-Heptafluomonyl)methylamino]hexyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol, 1 1 ß-{6-[Methyi(octanoyl)amino]hexyl}-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol, 11 ß-(7-Bromheptyl)-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-[7-(Methylamino)heptyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-[7-(Dimethylamino)heptyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol, 1 1ß-[7-(Pyrrolidin-1-yl)heptyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-[7-(1-Piperidyl)heptyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-(7-Morpholinoheptyl)-8-vinylestra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-{7-[Methyl(9,9,9,8,8-pentafluornonyl)amino]heptyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol, 11 ß-{7-[(9,9,9,8,8,7,7-Heptafluomonyl)methylamino]heptyl}-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol,
11 ß-{7-[Methyl(octanoyl)amino]heptyl}-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, Λ/-nButyl-Λ/-methyl-5-[3,17ß-dihydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl]valeramid, Λ/-nButyl-Λ/-methyl-6-[3,17ß-dihydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11ß-yl]capronamid, Λ/-Λ)Butyl-Λ/-methyl-7-[3,17ß-dihydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl]oenanthamid, 11 ß-(5-Thiocyanatopentyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-(6-Thiocyanatohexyl)-8-vinytestra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol, 11 ß-(7-Thiocyanatoheptyl)-8-vinylestra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 6-[3,17ß-Dihydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl]capronitril, 7-[3,17ß-Dihydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11 ß-yl]oenanthnitril,
17ß-Hydroxy-11 ß-[(R) 6,6,6-trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl - sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[(S) 6,6,6-trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11 ß-[7,7,7-trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[7,7,7-trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,8-trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1),
17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,8-trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-11 ß-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-5-(trifluormethyl)hexyl]-8-vinyl-estra-
1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat,
17ß-Hydroxy-11 ß-[7,7,7-trifluor-6-hydroxy-6-(trifluormethyl)heptyl]-8-vinyl-estra-
1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,8-trifluor-7-hydroxy-7-(trifluormethyl)octyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3-yl-sulfamat,
17ß-Hydroxy-11 ß-[7,7,7,6,6-pentafluor-5-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3- yl-sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[7,7,7,6,6-pentafluor-5-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3- yl-sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,8,7,7-pentafluor-6-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,8,7,7-pentafluor-6-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11 ß-[9,9,9,8,8-pentafluor-7-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3- yl-sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[9,9,9,8,8-pentafluor-7-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3- yl-sulfamat (Diastereomer 2),
11 ß-[5-(Dimethylamino)pentyl]-17ß-hydroxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß-[5-(pyrrolidin-1-yl)pentyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat,
17ß-Hydroxy-11 ß-[5-(1 -piperidyl)pentyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat,
17ß-Hydroxy-11 ß-(5-morpholinopentyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat,
11ß-[6-(Dimethylamino)hexyl]-17ß-hydroxy-8-vinylestra-1 , 3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat,
17ß-Hydroxy-11 ß-[6-(pyrrolidin-1-yl)hexyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß-[6-(1-piperidyl)hexyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat,
17ß-Hydroxy-11 ß-(6-morpholinohexyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat,
11ß-[7-(Dimethylamino)heptyl] ]-17ß-hydroxy -8-vinyleslra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat,
17ß-Hydroxy-11 ß-[7-(pyrrolidin-1 -yl)heptyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat,
17ß-Hydroxy-11 ß-[7-(1-piperidyl)heptyl]-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß-(7-morpholinoheptyl)-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat,
11 ß-[7,7,6-Trifluor-5-hydroxyhept-6-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1),
11 ß-[7,7,6-Trifluor-5-hydroxyhept-6-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2),
11ß-[8,8,7-Trifluor-6-hydroxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1 ), 11 ß-[8,8,7-Trifluor-6-hydroxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2),
11ß-[9,9,8-Trifluor-7-hydroxynon-8-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1),
11ß-[9,9,8-Trifluor-7-hydroxynon-8-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2),
11ß-[5-Hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1 ),
11 ß-[5-Hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2),
11 ß-[6-Hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1 ),
11 ß-[6-Hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2), 11 ß-[7-Hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1),
11 ß-[7-Hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2),
11 ß-[5-Methyl-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11 ß-[6-Methyl-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
11 ß-[7-Methyl-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 17α-Methyl-11 ß-[(R) 6,6,6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß- diol (Diastereomer 1),
17α-Methyl-11 ß-[(S) 6,6,6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß- diol (Diastereomer 2),
17α-Methyl-11 ß-[7,7,7-Trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1),
17α-Methyl-11 ß-[7,7,7-Trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 2),
17α-Methyl-11ß-[8,8,8-Trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(Diastereomer 1), 17α-Methyl-11 ß-[8,8,8-Trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2).
17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,8,7,7,6,6-heptafluor-5-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-lrien- 3-yl-sulfamat (Diastereomer 1),
17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,8,7,7,6,6-heptafluor-5-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien- 3-yl-sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-11 ß-[9,9,9,8,8,7,7-heptafluor-6-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien- 3-yl-sulfamat (Diastereomer 1 ), 17ß-Hydroxy-11 ß-[9,9,9,8,8,7,7-heptafluor-6-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien- 3-yl-sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-11 ß-[10,10,10,9,9,8,8-heptafluor-7-hydroxydecyl]-8-vinyl-estra-1 , 3,5(10)- trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[10,10,10,9,9,8,8-heptafluor-7-hydroxydecyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-11 ß-[7,7,6-trifluor-5-hydroxyhept-6-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[7,7,6-trifluor-5-hydroxyhept-6-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,7-trifluor-6-hydroxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[8,8,7-trifluor-6-hydroxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-11 ß-[9,9,8-trifluor-7-hydroxynon-8-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-11 ß-[9,9,8-trifluor-7-hydroxynon-8-enyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2),
17ß-Hydroxy-17α-methyl-11 ß-[(R) 6,6,6-trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 1 ), 17ß-Hydroxy-17α-methyl-11 ß-[(S) 6,6,6-trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 2),
1 ß-Hydroxy-17α-methyl-11 ß-[7,7,7-trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 1 ),
17ß-Hydroxy-17α-methyl-11 ß-[7,7,7-trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-17 -methyl-11 ß-[8,8,8-trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien- 3-yl-sulfamat (Diastereomer 1),
17ß-Hydroxy-17α-methyl-11 ß-[8,8,8-irifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien- 3-yl-sulfamat (Diastereomer 2).
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der vorherigen Ansprüche sowie einen pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoff.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, die neben mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mindestens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe der GnRH-Antagonisten, Progesteronrezeptorantagonisten, Mesoprogestinen, Gestagenen oder gewebeselektiven Gestagenen enthalten.
9. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels.
10. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 9 zur Kontrazeption bei der Frau.
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 9 zur Kontrazeption beim Mann.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 9 zur Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars.
13. Verwendung nach Anspruch 12 zur Behandlung von Ovarialcarcinomen.
14. Verwendung nach Anspruch 12 zur Behandlung von Granulosazelltumoren.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 14 dadurch gekennzeichnet, dass die Funktion anderer östrogensensitiver Organe wie Uterus, Leber nicht beeinträchtigt wird.
16. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI
worin die Reste X, R3, R17, R17' und n die gleiche Bedeutung haben wie die in der allgemeinen Formel I.
17. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII
worin die Reste X, R3, R17, R17' und n die gleiche Bedeutung haben wie die in der allgemeinen Formel I.
18. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIII
worin die Reste X, R3, R17, R17' und n die gleiche Bedeutung haben wie die in der allgemeinen Formel I.
19. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IX
worin die Reste X, R3, R17, R17' und n die gleiche Bedeutung haben wie die in der allgemeinen Formel I.
EP04727876A 2003-04-22 2004-04-16 8beta-vinyl-11beta-(omega-substituierte)alkyl-estra-1,3,5(10)-triene Withdrawn EP1622924A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10318896A DE10318896A1 (de) 2003-04-22 2003-04-22 8beta-Vinyl-11beta-(omega-substituierte)alkyl-estra-1,3,5(10)-triene
PCT/EP2004/004086 WO2004094451A2 (de) 2003-04-22 2004-04-16 8beta-vinyl-11beta-(omega-substituierte)alkyl-estra-1,3,5(10)-triene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1622924A2 true EP1622924A2 (de) 2006-02-08

Family

ID=33304956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP04727876A Withdrawn EP1622924A2 (de) 2003-04-22 2004-04-16 8beta-vinyl-11beta-(omega-substituierte)alkyl-estra-1,3,5(10)-triene

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7375098B2 (de)
EP (1) EP1622924A2 (de)
JP (1) JP2006524202A (de)
KR (1) KR20060005386A (de)
CN (1) CN100381457C (de)
AR (1) AR044056A1 (de)
AU (1) AU2004232462A1 (de)
BR (1) BRPI0409794A (de)
CA (1) CA2522354A1 (de)
CL (1) CL2004000856A1 (de)
CR (1) CR8053A (de)
DE (1) DE10318896A1 (de)
EA (1) EA009606B1 (de)
EC (1) ECSP056180A (de)
MX (1) MXPA05011386A (de)
NO (1) NO20055493L (de)
PE (1) PE20050423A1 (de)
RS (1) RS20050793A (de)
UY (1) UY28284A1 (de)
WO (1) WO2004094451A2 (de)
ZA (1) ZA200509447B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0109983A (pt) * 2000-04-12 2003-02-25 Schering Ag Estratrienos substituìdos por 8.beta-hidrocarbila como estrogênios seletivamente eficientes
CA2578164A1 (en) 2004-09-07 2006-03-16 Wyeth 6h-[1]benzopyrano[4,3-b]quinolines and their use as estrogenic agents
BRPI0606168A2 (pt) * 2005-10-05 2009-06-02 Sicor Inc separação de isÈmeros de fulvestrant

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE50014299D1 (de) * 1999-11-02 2007-06-14 Bayer Schering Pharma Ag 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene
BR0109983A (pt) * 2000-04-12 2003-02-25 Schering Ag Estratrienos substituìdos por 8.beta-hidrocarbila como estrogênios seletivamente eficientes
DE10151114A1 (de) * 2001-10-15 2003-04-17 Schering Ag 8ß-Substituierte-11ß-aryl-estra-2,3,5(10)-trienderivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2004094451A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006524202A (ja) 2006-10-26
US7375098B2 (en) 2008-05-20
NO20055493L (no) 2006-01-18
ZA200509447B (en) 2009-08-26
PE20050423A1 (es) 2005-08-13
ECSP056180A (es) 2006-04-19
CR8053A (es) 2006-05-29
CN1777618A (zh) 2006-05-24
BRPI0409794A (pt) 2006-05-30
WO2004094451A2 (de) 2004-11-04
RS20050793A (sr) 2008-04-04
UY28284A1 (es) 2004-11-30
US20050065135A1 (en) 2005-03-24
EA200501568A1 (ru) 2006-06-30
EA009606B1 (ru) 2008-02-28
CN100381457C (zh) 2008-04-16
AU2004232462A1 (en) 2004-11-04
NO20055493D0 (no) 2005-11-21
DE10318896A1 (de) 2004-11-25
AR044056A1 (es) 2005-08-24
MXPA05011386A (es) 2006-04-18
CA2522354A1 (en) 2004-11-04
CL2004000856A1 (es) 2005-03-28
WO2004094451A3 (de) 2004-12-23
KR20060005386A (ko) 2006-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1272505B1 (de) 8beta-substituierte-11beta-pentyl-und 11beta-hexyl-estra-1,3,5(10)-trienderivate
DE19635525A1 (de) 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0906332B1 (de) 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratriene, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische präparate, die diese 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratriene enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE69902684T2 (de) Estrogenische estra-1,3,5(10)-trien verbindungen mit verschiedenen wirkungen auf estrogenrezeptor alpha und beta mit einer unverzweigten kohlenwasserstoffkette von 5-9 kohlenstoffatomen in position 11
EP2170925B1 (de) 17ß-CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVAT, DESSEN VERWENDUNG UND DAS DERIVAT ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
EP1599493B1 (de) Antitumor wirksame 2-substituierte estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
WO2004014935A1 (de) Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie
EP1226155B1 (de) 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene
EP1517914B1 (de) 9-alpha-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene
EP1622924A2 (de) 8beta-vinyl-11beta-(omega-substituierte)alkyl-estra-1,3,5(10)-triene
DE10151365A1 (de) 17-Chlor-D-Homosteroide als selektive Estrogenrezeptorantagonisten
DE10019167A1 (de) Substituierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
WO2003033516A1 (de) 8β -SUBSTITUIERTE-11β -ARYL-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENDERIVATE
EP2258375A1 (de) 17B-alkyl-17alpha-oxy-estratriene
DE19954105A1 (de) 18-Nor-Steroide als selektiv wirksame Estrogene
DE10043846A1 (de) 17-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE10048634A1 (de) 19-Nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-ole mit einem 21, 16alpha-Laktonring
DE102004019406A1 (de) 17α-Fluorsteroide
DE4417880A1 (de) 19,11beta-Überbrückte 18-Nor-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Steroide enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2010066349A1 (de) Verwendung von 17beta-cyano-19-androst-4-en-derivaten zur herstellung eines arzneimittels in depot-form zur parenteralen anwendung sowie depot-arzneimittel enthaltend 17beta-cyano-19-androst-4-en-derivate zur parenteralen anwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20051028

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LI LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL HR LT LV MK

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: MUHN, HANS, PETER

Inventor name: RICHTER, MARGIT

Inventor name: BOHLMANN, ROLF

Inventor name: HILLISCH, ALEXANDER

Inventor name: PETERS, OLAF

Inventor name: BRAEUER, NICO

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

17Q First examination report despatched

Effective date: 20081212

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20100223