EP1644105A1 - Systeme clos a usage unique de melange, de stockage et d'homogeneisation de liquides en conditions propres ou steriles - Google Patents

Systeme clos a usage unique de melange, de stockage et d'homogeneisation de liquides en conditions propres ou steriles

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Publication number
EP1644105A1
EP1644105A1 EP04767543A EP04767543A EP1644105A1 EP 1644105 A1 EP1644105 A1 EP 1644105A1 EP 04767543 A EP04767543 A EP 04767543A EP 04767543 A EP04767543 A EP 04767543A EP 1644105 A1 EP1644105 A1 EP 1644105A1
Authority
EP
European Patent Office
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mixing
container
pump
pocket
conduit
Prior art date
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EP04767543A
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German (de)
English (en)
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EP1644105B1 (fr
Inventor
Christian Neumann
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Sartorius Stedim Biotech SA
Original Assignee
Stedim SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Stedim SA filed Critical Stedim SA
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Publication of EP1644105A1 publication Critical patent/EP1644105A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP1644105B1 publication Critical patent/EP1644105B1/fr
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
    • B01F25/50—Circulation mixers, e.g. wherein at least part of the mixture is discharged from and reintroduced into a receptacle
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D77/00—Packages formed by enclosing articles or materials in preformed containers, e.g. boxes, cartons, sacks or bags
    • B65D77/04—Articles or materials enclosed in two or more containers disposed one within another
    • B65D77/06—Liquids or semi-liquids or other materials or articles enclosed in flexible containers disposed within rigid containers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
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    • B65D77/00—Packages formed by enclosing articles or materials in preformed containers, e.g. boxes, cartons, sacks or bags
    • B65D77/22—Details
    • B65D77/24—Inserts or accessories added or incorporated during filling of containers
    • B65D77/26—Elements or devices for locating or protecting articles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D90/00—Component parts, details or accessories for large containers
    • B65D90/02—Wall construction
    • B65D90/04—Linings
    • B65D90/046—Flexible liners, e.g. loosely positioned in the container

Definitions

  • the present invention relates to a closed system for single use of mixing, storage and homogenization of liquids under clean or sterile conditions preferentially applicable to the biopharmaceutical, pharmaceutical and medical industries.
  • the medical, bio-pharmaceutical, pharmaceutical or paramedical fields but also in other fields such as the food industry in particular, there is the problem of mixing large volumes of fluids under clean or sterile conditions.
  • the mixing of liquids under clean or sterile conditions is a common operation which must often meet the following criteria: the maintenance of an initial bio-charge in the constituents of the mixture and in the mixture itself at the lowest possible level; - an endotoxin content in the constituents of the mixture and in the most limited mixture possible (and often the combination of the two criteria above); - under more critical conditions, further maintaining the sterility of the constituents of the mixture and the resulting mixture; under even more particular conditions, in addition to the above criteria, the protection of the operators with respect to the potential toxicity of the constituents of the mixture and of the mixture itself.
  • this type of mixing operation is generally carried out by means of stainless steel tanks provided with an agitator immersed in said tanks.
  • Pre-sterilization and sterilization operations are costly, and these operations need to be revalidated on a regular basis, given the ever-increasing requirements of regulatory, health and other authorities; - a risk of bacterial contamination, either through the opening of the tank, or through the stuffing box, or even because of an error of the operator; - Finally, there is the classic risk of cross-contamination between batches, a risk inherent in the reuse of equipment. It would therefore be desirable to have a mixing system preferably of simple design and construction, meeting all or some of the criteria set out above.
  • US-A-5 941 635 discloses a system comprising a pocket provided with several plunger tubes, in which the sampling of the liquid to be mixed is made in the middle of the pocket, using one of the plunger tubes, and the return of said liquid is carried by the bottom of the pocket, through an inner tube comprising a mixing head, connecting the top and the bottom of the pocket.
  • this system involves intervening inside the pocket during its manufacture, in particular to insert the dip tubes and the mixing head. There is therefore a significant risk of introduction of pyrogenic particles.
  • the subject of the present invention is a closed system for single use for mixing, storing and homogenizing liquids, comprising an assembly consisting of a rigid container provided with a non-invasive pump, said container enclosing a pocket for use single generally parallelepipedic shape, characterized in that the lower face of the pocket comprises an outlet of the liquid towards the outside of the pocket, the upper face comprises a liquid return port through which said liquid goes back inside of the pocket, said orifices are irremovably connected by means of an external mixing pipe which is inserted into the pump which, in action, allows the circulation in a closed circuit of the liquid taken from the bottom of said pocket, the pump being open so as to be able to insert and extract the mixing duct.
  • the container can of course be reusable.
  • the pocket and its conduit are for single use.
  • the collection of the liquid is carried out completely at the bottom of the bag by the liquid outlet orifice towards the outside of the bag. It then travels through the external mixing duct, moved by the pump.
  • the return of the liquid inside the pocket is effected from above, and it opens on the upper surface of the liquid present in the pocket.
  • the outer mixing pipe is fixed by each of its ends to the surface of the pocket, without a dip tube or comprises a short dip tube, with a length of less than 2 cm. , especially less than 1 cm.
  • the non-invasive pump is a peristaltic pump provided with a rotor which compresses the outer mixing duct with two or three pads and thus pushes the product with each rotation towards repression.
  • the operating mode of the liquid mixing system is explained below.
  • the set can work as follows: We install a pocket above in a container, we insert the conduit in the pump, then we put the pump into action to create a circulating in closed circuit of the liquid or liquids installed in the container to proceed with the mixing.
  • the dimensions of the duct (length, diameter) and its flexibility must be compatible with the criteria of the chosen pump.
  • the installation of the liquids to be mixed in the bag can be carried out by aseptic connection under a laminar airflow hood to the sources of these liquids, in particular by a single-use sterile connection device of the type for example KLEENPAK® Connector sold by the company PALL. Corporation and preferably when said pocket is in place in the container.
  • the term "container” designates for example a stainless steel container, generally parallelepipedic shape, preferably 304L or 316L stainless steel parallelepipedic shape whose capacity is particularly adapted to that of the bag installed therein, and particularly a container of the type for example described in EP-A-1 012 073.
  • the container is advantageously provided with a metal carcass, especially particularly stainless steel.
  • the pump may be installed above or preferably below the pocket location.
  • the bottom of the container is provided with an elongate slot for insertion and passage of the mixing duct.
  • a particularly movable device parallel to the bottom of the container such as a flattened drawer is advantageously provided to partially close the slot, which allows to pass through the mixing duct while minimizing the free surface of the slot, and thus effectively support the bottom of the slot. poached.
  • the container above comprises one or two side doors to allow the installation of the bag.
  • the above container is provided with a bottom wall movable horizontally, preferably removable in the manner of a drawer, provided with one or more, in particular two elongated slots.
  • the swinging door edges comprise a U-shaped vertical profile, the openings facing each other, in which a profiled plate is slid and adjusted to hold the doors of the doors. in closed position.
  • the central portion of this plate is preferably coplanar with the inner surface of the two doors.
  • the swinging edge of a side door comprises a door provided with closures cooperating with systems provided on the other side door to keep the door leaves in the closed position .
  • the central portion of this door is preferably coplanar with the inner surface of the two doors of the container.
  • the swinging edges of two side doors comprise a U-shaped section the openings turning the back, in which one slides a profiled and adjusted plate comprising two U-shaped returns. openings facing each other, to hold the door leaves in the closed position.
  • the central part of this plate is preferably coplanar with the two doors and advantageously forms a channel in which the mixing duct can be installed to protect it, preferably with the aid of a gate flap.
  • the protection of the mixing duct is integrated with a door of the container and preferably comprises a gate flap.
  • a cover such as that described in EP-A-1 012 073 may advantageously be provided above the bag.
  • the term "pocket” designates, for example, a container made of flexible plastic material of generally parallelepipedal shape, preferably transparent in order to be able to visually observe the turbidity of the contents and particularly one of those described in EP-A-1 012 227. Its capacity may range for example from 25 to 3000 liters, preferably from 50 to 1500 liters and particularly from 50 to 500 liters.
  • the usable pump is of the non-invasive type.
  • a non-invasive pump is a pump acting on the circulation of a fluid without the pump being in contact with the fluid.
  • the usable pump is preferably a pump with several pump heads and particularly of the peristaltic type. Mention may be made, for example, of those sold by WATSON MARLOW of the 700 series.
  • the conduit may be made for example of thermoplastic elastomer, preferably of MARPRENE® and particularly of platinum catalyzed silicone. Its internal diameter may advantageously be between 6 and 40 mm, preferably between 9 and 31 mm, especially between 12.70 and 19, 10 mm. It may advantageously comprise upstream and / or downstream of the pump taps for example to add preferably liquid compounds subsequently to the initial filling or on the contrary to withdraw a portion of the mixture, for example for sampling or emptying.
  • the liquid mixing systems of the present invention possess outstanding qualities: - The number of aseptic connections is limited to the maximum, which reduces the risk of contamination of the products by touching the hands of the operator; - the system being closed, it is protected from the ambient air, which therefore reduces the risk of bacterial contamination and limits the risk of oxidation; - Always given the closed nature of the system, the operator is not exposed to the possible toxicity of one of the components of the mixture or the mixture itself.
  • the system according to the invention allows the mixing of liquids in a closed circuit. Single use, the system of the invention eliminates any risk of cross-contamination between different batches. These qualities justify the use of the systems described above in many applications by providing them with the advantages set out above.
  • the systems of the invention allow the preparation of cell culture media for transfer into a bio-reactor, by dissolving a mixture of powders in water for injections.
  • culture media for example to produce a medium containing 10% fetal calf serum and obtaining a homogenized mixture.
  • the adjustment of the pH or of the conductivity of a culture medium can also be mentioned by means of acidic, basic or saline solutions and homogenization of the mixture.
  • the mixtures are carried out under sterile conditions, whatever the stage of the process. biotechnological process, according to the requirements or recommendations of the regulatory authorities.
  • a traditional application is for example, in traditional pharmacy, the bulk pharmaceutical formulation of solutions of injectable products, in particular cytotoxic as anticancer, and their bulk storage before pharmaceutical distribution in their final unit packaging, for example in injectable ampoules.
  • Such an operation can be carried out thanks to the system according to the invention in a single step, or be split into two steps, first of all for the preparation of a concentrated solution, and then of dilution.
  • the toxic nature of these solutions implies that such a mixture is done in a closed system, or even in a confined environment.
  • an application is for example, in parenteral nutrition, the preparation of mother batches of nutrient mixtures to be subsequently distributed in multiple administration pockets, from solutes or base suspensions such as amino acid solutions, glucose solutions, and / or lipid emulsions. All these qualities justify the use of the mixing systems described above, in a process for compound mixing.
  • the closed systems for single use according to the invention are intended for mixing liquids.
  • the present application also relates to a compound mixing process, characterized in that a single-use disposable pouch is installed in a rigid container equipped with a non-invasive pump, the lower surface of which is the upper face are irremovably connected by means of a mixing pipe, the pipe is inserted into the pump, and the pump is actuated to create a closed circuit circulation of the liquid or liquids installed in the container for mix.
  • the pump gives the mixture a circulation flow of 6 to 1500 liters per minute, preferably 10 to 1000 liters per minute, especially 10 to 750 liters per minute.
  • the system of generally parallelepipedic shape is arranged to create turbulence during recirculation through the conduit, which facilitates the mixing of the content.
  • the preferred conditions of implementation of the closed systems for single use described above also apply to the other objects of the invention referred to above, especially to the processes for preparing mixtures.
  • the invention will be better understood with reference to the accompanying drawings in which Figure 1 shows an overall diagram of a disposable bag installed in its storage device, transport and mixing.
  • Figure 2 shows an overall diagram of a disposable bag installed in its storage device, transport and mixing.
  • Figure 3 shows a storage and mixing pocket perspective view and a pump for mixing.
  • FIG. 4 is a perspective view of a bag storage and transport device for carrying out the mixing method according to the invention;
  • FIG. 1 shows an overall diagram of a disposable bag installed in its storage device, transport and mixing.
  • Figure 2 shows an overall diagram of a disposable bag installed in its storage device, transport and mixing.
  • Figure 3 shows a storage and mixing pocket perspective view and a pump for mixing.
  • FIG. 5 is a perspective view of a storage and disposal device; transport of bags used for the implementation of the mixing process according to the invention
  • FIG. 6 represents a front door closure detail of a conveying and mixing device according to the invention
  • FIG. 7 represents a detail of FIG. front door closure of a storage, transport and mixing device according to the invention.
  • Figure 8 shows a front door detail of a storage device, transport and mixing according to the invention.
  • Figure 9 shows a front door detail of a storage device, transport and mixing according to the invention.
  • Figures 10 and 11 show seen from above a detail of the bottom wall of a storage device, transport and mixing according to the invention.
  • FIG. 12 represents an alternative embodiment of the device illustrated in FIG. 11.
  • FIG. 11 represents an alternative embodiment of the device illustrated in FIG. 11.
  • FIG. 13 is a top view of a detail of the bottom wall of a storage, transport and mixing device according to the invention.
  • a container 1 containing a single-use bag 2 generally parallelepipedic shape.
  • the lower face of the bag 2 comprises a liquid outlet orifice towards the outside of the bag, and the upper face comprises a liquid return orifice through which said liquid opens into the inside of the bag 2.
  • the two orifices of the pocket 2 are irremovably connected via a pipe 3 of mixing.
  • This irremovable conduit 3 mixture is functionally inserted in a pump 4 located above the pocket, and which, by its rotation, allows the flow of liquid, for example the bottom of the pocket to its top, according to the arrows shown.
  • a lateral opening of the container 1 is possible thanks to two doors 5, 6 allowing the lateral opening of the container 1. It is thus easy to insert the bag 2 with its irremovable conduit 3 into the container 1, and to insert the conduit 3 is a variant of FIG. 1, in which the pump is installed below the bag instead of being installed above the bag as in FIG. 1.
  • the doors 5, 6 of the container have been shown in semi open position. We can also observe the background
  • FIG. 3 there is a pocket 2 for carrying out the method according to the invention.
  • This pocket 2 for single use of the type for example described in EP-A-1 012 227 comprises in particular a bottom wall 10 which comprises a liquid outlet orifice to the outside of the pocket, and a top wall 11 which comprises a liquid return port in the pocket.
  • An irremovable conduit 3 mixture connects in fluid communication the outlet orifice and the return orifice formed on the top wall 11. This conduit is of sufficient length to be inserted into a pump 4 forcing a liquid contained in the pocket 2 to circulate while being drawn off by the bottom 10 of the pocket
  • the pocket 2 shown here further comprises in addition to the access door inside the pocket 12 on which the immovable conduit is installed.
  • FIG. 3 which shows a container 1 according to the invention
  • FIG. 5 shows a container 1 according to the invention provided with a removable bottom wall 10 in the manner of a drawer provided with two elongated slots 8.
  • FIG. 6 shows a detail of closing of doors 5.6 of a container 1 according to the invention.
  • the sleeping song of the doors 5,6 is conventional but the swinging songs comprise a U-shaped section, the openings facing each other, in which one slips a profiled plate and adjusted 21 to hold the door leaves 5.6 in the closed position.
  • the central portion 22 of this plate is coplanar with the two doors 5,6.
  • FIG. 7 shows a detail of another type of door closure 5, 6 of a container 1 according to the invention.
  • the side edge of the side door 5 is conventional and the swinging song comprises a gate 23 provided with closures cooperating with systems provided on the other door 6 to hold the doors of doors 5,6 of the container in the closed position.
  • the central portion 22 of this door 23 is coplanar with the two doors 5,6 of the container.
  • Figure 8 can be observed a detail of closing doors 5.6 of a container 1 according to the invention.
  • the sill of the doors 5.6 of the container is conventional but the swinging songs include a U-profile openings to the back, in which one slips a profiled plate and adjusted 24 to hold the door leaves 5.6 in the closed position .
  • FIG. 9 illustrates how to close the bottom wall of the container on the pipe 3 mixing after installation of a pocket.
  • FIG. 12 illustrates a top view of a variant of FIG. 10, provided with particular door leaves 5, 6, shown in the closed position in FIG. 13.
  • FIG. 13 illustrates, in plan view, in particular, the closing of the slot 8 of FIG.

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Description

Système clos à usage unique de mélange, de stockage et d'homogénéisation de liquides en conditions propres ou stériles
La présente invention concerne un système clos à usage unique de mélange, de stockage et d'homogénéisation de liquides en conditions propres ou stériles applicable préférentiellement aux industries biopharmaceutiques, pharmaceutiques et médicales. Dans les domaines médicaux, bio-pharmaceutiques, pharmaceutiques ou paramédicaux, mais aussi dans d'autres domaines comme le domaine alimentaire notamment, se pose le problème du mélange de gros volumes de fluides en conditions propres ou stériles. Le mélange de liquides en conditions propres ou stériles est une opération commune qui doit souvent répondre aux critères suivants : le maintien d'une bio-charge initiale dans les constituants du mélange et dans le mélange lui-même au niveau le plus bas possible ; - une teneur en endotoxines dans les constituants du mélange et dans le mélange la plus limitée possible (et souvent la combinaison des deux critères ci-dessus) ; - dans des conditions plus critiques, en outre le maintien de la stérilité des constituants du mélange et du mélange résultant ; - dans des conditions encore plus particulières, en plus des critères ci-dessus, \a protection des opérateurs vis à vis de la toxicité potentielle des constituants du mélange et du mélange lui-même. Actuellement, ce type d'opération de mélange s'effectue en général au moyen de cuves en acier inoxydable munies d'un agitateur plongeant dans lesdites cuves. Par nature, en raison de leur coût, ces cuves doivent être réutilisables. Ceci induit un certain nombre de désavantages et de risques associés. Les plus importants de ces risques sont les suivants : - la nécessité de préparer au préalable la cuve, ce qui induit des opérations de nettoyage, de désinfection, de pré-stérilisation sur place (CIP ou Clean In Place) et de stérilisation sur place, par exemple utilisation de vapeur d'eau fluente (SIP ou Steam In Place); - l'utilisation d'une cuve à fermeture étanche avec un mélangeur, typiquement un mélangeur à hélices, qui plonge dans la cuve, rend nécessaire l'usage d'un presse-étoupe autour de l'axe du mélangeur pour étanchéifier le système. Les opérations de pré- stérilisation et de stérilisation ont un coût important, et ces opérations doivent être revalidées régulièrement, compte tenu d'exigences constamment accrues des autorités réglementaires, sanitaires ou autres ; - un risque de contamination bactérienne, soit au travers de l'ouverture de la cuve, soit au travers du presse-étoupe, voire à cause d'une erreur de l'opérateur ; - on peut enfin citer le risque classique de contamination croisée entre lots, risque inhérent à la réutilisation des équipements. Il serait donc souhaitable de disposer d'un système de mélange de préférence de conception et construction simple, répondant à tout ou partie des critères exposés ci-dessus. US-A-5 941 635 décrit un système comprenant une poche munie de plusieurs tubes plongeurs, dans laquelle le prélèvement du liquide à mélanger est réalisé au milieu de la poche, à l'aide d'un des tubes plongeurs, et le retour dudit liquide s'effectue par le fond de la poche, par l'intermédiaire d'un tube interne comprenant une tête de mélange, reliant le haut et le fond de la poche. Outre sa complexité, ce système implique d'intervenir à l'intérieur de la poche pendant sa fabrication notamment pour insérer les tubes plongeurs et la tête de mélange. Il y a donc un risque important d'introduction de particules pyrogènes. C'est pourquoi la présente invention a pour objet un système clos à usage unique de mélange, de stockage et d'homogénéisation de liquides comprenant un ensemble constitué par un conteneur rigide muni d'une pompe non invasive, ledit conteneur renfermant une poche à usage unique de forme généralement parallelepipedique, caractérisé en ce que la face inférieure de la poche comprend un orifice de sortie du liquide vers l'extérieur de la poche, la face supérieure comprend un orifice de retour du liquide par lequel ledit liquide retourne à l'intérieur de la poche, lesdits orifices sont reliés de manière inamovible par l'intermédiaire d'un conduit extérieur de mélange qui est inséré dans la pompe qui, en action, permet la circulation en circuit fermé du liquide prélevé dans le fond de ladite poche, la pompe étant ouverte de manière à pouvoir y insérer et en extraire le conduit de mélange. Le conteneur peut bien évidemment être réutilisable. Par contre, la poche et son conduit sont à usage unique. Le prélèvement du liquide est réalisé complètement au fond de la poche par l'orifice de sortie du liquide vers l'extérieur de la poche. Il chemine ensuite par le conduit extérieur de mélange, mu par la pompe. Le retour du liquide à l'intérieur de la poche s'effectue par le haut, et il débouche sur la surface supérieure du liquide présent dans la poche. Dans des conditions préférentielles de mise en œuvre de l'invention, le conduit extérieur de mélange est fixé par chacune de ses extrémités à la surface de la poche, sans tube plongeur ou comprend un tube plongeur court, d'une longueur inférieure à 2 cm, notamment inférieure à 1 cm. Dans d'autres conditions préférentielles de mise en œuvre de l'invention, la pompe non invasive est une pompe péristaltique dotée d'un rotor qui compresse le conduit extérieur de mélange grâce à deux ou trois patins et pousse ainsi le produit à chaque rotation vers le refoulement. Pour mieux comprendre la coopération entre le conteneur et la poche, le mode de fonctionnement du système de mélange de liquides est exposé ci-après. L'ensemble peut fonctionner comme suit : On installe une poche ci-dessus dans un conteneur, on insère le conduit dans la pompe, puis on met en action la pompe pour créer une circulation en circuit fermé du ou des liquides installés dans le conteneur pour procéder au mélange. Bien évidemment les dimensions du conduit (longueur, diamètre) et sa souplesse doivent être compatibles avec les critères de la pompe choisie. L'installation des liquides à mélanger dans la poche peut être réalisée par connexion aseptique sous hotte à flux d'air laminaire aux sources de ces liquides notamment par dispositif à usage unique de connexion stérile de type par exemple KLEENPAK® Connector commercialisé par la société PALL Corporation et de préférence lorsque ladite poche est en place dans le conteneur. Dans la présente demande et dans ce qui suit, le terme «conteneur» désigne par exemple un récipient en acier inoxydable, de forme généralement parallelepipedique, de préférence en acier inoxydable de grade 304L ou 316L de forme parallelepipedique dont la capacité est particulièrement adaptée à celle de la poche installée dans celui-ci, et particulièrement un récipient du type par exemple décrit dans EP-A- 1 012 073. Le conteneur est avantageusement doté d'une carcasse métallique, notamment en acier particulièrement inoxydable. La pompe peut être installée au dessus ou de préférence en dessous de l'emplacement prévu pour la poche. Dans des conditions préférentielles de mise en œuvre de l'invention, le fond du conteneur est muni d'une fente allongée permettant l'insertion et le passage du conduit de mélange. Un dispositif notamment déplaçable parallèlement au fond du conteneur tel un tiroir aplati est avantageusement prévu pour refermer partiellement la fente, ce qui permet de laisser passage au conduit de mélange tout en minimisant la surface libre de la fente, et ainsi soutenir efficacement le fond de la poche. Dans d'autres conditions préférentielles de mise en œuvre de l'invention, le conteneur ci-dessus comprend une ou deux portes latérales pour permettre l'installation de la poche. Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en œuvre de l'invention, le conteneur ci-dessus est muni d'une paroi de fond déplaçable horizontalement, de préférence amovible à la manière d'un tiroir, munie d'une ou plusieurs, notamment de deux fentes allongées. Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en œuvre de l'invention, les chants battants des portes comprennent un profilé vertical en U, les ouvertures se faisant face, dans lesquels on glisse une plaque profilée et ajustée pour maintenir tenir les battants de portes en position fermée. La partie centrale de cette plaque est de préférence coplanaire avec la surface interne des deux portes. Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en œuvre de l'invention, le chant battant d'une porte latérale comprend un portillon muni de fermetures coopérant avec des systèmes prévus sur l'autre porte latérale pour maintenir les battants de portes en position fermée. La partie centrale de ce portillon est de préférence coplanaire avec la surface interne des deux portes du conteneur. Dans toujours d'autres conditions préférentielles de mise en œuvre de l'invention, les chant battants de deux portes latérales comprennent un profilé en U les ouvertures se tournant le dos, dans lesquels on glisse une plaque profilée et ajustée comprenant deux retours en U les ouvertures se faisant face, pour tenir les battants de portes en position fermée. La partie centrale de cette plaque est de préférence coplanaire avec les deux portes et forme avantageusement un canal dans lequel on peut installer le conduit de mélange pour le protéger, de préférence à l'aide d'un battant de portillon . Dans toujours d'autres conditions préférentielles de mise en œuvre de l'invention, la protection du conduit de mélange est intégrée à une porte du conteneur et comprend de préférence un battant de portillon. Un couvercle notamment comme celui décrit dans EP-A- 1 012 073peut avantageusement être prévu au-dessus de la poche. Dans la présente demande et dans ce qui suit, le terme «poche» désigne par exemple un contenant en matériau plastique souple de forme généralement parallelepipedique, de préférence transparent afin de pouvoir observer visuellement la turbidité du contenu et particulièrement une de celles décrites dans EP-A- 1 012 227. Sa capacité pourra aller par exemple de 25 à 3000 litres , de préférence de 50 à 1500 litres et particulièrement de 50 à 500 litres. Elle pourra être réalisée par exemple en film plastique souple à base de polyéthylène (PE), d'éthylène, d'acétate de vinyle (EVA), de polypropylène (PP) ou avantageusement d'une combinaison de ces matériaux, de préférence en film souple multicouches multi-matériaux co-extrudés ou laminés et particulièrement en film unique laminé multicouches comme décrit dans EP-A- 1 012 227. Elle pourra comporter par exemple de 1 à 8, notamment de 1 à 4 tubes soudés ou collés sur des cheminées prévues sur le haut de la poche, un des tubes étant le conduit ci-dessus et 1 ou plusieurs, notamment 1 ou 2 bondes de fond, une des bondes communicant avec le conduit ci-dessus. La pompe utilisable est de type non invasive. Une pompe non invasive est une pompe agissant sur la circulation d'un fluide sans que la pompe soit en contact avec le fluide. La pompe utilisable est de préférence une pompe à plusieurs têtes de pompe et particulièrement de type péristaltique. On peut citer par exemple celles commercialisées par la société WATSON MARLOW de série 700. Le conduit pourra être réalisé par exemple en élastomère thermoplastique, de préférence en MARPRENE® et particulièrement en silicone catalysé au platine . Son diamètre interne pourra avantageusement être compris entre 6 et 40 mm, de préférence compris entre 9 et 31 mm, tout particulièrement compris entre 12,70 et 19, 10 mm. Il pourra avantageusement comporter en amont et/ou en aval de la pompe des dérivations servant par exemple à ajouter des composés de préférence liquides ultérieurement au remplissage initial ou au contraire à soutirer une partie du mélange, par exemple pour échantillonnage ou encore à la vidange. Les systèmes de mélange de liquide de la présente invention possèdent de remarquables qualités : - le nombre de connexions en condition d'asepsie est limité au maximum, ce qui réduit le risque de contamination des produits par toucher par les mains de l'opérateur ; - le système étant clos, il est à l'abri de l'air ambiant, ce qui de ce fait réduit les risques de contamination bactérienne et limite les risques d'oxydation ; - toujours compte tenu du caractère clos du système, l'opérateur n'est pas exposé à la toxicité éventuelle d'un des composants du mélange ou du mélange lui-même. Le système selon l'invention permet le mélange de liquides en circuit fermé. A usage unique, le système de l'invention élimine tout risque de contamination croisée entre différents lots. Ces qualités justifient l'utilisation des systèmes ci-dessus décrits dans de nombreuses applications en leur apportant les avantages exposés ci- dessus. Par exemple dans le domaine des biotechnologies, les systèmes de l'invention permettent la préparation de milieux de culture cellulaire à transférer dans un bio-réacteur, par dissolution d'un mélange de poudres dans de l'eau pour préparations injectables. On peut citer aussi l'addition à des milieux de culture de sérum de veau fœtal, par exemple pour réaliser un milieu à 10% de sérum de veau fœtal et obtention d'un mélange homogénéisé. On peut tout autant citer l'ajustement du pH ou de la conductivité d'un milieu de culture au moyen de solutions acides, basiques ou salines et homogénéisation du mélange. On peut également citer la préparation de solutions tampons destinées à des colonnes de chromatographie ou à des systèmes de filtration tangentielle, dans des opérations de séparation et ou de purification de composés, et leur homogénéisation. Dans tous ces cas les mélanges, grâce aux systèmes selon l'invention, s'effectuent dans des conditions stériles, quelle que soit l'étape du procédé biotechnologique, selon les exigences ou recommandations des autorités réglementaires. Dans le domaine pharmaceutique, une application classique est par exemple, en pharmacie traditionnelle, la formulation pharmaceutique en vrac de solutions de produits injectables, notamment cytotoxiques comme des anticancéreux, et leur stockage en vrac avant répartition pharmaceutique dans leur conditionnement unitaire final, par exemple en ampoules injectables. Une telle opération peut s'effectuer grâce au système selon l'invention en une seule étape, ou être dédoublée en deux étapes, tout d'abord de préparation d'une solution concentrée, puis de dilution. En effet, le caractère toxique de ces solutions implique qu'un tel mélange se fasse dans un système clos, voire dans un environnement confiné. Dans le domaine médical, une application est par exemple, en nutrition parentérale, la préparation de lots mères de mélanges nutritifs à répartir ultérieurement dans de multiples poches d'administration, à partir de solutés ou suspensions de base comme des solutions d'acides aminés, des solutions glucosées, et/ou des émulsions lipidiques. Toutes ces qualités justifient l'utilisation des systèmes de mélange ci-dessus décrits, dans un procédé de mélange de composés. Les systèmes clos à usage unique selon l'invention sont destinés au mélange de liquides. C'est pourquoi la présente demande a aussi pour objet un procédé de mélange de composés, caractérisé en ce que l'on installe dans un conteneur rigide muni d'une pompe non invasive une poche ci-dessus a usage unique dont la face inférieure et la face supérieure sont reliées de manière inamovible par l'intermédiaire d'un conduit de mélange, on insère le conduit dans la pompe, et on met en action la pompe pour créer une circulation en circuit fermé du ou des liquides installés dans le conteneur pour procéder au mélange. Dans des conditions préférentielles de mise en œuvre du procédé ci-dessus décrit la pompe confère au mélange un débit de circulation de 6 à 1500 litres par minute, préférence de 10 à 1000 litres par minute, tout particulièrement de 10 à 750 litres par minute. Dans d'autres conditions préférentielles de mise en œuvre de l'invention, le système de forme généralement parallelepipedique est agencé pour créer des turbulences lors de la recirculation par le conduit, ce qui facilite le mélange du contenu. Les conditions préférentielles de mise en œuvre des systèmes clos à usage unique ci-dessus décrites s'appliquent également aux autres objets de l'invention visée ci-dessus, notamment aux procédés de préparation de mélanges. L'invention sera mieux comprise si l'on se réfère aux dessins annexés sur lesquels la figure 1 représente un schéma d'ensemble d'une poche à usage unique installée dans son dispositif de stockage, de transport et de mélange. la figure 2 représente un schéma d'ensemble d'une poche à usage unique installée dans son dispositif de stockage, de transport et de mélange. la figure 3 représente une poche de stockage et de mélange vue en perspective ainsi qu'une pompe servant au mélange. la figure 4 est une vue en perspective d'un dispositif de stockage et de transport de poches servant à la mise en œuvre du procédé de mélange selon l'invention, la figure 5 est une vue en perspective d'un dispositif de stockage et de transport de poches servant à la mise en œuvre du procédé de mélange selon l'invention, la figure 6 représente un détail de fermeture de porte avant d'un dispositif de transport et de mélange selon l'invention, la figure 7 représente un détail de fermeture de porte avant d'un dispositif de stockage, de transport et de mélange selon l'invention. la figure 8 représente un détail de porte avant d'un dispositif de stockage, de transport et de mélange selon l'invention . la figure 9 représente un détail de porte avant d'un dispositif de stockage, de transport et de mélange selon l'invention. - les figures 10 et 11 représentent vu de dessus un détail de la paroi de fond d'un dispositif de stockage, de transport et de mélange selon l'invention. la figure 12 représente une variante de réalisation du dispositif illustré à la figure 11. - la figure 13 représente vu de dessus un détail de la paroi de fond d'un dispositif de stockage, de transport et de mélange selon l'invention. Sur la figure 1 , on observe un conteneur 1 renfermant une poche 2 à usage unique de forme généralement parallelepipedique. La face inférieure de la poche 2 comprend un orifice de sortie du liquide vers l'extérieur de la poche, et la face supérieure comprend un orifice de retour du liquide par lequel ledit liquide débouche dans l'intérieur de la poche 2. Les deux orifices de la poche 2 sont reliés de manière inamovible par l'intermédiaire d'un conduit 3 de mélange. Ce conduit inamovible 3 de mélange est fonctionnellement inséré dans une pompe 4 située au-dessus de la poche, et qui, par sa rotation, permet la circulation du liquide, par exemple du fond de la poche vers son sommet, selon les flèches représentées. Une ouverture latérale du conteneur 1 est possible grâce à deux portes 5, 6 permettant l'ouverture latérale du conteneur 1. Il est ainsi facile d'insérer la poche 2 avec son conduit inamovible 3 dans le conteneur 1, et d'insérer le conduit 3 de mélange en position opérationnelle dans la pompe 4. La figure 2 est une variante de la figure 1 , dans laquelle la pompe est installée en dessous de la poche au lieu d'être installée au dessus de la poche comme sur la figure 1. Sur ce schéma, les portes 5, 6 du conteneur ont été représentées en position semi ouverte. On peut observer également le fond
7 du conteneur 1 , fond 7 qui est destiné à supporter la poche 2. Le fond 7 est muni d'une fente allongée 8 permettant l'insertion et le passage du conduit inamovible 3 de mélange. Sur la figure 3, on observe une poche 2 pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention. Cette poche 2 à usage unique, de type par exemple décrit dans EP-A- 1 012 227 comprend notamment une paroi de fond 10 qui comprend un orifice de sortie du liquide vers l'extérieur de la poche, et une paroi sommitale 11 qui comprend un orifice de retour du liquide dans la poche. Un conduit inamovible 3 de mélange relie en communication de fluide l'orifice de sortie et l'orifice de retour ménagé sur la paroi sommitale 11. Ce conduit est d'une longueur suffisante pour être inséré dans une pompe 4 forçant un liquide renfermé dans la poche 2 à circuler en étant soutiré par le fond 10 de la poche
2 pour être reversé dans la poche en revenant par sa paroi sommitale 11. Le conduit extérieur de mélange 3 est fixé par chacune de ses extrémités directement à la surface de la poche, sans tube plongeur. La poche 2 représentée ici comprend en outre en plus de la porte d'accès à l'intérieur de la poche 12 sur laquelle est installé le conduit inamovible
3 de mélange, trois autres portes d'accès à l'intérieur de la poche, 13, 14, 15 pouvant servir notamment à l'addition de divers liquides pour réaliser un mélange. Dans la loupe du haut est représentée une variante dans laquelle une dérivation 16 a été installée sur le conduit inamovible 3 de mélange. De même, la loupe du bas illustre une variante dans laquelle une dérivation 17 a été installée à la partie basse du conduit 3 de mélange. Sur la figure 4 qui représente un conteneur 1 selon l'invention
(sans la pompe) on peut mieux distinguer une fente allongée 8 permettant le passage d'un conduit inamovible 3 de mélange. Un tiroir 20, permet de refermer la fente partiellement, pour ne laisser passage qu'au conduit 3 de mélange et ainsi bien soutenir le fond de la poche. Sur la figure 5 on a représenté un conteneur 1 selon l'invention muni d'une paroi de fond 10 amovible à la manière d'un tiroir munie de deux fentes allongées 8. Sur la figure 6 on a représenté un détail de fermeture de portes 5,6 d'un conteneur 1 selon l'invention. Le chant dormant des portes 5,6 est classique mais les chant battants comprennent un profilé en U, les ouvertures se faisant face, dans lesquels on glisse une plaque profilée et ajustée 21 pour tenir les battants de portes 5,6 en position fermée. La partie centrale 22 de cette plaque est coplanaire avec les deux portes 5,6. Sur la figure 7 on a représenté un détail d'un autre type de fermeture de portes 5,6 d'un conteneur 1 selon l'invention. Le chant dormant de la porte latérale 5 est classique et le chant battant comprend un portillon 23 muni de fermetures coopérant avec des systèmes prévus sur l'autre porte 6 pour tenir les battants de portes 5,6 du conteneur en position fermée. La partie centrale 22 de ce portillon 23 est coplanaire avec les deux portes 5,6 du conteneur. Sur la figure 8 on peut observer un détail de fermeture de portes 5,6 d'un conteneur 1 selon l'invention. Le chant dormant des portes 5,6 du conteneur est classique mais les chant battants comprennent un profilé en U les ouvertures se tournant le dos, dans lesquels on glisse une plaque profilée et ajustée 24 pour tenir les battants de portes 5,6 en position fermée. La partie centrale 22 de cette plaque est coplanaire avec les deux portes 5,6 et forme un canal dans lequel on peut installer le conduit 3 de mélange pour le protéger, avec l'aide d'un battant de portillon . Sur la figure 9, la protection du conduit 3 de mélange est intégrée à la porte 6 du conteneur et comprend aussi un battant de portillon. Les figures 10 et 11 illustrent comment refermer la paroi de fond du conteneur sur le conduit 3 de mélange après installation d'une poche. La figure 12 illustre en vue de dessus une variante de la figure 10 , munie de battants de porte 5,6 particuliers montrés en position fermée à la figure 13. La figure 13 illustre en vue de dessus notamment l'obturation de la fente 8 de fond du conteneur, après passage et installation du conduit inamovible 3 (non représenté), au moyen d'un système de fermeture à guillotine 27 rotative, ainsi que l'obturation de la face avant du conteneur, après passage du conduit inamovible 3, au moyen d'un profilé en U 24 glissé entre les battants de portes, selon le mode de réalisation de la figure 8. Le conduit inamovible 3 traverse le plan de cette figure en deux endroits, à savoir la plaque de fond 7 (conduit non représenté) et l'espace central du profilé de fermeture 24 (conduit 3 représenté).

Claims

REVENDICATIONS
1. Un système clos à usage unique de mélange, de stockage et d'homogénéisation de liquides comprenant un ensemble constitué par un conteneur (1) rigide muni d'une pompe (4) non invasive, ledit conteneur (1) renfermant une poche (2) à usage unique de forme généralement parallelepipedique, caractérisé en ce que la face inférieure de la poche comprend un orifice de sortie du liquide vers l'extérieur de la poche, la face supérieure comprend un orifice de retour du liquide par lequel ledit liquide retourne à l'intérieur de la poche, lesdits orifices sont reliés de manière inamovible par l'intermédiaire d'un conduit (3) extérieur de mélange qui est inséré dans la pompe (4) qui, en action, permet la circulation en circuit fermé du liquide prélevé dans le fond de ladite poche (2), la pompe (4) étant ouverte de manière à pouvoir y insérer et en extraire le conduit (3) de mélange.
2. Un système selon la revendication 1, caractérisé en ce que le fond
(7) du conteneur (1) est muni d'une fente allongée (8) permettant l'insertion et le passage du conduit (3) de mélange
3. Un système selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend un dispositif (20,27) déplaçable parallèlement au fond du conteneur pour refermer partiellement la fente (8).
4. Un système selon l'une des revendications 1 à 3 , caractérisé en ce qu'il que le conteneur (1) comprend une ou deux portes latérales (5,6) pour permettre l'installation de la poche (2).
5. Un système selon l'une des revendications 1 à 4 , caractérisé en ce que le conteneur (1) est muni d'une paroi de fond (7) déplaçable horizontalement, munie d'une ou plusieurs fentes allongées. 6. Un système selon l'une des revendications 4 et 5 , caractérisé en ce que les chants battants des portes latérales (5,6) comprennent un profilé vertical en U, les ouvertures se faisant face, dans lesquels on glisse une plaque (21) profilée et ajustée pour maintenir tenir les battants des portes latérales (5,
6) en position fermée.
7. Un système selon la revendication 6, caractérisé en ce que la partie centrale de la plaque (24) profilée et ajustée est de préférence coplanaire avec la surface interne des deux portes latérales (5,6).
8. Un système selon l'une des revendications 4 à 7 , caractérisé en ce que le chant battant d'une porte latérale (5,6) comprend un portillon (23) muni de fermetures coopérant avec des systèmes prévus sur l'autre porte latérale (5,6) pour maintenir lesdits battants en position fermée.
9. Un système selon la revendication 8, caractérisé en ce que la partie centrale (22) de ce portillon (23) est coplanaire avec la surface interne des deux portes latérales (5,6) du conteneur (1).
10. Un système selon l'une des revendications 4 à 9 , caractérisé en ce que les chant battants de deux portes latérales (5,6) comprennent un profilé en U les ouvertures se tournant le dos, dans lesquels on glisse une plaque profilée et ajustée (24) comprenant deux retours en U les ouvertures se faisant face, pour tenir les battants de portes latérales (5,6) en position fermée.
11. Un système selon la revendication 10, caractérisé en ce que la partie centrale (22) de la plaque profilée et ajustée (24) est coplanaire avec les deux portes latérales (5,6) et forme un canal dans lequel on peut installer le conduit (3) de mélange pour le protéger.
12. Un système selon l'une des revendications 4 à 11 , caractérisé en ce qu'une protection du conduit (3) de mélange est intégrée à une porte (6) du conteneur et comprend un battant de portillon (25).
13. Un procédé de mélange de composés, caractérisé en ce que l'on installe dans un conteneur (1) rigide muni d'une pompe (4) non invasive une poche (2) à usage unique dont la face inférieure et la face supérieure sont reliées de manière inamovible par l'intermédiaire d'un conduit (3) de mélange, on insère le conduit (3) dans la pompe (4) non invasive, et on met en action ladite pompe pour créer une circulation en circuit fermé du ou des liquides installés dans le conteneur (1) pour procéder au mélange.
14. Un procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la pompe (4) confère au mélange un débit de circulation de 6 à 1500 litres par minute.
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