ES2333249T3 - Imidazoles sustituidos con heterociclilamida. - Google Patents

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Ulrich Rosentreter
Martin Hendrix
Jorg Keldenich
Dieter Lang
Martin Radtke
Daniela Paulsen
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Abstract

Compuesto de fórmula ** ver fórmula** en la que R1 representa un grupo de fórmula ** ver fórmula** en la que * representa el punto de unión al grupo carbonilo, R 4 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonilo y (alquil C 1-C 6)-aminocarbonilo, R 5 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C 1-C 6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C 1-C 6, amino, alquilamino C 1-C 6, aminocarbonilo y (alquil C 1-C 6)-aminocarbonilo, y R 6 y R 7 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo, R 2 representa alquilo C1-C6, pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonilo y (alquil C1-C6)-aminocarbonilo, R 3 representa fenilo, pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

Description

Imidazoles sustituidos con heterociclilamida.
La invención se refiere a imidazoles sustituidos con heterociclilamida y a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente para uso como agentes antivíricos, especialmente contra citomegalovirus.
El documento WO 99/23091 describe compuestos aromáticos heterocíclicos como agentes antiinflamatorios que también pueden ser adecuados, entre otras cosas, para el tratamiento de infecciones víricas.
Aunque en el marcado están disponibles agentes con acción antivírica estructuralmente distintos, sin embargo, las terapias actualmente disponibles con ganciclovir, valganciclovir, foscarnet y cidofovir están unidas a graves efectos secundarios, por ejemplo, nefrotoxicidad, neutropenia o trombocitopenia. Además, regularmente puede producirse un desarrollo de resistencia. Por tanto, se desean nuevos agentes para una terapia eficaz.
Por tanto, un objetivo de la presente invención es poner a disposición nuevos compuestos con acción antivírica igual o mejorada para el tratamiento de enfermedades infecciosas víricas en seres humanos y animales.
Se encontró de manera sorprendente que los imidazoles sustituidos descritos en la presente invención tienen alta actividad antivírica.
Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula
1
en la que
R^{1}
representa un grupo de fórmula
2
\quad
en la que
\quad
\text{*} representa el punto de unión al grupo carbonilo,
\quad
R^{4} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1-}C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
\quad
R^{5} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, y
\quad
R^{6} y R^{7} representan, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo,
R^{2}
representa alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
en el que cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
R^{3}
representa fenilo,
\quad
pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6},
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales; los compuestos comprendidos por la fórmula (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos por la fórmula (I) mencionados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, en tanto que en el caso de los compuestos mencionados a continuación comprendidos por la fórmula (I) no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos según la invención pueden existir en función de su estructura en formas estereoisómeras (enantiómeros, diastereómeros). Por esto, la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas respectivas. A partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden aislarse de manera conocida los constituyentes estereoisoméricamente homogéneos.
Si los compuestos según la invención pueden presentarse en formas tautómeras, la presente invención comprende todas las formas tautómeras.
Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Pero también están comprendidas sales que por sí mismas no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas pero pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos según la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención también comprenden sales de sales habituales, como a modo de ejemplo y preferiblemente sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, como a modo de ejemplo y preferiblemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
Se denominan solvatos en el marco de la invención a aquellas formas de los compuestos según la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua.
Además, la presente invención también comprende profármacos de los compuestos según la invención. El término "profármacos" comprende compuestos que por sí mismos pueden ser biológicamente activos o inactivos, pero que durante su permanencia en el cuerpo reaccionan para dar compuestos según la invención (por ejemplo, metabólicamente o hidrolíticamente).
En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen, mientras que no se especifique lo contrario, el siguiente significado:
\underbar{Alquilo por sí mismo y "alc" y "alquil" en alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo y alquilaminocarbonilo} represen-
tan un resto alquilo lineal o ramificado con generalmente 1 a 6 ("alquilo C_{1}-C_{6}"), preferiblemente 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3, átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi representa a modo de ejemplo y preferiblemente metoxi etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Alquilamino representa un resto alquilamino con uno o dos sustituyentes alquilo (independientemente seleccionados entre sí), por ejemplo y preferiblemente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino. Alquilamino C_{1}-C_{3} representa, por ejemplo, un resto monoalquilamino con 1 a 3 átomos de carbono o representa un resto dialquilamino con respectivamente 1 a 3 átomos de carbono por sustituyente alquilo.
Alcoxicarbonilo representa a modo de ejemplo y preferiblemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.
Alquilaminocarbonilo representa un resto alquilaminocarbonilo con uno o dos sustituyentes alquilo (independientemente seleccionados entre sí), a modo de ejemplo y preferiblemente metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo, N-terc-butil-N-metilaminocarbonilo, N-etil-N-n-pentilamino-carbonilo y N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo. (Alquil C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo representa, por ejemplo, un resto monoalquilaminocarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono o representa un resto dialquilaminocarbonilo con respectivamente 1 a 3 átomos de carbono por sustituyente alquilo.
Arilo representa un resto carbocíclico aromático mono o bicíclico con generalmente 6 a 10 átomos de carbono; a modo de ejemplo y preferiblemente representa fenilo y naftilo.
Heteroarilo de 5 ó 6 miembros representa en el marco de la invención en general un resto monocíclico aromático con 5 ó 6 átomos de anillo y hasta 4 heteroátomos de la serie S, O y/o N. El resto heteroarilo puede estar unido mediante un carbono o heteroátomo. Por ejemplo y preferiblemente son de mencionar: tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo.
Cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo con generalmente 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de la presente invención se prefieren compuestos de fórmula (I)
en la que
R^{1}
representa un grupo de fórmula
3
\quad
en la que
\quad
\text{*} representa el punto de unión al grupo carbonilo,
\quad
R^{4} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
R^{2}
representa alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6} y fenilo,
\quad
en el que cicloalquilo y fenilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
R^{3}
representa fenilo,
\quad
pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6},
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de la presente invención también se prefieren compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1}
representa un grupo de fórmula
4
\quad
en la que
\quad
\text{*} representa el punto de unión al grupo carbonilo,
\quad
R^{4} representa fenilo o piridilo,
\quad
en el que fenilo y piridilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4},
R^{2}
representa metilo, etilo o n-butilo,
\quad
pudiendo estar metilo, etilo y n-butilo sustituidos con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por ciclopropilo y fenilo,
\quad
en el que fenilo puede estar sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
R^{3}
representa fenilo,
\quad
pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio y metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de la presente invención también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} representa un grupo de fórmula
5
en la que
\text{*}
representa el punto de unión al grupo carbonilo, y
R^{4}
representa fenilo o piridilo,
\quad
en el que fenilo y piridilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de la presente invención también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} representa fenilo, pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio y metilo.
Además, es objeto de la invención un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) haciendo reaccionar
según el procedimiento [A] compuestos de fórmula
6
en la que
R^{1} y R^{2} tienen el significado especificado anteriormente,
en la primera etapa con un agente reductor y en la segunda etapa en presencia de un derivado de ácido carbónico con compuestos de fórmula
(III),H_{2}N-R^{3}
en la que
R^{3}
tiene el significado especificado anteriormente,
o
según el procedimiento [B] compuestos de fórmula (II) en la primera etapa con un agente reductor y en la segunda etapa con compuestos de fórmula
(IV),OCN-R^{3}
en la que
R^{3}
tiene el significado especificado anteriormente,
o
según el procedimiento [C] compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
7
en la que
R^{2} y R^{3} tienen el significado especificado anteriormente, y
R^{8}
representa metilo o etilo,
en la primera etapa con una base y en la segunda etapa con compuestos de fórmula
(VI),R^{1}-H
\newpage
en la que
R^{1}
tiene el significado especificado anteriormente,
en presencia de reactivos deshidratantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmulas (III), (IV) y (VI) son conocidos o pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los productos de partida correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el procedimiento [A] y [B], 1ª etapa, rige:
La reacción se realiza en general en disolventes inertes, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 0ºC hasta reflujo de los disolventes a de presión normal a 3 bar (0,3 MPa).
Los agentes reductores son, por ejemplo, paladio sobre carbón activo e hidrógeno, ácido fórmico/trietilamina/
paladio sobre carbón activo, cinc, cinc/ácido clorhídrico, hierro, hierro/ácido clorhídrico, sulfato de hierro (II)/ácido clorhídrico, sulfuro de sodio, disulfuro de sodio, ditionito de sodio, polisulfuro de amonio, borohidruro de sodio/cloruro de níquel, dicloruro de estaño, tricloruro de titanio o níquel Raney y solución acuosa de hidracina, se prefiere níquel Raney y solución acuosa de hidracina, paladio sobre carbón activo e hidrógeno o ácido fórmico/trietilamina/paladio sobre carbón activo.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, éteres como éter dietílico, éter metil-terc-butílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol o terc-butanol, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, en caso de disolventes miscibles con agua también mezclas de los mismos con agua, como disolvente se prefiere metanol, etanol, iso-propanol o en el caso de níquel Raney y solución acuosa de hidracina tetrahidrofurano.
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Para el procedimiento [A], 2ª etapa, rige:
La reacción se realiza en general en disolventes inertes, preferiblemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 40ºC a presión normal.
Los derivados de ácido carbónico son, por ejemplo, N,N-carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, éster fenílico de ácido clorofórmico o éster 4-nitrofenílico de ácido clorofórmico, se prefiere N,N-carbonildiimidazol.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres como éter dietílico, éter metil-terc-butílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes como acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina, en el caso de disolventes miscibles con agua también mezclas de los mismos con agua, se prefiere dimetilsulfóxido.
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Para el procedimiento [B], 2ª etapa, rige:
La reacción se realiza en general en disolventes inertes, opcionalmente en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta reflujo de los disolventes a presión normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres como éter dietílico, éter metil-terc-butílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes como acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina, se prefieren tetrahidrofurano o cloruro de metileno.
Las basen son, por ejemplo, carbonatos alcalinos como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio, o terc-butilato de potasio, u otras bases como hidruro de sodio, DBU, trietilamina o diisopropiletilamina, preferiblemente trietilamina.
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Para el procedimiento [C], 1ª etapa, rige:
La reacción se realiza en general en disolventes inertes, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 0ºC hasta reflujo de los disolventes a presión normal.
Las bases son, por ejemplo, hidróxidos alcalinos como hidróxido de sodio, litio o potasio, o carbonatos alcalinos como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio, preferiblemente hidróxido de sodio.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres como éter dietílico, éter metil-terc-butílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol o terc-butanol, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina, o mezclas de disolventes con agua, como disolvente se prefiere una mezcla de etanol y agua.
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Para el procedimiento [C], 2ª etapa, rige:
La reacción se realiza en general en disolventes inertes, opcionalmente en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de temperatura de -70ºC a 40ºC a presión normal.
Como reactivos deshidratantes son adecuados en este caso por ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo, N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetil-aminoisopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos de carbonilo como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio, o compuestos de acilamino como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido de ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), o mezclas de éstos, con bases.
Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina, o DBU, DBN, piridina, se prefiere trietilamina.
La condensación se realiza preferiblemente con carbonildiimidazol.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres como éter dietílico, éter metil-terc-butílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes como acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina, en caso de disolventes miscibles con agua también mezclas de los mismos con agua, se prefiere dimetilformamida.
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Los compuestos de fórmula (II) son conocidos o pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula
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8 
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en la que
R^{2}
tiene el significado especificado anteriormente, y
R^{8}
representa metilo o etilo,
en la primera etapa con una base y en la segunda etapa con compuestos de fórmula (VI) en presencia de reactivos deshidratantes.
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La reacción se realiza como se describe en el procedimiento [C].
Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos o pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula
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9 
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en la que
R^{2}
tiene el significado especificado anteriormente, y
R^{8}
representa metilo o etilo,
con ácido nítrico fumante, ácido nítrico concentrado, ácido nitrante u otras relaciones de mezcla de ácido sulfúrico y ácido nítrico, opcionalmente en anhídrido acético como disolvente, preferiblemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 60ºC a presión normal.
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Los compuestos de fórmula (V) son conocidos o pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (VII) en la primera etapa con un agente reductor y en la segunda etapa en presencia de un derivado de ácido carbónico con compuestos de fórmula (III) o en la segunda etapa con compuestos de fórmula (IV).
La reacción se realiza como se describe en el procedimiento [A] y [B].
Los compuestos de fórmulas (III), (IV), (VI), (VIII) son conocidos o pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los productos de partida correspondientes.
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Esquema de síntesis 1
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10 
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Esquema de síntesis 2
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100 
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Los compuestos según la invención de fórmula general (I) muestran un sorprendente espectro de acción no previsible. Muestran una acción antivírica frente a representantes del grupo de los herpesvirus (virus del herpes), sobre todo frente a citomegalovirus (CMV), especialmente frente al citomegalovirus humano (CMVH). Por tanto, son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades, sobre todo de infecciones por virus, especialmente de los virus previamente mencionados, y las enfermedades infecciosas causadas por éstos. Por una infección vírica se entiende a continuación tanto una infección por un virus como una enfermedad causada por una infección por un virus.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden usarse, debido a sus propiedades especiales, para la preparación de fármacos que son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades, especialmente infecciones víricas.
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Como campos de indicación pueden mencionarse, por ejemplo:
1)
Tratamiento y profilaxis de infecciones por CMVH en pacientes con SIDA (retinitis, neumonitis, infecciones gastrointestinales).
2)
Tratamiento y profilaxis de infecciones por citomegalovirus en pacientes con trasplante de médula ósea y órganos que frecuentemente enferman de forma potencialmente mortal de una neumonitis, encefalitis por CMVH, así como de infecciones por CMVH gastrointestinales y sistémicas.
3)
Tratamiento y profilaxis de infecciones por CMVH en recién nacidos y niños pequeños.
4)
Tratamiento de una infección por CMVH aguda en embarazadas.
5)
Tratamiento de infección por CMVH en pacientes inmunodeprimidos durante el cáncer y la terapia del cáncer.
6)
Tratamiento de pacientes con cáncer positivos a CMVH con el objetivo de disminuir la progresión tumoral mediada por CMVH (véase J. Cinatl y col., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).
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Los compuestos según la invención se usan preferiblemente para la preparación de fármacos que son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de infecciones con un representante del grupo de los herpesvirus, en particular de un citomegalovirus, especialmente del citomegalovirus humano.
Los compuestos según la invención pueden utilizarse, debido a sus propiedades farmacológicas, solos y, en caso de necesidad, también en combinación con otros principios activos, especialmente principios activos antivíricos como, por ejemplo, ganciclovir o aciclovir para el tratamiento y/o la prevención de infecciones víricas, especialmente de infecciones por HCMV.
Otro objeto de la revelación es la utilización de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferiblemente de infecciones víricas, especialmente de infecciones por el citomegalovirus humano (HCMV) u otro representante del grupo de los herpesvirus.
Otro objeto de la revelación es el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente mencionadas.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente mencionadas.
Otro objeto de la revelación es un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente mencionadas, usando una cantidad eficazmente antivírica de los compuestos según la invención.
Los compuestos según la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Para este objetivo pueden administrarse de forma adecuada, como por ejemplo oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, ótica, tópica o como implante o prótesis endovascular.
Para estas vías de administración, los compuestos según la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.
Para la administración por vía oral son adecuadas formas de administración que funcionan según el estado de la técnica que liberan los compuestos según la invención de forma rápida y/o modificada que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, como por ejemplo comprimidos (comprimidos sin recubrir o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven de forma retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos o películas/obleas que se desintegran rápidamente en la cavidad bucal, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos de azúcar, gránulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o disoluciones.
La administración parenteral puede producirse evitando una etapa de resorción (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intracárdica, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una resorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones para inyección e infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las otras vías de administración son adecuadas, por ejemplo, formas farmacéuticas para inhalación (entre otras inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, disoluciones, aerosoles nasales; comprimidos, películas/obleas o cápsulas que van a administrarse por vía lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para el oído o los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos, leche, pastas, espumas, polvos para extender sobre la piel, implantes o prótesis endovasculares.
Los compuestos según la invención pueden convertirse en las formas de administración citadas. Esto puede producirse de una manera conocida en sí mediante mezclado con coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Entre estos coadyuvantes figuran, entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulgentes y dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes, como por ejemplo ácido ascórbico), tintes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o el olor.
Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos un compuesto según la invención, normalmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes no tóxicos y farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines previamente mencionados.
En general, en la administración por vía intravenosa ha demostrado ser ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal, para lograr resultados eficaces, y en la administración por vía oral la dosificación asciende a aproximadamente de 0,01 a 25 mg/kg, preferiblemente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
No obstante, dado el caso puede ser necesario apartarse de las cantidades mencionadas y concretamente en función del peso corporal, vía de administración, comportamiento individual frente al principio activo, modo de preparación y momento o intervalo en el que o con el que se realiza la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente arreglárselas con menos de la cantidad mínima previamente mencionada, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior mencionado. En caso de administración de cantidades más grandes puede ser recomendable distribuir éstas en varias dosis individuales a lo largo del día.
Los datos en porcentaje en las siguientes pruebas y ejemplos son, siempre y cuando no se especifique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de disoluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen.
A. Ejemplos Abreviaturas usadas
BINAP
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
ej.
ejemplo
CD_{3}CN
deuterocloroformo
CCF
cromatografía en capa fina
DCI
ionización química directa (en EM)
DCM
diclorometano
DIEA
N,N-diisopropiletilamina (base de Hünig)
DMAP
4-N,N-dimetilaminopiridina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
d. t.
del teórico
EDCI x HCl
clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
AE
acetato de etilo (éster etílico de ácido acético)
EI
ionización por impacto electrónico (en EM)
ESI
ionización por electropulverización (en EM)
Pf.
punto de fusión
sat.
saturada
h
hora
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HBTU
hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HPLC
cromatografía líquida de alta presión, de alta resolución
a. v.
a vacío
conc.
concentrado
EM-CL
espectroscopía de masas acoplada a cromatografía de líquidos
LDA
diisopropilamida de litio
lit.
cita
disol.
solución
EM
espectroscopía de masas
RMN
espectroscopía de resonancia nuclear
porc.
en porcentaje
RP-HPLC
HPLC en fase inversa
TA
temperatura ambiente
R_{t}
tiempo de retención (en HPLC)
P.f.
punto de fusión
TBTU
tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
THF
tetrahidrofurano
dil.
diluido
ac.
acuoso
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Procedimientos de HPLC y EM-CL
Procedimiento 1 (EM-CL): instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Thermo HyPURITY Aquastar 3 \mu 50 mm x 2,1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A \rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A \rightarrow 5,5 min 10% de A; horno: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 2 (EM-CL): instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 208- 400 nm.
Procedimiento 3 (EM-CL): instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 4 (EM-CL): tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 5 (EM-CL): tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min. 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 6 (EM-CL): tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 \mum; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l, eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min 0% de B \rightarrow 2,9 min 70% de B \rightarrow 3,1 min 90% de B \rightarrow 4,5 min 90% de B; horno: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 7 (EM-CL): tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith Speed ROD RP-18e 50 mm x 4,6 mm; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min 10% de B \rightarrow 3,0 min 95% de B \rightarrow 4,0 min 95% de B; horno: 35ºC; flujo: 0,0 min 1,0 ml/min \rightarrow 3,0 min 3,0 ml/min \rightarrow 4,0 min 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 8 (EM-CL): instrumento: Micromass Quattro LCZ, con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A \rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A; horno: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento 9 (EM-CG): instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 \mum x 0,25 \mum; flujo constante con helio: 0,88 ml/min; horno: 60ºC; entrada: 250ºC; gradiente: 60ºC (se mantiene 0,30 min), 50ºC/min \rightarrow 120ºC, 16ºC/min \rightarrow 250ºC, 30ºC/min \rightarrow 300ºC (se mantiene 1,7 min).
Procedimiento 10 (HPLC analítica): columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: agua + 0,5% de ácido perclórico (al 70%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B, 0,5 min 2% de B, 4,5 min 90% de B, 9 min 90% de B, 9,2 min 2% de B, 10 min 2% de B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura de la columna: 30ºC; detección: UV 210 nm.
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Compuestos de partida Ejemplo 1A Éster etílico de ácido 1-bencil-1H-imidazol-2-carboxílico 
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11 
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Se suspenden 148 g (936 mmol) de 1-bencil-1H-imidazol en 480 ml de acetonitrilo y a 20ºC se mezclan con 120 ml (87,1 g; 860 mmol) de trietilamina. Entonces, en el plazo de 15 minutos se añaden gota a gota 211,2 ml (239 g; 2208 mmol) de éster etílico de ácido clorofórmico. La mezcla de reacción se agita 10 minutos a -20ºC. Después de calentarse hasta de 15 a 20ºC, la mezcla de reacción se agita 18 h y luego se concentra a vacío. El residuo se mezcla con agua, solución saturada de cloruro sódico y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro sódico y después de secarse con sulfato de magnesio se concentran por evaporación a vacío. El residuo se destila fraccionadamente a alto vacío (punto de ebullición = 173 a 181ºC, presión = 1,7 a 1,2 mbar (1,7 a 1,2 hPa).
Rendimiento: 122,6 g (46% d. t.)
EM-CL (procedimiento 4): R_{t} = 1,71 min
EM (ESI^{+}): m/z = 231 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7,6 (s, 1H), 7,4-7,1 (m, 6H), 5,2 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,25 (tr, 3H) ppm.
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Ejemplo 2A Éster etílico de ácido imidazol-2-carboxílico 
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12 
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Se disuelven 34,7 g (150,9 mmol) de éster etílico de ácido 1-bencil-1H-imidazol-2-carboxílico en 1005 ml etanol y se mezclan con 34 g de formiato de amonio. La mezcla de reacción se calienta aproximadamente 6 h a reflujo. Simultáneamente se añaden en pequeñas porciones 8 g en total de 10% de paladio sobre carbón activo y 18 g de formiato de amonio. Después de enfriarse, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra a vacío. El producto cristalizado en esto se agita en 80 ml de agua con hielo y se filtra con succión.
Rendimiento: 15,9 g (75% d. t.)
EM (ESI^{+}): m/z =141 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,3 (s ancho, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,3 (q, 2H), 1,3 (tr, 3H) ppm.
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Ejemplo 3A Éster etílico de ácido 4-nitro-1H-imidazol-2-carboxílico
13
Se disuelven 16,08 g (114,7 mmol) de éster etílico de ácido imidazol-2-carboxílico con enfriamiento en hielo en 71,7 ml de ácido sulfúrico concentrado. Luego se añaden gota a gota 71,7 ml de ácido nítrico fumante al 100%. La solución de reacción se agita 3 h a de 50 a 60ºC y después de enfriarse se vierte en 800 ml de mezcla hielo/agua. Los cristales precipitados se filtran con succión y se lavan con 1500 ml de agua con hielo.
Rendimiento: 15 g (70% d. t.)
EM (ESI^{+}): m/z = 186 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 14,5 (s ancho, 1H), 8,5 (s, 1H), 4,4 (q, 2H), 1,35 (tr, 3H), ppm.
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Ejemplo 4A Ácido 4-({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
14
Etapa 1
Éster etílico de ácido 1-(ciclopropilmetil)-4-nitro-1H-imidazol-2-carboxílico
15
Se agitan 15 g (81 mmol) de éster etílico de ácido 4-nitro-1H-imidazol-2-carboxílico bajo argón junto con 13,13 g (97,2 mmol) de bromuro de ciclopropilmetilo y 22,4 g (162 mmol) de carbonato de potasio en 165 ml de DMF 1 h a 80ºC. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan una vez con agua y tres veces con solución saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato de magnesio y se concentran por evaporación a vacío. El residuo cristalino se usa a continuación directamente para la siguiente reacción.
Rendimiento: 17,59 g (70% d. t.)
EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 2,02 min
EM (ESI^{+}): m/z = 240 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,2 (s, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,3 (d, 2H), 1,4 (m, 4H), 0,55 (q, 2H), 0,45 (q, 2H) ppm.
Etapa 2
Éster etílico de ácido 4-amino-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
16
Se disuelven 3,89 g (16,26 mmol) de éster etílico de ácido 1-(ciclopropilmetil)-4-nitro-1H-imidazol-2-carboxílico en 50 ml de THF y se mezclan con una punta de espátula de níquel Raney. La mezcla de reacción se hidrogena en un aparato de hidrogenación a temperatura ambiente con hidrógeno. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra por evaporación a vacío. El residuo de evaporación se usa a continuación directamente para la siguiente reacción.
Rendimiento: 3,46 g (100% d. t.)
EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 1,21 min
EM (ESI^{+}): m/z = 210 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6,55 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 4,1 (d, 2H), 1,25 (tr, 3H), 1,2 (m, 1H), 0,5 (q, 2H), 0,3 (q, 2H) ppm.
Etapa 3
Éster etílico de ácido 4-({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
17
Se mezclan 7,49 g (35,8 mmol) de éster etílico de ácido 4-amino-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazol-2-carboxílico en 18 ml de THF bajo argón con 6 g (35,8 mmol) de 3-cloro-4-fenilisocianato y se agita 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a vacío y el producto cristalizado en esto se agita en 40 ml de acetato de etilo y se filtra con succión.
Rendimiento: 11,1 g (82% d. t.)
EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 2,66 min
EM (ESI^{+}): m/z= 376 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,45 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 4,3 (q, 2H), 4,25 (d, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,3 (tr, 3H), 1,25 (m, 1H), 0,55 (q, 2H), 0,35 (q, 2H) ppm.
Etapa 4
Ácido 4-({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
18
Se suspenden 10,6 g (28,1 mmol) de éster etílico de ácido 4-({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazol-2-carboxílico en 158 ml de etanol. Con enfriamiento en hielo se añaden 16,4 ml de agua y 6 ml (112 mmol) de solución acuosa de solución cáustica al 50%. La mezcla de reacción se agita 1 h a temperatura ambiente y luego se concentra a vacío. El residuo se recoge en 100 ml de isopropanol y con enfriamiento en hielo se mezcla con 100 ml de ácido clorhídrico 1 N. Los cristales se filtran con succión y se secan a vacío a 40ºC.
Rendimiento: 9,85 g (100% d. t.)
EM-CL (procedimiento 4): R_{t} = 1,74 min
EM (ESI^{+}): m/z = 349 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,4 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 0,55 (q, 2H), 0,35 (q, 2H) ppm.
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Ejemplo 5A Ácido 1-(ciclopropilmetil)-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-imidazol-2-carboxílico
19
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 4A.
Rendimiento: 10,2 g (93% d. t.)
EM-CL (procedimiento 4): R_{t} = 1,87 min
EM (ESI^{+}): m/z = 3 85 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,6 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,25 (d, 2H), 1,25 (m, 1H), 0,55 (q, 2H), 0,35 (q, 2H) ppm.
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Ejemplo 6A Ácido 1-butil-4-({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-1H-imidazol-2- carboxílico
20
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 4A.
Rendimiento: 2,2 g (93% d. t.)
EM-CL (procedimiento 4): R_{t} = 1,83 min
EM (ESI^{+}): m/z = 351 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,35 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 4,35 (tr, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,7 (quintuplete, 2H), 1,25 (sextuplete, 2H), 0,9 (tr, 3H) ppm.
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Ejemplo 7A Ácido 1-butil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-imidazol-2-carboxílico
21
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 4A.
Rendimiento: 2,05 g (96% d. t.)
EM-CL (procedimiento 4): R_{t} = 1,96 min
EM (ESI^{+}): m/z = 387 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,0 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,35 (tr, 2H), 1,7 (quintuplete, 2H), 1,25 (sextuplete, 2H), 0,9 (tr, 3H) ppm.
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Ejemplo 8A Ácido 4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1-[4-(trifluorometil)bencil]-1H-imidazol-2-carboxílico
22
Preparación análoga al ejemplo 4A.
Rendimiento: 15,2 g (100% d. t.)
EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 2,46 min
EM (ESI^{+}): m/z = 489 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,15 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 5,7 (s, 2H) ppm.
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Ejemplo 9A Ácido 4-({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-1-[4-(trifluorometil)bencil]-1H-imidazol-2-carboxílico
23
Preparación análoga al ejemplo 4A.
Rendimiento: 15,6 g (100% d. t.)
EM-CL (procedimiento 4): R_{t} = 2,23 min
EM (ESI^{+}): m/z = 453 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,5 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,75 (s, 2H), 2,25 (s, 3H) ppm.
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Ejemplo 10A Éster etílico de ácido 1-metil-4-nitro-1H-imidazol-2-carboxílico 
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24 
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Se disuelven 6,80 g (36,7 mmol) de éster etílico de ácido 4-nitro-1H-imidazol-2-carboxílico en 140 ml de acetona y se mezclan con 11,2 g (80,8 mmol) de carbonato de potasio, así como 4,57 ml (73,5 mmol) de yodometano. A continuación se deja agitar 4 h a 60ºC. Según CCF (ciclohexano/acetato de etilo 2:1), el producto de partida ha reaccionado completamente. Después de enfriarse se filtra, el residuo se lava con diclorometano y el filtrado se libera del disolvente. El sólido obtenido se seca a vacío.
Rendimiento: 7,0 g (95% d. t.)
EM-CL (procedimiento 5): R_{t} = 1,40 min
EM (ESI^{+}): m/z = 200 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,64 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).
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Ejemplo 11A Éster etílico de ácido 4-amino-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico 
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25 
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Se disuelven 0,50 g (2,5 mmol) de éster etílico de ácido 1-metil-4-nitro-1H-imidazol-2-carboxílico en 7,5 ml de etanol, se mezclan con 0,13 g (0,13 mmol) de paladio sobre carbón activo (10%) y se hidrogena 12 h a 3 bar (0,3 MPa). A continuación, la solución de reacción se filtra sobre tierra de infusorios y el filtrado se concentra. El residuo se seca a vacío y se le hace reaccionar más adelante sin más purificación.
Rendimiento: 0,42 g (99% d. t.)
EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 1,59 min
EM (ESI^{+}): m/z = 170 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6,47 (s, 1H), 4,55 (sa, 2H), 4,19 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
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Ejemplo 12A Éster etílico de ácido 1-metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-imidazol-2-carboxílico 
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Se mezclan 1,22 g (3,61 mmol) de éster etílico de ácido 4-amino-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico (síntesis análoga al ejemplo 4ª, etapa 3, o también según Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1607 y la bibliografía allí citada) en 50 ml de THF bajo argón con 1,46 g (7,21 mmol) de 4-(trifluorometoxi)fenilisocianato y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se concentra a vacío y se purifica cromatográficamente.
Rendimiento: 860 mg (62% d. t.)
EM-CL (procedimiento 5): R_{1} = 2,41 min
EM (ESI^{+}): m/z = 373 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,98 (sa, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,28 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).
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Ejemplo 13A Ácido 1-metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-imidazol-2-carboxílico 
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Se suspenden 835 mg (2,13 mmol) de éster etílico de ácido 1-metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-imidazol-2-carboxílico en 5 ml de etanol y 12 ml de tetrahidrofurano. Con enfriamiento en hielo se añaden 2 ml (25 mmol) de solución acuosa de solución cáustica al 50%. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se acidifica con ácido clorhídrico 1 N con enfriamiento en hielo. La solución se extrae con diclorometano. La fase orgánica se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 346 mg (44% d. t.).
EM-CL (procedimiento 4): R_{t} = 1,62 min
EM (ESI^{+}): m/z = 345 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,33 (sa, 1H), 8,98 (sa, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 3,90 (s, 3H).
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Ejemplo 14A 1-(5-Metilpiridin-2-il)piperazina 
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Etapa 1
1-(terc-Butiloxicarbonil)-4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina
29
Bajo una atmósfera de argón se disuelven 2,50 g (19,6 mmol) de 2-metil-5-cloropiridina y 4,38 g (23,5 mmol) de N-(terc-butiloxicarbonil)-piperazina en 50 ml de tolueno absoluto. A continuación se añaden 2,26 g (23,5 mmol) de terc-butilato de sodio, 0,37 g (0,59 mmol) de BINAP y 0,36 g (0,39 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio y se calienta 12 h hasta 70ºC. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se mezcla con éter dietílico, se lava tres veces con solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de sodio y se libera a vacío del disolvente. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/acetato de etilo 9:1).
Rendimiento: 5,27 g (97% d. t.).
EM-CL (procedimiento 4): R_{t} = 1,26 min
EM (ESI^{+}): m/z = 278 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,02 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Etapa 2
1-(5-Metilpiridin-2-il)piperazina
30
Se disuelven 3,47 g (12,5 mmol) de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina en 10 ml de dioxano y se mezclan con 31 ml (125 mmol) de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 molar). Se deja agitar 2 h a TA. A continuación se concentra, el residuo se alcaliniza con solución cáustica 1 M y se extrae varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y se secan a vacío.
Rendimiento: 2,18 g (98% d. t.).
EM-CL (procedimiento 5): R_{t} = 0,38 min
EM (ESI^{+}): m/z = 177 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,02 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
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Ejemplo 15A Ácido 1-etil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-imidazol-2-carboxílico 
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo 13A.
Rendimiento: 425 mg (91% d. t.).
EM-CL (procedimiento 5): R_{t} = 1,94 min
EM (ESI^{+}): m/z = 359 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,3 (sa, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,45 (q, 2H), 1,33 (t, 3H).
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Ejemplo 16A Ácido 1-butil-4-[({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-imidazol-2-carboxílico 
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo 13A.
Rendimiento: 1,71 g (90% d. t.)
EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 2,13 min
EM (ESI^{+}): m/z = 371 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,30 (sa, 1H), 9,03 (sa, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,36 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 1,68 (quint, 2H), 1,26 (sext, 2H), 0,89 (t, 3H).
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Ejemplo 17A 1-(5-Fluoropiridin-2-il)piperazina 
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Se calientan 500 mg (2,84 mmol) de 2-bromo-5-fluoropiridina y 1,22 g (14,2 mmol) de piperazina con agitación 24 h hasta 150ºC. Después del enfriamiento se separa por destilación la piperazina en exceso a presión reducida (aparato Kugelrohr, 1,5 mbar (1,5 hPa), 120ºC). El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/etanol/solución conc. de amoniaco, 30:1:0,1).
Rendimiento: 267 mg (52% d. t.).
EM-CL (procedimiento 9): R_{t} = 8,07 min
EM (DCI): m/z = 182 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,07 (d, 1H), 7,48 (td, 1H), 6,82 (dd, 1H), 3,32 (t, 4H), 2,78 (t, 4H).
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Ejemplo 18A 1-(5-Bromopiridin-2-il)piperazina 
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo 17A.
Rendimiento: 827 mg (81% d. t.).
EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 2,02 min
EM (ESI^{+}): m/z = 242 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,15 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,38 (m, 4H), 2,74 (m, 4H).
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Ejemplo 19A 1-(5-Metoxipiridin-2-il)piperazina 
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo 14A.
Rendimiento: 91 mg (90% d. t.).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,94 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,00 (m, 4H).
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Ejemplo 20A Ácido 4-[({[4-(difluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico 
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo 13A.
Rendimiento: 964 mg (81% d. t.).
HPLC (procedimiento 10): R_{t} = 3,57 min
EM (ESI^{+}): m/z = 327 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,3 (s, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 3,9 (s, 3H).
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Ejemplo 21A 1-[(1-Etil-4-nitro-1H-imidazol-2-il)carbonil]-4-(piridin-2-il)piperazina 
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37 
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Se agita una mezcla de 1,23 g (5,06 mmol) de éster etílico de ácido 1-etil-4-nitro-1H-imidazol-2-carboxílico (preparado análogamente al ejemplo 10A) y 2,48 g (15,2 mmol) de N-(piridin-2-il)piperazina durante la noche a 100ºC. Para el procesamiento, la mezcla bruta obtenida se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 0,724 g (43% d. t.) del producto.
HPLC (procedimiento 10): R_{t} = 3,19 min
EM (ESI^{+}): m/z = 331 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,7 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,8 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 1,4 (t, 3H).
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Ejemplo 22A Ácido 4-[({[4-(difluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1-butil-1H-imidazol-2-carboxílico 
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38 
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo 13A.
Rendimiento: 1,06 g (71% d. t.).
HPLC (procedimiento 10): R_{t} = 4,046 min
EM (ESI^{+}): m/z = 369 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 11,1 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,05 (m, 3H), 4,5 (t, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
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Ejemplo 23A 1-[(1-Metil-4-nitro-1H-imidazol-2-il)carbonil]-4-(piridin-2-il)piperazina 
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39 
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo 21A.
Rendimiento: 4 g (72% d. t.)
HPLC (procedimiento 10): R_{t} = 2,99 min
EM (ESI^{+}): m/z = 317 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,6 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,7 (dd, 1H), 3,9 (m, 5H), 3,8 (m, 2H), 3,7-3,5 (m, 4H).
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Ejemplo 24A Ácido 1-metil-4-[({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-imidazol-2-carboxílico 
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40 
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo 13A.
Rendimiento: 168 mg (99% d. t.).
HPLC (procedimiento 4): R_{t} = 1,57 min
EM (ESI^{+}): m/z = 329 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 9,80 (sa, 1H), 9,18 (sa, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 3,92 (s, 3H).
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Ejemplos de realización Ejemplo 1 N-{1-Metil-2-[(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)carbonil]-1H-imidazol-4-il}-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea 
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41 
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Se disuelven 1,50 g (4,36 mmol) del ejemplo 13A en 30 ml de DMF y se mezclan con 1,82 g (5,66 mmol) de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y 266 mg (2,18 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Después de la adición de 925 mg (5,66 mmol) de 1-(piridin-2-il)-piperazina se deja agitar 4 h a TA. La mezcla de reacción se purifica mediante RP-HPLC.
Rendimiento: 1,79 g (83% d. t.).
EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 1,83 min
EM (ESI^{+}): m/z = 490 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,89 (sa, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,02 (sa, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (sa, 2H), 3,58 (sa, 4H).
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Ejemplo 2 N-(1-Metil-2-{[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-1H-imidazol-4-il)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea 
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42 
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Se disuelven 100 mg (0,29 mmol) del ejemplo 13A en 2 ml de DMF y se mezcla con 139 mg (0,44 mmol) de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y 53 mg (0,44 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Después de la adición de 103 mg (0,58 mmol) del ejemplo 14A se deja agitar 4 h a TA. La mezcla de reacción se purifica mediante RP-HPLC.
Rendimiento: 103 mg (70% d. t.).
EM-CL (procedimiento 5): R_{t} = 2,01 min
EM (ESI^{+}): m/z = 504 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,92 (sa, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,00 (sa, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,72 (sa, 2H), 3,51 (sa, 4H), 2,16 (s, 3H).
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Ejemplo 3 N-(2-{[4-(5-Cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-1-etil-1H-imidazol-4-il)-N'-[4-(tnfluorometoxi)fenil]urea 
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43 
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo 2.
Rendimiento: 55 mg (68% d. t.).
EM-CL (procedimiento 5): R_{t} = 2,76 min
EM (ESI^{+}): m/z= 538 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,97 (sa, 1H), 8,92 (sa, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,97 (sa, 2H), 3,72 (sa, 2H), 3,59 (sa, 4H), 1,32 (t, 3H).
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Ejemplo 4 N-(2-{[4-(4-Metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-1-metil-1H-imidazol-4-il)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea 
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44 
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo 2.
Rendimiento: 35 mg (58% d. t.).
EM-CL (procedimiento 4): R_{t} = 2,24 min
EM (ESI^{+}): m/z = 519 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,89 (sa, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,05 (sa, 2H), 3,75 (m, 5H), 3,69 (s, 3H), 3,08 (sa, 4H).
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Ejemplo 5 N-[4-(difluorometoxi)fenil]-N'-(1-metil-2-{[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]-carbonil}-1H-imidazol-4-il)urea 
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45 
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo 2 a partir del ejemplo 20A.
Rendimiento: 17 mg (29% d. t.).
EM-CL (procedimiento 5): R_{t} = 1,70 min
EM (ESI^{+}): m/z = 486 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,84 (sa, 1H), 8,77 (sa, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 4,01 (sa, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (sa, 2H), 3,50 (sa, 4H), 2,16 (s, 3H).
Los ejemplos de la Tabla 1 se preparan análogamente al ejemplo 2.
46
47
48
49
50
51
52
53 
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Ejemplo 40 N-{1-(Ciclopropilmetil)-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-imidazo1-4-il}-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil] urea 
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54 
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Se disuelven 57,6 mg (0,15 mmol) del ejemplo 5A en 0,5 ml de DMF y se mezclan con 59,5 mg (0,15 mmol) de hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) y 15 mg (0,15 mmol) de trietilamina. Después de la adición de 49 mg (0,3 mmol) de N-(2-piridil)piperazina se deja agitar 16 h a TA. La mezcla de reacción se purifica mediante RP-HPLC.
Rendimiento: 46 mg (58% d. t.).
EM-CL (procedimiento 5): R_{t} = 2,08 min
EM (ESI^{+}): m/z = 530 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,9 (s, 2H), 8,15 (d, 1H), 7,6-7,5 (m, 3H), 7,25 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,7 (dd, 1H), 4,05 (d, 2H), 4,00 (sa, 2H), 3,75 (sa, 2H), 3,6-3,5 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 0,5 (q, 2H), 0,3 5 (q, 2H).
Los ejemplos de la Tabla 2 se preparan análogamente al ejemplo 40.
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(Tabla pasa a página siguiente)
55
56
57 
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Ejemplo 52 N-(3,5-Difluorofenil)-N'-{1-etil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-imidazol-4-il}urea 
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58 
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Una solución de 50 mg (0,15 mmol) de 1-[(1-etil-4-nitro-1H-imidazol-2-il)carbonil]-4-(piridin-2-il)piperazina en 6 ml de THF absoluto se mezcla inicialmente con una punta de espátula de Ni Raney y a continuación con 11 mg (0,23 mmol) de hidracina hidratada y a continuación se agita posteriormente 1 h. A la solución bruta se añade sulfato de sodio y a continuación se filtra sobre tierra de infusorios y se lava posteriormente con cloruro de metileno. El filtrado se concentra a vacío y se recoge de nuevo en 6 ml de THF y se mezcla con 28 mg (0,18 mmol) de difluorofenilisocianato y 2 mg de 1,4-diazabiciclo(2.2.2)octano y se agita a temperatura ambiente. Después de 1 h, el disolvente se elimina en rotavapor y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 20 mg (29% d. t.) del producto.
HPLC (procedimiento 10): R_{t} = 3,94 min
EM (ESI^{+}): m/z = 456 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,5 (2s, 2H), 8,1 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), /,15 (m, 2H), 6,9-6,65 (m, 3H), 4,2 (q, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 1,3 (t, 3H).
Los ejemplos de la Tabla 3 se preparan análogamente al ejemplo 52, con excepción del ejemplo 57, que se prepara análogamente al ejemplo 2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
59
60 
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B. Valoración de la eficacia fisiológica
El efecto in vitro de los compuestos según la invención puede mostrarse en los siguientes ensayos:
Prueba de citopatogenia anti-CMVH (anti-citomegalovirus humano)
Los compuestos de prueba se utilizan como disoluciones 50 milimolar (mM) en dimetilsulfóxido (DMSO). Ganciclovir, foscarnet y cidofovir sirven de compuestos de referencia. Después de la adición de respectivamente 2 \mul de las disoluciones madre de DMSO 50, 5, 0,5 y 0,05 mM a cada 98 \mul de medio de cultivo celular en la fila 2 A-H en determinación doble se realizan diluciones 1:2 cada vez con 50 \mul de medio hasta la fila 11 de la placa de 96 pocillos. Los pocillos en las filas 1 y 12 contienen cada uno 50 \mul de medio. Entonces, en cada pocillo se pipetean 150 \mul de una suspensión de 1 x 10^{4} células (fibroblastos de prepucio humano [NHDF]) (fila 1 = control de células) o en las filas 2-12 una mezcla de células de NHDF infectadas con CMVH y sin infectar (M.O.I. = 0,001-0,002), es decir, 1-2 células infectadas en 1000 células no infectar. La fila 12 (sin sustancia) sirve de control del virus. Las concentraciones de prueba finales se encuentran a 250-0,0005 \muM. Las placas se incuban durante 6 días a 37ºC/5% de CO_{2}, es decir, hasta que todas las células estén infectadas en los controles de virus (100% de efecto citopatogénico [ECP]). Entonces, los pocillos se fijan y se tiñen mediante la adición de una mezcla de formalina y colorante de Giemsa (30 minutos), se lavan con agua bidestilada y se secan en una estufa de secado a 50ºC. Después de evalúan visualmente las placas con un microscopio superior (Plaque Multiplier de la empresa Technomara).
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De las placas de prueba de determinaron los siguientes datos:
CC_{50} (NHDF) = máxima concentración de sustancia en \muM a la que no puede reconocerse ningún efecto citostático visible en las células en comparación con controles de células sin tratar;
CE_{50} (CMVH) = concentración de sustancia en \muM que inhibe el 50% el ECP (efecto citopático) en comparación con controles de virus sin tratar;
IS (índice de selectividad) = CC_{50} (NHDF)/CE_{50} (CMVH).
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En la tabla A se reproducen los datos de acción in vitro representativos para los compuestos según la invención:
TABLA A
61
La idoneidad de los compuestos según la invención para el tratamiento de infecciones por CMVH puede mostrarse en el siguiente modelo animal:
Modelo Gelfoam® de xenoinjerto de CMVH Animales
Se compran ratones inmunodeficientes hembra de 3-4 semanas de edad (16-18 g), Fox Chase SCID o Fox Chase SCID-NOD o SCID-beige, de criadores comerciales (Bomholtgaard, Jackson). Los animales se mantienen en condiciones estériles (incluyendo la paja y el pienso) en aisladores.
Cultivo de virus
El citomegalovirus humano (CMVH), cepa Davis, se cultiva in vitro en fibroblastos de prepucio embrionario humano (células de NHDF). Después de la infección de las células de NHDF con una multiplicidad de la infección (M.O.I) de 0,01, las células infectadas por el virus se recogen 5-7 días después y se conservan en presencia de medio mínimo esencial (MEM), suero bovino fetal (SBF) al 10% con DMSO al 10% a -40ºC. Después de la dilución seriada en etapas de diez de las células infectadas por el virus, la determinación de los títulos se realiza en placas de 24 pocillos de células de NHDF confluentes después de la tinción vital con rojo neutro o la fijación y tinción con una mezcla de formalina-Giemsa (como se describe anteriormente).
Preparación de las esponjas, trasplante, tratamiento y evaluación
Esponjas de colágeno de 1x1x1 cm de tamaño (Gelfoam®; empresa Peasel & Lorey, nº de catálogo 407534; K.T. Chong y col., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, pág. 439; P.M. Kraemer y col., Cancer Research 1983, (43): 4822-4827) se humedecen inicialmente con solución salina tamponada con fosfato (PBS), las burbujas de aire incluidas se eliminan mediante desgasificación y luego se conservan en MEM + SBF al 10%. 1 x 10^{6} células de NHDF infectadas por el virus (infección con M.O.I de Davis de CMVH = 0,01) se desprenden 3 horas después de la infección y se añaden gota a gota en 20 \mul de MEM, SBF al 10% sobre una esponja húmeda. Opcionalmente, después de 12-13 horas, sobre las esponjas infectadas se aplican 5 ng/\mul de factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) en 25 \mul de PBS/BSA al 0,1%/DTT 1 mM y se incuba 1 hora. Para el trasplante, los ratones inmunodeficientes se anestesian con avertina o con una mezcla de acepromazina-xilazina y ketamina, se retira la piel de la espalda con ayuda de una cuchilla seca, la epidermis se abre 1-2 cm, se retira y las esponjas húmedas se trasplantan debajo de la piel de la espalda. La herida de la operación se cierra con pegamento para tejidos. 24 horas después del trasplante, los ratones se tratan peroralmente con sustancia durante un periodo de tiempo de 8 días tres veces al día (7:00 horas y 14:00 horas y 19:00 horas), dos veces al día (8:00 horas y 17:00 horas) o una vez al día (14:00 horas). La dosis diaria asciende a 3 ó 10 ó 30 ó 60 ó 100 mg/kg de peso corporal, el volumen de administración a 10 ml/kg de peso corporal. La formulación de las sustancias se realiza en forma de una suspensión de tilosa al 0,5% opcionalmente con 2% de DMSO. 9 días después del trasplante y 16 horas después de la última administración de sustancia, los animales se sacrifican de forma indolora y se extrae la esponja. Las células infectadas por el virus se liberan de la esponja mediante digestión con colagenasa (330 U/ 1,5 ml) y se conservan en presencia de MEM, 10% de suero bovino fetal, 10% de DMSO a -140ºC. La evaluación se realiza después de la dilución seriada en etapas de diez de las células infectadas por el virus mediante la determinación de los títulos en placas de 24 pocillos de células de NHDF confluentes después de la tinción vital con rojo neutro o después de la fijación y tinción con una mezcla de formalina-Giemsa (como se describe anteriormente). Se determina el número de partículas víricas infecciosas después del tratamiento con la sustancia en comparación con el grupo de control tratado con placebo.
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C. Ejemplos de realización de composiciones farmacéuticas
Los compuestos según la invención pueden convertirse en preparaciones farmacéuticas de la siguiente manera:
Comprimidos Composición
100 mg del compuesto del ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Preparación
La mezcla del principio activo, lactosa y almidón se granula con una solución al 5% (m/m) de PVP en agua. El gránulo se mezcla después del secado con el estearato de magnesio durante 5 min. Esta mezcla se prensa con una prensa de comprimidos habitual (forma de los comprimidos, véase anteriormente). Como valor de consigna para la compresión se usa una fuerza de compresión de 15 kN.
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Suspensión que puede administrarse por vía oral Composición
1000 mg del compuesto del ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantana de la empresa FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención se corresponde con 10 ml de suspensión oral.
Preparación
El Rhodigel se suspende en etanol, el principio activo se añade a la suspensión. Con agitación se realiza la adición del agua. Hasta terminar el hinchamiento del Rhodigel se agita aproximadamente 6 h.
Solución que puede administrarse por vía intravenosa Composición
1 mg del compuesto de ejemplo 1, 15 g de polietilenglicol 400 y 250 g de agua para fines de inyección.
Preparación
El compuesto según la invención se disuelve junto con polietilenglicol 400 en el agua con agitación. La solución se esteriliza por filtración (diámetro de poro 0,22 \mum) y se envasa en condiciones asépticas en botellas de infusión esterilizadas por calor. Éstas se cierran con tapones de infusión y tapas rebordeadas.

Claims (10)

1. Compuesto de fórmula
62
en la que
R^{1}
representa un grupo de fórmula
63
\quad
en la que
\quad
\text{*} representa el punto de unión al grupo carbonilo,
\quad
R^{4} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
\quad
R^{5} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1-}C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
\quad
y
\quad
R^{6} y R^{7} representan, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo,
\quad
R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
en el que cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
R^{3}
representa fenilo,
\quad
pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6},
o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque
R^{1}
representa un grupo de fórmula
64
\quad
en la que
\quad
\text{*} representa el punto de unión al grupo carbonilo,
\quad
R^{4} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
R^{2}
representa alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6} y fenilo,
\quad
en el que cicloalquilo y fenilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
R^{3}
representa fenilo,
\quad
pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6}.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
R^{1}
representa un grupo de fórmula
65
\quad
en la que
\quad
\text{*} representa el punto de unión al grupo carbonilo,
\quad
R^{4} representa fenilo o piridilo,
\quad
en el que fenilo y piridilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4},
R^{2}
representa metilo, etilo o n-butilo,
\quad
pudiendo estar metilo, etilo y n-butilo sustituidos con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por ciclopropilo y fenilo,
\quad
en el que fenilo puede estar sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
R^{3}
representa fenilo,
\quad
pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio y metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar
según el procedimiento [A] un compuesto de fórmula
66 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} tienen los significados especificados en la reivindicación 1,
en la primera etapa con un agente reductor y en la segunda etapa en presencia de un derivado de ácido carbónico con un compuesto de fórmula
(III),H_{2}N-R^{3}
en la que
R^{3} tiene el significado especificado en la reivindicación 1,
o
según el procedimiento [B] un compuesto de fórmula (II) en la primera etapa con un agente reductor y en la segunda etapa con un compuesto de fórmula
(IV),OCN-R^{3}
en la que
R^{3} tiene el significado especificado en la reivindicación 1,
o
según el procedimiento [C] un compuesto de fórmula
67 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{2} y R^{3} tienen los significados especificados en la reivindicación 1, y
R^{8} representa metilo o etilo,
en la primera etapa con una base y en la segunda etapa con un compuesto de fórmula
(VI),R^{1}-H
en la que
R^{1} tiene el significado especificado en la reivindicación 1,
en presencia de reactivos deshidratantes.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
6. Fármaco que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos un coadyuvante inerte no tóxico y farmacéuticamente adecuado.
7. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas.
8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque la infección vírica es una infección por el citomegalovirus humano (HCMV) u otro representante del grupo de los herpesvirus.
9. Fármaco según la reivindicación 6 para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas.
10. Uso de una cantidad eficazmente antivírica de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, de un fármaco según la reivindicación 6 o de un fármaco obtenido según la reivindicación 7 u 8 para la preparación de un fármaco para combatir infecciones víricas en seres humanos y animales.
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