EP2175936A1 - Tyrosinaseinhibitoren - Google Patents

Tyrosinaseinhibitoren

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Publication number
EP2175936A1
EP2175936A1 EP08784823A EP08784823A EP2175936A1 EP 2175936 A1 EP2175936 A1 EP 2175936A1 EP 08784823 A EP08784823 A EP 08784823A EP 08784823 A EP08784823 A EP 08784823A EP 2175936 A1 EP2175936 A1 EP 2175936A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
acid
compounds
compound
polyethylene glycol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08784823A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sylvia Huber
Teresa Mujica-Fernaud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP2175936A1 publication Critical patent/EP2175936A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • substituents AA1, AA2 and R have the meaning given in claim 1, and their salts and solvates and mixtures, a -JO process for their preparation, preparations and their use, in particular as tyrosinase inhibitors, suitable for whitening human skin or for prophylaxis and / or treatment of pigmentary disorders such as hyperpigmentation, freckles, age spots, sun spots, and environmental aging.
  • Skin and hair color are dependent on the content, size and type of
  • Melanin (a nitrogenous dark dye) which is produced from melanocytes, the cells capable of melanin formation. Based on tyrosine and the help of various melanocytes, 20 specific enzymes such as tyrosinase or tyrosinase-related proteins, melanin is produced within the melanosomes, with subsequent transformation of the melanosomes into keratinocytes.
  • melanin in the skin is a suitable protection against UV radiation
  • darker or overpigmented skin as already mentioned, can be used
  • Hyperpigmented skin conditions or lesions contain melasma (also called chloasma), i. irregularly shaped yellowish-brown spots.
  • a large number of skin-whitening compounds for the treatment of pigmentation marks are available on the market. These include compounds such as kojic acid, arbutin, aloesin or rucinol, which inhibit melamine production in the skin. They delay the conversion of tyrosine into melanin by blocking the enzyme tyrosinase.
  • Unsubstituted 4-alkylresorcinols are compounds known to have the ability to reduce skin pigmentation. This is described in many publications, for example in EP 0341664, EP 904774, WO 2004/103940, EP 1317425, US 2006/0210498, US 2004/0109832.
  • a first subject of the present invention are therefore compounds of the formula I,
  • AA 1 and AA 2 each independently represent OH or a residue of a proteinogenic or non-proteinogenic amino acid
  • R each independently, optionally substituted, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 9
  • Solvates of the compounds of the formula I mean additions of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on the basis of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrate or addition compounds with alcohols, for example with methanol or ethanol.
  • the compounds of the formula I have at least one chiral center, they can occur in several stereoisomeric forms. All of these forms (e.g., D and L forms) and mixtures thereof (e.g., the DL forms) are included in the formula.
  • Proteinogenic amino acids are, for example, glycine, alanine, serine, cysteine, phenylalanine, tyrosine, threonine, methionine, valine, leucine, isoleucine, arginine, lysine, aspartic acid, asparagine, glutamic acid, glutamine, proline, tryptophan or histidine.
  • Non-proteinogenic amino acids are, for example, glycine, alanine, serine, cysteine, phenylalanine, tyrosine, threonine, methionine, valine, leucine, isoleucine, arginine, lysine, aspartic acid, asparagine, glutamic acid, glutamine, proline, tryptophan or histidine.
  • Amino acids are, for example, ⁇ -alanine, ⁇ -aminobutyric acid, 2-aminoisobutyric acid, N, N'-dimethyl-4-aminobutyric acid, N 1 N 1 -dimethylglycine, betaines, creatine, camitine, sarcosine, betanine, 2-pyrrolidinone-5-carboxylic acid , Ectoine, hydroxyectoine, thyroxine, diiodotyrosine, L-dopa, phosphinothricin, 1-aminocyclopropanecarboxylic acid or niacin.
  • Z and Z 1 are each independently H, R, OCOCH 3 , OCOC 6 H 5 , CH 2 C 6 H 5 or OCOC (CHa) 3 ,
  • R 1 is H, or a linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, optionally substituted by OH 1 OR, SH, SR, NH 2 , NHR, NR 2 , substituted or unsubstituted guanidinium, (NR 3 ) "1" , COOH 1
  • R in each case independently of one another, optionally substituted, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 C atoms, cycloalkyl having 3 to 9 C atoms or cycloalkenyl with 5- 9 is C atoms, Y is -CH 2 - or -NZ-,
  • a and B are each independently H, R or OH or A and B together with the carbon atom to which they are attached can form a carbonyl group, n is 1, 2 or 3, Ar is unsubstituted or represented by R, OH or OR mono-, di- or trisubstituted phenyl,
  • Het means saturated or unsaturated mono- or bicyclic heterocyclic radical having 5 to 13 ring members, it being possible for 1, 2 or 3 N and / or 1 or 2 S or O atoms to be present, and the heterocyclic radical being mono- or polysubstituted by R, OH or OR may be substituted and in formula IV also double bonds in the cycle may be present.
  • a preferred group of compounds of the forms! ! are compounds of the formula Ia
  • R is a linear or branched alkyl group having 1 to 12 C atoms, preferably methyl, furthermore ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, and also pentyl , 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1- , 1, 2, 1, 3, 2,2, 2,3 or 3,3
  • R may optionally also be substituted, i.
  • At least one H can for example be substituted by a substituent selected from the group consisting of linear, branched or cyclic alkyl having 1 to 12 C atoms, linear, branched or cyclic alkenyl having 1 to 12 C atoms.
  • R is a linear or branched alkyl group having 1-12 C atoms.
  • R is particularly preferably hexyl.
  • R 1 is H or a linear or branched, optionally substituted, alkyl group having 1 to 30 C atoms.
  • R in the definition of R 1 , Z, Z ', A, B, Ar and Het is preferably methyl, ethyl or propyl, more preferably methyl.
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R, OH or OR phenyl, for example phenyl, o-, m- or p-methylphenyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p- Propylphenyl, o-, m- or p- Isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl or o-, m- or p-propoxyphenyl.
  • phenyl for example phenyl, o-, m- or p-methylphenyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o
  • the heterocyclic radical having 5 to 13 ring members, where 1, 2 or 3 N and / or 1 or 2 S or O atoms may be present, is preferably substituted or unsubstituted 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl , 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, A- or 5-imidazolyl, 3-, A- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1 , 2,3-triazoM-, -A- or -5-yl, 1, 2,4-triazole-1, -A- or -5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3- Oxadiazol-4 or -5-yl 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl,
  • the partial formula IV has no double bond in the cycle.
  • a preferred group of compounds are compounds of the formula Ia, where AAi corresponds to the partial formula II and AA 2 OH or AA 2 corresponds to the partial formula II and AAi means OH.
  • a particularly preferred group of compounds are compounds of the formula Ia, wherein AAi corresponds to the partial formula III and AA 2 OH or AA 2 corresponds to the partial formula III and AAi means OH.
  • a particularly preferred group of compounds are compounds of the formula Ia, wherein AA 1 corresponds to the partial formula IV and AA 2 OH or AA 2 corresponds to the partial formula IV and AA 1 OH.
  • Particularly preferred compounds of the formula I or Ia are 2-pyrrolidinone-5-carboxylic acid (4-hexyl-3-hydroxyphenyl) esters, 2-pyrrolidinone-5-carboxylic acid - (2-hexyl-5-hydroxyphenyl) esters 4-dimethylaminobutyric acid (4-hexyl-3-hydroxy-phenyl) ester, 4-dimethylaminobutyric acid (2-hexyl-5-hydroxyphenyl) ester, dimethylamino-acetic acid (4-hexyl-3-hydroxy-phenyl) ester, Dimethyl (2-hexyl-5-hydroxyphenyl) dimethylminoacetate, and salts and solvates thereof.
  • Another object of the invention is also a method for
  • a basic or acidic compound of formula I into one of its salts or solvates by treatment with an acid or base.
  • the compounds of the formulas V or Va are known compounds which are prepared by various methods or are in part also commercially available.
  • resorcinol or, in general, a hydroxyphenol can be reacted with a carboxylic acid RCOOH in the presence of zinc chloride and the resulting condensate can be reduced with zinc / amalgam / hydrochloric acid, analogously to Geb. J. Bitter et al., Inst. Slantsev 1969, 18, 127.
  • resorcinol or generally a hydroxyphenol with an alcohol HO-CH 2 -R in the presence of an aluminum catalyst at high temperatures of 200 to 400 0 C can be prepared analogously to GB 1581428.
  • Proteinogenic and non-proteinogenic amino acids can usually be purchased or isolated from natural sources.
  • the compounds of the formulas VI, VII and VIII are generally available for purchase. They are also synthetically preparable, as described in the literature in numerous standard works of chemistry.
  • the compounds of the formulas VI, VII and VIII can be prepared by the so-called Strecker synthesis (A. Strecker, Justus Liebigs Ann. Chem. 1850, 75, 27-45) and / or variants thereof (inter alia J. Mulzer et al, Organic Synthesis Highlights , VCH, Weinheim, 1991, 303, H. Kunz et al., Angew Chem., 1987, 99, 595, D.
  • the compounds of the formulas I or Ia can easily be prepared in a one-step synthesis from the compounds of the formulas V or Va by esterification with the acids of the formulas VI, VII or VIII.
  • Various methods are known in the literature in this regard.
  • the coupling reaction is preferably carried out in the presence of an activating reagent, e.g. a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), diisopropylcarbodiimide (DIC), or with 4-dimethylaminopyridine (DMAP) as the acylation catalyst (Aldrichchimia)
  • an activating reagent e.g. a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), diisopropylcarbodiimide (DIC), or with 4-dimethylaminopyridine (DMAP) as the acylation catalyst (Aldrichchimia)
  • DCC dicycl
  • an inert solvent e.g. a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, an amide such as DMF or dimethylacetamide, a nitrile such as acetonitrile, in dimethylsulfoxide or in the presence of these solvents, at temperatures between about -10 and 40 °, preferably between 0 and 30 °.
  • the reaction time is between a few minutes and several days, depending on the conditions used.
  • the addition of the coupling reagent TBTU O ⁇ benzotriazole-i-yO-NNN'.N'-bis ⁇ tetramethyleneJ-uronium tetrafluoroborate
  • O- (benzotriazol-1-yl) -N, N ', N'-bis (tetramethylene) - uronium hexafluorophosphat proven because in the presence of one of these compounds, only a slight racemization occurs and no cytotoxic by-products.
  • the compounds of the formula I or Ia can also be formed by combining an alcohol of the formula V or Va and a carboxylic acid of the formula VI, VII or VIII with an acid as catalyst (such as, for example, concentrated sulfuric acid).
  • an acid as catalyst such as, for example, concentrated sulfuric acid.
  • alcohols and acids or acid derivatives to esters, such as, the reaction between alcohol and acid chloride (Schotten-Baumann method), alcohol and acid anhydride, the Steglich esterification or the Mitsunobu reaction.
  • a compound of the formula I can be converted with an acid into the associated acid addition salt, for example by reaction of equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, sulfurous acid, dithionic acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic acids.
  • Sulfonic or sulfuric acids for example formic acid, acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, octanoic acid, decanoic acid, hexadecanoic, octadecanoic, pivalic, diethylacetic, malonic, succinic, pimelic, fumaric, maleic, lactic, tartaric, citric, gluconic, ascorbic, nicotinic , Isonicotinic acid, methane- or ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trimethoxybenzoic acid, adamantanecarboxylic acid, p-toluenesulfonic acid, glycolic acid, embonic acid, chlorophenoxyacetic acid, aspartic acid, glutamic acid, proline, glyoxy lklare, palmitic acid, parachlorophenoxyisobutyric acid, cyclohexane
  • Salts with physiologically unacceptable acids can be used to isolate and / or purify the compounds of formula I.
  • compounds of formula I can be converted with bases (eg sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal or into the corresponding ammonium salts.
  • bases eg sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • a mixture of regioisomeric compounds usually appears, which can then be isolated, if appropriate, into the individual compounds.
  • a further subject of the invention is therefore also a mixture containing at least one compound of the formula Ia-1
  • Another object of the invention is also a mixture containing at least one compound of formula Ia-1 and / or at least one compound of formula Ia-2 and at least one compound of formula Va
  • the compounds according to the invention and / or mixtures are tyrosinase inhibitors, as demonstrated in the example section, and show the desired activity as skin brightener due to this property.
  • enzymes in the skin for example lipases or esterases, cleave the present ester bond.
  • the compounds of the formula V or Va thus produced in vivo are known skin whiteners and display at least additive, or even synergistic, action.
  • the resulting in this reaction proteinogenic or non-proteinogenic amino acids or the compounds of formula VI, VII or VIII have other properties that are beneficial to the skin.
  • Another object of the present invention is a preparation or composition containing at least one compound of the formulas I or Ia, as described above, or a mixture of at least the compounds of formula Ia-1 or Ia-2, with the embodiments as described above, as well as at least one carrier suitable for topical applications.
  • Suitable for topical purposes means suitable for a local, in particular superficially applicable form.
  • the preparations are usually either topically applicable preparations, for example cosmetic, pharmaceutical or dermatological formulations, or foods or food supplements.
  • the preparations in this case contain a cosmetically, pharmaceutically or dermatologically suitable carrier and, depending on the desired property profile, optionally further suitable ingredients.
  • the topical preparations are preferably used as a cosmetic or dermatological preparation, particularly preferably as a cosmetic preparation.
  • a food of suitable carrier is used.
  • the compounds of the formulas I or Ia or a mixture as described above are or will typically be used according to the invention in amounts of from 0.01 to 20% by weight, preferably in amounts of from 0.05% by weight to 10% by weight. used.
  • the expert does not have any difficulties in selecting the quantities according to the intended effect of the preparation.
  • the preparations according to the invention in particular for use as a skin-lightening preparation or as a cosmetic and / or pharmaceutical preparation for the prophylaxis and / or treatment of pigment disorders such as hyperpigmentation,
  • antioxidants Through the use of antioxidants, a protective effect against oxidative stress or against the action of radicals can generally be achieved, whereby the skilled person has no difficulty in selecting suitable fast or delayed-acting antioxidants.
  • antioxidants eg amino acids (eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles, (eg urocaninic acid) and their derivatives, peptides such as D, L- Camosine, D-carnosine, L-carnosine and their derivatives (eg anserine), carotenoids, carotenes (eg ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene) and their derivatives, chlorogenic acid and its derivatives, lipoic acid and derivatives thereof (eg dihydrolipoic acid), Aurothioglucose, propylthiouracil and other thiols (eg thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethenyl, propyl, aryl, but
  • Suitable antioxidants are also described in WO 2006/111233 and WO 2006/111234.
  • Suitable antioxidants are also compounds of the general formulas A or B.
  • R 1 can be selected from the group -C (O) CH 3 , -CO 2 R 3 , -C (O) NH 2 and -C (O) N (R 4 ) 2 ,
  • X is O or NH
  • R 2 is linear or branched alkyl having 1 to 30 C atoms
  • R 3 is linear or branched alkyl having 1 to 20 C atoms
  • R 4 are each independently of one another H or linear or branched alkyl having 1 to 8 C atoms
  • R 5 is linear or branched alkyl having 1 to 8 C atoms or linear or branched alkoxy having 1 to 8 C atoms and
  • R 6 denotes linear or branched alkyl having 1 to 8 C atoms, preferably derivatives of 2- (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylidene) malonic acid and / or 2- (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl) - malonic acid, particularly preferably 2- (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylidene) malonic acid bis- (2-ethylhexyl) ester (for example Oxynex ® ST Liquid) and / or 2- (4-hydroxy-3,5 dimethoxybenzy ) malonic acid-bis (2-ethylhexyl) ester (example RonaCare ® AP).
  • antioxidants are also suitable for use in the formulations of the invention.
  • Known and commercial mixtures mixtures are, for example comprising, as active ingredients, lecithin, L - (+) - ascorbyl palmitate and citric acid (for example (for example Oxynex ® AP), natural tocopherols, L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid (for example Oxynex ® K LIQUID), tocopherol extracts from natural sources, L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid (for example Oxynex ® L LIQUID), DL- ⁇ -tocopherol, L - (+) - ascorbyl palmitate, citric acid and lecithin (eg Oxynex ® LM) or
  • antioxidants are with compounds of
  • Formula I or Ia in such compositions usually in weight percent ratios in the range of 1000: 1 to 1: 1000, preferably used in weight percent ratios of 100: 1 to 1: 100.
  • compositions according to the invention can be used as further ingredients
  • Vitamins selected from vitamin A, vitamin A propionate, vitamin A palmitate, vitamin A acetate, retinol, vitamin B, thiamin chloride hydrochloride (vitamin Bi), riboflavin (vitamin B 2 ), nicotinamide, Vitamin C (ascorbic acid), vitamin D, ergocalciferol (vitamin D 2 ), vitamin E, DL- ⁇ -tocopherol, tocopherol-E-acetate, tocopherol hydrogen succinate, vitamin Ki, esculin (Vitamin P active ingredient), thiamine (vitamin Bi) 1 nicotinic acid (niacin), pyridoxine, pyridoxal, pyridoxamine (vitamin B6), pantothenic acid, biotin, folic acid and cobalamin (vitamin B 2) present in the inventive cosmetic preparations , more preferably vitamin C and its derivatives, DL- ⁇ -tocopherol, tocopherol-
  • the polyphenols which are sometimes present as natural substances, are of particular interest for applications in the pharmaceutical, cosmetic or food sector.
  • the flavonoids or bioflavonoids which are mainly known as plant dyes, frequently have an antioxidant potential. Effects of the substitution pattern of mono- and dihydoxy flavones are dealt with by K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. M. C. M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24 (2), 101-108.
  • dihydroxyflavones having an OH group adjacent to the keto function or OH groups in the 3'4 'or 6,7 or 7,8 position have antioxidant properties, while other mono- and dihydroxyflavones have in part no antioxidant properties exhibit.
  • Quercetin (cyanidanol, cyanidolone 1522, meletin, sophoretine, ericin, 3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavone) is frequently cited as a particularly effective antioxidant (eg CA Rice-Evans, NJ Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2 (4), 152-159).
  • K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, AEMF Soffers, IMCM Rietjens; Free Radical Biology & Medicine 2001, 31 (7), 869-881 investigate the pH dependence of the antioxidant activity of Hydroxyflavones. Quercetin shows the highest activity of the investigated structures over the entire pH range.
  • compounds of formula I or Ia penetrate deeper skin layers.
  • the compounds of the formula I or Ia can have sufficient lipophilicity in order to be able to penetrate through the outer skin layer into epidermal layers.
  • suitable transport agents for example liposomes, can be provided in the preparation, which enable transport of the compounds of the formula I or Ia through the outer skin layers.
  • a systemic transport of the compounds of formula I or Ia is conceivable.
  • the preparation is then, for example, designed to be suitable for oral administration.
  • Preparations preferred according to the invention comprise, in addition to the at least one compound of the formulas I or Ia or of a mixture of at least one compound of the forms! Ia-I and a compound of formula Ia-2, optionally also containing at least one compound of formula Va, also UV filters.
  • UV filters are suitable for combination with the compounds of the formula I or Ia according to the invention. Particularly preferred are those UV filters whose physiological
  • Benzylidenecamphor derivatives such as 3- (4'-methylbenzylidene) -dl-camphor (for example Eusolex 6300), 3-benzylidenecamphor (for example Mexoryl® SD), polymers of
  • Benzoyl or dibenzoylmethanes such as 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propane-1,3-dione (e.g., Eusolex® 9020) or 4-isopropyldibenzoylmethane (e.g., Eusolex® 8020),
  • Benzophenones such as 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone (e.g., Eusolex® 4360) or 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sulfonic acid and its sodium salt (e.g., Uvinul® MS-40),
  • Methoxycinnamic acid esters such as octyl methoxycinnamate (e.g., Eusolex® 2292), isopentyl 4-methoxycinnamate, e.g. as a mixture of isomers (e.g., Neo Heliopan® E 1000),
  • Salicylate derivatives such as 2-ethylhexyl salicylate (e.g., Eusolex® OS), 4-isopropylprypsinate (e.g., Megasol® or 3,3,5-trimethylcyclohexylsalicylate (e.g., Eusolex® HMS),
  • 4-aminobenzoic acid and derivatives such as 4-aminobenzoic acid, 2-ethylhexyl 4- (dimethylamino) benzoate (e.g., Eusolex® 6007), ethoxylated 4-aminobenzoic acid ethyl ester (e.g., Uvinul® P25),
  • Phenylbenzimidazole sulfonic acids such as 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid and their potassium, sodium and triethanolamine salts (eg Eusolex® 232), 2,2- (1,4-phenylene) bisbenzimidazole-4,6-disulfonic acid or its salts (eg Neoheliopan® AP) or 2,2- (1,4-phenylene) bisbenzimidazole-6-sulfonic acid;
  • organic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 10 weight percent, preferably 1-8 wt .-%, in cosmetic formulations.
  • Trisiloxane for example Mexoryl ® XL
  • Butamido Triazone such Uvasorb® ® HEB.
  • Organic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 20 percent by weight, preferably 1 to 15 wt .-%, in cosmetic formulations.
  • inorganic UV filters are those from the group of titanium dioxides such as coated titanium dioxide (eg Eusolex®T-2000, Eusolex ® T-AQUA, Eusolex ® T-AVO), zinc oxides (eg Sachtotec®), iron oxides or cerium oxides conceivable.
  • coated titanium dioxide eg Eusolex®T-2000, Eusolex ® T-AQUA, Eusolex ® T-AVO
  • zinc oxides eg Sachtotec®
  • iron oxides or cerium oxides conceivable.
  • These inorganic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 20 percent by weight, preferably 2 to 10 wt .-%, in cosmetic preparations.
  • UV filters can also be used in encapsulated form.
  • hydrophilicity of the capsule wall can be adjusted independently of the solubility of the UV filter.
  • hydrophobic UV filters can also be incorporated into purely aqueous preparations.
  • the often perceived as unpleasant oily impression when applying the hydrophobic UV filter containing preparation is suppressed.
  • Certain UV filters in particular dibenzoylmethane derivatives, show only reduced photostability in cosmetic preparations.
  • these filters or compounds that affect the photostability of these filters such as cinnamic acid derivatives, the photostability of the entire formulation can be increased.
  • UV filters it is preferred if one or more of the above-mentioned UV filters are present in encapsulated form. It is advantageous if the capsules are so small that they can not be observed with the naked eye. To achieve the o.g. Effects it is still necessary that the capsules are sufficiently stable and donate the encapsulated active ingredient (UV filter) not or only to a small extent to the environment.
  • Suitable capsules may have walls of inorganic or organic polymers.
  • suitable capsules with walls of chitin, chitin derivatives or polyhydroxylated polyamines described.
  • Capsules which are particularly preferred for use in accordance with the invention have walls which can be obtained by a SolGel process, as described in applications WO 00/09652, WO 00/72806 and WO 00/71084.
  • capsules whose walls are made up of silica gel (silica, undefined silicon oxide hydroxide) are preferred.
  • silica gel silicon, undefined silicon oxide hydroxide
  • the capsules in preparations according to the invention are preferably present in amounts which ensure that the encapsulated UV filters are present in the preparation in the amounts indicated above.
  • the preparations according to the invention may also contain one or more further skin-lightening active ingredients.
  • skin-lightening active ingredients can be all active ingredients known to the person skilled in the art. Examples of compounds with skin-lightening activity are hydroquinone, kojic acid, arbutin, aloesin or rucinol.
  • preparations according to the invention may contain further anti-aging active ingredients, anti-cellulite active ingredients or conventional skin-friendly LJ * - »i + O ⁇ h ⁇ nnnrl ⁇ uuoi ⁇ l ⁇ uio ⁇ i iuuoi iuü
  • skin-care active ingredients may be all active ingredients known to the person skilled in the art.
  • Particularly preferred anti-aging agents are pyrimidinecarboxylic acids, aryloximes, bioflavonoids, bioflavonoid-containing extracts, chromones or retinoids.
  • Pyrimidinecarboxylic acids occur in halophilic microorganisms and play a role in the osmoregulation of these organisms (EA Galinski et al., Eur. J. Biochem., 149 (1985) page 135-139).
  • pyrimidinecarboxylic acids in particular ectoine ((S) -1, 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid) and hydroxyectoine ((S 1 S) -
  • 4,5,6-tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid and derivatives thereof stabilize enzymes and other biomolecules in aqueous solutions and organic solvents. In particular, they stabilize enzymes against denaturing conditions such as salts, extreme pH, surfactants, urea, guanidinium chloride and other compounds.
  • Ectoine and ectoine derivatives such as hydroxyectoine can be used to advantage in medicines.
  • hydroxyectoine can be used for the manufacture of a medicament for the treatment of skin diseases.
  • Other uses of hydroxyectoine and other ectoine derivatives are typically in areas where e.g. Trehalose is used as an additive.
  • ectoine derivatives, such as hydroxyectoine can be used as a protective substance in dried yeast and bacterial cells.
  • pharmaceutical products such as non-glycosylated, pharmaceutically active peptides and proteins e.g. t-PA can be protected with Ectoin or its derivatives.
  • ectoine and ectoine derivatives for the care of aged, dry or irritated skin should be mentioned in particular.
  • European Patent Application EP-A-0 671 161 describes in particular that ectoine and hydroxyectoine are used in cosmetic preparations such as powders, soaps, surfactant-containing cleansing products, lipsticks, blushes, make-ups, skin care creams and sunscreen preparations.
  • a pyrimidinecarboxylic acid according to the formula below is preferably used,
  • R 1 is a radical H or Ci -8 alkyl
  • R 2 is a radical H or C-M alkyl
  • R 3, R 4, R 5 and R 6 each independently represent a radical from the group H, OH, NH 2 and Ci -4 alkyl.
  • Preference is given to using pyrimidinecarboxylic acids in which R 2 is a methyl or an ethyl group and R 1 or R 5 and R 6 are H.
  • pyrimidinecarboxylic acids ectoine ((S) -1, 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid) and hydroxyectoine ((S, S) -1, 4,5,6- Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidine-carboxylic acid) used.
  • the preparations according to the invention contain such pyrimidinecarboxylic acids, preferably in amounts of up to 15% by weight.
  • the pyrimidinecarboxylic acids are preferably used in ratios by weight of 100: 1 to 1: 100 to the compounds of the formula I, weight percent ratios in the range from 1:10 to 10: 1 being particularly preferred.
  • 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime which is also referred to as HMLO, LPO or F5
  • HMLO 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime
  • Preparations containing 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime are accordingly suitable for the treatment of skin diseases which are associated with inflammation.
  • the preparations preferably contain from 0.01 to 10% by weight of the aryloxime, and it is particularly preferred if the preparation contains from 0.05 to 5% by weight of aryloxime.
  • bioflavonoids are, for example, troxerutin, tiliroside, ⁇ -glucosylrutin, rutin or isoquercetin, the said selection not being intended to be restrictive.
  • Bioflavonoid Toovo extracts are, for example, gingko biloba or
  • Known anti-aging substances are also chromones, as described, for example, in EP 1508327 or retinoids, for example retinol (vitamin A), retinoic acid, retinaldehyde or else synthetically modified compounds of vitamin A.
  • retinoids for example retinol (vitamin A), retinoic acid, retinaldehyde or else synthetically modified compounds of vitamin A.
  • the described chromones and retinoids are also effective anti-cellulite agents.
  • Another well known anti-cellulite drug is caffeine.
  • compositions may comprise or contain, consist essentially of or consist of the necessary or optional ingredients or ingredients mentioned. Any compounds or components which may be used in the compositions are either known and commercially available or may be synthesized by known methods.
  • the one or more Verbindu ⁇ n s of Forme! ! or Is or the mixture as described above may be incorporated in the usual way into cosmetic or dermatological preparations.
  • Suitable preparations for external use for example as a cream, lotion, gel, or as a solution that can be sprayed on the skin.
  • administration formulas such as capsules, dragees, powders, tablet solutions or solutions are suitable.
  • AIs application of the preparations according to the invention include: solutions, suspensions, emulsions, PIT emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleaning preparations, oils, aerosols and sprays.
  • Other forms of application include sticks, shampoos and shower baths. Any customary carrier substances, adjuvants and optionally further active ingredients can be added to the preparation.
  • Preferable excipients come from the group of preservatives, stabilizers, solubilizers, colorants, i. Pigments or dyes or odor improvers.
  • Ointments, pastes, creams and gels may contain the usual excipients, e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • excipients e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • Powders and sprays may contain the usual carriers, e.g. Lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays may additionally contain the usual propellants, e.g. Chlorofluorocarbons, propane / butane or dimethyl ether.
  • Solutions and emulsions may include the customary carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, for example water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylglycol, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, maize germ oil, Olive oil, castor oil and sesame oil, Glycerinfettkla- esters, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitol or mixtures of these substances.
  • solvents such as solvents, solubilizers and emulsifiers, for example water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylglycol, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, maize germ oil
  • Suspensions may contain the customary carriers such as liquid diluents, for example water, ethanol or propylene glycol, suspending agents, for example ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents for example water, ethanol or propylene glycol
  • suspending agents for example ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • Soaps may contain the usual excipients such as alkali metal salts of fatty acids, salts of fatty acid monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, plant extracts, glycerol, sugars or mixtures of these substances.
  • excipients such as alkali metal salts of fatty acids, salts of fatty acid monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, plant extracts, glycerol, sugars or mixtures of these substances.
  • Surfactant-containing cleaning products may include the usual excipients such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, sulfosuccinic acid esters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyl taurates, sarcosinates, fatty acid amide ether sulfates, alkyl amidobetaines, fatty alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable and synthetic oils, lanolin derivatives, ethoxylated glycerol - Contain fatty acid esters or mixtures of these substances.
  • excipients such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, sulfosuccinic acid esters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyl taurates, sarcosinate
  • Facial and body oils may contain the usual excipients such as synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils such as vegetable oils and oily vegetable extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils such as vegetable oils and oily vegetable extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • the preferred preparation forms according to the invention include in particular emulsions.
  • Emulsions of the invention are advantageous and contain z.
  • Mineral oils mineral waxes - oils, such as triglycerides of capric or caprylic acid, further natural oils such. Castor oil;
  • Fats, waxes and other natural and synthetic fats preferably esters of fatty acids with lower C-number alcohols, e.g. with isopropanol, propylene glycol or glycerol, or esters of fatty alcohols with low C-alkanoic acids or with fatty acids;
  • Silicone oils such as dimethylpolysiloxanes, diethylpolysiloxanes, diphenylpolysiloxanes and mixed forms thereof.
  • the oil phase of the emulsions, oleogels or hydrodispersions or lipodispersions in the context of the present invention is advantageously selected from the group of esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids having a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and / or or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of 3 to 30 carbon atoms, from the group of esters of aromatic carboxylic acid and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of 3 to 30 carbon atoms.
  • ester oils can then advantageously be selected from the group isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl oleate, isooctyl stearate, isononyl stearate, isononyl isononanoate, 2-ethylhexyl palmitate, 2-ethylhexyl laurate, 2-hexadecyl stearate, 2 Octyldodecyl palmitate, oleyl oleate, oleyl erucate, emulsifier cyloleate, erucyl erucate and synthetic, semi-synthetic and natural mixtures of such esters, eg. B. jojoba oil.
  • oil phase can be advantageously selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, the
  • the fatty acid triglycerides can be selected, for example, advantageously from the group of synthetic, semi-synthetic and natural oils, for. Olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil and the like.
  • any mixtures of such oil and wax components are also advantageous to use in the context of the present invention. It may also be advantageous, if appropriate, to use waxes, for example cetyl palmitate, as the sole lipid component of the oil phase.
  • the oil phase is advantageously selected from the group 2-ethylhexyl isostearate, octyldodecanol, isotridecyl isononanoate, isoeicosane, 2-ethylhexyl cocoate, C 2 -i 5 alkyl benzoate, caprylic capric triglyceride, dicapryl ether.
  • 2-ethylhexyl isostearate mixtures of C
  • the oil phase can also have a content of cyclic or linear silicone oils or consist entirely of such oils, although it is preferred to use an additional content of other oil phase components in addition to the silicone oil or silicone oils.
  • cyclomethicone octamethylcyclotetrasiloxane
  • silicone oils are also advantageous for the purposes of the present invention, for example hexamethylcyclotrisiloxane, polydimethylsiloxane, poly (methylphenylsiloxane).
  • mixtures of cyclomethicone and Iso tridecylisononanoat from cyclomethicone and 2-Ethylhexylisostearat.
  • the aqueous phase of the preparations according to the invention advantageously contains alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene - Glykolmonomethyl- or -monoethylether and analogous products, also low C-number alcohols, z.
  • alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene - Glykolmonomethyl- or -monoeth
  • ethanol isopropanol, 1, 2-propanediol, glycerol and in particular one or more thickeners which can be advantageously selected from the group of silica, aluminum silicates, polysaccharides or their derivatives, for example hyaluronic acid, xanthan gum, hydroxypropylmethylcellulose, particularly advantageous the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called carbopols, for example Carbopols types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
  • carbopols for example Carbopols types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
  • mixtures of the abovementioned solvents are used.
  • water can be another ingredient.
  • Emulsions of the invention are advantageous and contain z.
  • the preparations according to the invention contain hydrophilic surfactants.
  • hydrophilic surfactants are preferably selected from the group of alkylglucosides, acyl lactylates, betaines and cocoamphoacetates.
  • alkylglucosides in turn are advantageously selected from the group of alkylglucosides, which are represented by the structural formula
  • R represents a branched or unbranched alkyl radical having 4 to 24 carbon atoms and wherein DP means a mean Glucosyl michsgrad of up to 2.
  • the value DP represents the degree of glucosidation of the alkylglucosides used in the invention and is defined as Pi P2 P3 Pi
  • pi, P2, P 3 ... and pi represent the proportion of single, double-triple
  • the value DP takes into account the fact that alkylglucosides, as a rule, are mixtures of mono- and oligoglucosides.
  • Advantageously in accordance with the invention is a relatively high content of monoglucosides, typically of the order of 40-70% by weight.
  • Alkylglylcosides used particularly advantageously according to the invention are selected from the group octylglucopyranoside, nonylglucopyranoside, decylglucopyranoside, undecylglucopyranoside, dodecylglucopyranoside, tetradecylglucopyranoside and hexadecylglucopyranoside.
  • R 1 is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 30 carbon atoms and M + is selected from the group of the alkali metal ions and the group of ammonium ions substituted by one or more alkyl and / or by one or more hydroxyalkyl radicals or corresponds to half an equivalent of an alkaline earth metal ion.
  • sodium is advantageous, for example the product Pathionic ® ISL from the American Ingredients Company. 10
  • R 2 is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 30 carbon atoms.
  • R 2 is a branched or unbranched alkyl radical having 6 to 12 carbon atoms.
  • capramidopropylbetaine for example the product Tego ® betaine 810 from the company Th. Goldschmidt AG.
  • compositions according to the invention are advantageously characterized in that the hydrophilic surfactant or surfactants in concentrations of 0.01-20 wt .-%, preferably 0.05-10 wt .-%, particularly preferably 0.1-5 wt .-%, respectively based on the total weight of the composition, is present or present.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention are applied in sufficient quantity to the skin in the manner customary for cosmetics.
  • Cosmetic and dermatological preparations according to the invention can be present in various forms. So they can z.
  • oil-in-water water-in-oil (W / O) type or of the oil-in-water (O / W) type
  • a multiple emulsion for example of the Waser-in type.
  • emulsifiers for example, the known W / O and ONSI emulsifiers can be used. It is advantageous to use further customary co-emulsifiers in the preferred O / W emulsions according to the invention.
  • coemulsifiers are, for example, O / W emulsifiers, primarily from the group of substances with HLB values of 11-16, very particularly advantageous with HLB values of 14.5-15.5, if the O / W emulsifiers have saturated radicals R and R '. If the O / W emulsifiers have unsaturated radicals R and / or R 1 , or if isoalkyl derivatives are present, the preferred HLB value of such emulsifiers may also be lower or higher.
  • fatty alcohol ethoxylates from the group of ethoxylated stearyl alcohols, cetyl alcohols, cetylstearyl alcohols (cetearyl alcohols).
  • Particularly preferred are: polyethylene glycol (13) stearyl ether (steareth-13), polyethylene glycol (14) stearyl ether (steareth-14), polyethylene glycol (15) stearyl ether (steareth-15), polyethylene glycol (16) stearyl ether (steareth-16), Polyethylene glycol (17) stearyl ether (steareth-17), polyethylene glycol (18) stearyl ether (steareth-18), polyethylene glycol (19) stearyl ether (steareth-19), polyethylene glycol (20) stearyl ether (steareth-20), polyethylene glycol (12) isostearyl ether (isosteareth-12), polyethylene glycol (13) isostearyl ether (isosteareth-13), polyethylene glycol (14) - iso
  • ceteareth-13 polyethylene glycol (14) cetyl stearyl ether (ceteareth-14), polyethylene glycol (15) cetyl stearyl ether (ceteareth-15), polyethylene glycol (16) cetyl stearyl ether (ceteareth-16), polyethylene glycol (17) cetyl stearyl ether (ceteareth- 17), polyethylene glycol (18) cetyl stearyl ether (ceteareth-18), polyethylene glycol (19) cetyl stearyl ether (ceteareth-19), polyethylene glycol (20) cetyl stearyl ether (ceteareth-20).
  • alkyl ether sulfate sodium laureth-4 sulfate can be advantageously used.
  • ethoxylated cholesterol derivative polyethylene glycol (30) cholesteryl ether can be advantageously used. Also polyethylene glycol (25) soybean oil has been proven.
  • polyethylene glycol glycerol fatty acid esters from the group consisting of polyethylene glycol (20) glyceryl laurate, polyethylene glycol (21) glyceryl laurate, polyethylene glycol (22) glyceryl laurate, polyethylene glycol (23) glyceryl laurate, polyethylene glycol (6) glyceryl caprate / citrate, polyethylene glycol (20 ) glyceryl oleate, polyethylene glycol (20) glyceryl isostearate, polyethylene glycol (18) glyceryl oleate (cocoate).
  • polyethylene glycol (20) glyceryl laurate polyethylene glycol (21) glyceryl laurate
  • polyethylene glycol (22) glyceryl laurate polyethylene glycol (23) glyceryl laurate
  • polyethylene glycol (6) glyceryl caprate / citrate polyethylene glycol (20 ) glyceryl oleate
  • sorbitan esters from the group of polyethylene glycol (20) sorbitan monolaurate, polyethylene glycol (20) sorbitan monostearate, polyethylene glycol (20) sorbitan monoisostearate, polyethylene glycol (20) sorbitan monopalmitate, polyethylene glycol (20) sorbitan monooleate.
  • W / O emulsifiers can be used:
  • W / O emulsifiers are glyceryl monostearate, glyceryl, glyceryl monomyristate, glyceryl, diglyceryl monostearate, Diglycerylmonoisostearat, propylene glycol monostearate, propylene glycol monoisostearate, propylene glycol monocaprylate, propylene glycol, sorbitan, sorbitan, sorbitan, Sorbitanmonoisooleat, sucrose, cetyl alcohol, stearyl alcohol, arachidyl, behenyl, Isobehenyl alcohol, selachyl alcohol, chimyl alcohol, polyethylene glycol (2) stearyl ether (steareth-2), glyceryl monolaurate, glyceryl monocaprinate, glyceryl mono- caprylate or PEG-30 dipolyhydroxystearate.
  • compositions or preparations described are particularly useful for protecting human skin against UV radiation, aging processes and oxidative stress, i. against damage by radicals. They are present in various dosage forms commonly used for this application.
  • the preparation in particular as a lotion or emulsion, such as cream or milk (O / W, W / O, O / W / O, W / O / W), in the form of oily-alcoholic, oily-aqueous or aqueous-alcoholic Gels or solutions, be present as solid pens or formulated as an aerosol.
  • the preparation may contain cosmetic adjuvants which are commonly used in this type of preparation, such as thickeners, emollients, humectants, borderline surfactants, emulsifiers, preservatives, antifoaming agents, perfumes, waxes, lanolin, propellants, dyes and / or pigments which color the agent or the skin, and other ingredients commonly used in cosmetics.
  • cosmetic adjuvants which are commonly used in this type of preparation, such as thickeners, emollients, humectants, borderline surfactants, emulsifiers, preservatives, antifoaming agents, perfumes, waxes, lanolin, propellants, dyes and / or pigments which color the agent or the skin, and other ingredients commonly used in cosmetics.
  • Dyes used are preferably approved dyes listed in the Cosmetics Regulation, Appendix 3 as a positive list.
  • Preservatives which are preferably used as preservatives are preservatives which are listed in the Cosmetics Ordinance, Appendix 6 as a positive list or else antimicrobial pigments, as described, for example, in WO 2004/0092283 or WO 2004/091567.
  • Suitable preservatives are therefore also alkyl esters of p-hydroxybenzoic acid, hydantoin derivatives, propionate salts or a variety of ammonium compounds.
  • Preservatives are methylparaben, propylparaben, imidazolidinyl urea, sodium dehydroxyacetate or benzyl alcohol. Preservatives are used in amounts between 0.5 to 2 wt .-%.
  • Emollients or plasticizers are often incorporated into cosmetic preparations. They are preferably used in 0 5 to 50 wt .-%, preferably between 5 and 30 wt .-% based on the total composition.
  • plasticizers can be classified into classes, such as the category of esters, fatty acids or fatty alcohols, polyols, hydrocarbons and oils containing at least one amide structure unit.
  • oils containing at least one amide structure unit along with their synthesis are described in particular in EP 1044676 and EP 0928608 described.
  • a particularly preferred compound is isopropyl N-lauroyl sarcosinate, which is commercially available under the product name Eldew SL-205 from Ajinomoto.
  • esters mono or diesters may be selected. Examples in this regard are dibutyl adipate, diethyl sebacate, diisopropyl dimerate or dioctyl succinate.
  • Branched fatty acid esters are, for example, 2-ethylhexyl myristate, isopropyl stearate or isostearyl palmitate.
  • Tribasic esters are, for example, trisopropyl trilinoleate or trilauryl citrate.
  • Straight-chain fatty acid esters are, for example, lauryl palmitate, myristyl lactate, oleyl eurcat or stearyl oleate.
  • Suitable fatty alcohols and acids are compounds having 10 to 20 carbon atoms. Particularly preferred compounds are cetyl, myristyl, palmitic or stearic alcohol or acid.
  • Suitable polyols are linear or branched-chain alkyl polyhydroxy compounds, for example propylene glycol, sorbitol or glycerol. However, it is also possible to use polymeric polyols, for example polypropylene glycol or polyethylene glycol. Butylene and propylene glycol are also particularly suitable compounds for enhancing the penetration.
  • hydrocarbons as plasticizers are compounds that generally have 12 to 30 carbon atoms. Specific examples are arylalkyl benzoates, alkyl benzoates, mineral oils, petrolatum, squalene or isoparaffins. Additional emollients or hydrophobizing agents are preferably C 2 to C 5 - alkyl benzoates, dioctyladipate, octyl stearate, octyldodecanol, hexyl laurate, octyldodecyl neopentanoate, cyclomethicone, Dicapryl ether, dimethicone, phenyl trimethicone, isopropyl myristate, Capriylic / capric glycerides, propylene glycol dicaprylate / dicaprate or decyl oleate.
  • thickening agents are used in dr rule in amounts between 0.1 to 20 wt .-%, preferably between 0.5 to 10 wt .-% based on the total amount.
  • exemplary of these compounds are crosslinked polyacrylate materials, available commercially, under the trademark Carbopol from B.F. Goodrich Company. It is also possible to use thickeners, such as xanthan gum, carrageenan gum, gelatin gum, karaya gum, pectin gum or locust bean gum.
  • a compound may be both a thickener and a plasticizer.
  • these are silicone gums (kinematic viscosity> 10 centistokes), esters such as glycerol stearate or cellulose derivatives, for example hydroxypropyl cellulose.
  • dispersion or solubilizing agent an oil, wax or other fatty substance, a low monoalcohol or a low polyol or mixtures thereof.
  • Particularly preferred monoalcohols or polyols include ethanol, i-propanol, propylene glycol, glycerine and sorbitol.
  • a preferred embodiment of the invention is an emulsion which is present as a protective cream or milk and, for example, fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, in particular triglycerides of fatty acids, Lanolin, natural and synthetic oils or waxes and emulsifiers in the presence of water.
  • oily lotions based on natural or synthetic oils and waxes, lanolin,
  • Fatty acid esters in particular triglycerides of fatty acids, or oily alcoholic lotions based on a lower alcohol, such as ethanol, or a glycerol, such as propylene glycol, and / or a polyol, such as glycerol, and oils, waxes and fatty acid esters, such as triglycerides of fatty acids.
  • the preparation according to the invention may also be in the form of an alcoholic gel which comprises one or more lower alcohols or polyols, such as ethanol, propylene glycol or glycerol, and a thickening agent, such as silica.
  • the oily-alcoholic gels also contain natural or synthetic oil or wax.
  • the solid sticks consist of natural or synthetic waxes and oils, fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, lanolin and other fatty substances.
  • the customary propellants such as alkanes, fluoroalkanes and chlorofluoroalkanes, are generally used.
  • Further objects of the present invention are a process for the preparation of a preparation which is characterized in that one or more compounds of the formula I or Ia with residues as described above or at least one mixture as described above with a carrier suitable for topical applications, for example a cosmetically, pharmaceutically or dermatologically suitable carrier.
  • a carrier suitable for topical applications for example a cosmetically, pharmaceutically or dermatologically suitable carrier.
  • preparations according to the invention can be prepared using techniques which are well known to the person skilled in the art.
  • the mixing may result in dissolving, emulsifying or dispersing the at least one compound according to formula I or Ia or the mixture as described above in the carrier.
  • the foodstuffs include all materials which are suitable for consumption by animals or for human consumption, for example vitamins and provitamins thereof, fats, minerals or amino acids. "The foods may be solid or liquid, ie present as a beverage.
  • Food or dietary supplements are included and appropriate carriers.
  • Foodstuffs in the context of the invention are, for example, foods which originate from a single natural source, such as sugar, unsweetened juice, nectar or puree from a single plant species, such as unsweetened apple juice (eg also a mixture of different types of apple juice), grapefruit juice, orange juice
  • Other examples of foods which may be fortified with one or more compounds of formula I according to the present invention are corn or cereals of a single plant species and materials made from such plant species , such as corn syrup, rye flour, wheat flour or oat bran. Mixtures of such foods are also suitable, for example multi-vitamin preparations, mineral mixtures or sweetened juice.
  • Other examples of foods include food preparations such as prepared cereals, biscuits, mixed drinks, foods specially formulated for children such as yoghurt, diet foods, low calorie foods or animal foods.
  • the foods thus include all edible combinations of carbohydrates, lipids, proteins, inorganic elements, trace elements, vitamins, water or active metabolites of plants and animals.
  • the foods are preferably administered orally, e.g. in the form of food, pills, tablets, capsules, powders, syrups, solutions or suspensions.
  • the foods of the invention can be prepared by techniques well known to those skilled in the art.
  • Example 2 Synthesis of 4-dimethylaminobutyric acid (4-hexyl-3-hydroxyphenyl) ester (3) and 4-dimethylaminobutyric acid (2-hexyl-5-hydroxy-phenyl) ester (4)
  • Example 3 Synthesis of dimethylaminoacetic acid (4-hexyl-3-hydroxyphenyl) esters (5) and dimethylmethylacetoacetate (2-hexyl-5-hydroxyphenyl) esters (6)
  • the inhibitory activity of the compounds of formula I or Ia against tyrosinase was assessed using fungal tyrosinase and L-DOPA as substrate.
  • the depigmenting activity of compounds of type I or Ia are determined in vitro by using a reconstituted human tanned epidermis
  • a negative control epidermal tissue dosed with pure phosphate buffer only
  • a positive control epidermal tissue dosed with pure phosphate buffer only
  • All skin cultures are incubated at 37 ° C for 6 days. After the treatments, all epidermal tissues are examined by visual inspection for cell morphology and cell developability. In addition, the melanin content was quantified.
  • UV-Pearl, OMC stands for the preparation with the INCI name:

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I wobei die Substituenten AA1, AA2 o und R eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze und Solvate und Gemische, ein Verfahren zu deren Herstellung, Zubereitungen und deren Verwendung.

Description

Tyrosinaseinhibitoren
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
wobei die Substituenten AA1 , AA2 und R eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze und Solvate und Gemische, ein -JO Verfahren zu deren Herstellung, Zubereitungen und deren Verwendung, insbesondere als Tyrosinaseinhibitoren, geeignet zur Aufhellung menschlicher Haut oder zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Pigmentstörungen wie Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken, Sonnenflecken sowie umweltbedingter Hautalterung.
15
Haut- und Haarfarbe sind abhängig vom Gehalt, Größe und Typ des
Melanins (einem stickstoffhaltigen dunklen Farbstoff) welches aus Melanozyten, den zur Melaninbildung befähigten Zellen, produziert wird. Ausgehend von Tyrosin und der Hilfe von verschiedenen Melanozyten 20 spezifischen Enzymen wie Tyrosinase oder Tyrosinase-verwandten Proteinen, wird Melanin innerhalb der Melanosomen produziert, mit anschließender Umwandlung der Melanosomen in Keratinozyten.
Obwohi das Melanin in der Haut ein geeigneter Schutz gegen UV-Strahlung 25 ist, kann dunklere oder überpigmentierte Haut, wie schon erwähnt, die
Schönheit beeinflussen und zu ernsthaften ästhetischen Problemen führen. Hyperpigmentierte Hautbedingungen oder Läsionen enthalten Melasma (auch Chloasma genannt), d.h. unregelmäßig gestaltete gelblich-braune Flecken.
30
Generell unterscheidet man bei Pigmentflecken zwischen Sommersprossen
(Epheliden), Altersflecken (Lentigines), sogenannten Alterswarzen (Verrucae seborrhoicea) und einer Hyperpigmentierung (z.B. Chloasma oder Melasma) und sehr häufig spielt die Sonne hier eine wichtige Rolle. Zu Sommersprossen neigen vor allem Menschen mit sehr heller Haut und rötlichen Haaren. Hyperpigmentierung (Chloasma) findet man hingegen häufig bei jenen Frauen, die regelmäßig ihrem Körper Östrogene zuführen.
Vorbeugen kann man vor allem durch regelmäßigen Sonnenschutz mit einem hohen Lichtschutzfaktor. Ist es aber einmal passiert, so bieten sich verschiedene Möglichkeiten wie Laser, Dermabrasio oder andere elektrochirurgische Verfahren sowie sogenannte Bleichcremes an, um die unschönen Altersflecken zu entfernen. Letztere Alternative (Bleichcremes) hat den Vorteil, dass sie für den Patienten wesentlich kostengünstiger als die elektrochirurgischen Verfahren ist.
Eine große Zahl von Verbindungen mit hautaufhellender Wirkung zur Behandlung von Pigmentflecken ist auf dem Markt verfügbar. Unter anderem sind dies Verbindungen wie Kojisäure, Arbutin, Aloesin oder Rucinol, die die Melaminproduktion in der Haut unterbinden. Sie verzögern die Umwandlung von Tyrosin in Melanin durch Blockade des Enzyms Tyrosinase.
Diese Verbindungen haben jedoch eine Reihe von Nachteilen, wie z.B. geringe Depigmentierungs-Effizienz, Nebenwirkungen wie Hautirritationen oder Hautsxfoliation (Hautabschälung), Zeüschädigungen. geringe Hautdurchdringung oder geringe Haltbarkeit der Formulierungen. Daher ist ein Bedürfnis nach neuen Hautaufhellern mit höherer Effektivität vorhanden.
Daher war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen herzustellen, die die Fähigkeit zur Hautaufhellung besitzen. Unsubstituierte 4-Alkylresorcinole sind Verbindungen, die bekanntermaßen die Fähigkeit besitzen, Hautpigmentierungen zu reduzieren. Dies ist in vielen Publikationen beschrieben, beispielsweise in EP 0341664, EP 904774, WO 2004/103940, EP 1317425, US 2006/0210498, US 2004/0109832.
Ein Verfahren zur Herstellung von 4-Alkylresorcinolmono- und diacetat ist in WO 2004/052827 beschrieben. Die US-Patente US 6,863,897 oder US 6,869 offenbaren kosmetische Zubereitungen enthaltend 4-Alkylresorcinol oder 4-Alkylresorcinoldiacetat.
Überraschenderweise ist nun gefunden worden, dass Verbindungen der Formel I1 wie nachfolgend beschrieben, exzellente Hautaufheller- Eigenschaften besitzen. Sie unterbinden die Synthese von Melanin, verhindern die Melanin-Überproduktion und sind somit zur Behandlung von Pigmentflecken aller Art geeignet.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der Formel I,
wobei
AA1 und AA2 jeweils unabhängig voneinander OH oder einen Rest einer proteinogene oder nicht-proteinogen Aminosäure bedeutet,
R jeweils unabhängig voneinander, gegebenenfalls substituiert, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 9
C-Atomen oder Cycloalkenyl mit 5 bis 9 C-Atomen bedeutet, o 0. 1 oder 2 ist, mit der Bedingung, dass AAi und AA2 nicht gleichzeitig OH sind, sowie ihre
Salze und Solvate. Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z.B. mit Methanol oder Ethanol.
Falls die Verbindungen der Formel I mindestens ein chirales Zentrum besitzen, so können sie in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z.B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z.B. die DL- Formen) sind in der Formel eingeschlossen.
Proteinogene Aminosäuren sind beispielsweise Glycin, Alanin, Serin, Cystein, Phenylalanin, Tyrosin, Threonin, Methionin, Valin, Leucin, Isoleucin, Arginin, Lysin, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Prolin, Tryptophan oder Histidin. Nicht-proteinogene
Aminosäuren sind beispielsweise ß-Alanin, γ-Aminobuttersäure, 2- Aminoisobuttersäure, N,N'-Dimethyl-4-aminobuttersäure, N1N1- Dimethylglycin, Betaine, Creatin, Camitin, Sarkosin, Betanin, 2- Pyrrolidinon-5-carbonsäure, Ectoin, Hydroxyectoin, Thyroxin, Diiodtyrosin, L-Dopa, Phosphinothricin, 1-Aminocyclopropancarbonsäure oder Niacin.
Der ■ Rest R entspricht in einer bevorzugten Ausführungsform einer der
Teilformeln II, IM oder IV
(H) (III) (IV) t
wobei Z und Z1 jeweils unabhängig bedeuten H, R, OCOCH3, OCOC6H5, CH2C6H5 oder OCOC(CHa)3,
R1 bedeutet H, oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 30 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch OH1 OR, SH, SR, NH2, NHR, NR2, substituiertes oder unsubstituiertes Guanidinium, (NR3)"1", COOH1
COOR, CONH2, CONHR, CONR2, COR, Ar oder Het, R jeweils unabhänig voneinander, gegebenenfalls substituiert, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 9 C-Atomen oder Cycloalkenyl mit 5-9 C-Atomen bedeutet, Y bedeutet -CH2- oder -NZ-,
A und B bedeuten jeweils unabhängig voneinander H, R oder OH oder A und B können zusammen mit dem C-Atom, an das sie geknüpft sind, eine Carbonylgruppe bilden, n ist 1 , 2 oder 3, Ar bedeutet unsubstsituiertes oder durch R, OH oder OR mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl,
Het bedeutet gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest mit 5 bis 13 Ringgliedern, wobei 1 , 2 oder 3 N- und/oder 1 oder 2 S- oder O-Atome vorliegen können und der heterocyclische Rest ein- oder mehrfach durch R, OH oder OR substituiert sein kann und in Formel IV auch Doppelbindungen im Cyclus vorhanden sein können.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Forme! ! sind Verbindungen der Formel Ia
wobei die Substituenten AA-i, AA2 und R eine der zuvor oder nachstehend näher beschriebenen Bedeutungen haben. In den Formeln I oder Ia bedeutet R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-
Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 9 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl oder Cycloalkenyl mit 5 bis 9 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl.
R kann gegebenenfalls auch substituiert sein, d.h. mindestens ein H kann beispielsweise gegen einen Substituent ausgewählt aus der Gruppe lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkenyl mit 1 bis 12 C-Atomen substituiert werden.
Bevorzugt ist R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-12 C- Atomen. Besonders bevorzugt steht R für Hexyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, bei denen o = 0 oder 1 ist, besonders bevorzugt, bei denen o = 0 ist.
In den Teilformeln Il und III bedeutet R1 H oder eine lineare oder verzweigte, gegebenenfaiis substituierte, Alkyigruppe mit 1 bis 30 C- Atomen.
R in der Definition bei R1, Z, Z', A, B, Ar und Het bedeutet bevorzugt Methyl, Ethyl oder Propyl, besonders bevorzugt Methyl.
Ar bedeutet unsubstituiertes oder durch R, OH oder OR mono-, die- oder trisubstituiertes Phenyl, beispielsweise Phenyl, o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p- Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl oder o-, m- oder p-Propoxyphenyl.
Der heterocyclische Rest mit 5 bis 13 Ringgliedern, wobei 1 ,2 oder 3 N- und/oder 1 oder 2 S- oder O-Atome vorliegen können, bedeutet vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3- Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, A- oder 5-lmidazolyl, 3-, A- oder 5- Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, A-, 5- oder 6- 2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-1 H-lndolyl, 1-, 2-, A- oder 5- Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1,3-oxadiazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-China∑oliny! oder 1-, 2- oder 3=Pyrro!idiny!. Besonders bevorzugt ist Het 1-, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl oder 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-1H-lndolyl.
Bevorzugt hat die Teilformel IV keine Doppelbindung im Cyclus.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel Ia, wobei AAi der Teilformel Il entspricht und AA2 OH bedeutet oder AA2 der Teilformel Il entspricht und AAi OH bedeutet. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel Ia, wobei AAi der Teilformel III entspricht und AA2 OH bedeutet oder AA2 der Teilformel III entspricht und AAi OH bedeutet.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel Ia, wobei AA1 der Teilformel IV entspricht und AA2 OH bedeutet oder AA2 der Teilformel IV entspricht und AA1 OH bedeutet.
Weitere bevorzugte Kombinationen sind in den Ansprüchen offenbart.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I oder Ia sind 2-Pyrrolidinon-5-carbonsäure-(4-hexyl-3-hydroxy-phenyl)ester, 2-Pyrrolidinon-5-carbonsäure -(2-hexyl-5-hydroxy-phenyl)ester, 4-Dimethylaminobuttersäure-(4-hexyl-3-hydroxy-phenyl)ester, 4-Dimethylaminobuttersäure-(2-hexyl-5-hydroxy-phenyl)ester, Dimethylaminoessigsäure-(4-hexyl-3-hydroxy-phenyl)ester, Dimethylminoessigsäure-(2-hexyl-5-hydroxy-phenyl)ester, sowie deren Salze und Solvate.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyi, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter
Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der Formeln I oder Ia sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formel V oder Va
worin R und o eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer proteinogenen oder nicht-proteinogenen Aminosäure oder mit einer Verbindung der Formel VI,
der Formel VII
der Formel VIII
umsetzt, wobei die Substituenten Z, Z1, R1, Y, A, B und n eine der zuvor angegebenen Bedeutung haben und
(b) gegebenenfalls eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt. Die Verbindungen der Formeln V oder Va sind bekannte Verbindungen, die über verschiedene Methoden hergestellt werden oder zum Teil auch käuflich zu erwerben sind. Beispielsweise kann Resorcinol oder generell ein Hydroxyphenol mit einer Carbonsäure RCOOH in Gegenwart von Zinkchlorid umgesetzt werden und das erhaltene Kondensat mit Zink/Amalgam/Salzsäure reduziert werden, analog zu Lille. J. Bitter et al, Inst. Slantsev 1969, 18, 127. Weiterhin kann Resorcinol oder generell ein Hydroxyphenol mit einem Alkohol HO-CH2-R in Gegenwarte eines Aluminium-Katalysators bei hohen Temperaturen von 200 bis 4000C hergestellt werden, analog zu GB 1581428.
Weitere Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel Va sind auch in EP 0341664, EP 904774, WO 2004/103940, EP 1317425, US 2006/0210498, US 2004/0109832 beschrieben.
Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten Anmeldungen, Patenten und Veröffentlichungen ist durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeführt.
Proteinogene und nicht-proteinogene Aminosäuren sind in der Regel käuflich zu erwerben oder aus natürlichen Quellen isolierbar. Die Verbindungen der Formeln VI, VII und VIII sind in der Regel käuflich zu erwerben. Sie sind weiterhin auch synthetisch herstellbar, wie in der Literatur in zahlreichen Standardwerken der Chemie beschrieben. Beispielweise können die Verbindungen der Formeln VI, VII und VIII durch die sogenannte Streckersynthese (A. Strecker, Justus Liebigs Ann. Chem. 1850, 75, 27-45) und/oder deren Varianten (u.a. J. Mulzer et al, Organic Synthesis Highlights, VCH, Weinheim, 1991 ,303; H. Kunz et al., Angew. Chem. 1987,99,595; D. Enders et al, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8479) gewonnen werden. Die Verbindungen der Formeln I oder Ia können leicht in einer einstufigen Synthese aus den Verbindungen der Formeln V oder Va durch Veresterung mit den Säuren der Formeln VI, VII oder VIII hergestellt werden. Vielfältige Methoden sind in der Literatur diesbezüglich bekannt.
Die Kupplungsreaktion gelingt vorzugsweise in Gegenwart eines Aktivierungsreagenzes, z.B. eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl- carbodiimid-hydrochlorid (EDC), Diisopropylcarbodiimid (DIC), oder mit 4- Dimethylaminopyridin (DMAP) als Acylierungskatalysator (Aldrichchimia
Acta, 36, 1 , 2003) in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Amid wie DMF oder Dimethylacetamid, einem Nitril wie Acetonitril, in Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 40°, vorzugsweise zwischen 0 und 30°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen. Als besonders vorteilhaft hat sich die Zugabe des Kupplungsreagenzes TBTU (O^Benzotriazol-i-yO-N.N.N'.N'-bis^tetramethylenJ-uronium- tetrafluoroborat) oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-bis-(tetramethylen)- uronium-hexafluorophosphat erwiesen, da in Gegenwart einer dieser Verbindungen nur eine geringe Racemisierung auftritt und keine cytotoxischen Nebenprodukte entstehen.
Die Verbindungen der Formel I oder Ia können auch entstehen, wenn man einen Alkohol der Formeln V oder Va und eine Carbonsäure der Formeln VI, VII oder VIII mit einer Säure als Katalysator (wie z.B. konzentrierte Schwefelsäure) zusammengibt. Es gibt eine Reihe weiterer Möglichkeiten, Alkohole und Säuren bzw. Säurederivate zu Estern umzusetzen, so z. B. die Reaktion zwischen Alkohol und Säurechlorid (Schotten-Baumann-Methode), Alkohol und Säureanhydrid, die Steglich-Veresterung oder die Mitsunobu-Reaktion. Eine Verbindung der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese
Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, schweflige Säure, Dithionsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie z.B. Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, femer organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trimethoxybenzoesäure, Adamantancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glycolsäure, Embonsäure, Chlorphenoxyessigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Glyoxylsäure, Palmitinsäure, Parachlorphenoxyisobuttersäure, Cyclohexancarbonsäure, Glucose-1-phosphat, Naphthalin-mono- und disulfoπsauren oder Laurylschwefeisaure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Generell ist bei der beschriebenen Eintopf-Synthese zu beachten, dass dabei in der Regel ein Gemisch von regioisomeren Verbindungen auftaucht, die dann jedoch gegebenenfalls in die Einzelverbindungen isoliert werden können. Gängige Methoden der Isolierung und Aufarbeitung sind Destillation, Umkristallisation oder Chromatographie, beispielweise Flüssigchromatographie und die dazu gehörigen Methoden wie Dünnschichtchromatographie und Säulenchromatographie (Niederdruckchromatographie, Flash-chromatographie und Hochleistungchromatographie auch HPLC gennant).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Gemisch enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel la-1
und mindestens eine Verbindung der Formel la-2
wobei die Substituenten AA-i, AA2 und R gleich sind und eine der in Anspruch 1 oder 2 angegebenen oder den bevorzugt genannten Bedeutungen haben.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch ein Gemisch, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel la-1 und/oder mindestens eine Verbindung der Formel la-2 und mindestens eine Verbindung der Formel Va
wobei die Substituenten AA1, AA2 und R gleich sind und eine der in Anspruch 1 oder 2 angegebenen oder den bevorzugt genannten Bedeutungen haben.
Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen oder des erfindungsgemäßen Gemisches als haut-aufhellende Wirkstoffe oder von bevorzugt angegebenen Verbindungen oder deren Gemische können dabei insbesondere sein:
- sie sind leicht in Zubereitungen einarbeitbar, - sie besitzen eine erhöhte Stabilität in Zubereitungen,
- sie zeigen keine Hautirritation,
- sie zeigen eine hohe und langanhaltende Aktivität bezüglich Ihrer Wirkung als haut-aufhellende Wirkstoffe.
Zum einen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Gemische Tyrosinaseinhibitoren, wie im Beispielteil belegt, und zeigen aufgrund dieser Eigenschaft die gewünschte Aktivität als Hautaufheller. Zum anderen besteht nach Aufbringung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Gemische, vorzugsweise in Zubereitungen, auf die Haut, die Möglichkeit, dass Enzyme in der Haut, beispielsweise Lipasen oder Esterasen, die vorliegende Esterbindung spalten. Die so in vivo entstehenden Verbindungen der Formel V oder Va sind bekannte Hautaufheller und entfalten ihre Wirkung mindestens additiv, oder sogar synergistisch. Die bei dieser Reaktion entstehenden proteinogenen oder nicht-proteinogenen Aminosäuren bzw. die Verbindungen der Formel VI, VII oder VIII besitzen weitere Eigenschaften, die vorteilhaft für die Haut sind. Beispielsweise regulieren Aminosäuren den Feuchtigkeitsgehalt der Haut, wie beschrieben bei A.V. Rawlings & CR. Harding, Dermatologie Therapy, 2004, 17, 43. Es wurde auch berichtet, dass Aminosäuren selbst die in vitro Pigmentierung in Melanocyten reduzieren können (M. Ishikawa et al, Bio. Pharm. Bull. 2007,30(4),677-681 ,). Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Zubereitung oder Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formeln I oder Ia, wie zuvor beschrieben, oder ein Gemisch mindestens der Verbindungen der Formel la-1 oder la-2, mit den Ausführungsformen wie zuvor beschrieben, sowie mindestens einen für topische Anwendungen geeigneten Träger.
Für topische Zwecke geeignet, bedeutet für eine örtliche, insbesondere oberflächlich auftragbare Form, geeignet.
Bei den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise entweder um topisch anwendbare Zubereitungen, beispielsweise kosmetische, pharmazeutische oder dermatologische Formulierungen oder um Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel. Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch geeigneten Träger und je nach gewünschtem Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe. Bevorzugt werden die topischen Zubereitungen als kosmetische oder dermatologische Zubereitung eingesetzt, insbesondere bevorzugt als kosmetische Zubereitung. Im Fall von Nahrungsergänzungsmitteln wird ein Nahrungsmittel geeigneter Träger verwendet.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird neben dem Begriff Zubereitung
Gleichbedeutend 3UCh der Beαriff Mittel 7ι ι<;;ιmmfirmp>t7i ιnπ nrl<=>r Formulierung verwendet.
Die Verbindungen der Formeln I oder Ia oder ein Gemisch, wie zuvor beschrieben, werden oder wird erfindungsgemäß typisch in Mengen von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in Mengen von 0,05 Gew.-% bis 10 Gew.-% eingesetzt. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der Zubereitung entsprechend auszuwählen. Weiterhin empfiehlt es sich, dass die erfindungsgemäßen Zubereitungen, insbesondere zur Verwendung als hautaufhellende Zubereitung oder als kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Pigmentstörungen wie Hyperpigmentierung,
Sommersprossen, Altersflecken, Sonnenflecken sowie umweltbedingter Hautalterung, ein oder mehrere Antioxidantien und/oder ein oder mehrere Vitamine enthalten.
Durch den Einsatz von Antioxidantien kann eine schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen generell erzielt werden, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen..
Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B. Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Camosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Etnyi-, Propyl-, Arnyl-, Butyl- und Lauryl-, Pa'rnitoy!-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathionin- sulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall-) Chelatoren, (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmi- tinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate
(z.B. Vitamin-E-acetat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutin- säure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfuryliden- glucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydro- guajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
Geeignete Antioxidantien sind auch in der WO 2006/111233 und WO 2006/111234 beschrieben.
Geeignete Antioxidantien sind auch Verbindungen der allgemeinen Formeln A oder B
worin
R1 aus der Gruppe -C(O)CH3, -CO2R3, -C(O)NH2 und -C(O)N(R4)2 ausgewählt werden kann,
X O oder NH,
R2 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30 C-Atomen,
R3 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen,
R4 jeweils ungabhängig voneinander H oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, R5 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen oder lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen und
R6 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, vorzugsweise Derivate der 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)- malonsäure und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-malonsäure, besonders bevorzugt 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)-malonsäure- bis-(2-ethylhexyl)ester (z.B. Oxynex® ST Liquid) und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5- dimethoxybenzy)-malonsäure-bis-(2-ethylhexyl)ester (z.B. RonaCare® AP).
Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. (z.B. Oxynex® AP), natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)- Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherol- extrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbin- säure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)- Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex® LM) oder
Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. Λ
Oxynex 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der
Formel I oder Ia in solchen Zusammensetzungen überlicherweise in Gewichtsprozentverhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Gewichtsprozentverhältnissen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe
Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate ausgewählt aus Vitamin A, Vitamin-A-Propionat, Vitamin-A-Palmitat, Vitamin-A- Acetat, Retinol, Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin Bi), Riboflavin (Vitamin B2), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D2), Vitamin E, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin K-i, Esculin (Vitamin P-Wirkstoff), Thiamin (Vitamin Bi)1 Nicotinsäure (Niacin), Pyri- doxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B6), Panthothensäure, Biotin, Folsäure und Cobalamin (Vitamin Bi2) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin C und dessen Derivaten, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden dabei mit Verbindungen der Formel I oder Ia überlicherweise in Gewichtsprozentverhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Gewichtsprozentverhältnissen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.
Unter den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als Naturstoffe vorkommenden Polyphenole für Anwendungen im pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters von Mono- und Dihydoxyflavonen beschäftigen sich K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. M. C. M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101-108. Es wird dort beobachtet, dass Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe benachbart zur Ketofunktion oder OH-Gruppen in 3'4'- oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen, während andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen.
Häufig wird Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meletin, Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) als besonders wirksames Antioxidans genannt (z.B. CA. Rice-Evans, NJ. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152-159). K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E. M. F. Soffers, I.M.C.M. Rietjens; Free Radical Biology&Medicine 2001 , 31(7), 869-881 untersuchen die pH-Abhängigkeit der antioxidanten Wirkung von Hydoxyflavonen. Über den gesamten pH-Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.
Damit die Verbindungen der Formel I oder Ia ihre positive Wirkung auf die Haut besonders gut entwickeln können, kann es bevorzugt sein die
Verbindungen der Formel I oder Ia in tiefere Hautschichten eindringen zu lassen. Dazu stehen mehrere Möglichkeiten zur Verfügung. Zum einen können die Verbindungen der Formel I oder Ia eine ausreichende Lipophilie aufweisen, um durch die äußere Hautschicht in epidermale Schichten vordringen zu können. Als weitere Möglichkeit können in der Zubereitung auch entsprechende Transportmittel, beispielsweise Liposomen, vorgesehen sein, die einen Transport der Verbindungen der Formel I oder Ia durch die äußeren Hautschichten ermöglichen. Schließlich ist auch ein systemischer Transport der Verbindungen der Formel I oder Ia denkbar. Die Zubereitung wird dann beispielsweise so gestaltet, dass sie für eine orale Gabe geeignet ist.
Es ist auch vorteilhaft, die Verbindungen der Formel I oder Ia in verkapselter Form darzureichen, z. B. als Cellulose- oder Chitin-kapseln, in Gelatine bzw. Wachsmatrices oder mit Cyclodextrinen verkapselt.
Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen enthalten neben der mindestens einen Verbindung der Formeln I oder Ia oder eines Gemisches aus mindestens einer Verbindung der Forme! Ia-I und einer Verbindung der Formel la-2, gegebenenfalls auch enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel Va, auch UV-Filter.
Prinzipiell kommen alle UV-Filter für eine Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder Ia in Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische
Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA wie auch UVB- Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z.B.
Benzylidenkampferderivate wie 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z.B. Eusolex® 6300), 3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD), Polymere von
N-{(2 und 4)-[(2-oxoborn-3-yliden)methyl]benzyl}-acrylamid (z.B. Mexoryl® SW)1 N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxoborn-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat (z.B. Mexoryl® SK) oder (2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z.B. Mexoryl® SL),
Benzoyl- oder Dibenzoylmethane wie 1 -(4-tert-Butylphenyl)-3-(4- methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion (z.B. Eusolex® 9020) oder 4- Isopropyldibenzoylmethan (z.B. Eusolex® 8020),
Benzophenone wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex® 4360) oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B. Uvinul® MS-40),
Methoxyzimtsäureester wie Methoxyzimtsäureoctylester (z.B. Eusolex® 2292), 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E 1000),
Salicylatderivate wie 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS), 4- isGprϋpyibenzyisaücyiat (z.B. Megasol® oder 3,3,5- Trimethylcyclohexylsalicylat (z.B. Eusolex® HMS),
4-Aminobenzoesäure und Derivate wie 4-Aminobenzoesäure, 4- (Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 6007), ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester (z.B. Uvinul® P25),
Phenylbenzimidazolsulfonsäuren, wie 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze (z.B. Eusolex® 232), 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-4,6-disulfonsäure bzw. deren Salze (z.B. Neoheliopan® AP) oder 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-6- sulfonsäure;
und weitere Substanzen wie
- 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® OCR)1 - S.S'^i ^-PhenylendimethylenJ-bis^Z.Z-dimethyl^-oxobicyclo-p^.iJhept- 1-ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z.B. Mexoryl® SX) und
- 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1 '-oxi)-1 ,3,5-triazin ( z.B. Uvinul® T 150)
- 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure hexylester (z.B. Uvinul®UVA Plus, Fa. BASF).
Die in der Liste aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele auf- zufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 8 Gew.-%, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Weitere geeignete organische UV-Filter sind z.B.
- z-(i_:π-Dfc}πzuιπä-CUi--!-yι)-H-ι neu ιyι-o-(z.-ι ι ieii ιyι-o-( ι ,0,0,0-ιcu aι 1 ICH iyι- 1 - (trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (INCI: Drometrizole
Trisiloxane, z.B. Mexoryl® XL),
- α-(Trimethylsilyl)-ω-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1 ,5 % methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)-propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogen]silylen]] (n » 60) (CAS-Nr. 207 574-
74-1) (INCI: Polysilicone-15, z.B. Parsol® SLX), - 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1 ,1 ,3,3-tetramethyl- butyl)phenol) (CAS-Nr. 103 597-45-1 ) (INCI: Methylene Bis- Benzotriazolyl Tetramethylbutylphenol, z.B. Tinosorb® M),
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz) (CAS-Nr. 180 898-37-7),
- 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-
1 ,3,5-triazin (CAS-Nr. 103 597-45-, 187 393-00-6) (INCI: Bis- Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine, z. B. Tinosorb®S) oder
- 4,4'-[(6-[4-((1 ,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5-triazin- 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (INCI: Diethylhexyl
Butamido Triazone, z.B. Uvasorb® HEB).
Organische UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 15 Gew.-%, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide wie z.B. gecoatetes Titandioxid (z.B. Eusolex®T-2000, Eusolex®T-AQUA, Eusolex®T-AVO), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 - 10 Gew.-%, in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet.
Durch Kombination von einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I oder Ia mit weiteren UV-Filtern kann die Schutzwirkung gegen schädliche
Einwirkungen der UV-Strahlung optimiert werden. Dadurch entstehen Breitbandschutzsysteme, die sich durch Zusatz von anorganischen UV- Filtern noch ergänzen lassen.
Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im Einzelnen ergeben sich die folgende Vorteile:
- Die Hydrophilie der Kapselwand kann unabhängig von der Löslichkeit des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe UV-Filter in rein wässrige Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als unangenehm empfundene ölige Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden Zubereitung unterbunden.
- Bestimmte UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in kosmetischen Zubereitungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch Verkapselung dieser Filter oder von Verbindungen, die die Photostabilität dieser Filter beeinträchtigen, wie beispielsweise Zimtsäurederivate, kann die Photostabilität der gesamten Zubereitung erhöht werden.
- In der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier vorgeschlagene Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.
- Allgemein können durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe Zubereitungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner Zubereitungsbestandteile untereinander entstehen, wie Kristallisationsvorgänge, Ausfällungen und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden wird.
Daher ist es bevorzugt, wenn ein oder mehrere der oben genannten UV- Filter in verkapselter Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein sind, dass sie mit dem bloßen Auge nicht beobachtet werden können. Zur Erzielung der o.g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten Wirkstoff (UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben.
Geeignete Kapseln können Wände aus anorganischen oder organischen Polymeren aufweisen. Beispielsweise wird in US 6,242,099 B1 die Herstellung geeigneter Kapseln mit Wänden aus Chitin, Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen beschrieben. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt einzusetzende Kapseln weisen Wände auf, die durch einen SolGel-Prozeß, wie er in den Anmeldungen WO 00/09652, WO 00/72806 und WO 00/71084 beschrieben ist, erhalten werden können.
Bevorzugt sind hier wiederum Kapseln, deren Wände aus Kieselgel (Silica; Undefiniertes Silicium-oxid-hydroxid) aufgebaut sind. Die Herstellung entsprechender Kapseln ist dem Fachmann beispielsweise aus den zitierten Patentanmeldungen bekannt, deren Inhalt ausdrücklich auch zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gehört.
Dabei sind die Kapseln in erfindungsgemäßen Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV- Filter in den oben angegebenen Mengen in der Zubereitung vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch ein oder mehrere weitere hautaufhellende Wirkstoffe enthalten. Hautaufhellende Wirkstoffe können prinzipiell alle dem Fachmann bekannte Wirkstoffe sein. Beispiele von Verbindungen mit hautaufhellender Aktivität sind Hydrochinon, Kojisäure, Arbutin, Aloesin oder Rucinol.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können darüber hinaus weitere Anti-aging-Wirkstoffe, Anti-Cellulite-Wirkstoffe oder übliche hautschonende LJ*-»ι i+OΛhΛnnnrlΛ uuoi ι lαuioυi iuuoi iuü hautpflegende Wirkstoffe können prinzipiell alle dem Fachmann bekannten Wirkstoffe sein.
Besonders bevorzugte Anti-aging-Wirkstoffe sind Pyrimidincarbonsäuren, Aryloxime, Bioflavonoide, bioflavonoidhaltige Extrakte, Chromone oder Retinoide. Pyrimidincarbonsäuren kommen in halophilen Mikroorganismen vor und spielen bei der Osmoregulation dieser Organismen eine Rolle (E. A. Galinski et al., Eur. J. Biochem., 149 (1985) Seite 135-139). Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)-1 ,4,5,6- Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und Hydroxyectoin ((S1S)-
1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure und deren Derivate zu nennen. Diese Verbindungen stabilisieren Enzyme und andere Biomoleküle in wässrigen Lösungen und organischen Lösungsmitteln. Weiter stabilisieren sie insbesondere Enzyme gegen denaturierende Bedingungen, wie Salze, extreme pH-Werte, Tenside, Harnstoff, Guanidiniumchlorid und andere Verbindungen.
Ectoin und Ectoin-Derivate wie Hydroxyectoin können vorteilhaft in Arzneimitteln verwendet werden. Insbesondere kann Hydroxyectoin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hauterkrankungen eingesetzt werden. Andere Einsatzgebiete des Hydroxyectoins und anderer Ectoin-Derivate liegen typischerweise in Gebieten in denen z.B. Trehalose als Zusatzstoff verwendet wird. So können Ectoin-Derivate, wie Hydroxyectoin, als Schutzstoff in getrockneten Hefe- und Bakterienzellen Verwendung finden. Auch pharmazeutische Produkte wie nicht glyko- sylierte, pharmazeutische wirksame Peptide und Proteine z.B. t-PA können mit Ectoin oder seinen Derivaten geschützt werden.
Unter den kosmetischen Anwendungen ist insbesondere die Verwendung von Ectoin und Ectoin-Derivaten zur Pflege von gealterter, trockener oder gereizter Haut zu nennen. So wird in der europäischen Patentanmeldung EP-A-O 671 161 insbesondere beschrieben, dass Ectoin und Hydroxyectoin in kosmetischen Zubereitungen wie Pudern, Seifen, tensidhaltigen Reinigungsprodukten, Lippenstiften, Rouge, Make-Ups, Pflegecremes und Sonnenschutzpräparaten eingesetzt werden. Dabei wird vorzugsweise eine Pyrimidincarbonsäure gemäß der unten stehenden Formel eingesetzt,
worin R1 ein Rest H oder Ci-8-Alkyl, R2 ein Rest H oder C-M-Alkyl und R3, R4, R5 sowie R6 jeweils unabhängig voneinander ein Rest aus der Gruppe H, OH, NH2 und Ci-4-Alkyl sind. Bevorzugt werden Pyrimidincarbonsäuren eingesetzt, bei denen R2 eine Methyl- oder eine Ethylgruppe ist und R1 bzw. R5 und R6 H sind. Insbesondere bevorzugt werden die Pyrimidincarbonsäuren Ectoin ((S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidin-carbon- säure) und Hydroxyectoin ((S, S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4- pyrimidin-carbonsäure) eingesetzt. Dabei enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen derartige Pyrimidincarbonsäuren vorzugsweise in Mengen bis zu 15 Gew.-%. Vorzugsweise werden die Pyrimidincarbonsäuren dabei in Gewichtsprozentverhältnissen von 100:1 bis 1 :100 zu den Verbindungen der Formel I eingesetzt, wobei Gewichtsprozentverhältnisse im Bereich 1 :10 bis 10:1 besonders bevorzugt sind.
Unter den Aryloximen wird vorzugsweise 2-Hydroxy-5- methyllaurophenonoxim, welches auch als HMLO, LPO oder F5 bezeichnet wird, eingesetzt. Seine Eignung zum Einsatz in kosmetischen Mitteln ist beispielsweise aus der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-41 16 123 bekannt. Zubereitungen, die 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim enthalten, sind demnach zur Behandlung von Hauterkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen, geeignet. Dabei enthalten die Zubereitungen vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% des Aryloxims, wobei es insbesondere bevorzugt ist, wenn die Zubereitung 0,05 bis 5 Gew-% Aryloxim enthält. Bekannte Bioflavonoide sind beispielsweise Troxerutin, Tilirosid, α- Glucosylrutin, Rutin oder Isoquercetin, wobei die genannte Auswahl nicht beschränkend wirken soll.
Bioflavonoidhaltige Extrakte sind beispielsweise Gingko Biloba oder
Emblica.
Bekannte Anti-aging-Stoffe sind auch Chromone, wie beispielsweise in EP 1508327 beschrieben oder Retinoide, beispielsweise Retinol (Vitamin A), Retinsäure, Retinaldehyd oder auch synthetisch modifizierte Verbindungen von Vitamin A.
Die beschriebenen Chromone und Retinoide sind gleichzeitig auch wirksame Anti-Cellulite-Wirkstoffe. Ein ebenfalls bekannter Anti-Cellulite- Wirkstoff ist Koffein.
Die Zubereitungen können die genannten notwendigen oder optionalen Bestandteile oder Inhaltsstoffe umfassen oder enthalten, daraus im wesentlichen oder daraus bestehen. Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden.
Die eine oder die mehreren Verbinduπnen der Forme! ! oder Is oder das Gemisch, wie zuvor beschrieben, können in der üblichen Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden. Geeignet sind Zubereitungen für eine äußerliche Anwendung, beispielsweise als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann. Für eine innerliche Anwendung sind Darreichungsformeln wie Kapseln, Dragees, Pulver, Tabletten-Lösungen oder Lösungen geeignet. AIs Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle, Aerosole und Sprays. Weitere Anwendungsformen sind z.B. Sticks, Shampoos und Duschbäder. Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungs- Stoffe, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Färbemittel, d.h. Pigmente oder Farbstoffe oder Geruchsverbesserer.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungs- mittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Iso- propanol, Ethylcarbonat, Ethlyacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäure- ester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxy- ethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Seifen können die üblichen Trägerstoffe wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können die üblichen Trägerstoffe wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernstein- säurehalbestem, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Imidazolinium- derivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidethersulfate, Alkyl- amidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerin- fettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Weitere typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Puder-,
Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After- Sun-Präparate.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen gehören insbesondere Emulsionen. Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.
Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanzgruppe:
- Mineralöle, Mineralwachse - Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z. B. Rizinusöl;
- Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fett- Ikoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
- Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.
Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigtem und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäure und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Em- cyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z. B. Jojobaöl.
Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der
Silikonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkemöl und dergleichen mehr.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.
Vorteilhaft wird die Ölphase gewählt aus der Gruppe 2-Ethylhexylisostearat, Octyldodecanol, Isotridecylisononanoat, Isoeicosan, 2-Ethylhexylcocoat, Ci2-i5-Alkylbenzoat, Capryl-Caprinsäure-triglycerid, Dicaprylether.
Besonders vorteilhaft sind Mischungen aus Ci2-i5-Alkylbenzoat und
2-Ethylhexylisostearat, Mischungen aus C-|2-i5-Alkylbenzoat und Isotridecylisononanoat sowie Mischungen aus C12-i5-Alkylbenzoat, 2-Ethylhexyl- isostearat und Isotridecylisononanoat.
Von den Kohlenwasserstoffen sind Paraffinöl, Squalan und Squalen vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden. Vorteilhaft kann auch die Ölphase ferner einen Gehalt an cyclischen oder linearan Silikonölen aufweisen oder vollständig aus solchen Ölen bestehen, wobei allerdings bevorzugt wird, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen zusätzlichen Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten zu verwenden.
Vorteilhaft wird Cyclomethicon (Octamethylcyclotetrasiloxan) als erfindungsgemäß zu verwendendes Silikonöl eingesetzt. Aber auch andere Silikonöle sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden, beispielsweise Hexamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan, Poly(methylphenylsiloxan).
Besonders vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Iso- tridecylisononanoat, aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat.
Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylen- glykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1 ,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981 , 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination. Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Formu- ierung verwendet wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen hydrophile Tenside.
Die hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoampho- acetate.
Die Alkylglucoside werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 4 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellt und wobei DP einen mittleren Glucosylierungsgrad von bis zu 2 bedeutet.
Der Wert DP repräsentiert den Glucosidierungsgrad der erfindungsgemäß verwendeten Alkylglucoside und ist definiert als Pi P2 P3 Pi
DP = 1 + 2 + 3 + ... = ∑ /
100 100 100 100
Dabei stellen p-i, P2, P3 ... bzw. pi den Anteil der einfach, zweifach dreifach
... i-fach glucosylierten Produkte in Gewichtsprozenten dar. Erfindungs- emäß vorteilhaft werden Produkte mit Glucosylierungsgraden von 1-2, insbesondere vorteilhaft von 1 , 1 bis 1 ,5, ganz besonders vorteilhaft von 1 ,2-1 ,4, insbesondere von 1 ,3 gewählt.
Der Wert DP trägt den Umstände Rechnung, dass Alkylglucoside herstellungsedingt in der Regel Gemische aus Mono- und Oligoglucosiden darstellen. Erfindungsgemäß vorteilhaft ist ein relativ hoher Gehalt an Monoglucosiden, typischerweise in der Größenordnung von 40-70 Gew.-%.
Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft verwendete Alkylglylcoside werden gewählt aus der Gruppe Octylglucopyranosid, Nonylglucopyranosid, Decyl- glucopyranosid, Undecylglucopyranosid, Dodecylglucopyranosid, Tetra- decylglucopyranosid und Hexadecylglucopyranosid.
Es ist ebenfalls von Vorteil, natürliche oder synthetische Roh- und Hilfs- stoffe bzw. Gemische einzusetzen, welche sich durch einen wirksamen Gehalt an den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen auszeichnen, beispielsweise Plantaren® 1200 (Henkel KGaA), Oramix® NS 10 (Seppic).
Die Acyllactylate werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der
Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
Mθ auszeichnen, wobei R1 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet und M+ aus der Gruppe der Alkaliionen sowie der Gruppe der mit einer oder mehreren Alkyl- und/oder mit einer oder mehreren Hydroxyalkylresten substituierten Ammoniumionen 5 gewählt wird bzw. dem halben Äquivalent eines Erdalkalions entspricht.
Vorteilhaft ist beispielsweise Natriumisostearyllactylat, beispielsweise das Produkt Pathionic® ISL von der Gesellschaft American Ingredients Company. 10
Die Betaine werden vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R2 einen verzweigten oder unverzeigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet.
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Insbesondere vorteilhaft bedeutet R2 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.
?(- Vorteilhaft ist beispielsweise Capramidopropylbetain, beispielsweise das Produkt Tego® Betain 810 von der Gesellschaft Th. Goldschmidt AG.
Als erfindungsgemäß vorteilhaftes Cocoamphoacetat wird beispielsweise Natriumcocoamphoacetat gewählt, wie es unter der Bezeichnung Miranol® „n Ultra C32 von der Gesellschaft Miranol Chemical Corp. erhältlich ist. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind vorteilhaft dadurch gekennzeichnet, dass das oder die hydrophilen Tenside in Konzentrationen von 0,01-20 Gew.-% bevorzugt 0,05-10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1-5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt oder vorliegen.
Zu Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise aufdie Haut in ausreichender Menge aufgebracht.
Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen vorliegen. So können sie z. B. eine Lösung, eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-ÖI-in-Wasser
(W/O/W), ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Es ist auch vorteilhaft, Ectoine in verkapselter Form darzureichen, z. B. in Kollagenmatrices und anderen üblichen Verkapselungsmaterialien, z. B. als Celluloseverkapselungen, in Gelatine, Wachsmatrices oder liposomal verkapselt. Insbesondere Wachsmatrices wie sie in der DE-OS 43 08282 beschrieben werden, haben sich als günstig herausgestellt. Bevorzugt werden Emulsionen. O/W-Emulsinen werden besonders bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher weise erhältlich.
Als Emulgatoren können beispielsweise die bekannten W/O- und ONSI- Emulgatoren verwendet werden. Es ist vorteilhaft, weitere übliche Co- emulgatoren in den erfindungsgemäßen bevorzugten O/W-Emulsionen zu verwenden.
Erfindungsgemäß vorteilhaft werden als Co-Emulgatoren beispielsweise O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11-16, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5-15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R' aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R1 auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxyl- ierten Stearylalkhole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalkohole) zu wählen. Insbesondere bevorzugt sind: Polyethylenglycol(13)stearylether (Steareth-13), Polyethylenglycol(14)stearylether (Steareth-14), Polyethylen- glycol(15)stearylether (Steareth-15), Polyethylenglycol(16)stearylether (Steareth-16), Polyethylenglycol(17)stearylether (Steareth- 17),Polyethylenglycol(18)stearylether (Steareth-18), Polyethylenglycol(19)- stearylether (Steareth-19), Polyethylenglycol(20)stearylether (Steareth-20), Polyethylenglycol(12)isostearylether (lsosteareth-12), Polyethylen- glycol(13)isostearylether (lsosteareth-13), Polyethylenglycol(14)- isostearylether (lsosteareth-14), Polyethylenglycol(15)isostearylether (lsosteareth-15), Polyethylenglycol(16)isostearylether (lsosteareth-16), Polyethylenglycol(17)isostearylether (lsosteareth-17), Polyethylenglycol(18)isostearylether (lsosteareth-18), Polyethylen- glycol(19)isostearylether (lsosteareth-19), Polyethylenglycol(20)- isostearylether (lsosteareth-20), Polyethylenglycol(13)cetylether (Ceteth- 13), Polyethylenglycol(14)cetylether (Ceteth-14), Polyethylenglycol(15)- cetylether (Ceteth-15), Polyethylenglycol(16)cetylether (Ceteth-16), Polyethylenglycol(17)cetylether (Ceteth-17), Polyethylenglycol(18)- cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol(19)cetylether (Ceteth-19), Polyethylen-glycol(20)cetylether (Ceteth-20), Polyethylen- glycol(13)isocetylether (lsoceteth-13), Polyethylenglycol(14)isocetylether (lsoceteth-14), Polyethylenglycol(15)isocetylether (lsoceteth-15), Polyethylenglycol(16)isocetylether (lsoceteth-16), Polyethylenglycol(17)- isocetylether (lsoceteth-17), Polyethylenglycol(18)isocetylether (Isoceteth- 18), Polyethylenglycol(19)isocetylether (lsoceteth-19), Polyethylen- glycol(20)isocetylether (lsoceteth-20), Polyethylenglycol(12)oleylether (Oleth-12), Polyethylenglycol(13)oleylether (Oleth-13), Polyethylen- glycol(14)oleylether (Oleth-14), Polyethylenglycol(15)oleylether (Oleth-15), Polyethylenglycol(12)laurylether (Laureth-12), Polyethylenglycol(12)- isolaurylether (lsolaureth-12), Polyethylenglycol(13)cetylstearylether
(Ceteareth-13), Polyethylenglycol(14)cetylstearylether (Ceteareth-14), Polyethylenglycol(15)cetylstearylether (Ceteareth-15), Polyethylen- glycol(16)cetylstearylether (Ceteareth-16), Polyethylenglycol(17)- cetylstearylether (Ceteareth-17), Polyethylenglycol(18)cetylstearylether (Ceteareth-18), Polyethylenglycol(19)cetylstearylether (Ceteareth-19), Polyethylenglycol(20)cetylstearylether (Ceteareth-20).
Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate ausfolgender Gruppe zu wählen:
Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21 )stearat, Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat, Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat, Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat, Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat, Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat, Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat, Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21 )isostearat, Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat; Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethylenglycol(25)isostearat, Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat, Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat, Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat, Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat, Polyethylenglycol(20)oleat, AIs ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1-4sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyliertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Cholesterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt.
Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die Polyethylenglycol(βO) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze).
Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(21 )gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/cprinat, Polyethylenglycol- (20)glyceryloleat, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylengly- col(18)glyceryloleat(cocoat zu wählen.
Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylen- glycol(20)sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol(20)sorbi- tanmonopalmitat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.
Als fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte W/O- Emulgatoren können eingesetzt werden:
Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbon- säuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkhole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen.
Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycol- monostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Cetyl- alkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, Isobehenyl- alkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmono- caprylat oder PEG-30-dipolyhydroxystearat.
Die beschriebenen Mittel oder Zubereitungen eignen sich besonders zum Schutz menschlicher Haut gegen UV-Strahlung, Alterungsprozesse sowie vor oxidativem Stress, d.h. gegen Schädigungen durch Radikale. Dabei liegen sie in verschiedenen, für diese Anwendung üblicherweise verwendeten Darreichungsformen vor. So kann die Zubereitung insbesondere als Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch (O/W, W/O, O/W/O, W/O/W), in Form ölig-alkoholischer, ölig-wässriger oder wässrig-alkoholischer Gele bzw. Lösungen, als feste Stifte vorliegen oder als Aerosol konfektioniert sein.
Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvanten enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z.B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenz- flächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.
Als Farbstoffe werden bevorzugt zugelassene Farbstoffe verwendet, die in der Kosmetikverordnung, Anlage 3 als Positivliste aufgeführt sind.
Als Konservierungsstoffe werden bevorzugt zugelassene Konservierungsstoffe verwendet, die in der Kosmetikverordnung, Anlage 6 als Positivliste aufgeführt sind oder auch antimikrobiellen Pigmente, wie beispielsweise in WO 2004/0092283 oder WO 2004/091567 beschrieben.
Geeignete Konservierungsstoffe sind daher auch Alkylester der p- Hydroxybenzoesäure, Hydantoinderivate, Propionat-Salze oder eine Vielzahl von Ammoniumverbindungen.
Ganz besonders bevorzugte Konservierungsstoffe sind Methylparaben, Propylparaben, Imidazolidinyl-Hamstoff, Natrium-dehydroxyacetat oder Benzylalkohol. Konservierungsmittel werden in Mengen zwischen 0.5 bis 2 Gew.-% eingesetzt.
Emollients oder Weichmacher werden oft in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet. Sie werden bevorzugt in 0 5 bis 50 Gew.-%, bevorzugt zwischen 5 und 30 Gew.-% bezogen auf die Gesamtzusammensetzung eingesetzt. Generell können Weichmacher in Klassen eingeordnet werden, wie beispielsweise die Kategorie der Ester, Fettsäuren oder Fettalkohole, Polyole, Kohlenwasserstoffe und Öle enthaltend mindestens eine Amidstruktur-Einheit.
Repräsentative Öle enthaltend mindestens eine Amidstruktur-Einheit zusammen mit ihrer Synthese sind insbesondere in EP 1044676 und EP 0928608 beschrieben. Eine besonders bevorzugt angegebene Verbindung ist Isopropyl-N-Iauroylsarcosinat, welches unter der Produktbezeichnung Eldew SL-205 von Ajinomoto kommerziell erhältlich ist.
Unter den Estern können Mono- oder Diester ausgewählt warden. Beispiele sind diesbezüglich Dibutyl-adipat, Diethyl-sebacat, Disopropyl-dimerat oder Dioctyl-succinat. Verzweigte Fettsäureester sind beispielsweise 2-Ethyl- hexyl-myristat, Isopropyl-stearat oder Isostearyl-palmitat. Tribasische Ester sind beispielsweise Trisopropyl-trilinoleat oder Trilauryl-citrat. Geradkettige Fettsäureester sind beispielsweise Lauryl-palmitat, Myristyl-Iactat, Oleyl- eurcat oder Stearyl-oleat. Bevorzugte Ester sind Coco-Caprylate/Caprate (= INCI-Bezeichnung, es sind Ester aus Kokosfettalkoholen mit gesättigten mitelkettigen Fettsäuren), Propylenglycol-myristyl-ether-acetat, Diisopropyl- adipat oder Cetyl-octanoat.
Geeignete Fettalkohole und -säuren sind Verbindungen, die 10 bis 20 C- Atome haben. Besonders bevorzugte Verbindungen sind Cetyl-, Myristyl-, Palmitin- oder Stearinalkohol oder -säure.
Als Polyole eignen sich lineare oder verzweigtkettige Alkyl- polyhydroxyverbindungen, beispielsweise Propylenglycol, Sorbitol oder Glycerin. Einsetzbar sind jedoch auch polymere Polyole, beispielsweise Polypropylenglycol oder Polyethylenglycol. Butylen- und Propylenglycol sind auch besonders geeignete Verbindungen zur Verstärkung des Eindringungsvermögens.
Beispielhafte Kohlenwasserstoffe als Weichmacher sind Verbindungen, die generell 12 bis 30 C-Atome haben. Spezielle Beispiele sind Arylalkylbenzoate, Alkylbenzoate, Mineralöle, Vaseline, Squalene oder Isoparaffine. Weitere Emollients oder Hydrophobiermittel sind bevorzugt Ci2 bis Ci5- Alkylbenzoate, Dioctyladipat, Octylstearat, Octyldodecanol, Hexyllaurat, Octyldodecyl-neopentanoat, Cyclomethicone, Dicapryl-ether, Dimethicone, Phenyl-trimethicone, Isopropyl-myristat, Capriylic/Capric-glyceride, Propylenglycol-dicaprylat/dicaprat oder Decyl-oleat.
Eine weitere Kategorie funktioneller Inhaltsstoffe von kosmetischen Zubereitungen sind Vedickungsmittel. Verdickungsmittel werden in dr Regel in Mengen zwischen 0.1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0.5 bis 10 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge eingesetzt. Beispielhaft für diese Verbindungen sind vernetzte Polyacrylat-Materialien, kommeziell erhältlich under der Marke Carbopol von B. F. Goodrich Company. Verwendet werden können auch Verdickungsmittel, wie Xanthan-Gum, Carrageenan- Gum, Gelatin-Gum, Karayagummi, Pectin-Gum oder Johannisbrotkernmehl.
Unter gewissen Umständen ist es möglich, dass eine Verbindung sowohl ein Verdickungsmittel als auch ein Weichmacher sein kann. Beispiele hierfür sind Silicon-Gums (kinematische Viskosität > 10 Centistokes), Ester wie beispielsweise Glycerolstearat oder Cellulosederivate, beispielsweise Hydroxypropylcellulose.
Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol, Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcreme oder -milch vorliegt und beispielsweise Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser enthält.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin,
Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder öligalkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von Fettsäuren, dar.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfaßt. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs.
Die festen Stifte bestehen aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern.
Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man in der Regel die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlorfluoralkane.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder Ia mit Resten wie oben beschrieben oder mindestens ein Gemisch, wie zuvor beschrieben mit einem für topische Anwendungen geeigneten Träger, beispielsweise einem kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch geeigneten Träger, vermischt wird. Gleiches gilt für die Herstellung eines Nahrungsergänzungsmittels, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder Ia mit Resten wie oben beschrieben oder mindestens ein Gemisch, wie zuvor beschrieben, mit einem für Nahrungsmittel geeigneten Träger vermischt wird.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren der mindestens einen Verbindung gemäß Formel I oder Ia oder des Gemisches, wie zuvor beschrieben, in dem Träger zur Folge haben.
Ebenso positiv sind die Eigenschaften von Verbindungen mit der Formel I oder Ia oder des Gemisches, wie zuvor beschrieben, zu werten für eine
Verwendung in Nahrungsmitteln oder als Nahrungsergänzungsmittel oder als „functional food". Die weiteren zu Nahrungsmitteln ausgeführten Erläuterungen gelten sinngemäß auch für Nahrungsergänzungsmittel und für „functional food".
Die Nahrungsmittel umfassen alle Materialien, die für den Verzehr durch Tiere oder für den Verzehr durch Menschen geeignet sind, beispielsweise Vitamine und Provitamine davon, Fette, Mineralien oder Aminosäuren ". Die Nahrungsmittel können fest sein aber auch flüssig, also als Getränk vorliegen.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I oder Ia oder des Gemisches enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel la-1 und mindestens eine Verbindung der Formel la-2 als Nahrungsmittelzusatz für die human- oder Tierernährung sowie Zubereitungen, die
Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel sind und entsprechende Träger enthalten. Nahrungsmittel im Sinne der Erfindung sind beispielsweise auch Nahrungsmittel, die aus einer einzigen natürlichen Quelle stammen, wie z.B. Zucker, ungesüßter Saft, Nektar oder Püree von einer einzigen Pflanzenspezies, wie z.B. ungesüßter Apfelsaft (z.B. auch eine Mischung verschiedener Sorten Apfelsaft), Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelkompott, Aprikosennektar, Tomatensaft, Tomatensoße, Tomatenpüree usw. Weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, sind Korn oder Getreide einer einzigen Pflanzenspezies und Materialien, die aus derartigen Pflanzenspezies hergestellt werden, wie z.B. Getreidesirup, Roggenmehl, Weizenmehl oder Haferkleie. Auch Mischungen von derartigen Nahrungsmitteln sind geeignet, beispielsweise MultiVitaminpräparate, Mineralstoffmischungen oder gezuckerter Saft. Als weitere Beispiele für Nahrungsmittel seien Nahrungsmittelzubereitungen, beispielsweise zubereitete Cerealien, Gebäck, Mischgetränke, speziell für Kinder zubereitete Nahrungsmittel, wie Joghurt, Diätnahrungsmittel, kalorienarme Nahrungsmittel oder Tierfutter, genannt.
Die Nahrungsmittel umfassen somit alle genießbaren Kombinationen von Kohlenhydraten, Lipiden, Proteinen, anorganischen Elementen, Spurenelementen, Vitaminen, Wasser oder aktiven Metaboliten von Pflanzen und Tieren.
Die Nahrungsmittel werden vorzugsweise oral angewendet, z.B. in Form von Speisen, Pillen, Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup, Lösungen oder Suspensionen.
Die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel können mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Durch ihre Wirkung eignen sich Verbindungen der Formel I auch als Arzneimittelinhaltsstoff. Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert, die Erfindung ist im gesamten beanspruchten Bereich ausführbar und nicht auf die hier genannten Beispiele beschränkt.
Beispiele:
Die Verbindung der Formel I oder Ia werden gemäß Schema 1 hergestellt:
Schema 1
Beispiel 1 : Synthese von 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-(4-hexyl-3- hydroxy-phenyl)ester (1) und 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-(2-hexyl-5- hydroxy-phenyl)ester (2)
Zu einer Lösung von 4-Hexyl-resorcinol (51.5 mmol) in 200 ml Methylenchlorid werden zu 61.8 mmol N.N'-dicyclohexylcarbodiimid und 4- Dimethylaminopyridin (200 mg) zugegeben. Danach werden 61.8 mmol (S)- (-)-2-Pyrrolidon-5-carbonsäure zugegeben und die Lösung wird für 18 h bei
Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Nach einer sich anschließenden Chromatographie erhält man eine Mischung der beiden Verbindungen in einem Verhältnis von ~9:1 [(1 ):(2)]. Wenn die Reaktion bei Raumtemperatur stattfindet, werden die Verbindungen in einem Verhältniss von ~1 :1[(1 ):(2)] gebildet.
Durch Säulenchromatographie und oder Umkristallisation kann man auch das 9:1 Gemisch in die Einzelkomponenten auftrennen.
2-Pyrrolidinon-5-carbonsäure-(4-hexyl-3-hydroxy-phenyl)ester (1 )
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1 H), 8.13 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J= 9.2, 3.4 Hz, 1 H), 2.54 (m, 3H), 2.25 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 0.90 (t, J= 6.60 Hz, 3H).
2-Pyrrolidinon-5-carbonsäure-(4-hexyl-3-hydroxy-phenyl)ester (1 ) und 2- Pyrrolidinon-5-carbonsäure-(2-hexyl-5-hydroxy-phenyl)ester (2) (9: 1 Gemisch)
1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1 H-(1)+1H-(2)), 8.20 (s, 1H-(2)), 8.13 (s, I H-(I)), 7.10 (d, J= 8.2 Hz, 1 H-(1 )+1 H-(2)), 6.68 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, I H- (2)), 6.63-6.50 (m, 2H-(1 )+1 H-(2)), 4.56-4.40 (m, 1 H-(1 )+1 H-(2)), 2.54 (m, 3H-(1)+3H-(2)), 2.25 (m, 3H), 2.43-2.15 (m, 3H-(1)+3H-(2)), 1.65-1.42 (m, 2H-(1 )+2H-(2)), 1.32 (m, 6H-(1 )+6H-(2)), 0.90 (m, 3H-(1 )+3H-(2)).
Beispiel 2: Synthese von 4-Dimethylaminobuttersäure-(4-hexyl-3- hydroxy-phenyl)ester (3) und 4-Dimethylaminobuttersäure-(2-hexyl-5- hydroxy-phenyi)ester (4)
Analog zu Beispiel 1 und Reaktionsschema 1 werden 4-Hexyl-resorcinol mit 4-Dimethylaminobuttersäure umgesetzt.
Beispiel 3: Synthese von Dimethylaminoessigsäure-(4-hexyl-3- hydroxy-phenyl)ester (5) und Dimethylminoessigsäure-(2-hexyl-5- hydroxy-phenyl)ester (6)
Analog zu Beispiel 1 und Reaktionsschema 1 werden 4-Hexyl-resorcinol mit 4-Dimethylaminoessigsäure umgesetzt.
Beispiel A:
Tyrosinase Assay
Die Wirkung der Verbindungen I oder Ia als Hautaufheller wird geprüft durch Ihre Fähigkeit das Enzym Tyrosinase zu hemmen und damit die
Melanin-Synthese zu unterbinden. Die hemmende Wirkung der Verbindungen der Formel I oder Ia gegenüber Tyrosinase wurde unter Verwendung von Tyrosinase aus Pilzen und L- DOPA als Substrat bewertet.
Die Verbindungen (1) und (2), wie erhalten in Beispiel 1 , und L-Dopa werden für 10 Minuten bei 25°C in Phosphatpuffer (pH 6.8) pre-inkubiert und anschließend wird Tyrosinase aus Pilzen (16U) (Fluka) zugegeben. Die optische Dichte der Proben wird bei 470 nm gegen eine Negativkontrolle (ohne Wirkstoff) gemessen. Kojisäure und 4-Hexyl-resorcinol werden als Tyrosinase-Referenz, d.h. positive Kontrolle, mit getestet.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, ausgedrückt in dem IC5o-Wert (der Konzentration der Testverbindung, bei der 50% der Tyrosinaseaktivität inhibiert ist).
Tabelle: Testergebnisse des Tyrosinase Assays
Beispiel B:
Depigmentierungsaktivität auf der Haut
Die Depigmentierungsaktivität von Verbindungen des Typs I oder Ia werden in vitro durch Anwendung eines „Reconstituted Human Tanned Epidermis
Modell" (SkinEthic Laboratories) überprüft. Die gebräunten Epidermalgewebe (11 Tage alte, Größe 0.5 cm2) werden während 4 Tagen täglich mit 5 μl_ einer Phosphatpuffer-Lösung der Mischung 9:1 der Verbindungen 2-Pyrrolidinon-5-carbonsäure-(4-hexyl-3- hydroxy-phenyl) ester (1 ) und 2-Pyrrolidinon-5-carbonsäure-(2-hexyl-5- hydroxy-phenyl) ester (2) behandelt.
Parallel dazu wird eine Negativ-Kontrolle (Epidermalgewebe dosiert nur mit reinem Phosphatpuffer) und eine Positiv-Kontrolle zum Vergleich erstellt. Alle Hautkulturen werden bei 37°C für 6 Tage inkubiert. Nach den Behandlungen werden alle Epidermalgewebe durch visuelle Begutachtung bezüglich der Zellmorphologie und Zellentwicklungsfähigkeit untersucht. Zusätzlich wurde der Melaningehalt quantitativ bestimmt.
Beispiel C: Zubereitungen
Im folgenden werden beispielhaft Rezepturen für kosmetische
Zubereitungen angegeben, die Verbindungen nach Beispielen 1 bis 3 enthalten. Im übrigen sind die INCI-Bezeichnungen der handelsüblichen Verbindungen angegeben.
UV-Pearl , OMC steht für die Zubereitung mit der INCI-Bezeichnung:
Water (for EU: Aqua), Ethylhexyl Methoxycinnamate, Silica, PVP, Chlorphenesin, BHT; diese Zubereitung ist im Handel unter der Bezeichnung Eusolex®UV Pearl™OMC von der Merck KGaA, Darmstadt erhältlich.
Die anderen in den Tabellen angegebenen UV-Pearl sind jeweils analog zusammengesetzt, wobei OMC gegen die angegebenen UV-Filter ausgetauscht wurde. Tabelle 1 W/O-Emulsionen (Zahlen in Gew.-%)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Fortsetzung Tabelle 2:

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
wobei
AAi und AA2 jeweils unabhängig voneinander OH oder einen Rest einer proteinogenen oder nicht-proteinogen Aminosäure bedeutet,
R jeweils unabhänig voneinander, gegebenenfalls substituiert, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 9 C-Atomen oder Cycloalkenyl mit 5 bis 9 C-Atomen bedeutet, o 0, 1 oder 2 ist, mit der Bedingung, dass AA1 und AA2 nicht gleichzeitig OH sind, sowie ihre Salze und Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Rest
R einer Teilformel II, Hl oder IV
(\\\ (Ul)
entspricht, wobei
Z und Z' jeweils unabhängig bedeuten H, R, OCOCH3, OCOCeH5, CH2C6H5 oder OCOC(CH3)3,
R1 bedeutet H, oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 30 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NR2, substituiertes oder unsubstituiertes Guanidinium, (NR3)+, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, COR, Ar oder Het, R bedeutet jeweils unabhänig voneinander, gegebenenfalls substituiert, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 9 C-Atomen oder Cycloalkenyl mit 5 bis 9 C-Atomen,
Y bedeutet -CH2- oder -NZ-,
A und B bedeuten jeweils unabhängig voneinander H, R oder OH oder A und B können zusammen mit dem C-Atom, an das sie geknüpft sind, eine Carbonylgruppe bilden, n ist 1 , 2 oder 3,
Ar bedeutet unsubstsituiertes oder durch R1 OH oder OR mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl,
Het bedeutet gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest mit 5 bis 13 Ringgliedern, wobei 1 , 2 oder 3 N- und/oder 1 oder 2 S- oder O-Atome vorliegen können und der heterocyclische Rest ein- oder mehrfach durch R, OH oder OR substituiert sein kann und in Formel IV auch Doppelbindungen im Cyclus vorhanden sein können.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel Ia
entsprechen, wobei AA-i, AA2 und R eine in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung haben.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass AAi der Teilformel Il entspricht und AA2
OH bedeutet oder AA2 der Teilformel Il entspricht und AAi OH bedeutet.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass AA1 der Teilformel III entspricht und AA2 OH bedeutet oder AA2 der Teilformel III entspricht und AA1 OH bedeutet.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass AA-i der Teilformel IV entspricht und AA2 OH bedeutet oder AA2 der Teilformel IV entspricht und AA1 OH bedeutet.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, 2-Pyrrolidinon-5-carbonsäure-(4-hexyl-3-hydroxy-phenyl)ester,
2-Pyrrolidinon-5-carbonsäure -(2-hexyl-5-hydroxy-phenyl)ester, 4-Dimethylaminobuttersäure-(4-hexyl-3-hydroxy-phenyl)ester, 4-Dimethylaminobuttersäure-(2-hexyl-5-hydroxy-phenyl)ester, Dimethylaminoessigsäure-(4-hexyl-3-hydroxy-phenyl)ester, Dimethylminoessigsäure-(2-hexyl-5-hydroxy-phenyl)ester, sowie deren Salze und Solvate.
8. Gemisch enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel la-1
und mindestens eine Verbindung der Formel la-2
wobei die Substituenten AA1, AA2 und R gleich sind und eine Bedeutung gemäß Anspruch 1 oder 2 haben.
9. Gemisch nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der Formel Va enthalten ist, wobei die Substituenten AAi, AA2 und R gleich sind und eine Bedeutung gemäß Anspruch 1 oder 2 haben.
10. Gemisch nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass entweder mindestens eine Verbindung der Formel la-1 oder mindestens eine Verbindung der Formel la-2 enthalten ist.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I oder Ia sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) eine Verbindung der Formel V oder Va
worin R und o eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer proteinogenen oder nicht-proteinogenen Aminosäure, oder mit einer Verbindung der Formel VI,
V i; der Formel VII
der Formel VIII umsetzt, wobei die Substituenten Z, Z', R1, Y, A, B und n eine in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und
(b) gegebenenfalls eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
12. Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Gemisch nach einem
I 3 oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10, sowie mindestens einen für topische Anwendungen geeigneten Träger.
13. Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder mindestens ein Gemisch nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10 in einer Menge von 0.01 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthält.
14. Zubereitung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, 5 dass ein oder mehrere Antioxidantien und/oder ein oder mehrere Vitamine enthalten sind.
15. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere UV-Filter enthalten 0 sind.
16. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine weitere Verbindung mit hautaufhellender Aktivität enthalten ist.
17. Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die weitere Verbindung mit hautaufhellender Aktivität ausgewählt wird aus Hydrochinon, Kojisäure, Arbutin, Aloesin oder Rucinol.
18. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 oder mindestens ein Gemisch nach einem der Ansprüche 8 bis 10 mit einem für topische Anwendungen geeigneten Träger vermischt wird.
19. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 oder mindestens eines Gemisches nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10 zur Aufhellung menschlicher Haut.
20. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 oder mindestens eines Gemisches nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10 als Tyrosinase-Inhibitor.
21. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 oder mindestens eines Gemisches nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10 oder einer Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 17 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Pigmentstörungen wie Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken, Sonnenflecken sowie umweltbedingter Hautalterung.
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