EP1853582A2 - Heterocyclylamid-substituierte imidazole - Google Patents

Heterocyclylamid-substituierte imidazole

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EP1853582A2
EP1853582A2 EP06706932A EP06706932A EP1853582A2 EP 1853582 A2 EP1853582 A2 EP 1853582A2 EP 06706932 A EP06706932 A EP 06706932A EP 06706932 A EP06706932 A EP 06706932A EP 1853582 A2 EP1853582 A2 EP 1853582A2
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EP
European Patent Office
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phenyl
substituents
group
substituted
alkyl
Prior art date
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EP06706932A
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English (en)
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Holger Zimmermann
David BRÜCKNER
Kerstin Henninger
Ulrich Rosentreter
Martin Hendrix
Jörg Keldenich
Dieter Lang
Martin Radtke
Daniela Paulsen
Armin Kern
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Aicuris GmbH and Co KG
Original Assignee
Aicuris GmbH and Co KG
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Publication date
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Application filed by Aicuris GmbH and Co KG filed Critical Aicuris GmbH and Co KG
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    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to heterocyclylamide-substituted imidazoles and processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for use as antiviral agents, in particular against cytomegaloviruses.
  • WO 99/23091 describes aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents, which among other things may also be suitable for the treatment of viral infections.
  • An object of the present invention is therefore to provide new compounds having the same or improved antiviral activity for the treatment of viral infectious diseases in humans and animals.
  • the present invention relates to compounds of the forms.
  • R 1 is a group of the formula
  • R 4 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C ⁇ alkyl, Ci-C 6 alkoxy, hydroxycarbonyl, C r C6-alkoxycarbonyl, amino, Ci-C ⁇ alkylamino, aminocarbonyl, and Cj-C6 alkylaminocarbonyl,
  • R 5 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, hydroxycarbonyl, CVCö alkoxycarbonyl, amino, CrC ⁇ alkylamino, aminocarbonyl and Ci-C f i-alkylaminocarbonyl,
  • R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen, methyl or ethyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkyl, C ⁇ -Qo-aryl and 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, aryl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoro- methoxy, trifluoro- methylthio, C r C 6 alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxycarbonyl, Q-COE-alkoxycarbonyl, amino, Ci-C ⁇ alkylamino, aminocarbonyl and Ci-C ö alkylaminocarbonyl, R 3 is phenyl,
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 6 alkyl and C 1 -C 6 -alkoxy,
  • Compounds of the invention are the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of the formula (I) below and the salts, solvates and solvates of the salts thereof and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the of formula (I), compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts). salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as by way of example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, Prokain, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts). salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Alkoxycarbonyl and alkylaminocarbonyl are a linear or branched alkyl radical having generally 1 to 6 (“C 1 -C 6 -alkyl”), preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n Propyl, isopropyl, tert -butyl, n -pentyl and n -hexyl.
  • Alkoxy is, by way of example and by way of preference, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by way of preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, N 1 N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N- methylamino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dial
  • Alkoxycarbonyl is, by way of example and by way of preference, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl represents an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N , N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylamino carbonyl and Nn-hexyl-
  • C 1 -C 5 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Aryl is a mono- or bicyclic aromatic, carbocyclic radical of usually 6 to 10 carbon atoms; by way of example and preferably phenyl and ⁇ aphthyl.
  • 5- or 6-membered heteroaryl is in the context of the invention in general an aromatic, monocyclic radical having 5 or 6 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and / or ⁇ .
  • the heteroaryl radical may be bonded via a carbon or heteroatom. Examples which may be mentioned by way of example and preferably include: thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl and pyridazinyl.
  • Cycloalkyl is a cycloalkyl group having usually 3 to 8, preferably 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • R 1 is a group of the formula
  • R 4 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C ⁇ -alkyl, Q-C ⁇ -alkoxy, hydroxycarbonyl, C r C 6 alkoxycarbonyl, amino, Ci-C ⁇ alkylamino, aminocarbonyl, and Ci-Ce-alkylaminocarbonyl,
  • R 2 is C, -C 6 -alkyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkyl and phenyl,
  • cycloalkyl and phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, trifluoromethylthio, QC ö alkyl, Ci-Ce-alkoxy, hydroxycarbonyl, C r C 6 alkoxycarbonyl,
  • R 3 is phenyl
  • phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C ⁇ alkyl and Ci -C ⁇ alkoxy,
  • R 1 is a group of the formula
  • R 4 is phenyl or pyridyl
  • phenyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, Ci-C 4 alkyl and
  • R 2 is methyl, ethyl or n-butyl
  • methyl, ethyl and n-butyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyclopropyl and phenyl,
  • phenyl may be substituted with a substituent trifluoromethyl
  • R 3 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethylthio and methyl,
  • R 4 is phenyl or pyridyl
  • phenyl and pyridyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of from halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, QQ-alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy.
  • R 3 is phenyl, where phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine , Trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethylthio and methyl.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • R 3 has the meaning given above
  • R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 8 is methyl or ethyl
  • R 1 has the meaning given above
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to the reflux of the solvents under normal pressure to 3 bar.
  • Reducing agents are, for example, palladium on activated carbon and hydrogen, formic acid / triethylamine / palladium on activated carbon, zinc, zinc / hydrochloric acid, iron, iron / hydrochloric acid, iron (II) sulfate / hydrochloric acid, sodium sulfide, sodium disulfide sodium dithionite, ammonium polysulfide, sodium borohydride / Nickel chloride, tin dichloride, titanium trichloride or Raney nickel and aqueous hydrazine solution, preferably Raney nickel and aqueous hydrazine solution, palladium on activated carbon and hydrogen or formic acid / triethylamine / palladium on activated carbon.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert .-Butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, in the case of water-miscible solvents, mixtures thereof with water, as the solvent is preferably methanol, ethanol, iso -Propanol or in the case of Raney nickel and aqueous hydrazine solution tetrahydro
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 4O 0 C at atmospheric pressure.
  • Carbonic acid derivatives are, for example, N, N-carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene, phenyl chloroformate or 4-nitrophenyl chloroformate, preferably N 5 N-carbonyldiimidazole.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylenglykoldimethylether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, in the case of water-miscible solvents
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvents under atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichloroethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran , Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate. Act, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, preferred are tetrahydrofuran or
  • bases examples include alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium tert-butoxide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferably triethylamine.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to the reflux of the solvents under normal pressure.
  • bases are alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, preferably sodium hydroxide.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide , Dimethylsulfoxid,
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -7O 0 C to 4O 0 C at atmospheric pressure.
  • dehydrating reagents include carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propy 1-oxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1 , 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl 1-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphol,
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or DBU, DBN, pyridine, preferred is triethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate e.g. Sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or DBU, DBN, pyridine, preferred is triethylamine.
  • the condensation is carried out with carbonyldiimidazole.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran , Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene,
  • Xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, in the case of water-miscible solvents, mixtures thereof with water, preferred is dimethylformamide.
  • the compounds of the formula (IT) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 2 has the meaning given above, and
  • R 8 is methyl or ethyl
  • R 2 has the meaning given above, and
  • R 8 is methyl or ethyl
  • the compounds of the formula (V) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (VII) in the first stage with a reducing agent and in the second stage in the presence of a carbonic acid derivative with compounds of the formula (DI) or in the second stage Compounds of formula (FV) can be implemented.
  • reaction is carried out as described in methods [A] and [B].
  • the compounds according to the invention of the general formula (I) show an unforeseeable, surprising activity spectrum. They show an antiviral action against representatives of the group of herpes viridae (herpesviruses), in particular against cytomegaloviruses (CMV), in particular against the human cytomegalovirus (HCMV). They are thus suitable for the treatment and prophylaxis of diseases, especially infections with viruses, in particular the viruses mentioned above, and the infectious diseases caused thereby.
  • a virus infection is understood below to mean both an infection with a virus and an infection caused by a virus.
  • the compounds of the general formula (I) can be used because of their special properties for the preparation of medicaments which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular viral infections.
  • HCMV infections Treatment and prophylaxis of HCMV infections in AIDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
  • the compounds according to the invention are preferably used for the preparation of medicaments which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of infections with a member of the group of herpes viridae, in particular a cytomegalovirus, in particular the human cytomegalovirus.
  • the compounds according to the invention can be used alone and, if required, also in combination with other active substances, in particular antiviral agents such as gancyclovir or acyclovir, for the treatment and / or prevention of viral infections, in particular of HCMV infections.
  • active substances in particular antiviral agents such as gancyclovir or acyclovir
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of viral infections, in particular of infections with the human cytomegalovirus (HCMV) or another member of the group of herpes viridae.
  • diseases preferably of viral infections, in particular of infections with the human cytomegalovirus (HCMV) or another member of the group of herpes viridae.
  • HCMV human cytomegalovirus
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an antiviral effective amount of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be administered in a suitable manner, such as, for example, oral, parenteral, pulmonary, sal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems, milk, pastes, foams, powdered litter , Implants or stents.
  • excipients include, but are not limited to, excipients (eg, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g., polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g. Albumin), stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents.
  • excipients eg, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg, liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders e
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 L water + 0.5 mL 50% formic acid, eluent B: 1 L acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 mL / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 mL / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 3 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 L water + 0.5 mL 50% formic acid, eluent B: 1 L acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A ⁇ » 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 mL / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 mL / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 L water + 0.5 mL 50% formic acid, eluent B: 1 L acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 mL / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 mL / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 L of water + 0.5 mL 50% formic acid, eluent B: 1 L acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 mL / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 mL / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm ⁇ 2 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 0% B - »2.9 min 70% B -> 3.1 min 90% B ⁇ > 4.5 min 90% B; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.8 mL / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B-> 3.0 min 95% B-> 4.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 mL / min-> 3.0 min 3.0 mL / min-> 4.0 min 3.0 mL / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 8 Instrument: Micromass Quattro LCZ, with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 1 L water + 1 mL 50% formic acid, eluent B: 1 L acetonitrile + 1 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A - »2.9 min 30% A -» 3.1 min 10% A - »4.5 min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 0.8 mL / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 9 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 m ⁇ 250 ⁇ m ⁇ 0.25 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 mL / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 6O 0 C (hold for 0.30 min), 50 ° C / min -> 12O 0 C, 16 ° C / min ⁇ 250 0 C, 30 ° C / mm ⁇ 300 0 C (hold for 1.7 min).
  • Method 10 Analytical HPLC: Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: water + 0.5% perchloric acid (70%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B, 9.2 min 2% B, 10 min 2% B; Flow: 0.75 mL / min; Column temperature: 30 ° C .; Detection: UV 210 nm. starting compounds
  • the preparation is analogous to Example 4A.
  • the preparation is analogous to Example 4A.
  • the preparation is analogous to Example 4A.
  • the preparation is analogous to Example 13 A.
  • the preparation is analogous to Example 13 A.
  • the preparation is analogous to Example 17A.
  • the preparation is analogous to Example 14A.
  • the preparation is analogous to Example 13 A.
  • the preparation is analogous to Example 13 A.
  • the preparation is analogous to Example 21A.
  • the preparation is analogous to Example 13 A.
  • Example 13A 1.50g (4:36 mmol) of Example 13A are dissolved in 3O ml of DMF and treated with 1.82 g (5.66 mmol) 0- (benzotriazol-l-yl) -N, N, N 'N'-5 tetramethyluronmmtetrafluoroborat (TBTU) and 266 mg ( 2.18 mmol) of 4-dimethylaminopyridine. After addition of 925 mg (5.66 mmol) of 1- (pyridin-2-yl) -piperazine, the mixture is stirred at RT for 4 h. The reaction mixture is purified by RP-HPLC.
  • Example 13 A 100 mg (0.29 mmol) of Example 13 A are dissolved in 2 ml of DMF and treated with 139 mg (0.44 mmol) of O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) and 53 mg (0.44 mmol) of 4-dimethylaminopyridine. After addition of 103 mg (0.58 mmol) of Example 14A is allowed to stir for 4 h at RT. The reaction mixture is purified by RP-HPLC.
  • the preparation is analogous to Example 2 from Example 2OA.
  • Example 5A 57.6 mg (0.15 mmol) of Example 5A are dissolved in 0.5 mL of DMF and treated with 59.5 mg (0.15 mmol) of O- (benzotriazol-1-yl) -NN, N'N'-tetramethyluronium afexafluo ⁇ hosphat (HBTU) and 15 mg (0.15 mmol) of triethylamine. After addition of 49 mg (0.3 mmol) of N- (2-pyridyl) piperazine, the mixture is stirred at RT for 16 h. The reaction mixture is purified by RP-HPLC.
  • Example 3 The examples of Table 3 are prepared analogously to Example 52, with the exception of Example 57, which is prepared analogously to Example 2.
  • Table 3 :
  • test compounds are used as 50 millimolar (mM) solutions in dimethylsulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • Ganciclovir, foscarnet and cidofovir serve as reference compounds.
  • 2 .mu.l each of the 50, 5
  • 0.5 and 0.05 mM DMSO stock solutions of 98 .mu.l cell culture medium in the series 2 AH in duplicate are 1: 2 dilutions with 50 ul medium to row 11 of the 96-well Plate.
  • the wells in rows 1 and 12 each contain 50 ⁇ l medium.
  • ⁇ l of a suspension of 1 ⁇ 10 4 cells human foreskin fibroblasts [NHDF]
  • row 1 cell control
  • the series 12 (without substance) serves as a virus control.
  • the final test concentrations are 250 - 0.0005 ⁇ M.
  • the plates are incubated for 6 days at 37 0 C / 5% CO 2, that is to infected in the virus controls all of the cells (100% cytopathogenic effect [CPE]).
  • the wells are then fixed and stained by adding a mixture of formalin and Giemsa's dye (30 minutes), with double-distilled water. washed and dried in a drying oven at 5O 0 C. Thereafter, the plates are visually evaluated with an overhead microscope (plaque multiplier the company Technomara).
  • CC 50 (NHDF) maximum substance concentration in ⁇ M, in which no visible cytostatic effects on the cells are recognizable in comparison to the untreated customs control;
  • EC 50 substance concentration in ⁇ M, which inhibits the CPE (cytopathic effect) by 50% compared to the untreated virus control;
  • SI (selectivity index) CC 50 (NHDF) / EC 50 (HCMV).
  • mice 3-4 week old female immunodeficient mice (16-18 g), Fox Chase SCE) or Fox Chase SCID-NOD or SCID-beige are purchased from commercial breeders (Bomholtgaard, Jackson). The animals are kept in isolators under sterile conditions (including litter and food).
  • HCMV Human cytomegalovirus
  • MOI multiplicity of infection
  • FCS fetal calf serum
  • DMSO fetal calf serum
  • the immunodeficient mice are anesthetized with Avertin or a mixture of Azepromazine xylazine and Ketamin, the back skin is removed with the aid of a dry shaver, the epidermis is opened 1-2 cm, relieved and the moist sponges are transplanted under the dorsal skin. The surgical wound is closed with tissue glue. Twenty-four hours after transplantation, the mice are treated orally for a period of 8 days three times a day (7:00 am and 2:00 pm and 7:00 pm), twice a day (8:00 am and 5:00 pm), or once daily (2:00 pm). The dose is 3 or 10 or 30 or 100 mg / kg body weight, the application volume 10 mL / kg body weight.
  • the formulation of the substances takes place in the form of a 0.5% strength tylose suspension optionally with 2% DMSO. 9 days after transplantation and 16 hours after the last administration of the substance, the animals are killed without pain and the sponge removed.
  • the virus-infected cells are released by collagenase digestion (330 U / 1.5 mL) from the sponge and stored 0 C in the presence of MEM, 10% fetal calf serum, 10% DMSO at -14O.
  • the evaluation is carried out after serial dilution of the virus-infected cells in decimal steps by titer determination on 24-well plates of confluent NHDF cells after vital staining with neutral red or after fixation and staining with a formalin-Giemsa mixture (as described above). The number of infectious virus particles after substance treatment is compared to the placebo-treated control group.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the compound of the present invention is dissolved in the water with stirring together with polyethylene glycol 400.
  • the solution is sterile-filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled under aseptic conditions into heat-sterilized infusion bottles. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Heterocyclylamid-substituierte Imidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.

Description

Heterocyclylamid-substituierte Imidazole
Die Erfindung betrifft Heterocyclylamid-substituierte Imidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.
WO 99/23091 beschreibt aromatische heterocyclische Verbindungen als antiinflammatorische Mittel, die unter anderem auch zur Behandlung von viralen Infektionen geeignet sein können.
Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antiviral wirkende Mittel vorhanden, aber die gegenwärtig verfügbaren Therapien mit Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet und Cidofovir sind mit schweren Nebenwirkungen verbunden, z. B. Nephrotoxizität, Neutropenie oder Thrombozytopenie. Zudem kann es regelmäßig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen substituierten Imidazole antiviral hochwirksam sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Forme.!
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
R4 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Trifluor- methylthio, Ci-Cβ-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, CrC6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-Cδ-Alkylamino, Aminocarbonyl und Cj-C6-Alkylaminocarbonyl,
R5 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Trifluor- methylthio, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, CVCö-Alkoxycarbonyl, Amino, CrCβ-Alkylamino, Aminocarbonyl und Ci-Cfi-Alkylaminocarbonyl,
und
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
für Ci-Ce-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C3-C6-Cycloalkyl, Cβ-Qo-Aryl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substi- tuenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluor-methoxy, Trifluor- methylthio, CrC6-Alkyl, C1-C6-AIkOXy, Hydroxycarbonyl, Q-Cö-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-Cβ-Alkylamino, Aminocarbonyl und Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl, R3 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydro- xy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluor- methoxy, Trifluormethylthio, CrC6-Alkyl und C1-C6-AIkOXy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfmdungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy., Alkylamino. Alkoxycarbonyl und Alkylamino- carbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6 („Ci-Cβ- Alkyl"), vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propyl- amino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N.N-Dimethylamino, N1N- Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. CrC3-Alkyl- amino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxy carbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxy- carbonyl. Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n- Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethyl- aminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl- N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. Ci-Cs-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonyl- rest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Aryl steht für einen mono- oder bicyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 10 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl und Νaphthyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder Ν. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht, R4 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Trifluor- methylthio, Ci-Cβ-Alkyl, Q-Cβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, CrC6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-Cβ-Alkylamino, Aminocarbonyl und Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl,
R2 für C,-C6-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausge- wählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl,
worin Cycloalkyl und Phenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Trifluor- methylthio, Q-Cö-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, CrC6-Alkoxycarbonyl,
Amino, Ci-Cö-Alkylamino, Aminocarbonyl und CrCö-Alkylaminocarbonyl,
R3 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydro- xy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-Cδ-Alkyl und Ci-Cβ-Alkoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
R4 für Phenyl oder Pyridyl steht,
worin Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluor- methoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Ci-C4-Alkyl und
R2 für Methyl, Ethyl oder n-Butyl steht,
wobei Methyl, Ethyl und n-Butyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropyl und Phenyl,
worin Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Trifluormethyl,
R3 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio und Methyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht, und
R4 für Phenyl oder Pyridyl steht,
worin Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, be- stehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluor- methoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Q-Q-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio und Methyl.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei
nach Verfahren [A] Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel und in der zweiten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit Verbindungen der Formel
H2N-R3 (HO,
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder
nach Verfahren [B] Verbindungen der Formel (II) in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel
und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel
OCN-R3 (IV),
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder
nach Verfahren [C] Verbindungen der Formel
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R8 für Methyl oder Ethyl steht,
in der ersten Stufe mit einer Base und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel
R'-H (VI),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formeln (III), (TV) und (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Für Verfahren [A] und [B] 1. Stufe gilt:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O0C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff, Ameisen- säure/Triethylamin/Palladium auf Aktivkohle, Zink, Zink/Salzsäure, Eisen, Eisen/Salzsäure, Ei- sen(II)sulfat/Salzsäure, Natriumsulfid, Natriumdisulfid Natriumdithionit, Ammoniumpolysulfid, Natriumborhydrid/Nickelchlorid, Zinndichlorid, Titantrichlorid oder Raney-Nickel und wässrige Hydrazin-Lösung, bevorzugt ist Raney-Nickel und wässrige Hydrazin-Lösung, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff oder Ameisensäure/Triethylamin/Palladium auf Aktivkohle. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Di- methoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, als Lösungsmittel ist bevorzugt Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von Raney-Nickel und wässrige Hydra- zin-Lösung Tetrahydrofuran.
Für Verfahren [A] 2. Stufe gilt:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 4O0C bei Normaldruck.
Kohlensäurederivate sind beispielsweise N,N-Carbonyldiimidazol, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Chlorameisensäurephenylester oder Chlorameisensäure-4-nitrophenylester, bevorzugt ist N5N- Carbonyldiimidazol.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trich- lormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-DichIorethan oder Trichlorethy- len, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylace- tat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylsulfoxid.
Für Verfahren [B] 2. Stufe gilt:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trich- lormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydro- furan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylace- tat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Dii- sopropylethylamin, bevorzugt Triethylamin.
Für Verfahren [C] 1. Stufe gilt:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O0C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt Natriumhydroxid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trich- lormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethy- len, Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofu- ran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, To- luol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln mit Wasser, als Lösungsmittel ist bevorzugt ein Gemisch aus Ethanol und Wasser.
Für Verfahren [C] 2. Stufe gilt:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -7O0C bis 4O0C bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'- Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethyl- aminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N' -propy 1- oxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5- methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbony 1-1,2- dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo- 3 -oxazolidinyl)-phosphory lchlorid oder Benzotriazoly loxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexa- fluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O- (7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1- Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexa- fluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder DBU, DBN, Pyri- din, bevorzugt ist Triethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit Carbonyldiimidazol durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trich- lormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethy- len, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofu- ran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylace- tat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (IT) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
R8 für Methyl oder Ethyl steht,
in der ersten Stufe mit einer Base und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (VI), in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfogt wie in Verfahren [C] beschrieben. - -
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
R8 für Methyl oder Ethyl steht,
mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, Nitriersäure oder anderen Mischungsverhältnissen von Schwefelsäure und Salpetersäure, gegebenenfalls in Acetanhydrid als Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 600C bei Normaldruck, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VII) in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel und in der zweiten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit Verbindungen der Formel (DI) oder in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (FV) umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfogt wie in Verfahren [A] und [B] beschrieben.
Die Verbindungen der Formeln (IQ), (IV), (VI), (VUI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Syntheseschema 1 :
MeI, K2CO3, acetone
1) H2, Pd/C
- -
Syntheseschema 2:
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Grup- pe der Herpes viridae (Herpesviren), vor allem gegenüber Cytomegalieviren (CMV), insbesondere gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie sind somit geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, vor allem von Infektionen mit Viren, insbesondere den vorstehend genannten Viren, und den dadurch hervorgerufenen Infektionskrankheiten. Unter einer Virusinfektion wird nachfolgend sowohl eine Infektion mit einem Virus als auch eine durch eine Infektion mit einem Virus hervorgerufene Krankheit verstanden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Virusinfektionen, geeignet sind, verwendet werden.
Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken. 3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
5) Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs- Therapie.
6) Behandlung von HCMV-positiven Krebspatienten mit dem Ziel, HCMV-vermittelte Tumorprogression zu verringern (vgl. J. Cinatl , et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Infektionen mit einem Vertreter der Gruppe der Herpes viridae, besonders einem Cytomegalievirus, insbesondere dem humanen Cytomegalie- virus, geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir, zur Behandlung und/oder Prävention von Virusinfektionen, insbesondere von HCMV-Infektionen, eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von Virusinfektionen, insbesondere von Infektionen mit dem humanen Cytomegalievirus (HCMV) oder einem anderen Vertreter der Gruppe der Herpes viridae.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Er- krankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer antiviral wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, na- sal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- Inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme, Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethy- lenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. _
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Verwendete Abkürzungen:
BINAP 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)- 1 , 1 '-binaphthy 1
Bsp. Beispiel
CD3CN Deuteroacetonitril
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIEA N,N-Diisopropylethylamin (Hünig Base)
DMAP 4-N,N-Dimethylammopyridin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDCI x HCl Ν'-(3-Dimethylaminopropyl)-Ν-ethylcarbodiimid Hydrochlorid
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt h Stunde
HATU O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NN,N'N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat
HBTU 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N')N'-tetramethyluronmm- hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie i. V. im Vakuum konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithiumdiisopropylamid
Lit. Literatur(stelle)
Lsg. Lösung
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie proz. prozentig
RP-HPLC Reverse Phase HPLC RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
Schmp. Schmelzpunkt
TBTU O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- tetrafluoroborat
THF Tetrahydrofuran verd. verdünnt wässr. wässrig
HPLC- und LC-MS-Methoden;
Methode 1 (LC-MS); Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPURITY Aquastar 3 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 mL 50%ige Amei- sensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A ■» 2.9 min 30%A -» 3.1 min 10%A -> 5.5 min 10%A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 mL/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 mL/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A ■» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 mL/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 mL/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 mL/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 0%B -» 2.9 min 70%B -> 3.1 min 90%B ■> 4.5 min 90%B; Ofen: 50 0C; Fluss: 0.8 mL/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 7 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10%B-> 3.0 min 95%B-> 4.0 min 95%B; Ofen: 350C; Fluss: 0.0 min 1.0 mL/min-> 3.0 min 3.0 mL/min-> 4.0 min 3.0 mL/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 L Wasser + 1 mL 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 1 mL 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A -» 2.9 min 30%A -» 3.1 min 10%A -» 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 mL/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 9 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 mL/min; Ofen: 600C; Inlet: 2500C; Gradient: 6O0C (0.30 min halten), 50°C/min -> 12O0C, 16°C/min → 2500C, 30°C/mm → 3000C (1.7 min halten).
Methode 10 (analytische HPLC): Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.5% Perchlorsäure (70 %ig), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B, 9.2 min 2%B, 10 min 2%B; Fluss: 0.75 mL/min; Säulentemperatur: 300C; Detektion: UV 210 nm. Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
1 -Benzy 1- 1 H-imidazol-2-carbonsäureethylester
148 g (936 mmol) 1 -Benzy 1-lH-imidazol werden in 480 mL Acetonitril suspendiert und bei — 200C mit 120 mL (87.1 g; 860 mmol) Triethylamin versetzt. Innerhalb von 15 Minuten werden dann 211.2 mL (239 g; 2208 mmol) Chlorameisensäureethylester zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten bei -200C gerührt. Nach Erwärmen auf 15 bis 2O0C wird die Reaktionsmischung 18 h gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser, gesättigter Natri- umchloridlösung und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit Ethyl- acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und nach Trocknen mit Magnesiumsulfat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert (Siedepunkt = 173 bis 181°C, Druck = 1.7 bis 1.2 mbar).
Ausbeute: 122.6 g (46 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 1.71 min. MS (ESI+): m/z = 231 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (s, IH), 7.4 - 7.1 (m, 6H), 5.2 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.25 (tr, 3H) ppm.
Beispiel 2A
Imidazol-2-carbonsäureethylester
34.7 g (150.9 mmol) l-Benzyl-lH-imidazol-2-carbonsäureethylester werden in 1005 mL Ethanol gelöst und mit 34 g Ammoniumformiat versetzt. Die Reaktionsmischung wird ca. 6 h zum Rück- fluss erhitzt. Dabei werden in kleinen Portionen insgesamt 8 g 10% Palladium auf Aktivkohle und 18 g Ammoniumformiat zugegeben. Nach Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das dabei auskristallisierende Produkt wird in 80 mL Eiswasser verrührt und abgesaugt.
Ausbeute: 15.9 g (75 % d. Th.) MS (ESt): m/z = 141 [M+H]+
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ = 13.3 (s breit, IH), 7.4 (s, IH), 7.15 (s, IH), 4.3 (q, 2H), 1.3 (tr, 3H) ppm.
Beispiel 3A
4-Nitro- 1 H-imidazol-2-carbonsäureethylester
16.08 g (114.7 mmol) Imidazol-2-carbonsäureethylester werden unter Eiskühlung in 71.7 mL konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Dann werden 71.7 mL 100%ige rauchende Salpetersäure zugetropft. Die Reaktionslösung wird 3 h bei 50 bis 600C gerührt und nach Abkühlen auf 800 mL Eis/Wasser-Gemisch gegossen. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit 1500 mL Eiswasser gewaschen.
Ausbeute: 15 g (70 % d. Th.)
MS (ESl+): m/z = 186 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 14.5 (s breit, IH), 8.5 (s, IH), 4.4 (q, 2H), 1.35 (tr, 3H), ppm.
Beispiel 4A
4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-(cyclopropylmethyl)-lH-imidazol-2- carbonsäure
Stufe 1
1 -(Cyclopropy lmethyl)-4-nitro- 1 H-imidazol-2-carbonsäureethylester
15 g (81 mmol) 4-Nitro-lH-imidazol-2-carbonsäureethylester werden unter Argon zusammen mit 13.13 g (97.2 mmol) Cyclopropylmethylbromid und 22.4 g (162 mmol) Kaliumcarbonat in 165 mL DMF 1 h bei 8O0C gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser und dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird für die nächste Reaktion direkt weiterverwendet.
Ausbeute: 17.59 g (70 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): R1 = 2.02 min. MS (ESI+): m/z = 240 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 8.2 (s, IH), 4.4 (q, 2H), 4.3 (d, 2H), 1.4 (m, 4H), 0.55 (q, 2H), 0.45 (q, 2H) ppm.
Stufe 2
4-Amino-l-(cyclopropylmethyl)-lH-imidazol-2-carbonsäureethylester
3.89 g (16.26 mmol) l^Cyclopropylmethyl^-nilro-lH-imidazol^-carbonsäureethylester werden in 50 mL THF gelöst und mit einer Spatelspitze Raney-Nickel versetzt. Die Reaktionsmischung wird in einer Hydrierungsapparatur bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird für die nächste Reaktion direkt weiterverwendet.
Ausbeute: 3.46 g (100 % d. Th.) LC-MS (Methode 3): R4 = 1.21 min. MS (ESf): m/z = 210 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 6.55 (s, IH), 4.55 (s, 2H), 4.2 (q, 2H), 4.1 (d, 2H), 1.25 (tr, 3H), 1.2 (m, IH), 0.5 (q, 2H), 0.3 (q, 2H) ppm.
Stufe 3
4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-(cyclopropylmethyl)-lH-imidazol-2- carbonsäureethylester
7.49 g (35.8 mmol) 4-Amino-l-(cyclopropylmethyl)-lH-imidazol-2-carbonsäureethylester werden in 18 mL THF unter Argon mit 6 g (35.8 mmol) 3-Chlor-4-phenylisocyanat versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und das dabei auskristallisierende Produkt in 40 mL Ethylacetat verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 11.1 g (82 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R4 = 2.66 min.
MS (ESf): m/z = 376 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 9.45 (s, IH), 8.0 (d, IH), 7.35 (s, IH), 7.3 (d, IH), 7.2 (dd,
IH), 4.3 (q, 2H), 4.25 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.3 (tr, 3H), 1.25 (m, IH), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.
Stufe 4
4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-(cyclopropylmethyl)-lH-imidazol-2- carbonsäure
10.6 g (28.1 mmol) 4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-(cyclopropylmethyl)- lH-imidazol-2-carbonsäureethylester werden in 158 mL Ethanol suspendiert. Unter Eiskühlung werden 16.4 mL Wasser und 6 mL (112 mmol) 50%-ige wässrige Natronlauge-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 mL Isopropanol aufgenommen und unter Eiskühlung mit 100 mL IN Salzsäure versetzt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum bei 4O0C getrocknet.
Ausbeute: 9.85 g (100 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R1 = 1.74 min. MS (ESf): m/z = 349 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.4 (s, IH), 8.0 (d, IH), 7.3 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.2 (dd, IH), 4.25 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.25 (m, IH), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.
Beispiel 5A
1 -(Cyclopropylmethy l)-4-[( { [4-(trifluormethoxy)phenyl]amino} carbonyl)amino]- 1 H-imidazol-2- carbonsäure
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 10.2 g (93 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R4 = 1.87 min. MS (ESI4): m/z = 385 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.6 (s, IH), 8.4 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.4 (s, IH), 7.25 (d, 2H), 4.25 (d, 2H), 1.25 (m, IH), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.
Beispiel 6A
1 -Butyl-4-({ [(4-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl} amino)- 1 H-imidazol-2-carbonsäure
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 2.2 g (93 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R4 = 1.83 min. MS (ESI+): m/z = 351 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 9.35 (s, IH), 8.0 (d, IH), 7.3 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.2 (dd, IH), 4.35 (tr, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.7 (quintett, 2H), 1.25 (sextett, 2H), 0.9 (tr, 3H) ppm. Beispiel 7A
l-Butyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol-2-carbonsäure
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 2.05 g (96 % d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.96 min.
MS (ESI+): m/z = 387 [M+HJ+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 9.0 (s, IH), 8.9 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.3 (s, IH), 7.25 (d, IH),
4.35 (tr, 2H), 1.7 (quintett, 2H), 1.25 (sextett, 2H), 0.9 (tr, 3H) ppm.
Beispiel 8A
4-[({[4-(Trif]uormethoxy)phenyl]ammo}carbonyl)amino]-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-lH- imidazol-2-carbonsäure
Herstellung analog zu Beispiel 4A. Ausbeute: 15.2 g (100 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): R1 = 2.46 min. MS (ESf): m/z = 489 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 9.15 (s, IH), 9.05 (s, IH), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, IH), 7.35 (d, 2H)3 7.25 (d, 2H), 5.7 (s, 2H) ppm.
Beispiel 9A
4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-lH-imidazol- 2-carbonsäure
Herstellung analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 15.6 g (100 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R1 = 2.23 min. MS (ESf): m/z = 453 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.5 (s, IH), 7.95 (d, IH), 7.75 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (s, IH), 7.25 (s, IH), 7.15 (d, IH), 5.75 (s, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
Beispiel IQA
1 -Methyl-4-nitro- lH-imidazol-2-carbonsäureethylester
6.80 g (36.7 mmol) 4-Nitro-lH-imidazol-2-carbonsäureethylester werden in 140 mL Aceton gelöst und mit 11.2 g (80.8 mmol) Kaliumcarbonat sowie 4.57 mL (73.5 mmol) Iodmethan versetzt. Anschließend lässt man 4 h bei 600C rühren. Laut DC (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1) hat sich das E- dukt vollständig umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, der Rückstand mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Feststoff wird im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 7.0 g (95 % d. Th.) LC-MS (Methode 5): R, = 1.40 min. MS (ESl4): m/z = 200 [M+Η]+ 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.64 (s, IH), 4.35 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).
Beispiel IIA
4-Amino- 1 -methy 1- 1 H-imidazol-2-carbonsäureethy lester
0.50 g (2.5 mmol) l-Methyl-4-nitro-lH-imidazol-2-carbonsäureethylester werden in 7.5 mL Etha- nol gelöst, mit 0.13 g (0.13 mmol) Palladium auf Aktivkohle (10 %ig) versetzt und 12 h bei 3 bar hydriert. Anschließend wird die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 0.42 g (99 % d. Th.) LC-MS (Methode 1): R4 = 1.59 min. MS (ESI+): m/z = 170 [M+Η]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 6.47 (s, IH), 4.55 (bs, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
Beispiel 12A
1 -Methy l-4-[( { [4-(trifluormethoxy)phenyl] amino } carbony l)amino]- 1 H-imidazol-2-carbonsäure- ethylester
1.22 g (3.61 mmol) 4-Amino-l-methyl-lH-imidazol-2-carbonsäureethylester (Synthese analog Beispiel 4A Stufe 3 oder auch gemäß Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1607 und dort zitierter Literatur) werden in 50 mL TΗF unter Argon mit 1.46 g (7.21 mmol) 4-(Trifluormethoxy)phenylisocyanat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 860 mg (62 % d. Th.) LC-MS (Methode 5): R, = 2.41 min. MS (ESI+): m/z = 373 [M+Η]+ 1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 8.98 (bs, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (s, IH), 7.29 (m, 2H), 4.28 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
Beispiel 13A
1 -Methy l-4-[( { [4-(tr ifluormethoxy)phenyl] amino } carbonyl)amino]- 1 H-imidazol-2-carbonsäure
835 mg (2.13 mmol) l-Methyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH- imidazol-2-carbonsäureethylester werden in 5 mL Ethanol und 12 mL Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Eiskühlung werden 2 mL (25 mmol) 50%ige wässrige Natronlauge-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Eiskühlung mit IN Salzsäure sauer gestellt. Die Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt.
Ausbeute: 346 mg (44 % d. Th.). LC-MS (Methode 4): R. = 1.62 min. MS (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (bs, IH), 8.98 (bs, IH), 7.55 (m, 2H), 7.30 (s, IH), 7.28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H),
Beispiel 14A
l-(5-Methylpyridin-2-yl)piperazin
Stufe 1
l-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazin
Unter einer Argonatmosphäre werden 2.50 g (19.6 mmol) 2-Methyl-5-chlorpyridin und 4.38 g (23.5 mmol) N-(tert-Butyloxycarbonyl)-piperazin in 50 mL absolutem Toluol gelöst. Anschließend gibt man 2.26 g (23.5 mmol) Natrium-tert-butylat, 0.37 g (0.59 mmol) BINAP und 0.36 g (0.39 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium hinzu und erhitzt 12 h auf 70°C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether versetzt, dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel be- freit. Der Rückstand wurde flashchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 9:1) gereinigt.
Ausbeute: 5.27 g (97 % d. Th.). LC-MS (Methode 4): R, = 1.26 min. MS (ESf): m/z = 278 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.02 (d, IH), 7.34 (dd, IH), 6.59 (d, IH), 3.55 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). Stufe 2
l-(5-Methylpyridin-2-yl)piperazin
3.47 g (12.5 mmol) l-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazin werden in 1O mL Dioxan gelöst und mit 31 mL (125 mmol) Chlorwasserstoff in Dioxan (4 molar) versetzt. Man lässt 2 h bei RT rühren. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand mit IM Natronlauge alkali- siert und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2.18 g (98 % d. Th.). LC-MS (Methode 5): R1 = 0.38 min. MS (ESI+): m/z = 177 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.02 (d, IH), 7.32 (dd, IH), 6.59 (d, IH), 3.45 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).
Beispiel 15A
l-Ethyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol-2-carbonsäure
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 13 A.
Ausbeute: 425 mg (91 % d. Th.). LC-MS (Methode 5): R4 = 1.94 min. MS (ESO: m/z = 359 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 10.3 (bs, IH), 7.67 (m, 2H), 7.24 (s, IH), 7.20 (m, 2H), 4.45 (q, 2H), 1.33 (t, 3H). Beispiel 16A
l-Butyl-4-[({[4-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol-2-carbonsäure
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 13 A.
Ausbeute: 1.71 g (90 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R4 = 2.13 min.
MS (ESI+): m/z = 371 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 9.30 (bs, IH), 9.03 (bs, IH), 7.64 (m, 4H), 7.36 (s, IH), 4.35
(t, 2H), 1.68 (quint, 2H), 1.26 (sext, 2H), 0.89 (t, 3H).
Beispiel 17A
1 -(5-Fluorpyridin-2-yl)piperazin
500 mg (2.84 mmol) 2-Brom-5-fluorρyridin und 1.22 g (14.2 mmol) Piperazin werden unter Rühren 24 h auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Piperazin unter vermindertem Druck abdestilliert (Kugelrohr, 1.5 mbar, 1200C). Der Rückstand wird durch Flashchromatographie (Dichlormethan/Ethanol/konz. Ammoniaklösung, 30:1:0.1) gereinigt.
Ausbeute: 267 mg (52 % d. Th.). LC-MS (Methode 9): R1 = 8.07 min. MS (DCI): m/z = 182 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.07 (d, IH), 7.48 (td, IH), 6.82 (dd, IH), 3.32 (t, 4H), 2.78 (t, 4H). - 5 -
Beispiel 18A
1 -(5-Brompyridin-2-yl)piperazin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 17A.
Ausbeute: 827 mg (81 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): R4 = 2.02 min. MS (ESI+): m/z = 242 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 8.15 (d, IH), 7.65 (dd, IH), 6.79 (d, IH), 3.38 (m, 4H)5 2.74 (m, 4H).
Beispiel 19A
l-(5-Methoxypyridin-2-yl)piperazin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 14A.
Ausbeute: 91 mg (90 % d. Th.). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.94 (d, IH), 7.15 (dd, IH), 6.64 (d, IH), 3.80 (s, 3H), 3.48 (m, 4H), 3.00 (m, 4H).
Beispiel 2OA
4-[( { [4-(Difluormethoxy)phenyl] amino } carbonyl)amino]- 1 -methyl- 1 H-imidazol-2-carbonsäure
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 13 A.
Ausbeute: 964 mg (81 % d. Th.). HPLC (Methode 10): Rt = 3.57 min. MS (ESf): m/z = 327 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.9 (s, IH), 8.8 (s, IH), 7.5 (d, 2H), 7.3 (s, 2H), 7.1 (t, IH), 7.09 (d, 2H), 3.9 (s, 3H).
Beispiel 21A
l-[(l-Ethyl-4-nitro-lH-imidazol-2-yl)carbonyl]-4-(pyridin-2-yl)piperazin
Eine Mischung von 1.23 g (5.06 mmol) l-Ethyl-4-nitro-lΗ-imidazole-2-carbonsäureethylester (hergestellt analog Beispiel 10A) und 2.48 g (15.2 mmol) N-(Pyridin-2-yl)piperazin wird über Nacht bei 1000C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das erhaltene Rohgemisch über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 0.724 g (43 % d.Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 10): R, = 3.19 min. MS (ESf): m/z = 331 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ - 8.7 (s, IH), 8.1 (m, IH), 7.55 (m, IH), 6.9 (d, IH), 6.65 (dd, IH), 4.2 (q, 2H), 3.8 (m, 4H)5 3.65 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 1.4 (t, 3H).
Beispiel 22A
4-[({[4-(Difluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-l-butyl-lH-imidazol-2-carbonsäure
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 13 A.
Ausbeute: 1.06 g (71 % d. Th.). HPLC (Methode 10): R4 = 4.046 min. MS (ESf): m/z = 369 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 11.1 (s, IH), 7.7 (d, 2H), 7.1 (t, IH), 7.05 (m, 3H), 4.5 (t, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
Beispiel 23A
l-[(l-Methyl-4-nitro-lH-imidazol-2-yl)carbonyl]-4-(pyridin-2-yl)piperazin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 21A.
Ausbeute: 4 g (72 % d. Th.) HPLC (Methode 10): R1 = 2.99 min. MS (ESf): m/z = 317 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8.6 (s, IH), 8.15 (m, IH), 7.55 (m, IH), 6.9 (d, IH), 6.7 (dd, IH), 3.9 (m, 5H), 3.8 (m, 2H), 3.7-3.5 (m, 4H). Beispiel 24A
1 -Methyl-4-[( { [4-(trifluormethyl)phenyl] amino} carbony l)amino] - 1 H-imidazol-2-carbonsäure
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 13 A.
Ausbeute: 168 mg (99 % d. Th.).
HPLC (Methode 4): R1 = 1.57 min.
MS (ESf): m/z = 329 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 9.80 (bs, IH), 9.18 (bs, IH), 7.65 (m, 4H), 7.48 (s, IH), 3.92 (s,
3H).
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
N-{l-Methyl-2-[(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)carbonyl]-lH-imidazol-4-yl}-N'-[4-(trifluor- methoxy)phenyl]harnstoff
1.50 g (4.36 mmol) Beispiel 13A werden in 3O mL DMF gelöst und mit 1.82 g (5.66 mmol) 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N'5N'-tetramethyluronmmtetrafluoroborat (TBTU) und 266 mg (2.18 mmol) 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach Zugabe von 925 mg (5.66 mmol) l-(Pyridin- 2-yl)-piperazin lässt man 4 h bei RT rühren. Das Reaktionsgemisch wird durch RP-ΗPLC gerei- nigt.
Ausbeute: 1.79 g (83 % d. Th.). LC-MS (Methode 2): R1 = 1.83 min. MS (ESf): m/z = 490 [M+Η]+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.89 (bs, 2H), 8.12 (d, IH), 7.55 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.20 (s, IH), 6.88 (d, IH), 6.68 (dd, IH), 4.02 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 3.58 (bs, 4H).
Beispiel 2
N-(l-Methyl-2-{[4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]carbonyl}-lH-imidazol-4-yl)-N'-[4- (trifluormethoxy)phenyl]harnstoff
100 mg (0.29 mmol) Beispiel 13 A werden in 2 mL DMF gelöst und mit 139 mg (0.44 mmol) 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) und 53 mg (0.44 mmol) 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach Zugabe von 103 mg (0.58 mmol) Beispiel 14A lässt man 4 h bei RT rühren. Das Reaktionsgemisch wird durch RP-HPLC gereinigt.
Ausbeute: 103 mg (70 % d. Th.). LC-MS (Methode 5): R, = 2.01 min. MS (ESf): m/z = 504 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 8.92 (bs, 2H), 7.99 (d, IH), 7.54 (m, 2H), 7.42 (dd, IH), 7.28 (m, 2H), 7.20 (s, IH)5 6.80 (d, IH), 4.00 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (bs, 2H), 3.51 (bs, 4H), 2.16 (s, 3H).
Beispiel 3
N-(2-{[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]carbonyl}-l-ethyl-lH-imidazol-4-yl)-N'-[4- (trifluormethoxy)phenyl]harnstoff
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 2.
Ausbeute: 55 mg (68 % d. Th.). LC-MS (Methode 5): R, = 2.76 min. MS (ESf): m/z = 538 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 8.97 (bs, IH), 8.92 (bs, IH), 8.14 (d, IH), 7.65 (dd, IH), 7.54 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.24 (s, IH), 6.92 (d, IH), 4.16 (q, 2H), 3.97 (bs, 2H), 3.72 (bs, 2H), 3.59 (bs, 4H), 1.32 (t, 3H).
Beispiel 4
N-(2-{[4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl]carbonyl}-l-methyl-lH-imidazol-4-yl)-N'-[4- (trifluormethoxy)phenyl]harnstoff
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 2.
Ausbeute: 35 mg (58 % d. Th.). LC-MS (Methode 4): R4 = 2.24 min. MS (ESl+): m/z = 519 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.89 (bs, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (s, IH), 6.92 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.05 (bs, 2H), 3.75 (m, 5H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (bs, 4H).
Beispiel 5
N-[4-(Difluormethoxy)phenyl]-N'-(l-methyl-2-{[4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]- carbonyl}-lH-imidazol-4-yl)harastoff
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 2 aus Beispiel 2OA.
Ausbeute: 17 mg (29 % d. Th.). LC-MS (Methode 5): Rt = 1.70 min. MS (ESI+): m/z = 486 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.84 (bs, IH), 8.77 (bs, IH), 7.98 (d, IH), 7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, IH), 7.18 (s, IH), 7.11 (t, IH), 7.10 (m, 2H), 6.80 (d, IH), 4.01 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 3.50 (bs, 4H), 2.16 (s, 3H). Die Beispiele der Tabelle 1 werden analog zu Beispiel 2 hergestellt.
Tabelle 1:
Beispiel 40
N- { 1 -(Cyclopropylmethyl)-2-[(4-pyridin-2-ylρiperazin-l -yl)carbonyl]-lH-imidazol-4-yl} -N'-[4- (trifluormethoxy)phenyl]hamstoff
57.6 mg (0.15 mmol) Beispiel 5A werden in 0.5 mL DMF gelöst und mit 59.5 mg (0.15 mmol) O- (Benzotriazol-l-yl)-NN,N'N'-tetramethyluronium-Ηexafluoφhosphat (HBTU) und 15 mg (0.15 mmol) Triethylamin versetzt. Nach Zugabe von 49 mg (0.3 mmol) N-(2-Pyridyl)piperazin lässt man 16 h bei RT rühren. Das Reaktionsgemisch wird durch RP-HPLC gereinigt.
Ausbeute: 46 mg (58 % d. Th.). LC-MS (Methode 5): R, = 2.08 min. MS (ESI+): m/z =? 530 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 8.9 (s, 2H), 8.15 (d5 IH), 7.6-7.5 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 6.85 (d, IH), 6.7 (dd, IH), 4.05 (d, 2H), 4.00 (bs, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.6-3.5 (m, 4H), 1.75 (m, IH), 0.5 (q, 2H), 0.35 (q, 2H).
Die Beispiele der Tabelle 2 werden analog zu Beispiel 40 hergestellt.
Tabelle 2:
Beispiel 52
N-(3 ,5-Difluorpheny I)-N- { 1 -ethy l-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin- 1 -yl)carbony I]- 1 H-imidazol-4- yl}harnstoff
Eine Lösung von 50 mg (0.15 mmol) l-[(l-Ethyl-4-nitro-lH-imidazol-2-yl)carbonyl]-4-(pyridin-2- yl)piperazin in 6 mL absolutem THF wird zunächst mit einer Spatelspitze Raney-Nickel und anschließend mit 11 mg (0.23 mmol) Hydrazinhydrat versetzt und anschließend Ih nachgerührt. Zu der Rohlösung wird Natriumsulfat gegeben und anschließend über Kieselgur filtriert und mit Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und in 6 mL THF wieder aufgenommen und mit 28 mg (0.18 mmol) Difluorphenylisocyanat und 2 mg 1,4- Diazabicyclo(2.2.2)octan versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ih wird das Lösemittel abrotiert und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 20 mg (29 % d.Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 10): R, - 3.94 min. MS (ESf): m/z = 456 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8.5 (2s, 2H), 8.1 (m, IH), 7.55 (m, IH)5 7.25 (s, IH), /.15 (m, 2H), 6.9-6.65 (m, 3H), 4.2 (q, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.55 (m, 4H)5 1.3 (t, 3H).
Die Beispiele der Tabelle 3 werden analog zu Beispiel 52 hergestellt, mit Ausnahme von Beispiel 57, das analog zu Beispiel 2 hergestellt wird. Tabelle 3:
B2 Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die in v/fro-Wirkung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
Anti-HCMV- (Anti-Humanes Cytomegalie- Virus) Zytopathogenitätstests
Die Testverbindungen werden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethysulfoxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir dienen als Referenzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 μl der 50, 5, 0.5 und 0.05 mM DMSO-Stammlösungen zu je 98 μl Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppelbestimmung werden 1 :2- Verdünnungen mit je 50 μl Medium bis zur Reihe 11 der 96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 ent- halten je 50 μl Medium. In die Wells werden dann je 150 μl einer Suspension von 1 x 104 Zellen (humane Vorhautfibroblasten [NHDF]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2- 12 ein Gemisch von HCMV-infizierten und nichtinfizierten NHDF-Zellen (M.O.I. = 0.001 - 0.002), d.h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infϊzierte Zeilen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzentrationen liegen bei 250 - 0.0005 μM. Die Platten werden 6 Tage bei 370C / 5 % CO2 inkubiert, d.h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100 % cytopathogener Effekt [CPE]). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches von Formalin und Giemsa's Farbstoff fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 5O0C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Overhead- Mikroskop (Plaque multiplier der Firma Technomara) visuell ausgewertet.
Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden:
CC50 (NHDF) = maximale Substanzkonzentration in μM, bei der im Vergleich zur unbehandelten Zollkontrolle keine sichtbaren cytostatischen Effekte auf die Zellen erkennbar sind;
EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in μM, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50 % im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt;
SI (Selektivitätsindex) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV).
Repräsentative in-vitro- Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben: Tabelle A
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HCMV-Infektionen kann im folgenden Tiermodell gezeigt werden:
HCMV Xenograft-Gelfoam®-Modell
Tiere:
3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCE) oder Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Bomholtgaard, Jackson) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virusanzucht:
Humanes Cytomegalievirus (HCMV), Stamm Davis, wird in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer MuI- tiplizität der Infektion (M.O.I) von 0.01 werden die virusinfizierten Zellen 5-7 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10 % foetalem Kälberserum (FKS) mit 10 % DMSO bei -400C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot oder Fixierung und Färbung mit einem Formalin-Giemsa Gemisch (wie oben beschrieben).
Vorbereitung der Schwämme, Transplantation, Behandlung und Auswertung:
lxlxl cm große Kollagenschwämme (Gelfoam®; Fa. Peasel & Lorey, Best.-Nr. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39Λ Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemothe- rapy, 1999, S. 439; P.M. Kraemer et al., Cancer Research 1983, (43): 4822-4827) werden zunächst mit Phosphat-gepufferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10 % FKS aufbewahrt. 1 x 106 virusinfizierte NHDF-Zellen (Infektion mit HCMV-Davis M.O.I = 0.01) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 μl MEM5 10 % FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. Optional werden nach 12-13 Stunden auf die infizierten Schwämme 5 ng/μl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) in 25 μl PBS / 0.1% BSA / 1 mM DTT aufgebfacht und 1 Stunde inkubiert. Zur Transplantation werden die immun- defizienten Mäuse mit Avertin oder einem Gemisch aus Azepromazin-Xylazin und Ketamin narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Trockenrasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 24 Stunden nach der Transplantation werden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr), zweimal täglich (8.00 Uhr und 17.00 Uhr), oder einmal täglich (14.00 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Dosis beträgt 3 oder 10 oder 30 oder 100 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen 10 mL/kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5 %igen TyIo- sesuspension optional mit 2 % DMSO. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau (330 U / 1.5 mL) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10 % foetalem Kälberserum, 10 % DMSO bei -14O0C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehner- schritten durch Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot oder nach Fixierung und Färbung mit einem Formalin-Giemsa Gemisch (wie oben beschrieben). Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesi- umstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension;
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 mL orale Sus- pension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
R4 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substi- tuenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cy- ano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-Cβ-Alkyl, Ci-Cβ-AIkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-Cβ-Alkylamino, Ami- nocarbonyl und CVCβ-Alkylaminocarbonyl,
R5 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cy- ano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-Cβ-Alkyl, Ci-Cβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, CrQ-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-Cβ-Alkylamino, Ami- nocarbonyl und Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl,
und
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 für Ci-Ce-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C3-C6-Cycloalkyl, Cβ-Cio-Aryl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluor- methoxy, Monofluor-methoxy, Trifluormethylthio, Ci-Cβ-Alkyl, Ci-Cβ- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-Cό-
Alkylamino, Aminocarbonyl und CrCβ-Alkylaminocarbonyl,
R3 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluor- methoxy, Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C6-Alkyl und Ci-Cβ-Alkoxy,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
R4 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substi- tuenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cy- ano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C6-Alkyl, Q-Cβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-Cβ-Alkylamino, Ami- nocarbonyl und Ci-Cδ-Alkylaminocarbonyl,
R2 für C,-C6-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl,
worin Cycloalkyl und Phenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substi- tuenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cy- ano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-Cβ-Alkyl, Ci-Cβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-C6-Alkylamino, Ami- nocarbonyl und Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl,
R3 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluor- methoxy, Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-Cβ-Alkyl und Ci-Cβ-Alkoxy.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
R4 für Phenyl oder Pyridyl steht,
worin Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Sub- stituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Trifluor- methyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluor- methoxy, Ci-Gj-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy,
R2 für Methyl, Ethyl oder n-Butyl steht,
wobei Methyl, Ethyl und n-Butyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropyl und Phenyl,
worin Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Trifluor- methyl,
R3 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio und Me- thyl.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
nach Verfahren [A] eine Verbindung der Formel
in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel und in der zweiten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit einer Verbindung der Formel
H2N—R3 m>
in welcher
R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
oder
nach Verfahren [B] eine Verbindung der Formel (II) in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel und in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel
OCN-R3 (IV),
in welcher
R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
oder
nach Verfahren [C] eine Verbindung der Formel
in welcher
R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
R8 für Methyl oder Ethyl steht,
in der ersten Stufe mit einer Base und in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der For- mel
RJ-H (VI), in welcher
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt wird.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- stoff.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Virusinfektion eine Infektion mit dem humanen Cytomegalievirus (HCMV) oder einem anderen Vertreter der Gruppe der Herpes viridae ist.
9. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
10. Verfahren zur Bekämpfung von Virusinfektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 6 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
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